CN1939412A - 一种由北豆根与新鱼腥草素钠制成的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种药物组合物及其制备方法和应用，由北豆根或其提取物与新鱼腥草素或其药学上可接受的盐制备而成，其重量份数为北豆根5000～80000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物、新鱼腥草素或其药学上可接受的盐2～80份，优选为北豆根12000～50000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物、新鱼腥草素或其药学上可接受的盐4～40份；可制成任一临床上或药学上可接受的剂型，优选为常用口服制剂和注射剂。两药协同作用，共同发挥抗感染、抗炎、抗肿瘤、镇痛、调节免疫等作用，主要用于呼吸道感染和消化系统感染等。
Description
1、技术领域
本发明涉及一种由北豆根或其提取物、新鱼腥草素或其药学上可接受的盐制成的药物组合物，及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
2、背景技术
感染性疾病(infectious diseases)是由病毒、支原体、衣原体、立克次体、细菌、真菌、寄生虫等所引起的疾病，是临床几大疾病之一，严重危害着人类的生命与健康。抗生素的出现与应用在预防和治疗感染性疾病方面发挥了巨大作用，但同时抗生素的滥用也使多种耐药性菌株大量出现，难治性感染越来越多。许多中药制剂与抗生素类药物相比，临床疗效好，毒副作用小，在人类面临细菌耐药性和抗生素不良反应不断增加的严峻形势下，抗感染中药制剂的应用大大丰富了现代感染性疾病治疗学的内容。
北豆根为防己科植物蝙蝠葛(Menispermum dauricum DC.)的干燥根茎，为传统的清热解毒药。蝙蝠葛为民间常用草药，主产于东北、华北及四川等地。北豆根味苦，性寒，有小毒，具清热解毒、祛风止痛的功能，用于咽喉肿痛、肠炎痢疾、风湿痹痛等症，属临床常用中草药。北豆根在临床上已广泛应用，现已有成药北豆根片、北豆根胶囊、北豆根咀嚼片上市，功效为清热解毒、消肿利咽、止咳祛痰，用于咽喉肿痛、急性咽炎、扁桃体炎及慢性支气管炎等。北豆根含多种生物碱成分，北豆根总碱是北豆根中提取出的总生物碱，主要含有蝙蝠葛碱(即北豆根碱，dauricine)、蝙蝠葛诺林碱(daurinoline)、蝙蝠葛苏林碱(daurisoline)、北豆根酚碱(dauricoline)、粉防己碱(tetrandrine)等，其中含量较多的为酚性生物碱，北豆根总碱的提取方法在北豆根咀嚼片(国家药品标准新药转正标准第44册50页)项下已有收录。已有报道北豆根总碱对氢化可的松、环磷酰胺或热应激所致的免疫功能低下小鼠有免疫增强作用；近年研究发现，北豆根水提取物RMW和醇提取物RME对肿瘤细胞具有广谱的抑制作用，并能诱导肿瘤细胞凋亡；大量研究表明，北豆根中的主要生物碱山豆根碱和酚性总碱均有较好的抗心律失常作用。
新鱼腥草素钠(Sodium New Houttuyfonat)是从鱼腥草全草中提取的一种醛类单一有效成分的化学合成物，化学名为亚硫酸氢钠十二酰乙醛，具有抗菌、抗炎、镇痛、抗肿瘤、提高机体免疫功能的作用；对肺炎双球菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及孢子丝菌等有明显抑制作用，对呼吸道感染、消化系统感染、泌尿生殖系统感染、妇科感染、软组织和皮肤感染、术后感染、骨与关节感染、五官科感染以及腹膜炎、结膜炎、高热等均有良好疗效。现已有新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠氯化钠注射液上市，可提高机体免疫力增强患者白细胞的吞噬功能，提高血清备解素水平，提高机体非特异性免疫力；用于附件炎、盆腔炎、慢性宫颈炎等妇科炎症。新鱼腥草素钠具有很好的安全性，无明显的毒副作用或过敏反应，是鱼腥草素钠的替代产品。新鱼腥草素钠结构式如下图所示：
新鱼腥草素钠结构式
大量药理和临床研究表明，北豆根或其提取物、新鱼腥草素钠均具有良好的抗感染、抗炎、解热、镇痛、增强免疫、抗肿瘤作用。但是，利用北豆根或其提取物与新鱼腥草素钠的相互作用，配伍组方，制备抗感染、抗炎、解热、镇痛等的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，更好的治疗感染性疾病等，提高人民健康水平，本发明提供了一种新的药物组合物及其制备方法和应用，其特征在于它由北豆根或其提取物与新鱼腥草素或其药学上可接受的盐制备而成的，产生了意想不到的效果。
上述药物组合物，按照重量组份计算，是由北豆根5000～80000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物与新鱼腥草素或其药学上可接受的盐2～80份制备而成；优选为由北豆根12000～50000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物与新鱼腥草素或其药学上可接受的盐4～40份制备而成；进一步优选为北豆根24000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物与新鱼腥草素或其药学上可接受的盐8份制备而成。上述药物组合物中，相应重量份是指相对应的北豆根的重量份。
上述药物组合物，按照重量组份计算，还可以由北豆根提取物25～1600份与新鱼腥草素或其药学上可接受的盐2～80份制备而成。
上述药物组合物中，药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。上述组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。上述组成是按重量份作为配比的，如大规模生产可以以千克为原料，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位。上述重量份数对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
上述药物组合物，具有抗感染、抗炎、抗肿瘤、解热、镇痛、调节免疫等作用，可用于制备抗感染、抗炎、解热、镇痛等方面的药物，主要用于呼吸道感染和消化系统感染等。
药理药效研究表明，北豆根或其提取物与新鱼腥草素钠合并用药对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、肺炎双球菌均有显著的体外抑菌作用，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌或肺炎双球菌感染小鼠具有显著保护作用，对蛋清所致的大鼠足趾肿胀有显著抑制作用，对醋酸所致的小鼠扭体反应有显著抑制作用；在治疗各种感染性疾病、抗炎、镇痛等方面有显著疗效。
上述药物组合物，可以制成任一临床上或药学上可接受的剂型，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可制成口服常释剂型(如片、肠溶片、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等)、缓释控释剂型(如缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊等)、口服液体剂(如口服溶液、糖浆等)、滴丸、颗粒剂等；肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、注射用水或油悬浮剂、吸入剂等。优选剂型为注射剂和常用口服制剂，如粉针、水针、输液、片、胶囊、软胶囊、颗粒、滴丸、口服液等。
上述药物组合物的制剂，可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加药学上可接受的载体，包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
上述药物组合物中，北豆根提取物含生物总碱以蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)计不低于10％；注射剂中所用的北豆根提取物含生物总碱以蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)计不低于20％。
上述药物组合物中，北豆根提取物可按北豆根咀嚼片(国家药品标准 新药转正标准 第44册 50页)项下收录的北豆根总碱提取方法(酸水温浸)提取制备。通过本工艺制备的北豆根提取物含生物总碱以蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)计应为20％～25％。
上述药物组合物中，北豆根提取物还可以通过甲醇回流提取法、酸水煮提法、酸水渗漉法和乙醇渗漉法等提取制备，但不应将此理解为本发明药物组合物中北豆根提取物仅限于上述工艺制备。
上述药物组合物中，新鱼腥草素药学上可接受的盐可以是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐等，优选为钠盐。
上述药物组合物，北豆根提取物中有效成分明确、含量确切，新鱼腥草素钠结构明确、疗效确切，以北豆根或其提取物、新鱼腥草素钠投料，制备工艺简便，制剂质量高，杂质含量少，稳定性好，疗效更确切，适应于工业大生产。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果，这些试验例包括本发明药物组合物的药效学试验及稳定性试验。以下试验例中用BXY代替由北豆根或其提取物与新鱼腥草素钠制成的药物组合物。
试验例1 北豆根与新鱼腥草素钠合并用药药效研究——体外抑菌试验
供试菌种 金黄色葡萄球菌、大肠杆菌
供试品 北豆根注射液：自制，5ml:242mg(相当于原药材24g)
新鱼腥草素钠注射液：市购，5ml:10mg，上海新先锋药业有限公司
(北豆根+新鱼腥草素钠)注射液：自制，见表1-1
氯化钠注射液：250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司
供试液的制备 北豆根注射液、新鱼腥草素钠注射液、(北豆根+新鱼腥草素钠)注射液分别配制成浓度为2mg/ml的供试液。
菌悬液的制备 将上述供试菌种用适宜的斜面活化后，以无菌水制成含菌数约为108个/ml菌悬液。
纸片法抑菌法细菌用营养琼脂培养基培养。取直径6mm的滤纸片，分别放入供试液中浸泡5小时，取出，置于真空干燥箱中灭菌干燥。在超净工作台内，将各种供试菌悬液取0.5ml注入无菌培养皿内，再倒入琼脂培养基，混匀后冷却成含菌平板。然后用无菌镊子夹取含供试液的滤纸片贴在含菌平板上，每皿5片，每菌重复3次。细菌置培养箱中37℃培养48小时，测量24小时、48小时后滤纸片周围抑菌圈直径大小，比较抑菌效果。抑菌圈越大，抑菌效果越好。
试验结果及结论 试验结果见表1-1。与北豆根注射液组和新鱼腥草素钠注射液组相比较，北豆根5000～80000份与新鱼腥草素钠5000～80000份合并用药对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌均有明显的体外抑菌作用。北豆根与新鱼腥草素钠合并用药的效果优于北豆根注射液或新鱼腥草素钠单独用药的效果，提示，北豆根或其提取物与新鱼腥草素或其药学上可接受的盐合并用药具有协同增效作用，优选份数为北豆根12000～50000份、新鱼腥草素钠4～40份。
表1-1北豆根与新鱼腥草素钠合并用药的体外抑菌作用(抑菌直径，mm)
(平均值±标准偏差，n＝15)
| 供试品 | 份数比 | 金黄色葡萄球菌 | 大肠杆菌 | ||
| 24h | 48h | 24h | 48h | ||
| 氯化钠注射液北豆根注射液新鱼腥草素钠注射液(北豆根+新鱼腥草素钠)注射液 | ---5g+80mg12g+4mg12g+8mg12g+40mg24g+2mg24g+4mg24g+8mg24g+40mg24g+80mg50g+4mg50g+8mg50g+40mg80g+2mg | 08.99.510.112.412.211.911.611.912.312.011.811.511.812.110.0 | 09.19.510.212.512.412.011.712.112.512.212.011.712.012.410.0 | 010.010.410.613.312.812.412.212.513.412.612.512.312.512.910.4 | 010.210.610.813.613.012.612.312.713.712.812.712.312.613.110.5 |
注：北豆根份数为原药材重量份。
试验例2 北豆根与新鱼腥草素钠合并用药最低抑菌浓度(MIC)的测定
供试菌种 金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、肺炎双球菌
供试品 北豆根注射液：自制，5ml:242mg(相当于原药材24g)
新鱼腥草素钠注射液：市购，5ml:10mg，上海新先锋药业有限公司
BXY注射液：自制，5ml:250mg，含北豆根总碱242mg(相当于原药材24g)、
新鱼腥草素钠8mg
供试液的制备 北豆根注射液、新鱼腥草素钠注射液、BXY注射液分别配制成浓度为2.0mg/ml的供试液，系列稀释为1.0mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml、0.0625mg/ml的供试液。
菌悬液的制备 将上述供试菌种用适宜的斜面活化后，以无菌水制成含菌数约为108个/ml菌悬液。
最低抑菌浓度(MIC)的测定配制细菌液体培养基，按每管准确量取8ml，分装试管，细菌每个菌种分装18支，于121.5℃温热灭菌20分钟，然后准确量取系列浓度的药物1ml，注入已灭菌的液体培养基中，每一个浓度重复3次，每一系列接种一种菌，每支试管准确注入0.1ml菌悬液，细菌置培养箱中37℃培养1～2d，观察生长现象。另一系列不接种任何菌种作为空白对照。在550nm波长下用721型分光光度计测定细菌培养液的OD值，培养液OD值与培养液内细菌繁殖速度成正相关；培养后的培养物与空白对照在721分光光度计上进行比色测定，以二者吸收完全相同，培养基中没有菌生长的最低浓度作为BXY注射液的最低抑菌浓度。
试验结果及结论 试验结果见表1-2。BXY注射液对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、肺炎双球菌的MIC分别为0.125mg/ml、0.125mg/ml、0.125mg/ml、0.25mg/ml，均低于北豆根注射液(分别为0.5mg/ml、0.5mg/ml、0.5mg/ml、1.0mg/ml)和新鱼腥草素钠注射液(分别为0.25mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.5mg/ml)。提示，北豆根或其提取物与新鱼腥草素钠合并用药具有协同增效作用，在治疗各种感染性疾病方面有显著疗效。
表1-2 BXY注射液对供试菌的最低抑菌浓度(MIC)
| 供试菌种 | 北豆根注射液 | 新鱼腥草素钠注射液 | BXY注射液 |
| 金黄色葡萄球菌大肠杆菌枯草芽孢杆菌肺炎双球菌 | 0.5mg/ml0.5mg/ml0.5mg/ml1.0mg/ml | 0.25mg/ml0.5mg/ml0.25mg/ml0.5mg/ml | 0.125mg/ml0.125mg/ml0.125mg/ml0.25mg/ml |
试验例3 北豆根与新鱼腥草素钠合并用药对小鼠体内感染的保护作用
受试动物 健康小鼠，180只，体重22～26g，雌雄兼用，随机分为18组，每组10只。
供试品 北豆根注射液：自制，5ml:242mg(相当于原药材24g)
新鱼腥草素钠注射液：市购，5ml:10mg，上海新先锋药业有限公司
BXY注射液：自制，5ml:250mg，含北豆根总碱242mg(相当于原药材24g)、
新鱼腥草素钠8mg
氯化钠注射液：250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司
供试菌液 用5％胃膜素稀释金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎双球菌混悬液，含菌量均为1010个/ml。
给药剂量 见表1-3
试验方法 每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，感染后1h、6h分别按表1-3腹腔注射北豆根注射液、新鱼腥草素钠注射液、BXY注射液或氯化钠注射液，感染后24h观察动物生存数，判断供试品的保护作用。
试验结果及结论 试验结果见表1-3。金黄色葡萄球菌感染小鼠各治疗组中，BXY注射液中、高剂量组对感染小鼠的保护作用明显优于北豆根注射液治疗组和新鱼腥草素钠注射液治疗组，BXY注射液低剂量组对感染小鼠各的保护作用与新鱼腥草素钠注射液治疗组相当，优于北豆根注射液治疗组。大肠杆菌和肺炎双球菌感染小鼠各治疗组的统计结果，与金黄色葡萄球菌感染各治疗组的相似。提示，北豆根或其提取物与新鱼腥草素钠合并用药具有协同增效作用，在治疗各种感染性疾病方面有显著疗效。
表1-3北豆根与新鱼腥草素钠合并用药对小鼠体内感染的保护作用(n＝10)
| 感染菌种 | 组别 | 给药剂量 | 24h生存数 | 24h死亡数 |
| 金黄色葡萄球菌 | 氯化钠注射液组北豆根注射液组新鱼腥草素钠注射液组BXY注射液低剂量组BXY注射液中剂量组BXY注射液高剂量组 | 1ml50mg/kg50mg/kg25mg/kg50mg/kg75mg/kg | 1788910 | 9321+1◆10 |
| 大肠杆菌 | 氯化钠注射液组北豆根注射液组新鱼腥草素钠注射液组BXY注射液低剂量组BXY注射液中剂量组BXY注射液高剂量组 | 1ml50mg/kg50mg/kg25mg/kg50mg/kg75mg/kg | 1788910 | 9321+1◆1◆0 |
| 肺炎双球菌 | 氯化钠注射液组北豆根注射液组新鱼腥草素钠注射液组BXY注射液低剂量组BXY注射液中剂量组BXY注射液高剂量组 | 1ml50mg/kg50mg/kg25mg/kg50mg/kg75mg/kg | 0677810 | 1043320 |
◆：小鼠处于濒死状态而被处死。
试验例4 北豆根提取物与新鱼腥草素钠合并用药对蛋清致大鼠足趾肿胀的作用
受试动物 健康大鼠，60只，体重200～220g，雌雄兼用，随机分为6组，每组10只。
供试品 北豆根提取物注射液：自制，5ml:242mg(相当于原药材24g)
新鱼腥草素钠注射液：市购，5ml:10mg，上海新先锋药业有限公司
BXY注射液：自制，5ml:250mg，含北豆根提取物242mg(相当于原药材24g)、
新鱼腥草素钠8mg
氯化钠注射液：250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司
给药剂量 见表1-4
试验方法 大鼠分别按表1-4腹腔注射给药北豆根提取物注射液、新鱼腥草素钠注射液、BXY注射液或氯化钠注射液。给药后1h，每只大鼠分别在右后足趾皮下注射新鲜蛋清0.1ml致炎，注射蛋清前、注射后0.5h、1h、2h、4h用容积法各测足趾肿胀体积1次，计算注射前后足趾肿胀的差值。
试验结果及结论试验结果见表1-4。与氯化钠注射液对照组相比较，BXY注射液中、高剂量组对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀有显著的保护作用(p＜0.01)，BXY注射液低剂量组、北豆根提取物注射液、新鱼腥草素钠注射液对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀有明显的保护作用(p＜0.05)。BXY注射液中剂量组的效果明显优于北豆根提取物注射液或新鱼腥草素钠注射液单独给药的效果，提示北豆根或其提取物与新鱼腥草素钠合并用药具有协同增效作用，在抗炎方面有显著疗效。
表1-4 北豆根提取物与新鱼腥草素钠合并用药对蛋清致大鼠足趾肿胀的作用
(平均值±标准偏差，n＝10)
| 组别 | 给药剂量 | 致炎后不同时间足趾肿胀的差值(ml) | |||
| 0.5h | 1h | 2h | 4h | ||
| 氯化钠注射液组北豆根提取物注射液组新鱼腥草素钠注射液组BXY注射液低剂量组BXY注射液中剂量组BXY注射液高剂量组 | 1ml50mg/kg50mg/kg25mg/kg50mg/kg75mg/kg | 0.59±0.130.42±0.12*0.40±0.13*0.40±0.17*0.32±0.13**0.21±0.14** | 0.68±0.120.43±0.13*0.41±0.09*0.40±0.10*0.30±0.16**0.19±0.11** | 0.64±0.100.50±0.11*0.47±0.15*0.45±0.14*0.35±0.14**0.22±0.12** | 0.59±0.110.43±0.16*0.42±0.14*0.40±0.13*0.31±0.16**0.19±0.14** |
*p＜0.05，**p＜0.01。
试验例5 北豆根提取物与新鱼腥草素钠合并用药对醋酸致小鼠扭体反应的影响
受试动物 健康小鼠，60只，体重23～28g，雌雄兼用，随机分为6组，每组10只。
供试品 北豆根提取物注射液：自制，5ml:242mg(相当于原药材24g)
新鱼腥草素钠注射液：市购，5ml:10mg，上海新先锋药业有限公司
BXY注射液：自制，5ml:250mg，含北豆根提取物242mg(相当于原药材24g)、
新鱼腥草素钠8mg
氯化钠注射液：250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司
给药剂量 见表1-5
试验方法 小鼠分别按表1-5腹腔注射给药北豆根提取物注射液、新鱼腥草素钠注射液、BXY注射液或氯化钠注射液。给药后1h，每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸0.2ml，观察记录注致痛剂15分钟内每组小鼠出现扭体反应的次数。
试验结果及结论 试验结果见表1-5。与氯化钠注射液对照组相比较，BXY注射液对醋酸所致的小鼠扭体反应有显著的抑制作用(p＜0.01)，北豆根提取物注射液和新鱼腥草素钠注射液对醋酸所致的小鼠扭体反应有明显的抑制作用(p＜0.05)。提示北豆根或其提取物与新鱼腥草素钠合并用药具有协同增效作用，在镇痛方面有显著疗效。
表1-5北豆根提取物与新鱼腥草素钠合并用药对醋酸致小鼠扭体反应的影响
(平均值±标准偏差，n＝10)
| 组别 | 给药剂量 | 15min内扭体次数 |
| 氯化钠注射液组北豆根提取物注射液组新鱼腥草素钠注射液组BXY注射液低剂量组BXY注射液中剂量组BXY注射液高剂量组 | 1ml50mg/kg50mg/kg25mg/kg50mg/kg75mg/kg | 42.5±16.5121.2±7.65*28.4±10.25*20.4±8.75*15.5±9.25**10.1±8.76** |
*p＜0.05，**p＜0.01。
试验例6 BXY注射液稳定性试验
供试品 BXY注射液，自制，5ml:250mg，含北豆根总碱242mg(相当于原药材24g)、新鱼腥草素钠8mg
考察项目 性状、pH值、澄明度、有关物质、标示含量。
长期试验 置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；12个月末增加无菌和热原检查。
试验结果 温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，各项指标均无明显变化；长期试验12个月末，热原、无菌检查均符合规定。
结论 上述考察结果表明，BXY注射液的各项指标均比较稳定，适应于工业大生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。以下实施例中用BXY代替由北豆根或其提取物与新鱼腥草素钠制成的药物组合物。实施例2～11中所用的北豆根提取物为参照实施例1的工艺制备所得。
实施例1 北豆根提取物的制备以及鉴别和含量测定
北豆根提取物的制备
取北豆根10kg，粉碎成粗粉，加8倍量的硫酸水溶液(pH1～2)，温浸(55～60℃)两次，每次24小时，滤过，合并滤液，静置，俟沉淀完全，取上清液加碳酸调节pH值至9，静置俟沉淀完全，弃去上清液，取沉淀抽滤，用少量水洗至中性，50～60℃干燥，即得。
分别制备三批北豆根提取物，得率见表2-1。
北豆根提取物的鉴别
取北豆根提取物0.1g，研细，加醋酸乙酯10ml，振摇30分钟，静置，取上清液作为供试品溶液。另取北豆根对照药材1g，加水40ml，稀硫酸0.2ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用浓氨试液调pH值至9，用醋酸乙酯30ml振摇提取，提取液浓缩至约5ml，作为对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液1μl，对照品溶液3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-浓氨试液(25∶1.5∶1)放置后的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照药材色谱相对应的位置上，显相同颜色的斑点。
对上述三批北豆根提取物进行鉴别，结果均符合要求。
北豆根提取物的含量测定
取北豆根提取物，研细，精密称取适量(约相当于总生物碱80mg)，置具塞锥形瓶中，加醋酸乙酯25ml，振摇30分钟，滤过，用醋酸乙酯10ml分3次洗涤容器及滤渣，洗液与滤液合并，置水浴上蒸干，加无水乙醇10ml使溶解，精密加硫酸滴定液(0.01mol/L)25ml与甲基红指示液2滴，用氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)滴定，同时做试剂空白，即得。每1ml的硫酸滴定液(0.01mol/L)相当于6.248mg蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)。
对上述三批北豆根提取物进行含量测定，结果见表2-1。
表2-1北豆根提取物的含量测定结果和得率
| 批次 | 总碱含量(％) | 得率(％) |
| 123 | 62.5463.8764.21 | 1.231.150.98 |
实施例2 BXY注射液的制备
1、处方：
处方1
北豆根提取物 242g(相当于原药材24000g)
新鱼腥草素钠 8g
聚山梨酯80 50g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方2
北豆根提取物 242g(相当于原药材24000g)
新鱼腥草素钠 4g
聚山梨酯80 50g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方3
北豆根提取物 242g(相当于原药材24000g)
新鱼腥草素钠 40g
聚山梨酯80 60g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)将聚山梨酯80制成20％的水溶液，加入处方量的北豆根提取物和新鱼腥草素钠，加热搅拌溶解完全；
(3)补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)将溶液熔封于玻璃安瓿中；
(9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟；
(10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏；
(11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例3 注射用BXY的制备
1、处方：
处方1
北豆根提取物 236g(相当于原药材24000g)
新鱼腥草素钠 8g
聚山梨酯80 50g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方2
北豆根提取物 118g(相当于原药材12000g)
新鱼腥草素钠 8g
聚山梨酯80 25g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方3
北豆根提取物 490g(相当于原药材50000g)
新鱼腥草素钠 8g
聚山梨酯80 100g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
(1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将聚山梨酯80制成20％的水溶液，将北豆根提取物和新鱼腥草素钠加入加热搅拌溶解完全；再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.22μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞；将样品放入冻干机中冷冻干燥；-45℃预冻5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时；
(9)冻干结束，压塞，轧盖；
(10)成品全检，包装入库。
实施例4 BXY氯化钠注射液的制备
1、处方：
北豆根提取物 243g(相当于原药材24000g)
新鱼腥草素钠 10g
聚山梨酯80 60g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
(1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)将聚山梨酯80配制成20％的水溶液，将北豆根提取物和新鱼腥草素钠加入加热搅拌溶解完全；将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全；
(3)合并上述溶液，补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)灌装于100ml的输液瓶中；
(9)115℃热压灭菌30分钟；
(10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5 BXY葡萄糖注射液的制备
1、处方：
北豆根提取物 243g(相当于原药材24000g)
新鱼腥草素钠 10g
聚山梨酯80 60g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)将聚山梨酯80配制成20％的水溶液，将北豆根提取物和新鱼腥草素钠加入加热搅拌溶解完全；将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全；
(3)合并上述溶液，补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)灌装于100ml的输液瓶中；
(9)115℃热压灭菌30分钟；
(10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例6 BXY片剂的制备
1、处方：
北豆根提取物 262g(相当于原药材24000g)
新鱼腥草素钠 8g
淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
2、具体步骤：
(1)将北豆根提取物和新鱼腥草素钠粉碎过100目筛备用；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；
(4)将北豆根提取物、新鱼腥草素钠、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(5)过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；
(6)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；
(7)取样，半成品化验；
(8)按照化验确定的片重压片；
(9)成品全检，包装入库。
实施例7 BXY胶囊剂的制备
1、处方：
北豆根提取物 273g(相当于原药材24000g)
新鱼腥草素钠 8g
淀粉 80.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.0g
共制备 1000粒
2、具体步骤：
(1)将北豆根提取物和新鱼腥草素钠粉碎过100目筛备用；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；
(4)将北豆根提取物、新鱼腥草素钠、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(5)过20目筛制颗粒；
(6)颗粒在60℃的条件下烘干；
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀；
(8)取样，半成品化验；
(9)按照化验确定的装量装入胶囊；
(10)成品全检，包装入库。
实施例8 BXY软胶囊剂的制备
1、处方：
北豆根提取物 273g(相当于原药材24000g)
新鱼腥草素钠 8g
大豆油 420g
大豆磷脂 20g
蜂蜡 12g
共制备 1000粒
2、具体步骤：
(1)处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷；
(2)加入北豆根提取物和新鱼腥草素钠，混匀，过胶体磨；
(3)取样，半成品化验；
(4)压制成软胶囊；
(5)成品全检，包装入库。
实施例9 BXY颗粒剂的制备
1、处方：
北豆根提取物 262g(相当于原药材24000g)
新鱼腥草素钠 8g
糖粉 1750.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
2、具体步骤：
(1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将北豆根提取物和新鱼腥草素钠粉碎过100目筛备用；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将北豆根提取物、新鱼腥草素钠与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(4)过20目筛制颗粒；
(5)颗粒在60℃的条件下烘干；干颗粒过18目筛整粒；
(6)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量；
(7)包装；成品全检，包装入库。
实施例10 BXY滴丸剂的制备
1、处方：
北豆根提取物 239g(相当于原药材24000g)
新鱼腥草素钠 10g
聚乙二醇6000 600g
共制备 1000丸
2、具体步骤：
(1)聚乙二醇6000在水浴中加热熔融；
(2)聚乙二醇6000全部熔融后加入北豆根提取物和新鱼腥草素钠，搅拌溶解；
(3)过60目筛过滤；
(4)保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸；
(5)成品全检，包装入库。
实施例11 BXY口服液的制备
1、处方：
北豆根提取物 239g(相当于原药材24000g)
新鱼腥草素钠 10g
聚山梨酯80 50g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
(1)聚山梨酯80配制成20％的水溶液，将北豆根提取物和新鱼腥草素钠加入加热搅拌溶解完全；
(2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全；
(3)合并上述溶液，补加水至全量；
(4)过0.8μm的微孔滤膜过滤；
(5)半成品化验；
(6)灌装；成品全检，包装入库。
Claims (10)
1、一种药物组合物，其特征在于：按照重量组份计算，该组合物是由北豆根5000～80000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物与新鱼腥草素或其药学上可接受的盐2～80份制备而成。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：按照重量组份计算，该组合物是由北豆根12000～50000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物与新鱼腥草素或其药学上可接受的盐4～40份制备而成。
3、如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：按照重量组份计算，该组合物是由北豆根24000份或者相应重量份经提取后得到的北豆根提取物与新鱼腥草素或其药学上可接受的盐8份制备而成。
4、如权利要求1～3所述的任一药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)取北豆根，粉碎成粗粉，硫酸水溶液温浸提取，滤过，合并滤液；
(2)滤液静置，沉淀，取上清液；
(3)上清液调pH，静置，弃去上清液，取沉淀；
(4)沉淀抽滤，水洗至中性，干燥，得北豆根提取物；
(5)将北豆根提取物、新鱼腥草素或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合，制成制剂。
5、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：按照重量组份计算，该组合物还可以由北豆根提取物25～1600份与新鱼腥草素或其药学上可接受的盐2～80份制备而成。
6、如权利要求1～3、5所述的任一药物组合物，其特征在于所述的北豆根提取物中含生物总碱以蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)计不低于10％。
7、如权利要求1～3、5所述的任一药物组合物，其特征在于所述的新鱼腥草素药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。
8、如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的新鱼腥草素药学上可接受的盐为钠盐。
9、如权利要求1～3、5所述的任一药物组合物，其特征在于该组合物可制成任一临床上或药学上可接受的剂型。
10、如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于该组合物可制成注射剂，其中所用的北豆根提取物含生物总碱以蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)计不低于20％。
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