CN1650996A - 一种药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了由黄芪提取物、人参提取物和苦参提取物组成的药物组合物,该组合物中黄芪多糖、人参皂苷和氧化苦参碱的总和大于等于50%小于100%。该药物组合物可以同生理学上可接受的合适的赋形剂组成粉针剂、注射液、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、软胶囊、滴丸、糖浆、乳剂或口服液,本发明还提供了该药物组合物在制备治疗肿瘤及肝炎的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗肿瘤和肝炎的药物组合物,具体地涉及一种由黄芪提取物、人参提取物和苦参提取物组成的药物组合物,还涉及该药物组合物在制备治疗肿瘤和肝炎的药物中的应用。
背景技术
黄芪(Astragalus membranaceus)为豆科植物膜荚黄芪的干燥根。黄芪多糖(Polysaccharides,APs)是黄芪的主要活性成分之一。黄芪多糖对羟基和超氧基两种自由基都具有较好的清除能力【丁利君等,食品与机械,2003,4:7-9】;黄芪多糖可明显对抗CCL4、对乙酰氨基酚和无水乙醇引起的小鼠实验性肝损伤,阻止血清ALT和AST的升高,同时对CCL4和对乙酰氨基酚引起的小鼠病理组织改变有明显的保护作用【李卫平.黄芪多糖对小鼠实验性肝损伤的保护作用[J].安徽医科大学学报,1995,30(3):182】。
苦参是常用中药之一,为豆科植物槐属苦参(Sophora Flavescens,Ait)的干燥根。苦参素(kwoninone),是从苦参中分离所得生物碱,具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等生物学作用【李丹,王平全,张楠森.苦参类生物碱的研究进展及临床应用[J].中草药,1996,27:308-311】。
人参是贵重的补品,其主要成份为皂苷(ginsenosides),研究表明人参皂苷能明显促进肝细胞核RNA合成速率的增加【OuraH.Biochemical Studies of ginsen Saponin on RNA andprotein biosynthesis in the rat liver.Proceeding of the 5th Internation GinsenSymposium.Seoul 1988.1】,提高机体免疫功能,降低CCL4中毒小鼠及大鼠血清和肝组织中MDA含量,增强SOD和过氧化氢酶活性【刘仁梅等.中国中药杂志,1993,18(3):176】,同时具有显著的抑制肿瘤生长、抗缺氧的作用。
本发明人通过大量的实验研究,发明了一种由黄芪提取物、人参提取物和苦参提取物组成的组合物,并提出了其在制备治疗肿瘤和肝炎的药物中的应用。
发明内容
本发明提供了一种药物组合物,由黄芪提取物、人参提取物和苦参提取物组成,其中黄芪多糖、人参皂苷(以Re、Rg1、Rb1含量计)和氧化苦参碱的含量之和大于等于50%而小于100%,优选为大于等于80%小于100%。
本发明提供了上述药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用;具体地提供了其在抑制肿瘤生长的药物中的应用;在增强抗癌药物疗效的药物中的应用;在降低抗癌药物毒性的药物中的应用;在预防或治疗放化疗引起的白细胞降低的药物中的应用;在增强癌症患者机体免疫力的药物中的应用。
本发明提供了上述组合物在制备治疗或预防肝炎的药物中的应用;具体地提供了其在抗急性肝炎药物中的应用;在抗慢性肝炎的药物中的应用;在化学性肝炎的药物中的应用。
本发明的组合物在用于上述任一用途时,其使用剂量范围为45mg~3000 mg,优选剂量范围为150mg~1500mg。
本发明提供的组合物中黄芪多糖、人参皂苷、氧化苦参碱之间的份数比为:(3~200)∶(3~200)∶(3~200);优选为(1~20)∶(1~20)∶(1~20),更优选为(1~10)∶(1~10)∶(1~10)。
本发明提供的药物组合物可以按下述几种方法制备:
1、从黄芪、人参、苦参中分别提取黄芪多糖、人参皂苷、苦参总碱,而后按比例组成组合物,该组合物中黄芪多糖、人参皂苷(以Re、Rg1、Rb1含量计)和氧化苦参碱的实际含量之和不低于混合物总量的50%。
2、取黄芪300g、人参100g,将药材粉碎。混合后,加入1600ml浓度为90%的乙醇回流提取,回流2次,每次60分钟,合并回流液,回取乙醇,加水成为水溶液后,过柱体积1000ml的D101大孔吸附树脂。水洗2个柱体积后,用95%乙醇洗脱2个柱体积,浓缩,干燥,得人参皂苷。回流残渣加入3000ml水,加热提取,共提取2次,每次60分钟,合并提取液,浓缩至500ml后,加醇浓度为30%,静置,过夜,去掉沉淀后,上清夜加乙醇至浓度为80%,取沉淀。活性碳脱色后即得黄芪多糖。另取苦参1000g,按文献【崔九成等.氧化苦参碱的提取分离工艺研究.陕西中医学院学报.2002.9】所述方法分离提取获得氧化苦参碱。混合上述三味原药材中提取的总多糖、总皂苷、总生物碱的组合物,该组合物中黄芪多糖、人参皂苷(以Re、Rg1、Rb1含量计)、氧化苦参碱的实际含量之和也不低于混合物总含量的50%。
3、取300g黄芪按文献【李红民,黄仁泉,王亚洲.提高黄芪多糖提取收率的工艺研究.西北大学学报,2000.06】所述方法分离提取获得黄芪多糖。取100g人参按文献【吴正中,周国明,谢玉琼.正交试验法提取人参皂苷工艺的研究.中国药房,2002.01】所述方法分离提取获得人参皂苷。取1000g苦参,按文献【崔九成等.氧化苦参碱的提取分离工艺研究。陕西中医学院学报。2002.9】所述方法分离提取获得氧化苦参碱。混合得到组合物,该组合物中黄芪多糖、人参皂苷(以Re、Rg1、Rb1含量计)、氧化苦参碱的实际含量之和不低于混合物总量的50%。
4、取300g黄芪按文献【李红民,黄仁泉,王亚洲.提高黄芪多糖提取收率的工艺研究.西北大学学报,2000.06】所述方法分离提取获得。取100g人参按文献【吴正中,周国明,谢玉琼.正交试验法提取人参皂苷工艺的研究.中国药房,2002.01】所述方法分离提取获得人参皂苷。从市场直接购买氧化苦参碱。混合得到组合物,该组合物中黄芪多糖、人参皂苷(以Re、Rg1、Rb1含量计)、氧化苦参碱的实际含量之和不低于混合物总量的50%。
具体实施方式:
制备例1:制备组合物
取黄芪300g、人参100g,将药材粉碎。混合后,加入1600ml浓度为90%的乙醇回流提取,回流2边,每次60分钟,合并回流液,回取乙醇,加水成为水溶液后,过柱体积1000ml的D101大孔吸附树脂。水洗2个柱体积后,用95%乙醇洗脱2个柱体积,浓缩,干燥,得人参皂苷。收率约为4.9%,纯度为85%。
回流残渣加入3000ml水,加热提取,共提取2次,每次60分钟,合并提取液,浓缩至500ml后,加醇浓度为30%,静置,过夜,去掉沉淀后,上清夜加乙醇至浓度为80%,取沉淀。活性碳脱色后即得黄芪多糖。收率约为12.3%,纯度为84.2%。
取苦参1000g,按文献【崔九成等.氧化苦参碱的提取分离工艺研究.陕西中医学院学报.2002.9】所述方法分离提取获得氧化苦参碱。得率约为1%。
将以上提取得到的人参皂苷、黄芪多糖、氧化苦参碱合并即得本发明组合物。
制备例2:制备组合物
取300g黄芪按文献【李红民,黄仁泉,王亚洲.提高黄芪多糖提取收率的工艺研究.西北大学学报,2000.06】所述方法分离提取获得黄芪多糖,得率为11.7%。
取100g人参按文献【吴正中,周国明,谢玉琼.正交试验法提取人参皂苷工艺的研究.中国药房,2002.01】所述方法分离提取获得人参皂苷,得率为5.3%。
取1000g苦参,按文献【崔九成等.氧化苦参碱的提取分离工艺研究。陕西中医学院学报。2002.9】所述方法分离提取获得氧化苦参碱,得率约为1%。
将上述提取物合并即得。
制备例3:制备组合物
取300g黄芪按文献【李红民,黄仁泉,王亚洲.提高黄芪多糖提取收率的工艺研究.西北大学学报,2000.06】所述方法分离提取获得,得率为11.7%。
取100g人参按文献【吴正中,周国明,谢玉琼.正交试验法提取人参皂苷工艺的研究.中国药房,2002.01】所述方法分离提取获得人参皂苷,得率为5.3%。
氧化苦参碱:从市场直接购买,10g。
将上述黄芪多糖、人参皂苷、氧化苦参碱合并,即得。
制备实施例4:制备冻干粉针
在洁净条件下,取药物组合物200g(黄芪多糖∶氧化苦参碱∶人参皂苷的比例2∶3∶1,含一定助溶剂),溶于1000ml注射用水,加入100g甘露醇或100g低分子右旋糖苷,搅拌溶解,超滤,得到无热源的澄清液,分装于5ml的西林瓶中,每只1ml,按冻干粉针工艺冻干,制成含药物组合物200mg的冻干粉针。
制备实施例5:制备组合物片剂
取药物组合物250g(黄芪多糖∶氧化苦参碱∶人参皂苷的比例2∶3∶1),加150g淀粉,过筛,混匀。加70%的乙醇软材,制粒,60℃烘2小时,加适量硫酸镁,压片,每片约400mg。
试验例1:本发明所述药物组合物的抑制肿瘤生长作用
1材料:
药物组合物按制备例3方法制备
环磷酰胺,上海华联制药有限公司生产,批号:000205;
DMEM培养基,GIBCO公司;
胰蛋白酶、MTT、ConA、IL-2,SIGMA公司生产;
大鼠抗小鼠CD3、CD4、CD8单抗,FITC兔抗大鼠单抗,购自武汉生物制品研究所。
昆明种小鼠,5~8周龄,体重18~22g,山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供。雌雄兼用,每批实验采用同一性别。C57BL/6纯系小鼠,5~8周龄,体重18~22g,中国医学科学院实验动物繁育场提供。
细胞株:小鼠肝癌H22、小鼠宫颈癌U14、小鼠黑色素瘤B16、小鼠Lewis肺癌,购自中国医学科学院北京药物研究所。
2方法
H22肝癌和U14宫颈癌接种:取于昆明鼠腹腔内接种传代七天的上述荷瘤小鼠,消毒腹部皮肤后,抽取腹水,加入三倍体积的注射用生理盐水稀释,消毒昆明鼠腋下皮肤,每只小鼠于腋下注射瘤细胞悬液0.2ml。
B16黑色素瘤和Lewis肺癌接种:取已接种10天的Lewis肺癌、生长状态良好的小鼠,脱颈处死,用酒精消毒皮肤后,剥取肿瘤组织,加入五倍重量的生理盐水后用组织匀浆器研磨成匀浆,100目灭菌不锈钢网过滤。消毒每只小鼠左侧腋皮肤,接种瘤液0.2ml。
接瘤后第二天随机分为如下9组并静脉注射给药:空白对照组(给予含等量辅料的生理盐水溶液),黄芪多糖I组(20mg/kg),人参皂苷I组(20mg/kg),氧化苦参碱I组(20mg/kg),组合物I组【黄芪多糖(20mg/kg)+人参皂苷(20mg/kg)+氧化苦参碱(20mg/kg)】,黄芪多糖II组(60mg/kg),人参皂苷II组(60mg/kg),氧化苦参碱II组(60mg/kg),组合物II组【黄芪多糖(100mg/kg)+人参皂苷(100mg/kg)+氧化苦参碱(100mg/kg)】,每组12只,连续给药10天,末次给药后24h处死小鼠,剥取瘤组织称重。数据以数据用
X±s表示,以组间t检验进行统计学处理。
3结果
结果如表1所示,组合物I有明显的抑制肿瘤生长的作用,与空白对照组比较有极显著性差异(P<0.01),而且效果强于60mg/kg黄芪多糖、60mg/kg人参皂苷、60mg/kg氧化苦参碱组(P<0.05),提示组合物中的三种成分在抗肿瘤作用中有正协同作用。
表1黄芪多糖、人参皂苷、氧化苦参碱、药物组合物的抗肿瘤作用
瘤重(g)
组别
H22肝癌 U14宫颈癌 B16黑色素瘤
空白对照组 2.41±0.59 1.93±0.36 1.68±0.47
黄芪多糖I组 2.33±0.32 1.88±0.21 1.36±0.55
人参皂苷I组 2.08±0.55 1.72±0.34 1.28±0.39
氧化苦参碱I组 2.12±0.56 1.69±0.41 1.33±0.42
组合物I组 1.43±0.46**abc 1.08±0.28**abc 0.84±0.41**abc
黄芪多糖II组 1.82±0.61 1.69±0.32 1.23±0.31
人参皂苷II组 1.57±0.67* 1.44±0.36* 0.96±0.36*
氧化苦参碱II组 1.57±0.39* 1.43±0.43* 1.05±0.39
组合物II组 1.02±0.33*** 1.01±0.53** 0.52±0.32***
与空白对照组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
与黄芪多糖II组比较aP<0.05;与人参皂苷II组比较bP<0.05
与氧化苦参碱II组比较cP<0.05
试验例2:本发明所述药物组合物的增强抗癌药物疗效作用
1材料:同试验例1。
2方法
按前述方法用小鼠肝癌和Lewis肺癌建立小鼠体内移植性肿瘤模型,接瘤后第二天随机分为如下4组并静脉注射给药:空白对照组,环磷酰胺组(5mg/kg),环磷酰胺(5mg/kg)+组合物I组【黄芪多糖(20mg/kg)+人参皂苷(20mg/kg)+氧化苦参碱(20mg/kg)】,环磷酰胺(5mg/kg)+组合物II组【黄芪多糖(100mg/kg)+人参皂苷(100mg/kg)+氧化苦参碱(100mg/kg)】,每组12只,连续给药10天(环磷酰胺隔日给药),末次给药后24h处死小鼠,剥取瘤组织称重。数据以数据用X±s表示,以组间t检验进行统计学处理。
3结果
结果如表2所示,低剂量的环磷酰胺有抑制肿瘤生长的趋势,低剂量环磷酰胺与组合物
1、组合物II联用明显抑制肿瘤生长,与空白对照组、环磷酰胺组比较均有显著性差异。
表2组合物在环磷酰胺治疗小鼠H22肝癌、U14宫颈癌中的增效作用
组别 瘤重(g)
H22肝癌 U14宫颈癌
空白对照组 2.55±0.51 1.91±0.46
环磷酰胺组 1.99±0.61 1.68±0.36
环磷酰胺+组合物I组 1.12±0.41**# 1.03±0.21**#
环磷酰胺+组合物II组 0.87±0.33***## 0.88±0.26***##
与空白对照组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
与环磷酰胺组比较#P<0.05
试验例3:本发明所述药物组合物的降低抗癌药物毒性作用
1材料:同试验例1。
2方法
按前述方法用小鼠肝癌和Lewis肺癌建立小鼠体内移植性肿瘤模型,接瘤后第二天随机分为如下4组并静脉注射给药:空白对照组,环磷酰胺组(5mg/kg),环磷酰胺(5mg/kg)+组合物I组【黄芪多糖(20mg/kg)+人参皂苷(20mg/kg)+氧化苦参碱(20mg/kg)】,环磷酰胺(5mg/kg)+组合物II组【黄芪多糖(100mg/kg)+人参皂苷(100mg/kg)+氧化苦参碱(100mg/kg)】,每组12只,连续给药10天(环磷酰胺隔日给药),每天称量体重,观察荷瘤鼠体重变化,末次给药后24h眼眶采血,计数外周血白细胞数目,随即处死,解剖分离胸腺、脾脏及靶器官,称重并计算脏器指数。数据以数据用
X±s表示,以组间t检验进行统计学处理。
3结果
结果如表3所示环磷酰胺对荷瘤小鼠产生明显的毒副作用,导致其胸腺指数、脾指数、外周血白细胞数目急剧降低;本发明所述组合物可以显著的抑制荷瘤小鼠胸腺指数、脾指数、外周血白细胞数目的降低,体现其降低环磷酰胺毒性的作用。
表3组合物在环磷酰胺治疗小鼠H22肝癌中的减毒作用
组别 胸腺指数 脾指数 WBC(×109) 体重(g)
空白对照组 25.52±6.87 25.91±4.80 8.79±2.18 29.2±2.7
环磷酰胺组 12.40±4.25** 10.10±2.60** 3.23±1.44** 24.0±2.5**
环磷酰胺+组合物I组 14.80±3.77# 16.30±2.26# 6.34±1.68* 26.4±2.0#
环磷酰胺+组合物II组 19.80±3.52## 19.00±5.09## 7.51±1.79## 27.9±2.8##
与空白对照组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
与环磷酰胺组比较#P<0.05
试验例4:本发明所述药物组合物在60Co治疗小鼠Lewis肺癌中的减毒作用
1材料:同试验例1。
2方法
按前述方法用Lewis肺癌建立小鼠体内移植性肿瘤模型,接瘤后第二天随机分为如下4组并静脉注射给药:空白对照组(等容量溶剂),60Co照射组,60Co+组合物I组【黄芪多糖(20mg/kg)+人参皂苷(20mg/kg)+氧化苦参碱(20mg/kg)】,60Co+组合物II组【黄芪多糖(100mg/kg)+人参皂苷(100mg/kg)+氧化苦参碱(100mg/kg)】,每组12只,各组分别于接种肿瘤后第3天均一次性给予500Rad 60Co照射。末次给药24h后,各组动物眼眶后静脉丛取血,测定红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)、白细胞(WBC)量,数据以数据用
X±s表示,以组间t检验进行统计学处理。
3结果
结果如表4所示荷瘤小鼠经60Co射线照射后,小鼠红细胞、血红蛋白和外周血白细胞显著下降,本发明所述组合物可以抑制60Co导致的荷瘤小鼠红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)、白细胞(WBC)的降低,提示,本发明组合物具有明显抗辐射作用,有助于增强荷瘤小鼠自身的免疫功能,提高其防御能力。
表4药物组合物在60Co治疗小鼠Lewis肺癌中的减毒作用
RBC HGB WBC
组别
(×109/L) (g/L) (×109/L)
空白对照组 6.32±0.46 112.6±8.7 6.95±1.40
60Co照射组 5.03±0.58** 90.7±10.3** 4.53±1.58**
60Co+组合物I 5.74±0.63# 100.8±6.8# 5.78±1.28#
60Co+组合物II 5.85±0.45## 102.9±7.8## 6.13±1.43##
与空白对照组比较 *P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
与60Co照射组比较 #P<0.05
试验例5:本发明所述药物组合物对荷瘤小鼠免疫功能的影响
1材料:同试验例1。
2方法:按前述方法用小鼠Lewis肺癌建立小鼠体内移植性肿瘤模型,接瘤后第二天随机分为如下3组并静脉注射给药:空白对照组,组合物I组【黄芪多糖(20mg/kg)+人参皂苷(20mg/kg)+氧化苦参碱(20mg/kg)】,组合物II组【黄芪多糖(100mg/kg)+人参皂苷(100mg/kg)+氧化苦参碱(100mg/kg)】,每组12只,连续给药10天,末次给药后,按文献【杨铁虹,卢保华,贾敏,梅其炳.当归多糖对小鼠免疫功能的影响.中国药理学通报.2003.04】所述方法测定脾细胞刺激指数、NK细胞活性、T淋巴细胞亚群。
3结果
结果如表5、6所示不同剂量组合物可以提高脾细胞刺激指数、NK细胞活性、IL-2含量、CD3、CD4,降低CD8。提示,本发明组合物具有明显增强免疫作用,有助于提高荷瘤小鼠自身的免疫能力。
表5组合物对荷瘤小鼠脾细胞刺激指数、NK细胞活性、IL-2的影响
组别 SI NK(%) IL-2
空白对照组 1.083±0.145 18.74±0.72 2.361±0.163
组合物I组 1.242±0.166* 19.75±1.56 2.625±0.154*
组合物II组 1.311±0.137* 20.13±1.58* 2.767±0.235*
与空白对照组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
表6组合物对荷瘤小鼠T淋巴细胞亚群的影响
组别 CD3 CD4(%) CD8 CD4/CD8
空白对照组 45.95±3.18 30.02±2.81 27.44±3.65 1.11±0.18
组合物I组 50.56±4.57* 33.96±6.31 26.02±2.61 1.37±0.31*
组合物II组 52.62±5.06* 35.93±7.03* 25.08±2.38* 1.49±0.37*
与空白对照组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
试验例6:不同剂量配比组合物的抗肿瘤作用
1材料:同试验例1。
2方法:按前述方法用小鼠肝癌和B16黑色素瘤建立小鼠体内移植性肿瘤模型,接瘤后第二天随机分为如下7组并静脉注射给药:空白对照组,组合物A组【黄芪多糖(1mg/kg)+人参皂苷(1mg/kg)+氧化苦参碱(1mg/kg)】,组合物B组【黄芪多糖(3mg/kg),人参皂苷(3mg/kg),氧化苦参碱(3mg/kg)】,组合物C组【黄芪多糖(5mg/kg),人参皂苷(5mg/kg),氧化苦参碱(5mg/kg)】,组合物D组【黄芪多糖(10mg/kg),人参皂苷(10mg/kg),氧化苦参碱(10mg/kg)】,组合物E组【黄芪多糖(50mg/kg)+人参皂苷(50mg/kg)+氧化苦参碱(50mg/kg)】,组合物F组【黄芪多糖(200mg/kg)+人参皂苷(200mg/kg)+氧化苦参碱(200mg/kg)】,每组12只,连续给药10天,末次给药后24h处死小鼠,剥取瘤组织称重。数据以数据用
X±s表示,以组间t检验进行统计学处理。
3结果:如表7所示,组合物B、C、D、E、F组有明显的抑制肿瘤生长的作用,与空白对照组比较有极显著性差异。
表7不同剂量配比组合物的抗肿瘤作用
瘤重(g)
组别
H22肝癌 B16黑色素瘤
空白对照组 2.55±0.46 1.88±0.34
组合物A组 2.41±0.53 1.71±0.39
组合物B组 1.49±0.48* 1.32±0.29*
组合物C组 1.46±0.38* 1.22±0.26*
组合物D组 1.12±0.40** 1.01±0.24**
组合物E组 0.87±0.31*** 0.78±0.36***
组合物F组 0.71±0.38*** 0.65±0.37***
与空白对照组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
4分析与结论
由以上结果可以发现,有效组合物的最低剂量要求每种成分不低于3mg/kg(组合物A);并且在一定范围内呈线性,最高每种成分可达200mg/kg(组合物G)。因此,本发明所述组合物中黄芪多糖、人参皂苷、氧化苦参碱之间的比例为:(3~200)∶(3~200)∶(3~200);优选为(5~200)∶(5~200)∶(5~200);更优选为(1~10)∶(1~10)∶(1~10)。综合试验例1、2、3、4、5、6、7结果,本发明所述组合物用于以上任一用途的使用剂量范围为:45mg~3000mg,优选为75mg~1500mg。
试验例7:本发明组合物对四氯化碳引起小鼠急性肝损伤的影响
1.材料:
昆明种小鼠,5~8周龄,体重18~22g,山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供,合格证号:200203005。雌雄兼用,每批实验采用同一性别。
四氯化碳(分析纯,批号);
组合物:按制备例1方法制备;
ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司,批号020081);
ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司,批号020101)
全自动生化分析仪(意大利)
2方法
取合格体重的单一性别小鼠,分11组并尾静脉注射给药(0.5ml/只):对照组(给予含等量辅料的生理盐水溶液),模型组(给予含等量辅料的生理盐水溶液),黄芪多糖I组(20mg/kg),人参皂苷I组(10mg/kg),氧化苦参碱I组(30mg/kg),组合物I组【黄芪多糖(20mg/kg)+人参皂苷(10mg/kg)+氧化苦参碱(30mg/kg)】,黄芪多糖II组(60mg/kg),人参皂苷II组(60mg/kg),氧化苦参碱II组(60mg/kg),组合物II组【黄芪多糖(180mg/kg)+人参皂苷(90mg/kg)+氧化苦参碱(270mg/kg)】,组合物III组【黄芪多糖(333mg/kg)+人参皂苷(167mg/kg)+氧化苦参碱(500mg/kg)】每组12只,连续给药5天,最后给药1h后,除对照组外各组用1%的四氯化碳溶液造模,禁食16h后眼眶采血,离心(4000rpm,10min),收集血清,用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用
X±s表示,以组间t检验进行统计学处理。
3结果
结果如表8所示,组合物I有明显的抑制ALT/GPT酶活、ASP/GOT酶活的作用,与模型组比较有极显著性差异(P<0.01),而且效果强于60mg/kg黄芪多糖、60mg/kg人参皂苷、60mg/kg氧化苦参碱组(P<0.05),组合物II组、组合物III组明显的抑制ALT/GPT酶活、ASP/GOT酶活的作用,与模型组比较有极显著性差异(P<0.001),提示组合物中的三种成分在抗CCL4引起的急性肝损伤作用中有正协同作用。
表8黄芪多糖、人参皂苷、氧化苦参碱、药物组合物的抗CCL4肝损伤作用
组别 ASP/GOT酶活(U/L) ALT/GPT酶活(U.L)
对照组 159.58±66.83 48.98±14.32
模型组 1228.84±151.07 1120.20±126.23
黄芪多糖I组 1186.58±71.59 1020.44±112.82
人参皂苷I组 1082.49±86.46 1081.82±145.66
氧化苦参碱I组 984.35±157.46 959.60±138.02
组合物I组 719.81±65.01**abc 827.51±158.23**abc
黄芪多糖II组 905.63±61.07 904±94.66
人参皂苷II组 994.35±171.46 899±102.82
氧化苦参碱II组 826.81±95.01* 773±129.66*
组合物II组 407±161.38*** 467±169.66***
组合物III组 307±162.38*** 367±165.66***
*与模型组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
与黄芪多糖II组比较aP<0.05
与人参皂苷II组比较bP<0.05
与氧化苦参碱II组比较cP<0.05
试验例8:本发明组合物对D-半乳糖胺致小鼠肝损伤的保护作用
1材料:组合物按制备例3方法制备
D-半乳糖胺(SIGMA公司生产)。
2方法
取合格体重的单一性别小鼠,随机分为如下5组:对照组,模型组,组合物I组【黄芪多糖(10mg/kg)+人参皂苷(5mg/kg)+氧化苦参碱(15mg/kg)】,组合物II组【黄芪多糖(20mg/kg)+人参皂苷(10mg/kg)+氧化苦参碱(30mg/kg)】,组合物III组【黄芪多糖(60mg/kg)+人参皂苷(30mg/kg)+氧化苦参碱(90mg/kg)】,每组12只,尾静脉注射给药(0.5ml/只),连续给药7天,末次给药1h后除对照组外各组用150mg/kg的D-半乳糖胺造模,禁食16h后眼眶采血,离心(4000rpm,10min),收集血清,用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用
X±s表示,以组间t检验进行统计学处理。
3结果
如表9所示,组合物I组有明显的降低ALT/GPT酶活、ASP/GOT酶活的作用,与模型组比较有极显著性差异(P<0.01),组合物II组、组合物III组有明显的降低ALT/GPT酶活、ASP/GOT酶活的作用,与模型组比较有极显著性差异(P<0.001),提示本发明药物组合物对D-半乳糖胺致小鼠肝损伤具有保护作用。
表9本发明药物组合物的对D-半乳糖胺致小鼠肝损伤的保护作用
组别 ASP/GOT酶活(U/L) ALT/GPT酶活(U/L)
对照组 162.58±69.83 68.98±36.32
模型组 987.84±34.01 1008.84±58.07
组合物I组 526.81±156.11** 716.36±89.23**
组合物II组 345±173.38*** 497±173.66***
组合物III组 305±143.38*** 357±163.66***
*与模型组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
试验例9:本发明药物组合物对大鼠慢性肝损伤的防护作用1材料:普通级Wistar大鼠,雄性,体重200-230g,山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供,合格证号:鲁动质字200106005号
IV型胶原(IV-C)酶联免疫测定试剂盒(上海中医药大学附属曙光医院中心实验室产品);肿瘤坏死因子α(TNFα)放射免疫测定盒(上海长征医学科学有限公司产品)。组合物按制备例3制备。
2方法:
72只大鼠随机分为4组:慢性肝损伤模型(M)组、小剂量组合物治疗(S)组、大剂量组合物治疗(L)组、正常对照(N)组,各组均18只。M,S和L组均用50%CCL4-橄榄油1mL/kg后大腿sc,每周2次,共12周,造成大鼠慢性肝损伤;S组和L组分别iv组合物I组【黄芪多糖(20mg/kg)+人参皂苷(10mg/kg)+氧化苦参碱(30mg/kg)】、组合物II组【黄芪多糖(180mg/kg)+人参皂苷(90mg/kg)+氧化苦参碱(270mg/kg)】,每日1次。N组iv等量生理盐水,每日1次。在实验的第4,9,12周各组随机处死6只。
标本的留取:腹腔注射3%戊巴比妥溶液(40mg/kg)麻醉,打开腹腔,从下腔静脉取血,分离血清,-20℃保存;取肝脏10%甲醛固定。血清学指标检测:用全自动生化测定仪检测。IV-C、TNFα检测均按试剂盒说明书进行。肝脏标本处理:常规石蜡包埋、切片,HE染色供常规光镜观察病理变化。统计学处理:数据以x±s表示,用F检验和t检验处理相应数据。结果:同M组比较,S和L组各项血清学指标的血清水平均明显降低,但以L组降低显著(P<0.01)。S组(组合物I组):第4周肝小叶结构完整,肝细胞浊肿,散在空泡变,少量炎细胞浸润;第9周汇管区扩大,有弓形纤维形成,第12周肝小叶结构破坏,有纤维隔形成。L组(组合物II组);第4和9周肝小叶结构完整,肝细胞排列整齐,偶见空泡变;第12周见汇管区扩大。可见,能抑制肝组织内炎症活动和纤维组织增生,从而对CCl4造成的大鼠慢性肝损伤具有防治作用。
表10本发明组合物对大鼠血清ALT、IV-C、TNFα含量的影响(n=6,x±s)
指标 组别
实验时间(周)
4 9 12
N 78.70±20.16 81.45±19.37 84.50±16.57
ALT(U/L) M 272.8±48.66 261.00±52.44 296.17±43.13
S(组合物I组) 221.33±53.54 205.33±49.06 222.50±51.34
L(组合物II组) 139.83±49.12** 134.67±44.27** 149.33±53.32**
N 14.62±8.43 16.58±6.87 15.33±6.22
IV-C(ng/ml) M 39.17±14.37 64.67±23.28 91.50±25.72
S(组合物I组) 28.83±8.30* 32.17±14.54* 51.83±24.86*
L(组合物II组) 17.00±7.24** 21.33±11.74** 24.33±11.48**
N 0.74±0.27 0.81±0.34 0.75±0.18
TNFα(ng/ml) M 1.74±0.48 1.79±0.51* 1.97±0.59
S(组合物I组) 1.18±0.38 1.33±0.42 1.54±0.46
L(组合物II组) 0.85±0.25** 0.81±0.280** 0.82±0.30**
与M组比较:*P<0.05,**P<0.01
试验例10:本发明组合物的体外抗乙肝病毒作用
1材料
细胞HBV DNA克隆转染的人肝癌细胞HepG2-2.2.15细胞系,能转录、翻译HBV基因,并产生HBsAg、HBeAg。
药物组合物按制备例1制备,溶于适量Hank液中,100℃水浴15min灭菌,用时以含10%小牛血清的DMEM倍比稀释至相应浓度。
DMEM培养基干粉由美国GBICO公司生产;
小牛血清GBICO公司生产;
3H-TdR购自中国原子能研究院同位素研究所;HBsAg、HBeAg检测试剂盒(ELISA法检测,上海科华产品)。医用净化工作台(苏州净化设备公司产品);Napco 6100型CO2培养箱(美国杜帮公司产品);EL-301型酶联免疫检测仪(美国BIO-TEK仪器公司产品)。LS-6500型液体闪烁计数仪(美国贝克曼公司产品)。
2方法
(1)HBsAg、HBeAg的检测HepG2细胞以5×107/ml浓度接种于96孔培养板中,每孔100μ1,本发明药物组合物终浓度为(60、120、240、480、960mg/L),其中黄芪多糖∶人参皂苷∶氧化苦参碱=2∶1∶3)和只加200μl含10%小牛血清DMEM培养液的细胞对照组,每组设3个复孔。贴壁培养24h后弃上清,加入不同浓度的药物,终体积200μl。继续培养72h后,换药至每孔200μl。继续培养48h,终止前6h,取培养液上清150μl分装,-20℃贮存分别检测HBsAg、HBeAg,按试剂盒说明书操作步骤进行。HBsAg、HBeAg含量用 P/N值表示
P/N=标本A值/阴性对照A值
抑制率按下式计算
(2)细胞增殖的检测取过培养上清后,每孔加入培养液130μl,20μl3H-TdR(9250Bq),继续培养6h后,弃培养液,用0 25%胰蛋白酶0 02%EDTA消化,多头细胞收集器收集细胞,抽滤在49型滤纸上,80℃恒温箱干燥6h。Beckman LS-6500型液闪计数仪读取dpm。结果以对细胞增殖抑制率表示,抑制率按下式计算:
抑制率=(1-实验dpm/对照dpm)×100%
数据处理 :数据以x±s表示,用F检验和t检验处理相应数据。
3结果
对HepG2-2.2.15细胞分泌HBsAg、HBeAg的影响:表11所示,本发明药物组合物(120、240、480、960mg/L)能明显的抑制HepG2-2.2.15细胞分泌HBsAg、HbeAg;对HepG2-2.2.15细胞增殖的影响:表12所示,本发明药物组合物(60、120、240、480、960mg/L)可显著的抑制HepG2-2.2.15细胞的增殖。
表11.本发明组合物对HepG2-2.2.15细胞分泌HBsAg、HBeAg的影响(n=6)
组别 浓度(mg/l)
HBeAg HBsAg
P/N 阻 抑 率 P/N 阻抑率(%)
(%)
对照 9.65±0.24 10.06±0.42
组合物 60 9.341±0.25 4.2 9.55±0.23 6.4
120 8.146±0.67* 19.98 8.99±0.79* 13.47
240 7.246±0.21* 31.90 7.98±0.38* 26.11
480 5.921 ±0.36** 49.43 6.26±0.32** 47.70
960 3.741±0.48** 78.28 4.59±0.27** 68.71
*与对照组比较:*P<0.05,**P<0.01
表12.本发明组合物对HepG2- 2.2.15细胞增殖的影响(n=6)
组别 浓度(mg/l) dpm 阻抑率(%)
对照 3863.89±432.19
组合物 30 3440.26±235.06 10.96
60 3032.96±591.79* 20.20
120 1704.41±208.13** 55.89
240 1090.23±133.04** 71.78
480 675.55±162.93** 82.52
*与对照组比较:*P<0.05,**P<0.01
试验例11:本发明所述药物组合物体外抑菌作用试验
1材料
组合物:同试验例8;
金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎球菌、溶血连菌、卡他球菌(烟台市卫生防疫站提供)方法:采用平板打孔法对组合物I组【黄芪多糖(2mg/ml)+人参皂苷(1mg/ml)+氧化苦参碱(3mg/ml)】,组合物II组【黄芪多糖(6mg/ml)+人参皂苷(3mg/ml)+氧化苦参碱(9mg/ml)】、组合物III【黄芪多糖(18mg/ml)+人参皂苷(9mg/ml)+氧化苦参碱(27mg/ml)】抑菌效果进行检测。
结果:可见组合物I、II、III组均具有显著的抑菌效果
表13组合物抑菌作用
名 称
抑菌圈大小(mm)
菌种名称 组合物I组 组合物II组 组合物III
金黄色葡萄球菌 6.5 8 11
大肠杆菌 5.5 7 9
肺炎球菌 ----- 1.5-1 3-3.5
溶血连菌 1.5 3 5.5
卡他球菌 2 3.5 6
试验例12:不同剂量配比组合物的抗肝炎作用
1材料:同试验例8。
2方法:
按试验例1方法将小鼠随机分为如下7组静脉注射给药:对照组,模型组,组合物A组【黄芪多糖(1mg/kg)+人参皂苷(1mg/kg)+氧化苦参碱(1mg/kg)】,组合物B组【黄芪多糖(3mg/kg),人参皂苷(3mg/kg),氧化苦参碱(3mg/kg)】,组合物C组【黄芪多糖(5mg/kg),人参皂苷(5mg/kg),氧化苦参碱(5mg/kg)】,组合物D组【黄芪多糖(10mg/kg),人参皂苷(10mg/kg),氧化苦参碱(10mg/kg)】,组合物E组【黄芪多糖(50mg/kg)+人参皂苷(50mg/kg)+氧化苦参碱(50mg/kg)】,组合物F组黄芪多糖(100mg/kg)+人参皂苷(100mg/kg)+氧化苦参碱(100mg/kg)】,组合物G组【黄芪多糖(200mg/kg)+人参皂苷(200mg/kg)+氧化苦参碱(200mg/kg)】每组12只,连续给药10天,末次给药1h后用1%的四氯化碳溶液造模,禁食16h后眼眶采血,离心(4000rpm,10min),收集血清,用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用
X±s表示,以组间t检验进行统计学处理。3结果:如表14所示,组合物C、D、E、F、G 、H组有明显的降低酶活作用,与空白对照组比较有显著性差异。
表14不同剂量配比组合物的抗肝炎作用
组别 ASP/GOT酶活(U/L) ALT/GPT酶活(U/L)
对照组 162.48±60.83 43.98±11.32
模型组 1328.84±156.07 1220.20±226.23
组合物A组 1336.58±71.59 1250.44±112.82
组合物B组 1082.49±86.46 1121.82±145.66
组合物C组 987.35±53.42* 979.60±138.02*
组合物D组 805.63±102.07* 874.36±94.66*
组合物E组 602.81±65.01** 701.51±158.23**
组合物F组 512.63±134.45** 657.43±101.33**
组合物G组 375.81±35.01*** 517±169.66***
与模型组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
4分析与结论
由以上结果可以发现,有效组合物的最低剂量要求每种成分不低于5mg/kg(组合物C);并且在一定范围内呈线性,最高每种成分可达200mg/kg(组合物H)。因此,本发明所述组合物中黄芪多糖、人参皂苷、氧化苦参碱之间的比例为:(5~200)∶(5~200)∶(5~200);优选为(10~200)∶(10~200)∶(10~200),即(1~40)∶(1~40)∶(1~40);更优选为(10~200)∶(10~200)∶(10~200),即(1~20)∶(1~20)∶(1~20)。
综合试验例8、9、10、11、12、13结果,本发明所述组合物用于以上任一用途的使用剂量范围为:75mg~3000mg,优选为150mg~3000mg。
试验例13:本发明组合物的急性毒性试验
1材料:同试验例1。
2方法:实验动物按SOP要求检疫一周,剔除不合格动物。试验室与饲养室条件一致。室温18-25℃,湿度40~60%,过滤送风,光照12小时。自由摄食和饮水,每日更换饮水瓶一次。取健康小鼠40只,雌雄各半。随机分为生理盐水组和组合物【黄芪多糖(200mg/kg)+人参皂苷(200mg/kg)+氧化苦参碱(200mg/kg)】,每组20只。称重后,按0.4ml/20g的体积静脉注射,对照组给予等体积生理盐水。给药后密切观察小鼠的毒性反应和死亡情况;4小时后,改为每天观察一次,连续14天。每周测量体重1次。
3结果:静注组合物【黄芪多糖(200mg/kg)+人参皂苷(200mg/kg)+氧化苦参碱(200mg/kg)】后,小鼠活动未见异常。14天内,小鼠毛色光亮,饮食、活动以及体重都与对照组无显著差异(表15)。
表15小鼠静脉注射组合物体重的变化
动物
体 重(g)
组别 性别
数量 试验前 第7天 第14天
♀ 10 18.5±0.6 25.5±1.0 28.2±1.5
组合物
♂ 10 18.8±0.5 29.5±0.8 34.5±1.8
♀ 10 18.5±0.6 26.4±2.1 29.3±3.1
生理盐水组
♂ 10 18.9±0.8 29.7±1.7 34.8±1.9
Claims (9)
1.一种药物组合物,由黄芪提取物、人参提取物和苦参提取物组成,其中黄芪多糖、人参皂苷(以Re、Rg1、Rb1含量计)和氧化苦参碱的含量之和大于等于50%而小于100%。
2.根据权利要求1所述的组合物,黄芪多糖、人参皂苷(以Re、Rg1、Rb1含量计)和氧化苦参碱的含量之和大于等于80%而小于100%。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,黄芪提取物、人参提取物、苦参提取物之间的份数比为:(3~200)∶(3~200)∶(3~200)。
4.根据权利要求3所述的组合物,黄芪提取物、人参提取物、苦参提取物之间的份数比优选为:(1~20)∶(1~20)∶(1~20)。
5.根据权利要求4所述的组合物,黄芪提取物、人参提取物、苦参提取物之间的份数比更优选为(1~10)∶(1~10)∶(1~10)。
6.权利要求1或2所述组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
7.权利要求1或2所述组合物在抑制肿瘤生长的药物中的应用;在增强抗癌药物疗效的药物中的应用;在降低抗癌药物毒性的药物中的应用;在预防或治疗放化疗引起的白细胞降低的药物中的应用;在增强癌症患者机体免疫力的药物中的应用。
8.权利要求1或2所述组合物在制备治疗或预防肝炎的药物中的应用。
9.权利要求1或2所述组合物在抗急性肝炎药物中的应用;在抗慢性肝炎的药物中的应用;在化学性肝炎的药物中的应用。
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