CN100341536C - 一种茵栀黄分散片及其制备检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种茵栀黄分散片及其制备和检测方法，它是以黄芩苷、金银花提取物、栀子提取物、茵陈提取物为原料，以不同的物理或化学方法处理后制备而成的固体剂型。本发明临床上用于治疗肝炎效果显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗肝炎的中药分散片，具体地说是茵栀黄分散片，同时涉及该药物的制备和检测方法。
背景技术
肝炎是一种世界性的常见病，我国属流行“重灾区”，各种类型肝炎严重威胁着国人的健康。西方国家以丙型肝炎为最多，我国主要流行乙型肝炎。据预测我国表面抗原阳性者即感染乙型肝炎者有1亿人以上，而由乙型肝炎引起的肝功能不正常患者约有3000万人。此外，慢性病毒性肝炎还与原发性肝癌的发生有密切关系，绝大部分肝癌病人有慢性肝炎病史。因此慢性肝炎的治疗已成为一个迫切需要解决的重大问题。目前国内外用于慢性肝炎治疗的药物品种甚多，归纳起来，西药大体可分为两类：
(1)抗病毒药
抗病毒药主要有干扰素和几种核苷类似物。干扰素对乙型和丙型肝炎的治疗有效率约为30％～50％，对丙型肝炎的治疗效果比对乙型肝炎稍好。但是在停药后约6个月至1年内大部分病人会复发。而且药费相当昂贵，一个病人用进口干扰素需人民币数万元，用国产干扰素亦在1万元以上。干扰素需要肌肉注射，部分病人用药后有流感样症状的副反应。某些核苷类似物如拉米夫定(lamivudin)、法昔洛韦(famciclovir)对肝炎病毒有一定治疗效果，但亦存在停药后很快反跳即复发现象。药品价格亦较昂贵，部分病人病毒有变异，更难治疗，且有副反应。
(2)免疫调节药
免疫调节药有转移因子、白细胞介素2、胸腺肽、皮质激素等。这类药物治疗慢性肝炎的病例不多，疗效尚待肯定，药费较昂贵，且有副反应。
中药制剂在治疗肝炎中应该起着重要作用，有广阔天地。
当今在临床上茵栀黄制剂被广泛用于新生儿高胆红素症、黄疸型病毒性肝炎、黄疸性乙型肝炎、高胆血症、病毒性肝炎等症的治疗，取得较好的疗效，而且无毒副作用，有广泛的推广价值；口服液收入中华人民共和国部颁标准标准，标准编号：WS3-B-2931-98，目前临床使用的茵栀黄口服制剂仍然以口服液为主由于剂型本身的原因，它存在着以下问题：
口服液具有剂量少，易服用，吸收快，疗效好等优点。但是，在实际工作中，我们发现茵栀黄口服液在贮存过程中易出现混浊、絮状沉淀等稳定性问题。同时黄芩苷属于黄酮苷类，易水解，生成黄芩素，黄芩素分子中具有邻三酚羟基，易被氧化为醌类衍生物，有效成份受破坏，质量下降；绿原酸为咖啡酸奎尼酸酯，易发生水解，而使有效成份受破坏，质量下降。同时还存在携带、服用不方便等问题。
近几年又先后开发完成了茵栀黄注射液、颗粒、片剂、胶囊、软胶囊。片剂、胶囊存在着生物利用度低起效慢等问题。
众所周知，对于需长期用药的肝炎病人而言，除急救时采取注射剂外，维持治疗应以口服制剂较为方便。因此研制吸收快、生物利用度高的制剂成为近几年的重要内容，如茵栀黄软胶囊、滴丸等。软胶囊内容物是液体或半固体，口服很快分散或溶解在胃肠液中，有利于吸收。影响软胶囊吸收的限速过程为胶囊壳的崩解速度，其崩解时限一般为4-7分钟。但是由于软胶囊壳组成的特殊性，目前我国制备的软胶囊普遍存在老化严重现象，储存1.5年后，崩解时限一般超过40分钟，甚至不崩解，给制剂的储存和销售带来极大不便。滴丸长时间存放也会出现析出药物结晶、溶出度降低等老化现象。
针对以上存在的问题，为了使茵栀黄制剂在临床上更好的、更明确的应用，我们需要一种疗效确切、用量小携带方便的茵栀黄制剂满足临床用药需要。
发明内容
本发明的目的是提供一种茵栀黄分散片，它吸收好，服用方便，且长期储存质量稳定，使上面所述的各种问题迎刃而解。本发明的另一个目的提供该分散片的制备和检测方法。
为达到上述目的，我们采用了以下的技术方案：
本发明制剂由下述原料制成：
黄芩苷40-90重量份 金银花提取物(以绿原酸计)6-20重量份
栀子提取物5-15重量份 茵陈提取物12-30重量份。
制成本发明制剂的原料最佳比例为：
黄芩苷66.7重量份 金银花提取物(以绿原酸计)13.3重量份
栀子提取物10.7重量份 茵陈提取物20重量份。
为了使本品制成我们所需的分散片，在制剂过程中需加入交联聚乙烯吡咯烷酮等辅料，在实验中我们发现，提取物与辅料的重量比在1∶1-1∶8之间时可以制成合格的产品，当两者比小于1∶1时药物的崩解时限不合格，而当两者比大于1∶8时，由于片剂重量太大给服用携带带来不便。
本发明的制剂所需加的辅料处方为：
交联聚乙烯吡咯烷酮30-80重量份 交联羧甲基纤维素钠30-80重量份
乳糖30-150重量份 硬脂酸镁2-4重量份
甜味剂2-4重量份
本发明分散片中主要有效成分含量为：
每片中含有黄芩苷：5-100mg，
每片中含有绿原酸：2-20mg，
每片中含有栀子苷：0.2-2mg。
上述有效成分在分散片中的测定方法为：
(1)黄芩苷的测定方法：
色谱条件 用十八烷基键合硅胶为填充材料，以比例47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相，检测波长280nm；
对照品溶液的制备 精密称取干燥至恒重的黄芩苷对照品加甲醇制成每1ml中含黄芩苷0.5-5mg的溶液，作为对照品溶液；
供试品溶液的制备 取本品1-10片，置50ml量瓶中，加40-70％甲醇10-50ml，置热水中，超声处理10-30分钟，放冷至室温，加40-70％甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1-5ml，置10-50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜，滤过，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(2)绿原酸的测定方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.4％磷酸溶液为流动相，检测波长为327nm；
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.01-0.5mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品1-5片，置具塞锥形瓶中，加40-70％的甲醇20-50ml，称定重量，超声10-30min，放冷，再称定重量，用40-70％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶，即得供试品溶液；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5-20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(3)栀子苷的测定方法：
色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.05％三氟乙酸水为流动相，检测波长为239nm；
对照品溶液的制备 精密称取于60℃干燥至恒重的栀子苷对照品适量，用流动相制成每1ml含0.1-5mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本品1-5片，置具塞锥形瓶中，加30-70％的甲醇5-50ml，置热水，超声处理10-30分钟，放冷至室温，滤过，蒸干，用流动相溶解，置2-10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
本发明制剂的制备方法为：
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量辅料交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、甜味剂制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
金银花提取物的制备方法：取金银花，用30％乙醇回流二次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药2g，加乙醇使含醇量达75％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药4g，加水至8倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至稠膏状，真空干燥，即得；
栀子提取物的制备方法：取栀子，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次1小时，第三次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药1g，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药3g，再加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含水量生药5g，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至稠膏状，真空干燥，即得；
黄芩苷的制备方法：黄芩碎断，加水煎煮二次，每次1小时，合并滤液，滤液用盐酸(2mol/L)调PH值至1.0-2.0，在80℃保温30min，静置24h，滤过，沉淀加8倍量水，搅拌，用40％氢氧化钠溶液调PH值至7.0，并加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸(2mol/L)调PH至2.0，60℃保温30min，静置12h，滤过，沉淀用乙醇洗至PH至4.0，加10倍量水，搅拌，用40％氢氧化钠溶液调PH至6.0，加入0.5％活性炭，充分搅拌，50℃保温30min，加入1倍量乙醇搅拌均匀，立即过滤，滤液用盐酸(2mol/L)调PH至2.0，60℃保温30min，静置12h，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤后，于60℃以下干燥，即得。
本发明的茵栀黄分散片同普通的茵栀黄片相比有如下优势：
(1)吸收好，崩解和溶出是口服制剂吸收的限速过程。茵栀黄分散片是由药物与特定的强力崩解剂及乳糖等优质辅料组成，不含普通片剂的淀粉等辅料。与普通片剂、胶囊剂相比，口服后在水中能迅速崩解成分散的细微颗粒，有利于药物溶出吸收。由于其在3分钟内就迅速崩解分散均匀，而普通片剂、胶囊在10-30分钟内甭解，因而具有普通片无法比拟的甭解和溶出性能，服用后吸收快，生物利用度高。
(2)服用方便，本发明茵栀黄分散片可加水分散后口服，也可将其含于口中服或吞服。
本发明的茵栀黄分散片治疗肝炎，具有很好的疗效。为表明本发明药物对肝炎的治疗作用，我们做了大量的实验研究，下面实验例用于进一步说明本发明。
本发明制剂保肝退黄的药效学研究
试验材料
1试验药品：
本发明制剂，山东鲁南制药厂提供。
强力宁，江苏启东市制药厂
2试验动物：昆明种小鼠、Wistar大鼠均由山东医科大学医学实验动物中心提供。
3主要试剂：
D-氨基半乳糖(D-GalN)，美国Sigma公司产品，北京化学试剂公司供应。
四氯化碳，北京化工总厂产品。
异硫氰酸-1-奈脂，北京通县育才精细化工厂产品。
谷草转氨酶(AST)，谷丙转氨酶(ALT)试剂盒，卫生部上海生物制品研究所提供。
胆红素测定药盒，上海荣盛生物技术有限公司提供。
试验方法与结果
1.对D-氨基半乳糖所致小鼠急性肝损伤的保护作用
选18-20g小鼠66只，雌雄各半。按性别体重随机分为五组，正常对照组10只，其余每组各14只，分别为正常对照组(正常饲养)、模型对照组(5％淀粉0.2ml/10g)、本发明分散片小剂量组(1.8g生药/kg)、大剂量组(3.6g生药/kg)，强力宁组(相当于3.6g/kg)。给药方式均为灌胃，连续给药3天，每天1次。除正常对照组外于禁食4h，末次给药后2h，给予8％的D-氨基半乳糖0.1ml/10g.ip，相当于800mg/kg。注射后2h再给予食物。于给予D-氨基半乳糖24h，禁食8h后，摘除各小鼠右眼球取血，3000r/min，离心分离血清，按试剂盒说明书要求赖氏比色法进行各标本AST，ALT测定和标准曲线绘制。由t检验进行组间统计比较。结果如表1：
表1 本发明制剂对D-氨基半乳糖小鼠肝损伤的保护作用
| 组别 | ALT(nmol/s.L) | P | AST(nmol/s.L) | P |
| 正常对照组模型对照组本发明1.8g/kg本发明3.6g/kg阳性对照组 | 176.17±14.51432.09±27.54367.96±39.37336.65±75.91382.06±42.06 | ＜0.001＜0.001＜0.001＜0.01 | 159.93±36.49408.39±175.14239.56±130.39224.81±146.16256.09±129.7 | ＜0.001＜0.05＜0.01＜0.05 |
注：模型组与正常对照组相比较，用药组与模型组比较
实验结果说明本发明制剂对D-氨基半乳糖所引起的小鼠血清AST，ALT的升高有明显的降低作用，其作用较阳性对照一定程度地增强。
小鼠取血后，解剖取小鼠肝脏，用10％的甲醛固定24h后进行病理学检查。大体检查：正常对照组，颜色褐红，质中等硬度；模型对照组，表面颜色暗红，深褐色，质较软。阳性药组和本发明制剂大、小剂量组颜色、质地介于两对照组之间。
镜检：与正常对照组相比，模型对照组的病变主要表现为肝小叶结构模糊，血窦扩张充血，肝细胞呈颗粒变性，嗜酸性变性及坏死。坏死区周围及汇管区有炎细胞浸润，各用药组有类似形态学表现，但病变程度较轻，为便于比较，以变性坏死及炎细胞浸润为主要形态学指标，半定量观察列于下表，并用等级序值法计算各组的等级指数，以模型对照组为参照系(等级指数为0)进行组间差异的显著性检验。
表2 本发明制剂对D-GalN急性小鼠肝损伤的形态学影响
| n | 变性坏死 | M | 炎细胞浸润 | M | |||||||
| - | + | ++ | +++ | - | + | ++ | +++ | ||||
| 正常组模型组口服液本发明大剂量本发明小剂量 | 1014141414 | 71233 | 31656 | 08545 | 04120 | 10.33**6.575.887.50* | 60233 | 44876 | 08233 | 02211 | 12.4**5.716.715.14 |
与模型对照组相比*P＜0.05 **P＜0.01(因为部分小鼠血清分离不良，未做生化测定，只做病理检查，故动物数多于生化检查数)
附：半定量标准
(1)变性坏死：
“-”正常
“+”病变范围＜全小叶的1/5
“++” 病变范围＜全小叶的1/2
“+++”病变范围＞全小叶的1/2
(2)炎细胞浸润：
“-”正常
“+”炎细胞散在，少见
“++” 炎细胞在某一局部聚集成群
“+++”炎细胞弥漫分布
病理组织学检查印象：与正常对照组相比模型对照组出现以肝细胞弥漫性变性、坏死、炎细胞浸润为特点的急性肝损伤表现。与模型组相比，各用药组病变相对较轻，其中大剂量组差异有显著意义。
(组织学照片见后，所有照片物镜放大倍数均为20×)
2.对四氯化碳致大鼠急性肝损伤的保护作用：
选180-200g大鼠50只，雌雄各半，随机分为正常对照组、模型组(20％淀粉1ml/100gig)、本发明制剂大剂量组(22g/kg)、小剂量组(1g/kg)、阳性对照组(强力宁)。除正常对照组外，各组大鼠连续给药三天，于禁食5.5h，末次给药2h后分别给予25％CCl4花生油溶液0.2ml/100g ip。给予四氯化碳后大鼠进食。于给予四氯化碳24小时禁食12h后，颈静脉取各大鼠血，3000r/min离心10min分离血清，按ALT，AST测定说明书，进行血清ALT，AST活性测定，结果如表3：
表3 本发明制剂对四氯化碳大鼠急性肝损伤的影响
| 组别 | n | AST(nmol/s.L) | P | ALT(nmol/s.L) | P |
| 正常对照组模型对照组高剂量低剂量阳性对照 | 1010101010 | 201.53±31.45399.59±42.44342.23±58.68363.43±38.82352.23±58.68 | ＜0.001＜0.05＜0.05＜0.05 | 169.8±25.76392.0±84.24316.56±44.36335.6±32.93331.91±29.49 | ＜0.001＜0.01＜0.05＜0.05 |
注：模型组与正常组比，其他组均与模型组比较
大鼠取血后剖腹，取肝脏用10％的甲醛固定，进行病理学检查。结果：
正常对照组色褐红，边缘锐利，切面较细腻。模型对照组与之相比颜色略灰黄，体积较饱满，边缘钝，有颗粒感，其余各用药组颜色质地介于两者之间。
镜检：与正常对照组对比，模型组肝细胞普遍肿胀，肝窦变窄，中央静脉周围肝细胞病变最重，表现为空泡变性，圆形细胞浸润及肝细胞坏死，用药组有类似病变但程度较轻。为便于比较，以肝细胞变性坏死为主要形态学指标，半定量观察见附表。并用等级序值法计算各组的等级指数(M)，以模型对照组为参照系(M＝0)进行组间差异的显著性比较。见表4。(组织学照片见后，所有照看物镜放大倍数均为20×)
表4 本发明制剂对大鼠四氯化碳肝损伤的形态学影响
| n | 变性坏死程度 | M | T | P | ||||
| - | + | ++ | +++ | |||||
| 正常对照模型对照阳性对照本发明大剂量本发明小剂量 | 1010999 | 80101 | 21131 | 03464 | 06314 | 9.83.565.892.56 | 4.11.342.220.96 | ＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05 |
附：半定量评价标准
“-”正常
“+”病变散在发生，程度较轻
“++” 病变在中央静脉周围聚集，范围＜1/4肝小叶
“+++”病变加重，范围扩大，超过1/4肝小叶
由表4可见，各用药组M值都是下值，说明其形态学指标均好于模型对照组，其中大剂量组作用最为显著。
3.对异硫氰酸-1-奈脂化小鼠血清胆红素含量的影响
24-28g小鼠，雌雄兼用，分组给药同1，连续给药3天，禁食4g，末次给药后1h，给予0.3％异硫氰酸-1-奈脂花生油溶液，0.2ml/10g ig，合60mg/kg。给予异硫氰酸-1-奈脂4h后，小鼠再次给食，24h后再次给药，给予异硫氰酸-1-奈脂第三天，禁食5h，给药后3h各鼠摘右眼球取血3000r/min，离心10分钟，分离血清，按试剂盒说明书要求，进行总胆红素和结合胆红素测定，测定波长为600nm。结果由t检验进行组间显著性差异比较，如表5：
表5 对异硫氰酸化小鼠血清总胆红素，结合胆红素含量的影响
| 组别 | 剂量 | n | 总胆红素(nmol/L) | P | 结合胆红素(nmol/L) | P |
| 正常对照组模型对照组本发明小剂量组本发明大剂量组阳性对照组 | --1.8g/kg3.6g/kg1.5ml/kg | 1212121212 | 1.88±3.9940.95±17.9214.55±9.9410.41±5.4618.73±3.7 | ＜0.001＜0.001＜0.01＜0.001 | 2.15±1.539.73±5.374.19±1.393.47±2.285.47±1.48 | ＜0.001＜0.001＜0.001＜0.01 |
注 模型组与正常对照组相比，其它组与模型对照组相比
小结
由药效学试验可知本发明制剂对D-氨基半乳糖，四氯化碳引起的大小鼠急性肝损伤都有明显的保护作用，不仅明显降低血清ALT和AST，而且对肝组织也有明显的保护作用，减轻肝脏损伤程度，对异硫氰酸而致小鼠血清高胆红素有明显的降低作用，证实本品有明显的降酶退黄保肝作用。
下述实施例为进一步公开本发明，需要说明的是这些实施例仅为本发明的优选方式，并不限制本发明要求保护的范围。
实施例1
黄芩苷66.7g 栀子提取物10.7g
金银花提取物(以绿原酸计)13.3g 茵陈提取物20g
交联聚乙烯吡咯烷酮30g 交联羧甲基纤维素钠80g
乳糖150g 硬脂酸镁4g
阿司巴甜4g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量辅料交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、阿司巴甜制颗粒，加入硬脂酸镁，混匀压片，质检，包装，即得。
1)黄芩苷的测定方法：
色谱条件称 用十八烷基键合硅胶为填充材料，以比例47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相，检测波长280nm；
对照品溶液的制备 精密称取干燥至恒重的黄芩苷对照品加甲醇制成每1ml中含黄芩苷0.5mg的溶液，作为对照品溶液；
供试品溶液的制备 取本品1片，置50ml量瓶中，加40％甲醇10ml，置热水中，超声处理10分钟，放冷至室温，加40％甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜，滤过，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(2)绿原酸的测定方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.4％磷酸溶液为流动相，检测波长为327nm；
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.05mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品1片，置具塞锥形瓶中，加40％的甲醇20ml，称定重量，超声10min，放冷，再称定重量，用40％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶即得供试品溶液；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(3)栀子苷的测定方法：
色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.05％三氟乙酸水为流动相，检测波长为239nm；
对照品溶液的制备 精密称取于60℃干燥至恒重的栀子苷对照品适量，用流动相制成每1ml含1.0mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本品1片，置具塞锥形瓶中，加30％的甲醇5ml，置热水中超声处理10分钟，放冷至室温，加30％甲醇至刻度，摇匀，滤过，蒸干，用流动相溶解，置2ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
结果：每片中含有：黄芩苷60mg，绿原酸13.3mg，栀子苷1.4mg。
实施例2
黄芩苷40g 金银花提取物(以绿原酸计)20g
栀子提取物15重量份 茵陈提取物30重量份。
交联聚乙烯吡咯烷酮80g 交联羧甲基纤维素钠80g
乳糖150g 硬脂酸镁4g
甜菊苷4g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量辅料交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、甜菊苷混匀，制颗粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，质检，包装，即得。
含量测定：
1)黄芩苷的测定方法：
色谱条件 用十八烷基键合硅胶为填充材料，以比例47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相，检测波长280nm；
对照品溶液的制备 精密称取干燥至恒重的黄芩苷对照品加甲醇制成每1ml中含黄芩苷5mg的溶液，作为对照品溶液；
供试品溶液的制备 取本品10片，置50ml量瓶中，加70％甲醇50ml，置热水中超声处理30分钟，放冷至室温，加70％甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜，滤过，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(2)绿原酸的测定方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.4％磷酸溶液为流动相，检测波长为327nm；
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.01mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品5片，置具塞锥形瓶中，加70％的甲醇50ml，称定重量，超声30min，放冷，再称定重量，用70％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶即得供试样品溶液；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(3)栀子苷的测定方法：
色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.05％三氟乙酸水为流动相，检测波长为239nm；
对照品溶液的制备 精密称取于60℃干燥至恒重的栀子苷对照品适量，用流动相制成每1ml含0.1mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本品5片精密称定，置具塞锥形瓶中，加70％的甲醇50ml，置热水中超声处理30分钟，放冷至室温，加70％甲醇至刻度，摇匀，滤过，蒸干，用流动相溶解，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
结果：每片中含有：黄芩苷5mg，绿原酸20mg，栀子苷2mg。
实施例3
黄芩苷90g 金银花提取物(以绿原酸计)6g
栀子提取物15g 茵陈提取物30g。
交联聚乙烯吡咯烷酮80g 交联羧甲基纤维素钠80g
乳糖150g 硬脂酸镁4g
蛋白糖4g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量辅料交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、甜菊苷混匀，制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
含量测定方法：
1)黄芩苷的测定方法：
色谱条件 用十八烷基键合硅胶为填充材料，以比例47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相，检测波长280nm；
对照品溶液的制备 精密称取干燥至恒重的黄芩苷对照品加甲醇制成每1ml中含黄芩苷1mg的溶液，作为对照品溶液；
供试品溶液的制备 取本品3片，置50ml量瓶中，加50％甲醇25ml，置热水中超声处理20分钟，放冷至室温，加50％甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜，滤过，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(2)绿原酸的测定方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.4％磷酸溶液为流动相，检测波长为327nm；
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.01mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品3片，置具塞锥形瓶中，加50％的甲醇25ml，称定重量，超声20min，放冷，再称定重量，用50％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶，即得供试品溶液；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(3)栀子苷的测定方法：
色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.05％三氟乙酸水为流动相，检测波长为239nm；
对照品溶液的制备 精密称取于60℃干燥至恒重的栀子苷对照品适量，用流动相制成每1ml含5mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本品5片，置具塞锥形瓶中，加40％的甲醇25ml，置热水中超声处理20分钟，放冷至室温，加40％甲醇至刻度，摇匀，滤过，蒸干，用流动相溶解，置5ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
测定结果：每片中含有：黄芩苷100mg，绿原酸2mg，栀子苷2mg。
实施例4
黄芩苷90g 金银花提取物(以绿原酸计)20g
栀子提取物5g 茵陈提取物30g
交联聚乙烯吡咯烷酮80g 交联羧甲基纤维素钠80g
乳糖150g 硬脂酸镁4g
蛋白糖4g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量辅料交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、蛋白糖混匀，制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
含量测定：
1)黄芩苷的测定方法：
色谱条件 用十八烷基键合硅胶为填充材料，以比例47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相，检测波长280nm；
对照品溶液的制备 精密称取干燥至恒重的黄芩苷对照品加甲醇制成每1ml中含黄芩苷2mg的溶液，作为对照品溶液；
供试品溶液的制备 取本品4片，置50ml量瓶中，加60％甲醇10ml，置热水中超声处理15分钟，放冷至室温，加60％甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜，滤过，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(2)绿原酸的测定方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.4％磷酸溶液为流动相，检测波长为327nm；
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品5片，置具塞锥形瓶中，加40％的甲醇20ml，称定重量，超声10min，放冷，再称定重量。用40％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶，即得供试样品溶液；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(3)栀子苷的测定方法：
色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.05％三氟乙酸水为流动相，检测波长为239nm；
对照品溶液的制备 精密称取于60℃干燥至恒重的栀子苷对照品适量，用流动相制成每1ml含0.1mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本品5片，置具塞锥形瓶中，加70％的甲醇50ml，置热水中超声处理30分钟，放冷至室温，加70％甲醇至刻度，摇匀，滤过，蒸干，用流动相溶解，置2ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
测定结果：每片中含有：黄芩苷100mg，绿原酸：20mg，栀子苷：0.2mg。
实施例5
黄芩苷90g 金银花提取物(以绿原酸计)20g
栀子提取物15g 茵陈提取物12g
交联聚乙烯吡咯烷酮80g 交联羧甲基纤维素钠80g
乳糖150g 硬脂酸镁4g
安塞蜜4g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量辅料交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、安塞蜜混匀，制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
含量测定：
(1)黄芩苷的测定方法：
色谱条件 用十八烷基键合硅胶为填充材料，以比例47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相，检测波长280nm；
对照品溶液的制备 精密称取干燥至恒重的黄芩苷约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品2片，置50ml量瓶中，加50％甲醇35ml，置热水超声处理20分钟，放冷至室温，加50％甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加50％甲醇至刻度，摇匀，用微空滤膜(0.45μm)，滤过，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(2)绿原酸的测定方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.4％磷酸溶液为流动相，检测波长为327nm；
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.05mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品2片，置具塞锥形瓶中，加50％的甲醇50ml，称定重量，超声30min，放冷，再称定重量，用50％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(3)栀子苷的测定方法：
色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.05％三氟乙酸水为流动相，检测波长为239nm；
对照品溶液的制备 精密称取于60℃干燥至恒重的栀子苷对照品适量，用流动相制成每1ml含1.0mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本品2片，置具塞锥形瓶中，加50％的甲醇20ml，置热水中超声处理20分钟，放冷至室温，加50％甲醇至刻度，摇匀，滤过，蒸干，用流动相溶解，置2ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得
测定结果：每片中含有：黄芩苷100mg，绿原酸20mg，栀子苷2mg。
实施例6
黄芩苷90g 金银花提取物(以绿原酸计)20g
栀子提取物15g 茵陈提取物30g
交联聚乙烯吡咯烷酮30g 交联羧甲基纤维素钠80g
乳糖150g 硬脂酸镁4g
甜蜜素4g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量辅料交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、甜蜜素混匀，制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
含量测定方法：同实施例5。
测定结果：每片中含有：黄芩苷20mg，绿原酸4mg，栀子苷0.5mg。
实施例7
黄芩苷66.7重量份 金银花提取物(以绿原酸计)13.3重量份
栀子提取物10.7重量份 茵陈提取物20重量份。
交联聚乙烯吡咯烷酮80g 交联羧甲基纤维素钠30g
乳糖150g 硬脂酸镁2g
阿司巴甜4g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量辅料交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、阿司巴甜混匀，制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
含量测定方法：同实施例5。
测定结果：每片中含有：黄芩苷40mg，绿原酸8mg，栀子苷2mg。
实施例8
黄芩苷66.7重量份 金银花提取物(以绿原酸计)13.3重量份
栀子提取物10.7重量份 茵陈提取物20重量份。
交联聚乙烯吡咯烷酮80g 交联羧甲基纤维素钠80g
乳糖30g 硬脂酸镁3g
阿司巴甜4g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量辅料交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、阿司巴甜混匀，制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
含量测定方法：同实施例5。
测定结果：每片中含有：黄芩苷100mg，绿原酸20mg，栀子苷2mg。
Claims (8)
1、一种茵栀黄分散片，其特征在于其有效成分由下述原料组成：
黄芩甙40-90重量份 以绿原酸计金银花提取物6-20重量份
栀子提取物5-15重量份 茵陈提取物12-30重量份；
药物制剂的辅料为：
交联聚乙烯吡咯烷酮30-80重量份 交联羧甲基纤维素钠30-80重量份
乳糖30-150重量份 硬脂酸镁2-4重量份
甜味剂2-4重量份。
2、如权利要求1所述的分散片，其特征在于其有效成分由下述原料组成：
黄芩甙66.7重量份 以绿原酸计金银花提取物13.3重量份
栀子提取物10.7重量份 茵陈提取物20重量份；
药物制剂的辅料为：
交联聚乙烯吡咯烷酮30-80重量份 交联羧甲基纤维素钠30-80重量份
乳糖30-150重量份 硬脂酸镁2-4重量份
甜味剂2-4重量份。
3、如述权利要求1或2所述分散片，其特征在于提取物与辅料的重量比为1∶1-1∶8。
4、如权利要求1或2所述的分散片，其特征在于每片中含有：黄芩甙5-100mg。
5、如权利要求1或2所述的分散片，其特征在于每片中含有：绿原酸2-20mg。
6、如权利要求1或2所述的分散片，其特征在于每片中含有：栀子苷0.2-2mg。
7、如权利要求1所述的分散片的测定方法为：
(1)黄芩甙的测定方法：
色谱条件 用十八烷基键合硅胶为填充材料
以比例47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相
检测波长280nm
对照品溶液的制备：精密称取干燥至恒重的黄芩苷对照品加甲醇制成每1ml含黄芩苷0.5-5mg的溶液，作为对照品溶液；
供试品溶液的制备 取本品1-10片，置50ml量瓶中，加40-70％甲醇10-50ml，置热水中，超声处理10-30分钟，放冷至室温，加40-70％甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1-5ml，置10-50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜，滤过，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(2)绿原酸的测定方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
以比例为10∶90的乙腈-0.4％磷酸溶液为流动相
检测波长为327nm
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.01-0.5mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品1-5片，置具塞锥形瓶中，加40-70％的甲醇20-50ml，称定重量，超声10-30min，放冷，再称定重量，用40-70％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶，即得供试品溶液；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5-20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(3)栀子苷的测定方法：
色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
以比例为10∶90的乙腈-0.05％三氟乙酸水为流动相；
检测波长为239nm
对照品溶液的制备精密称取于60℃干燥至恒重的栀子苷对照品适量，用流动相制成每1ml含0.1-5mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本品1-5片，置具塞锥形瓶中，加30-70％的甲醇5-50ml，置热水，超声处理10-30分钟，放冷至室温，滤过，蒸干，用流动相溶解，置2-10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
8、如权利要求1所述的分散片的制备方法为：
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量辅料交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、甜味剂制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得；
金银花提取物的制备方法：取金银花，用30％乙醇回流二次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药2g，加乙醇使含醇量达75％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药4g，加水至8倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至稠膏状，真空干燥，即得；
栀子提取物的制备方法：取栀子，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次1小时，第三次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药1g，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药3g，再加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含水量生药5g，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至稠膏状，真空干燥，即得；
黄芩苷的制备方法：黄芩粉断，加水煎煮二次，每次1小时，合并滤液，滤液用2mol/L的盐酸调PH值至1.0-2.0，在80℃保温30min，静置24h，滤过，沉淀加8倍量水，搅拌，用40％氢氧化钠溶液调PH值至7.0，并加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L的盐酸调PH至2.0，60℃保温30min，静置12h，滤过，沉淀用乙醇洗至PH至4.0，加10倍量水，搅拌，用40％氢氧化钠溶液调PH至6.0，加入0.5％活性炭，充分搅拌，50℃保温30min，加入1倍量乙醇搅拌均匀，立即过滤，滤液用2mol/L的盐酸调PH至2.0，60℃保温30min，静置12h，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤后，于60℃以下干燥，即得。
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