CN101041004A - 一种新的抗肿瘤复方药物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种含有人参或其提取物、麦冬或其提取物、五味子或其提取物，和至少一种用于抗肿瘤的药物组成的组合物及其制备方法和用途，其中用于抗肿瘤的药物选自：斑蝥素或其衍生物或其类似物、蟾酥中的一种或两种。该组合物用于肝癌、食道癌、胃和贲门癌、肺癌、乳腺癌、肠癌、恶性淋巴瘤等及白细胞低下的治疗，也可用于肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者、急性或慢性化脓性感染，或可作为癌症手术前用药或用于联合化疗，或可作为抗肿瘤辅助用药，且稳定性好。该药物组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，具有广泛的应用前景。
Description
1、技术领域
本发明涉及一种含有人参或其提取物、麦冬或其提取物、五味子或其提取物，和至少一种用于抗肿瘤的药物组成的组合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
2、背景技术
癌症是一类严重威胁人类生命和健康的疾病。据统计数据显示，我国每年新发现的癌症病人约100万左右，而全球每年夺去大约600万人生命，并把1000万人置于死亡边缘，随着人类生存环境的日益恶化，癌症的发生率呈逐年上升趋势。世界卫生组织预测21世纪癌症将成为人类的“第一杀手”。目前现代医学对癌症的治疗主要是手术治疗配合放、化疗，手术虽能去除原发病灶，但不能从根本上杜绝癌细胞的再生与繁殖；放、化疗虽能杀灭癌细胞，但同时也使大量的正常组织细胞受到损害，诱发胃肠反应、骨髓抑制和肝肾、心脏功能损害，使病人的身体更加虚弱，难以进一步治疗。而中医治疗癌症有悠久的历史，形成了自己独特的理论体系和治疗法则。近年来经过广大医疗工作者的工作已证实中医药治疗癌症具有突出的作用，特别是对癌症手术后的康复以及对放化疗的增效减毒方面发挥了重要的作用。
斑蝥(Canthari)为芫菁科昆虫南方大斑蝥Mylabris phalerala Pallas或黄黑小斑蝥Mylabris cichoriiLinnaeus的干燥全虫。主产于辽宁、河南、广西、安徽、江苏、湖南、贵州等地区，是一种重要的昆虫类药物。现代药学研究表明其主要药用成分是斑蝥素。临床上，斑蝥素在治疗癌症和一些疑难杂症方面显示出其独特的疗效，但因其毒性对心肾器官有实质性损伤，使斑蝥素在应用上受到很大限制。目前，随着人们对斑蝥素的深入研究，相继合成了多种斑蝥素衍生物，这些化合物较斑蝥素毒性大大降低，并且药理作用更加明确。现斑蝥素各衍生物均已收入国家化学原料药标准，去甲斑蝥素收载入化学药品地标升国标1册24页，斑蝥酸钠收载入化学药品地标升国标1册239页，甲基斑蝥胺收载入化学药品地标升国标6册47页。现代药理和临床研究均表明斑蝥素或其衍生物或类似物具有较强的抗肿瘤作用，且对机体没有明显的免疫抑制作用。斑蝥素或其衍生物或类似物结构式如下所示：
R＝CH3，为斑蝥素 R＝OH，为羟基斑蝥胺 斑蝥酸钠
R＝H，为去甲斑蝥素 R＝CH3，为甲基斑蝥胺
蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍Bufo bufo gargarixans Cantor或黑眶蟾蜍Bufo melanostictus Schneider的干燥分泌物。辛，温；有毒。归心经。具有解毒，止痛，开窍醒神之功效。主要用于痈疽疗疮，咽喉肿痛，中暑神昏，腹痛吐泻。蟾酥所含成分负杂，现已确定其主要的化学成分为以下几类：①由蟾蜍毒素(bufotoxins，BTXs)水解得到的20余种蟾毒配基类；②新发现的五种20，21-环氧蟾毒内酯(20，21-epoxybufenolides)；③吲哚类衍生物：蟾酥碱、蟾酥甲碱等；④其它：5-羟色胺、肾上腺素等。其有效成分属吲哚碱衍生物，具有解毒消炎的功效，临床用于治疗急、慢性化脓感染和抗肿瘤、抗辐射的辅助用药。
人参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根，性甘、微苦，平，归脾、肺、心经，具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津、安神之功效。人参主要含有人参多糖、人参皂苷、人参多肽及挥发油、多种氨基酸、脂肪酸及维生素、微量元素等有效成分。人参皂苷，含量约为人参药材的4％，目前分离得人参皂苷有Ra1～6、Rb1～3、Rc、Rd、Re、Rf等20余种。人参可全面增强机体的免疫功能，其活性成分主要是皂苷和多糖。人参多糖和皂苷还可使环磷酰胺所致白细胞数减少，巨噬细胞及体液免疫和细胞免疫功能抑制等恢复正常；人参皂苷和人参多糖均有抗实验性肿瘤作用，人参皂苷的抗肿瘤作用与其诱导癌细胞的再分化作用有关，人参多糖具有直接或间接的抗肿瘤活性，体外细胞毒性试验试验证明：人参多糖致敏血清对人和鼠的肿瘤细胞株均有不同程度的杀伤和抑制作用，对体内移植肿瘤也可使其发生明显的出血性坏死。
麦冬为百合科植物麦冬Ophiopogon japonicus(Thunb.) Ker-Gaw1.的干燥块根。药理研究表明，麦冬具有多种药理作用，主要集中在提高免疫力、抗肿瘤、抗心肌缺血、抗血栓形成、耐缺氧、抗衰老、降血糖及抗辐射等方面。
五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.) Baill.及华中五味子Schisandra sphenantheraRehd.et Wils.的干燥成熟果实。味酸、甘，性温，归肺，心、肾经，具有收敛固涩，益气生津，补肾宁心的功效。现代研究表明，五味子具有如下药理作用：①能增强大脑皮层兴奋和抑制过程，使其相互平衡。②明显镇静作用，与戊巴比妥钠、氯丙嗪等协同作用，拮抗兴奋药引起的惊厥，有安定药的特点。③调节免疫、稳定肝脏细胞膜、保护细胞器、细胞核，促进病理修复、改善肝机能。
目前利用人参、麦冬、五味子和斑蝥素或其衍生物或其类似物、蟾酥中的一种或两种的相互作用，配伍组方，用于制备抗肿瘤方面的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，更好的治疗癌症，提高患者的生活质量，本发明提供了一种新的药物组合物及其制备方法，该组合物含有有效剂量的人参、麦冬、五味子，和至少一种用于抗肿瘤的药物，其中用于抗肿瘤的药物选自：斑蝥素或其衍生物或其类似物、蟾酥中的一种或两种。
上述药物组合物，其原料药的重量份数为：人参500～15000份、麦冬1000～30000份、五味子500～15000份，抗肿瘤药物根据药物不同而不同，对于斑蝥素或其衍生物或其类似物0.02～5000份，对于蟾酥是1～50份。
上述药物组合物，其原料药的重量份数优选为：人参1500～6000份、麦冬3000～12000份、五味子1500～6000份，抗肿瘤药物根据药物不同而不同，对于斑蝥素或其衍生物或其类似物是0.05～2000份，对于蟾酥是4～16份。
上述药物组合物，其原料药的重量份数进一步优选为：人参3000份、麦冬6000份、五味子3000份，抗肿瘤药物根据药物不同而不同，对于斑蝥素或其衍生物或其类似物是0.1～1000份，对于蟾酥是8份。
上述药物组合物，其原料药组成及重量份数特别优选的为：人参3000份、麦冬6000份、五味子3000份、去甲斑蝥素10份的组合物；或者为人参3000份、麦冬6000份、五味子3000份、蟾酥8份的组合物。
本发明药物组合物的制备方法为，所述的人参、麦冬、五味子、蟾酥可以用适宜的溶剂和方法单提或混提制备得到提取物，人参、麦冬和五味子的单提物或混提物再与斑蝥素或其衍生物或其类似物、蟾酥提取物中的一种或两种以及药学上可接受的辅料混合制成任一制剂；其中人参提取物的主要有效成分为皂苷或多糖，五味子提取物的有效成分为五味子醇甲，蟾酥提取物的主要有效成分为吲哚类总生物碱、华蟾酥毒基和脂蟾毒配基。其中总提取物中主要有效成分的总含量不低于20％，最好不低于50％。
斑蝥素或其衍生物或其类似物为去甲斑蝥素、斑蝥酸钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥胺、丙烯基斑蝥胺等，优选去甲斑蝥素。人参、麦冬、五味子、蟾酥均为中药材，须提取后投料，以下为各药材的提取工艺：
蟾酥优选提取工艺，如下：
取蟾酥，粉碎成细粉，加20倍量80％的乙醇浸泡，研磨，冷藏过夜，次日过滤，滤液回收乙醇至无醇味，再加10倍量水搅匀，冷藏，静置24小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的蟾酥提取物的得率为6.0～8.0％，其中吲哚类生物碱的含量不低于10％，华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量和不低于30％。
除采用上述方法外，还可通过以下方法获得，但不仅限于下述方法：
方法一：取蟾酥，粉碎成细粉，加乙醇15倍量浸泡1小时后，回流提取二次，第一次2小时，第二次加10倍量乙醇回流1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加10倍量的水，搅拌，冷藏静置24小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.08～1.15，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的蟾酥提取物的得率为8.0～10.0％，其中吲哚类生物碱的含量不低于4％，华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量不低于20％。
方法二：取蟾酥，粉碎成细粉置渗漉器皿中，加乙醇10倍量浸泡过夜，次日添加乙醇渗漉至无色，再用75％的乙醇渗漉至无色，合并渗漉液，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10～1.20，放冷，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的蟾酥提取物的得率为6.5～9.0％，其中吲哚类生物碱的含量不低于2％，华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量不低于10％。
上述的人参可以用适宜的溶剂经过提取加工得到人参总皂苷或多糖，提取溶剂优选水或乙醇，提取方法可以为浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法，提取物的有效成分为总皂苷和/或多糖。因为人参总皂苷和人参多糖在增强免疫力和抗肿瘤方面均有活性，所以人参的“单独提取”方法因其主要有效成分的不同可采用不同的提取方法，分别如下：
人参的优选提取工艺一(以总皂苷为主要有效成分)，如下：
取人参药材，粉碎成细粒，加10倍量乙醇回流提取二次，每次3小时，合并提取液，冷藏，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，加水至适量(使每1ml相当于原药材1g)，搅匀，冷藏，滤过，滤液加于已处理好的大孔树脂柱上，先用2倍～3倍柱体积的水进行洗脱，弃去水洗液，再用3倍柱体积的80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并减压浓缩至相对密度1.30～1.35的稠膏，真空干燥，即得。通过本工艺制备的人参总皂苷得率为1％～2％，总皂苷的含量不低于50％，人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的总含量不低于30％。
人参还可以通过下述工艺提取制备，但不仅限于下述工艺：
工艺一：取人参药材，粉碎成细粒，加乙醇回流提取三次，第一次加醇10倍量，二、三次为8、8倍量，每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇并浓缩至稠膏，加水至适量，搅匀，冷藏，滤过，滤液加1/2倍量水饱和正丁醇提取三次，合并正丁醇液，减压回收正丁醇至稠膏状，真空干燥，即得。通过本工艺制备的人参总皂苷得率为3～5％，总皂苷的含量不低于40％，人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的总含量不低于20％。
工艺二：取人参药材，粉碎成细粒，加乙醇回流提取二次，每次4小时，每次加醇10倍量，合并提取液，冷藏，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，加水稀释至相对密度为1.15～1.20，加1/2倍量水饱和正丁醇提取三次，合并正丁醇液，减压回收正丁醇至稠膏状，真空干燥，即得。通过本工艺制备的人参总皂苷得率为4～5％，总皂苷的含量不低于35％，人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的总含量不低于20％。
人参的优选提取工艺二(以多糖为主要有效成分)，如下：
取人参药材，切碎，用75％乙醇回流提取4小时，滤过，药渣晾干，加水煎煮五次，每次1小时，合并煎液，加入0.3％活性炭，搅拌30分钟，静置过夜，滤过，滤液过树脂柱，收集流出液，减压浓缩，加乙醇使含醇量达95％，冷藏，滤过，取沉淀用丙酮洗涤，抽干丙酮，取沉淀于60～80℃干燥，粉碎，即得。通过本工艺制备的人参多糖得率为0.5％～2％，多糖的含量不低于50％。
人参还可通过下述工艺提取制备，但不仅限于下述工艺：
工艺一：取人参药材，切碎，用80％乙醇回流提取3小时，滤过，药渣晾干，加水煎煮三次，每次2小时，加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20，过大孔树脂，流出液减压浓缩至稠膏状，真空干燥，即得。通过本工艺制备的人参多糖得率为2～4％，多糖的含量不低于40％。
工艺二：取人参药材，切碎，加水提取三次，每次2小时，第一次加水10倍量，二、三次为8、8倍量，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.16～1.24，过大孔树脂柱，收集流出液，减压浓缩至稠膏状，真空干燥，即得。通过本工艺制备的人参多糖得率为3～5％，多糖的含量不低于30％。
麦冬的优选提取工艺，如下：
取麦冬药材，粉碎成细粒，加8倍量水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加乙醇使含醇量达80％，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏状，加乙醇使含醇量达85％，冷藏放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水至适量(使每1ml相当于原药材2g)，搅匀，冷藏，滤过，滤液喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的麦冬提取物得率为1～2％。
麦冬还可以通过下述工艺提取制备，但不仅限于下述工艺：
工艺一：取麦冬药材，粉碎成细粒，加80％乙醇回流提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至稠膏状，加水至适量，搅匀，冷藏，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加乙醇使含醇量达85％，冷藏放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水至适量，搅匀，冷藏，滤过，滤液喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的麦冬提取物得率为2～4％。
工艺二：取麦冬药材，粉碎成细粒，60℃下加50％乙醇回流提取二次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至稠膏状，加水至适量，搅匀，冷藏，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加乙醇使含醇量达85％，冷藏放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水至适量，搅匀，冷藏，滤过，滤液喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的麦冬提取物得率为2～4％。
五味子的优选提取工艺(以五味子醇甲为主要有效成分)，如下：
取五味子药材，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量达60％，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.10～1.15，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.30～1.35，真空干燥，即得。通过本工艺制备的五味子提取物得率为2～4％，五味子醇甲的含量不低于10％。
五味子还可以通过下述工艺提取制备，但不仅限于下述工艺：
工艺一：取五味子药材，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量达60％，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.10～1.15，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏放置24小时，滤过，滤液同收乙醇并浓缩至相对密度1.30～1.35，真空干燥，即得。通过本工艺制备的五味子提取物，得率为3～5％，五味子醇甲的含量不低于8％。
工艺二：取五味子药材，粉碎成粗粉，加80％乙醇回流提取二次，每次2小时，第一次加醇6倍量，第二次加醇4倍量，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.10～1.15，加水至适量，搅匀，冷藏，滤过，滤液浓缩至稠膏状，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.30～1.35，真空干燥，即得。通过本工艺制备的五味子提取物得率为4～6％，五味子醇甲的含量不低于5％。
本发明药物组合物除可用上述方法制备得到外，还可将原料药中的药材直接以提取物代替投料，即可以由人参、麦冬、五味子提取物，以及斑蝥素或其衍生物或其类似物、蟾酥提取物二者中的一种或两种投料制成。其中的斑蝥素衍生物为去甲斑蝥素、斑蝥酸钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥胺、丙烯基斑蝥胺等，优选去甲斑蝥素。
按照提取物相对于药材的得率计算，本发明药物组合物的重量份数为：
配比1：人参总皂苷5～300份、麦冬提取物10～600份、五味子提取物10～600份，和选自以下重量份的原料药：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.02～5000份，蟾酥提取物0.05～5份中的一种或两种；优选为：人参总皂苷10～150份、麦冬提取物30～200份、五味子提取物30～200份，和选自以下重量份的原料药：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.05～2000份，蟾酥提取物0.2～1份中的一种或两种；进一步优选为：人参总皂苷30～60份、麦冬提取物60～120份、五味子提取物60～120份，和选自以下重量份的原料药：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.1～1000份，蟾酥提取物0.4～0.7份中的一种或两种。
配比2：人参多糖2～300份、麦冬提取物10～600份、五味子提取物10～600份，和选自以下重量份的原料药：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.02～5000份，蟾酥提取物0.05～5份中的一种或两种；优选为：人参多糖5～150份、麦冬提取物30～200份、五味子提取物30～200份，和选自以下重量份的原料药：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.05～2000份，蟾酥提取物0.2～1份中的一种或两种；进一步优选为：人参多糖10～60份、麦冬提取物60～120份、五味子提取物60～120份，和选自以下重量份的原料药：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.1～1000份，蟾酥提取物0.4～0.7份中的一种或两种。
上述药物组合物，其重量份数特别优选的为：人参总皂苷30～60份、麦冬提取物60～120份、五味子提取物60～120份、去甲斑蝥素10份的组合物；或者为：人参总皂苷30～60份、麦冬提取物60～120份、五味子提取物60～120份、蟾酥提取物0.4～0.7份的组合物；或者为：人参多糖10～60份、麦冬提取物60～120份、五味子提取物60～120份、去甲斑蝥素10份的组合物；或者为：人参多糖10～60份、麦冬提取物60～120份、五味子提取物60～120份、蟾酥提取物0.4～0.7份的组合物。
上述药物组合物中，蟾酥提取物中吲哚类总生物碱的含量不低于2％，最好不低于10％，华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量不低于10％，最好不低于30％；人参总皂苷的主要有效成分为总皂苷，总皂苷的含量不低于30％，最好不低于50％，人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的总含量不低于20％，最好不低于30％；人参多糖的主要有效成分的为多糖，多糖的含量不低于30％，最好不低于50％；五味子提取物的主要有效成分为五味子醇甲，五味子醇甲的含量不低于5％，最好不低于10％。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支，如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明药物组合物可用于肝癌、食道癌、胃和贲门癌、肺癌、乳腺癌、肠癌、恶性淋巴瘤等及白细胞低下的治疗，也可用于肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者、急性或慢性化脓性感染，或可作为癌症手术前用药或用于联合化疗中，或可作为抗肿瘤辅助用药。
本发明的药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。本组合物的优选剂型是口服制剂或注射剂，如片、胶囊、颗粒、粉针、水针、输液等。
本发明的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明的药物组合物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明的药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本发明组合物具有以下优点：
(1)首次提供了一种人参、麦冬、五味子和斑蝥素或其衍生物或其类似物尤其是去甲斑蝥素、蟾酥二者中的一种或两种配伍用于制备抗肿瘤方面的药物组合物，满足了临床急需。
(2)对本发明药物组合物的相互作用和配伍组方进行了药理学研究，发现了本发明组合物对小鼠S180肿瘤的生长有显著的抑制作用，抑瘤率均可达到50％以上，可显著延长腹水癌U14小鼠的生存天数，生命延长率也显著增加，既可显著增强放疗的效果，也可显著增强化疗的疗效，对气虚型大鼠的肝肿瘤生长也有显著的抑制作用，并可显著延长大鼠的存活天数，还可使荷瘤SRS-82小鼠血白细胞数升高，巨噬细胞吞噬功能显著增强；且与单用去甲斑蝥素、蟾酥相比，配伍后应用于抗肿瘤，疗效显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的。
(3)本发明可以以原料或提取物直接投料，制备工艺简单，可以使不同批次药品间质量差异小，药品质量更均匀稳定。
(4)进行的稳定性实验表明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全。
(5)本发明组合物合并用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。下列实验例中：去甲斑蝥素、人参(提取物以总皂苷为主要有效成分)、麦冬、五味子的组合物以下简称BRMW I组合物；去甲斑蝥素、人参(提取物以多糖为主要有效成分)、麦冬、五味子的组合物以下简称BRMW II组合物；蟾酥、人参(提取物以总皂苷为主要有效成分)、麦冬、五味子的组合物以下简称CRMW I组合物；蟾酥、人参(提取物以多糖为主要有效成分)、麦冬、五味子的组合物以下简称CRMW II组合物。以下实验例中所用的蟾酥提取物取自实施例1，人参总皂苷取自实施例2中人参总皂苷的制备，人参多糖取自实施例2中人参多糖的制备，麦冬提取物取自实施例3，五味子提取物取自实施例4。
试验例1 本发明组合物对小鼠S180肿瘤生长抑制作用
供试品：对照组：生理盐水，市购；
去甲斑蝥素组：去甲斑蝥酸钠注射液，规格2ml:10mg；
蟾酥组：蟾酥注射液，规格2ml：相当于蟾酥药材8mg；
人参总皂苷组：人参总皂苷注射液，自制，规格5ml：相当于人参药材3g；
人参多糖组：人参多糖注射液，自制，规格5ml：相当于人参药材3g；
麦冬组：麦冬注射液，自制，规格5ml：相当于麦冬药材6g；
五味子组：五味子注射液，自制，5ml：相当于五味子药材3g；
BRMW I注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方1)，分为低、中、高三个剂量组；
BRMW II注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方2)，分为低、中、高三个剂量组；
CRMW I注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方3)，分为低、中、高三个剂量组；
CRMW II注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方4)，分为低、中、高三个剂量组。
受试动物：健康小鼠190只，体重16～20g，雌雄各半，每组10只。
瘤株：小鼠S180肉瘤
试验方法：取接种传代小鼠S180瘤，在匀浆器中加入生理盐水，制成小鼠S180瘤匀浆液，再以生理盐水1∶3稀释，然后取0.2ml注入小鼠左腋下皮下，24小时称重，小鼠每日腹腔注射给药一次，给药容积相同(0.5ml/只)，共7天。停药次日处死小鼠，称体重并细心剥离皮下瘤块，于EM50电子天平称取瘤重，并计算抑瘤率。
表1 本发明组合物注射液对小鼠S180肿瘤生长抑制作用(x±s，n＝10)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 瘤体重量(g) | 抑瘤率(％) |
| 生理盐水对照组去甲斑蝥素组蟾酥组人参总皂苷组人参多糖组麦冬组五味子组 | -2215010050 | 2.47±3.321.45±3.20**1.53±3.29**1.79±3.21*1.86±3.08*2.15±3.872.21±3.74 | -41.3038.0627.5324.7012.9610.53 |
| BRMW I注射液低剂量组BRMW I注射液中剂量组BRMW I注射液高剂量组 | 102040 | 1.22±2.54**gcdef1.12±2.32***acdef1.06±2.14***acdef | 50.61gcdef54.66acdef57.09acdef |
| BRMW II注射液低剂量组BRMW II注射液中剂量组BRMW II注射液高剂量组 | 102040 | 1.21±2.62**gcdef1.1 4±2.47***acdef1.02±2.21***acdef | 51.01gcdef53.85acdef58.70acdef |
| CRMW I注射液低剂量组CRMW I注射液中剂量组CRMW I注射液高剂量组 | 102040 | 1.1 8±2.55**hcdef1.09±2.39***bcdef0.97±2.24***bcdef | 52.23hcdef55.87bcdef60.73bcdef |
| CRMW II注射液低剂量组CRMW II注射液中剂量组CRMW II注射液高剂量组 | 102040 | 1.23±2.51**hcdef1.08±2.36***bcdef0.95±2.17***bcdef | 50.20hcdef56.28bcdef61.54bcdef |
与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；与去甲斑蝥素组相比，ap＜0.01，gp＜0.05；与蟾酥组相比，bp＜0.01，hp＜0.05；与人参总皂苷组相比，cp＜0.01；与人参多糖组相比，dp＜0.01；与麦冬组相比，ep＜0.01；与五味子组相比，fp＜0.01。
试验结果与结论：试验结果见表1。
(1)与生理盐水对照组相比，人参总皂苷组、人参多糖组、麦冬组和五味子组均可明显抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.05)；去甲斑蝥素组、蟾酥组与BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液低剂量组均可显著抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.01)；BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液中、高剂量组均可极显著抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.001)。
(2)与去甲斑蝥素组相比，BRMW I、BRMW II注射液低剂量组均可明显抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.05)，抑瘤率显著增高(p＜0.05)；BRMW I、BRMW II注射液中、高剂量组均可显著抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.01)，抑瘤率显著增高(p＜0.01)。
(3)与蟾酥组相比，CRMW I、CRMW II注射液低剂量组均可明显抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.05)，抑瘤率显著增高(p＜0.05)；CRMW I、CRMW II注射液中、高剂量组均可显著抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.01)，抑瘤率显著增高(p＜0.01)。
(4)与人参总皂苷组相比，BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液低、中、高剂量组均可显著抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.01)，抑瘤率显著增高(p＜0.01)。
(5)与人参多糖组相比，BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液低、中、高剂量组均可显著抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.01)，抑瘤率显著增高(p＜0.01)。
(6)与麦冬组相比，BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液低、中、高剂量组均可显著抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.01)，抑瘤率显著增高(p＜0.01)。
(7)与五味子相比，BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液低、中、高剂量组均可显著抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.01)，抑瘤率显著增高(p＜0.01)。
试验结果表明，与单用去甲斑蝥素、蟾酥、人参总皂苷、人参多糖、麦冬、五味子相比，人参、麦冬、五味子与去甲斑蝥素和蟾酥中的任一一种配伍应用，均可显著抑制小鼠S180肉瘤的生长，使小鼠的抑瘤率显著增高，抑瘤率均达50％以上，且效果与给药剂量相关，高剂量时效果最好。提示，人参、麦冬、五味子与去甲斑蝥素和/或蟾酥联合配伍应用时有协同增效的作用。
试验例2 本发明组合物对腹水癌U14小鼠生命延长率的影响
供试品：对照组：生理盐水，市购；
去甲斑蝥素组：去甲斑蝥酸钠注射液，规格2ml:10mg；
蟾酥组：蟾酥注射液，规格2ml：相当于蟾酥药材8mg；
BRMW I注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方1)，分为低、中、高三个剂量组；
BRMW II注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方2)，分为低、中、高三个剂量组；
CRMW I注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方3)，分为低、中、高三个剂量组；
CRMW II注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方4)，分为低、中、高三个剂量组。
受试动物：健康小鼠，150只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为15组，每组10只。
瘤株：小鼠腹水癌U14
试验方法：小鼠腹腔接种腹水癌U14瘤株菌悬液(悬液浓度2×107/ml，接种量0.5ml/只)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表2腹腔注射给药，每日1次，连续10天。此后观察小鼠的死亡时间，结果用平均存活天数和生命延长率表示【生命延长率＝(试验组平均生存天数-对照组平均生存天数)/对照组平均生存天数×100％】。
试验结果与结论：试验结果见表2。
(1)与生理盐水对照组相比，去甲斑蝥素组、蟾酥组与BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMWII注射液低剂量组均可明显延长小鼠的生存天数(p＜0.05)；BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMWII注射液中剂量组可显著延长腹水癌U14小鼠的生存天数(p＜0.01)；BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液高剂量组可极显著延长腹水癌U14小鼠的生存天数(p＜0.001)。
(2)与去甲斑蝥素组相比，BRMW I、BRMW II注射液低剂量组均可明显延长腹水癌U14小鼠的生存天数(p＜0.05)，生命延长率也明显增加(p＜0.05)；BRMW I、BRMW II注射液中、高剂量组可显著延长腹水癌U14小鼠的生存天数(p＜0.01)，生命延长率也显著增加(p＜0.01)。
(3)与蟾酥组相比，BRMW I、BRMW II注射液低、中、高剂量组可显著延长腹水癌U14小鼠的生存天数(p＜0.01)，生命延长率也显著增加(p＜0.01)。
试验结果表明，与单用去甲斑蝥素、蟾酥相比，人参、麦冬、五味子与去甲斑蝥素、蟾酥组成的组合物均可延长腹水癌U14小鼠的生存天数，生命延长率也增加；且作用效果与给药剂量相关，高剂量时效果最好。提示，人参、麦冬、五味子与去甲斑蝥素、蟾酥联合配伍应用时有协同增效的作用。
表2 本发明组合物注射液对腹水癌U14小鼠生命延长率的影响(x±s，n＝10)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 生存天数(d) | 生命延长率(％) |
| 生理盐水对照组去甲斑蝥素组蟾酥组 | -22 | 10.9±3.415.6±3.0*14.2±2.7* | -43.1230.28 |
| BRMW I注射液低剂量组BRMW I注射液中剂量组BRMW I注射液高剂量组 | 102040 | 17.2±3.2*a18.4±3.1**b19.5±3.4***b | 57.80a68.81b78.90b |
| BRMW II注射液低剂量组BRMW II注射液中剂量组BRMW II注射液高剂量组 | 102040 | 17.4±3.6*a18.5±3.3**b19.8±2.9***b | 59.63a69.72b81.65b |
| CRMW I注射液低剂量组CRMW I注射液中剂量组CRMW I注射液高剂量组 | 102040 | 17.6±2.8*c18.1±3.7**c19.3±3.9***c | 61.47c66.06c77.06c |
| CRMW II注射液低剂量组CRMW II注射液中剂量组CRMW II注射液高剂量组 | 102040 | 16.9±3.0*c18.4±3.7**c19.6±4.2***c | 55.05c68.81c79.82c |
与生理盐水对照组相比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；与去甲斑蝥素组相比，ap＜0.05，bp＜0.01；与蟾酥组相比，cp＜0.01。
试验例3 本发明组合物对放疗的增效作用
供试品：对照组：生理盐水，市购；
BRMW I注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方1)，分为低、中、高三个剂量组；
BRMW II注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方2)，分为低、中、高三个剂量组；
CRMW I注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方3)，分为低、中、高三个剂量组；
CRMW II注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方4)，分为低、中、高三个剂量组。
受试动物：健康小鼠，140只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为14组，每组10只。
瘤株：小鼠S180肉瘤。
试验方法：每只小鼠左前肢腋下皮下接种S180瘤株细胞悬液(悬液浓度2×107/ml，接种量0.2ml/只)，24h时称量体重。接种次日，随机分组，除空白对照组外，其余各组均在接种后第3天、第6天用60Co全身照射，照射剂量为0.05Gy/min。接种次日，小鼠按表3腹腔注射给药，每天1次，连续10天。每天称量体重，观察荷瘤鼠体重变化。末次给药后24h，称量体重，处死动物，剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率和增效率【增效率＝(放疗组平均瘤重-放疗与组合物注射液联合治疗组平均瘤重)/放疗组平均瘤重×100％】。
表3 本发明组合物对放疗的增效作用(x±s，n＝10)
| 组别 | 治疗 | 平均瘤重(g) | 抑瘤率(％) | 增效率(％) |
| 生理盐水对照组60Co照射组 | -0.05Gy/min | 2.54±0.961.62±0.73* | -36.22 | -- |
| 60Co照射+BRMW I注射液低剂量组60Co照射+BRMW I注射液中剂量组60Co照射+BRMW I注射液高剂量组 | 0.05Gy+10mg/kg0.05Gy+20mg/kg0.05Gy+40mg/kg | 1.19±0.58**a1.06±0.43**b0.93±0.31**b | 53.15a58.27b63.39b | 26.5434.5742.59 |
| 60Co照射+BRMW II注射液低剂量组60Co照射+BRMW II注射液中剂量组60Co照射+BRMW II注射液高剂量组 | 0.05Gy+10mg/kg0.05Gy+20mg/kg0.05Gy+40mg/kg | 1.21±0.63**a1.03±0.52**b0.97±0.40**b | 52.36a59.45b61.81b | 25.3136.4240.12 |
| 60Co照射+CRMW I注射液低剂量组60Co照射+CRMW I注射液中剂量组60Co照射+CRMW I注射液高剂量组 | 0.05Gy+10mg/kg0.05Gy+20mg/kg0.05Gy+40mg/kg | 1.23±0.59**a1.10±0.46**b1.01±0.40**b | 51.57a56.69b60.24b | 24.0732.1037.65 |
| 60Co照射+CRMW II注射液低剂量组60Co照射+CRMW II注射液中剂量组60Co照射+CRMW II注射液高剂量组 | 0.05Gy+10mg/kg0.05Gy+20mg/kg0.05Gy+40mg/kg | 1.26±0.65**a1.14±0.57**b1.05±0.49**b | 50.39a55.12b58.66b | 22.2229.6335.19 |
与空白对照组相比，*p＜0.01，**p＜0.001；与60Co照射组相比，ap＜0.05，bp＜0.01。
试验结果及结论 试验结果见表3。
(1)与生理盐水对照组相比较，60Co照射组对小鼠S180肉瘤有显著的抑制作用(p＜0.01)；60Co照射与BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液联合治疗对小鼠S180肉瘤有极显著的抑制作用(p＜0.001)。
(2)与60Co照射组相比较，60Co照射与低剂量BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液联合治疗对小鼠S180肉瘤的抑制作用明显增强(p＜0.05)，抑瘤率明显增高(p＜0.05)；60Co照射与中、高剂量BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液联合治疗对小鼠S180肉瘤的抑制作用显著增强(p＜0.01)，抑瘤率显著增高(p＜0.01)。
试验结果表明，BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II注射液可以显著增强60Co照射的放疗疗效，提示，人参、麦冬、五味子与去甲斑蝥素、蟾酥合并用药具有增强放疗疗效的作用。
试验例4 本发明组合物对化疗(Cy)的增效作用
供试品：对照组：生理盐水，市购
注射用环磷酰胺：市购，100mg，上海华联制药；
BRMW I注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方1)，分为低、中、高三个剂量组；
BRMW II注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方2)，分为低、中、高三个剂量组；
CRMW I注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方3)，分为低、中、高三个剂量组；
CRMW II注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方4)，分为低、中、高三个剂量组。
受试动物：健康小鼠，140只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为14组，每组10只。
瘤株：小鼠S180肉瘤。
试验方法：每只小鼠左前肢腋下皮下接种S180瘤株细胞悬液(悬液浓度2×107/ml，接种量0.2ml/只)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表4剂量腹腔注射给药，隔日1次，连续10天。每天称量体重，观察荷瘤鼠体重变化。末次给药后24h，称量体重，处死动物，剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率和增效率【增效率＝(化疗组平均瘤重-化疗与组合物注射液联合用药组平均瘤重)/化疗组平均瘤重×100％】。
表4 本发明组合物对化疗的增效作用(x±s，n＝10)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 平均瘤重(g) | 抑瘤率(％) | 增效率(％) |
| 生理盐水对照组注射用环磷酰胺组 | -30 | 2.73±1.121.68±0.87* | -38.46 | -- |
| 环磷酰胺+BRMW I注射液低剂量组环磷酰胺+BRMW I注射液中剂量组环磷酰胺+BRMW I注射液高剂量组 | 30+1030+2030+40 | 1.28±0.69**a1.16±0.57**b1.04±0.55**b | 53.11a57.51b61.90b | 23.8130.9538.10 |
| 环磷酰胺+BRMW II注射液低剂量组环磷酰胺+BRMW II注射液中剂量组环磷酰胺+BRMW II注射液高剂量组 | 30+1030+2030+40 | 1.34±0.73*a1.21±0.61**b1.08±0.54**b | 50.92a55.68b60.44b | 20.2427.9835.71 |
| 环磷酰胺+CRMW I注射液低剂量组环磷酰胺+CRMW I注射液中剂量组环磷酰胺+CRMW I注射液高剂量组 | 30+1030+2030+40 | 1.30±0.75*a1.18±0.66**b1.06±0.63**b | 52.38a56.78b61.17b | 22.6229.7636.90 |
| 环磷酰胺+CRMW II注射液低剂量组环磷酰胺+CRMW II注射液中剂量组环磷酰胺+CRMW II注射液高剂量组 | 30+1030+2030+40 | 1.36±0.84*a1.25±0.79**b1.11±0.65**b | 50.18a54.21b59.34b | 19.0525.6033.93 |
与空白对照组相比，*p＜0.01，**p＜0.001；与注射用环磷酰胺组相比，ap＜0.05，bp＜0.01。
试验结果与结论：试验结果见表4。
(1)与生理盐水对照组相比，注射用环磷酰胺组、环磷酰胺与BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II联合用药低剂量组对小鼠S180肉瘤有显著的抑制作用(p＜0.01)；环磷酰胺与BRMW I、BRMWII、CRMW I、CRMW II联合用药中、高剂量组对小鼠S180肉瘤有极显著的抑制作用(p＜0.001)。
(2)与注射用环磷酰胺组相比，环磷酰胺与BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II联合用药低剂量组对小鼠S180肉瘤有明显的抑制作用(p＜0.05)，抑瘤率明显增高(p＜0.05)；环磷酰胺与BRMWI、BRMW II、CRMW I、CRMW II联合用药中、高剂量组对小鼠S180肉瘤有显著的抑制作用(p＜0.01)，抑瘤率也显著增高(p＜0.01)。
试验结果表明，环磷酰胺与BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II组合物联合用药时，可显著增强化疗的疗效，并可减轻化疗的毒性。提示，人参、麦冬、五味子与去甲斑蝥素、蟾酥合并用药具有增强化疗疗效的作用。
试验例5 本发明组合物对气虚型大鼠肝肿瘤抑制作用
供试品：生理盐水对照组：生理盐水，市购；
去甲斑蝥素组：去甲斑蝥酸钠注射液，规格2ml:10mg；
蟾酥组：蟾酥注射液，规格2ml：相当于蟾酥药材8mg；
BRMW I注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方1)，分为低、中、高三个剂量组；
BRMW II注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方2)，分为低、中、高三个剂量组；
CRMW I注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方3)，分为低、中、高三个剂量组；
CRMW II注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方4)，分为低、中、高三个剂量组。
受试动物：大鼠150只，体重150～180g，每组10只，制成气虚模型。
试验方法：取大鼠作W256的肝内接种，接种7天后，用戊巴比妥钠按35mg/kg的剂量腹腔注射麻醉，固定，剖腹暴露肝，测量肝上肿瘤表面最大径(a)和最小径(b)，按(a×b2)/2＝V(肿瘤体积)。分离胃、十二指肠动脉、肝总动脉和肝固有动脉，结扎胃、十二指肠动脉远程，以银夹阻断肝总动脉，于手术放大镜下在胃、十二指肠动脉上切口并插入外径0.3mm导管后再送入肝固有动脉，然后按试验分组分别注入受试药物，术后拔管结扎胃、十二指肠动脉，放开肝总动脉银夹，再缝合切口，将大鼠置于动物室待苏醒，继续饲养观察，手术后8天，按上法检测肿瘤体积。并按上述方法再进行试验观察大鼠的存活天数。
表5 本发明组合物对大鼠肝肿瘤和存活天数的影响(x±s，n＝10)
| 组别 | 给药量(mg/kg) | 给药前肿瘤体积(cm3) | 给药后肿瘤体积(cm3) | 体积变化率(％) | 平均存活天数 |
| 生理盐水对照组去甲斑蝥素组蟾酥组 | -22 | 4.123.984.09 | 6.592.743.12 | +59.95-31.16**-23.72** | 14.919.1*17.6* |
| BRMW I注射液低剂量组BRMW I注射液中剂量组BRMW I注射液高剂量组 | 102040 | 4.214.184.03 | 2.021.391.06 | -52.02***a-66.75***b-73.70***b | 23.6**a26.9***b29.7***b |
| BRMW II注射液低剂量组BRMW II注射液中剂量组BRMW II注射液高剂量组 | 102040 | 4.253.874.12 | 2.081.471.25 | -51.06***a-62.02***b-69.66***b | 22.4**a25.2***b27.8***b |
| CRMW I注射液低剂量组CRMW I注射液中剂量组CRMW I注射液高剂量组 | 102040 | 4.064.144.31 | 1.961.581.28 | -51.72***c-61.84***d-70.30***d | 22.6**c25.8***d27.3***d |
| CRMW II注射液低剂量组CRMW II注射液中剂量组CRMW II注射液高剂量组 | 102040 | 3.914.074.11 | 1.951.631.27 | 50.13***c59.95***d69.10***d | 21.7**c25.4***d26.5***d |
与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；与去甲斑蝥素组相比，ap＜0.05，bp＜0.01；与蟾酥组相比，cp＜0.05，dp＜0.01。
试验结果与结论：试结果见表5。
(1)与生理盐水对照组相比，去甲斑蝥素组、蟾酥组给药后肿瘤体积显著降低，体积变化率显著增大(p＜0.01)；大鼠的存活天数明显延长(p＜0.05)。BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMW II组合物注射液给药后肿瘤体积极显著降低，体积变化率极显著增大(p＜0.001)；BRMW I、BRMW II、CRMWI、CRMW II组合物注射液低剂量组大鼠存活天数显著延长(p＜0.01)，BRMW I、BRMW II、CRMWI、CRMW II组合物注射液中、高剂量组大鼠存活天数极显著延长(p＜0.001)。
(2)与去甲斑蝥素组相比，BRMW I、BRMW II组合物注射液低剂量组给药后肿瘤体积明显降低，体积变化率明显增大(p＜0.05)，大鼠存活天数明显延长(p＜0.05)，BRMW I、BRMW II组合物注射液中、高剂量组给药后肿瘤体积显著降低，体积变化率显著增大(p＜0.01)，大鼠存活天数显著延长(p＜0.01)。
(3)与蟾酥组相比，CRMW I、CRMW II组合物注射液低剂量组给药后肿瘤体积明显降低，体积变化率明显增大(p＜0.05)，大鼠存活天数明显延长(p＜0.05)，CRMW I、CRMW II组合物注射液中、高剂量组给药后肿瘤体积显著降低，体积变化率显著增大(p＜0.01)，大鼠存活天数显著延长(p＜0.01)。
试验结果表明，人参、麦冬、五味子与去甲斑蝥素、蟾酥配伍用药后大鼠肝肿瘤体积降低，体积变化率增大，大鼠的生存天数延长，提示，本发明组合物有协同增效的作用。
实验例6 本发明药物组合物对荷SRS-82肉瘤小鼠免疫功能的影响
受试动物：ICR种小鼠，体重18～23g，8周龄，雌雄各半。
瘤种及试剂：小鼠SRS-82细胞株购自上海细胞生物所
白细胞介素2(1L-2)注射液，深圳科兴生物技术公司生产；
供试品：生理盐水对照组：生理盐水，市购；
去甲斑蝥素组：去甲斑蝥酸钠注射液，规格2ml:10mg；
蟾酥组：蟾酥注射液，规格2ml：相当于蟾酥药材8mg；
BRMW I注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方1)，分为低、中、高三个剂量组；
BRMW II注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方2)，分为低、中、高三个剂量组；
CRMW I注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方3)，分为低、中、高三个剂量组；
CRMW II注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方4)，分为低、中、高三个剂量组。
试验方法：
肿瘤接种：分别将培养的SRS-82细胞接种昆明小鼠后第8天，自4只小鼠腹腔中抽取腹水约15ml，用生理盐水稀释成细胞数为1.0×107/ml后(共30ml)，每只小鼠左腹股沟皮下注射0.2ml(2.0×106/只)。给药方式及时间：每只小鼠腹腔注射(ip)给药，于接种肿瘤后的第2天开始给药，1次/天，共10天。
1、本发明白细胞数量变化：实体瘤小鼠于接种肿瘤后的第11天，眼眶后静脉丛采血约100μl，用日本F-800血细胞自动分析仪检测各组小鼠的白细胞数。结果见表6。
2、体外巨噬细胞吞噬功能检测：各组小白鼠于实验第11天分别腹腔内注射冷DMEM培养基5ml，轻柔腹腔，10min后抽出腹腔液，1000r/min离心10min，弃部分上清液，留约2ml。然后混匀后加入1％鸡血球2ml。放恒温培养箱内60min后，混匀涂片，瑞氏染色，计算100个巨噬细胞吞噬百分率(多少个细胞吞噬了红细胞)及吞噬指数(共吞噬了多少个红细胞)。结果见表6。
试验结果与结论：试验结果见表6。
(1)与生理盐水对照组相比，去甲斑蝥素组、蟾酥组与BRMW I、BRMW II、CRMW I、CRMWII组合物注射液低、中、高剂量组给药后，均可使荷瘤SRS-82小鼠血白细胞数升高(p＜0.05，p＜0.01)，可使荷瘤SRS-82小鼠巨噬细胞吞噬功能明显增强(p＜0.05，p＜0.01)。
(2)与去甲斑蝥素组相比，BRMW I、BRMW II组合物注射液低剂量组可使荷瘤SRS-82小鼠血白细胞数明显升高(p＜0.05)，使荷瘤SRS-82小鼠巨噬细胞吞噬功能明显增强(p＜0.05)；BRMW I、BRMWII组合物注射液中、高剂量组可使荷瘤SRS-82小鼠血白细胞数显著升高(p＜0.01)，使荷瘤SRS-82小鼠巨噬细胞吞噬功能显著增强(p＜0.01)。
(3)与蟾酥组相比，CRMW I、CRMW II组合物注射液低剂量组可使荷瘤SRS-82小鼠血白细胞数明显升高(p＜0.05)，使荷瘤SRS-82小鼠巨噬细胞吞噬功能明显增强(p＜0.05)；CRMW I、CRMW II组合物注射液中、高剂量组可使荷瘤SRS-82小鼠血白细胞数显著升高(p＜0.01)，使荷瘤SRS-82小鼠巨噬细胞吞噬功能显著增强(p＜0.01)。
试验结果表明，人参、麦冬、五味子与去甲斑蝥素、蟾酥配伍用药后可使荷瘤SRS-82小鼠血白细胞数升高，使荷瘤SRS-82小鼠巨噬细胞吞噬功能增强。提示，人参、麦冬、五味子与去甲斑蝥素、蟾酥配伍有协同增效的作用，且疗效随给药量的增大而增强。
表6 本发明药物组合物SRS-82荷肉瘤小鼠白细胞数量和巨噬细胞吞噬功能的影响
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 白细胞数(×109/L) | 吞噬指数 |
| 生理盐水对照组去甲斑蝥素组蟾酥组 | -22 | 6.15±1.247.34±1.39*7.12±1.17* | 0.49±0.110.83±0.17*0.68±0.12* |
| BRMW I注射液低剂量组BRMW I注射液中剂量组BRMW I注射液高剂量组 | 102040 | 9.25±1.32**a11.08±1.38**b13.27±1.46**b | 1.02±0.27**a1.29±0.31**b1.41±0.38**b |
| BRMW II注射液低剂量组BRMW II注射液中剂量组BRMW II注射液高剂量组 | 102040 | 9.01±1.25**a10.87±1.31**b12.95±1.39**b | 0.92±0.20**a1.18±0.20**b1.33±0.32**b |
| CRMW I注射液低剂量组CRMW I注射液中剂量组CRMW I注射液高剂量组 | 102040 | 9.13±1.22**c10.94±1.28**d13.06±1.42** | 0.98±0.24**c1.23±0.28**1.38±0.40** |
| CRMW II注射液低剂量组CRMW II注射液中剂量组CRMW II注射液高剂量组 | 102040 | 8.91±1.18**c10.80±1.30**d12.82±1.42**d | 0.87±0.16**c1.20±0.30**d1.35±0.37**d |
注：与空白对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01；与去甲斑蝥素组比较，ap＜0.05，bp＜0.01；与蟾酥组相比，cp＜0.05，dp＜0.01。
试验例7 本发明组合物稳定性实验
供试品：
BRMW I注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方1)；
BRMW II注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方2)；
CRMW I注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方3)；
CRMW II注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例6中水针剂处方4)。
考察项目：性状、含量、有关物质。
长期稳定性实验方法及结果：将本品各组合物置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明本发明药物组合物长期放置基本稳定。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
以下实施例5～11中的蟾酥提取物、人参总皂苷、人参多糖、麦冬提取物、五味子提取物来自于实施例1、实施例2、实施例3和实施例4中的第三批。
实施例1 蟾酥提取物的制备
取蟾酥，粉碎成细粉，加20倍量80％的乙醇浸泡，研磨，冷藏过夜，次日过滤，滤液回收乙醇至无醇味，再加10倍量水搅匀，冷藏，静置24小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，喷雾干燥，即得。
按上述工艺制备三批蟾酥提取物，得率见表7。
蟾酥提取物的鉴别
取蟾酥提取物0.1g，加入乙醇10ml，加热回流30分钟，滤过，滤液置10ml量瓶中，加乙醇至刻度，作为供试品溶液。另取蟾酥对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液。再取脂蟾毒配基对照品及华蟾酥毒基对照品，加乙醇分别制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，以环己烷-三氯甲烷-丙酮(4∶3∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至半点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个绿色及一个红色斑点。
对上述三批蟾酥提取物进行鉴别，均符合要求。
蟾酥提取物蟾毒色胺类成分的含量测定
对照品溶液的制备 精密称取置五氧化二磷干燥器中真空干燥24小时的5-羟色胺对照品2.0mg，置50ml量瓶中，加水使溶解，并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml中含5-羟色胺0.040mg)。
标准曲线的制备 精密吸取对照品溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0和5.0ml，分别置10ml量瓶中，各加水至5.0ml，精密加入15％对二甲氨基苯甲醛盐酸(2→3)溶液5ml，摇匀，室温(20℃以上)放置30分钟，照分光光度法试验，以相应的试剂为空白，在555nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定法 精密吸取本品0.5mg，置10ml量瓶中，照标准曲线制备项下的方法，自“加水使成5.0ml”起，依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中吲哚类总生物碱的重量，计算，即得。
蟾酥提取物含量测定
中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量测定
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.5％磷酸二氢钾溶液-乙腈(50∶50)(用磷酸调pH值为3.2)为流动相；检测波长为296nm；柱温40℃。理论板数按华蟾酥毒基峰、脂蟾毒配基峰计算应不低于4000。
对照品溶液的制备 精密称取经五氧化二磷减压干燥24小时的华蟾酥毒基对照品、脂蟾毒配基对照品各10mg，分别置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；分别精密量取5ml，各置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得(每1ml中含华蟾酥毒基、脂蟾毒配基各50μl)。
供试品溶液的制备 取本品2mg，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇20ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
测定法 分别精密吸取上述两种对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
对上述三批蟾酥提取物进行含量测定，结果见表7。
通过本工艺制备的蟾酥提取物得率为6.0％～8.0％，吲哚类生物碱含量不低于10％，蟾酥毒素类不低于30％。
表7 三批蟾酥提取物的含量测定结果和得率
| 批号 | 吲哚类生物碱(％) | 蟾酥毒素类(％) | 药材重(g) | 提取物重(mg) | 得率(％) |
| 123 | 10.2111.3711.56 | 35.3738.5241.58 | 101010 | 662.3734.8886.4 | 6.627.358.86 |
| 平均 | 11.05 | 38.49 | 76.12mg/g(提取物/药材) | 7.61 | |
实施例2 人参提取物的制备
人参总皂苷的制备
取人参药材，粉碎成细粒，加10倍量乙醇回流提取二次，每次3小时，合并提取液，冷藏，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，加水至适量(使每1ml相当于原药材1g)，搅匀，冷藏，滤过，滤液加于已处理好的大孔树脂柱上，先用2倍～3倍柱体积的水进行洗脱，弃去水洗液，再用3倍柱体积的80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并减压浓缩至相对密度1.30～1.35的稠膏，真空干燥，即得。
分别制备三批人参总皂苷，得率见表7。
人参总皂苷的鉴别
取人参总皂苷0.5g，加水0.5ml搅拌润湿，加水饱和正丁醇10ml，超声处理30分钟，吸取上清液加3倍量氨试液，摇匀，放置分层，取上层液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取人参皂苷Re、Rg1对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上显相同颜色的荧光斑点。
对上述三批人参总皂苷进行鉴别，均符合要求。
人参总皂苷含量测定
对照品溶液制备 取人参皂甙Rg1对照品约10mg，经60℃真空干燥2小时，精密称定，置100ml量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制得每1ml含Rg1对照品0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液制备 精密称取人参总皂苷50mg，置50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 精密量取供试品溶液和对照品溶液各1ml，分别置10ml具塞试管中，在水浴上蒸干，放冷，加入5％香草醛冰醋酸溶液0.2ml，再加入高氯酸0.8ml，于60℃保温15分钟，冷却至室温，加冰醋酸5ml，摇匀；同时作空白对照。分光光度法，在560nm波长处测定吸收度，计算，即得。
人参皂苷Re、人参皂苷Rg1含量测定
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(22∶78)为流动相；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Re峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备 精密称取人参皂苷Rg1对照品、Re对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.2mg的混合溶液。
供试品溶液的制备 取人参总皂苷0.2g，精密称定，精密加入水饱和正丁醇30ml，密塞，放置过夜，超声处理(功率250W，频率50kHz)30分钟，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液15ml，置蒸发皿中蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即得。
测定法 分别精密吸取对照品和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
对上述三批人参总皂苷进行含量测定，结果见表7。
通过本工艺制备的人参总皂苷得率为1％～2％，总皂苷的含量不低于50％，人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的总含量不低于30％。
表8 人参总皂苷的含量测定结果和得率
| 批次 | 人参总皂苷含量(％) | 人参皂苷Re、Rg1含量(％) | 药材重(kg) | 提取物重(g) | 得率(％) |
| 123 | 56.3362.1566.79 | 31.0936.8439.27 | 101010 | 171.3154.2132.6 | 1.711.541.33 |
| 平均 | 61.76 | 35.73 | 15.27g/kg(提取物/药材) | 1.53 | |
人参多糖的制备
取人参药材，切碎，用75％乙醇回流提取4小时，滤过，药渣晾干，加水煎煮五次，每次1小时，合并煎液，加入0.3％活性炭，搅拌30分钟，静置过夜，滤过，滤液过树脂柱，收集流出液，减压浓缩，加乙醇使含醇量达95％，冷藏，滤过，取沉淀用丙酮洗涤，抽干丙酮，取沉淀于60～80℃干燥，粉碎，即得。
分别制备三批人参多糖，得率见表9。
人参多糖的鉴别
(1)取人参多糖约0.2g，加水5ml溶解后，加碱性酒石酸铜试液5滴，加热即产生红色沉淀，冷却，滤过，取滤液加盐酸1滴使成酸性，水浴加热10分钟，放冷，调节pH值至中性，加碱性酒石酸铜试液0.5ml，水浴加热即产生红色的氧化亚铜沉淀。
(2)取人参多糖约0.2g，加水2ml溶解后，加5％α-萘酚乙醇溶液0.5ml摇匀，缓缓加入硫酸3ml，两液面交界处显紫红色环。
对上述三批人参多糖进行鉴别，均符合要求。
人参多糖的含量测定
对照品溶液的制备 精密称取60℃真空干燥至恒重的半乳糖醛酸约100mg，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀。精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的制备 精密称取人参多糖50mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 精密量取对照品溶液、供试品溶液及水各1ml，分别精密加入0.25mol/L硼砂硫酸溶液6ml，置水浴中加热30分钟，放冷，再分别精密加入0.125％咔唑无水乙醇溶液0.4ml，置水浴中加热10分钟，放冷至室温，分光光度法，在530nm波长处测定吸收度，计算，即得。
对上述三批人参多糖进行含量测定，结果见表9。
通过本工艺制备的人参多糖得率为0.5％～2％，多糖的含量不低于50％。
表9 人参多糖的含量测定结果和得率
| 批次 | 人参多糖含量(％) | 药材重(kg) | 提取物重(g) | 得率(％) |
| 123 | 56.1562.0767.31 | 101010 | 169.2131.475.9 | 1.691.310.76 |
| 平均 | 61.84 | 12.55g/kg(提取物/药材) | 1.25 | |
实施例3 麦冬提取物的制备
取麦冬药材，粉碎成细粒，加8倍量水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加乙醇使含醇量达80％，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏状，加乙醇使含醇量达85％，冷藏放置24小时，滤过，回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水至适量(使每1ml相当于原药材2g)，搅匀，冷藏，滤过，滤液喷雾干燥，即得。
分别制备三批麦冬提取物，得率见表10。
通过本工艺制备的麦冬提取物得率为1～2％。
表10 麦冬提取物的得率
| 批次 | 药材重(kg) | 提取物重(g) | 得率(％) |
| 123 | 404040 | 652.3727.6496.4 | 1.631.821.24 |
| 平均 | 15.64g/kg(提取物/药材) | 1.56 | |
实施例4 五味子提取物的制备以及含量测定
五味子提取物的制备
取五味子药材，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量达60％，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.10～1.15，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.30～1.35，真空干燥，即得。
分别制备三批五味子提取物，得率见表11。
五味子提取物的鉴别
取本品1g，加三氯甲烷20ml，加热回流20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，作为供试品溶液。另取五味子对照药材1g，同法制成对照药材溶液。再取五味子甲素对照品，加三氯甲烷制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
对上述三批五味子提取物进行鉴别，均符合要求。
五味子提取物的含量测定
五味子醇甲的含量测定
色谱条什与系统适用性试验 用十八烷基硅炕键合硅胶为填充剂；甲醇-水(13∶7)为流动相；检测波长为250nm。理论板数按五味子醇甲峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备 取五味子醇甲对照品15mg，精密称定，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含五味子醇甲0.3mg)。
供试品溶液的制备 取本品约0.1g，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇约20ml，超声处理(功率250W，频率44kHz)20分钟，取出，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
对上述三批五味子提取物进行含量测定，结果见表11。
通过本工艺制备的五味子提取物得率为2～4％，五味子醇甲的含量不低于10％。
表11 五味子提取物的含量测定结果和得率
| 批次 | 五味子醇甲含量(％) | 药材重(kg) | 提取物重(g) | 得率(％) |
| 123 | 12.3911.2113.78 | 202020 | 616.3723.5508.1 | 3.083.622.54 |
| 平均 | 12.46 | 30.80g/kg(提取物/药材) | 3.08 | |
实施例5 本发明组合物粉针剂的制备
1、处方：
处方1：BRMW I组合物
去甲斑蝥素10mg：人参总皂苷39.9g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；无菌注射用水加至3000ml，共制备1000支。
处方2：BRMW II组合物
去甲斑蝥素10mg；人参多糖22.8g(相当于原药材6kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；无菌注射用水加至3000ml，共制备1000支。
处方3：CRMW I组合物
蟾酥提取物708.8mg(相当于原药材8g)；人参总皂苷39.9g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；无菌注射用水加至3000ml，共制备1000支。
处方4：CRMW II组合物
蟾酥提取物708.8mg(相当于原药材8g)；人参多糖22.8g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；无菌注射用水加至3000ml，共制备1000支。
2、具体步骤：
1)首先将配液用的容器及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将去甲斑蝥素、氢氧化钠加注射用水适量，加热搅拌使溶解，人参皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。合并上述溶液，补加无菌注射用水至3000ml；
或者将蟾酥提取物用饱和水溶液法用HP-β-CD进行包合并加热使溶解，人参皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。合并上述溶液，补加无菌注射用水至3000ml。
4)加入配液量0.1％的针剂用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。-40℃预冻5小时，-45℃～0℃低温真空干燥25小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例6 本发明组合物水针剂的制备
1、处方：
处方1：BRMW I组合物
去甲斑蝥素10mg；人参总皂苷39.9g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；无菌注射用水加至5000ml，共制备1000支。
处方2：BRMW II组合物
去甲斑蝥素10mg；人参多糖22.8g(相当于原药材6kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；无菌注射用水加至5000ml，共制备1000支。
处方3：CRMW I组合物
蟾酥提取物708.8mg(相当于原药材8g)；人参总皂苷39.9g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；无菌注射用水加至5000ml，共制备1000支。
处方4：CRMW II组合物
蟾酥提取物708.8mg(相当于原药材8g)；人参多糖22.8g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；无菌注射用水加至5000ml，共制备1000支。
2、具体步骤：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将去甲斑蝥素、氢氧化钠加注射用水适量，加热搅拌使溶解，人参皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。合并上述溶液，补加注射用水至5000ml；
或者将蟾酥提取物用饱和水溶液法用HP-β-CD进行包合并加热使溶解，人参皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。合并上述溶液，补加注射用水至5000ml。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)将溶液灌封于玻璃安瓿中。
8)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
9)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例7 本发明组合物氯化钠输液的制备
1、处方：
处方1：BRMW I组合物
去甲斑蝥素10mg；人参总皂苷39.9g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；氯化钠900g；无菌注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。
处方2：BRMW II组合物
去甲斑蝥素10mg；人参多糖22.8g(相当于原药材6kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；氯化钠900g；无菌注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。
处方3：CRMW I组合物
蟾酥提取物708.8mg(相当于原药材8g)；人参总皂苷39.9g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；氯化钠900g；无菌注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。
处方4：CRMW II组合物
蟾酥提取物708.8mg(相当于原药材8g)；人参多糖22.8g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；氯化钠900g；无菌注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。
2、具体步骤：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗，胶塞、西林瓶进行无菌处理。
2)将去甲斑蝥素、氢氧化钠加注射用水适量，加热搅拌使溶解，人参皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全，合并上述溶液，补加注射用水至全量；
或者将蟾酥提取物用饱和水溶液法用HP-β-CD进行包合并加热使溶解，人参皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全，合并上述溶液，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于100ml的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
实施例8 本发明组合物葡萄糖输液的制备
1、处方：
处方1：BRMW I组合物
去甲斑蝥素10mg；人参总皂苷39.9g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；葡萄糖5000g；无菌注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。
处方2：BRMW II组合物
去甲斑蝥素10mg；人参多糖22.8g(相当于原药材6kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；葡萄糖5000g；无菌注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。
处方3：CRMW I组合物
蟾酥提取物708.8mg(相当于原药材8g)；人参总皂苷39.9g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；葡萄糖5000g；无菌注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。
处方4：CRMW II组合物
蟾酥提取物708.8mg(相当于原药材8g)；人参多糖22.8g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；聚山梨酯80 50g；HP-β-CD 15g；葡萄糖5000g；无菌注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。
2、具体步骤：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将去甲斑蝥素、氢氧化钠加注射用水适量，加热搅拌使溶解，人参皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全，合并上述溶液，补加注射用水至全量；
或者将蟾酥提取物用饱和水溶液法用HP-β-CD进行包合并加热使溶解，人参皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子提取物加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全，合并上述溶液，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于100ml的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
实施例9 本发明组合物片剂的制备
1、处方：
处方1：BRMW I组合物
去甲斑蝥素10mg；人参总皂苷39.9g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；淀粉60.0g；微晶纤维素20.0g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁1.0g；羧甲淀粉钠2.0g；共制备1000片。
处方2：BRMW II组合物
去甲斑蝥素10mg；人参多糖22.8g(相当于原药材6kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；淀粉60.0g；微晶纤维素20.0g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁1.0g；羧甲淀粉钠2.0g；共制备1000片。
处方3：CRMW I组合物
蟾酥提取物708.8mg(相当于原药材8g)；人参总皂苷39.9g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；HP-β-CD 15g；淀粉60.0g；微晶纤维素20.0g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁1.0g；羧甲淀粉钠2.0g；共制备1000片。
处方4：CRMW II组合物
蟾酥提取物708.8mg(相当于原药材8g)；人参多糖22.8g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；HP-β-CD 15g；淀粉60.0g；微晶纤维素20.0g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁1.0g；羧甲淀粉钠2.0g；共制备1000片。
2、具体步骤：
1)将去甲斑蝥素、蟾酥提取物、人参总皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子提取物粉碎，过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)羟丙甲纤维素溶于水制成2％的水溶液备用。
4)将去甲斑蝥素、人参总皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
或者将蟾酥提取物用饱和水溶液法用HP-β-CD进行包合并加热使溶解、搅拌抽滤冷藏得蟾酥包合物，后与人参皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子、淀粉、微晶纤维素混合均匀，2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例10 本发明组合物胶囊剂的制备
1、处方：
处方1：BRMW I组合物
去甲斑蝥素10mg；人参总皂苷39.9g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；预胶化淀粉20.0g；淀粉30.0g；微晶纤维素20.0g；2％HPMC的50％乙醇溶液适量；硬脂酸镁2.0g；共制备1000粒。
处方2：BRMW II组合物
去甲斑蝥素10mg；人参多糖22.8g(相当于原药材6kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；预胶化淀粉20.0g；淀粉30.0g；微晶纤维素20.0g；2％HPMC的50％乙醇溶液适量；硬脂酸镁2.0g；共制备1000粒。
处方3：CRMW I组合物
蟾酥提取物708.8mg(相当于原药材8g)；人参总皂苷39.9g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；HP-β-CD 15g；预胶化淀粉20.0g；淀粉30.0g；微晶纤维素20.0g；2％HPMC的50％乙醇溶液适量；硬脂酸镁2.0g；共制备1000粒。
处方4：CRMW II组合物
蟾酥提取物708.8mg(相当于原药材8g)；人参多糖22.8g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；HP-β-CD 15g；预胶化淀粉20.0g；淀粉40.0g；微晶纤维素20.0g；2％HPMC的50％乙醇溶液适量；硬脂酸镁2.0g；共制备1000粒。
2、具体步骤：
1)将去甲斑蝥素、蟾酥提取物、人参总皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子提取物粉碎，过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将去甲斑蝥素、人参总皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，2％HPMC的50％乙醇溶液适量；适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
或者将蟾酥提取物用饱和水溶液法用HP-β-CD进行包合并加热使溶解、搅拌抽滤冷藏得蟾酥包合物，后与人参皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子、淀粉、微晶纤维素混合均匀，2％HPMC的50％乙醇溶液适量；适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)根据检验结果，确定装量，将颗粒分装于胶囊壳中。
10)成品全检，包装入库。
实施例11 本发明组合物颗粒剂的制备
1、处方：
处方1：BRMW I组合物
去甲斑蝥素10mg；人参总皂苷39.9g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；糖粉2000.0g；2％HPMC70％乙醇溶液适量；共制备1000包。
处方2：BRMW II组合物
去甲斑蝥素10mg；人参多糖22.8g(相当于原药材6kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；糖粉2000.0g；2％HPMC70％乙醇溶液适量；共制备1000包。
处方3：CRMW I组合物
蟾酥提取物708.8mg(相当于原药材8g)；人参总皂苷39.9g(相当于原药材3kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；HP-β-CD 15g；糖粉2000.0g；2％HPMC70％乙醇溶液适量；共制备1000包。
处方4：CRMW II组合物
蟾酥提取物708.8mg(相当于原药材8g)；人参多糖22.8g(相当于原药材6kg)；麦冬提取物74.4g(相当于原药材6kg)；五味子提取物76.2g(相当于原药材3kg)；HP-β-CD 15g；糖粉2000.0g；2％HPMC70％乙醇溶液适量；共制备1000包。
2、具体步骤：
1)将去甲斑蝥素、蟾酥提取物、人参总皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子提取物粉碎，过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将去甲斑蝥素、人参总皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC70％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
或者将蟾酥提取物用饱和水溶液法用HP-β-CD进行包合并加热使溶解、搅拌抽滤冷藏得蟾酥包合物，后与人参皂苷(或人参多糖)、麦冬提取物、五味子、淀粉、糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC70％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)颗粒过18目筛整粒。
8)取样，半成品化验颗粒中主药的标示含量
9)确定装量，分装。
10)成品全检，包装入库。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含有有效剂量的人参、麦冬、五味子，和至少一种用于抗肿瘤的药物，其中用于抗肿瘤的药物选自：斑蝥素或其衍生物或其类似物、蟾酥中的一种或两种。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物的重量份数为：人参500～15000份、麦冬1000～30000份、五味子500～15000份，抗肿瘤药物根据药物不同而不同，对于斑蝥素或其衍生物或其类似物0.02～5000份，对于蟾酥是1～50份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该组合物的重量份数为：人参1500～6000份、麦冬3000～12000份、五味子1500～6000份，抗肿瘤药物根据药物不同而不同，对于斑蝥素或其衍生物或其类似物是0.05～2000份，对于蟾酥是4～16份。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于该组合物的重量份数为：人参3000份、麦冬6000份、五味子3000份，抗肿瘤药物根据药物不同而不同，对于斑蝥素或其衍生物或其类似物是0.1～1000份，对于蟾酥是8份。
5.如权利要求1～4所述的任一药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的人参、麦冬、五味子、蟾酥可以用适宜的溶剂和方法单提或混提制备得到提取物，人参、麦冬和五味子的单提物或混提物再与斑蝥素或其衍生物或其类似物、蟾酥提取物中的一种或两种以及药学上可接受的辅料混合制成任一制剂；其中人参提取物的主要有效成分为皂苷或多糖，五味子提取物的主要有效成分为五味子醇甲，蟾酥提取物的主要有效成分为吲哚类总生物碱、华蟾酥毒基和脂蟾毒配基。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于总提取物中主要有效成分的总含量不低于20％。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还可以由下列原料药制成：
人参总皂苷5～300份、麦冬提取物10～600份、五味子提取物10～600份，和选自以下重量份的原料药：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.02～5000份，蟾酥提取物0.05～5份的一种或两种；
或者为：人参多糖2～300份、麦冬提取物10～600份、五味子提取物10～600份，和选自以下重量份的原料药：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.02～5000份，蟾酥提取物0.05～5份的一种或两种。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，蟾酥提取物中吲哚类总生物碱的含量不低于2％，华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量不低于10％；人参总皂苷中总皂苷的含量不低于30％，人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的总含量不低于20％；人参多糖中多糖的含量不低于30％；五味子提取物中五味子醇甲的含量不低于5％。
9.如权利要求1、2、3、4、7所述的任一药物组合物，其特征在于，所述的斑蝥素衍生物或其类似物为去甲斑蝥素、斑蝥酸钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥胺、丙烯基斑蝥胺。
10.如权利要求1、2、3、4、7所述的任一药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
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2006
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