CN1813984A - 治疗肝疾病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于一种治疗肝疾病的中药制剂及其制备方法,它是用茵陈、栀子、黄芩、板蓝根、灵芝加以适量辅料制备而成;产品具有能退黄降酶、增强免疫活性、保护肝等功效,并具有疗效好、见效快、无毒副作用、安全可靠;所提供的产品剂型品种丰富,且适用人群范围广;制剂的制备方法科学合理,得到的产品质量稳定。
Description
技术领域:本发明涉及一种中药制剂及其制备方法,属于中药复方制剂的技术领域。
技术背景:肝病是一种常见病,它严重影响着人们的身体健康。世界卫生组织(WHO)统计全球被乙肝病毒(HBV)感染的人大约20亿,其中3亿为慢性携带者。这些患者中25%的病情严重,可最终死于肝硬化和肝癌。亚洲是乙肝地方性高流行区。在中国乙肝病毒感染人群占人口的10%之上,约1.2亿人携带乙型肝炎病毒,每年还有50-100万的新发病例,数量相当惊人。全国每年有30万人被肝病夺去生命。由此可见肝炎对人类健康危害之大,故有人称:“肝炎是威胁全民健康的杀手”;而现有的治肝药都以西药为主,在治疗肝病的同时,会对人体的其它器官造成损害,特别是对患有多种疾病的患者,服用西药治疗肝病是不可取的。因此,发明一种疗效确切、安全、方便、幅作用小的用于治疗肝病的药物显得十分重要。为了达到防治目的,许多发明人及药品企业做了大量的研究,也提供了一些治疗的产品;如本申请人提交的申请号为:02134005.6、名称为“舒肝注射液及其生产工艺”的发明就是为治疗此疾病而开发的,但是,由于注射剂注射时疼痛,特别对于长期用药的慢性病比较突出,而且剂型品种不够丰富,适用人群范围窄,鉴于这些情况,改剂型就成了人们急需解决的事情。
发明内容:本发明的目的在于:提供一种治疗肝疾病的中药制剂及其制备方法;本发明针对现有技术,提供的微丸、分散片,崩解性好,生物利用度高,特别适合于婴幼儿、老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用;本发明提供的软胶囊制剂将药物封闭于软胶壳中而成,解决了药物遇湿热不稳定的问题,还可以掩盖药物的不良口味、气味,可以起到增加稳定性、改善生物利用度的作用;本发明提供的颗粒口感良好,不需要崩解,吸收快,服用方便。
本发明是这样构成的:按照重量组份计算,它是用茵陈提取物4份、栀子提取物3份、黄芩提取物22份、板蓝根提取物5份、灵芝提取物2.5份再加以辅料适量制作成:片剂,包括分散片、含片、咀嚼片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片,胶囊剂,包括软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊,糊剂,丸剂、滴丸、糖丸、小丸、微丸、浓缩丸、水丸,糖浆剂,喷雾剂,口服溶液剂,口服混悬剂,口服乳剂,散剂,栓剂,注射剂,冻干粉针剂,浸膏剂,煎膏剂及药学上可以接受的剂型。
具体的说:按照重量组份计算它是用茵陈提取物4份、栀子提取物3份、黄芩提取物22份、板蓝根提取物5份、灵芝提取物2.5份,加以辅料适量制作成颗粒剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、散剂、粉针剂、微丸剂、冻干粉针剂、滴丸剂或口服液体制剂。
治疗肝疾病的中药制剂的制备方法:将茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物和灵芝提取物混合之后加以适当辅料,按照常规方法制备成需要的剂型;其中:所述制剂中的板蓝根提取物是这样制备的:取板蓝根,水煎煮两次,合并滤液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.2后,加入乙醇使含醇量达60%,密闭静置,滤过,滤液回收乙醇,并减压浓缩至相对密度为1.20,即得;
所述制剂中的栀子提取物是这样制备的:取栀子,水煎煮两次,合并滤液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.2后,加入乙醇使含醇量达60%,密闭静置,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至相对密度为1.15,加入乙醇使含醇量达80%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇,即得;
所述制剂中的茵陈提取物是这样制备的:取茵陈,水煎煮两次,合并滤液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.2后,加入乙醇使含醇量达60%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至相对密度为1.15,加入乙醇使含醇量达80%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇,即得;
所述制剂中的黄芩提取物是这样制备的:取黄芩,水煎煮两次,合并煎煮液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.2后,加入乙醇使含醇量达60%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至相对密度为1.15,加入乙醇使含醇量达80%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇,即得;
所述制剂中的灵芝提取物是这样制备的:取灵芝,水煎煮两次,合并煎煮液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.05后,加入乙醇使含醇量达60%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至相对密度为1.0,加入乙醇使含醇量达80%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇,即得。
本发明中:所述制剂中的分散片是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;按重量比取3~7%的羧甲基淀粉钠,取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉10~50重量份与上述提取物混匀,用3~5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂,40目制湿粒、整粒,按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、0.5~1%硬脂酸镁、1~5%微粉硅胶加于制好的颗粒中,混匀,压片,即得。
所述制剂中的颗粒剂是这样制备:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;另取10~30重量份的糊精、5~20重量份的白糖,混匀,制粒,干燥,整粒,分装,即得。
所述制剂中的微丸剂是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;加入10~20重量份淀粉,用浓度为65~85%乙醇和1.2~1.5%大豆油制软材,制好的软材用微丸机制丸,湿料挤压过0.8mm筛孔,条状湿粒切断滚圆,50~60℃干燥成型,过16~20目筛选丸或者喷雾干燥,湿粉制粒起模,将模子置于包衣锅内加大成丸,药粉∶水为1∶1.2~1.5,包衣锅转速为35~45r/min,盖面,选丸,即得。
所述制剂中的软胶囊剂是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物,按比例混合后干燥粉碎成细粉,另取5~10重量份的PEG400、1~5重量份的山梨醇与上述提取物混匀;按药物量∶基质量=1∶1.2~1.5加入大豆油混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶2,配料化胶条件为:称量配料,投入化胶罐中,冷浸60~90分钟后逐渐升温至65±5℃,搅拌3~5小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中;调试压丸机,明胶盒温控65±5℃,喷体温控45±5℃,滚模转速2.0~4.0,胶皮厚度0.7~0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%,压丸;干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥2~5小时,干燥温度25±5℃,干燥相对湿度应低于40%,干燥时间在24~48小时,即得。
所述制剂中的滴丸剂是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物,按比例混合后干燥粉碎成细粉;取上述提取物一份,聚乙二醇4000两份,聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份,混合均匀,水浴上熔解,搅匀,滴于二甲基硅油中成丸,滴距4~6cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度80±5℃,冷却液高度70±5cm,即得。
所述制剂中的片剂是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;加入10~30重量份的淀粉、5~15重量份的糊精、按重量比加入3~5%羧甲基淀粉钠混匀,用浓度为10~50%乙醇制粒,干燥,整粒,按重量比外加1~3%的羧甲基淀粉钠,0.5~1%的硬脂酸镁,混匀,压片,包衣,即得。
所述制剂中的口服液是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;加入蒸馏水、按重量比加入2~5%阿司帕坦,灭菌,即得。
所述制剂中的散剂是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;加入5~30重量份的淀粉,混匀,干燥粉碎,过筛,分剂量,包装,即得。
所述制剂中的胶囊剂是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;加5~30重量份的淀粉、5~20重量份的硫酸钙混合均匀,用乙醇制粒,充填,即得。
所述制剂中的冻干粉针剂是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,过滤,滤液检查合格后交配料用;黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2,保温一定时间,冷却,静置,滤液沉淀,加适量水混悬,加40%氢氧化钠调节PH至7,再加适量乙醇,过滤,滤液加盐酸调节PH1-2,加热保温一定时间,滤取沉淀,用乙醇适量洗涤后,干燥,检测合格品交配料用;板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后,加浓氨水调PH值至8,冷藏一定时间后,过滤,滤液加热除氨,加注射用水适量,用碳酸钠溶液调节PH至7,115℃灭菌45分钟,放冷,于2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,于2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;加入乳糖10~30重量份,甘露醇5~50重量份,甘油5~20重量份混合均匀,加注射用水至1000ml,调节药液PH值为2~7,过滤,灌装,冷冻干燥,即得。
本发明提供的一种治疗肝疾病的中药制剂主要由茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物组成。茵陈为菊科植物茵陈蒿Artemisia capillaris Thumb的地上部分,具有清湿热,退黄疸等多种药理作用,其提取物中的茵陈多肽具有显著的肝保护作用;栀子能减轻四氯化碳、半乳糖胺引起的肝损害,具有保肝作用,常用于治疗肝胆湿热郁结所致的发黄,例如急性黄疸型肝炎、传染性肝炎;黄芩含多种黄酮类衍生物,其中主要有黄芩甙(baicalin)4.0~5.2%、汉黄芩甙(wogonoside)、千层纸素A葡萄糖醛酸苷、黄芩素、汉黄芩素。黄芩苷是中药黄芩的主要成分之一,为黄酮类化合物,具有酚羟基结构,黄芩苷可抑制白三烯(LTs)合成,对肝细胞的异常凋亡也具有明显的抑制作用,具有较强的抗氧化,清除羟自由基,超氧自由基,烷自由基的功能,同时在清热,解毒,抗炎等方面具有显著的作用,同时黄芩苷能显著增加肝组织,血清中SOD,GSH值,进一步提高组织的抗氧化能力,通过抑制自由基的产生,降低CCL4,D-GalN对小鼠肝组织的损伤作用,降低了生物膜脂质过氧化的发生,增强生物膜的稳定性,从而降低血清中ALT,AST及MDA值,并使的血清组织中SOD及GHS值升高;板蓝根具有清热解毒,凉血利咽的功效,对于急性传染性肝炎,起到一定预防和治疗功效,它可促进肝细胞功能的恢复;灵芝具有对受损的肝脏有一定的保护作用。
与现有技术相比,本发明提供的药物制剂剂型丰富,产品适合许多患者的需要,满足了医患双方的要求;制备方法科学合理,能够直接用于指导生产。其中:本发明的微丸:崩解性好,生物利用度高,刺激性小,特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用;本发明提供的药物分散片剂型,服用方式较多,可以吞服、含服和吮吸服用,远比其它口服固体制剂应用方便,同时,该药品遇水可在3分钟内迅速崩解形成均匀分散的水溶液,解决了有效成分生物利用度不高的问题;本发明的软胶囊剂是将药物封闭于软胶壳中而成,解决了药物遇湿热不稳定的问题,还可以掩盖药物的不良口味、气味,起到增加稳定性、改善生物利用度的作用;本发明提供的颗粒剂,口感良好,同时吸收快,生物利用度高;本发明的片剂,其成型较好,而且崩解性好,生物利用度高。
本申请人在研制颗粒剂的过程中发现,颗粒剂以溶液状态进入体内,与口服固体制剂相比,减少了体内崩解过程,有利于本产品的吸收,大大缩短了起效时间,本专利发明人拟通过添加矫味剂和优选辅料种类,以高效甜味剂作为矫味剂,使整体辅料用量大幅度减少。
本申请人在研制分散片时发现,药典规定分散片必须在19℃~21℃水中3min内完全崩解,对混悬性、生物利用度、分散均匀度等也有较高要求。微丸的直径小于2.5mm,类于颗粒性质,生物利用度高。
本申请人在研制滴丸的过程中发现,常用的基质聚乙二醇类是酯化而成,是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46~51℃),对难溶性药物的溶解度不佳,我们加入S-40改变聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质,有利于药物的吸收,但是如果S-40的用量过高,会导致产品引湿性增强。
本申请人在研制冻干粉针剂的过程中发现,本发明中药液冷冻干燥后的外观不好,故本申请人通过在药液中加入赋形剂来解决这现象,通过筛选,发现以乳糖和甘露醇作赋形剂制得的冻干制品颜色均匀,体积不变,外形较好。
实验例1:成型工艺研究
(1)分散片剂成型工艺研究
分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片,解决了崩解性差,溶出缓慢的缺点,本申请人制得的分散片在19℃-21℃水中3min内完全崩解,混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。
①辅料筛选
处方 羧甲基淀粉钠 聚乙烯吡咯烷酮 崩解时间/s
外加 内加 的乙醇溶液(%)
1 1/5 2/5 1 5.1
2 2/5 3/5 3 2.1
3 3/5 2/5 4 2.8
4 4/5 1/5 5 2.8
5 5/5 0 8 3.4
6 0 5/5 10 4.9
②崩解时限检查
采用转篮法,升降式崩解仪,片剂取6片,观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好,更宜人体吸收。
崩解时限(s)
组别 1 2 3 4 5 6
本发明片剂1批 12 13 13 11 11 13
本发明片剂2批 14 11 13 10 11 12
本发明片剂3批 11 9 10 11 13 12
结果表明,内加3/5的羧甲基淀粉钠与混合粉混合均匀,3~5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂,40目制料、整粒,剩余2/5羧甲基淀粉钠加于制好的粒子中,压片,得到的分散片产品易于崩解。
(2)丸剂成型工艺
研究微丸直径小于2.5mm,类于颗粒性质,生物利用度高,本申请人在研制本发明产品微丸时,采用本申请人筛选得到的微丸制造技术和辅料使得产品易于崩解,生物利用度高,性质良好。
1、挤出—滚圆法制丸
制软材取混合粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材,使之达到手握成团,捏之能散,备用。研究重点乙醇浓度和大豆油用量对制丸影响,实验结果见表。
乙醇浓度考察
试验号 | 乙醇浓度(%) | 制软材情况 |
1 | 20~60 | 软材易粘结 |
2 | 65~85 | 软材适中 |
3 | 90~95 | 软材粘度不够 |
大豆油用量考察
试验号 | 大豆油用量 | 制丸情况 |
1 | 65~85%乙醇、0.5~1.0%大豆油 | 软材粘度不够,无法制丸 |
2 | 65~85%乙醇、1.2~1.5%大豆油 | 软材适中,适宜制丸 |
3 | 65~85%乙醇、1.6~2.5%大豆油 | 软材易粘结,制丸困难 |
结果可见,采用65~85%乙醇、1.2~1.5%大豆油为黏合剂制粒较理想,否则很难成型。
制好的软材用微丸机制丸,湿料挤压过0.8mm筛孔,条状湿粒切断滚圆,50~60℃干燥成型,过16~20目筛选丸。
2、泛制法制丸
由于水的湿润作用和包衣锅转动的挤压使药粉粘合成丸。泛制成丸时,喷水快而加药粉速度慢,则延长成丸的时间致其粘合紧密,使干燥后坚硬,不利于水分的渗入而影响溶散和药物的吸收利用。
编号 | 包衣锅转速(r/min) | 溶散时间(min) | 成型性 |
1 | 20~30 | 6.93 | 较差 |
2 | 35~45 | 7.12 | 较好 |
3 | 50~65 | 12.35 | 较硬 |
4 | 70~85 | 14.38 | 坚硬 |
结果表明,包衣锅转速选用35~45r/min为最佳值。
(3)软胶囊剂成型工艺研究
软胶囊在胃肠道中崩解快,囊壳破裂后,药物迅速分散,故药物释放溶出快,显效迅速,生物利用度高;半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用,从而提高不稳定成分的稳定性;所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。
A.辅料种类及用量选择:
①分散介质(或称基质)选择
在填充物料与基质能混合均匀,并能通畅输料及压丸的前提下,尽量减少基质用量。通过多次试验,确定药物量(g)∶基质量(g)=1∶1.2~1.5为宜,实验结果见表。
基质用量考察
药物量(g)∶基质量(g) | 1∶0.5~1 | 1∶1.2~1.5 | 1∶1.6~2.5 |
药液质量 | 粘度大、流动性差 | 粘度、流动性均好 | 粘度差,流动性大 |
②胶囊壳配方筛选
按下表配料比例配料,放入500ml抽滤瓶中,65±5℃水浴溶化,自动搅拌化胶,同时抽真空,真空度0.04~0.095Mpa左右,经2~4小时后保温放置1~2小时,过滤胶液,取一部分胶液测定粘度及其它性能,一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡),放置于次日观察胶皮性能再作评价,将各指针的考察结果由好至差依次用″+++″,″++″,″+″,“-”表示,结果见表。
胶皮配料筛选结果
配方 粘度柔软性 柔软性 弹性 韧性 特点 综合评价
〔mpa·s〕
1.明胶∶甘油∶水 3.62 - - + 脆,硬 差
〔100g∶35g∶100g〕
2.明胶∶甘油∶水 3.32 + ++ +++ 韧、成膜性 很好
〔100g∶45g∶100g〕
3.明胶∶甘油∶水 3.59 + ++ + 弹性好 一般
〔100g∶55g∶100g〕
4.明胶∶甘油∶水 3.73 ++ ++ + 弹性好,粘度大 很好
〔100g∶45g∶80g〕
5.明胶∶甘油∶水 3.11 +++ + - 太软 差
〔100g∶45g∶120g〕
6.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.43 - + ++ 韧较 好
〔100g∶35g∶5g∶100g〕
7.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.46 + + + 刺穿性能好 很好
〔100g∶35g∶10g∶100g〕
8.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.52 ++ + + 韧 较好
〔100g∶45g∶5g∶100g〕
9.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.47 ++ ++ - 软 一般
〔100g∶45g∶10g∶100g〕
10.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.62 + + ++ 韧 较好
〔100g∶25g∶10g∶100g〕
11.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.57 + ++ + 刺穿性能好 很好
〔100g∶35g∶20g∶100g〕
12.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.36 ++ ++ + 0.5mm以下
〔100g∶55g∶5g∶90g〕 胶皮易拉断 较好
13.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 胶液太稠,无法化胶
〔84g∶28g∶28g∶20g〕
14.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶水 3.57 - - + 颜色偏灰 差
〔100g∶25g∶35g∶100g〕
15.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶水 3.51 - + + 脆 差
〔85g∶15g∶45g∶100g〕
16.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶山梨醇∶水3.39 + + ++ 0.2~0.8mm胶皮
〔85g∶15g∶60g∶10g∶60g〕 撕裂强度大 很好
17.明胶∶阿拉伯胶∶山梨醇∶甘油∶水 3.68 + - - 脆 差
〔50g∶150g∶10g∶60g∶55g〕
18.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.52 + + + 脆 颜色偏灰 一般
〔85g∶15g∶45g∶10g∶110g〕
19.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.38 + + + 0.85mm以下
〔85g∶15g∶60g∶10g∶90g〕 胶皮弹性差 一般
20.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.35 + - + 颜色偏灰 一般
〔100g∶25g∶45g∶5g∶100g〕
经以上筛选,综合评价,考虑到填充物料的特点,选择配方2即明胶100∶甘油45∶水100。
③遮光剂选择
透明胶囊壳易致不稳定,故需加入一定量的遮光剂。经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果,且质量稳定,不与胶浆及填充物料发生化学变化。其用量经考察以明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶2为宜,且对胶皮质量影响不大,结果见表。
遮光剂用量选择
用量比例 胶皮透明度 胶浆粘度(Mpa·S) 综合评价
明胶∶甘油∶水∶二氧化钛 半透明 3.12 用量不够
(100g∶45g∶100g∶0.5g)
明胶∶甘油∶水∶二氧化钛 半透明 3.19 用量不够
(100g∶45g∶100g∶1g)
明胶∶甘油∶水∶二氧化钛 半透明 3.36 好
(100g∶45g∶100g∶2g)
明胶∶甘油∶水∶二氧化钛 不透明 3.52 粘度较大
(100g∶45g∶100g∶3g)
胶囊壳配方中加入遮光剂后质量更为稳定。
B.成型工艺条件考察
①碎粒度考察
将混合粉粉碎,分别过60目、80目、100目、120目筛,按混合粉∶基质=1∶1.2经胶体磨磨匀,观察混匀情况,结果见表。
碎粒度考察
粒度 60目 80目 100目 120目
混匀情况 不能混匀,高速离心 能混匀,高速离心 能混匀,高速离心 能混匀,高速离心
〔10000/min〕 〔10000/min〕 〔10000/min〕 〔10000/min〕
30min分层 30min不分层 30min不分层 30min不分层
由上表可见,粉碎过80目,就能混匀,因此选择粉碎目数为80目。
②填充物料混合实验室取混合粉粉碎过80目筛,按浸膏∶基质=1∶1.2~1.5加入大豆油,用胶体磨混匀,抽真空除气泡,备用。
③配料化胶考察按前述优选的配方即明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶2称量配料,以不同温度化胶,结果见表。
化胶温度考察
温度(℃) 化胶时间(H) 胶皮质量
40~50 1~1.5 一般
50~60 1.5~2 较好
60~70 3~4 好
70~80 4~5 好
80~90 5~8 较硬
由表所示,化胶温度以60~70℃最为适宜。故配料化胶条件为:称量配料,投入化胶罐中,冷浸60~90分钟后逐渐升温至65±5℃,搅拌3~5小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中。
④压丸:将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方,与机器连接,调试压丸机,明胶盒温控65±5℃,喷体温控45±5℃,滚模转速2.0~4.0,胶皮厚度0.7±0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%。待压丸机调试后调节丸内容物装量为300±25mg/粒。压丸过程中每隔半小时测装量一次。
⑤干燥:定型干燥经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内,转笼边转动边吹冷风,转动定型干燥约2~5小时。托盘干燥经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装,移至温度25±5℃左右,相对湿度40%以下的干燥室内凉干在24~48小时,并不断翻动,测胶囊水分在10%以下即为干燥适宜。干燥注意点:干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥经考察以两小时为宜,时间过长则表面不光滑;干燥温度经考察以25±5℃左右为宜,温度过低干燥时间过长,温度增高虽可缩短干燥时间,但易至胶囊表面产生龟裂;干燥相对湿度经考察,应低于40%,否则不易干燥;干燥时间在24~48小时左右,以控制水分在10%以下即可。
(4)滴丸成型工艺
①基质的筛选
基质与主药的融合情况比较
处方号 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6 处方7 处方8
药物(g) 10 10 10 10 10 10 10 10
聚乙二醇4000(g) 30 20 20 20 10 10 - -
聚乙二醇6000(g) - - - 20 30 35 40 45
S-40 - - 10 10 - - 10 -
主药与基质的 主药能与 主药能与 主药能与基质融合 主药与基 主药能与 主药能与 主药能与
融合情况 基质融合 基质融合 体系流动性很好 质融合较差 基质融合 基质融合 基质融合
但体系 体系流 但体系 体系流 体系流动
无流动性 动性较好 无流动性 动性较差 性较好
滴丸外观 - 圆整度差 光滑 光滑 - 圆整度差 - 圆整度稍差
拖尾 圆整度好 圆整度好 拖尾 稍有拖尾
滴丸硬度 - 硬度小 硬度较好 硬度较好 - - 硬度较好 硬度较好
丸重差异 - 20% 8.0% 12.5% - - 20% 20%
溶散时限(min) - 7~8 4~5 9~10 - - 6~8 6~8
结果表明,复合基质制得的滴丸溶出较快,由于聚乙二醇类基质酯化而成,是一种具有表面活性的水溶性基质(熔点为46~51℃),S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质,改善难溶性药物的溶解度,有利于药物的吸收。
②滴距、滴速、温度的选择
滴口的内外径固定为2.0mm~2.0mm。评价指标:丸重合格率按《中华人民共和药典》2005年版一部质量差异要求:符合±15%之内。
组别 温度/℃ 滴距/cm 冷却液高度/cm 丸重合格率/%
1 90 3 50 78.3
2 90 5 60 89.4
3 90 8 65 82.0
4 85 4 60 91.3
5 80 5 70 95.2
6 80 8 50 90.0
7 75 4 70 91.7
8 70 5 50 89.1
9 85 6 65 92.2
结果表明,本发明制剂滴丸的最佳条件:滴于二甲基硅油中成丸,滴距4~6cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度80±5℃,冷却液高度70±5cm。
(5)冻干粉针剂成型工艺
赋型剂的选择
赋形剂名称 制品外观
葡萄糖+甘氨酸 有起泡和体积膨胀
蔗糖 体积缩小
乳糖 体积缩小
甘露醇 体积缩小
肌醇 颜色不均匀
海藻糖 颜色不均匀
乳糖+甘露醇 颜色均匀,体积不变,外型较好
结果表明以乳糖和甘露醇作赋形剂制得的冻干制品颜色均匀,体积不变,外形较好。
(6)颗粒剂成型工艺研究
本申请人在研制过程中,发现本产品制成颗粒剂的最大问题就是吸湿性强。本产品含有浸膏原粉吸湿性很强,在辅料用量不能过多的情况下,必须通过辅料和工艺条件的严格筛选和控制,才能解决这些问题。
①辅料种类及其用量考察
②吸湿性试验 取浸膏粉两份,一份加入糊精,混匀,分别置于已称重的扁形称瓶中,精密称定,在温度25℃、相对湿度为75%条件下测定其吸湿量,结果见表。
吸湿性试验结果
样品 | 纯浸膏粉 | 浸膏粉+糊精 | |
称瓶编号 | 1 | 2 | |
物料重量(g) | 1.0019 | 0.9989 | |
间隔时间吸湿百分率(%) | 1h | 1.53 | 1.01 |
2h | 4.85 | 2.36 | |
3h | 6.78 | 4.22 | |
4h | 8.23 | 5.99 | |
6h | 10.08 | 7.12 | |
8h | 12.79 | 9.68 | |
10h | 15.42 | 11.29 | |
12h | 18.65 | 12.83 | |
24h | 20.23 | 16.21 | |
36h | 25.35 | 18.21 | |
48h | 35.11 | 22.03 | |
72h | 42.63 | 27.59 |
实验例2:药理实验研究
本发明对动物急、慢性肝损伤的影响
(一)本发明对D—半乳糖胺所致小鼠急性肝损伤的影响
昆明种小鼠50只,随机分为5组:分别为对照组、模型组、联苯双酯0.3g/kg组、本发明3g/kg和1g/kg组。各给药组按剂量每日灌胃给药一次,对照组和模型组同时给予等容量的生理盐水,连续6日,于给药第5日上午各组小鼠皮下注射D
alNO.8g/kg(容量0.1mL/10g),对照组皮下注射等容量生理盐水,当日下午加强给药一次,禁食12h后于第6日上午给药后1h断头取血,离心(10,000g×5min),用赖氏法测定血清中SG-PT、SGOT活力。
表1 本发明对D杇allon所致急性肝损伤小鼠血清转氨酶的影响(
X±SD)
组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 血清转氨酶活力单位(u/100ml血清) | |
SGPT | SGOT | |||
对照组 | - | 13 | 92.89±17.68** | 142.83±23.98** |
模型组 | D-GalN 0.8g/kg | 12 | 267.08±153.77 | 239.45±82.97 |
本发明1 | 3+D-CalN | 13 | 160.31±42.99* | 167.32±59.06* |
本发明2 | 1+D-GalN | 13 | 166.43±+44.29* | 171.17±41.05* |
联苯双酯 | 0.3+D-GalN | 12 | 141.25±43.16* | 177.87±33.02* |
*和** 与模型比较P<0.05和P<0.01。
表1结果表明,小鼠皮下注射D
alN24h后,血清转氨酶活力明显升高(P<0.01),本发明3g/kg、1g/kg和联苯双酯0.3g/kg组小鼠血清中转氨酶活力显著低于模型组(P<0.05),本发明两个剂量组与联苯双酯组之间均无显著差别(P<0.05)。
(二)本发明对正常麻醉大鼠胆汁流量的影响
实验动物所用均为Wistar雄性大鼠,禁食12h后用乌拉坦麻醉(1g/kg),仰位固定后沿腹正中线切口约2cm,从胃幽门部向下找到十二指肠,并在十二指肠降部肠系膜中找到白色胆管,于胆管下穿一细线,用眼科剪在胆管上剪一“V”形切口,将长约5cm直径约1.5mm的胆汁引流管向肝脏方面插入,立即可见有淡黄绿色胆汁流出,将事先穿刀的细线扎住胆管,并用一小三角烧瓶收集胆汁,实验前收集30min胆汁,然后由十二指肠给药。对照组注射等容量生理盐水,收集给药后0~30′、30~60′、60~90′、90~120′和120~180′时间内的胆汁流量,计算胆汁流量增长百分率:
给药后胆汁流量-给药前胆汁流量/给药前胆汁流量×100%
本发明对正常麻醉大鼠胆汁流量的影响
组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg) | 给药后胆汁量增长百分率% | ||||
0~30′ | 30~60′ | 60~90′ | 90~120′ | 120~180′ | |||
对照组 | 11 | - | -18.6±22.9 | -24.0±25.4 | -27.3±23.2 | -33.2±16.2 | -36.5±45.9 |
本发明1 | 18 | 3 | 13.4±22*** | 17.5±30.0*** | 15.0±25.7*** | 13.3±27.2*** | -7.8±24.5*** |
本发明2 | 10 | 1 | -10.8±22.3** | -0.1±18.6** | 2.0±24.7* | 9.4±24.7* | -28.2±19.9*** |
去氢胆酸 | 10 | 80.4±64.0*** | 60.9±81.3** | 46.3±63.6** | 47.9±90.8 | 40.9±64.5** |
***和***药物与对照组比较P<0.05 P<0.01和P<0.001
△△△和△△△药物去氢胆酸比较P<0.05 P<0.01和P<0.001
上表结果表明,正常大鼠注射生理盐水后3小时内胆汁分泌量逐渐减少,本发明3g/kg组在给药后30′、60′、90′、120′至180′时的各个时间间隔中的胆汁流量均明显高于对照组(P<0.001和P<0.01)。1g/kg组大鼠胆汁流量也有一定程度的增加,分别在给药后90′和120′时间段内的胆汁流量显著高于对照组。去氢胆酸在给药后3小时内胆汁流量均明显高于对照组(P<0.001 P<0.01和P<0.05)。
主要药理学研究结果表明,本发明具有预防和治疗动物急、慢性迁延性肝炎的功效,能明显降低D-CalN引起的小鼠血清转氨酶增加,降酶作用与0.3g/kg联苯双酯相似,说明该复方中药对急慢性肝损伤有较好的保护作用。本发明还具有利胆作用,可使正常大鼠胆汁分泌量增加,小剂量(1g/kg)组作用较弱,大剂量(3g/kg)组作用比较显著,但均弱于去氢胆酸。
实验例3:生物利用度比较
取SD大鼠,体重250~280g,雌雄各半,隔夜禁食(不禁水),次日灌胃给药。给药剂量为10.5mg/kg,然后于0.25,0.50,0.85,1.35,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0h时从心脏采血约0.55ml,以肝素抗凝,以6000r/min,离心15min,分离血浆,血浆样品经甲醇沉淀蛋白后,-30?保存血浆,用高效液相色谱-电化学法测定血浆中的黄芩苷的浓度。复溶进样分析。
低速离心机(北京医用仪器厂),XW-80A旋涡混合器(上海医科大学仪器厂)。血样置肝素抗凝管,3000r/min离心5min,分离血浆,置-30℃保存至分析。高效液相色谱配有600泵,996二级管阵列检测器,2010数据处理软件;U6K进样器,M490可变波长检测器及810色谱数据处理站组成(Waters,美国)。Hypersil BDS C1色谱柱(46mm×250mm),流动相为甲醇-0.5%冰醋酸(80∶20),流速为1.0ml/min,检测波长为430nm。
大鼠血浆黄芩苷浓度变化
(N=6) 时间/h血浆黄芩苷浓度/(mg·L-1)
本发明分散片 本发明滴丸 本发明微丸 本发明软胶囊 本发明颗粒 本发明胶囊
0 - - - - - -
0.25 2.41±0.23 2.61±0.24 2.64±0.23 2.72±0.38 2.68±0.23 1.74±0.28
0.50 4.60±1.31 4.55±0.66 4.58±1.24 4.37±1.22 4.62±1.14 2.04±0.43
0.85 3.31±0.46 3.42±0.81 3.37±0.44 3.50±0.30 3.23±0.45 2.02±0.68
1.35 2.68±0.77 2.70±0.56 2.66±0.67 2.74±0.56 2.67±0.57 2.34±0.35
2.00 2.35±0.24 2.58±0.53 2.37±0.34 2.38±0.33 2.32±0.35 2.07±0.53
3.00 2.07±0.36 2.23±0.30 2.15±0.22 2.05±0.28 2.18±0.33 1.71±0.31
4.00 1.87±0.38 1.78±0.27 1.84±0.37 1.52±0.22 1.85±0.30 1.37±0.14
6.00 1.41±0.28 1.48±0.21 1.43±0.28 1.47±0.35 1.33±0.27 1.24±0.13
8.00 1.24±0.25 1.18±0.13 1.27±0.30 1.27±0.23 1.26±0.24 1.17±0.25
结果表明,本发明产品各剂型的生物利用度无明显差异,但多种剂型的发明,更有利于患者对药物使用的多选择性。
具体的实施方式
本发明的实施例1:分散片的制备1
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;按重量比取3%的羧甲基淀粉钠,取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉10g与上述提取物混匀,用3%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂,40目制湿粒、整粒,按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、0.5%硬脂酸镁、1%微粉硅胶加于制好的颗粒中,混匀,压片,即得。本品口服,一日3次,每次2片。
本发明的实施例2:分散片的制备2
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;按重量比取7%的羧甲基淀粉钠,取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉50g与上述提取物混匀,用5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂,40目制湿粒、整粒,按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、1%的硬脂酸镁、5%的微粉硅胶加于制好的颗粒中,混匀,压片,即得。
本发明的实施例3:分散片的制备3
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;按重量比取3%的羧甲基淀粉钠,取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉50g与上述提取物混匀,用3%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂,40目制湿粒、整粒,按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、0.5%的硬脂酸镁、5%的微粉硅胶加于制好的颗粒中,混匀,压片,即得。
本发明的实施例4:颗粒剂的制备1
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;另取10g的糊精、5g的白糖,混匀,制粒,干燥,整粒,分装,即得。
本发明的实施例5:颗粒剂的制备2
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;另取30g的糊精、20g的白糖,混匀,制粒,干燥,整粒,分装,即得。
本发明的实施例6:颗粒剂的制备3
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;另取10g的糊精、20g的白糖,混匀,制粒,干燥,整粒,分装,即得。
本发明的实施例7:微丸剂的制备1
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加入10g淀粉,用65%乙醇和1.2%大豆油制软材,制好的软材用微丸机制丸,湿料挤压过0.8mm筛孔,条状湿粒切断滚圆,50~60℃干燥成型,过16目筛选丸,即得。
本发明的实施例8:微丸剂的制备2
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加入20g淀粉,用85%乙醇和1.5%大豆油制软材,制好的软材用微丸机制丸,湿料挤压过0.8mm筛孔,条状湿粒切断滚圆,50~60℃干燥成型,过20目筛选丸,即得。
本发明的实施例9:微丸剂的制备3
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加入10g淀粉,混匀,喷雾干燥,湿粉制粒起模,将模子置于包衣锅内加大成丸,药粉∶水为1∶1.5,包衣锅转速为40r/min,盖面,选丸,即得。
本发明的实施例10:软胶囊剂的制备1
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g,将浸膏干燥后粉碎成细粉;另取5g的PEG400、1g的山梨醇与上述细粉,混匀;按药物量∶基质量=1∶1.2加入大豆油,混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶2,配料化胶条件为:称量配料,投入化胶罐中,冷浸60分钟后逐渐升温至65℃,搅拌3小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中;调试压丸机,明胶盒温控65℃,喷体温控45℃,滚模转速2.0,胶皮厚度0.7mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%,压丸;干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥2小时,干燥温度25℃,干燥相对湿度应低于40%,干燥时间24小时,即得。
本发明的实施例11:软胶囊剂的制备2
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g,将浸膏干燥后粉碎成细粉;另取10g的PEG400、5g的山梨醇与上述提取物,混匀;按药物量∶基质量=1∶1.5加入大豆油,混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶2,配料化胶条件为:称量配料,投入化胶罐中,冷浸90分钟后逐渐升温至70℃,搅拌5小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中;调试压丸机,明胶盒温控70℃,喷体温控50℃,滚模转速4.0,胶皮厚度0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%,压丸;干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥5小时,干燥温度20℃,干燥相对湿度应低于40%,干燥时间48小时,即得。
本发明的实施例12:软胶囊剂的制备3
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g,将浸膏干燥后粉碎成细粉;另取10g的PEG400、1g的山梨醇与上述提取物,混匀;按药物量∶基质量=1∶1.5加入大豆油,混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶2,配料化胶条件为:称量配料,投入化胶罐中,冷浸90分钟后逐渐升温至60℃,搅拌4小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中;调试压丸机,明胶盒温控60℃,喷体温控40℃,滚模转速3.0,胶皮厚度0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%,压丸;干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥3小时,干燥温度25℃,干燥相对湿度应低于40%,干燥时间30小时,即得。
本发明的实施例13:滴丸剂的制备1
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g,将浸膏干燥后粉碎成细粉;取上述提取物一份,聚乙二醇4000两份,聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份,混合均匀,水浴上熔解,搅匀,滴于二甲基硅油中成丸,滴距4cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度80℃,冷却液高度70cm,即得。
本发明的实施例14:滴丸剂的制备2
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g,将浸膏干燥后粉碎成细粉;取上述提取物一份,聚乙二醇4000两份,聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份,混合均匀,水浴上熔解,搅匀,滴于二甲基硅油中成丸,滴距6cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度85℃,冷却液高度75cm,即得。
本发明的实施例15:滴丸剂的制备3
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g,将浸膏干燥后粉碎成细粉;取上述提取物一份,聚乙二醇4000两份,聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份,混合均匀,水浴上溶解,搅匀,滴于二甲基硅油中成丸,滴距5cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度75℃,冷却液高度65cm,即得。
本发明的实施例16:片剂的制备1
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加入10g的淀粉、5g的糊精、按重量比加入3%的羧甲基淀粉钠,混匀,用10%乙醇制粒,干燥,整粒,按重量比外加1%的羧甲基淀粉钠,0.5%的硬脂酸镁,混匀,压片,包衣,即得。
本发明的实施例17:片剂的制备2
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加入30g的淀粉、5g的糊精、按重量比加入5%的羧甲基淀粉钠,混匀,用50%乙醇制粒,干燥,整粒,按重量比外加3%的羧甲基淀粉钠,1%的硬脂酸镁,混匀,压片,包衣,即得。
本发明的实施例18:片剂的制备3
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加入10g的淀粉、5g的糊精、按重量比加入5%的羧甲基淀粉钠,混匀,用50%乙醇制粒,干燥,整粒,按重量比外加1%的羧甲基淀粉钠,1%的硬脂酸镁,混匀,压片,包衣,即得。
本发明的实施例19:胶囊剂的制备1
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加5g的淀粉、5g的硫酸钙混合均匀,用乙醇制粒,充填,即得。
本发明的实施例20:胶囊剂的制备2
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加30g的淀粉、20g的硫酸钙混合均匀,用乙醇制粒,充填,即得。
本发明的实施例21:胶囊剂的制备3
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加30g的淀粉、5g的硫酸钙混合均匀,用乙醇制粒,充填,即得。
本发明的实施例22:散剂的制备1
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加入5g的淀粉,混匀,干燥粉碎,过筛,分剂量,包装,即得。
本发明的实施例23:散剂的制备2
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加入30g的淀粉,混匀,干燥粉碎,过筛,分剂量,包装,即得。
本发明的实施例24:散剂的制备3
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加入15g的淀粉,混匀,干燥粉碎,过筛,分剂量,包装,即得。
本发明的实施例25:冻干粉针剂的制备1
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,过滤,滤液检查合格后交配料用;黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2,保温一定时间,冷却,静置,滤液沉淀,加适量水混悬,加40%氢氧化钠调节PH至7,再加适量乙醇,过滤,滤液加盐酸调节PH1-2,加热保温一定时间,滤取沉淀,用乙醇适量洗涤后,干燥,检测合格品交配料用;板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后,加浓氨水调PH值至8,冷藏一定时间后,过滤。滤液加热除氨,加注射用水适量,用碳酸钠溶液调节PH至7,115℃灭菌45分钟,放冷,于2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,于2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;加入乳糖10g,甘露醇5g,甘油5g混合均匀,加注射用水至1000ml,调节药液PH值为2~7,过滤,灌装,冷冻干燥,即得。
本发明的实施例26:冻干粉针剂的制备2
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,过滤,滤液检查合格后交配料用;黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2,保温一定时间,冷却,静置,滤液沉淀,加适量水混悬,加40%氢氧化钠调节PH至7,再加适量乙醇,过滤,滤液加盐酸调节PH1-2,加热保温一定时间,滤取沉淀,用乙醇适量洗涤后,干燥,检测合格品交配料用;板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后,加浓氨水调PH值至8,冷藏一定时间后,过滤。滤液加热除氨,加注射用水适量,用碳酸钠溶液调节PH至7,115℃灭菌45分钟,放冷,于2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,于2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;加入乳糖30g,甘露醇50g,甘油20g混合均匀,加注射用水至1000ml,调节药液PH值为2~7,过滤,灌装,冷冻干燥,即得。
本发明的实施例27:冻干粉针剂的制备3
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,过滤,滤液检查合格后交配料用;黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2,保温一定时间,冷却,静置,滤液沉淀,加适量水混悬,加40%氢氧化钠调节PH至7,再加适量乙醇,过滤,滤液加盐酸调节PH1-2,加热保温一定时间,滤取沉淀,用乙醇适量洗涤后,干燥,检测合格品交配料用;板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后,加浓氨水调PH值至8,冷藏一定时间后,过滤。滤液加热除氨,加注射用水适量,用碳酸钠溶液调节PH至7,115℃灭菌45分钟,放冷,于2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,于2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;加入乳糖10g,甘露醇50g,甘油20g混合均匀,加注射用水至1000ml,调节药液PH值为2~7,过滤,灌装,冷冻干燥,即得。
本发明的实施例28:口服液体制剂的制备1
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加入蒸馏水、按重量比加入2%的阿司帕坦,灭菌,即得。
本发明的实施例29:口服液体制剂的制备2
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加入蒸馏水、按重量比加入5%的阿司帕坦,灭菌,即得。
本发明的实施例30:口服液体制剂的制备3
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g;加入蒸馏水、按重量比加入3%的阿司帕坦,灭菌,即得。
Claims (13)
1.一种治疗肝疾病的中药制剂,其特征在于:按照重量组份计算,它是用茵陈提取物4份、栀子提取物3份、黄芩提取物22份、板蓝根提取物5份和灵芝提取物2.5份再加以辅料适量制作成片剂,包括分散片、含片、咀嚼片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片;胶囊剂,包括软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊;糊剂,丸剂,包括滴丸、糖丸、小丸、微丸、浓缩丸、水丸;糖浆剂,喷雾剂,口服溶液剂,口服混悬剂,口服乳剂,散剂,栓剂,注射剂,冻干粉针剂,浸膏剂或煎膏剂及药学上可以接受的剂型。
2.按照权利要求1所述的治疗肝疾病的中药制剂,其特征在于:所述制剂为:颗粒剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、散剂、冻干粉针剂、微丸剂、滴丸剂或口服液体制剂。
3.如权利要求1或所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:将茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物和灵芝提取物混合之后加以适当辅料,按照常规方法制备成需要的剂型;其中:板蓝根提取物是这样制备的:取板蓝根,水煎煮两次,合并滤液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.2后,加入乙醇使含醇量达60%,密闭静置,滤过,滤液回收乙醇,并减压浓缩至相对密度为1.20,即得;栀子提取物是这样制备的:取栀子,水煎煮两次,合并滤液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.2后,加入乙醇使含醇量达60%,密闭静置,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至相对密度为1.15,加入乙醇使含醇量达80%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇,即得;茵陈提取物是这样制备的:取茵陈,水煎煮两次,合并滤液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.2后,加入乙醇使含醇量达60%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至相对密度为1.15,加入乙醇使含醇量达80%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇,即得;黄芩提取物是这样制备的:取黄芩,水煎煮两次,合并煎煮液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.2后,加入乙醇使含醇量达60%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至相对密度为1.15,加入乙醇使含醇量达80%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇,即得;灵芝提取物是这样制备的:取灵芝,水煎煮两次,合并煎煮液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.05后,加入乙醇使含醇量达60%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至相对密度为1.0,加入乙醇使含醇量达80%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇,即得。
4.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的分散片是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;按重量比取3~7%的羧甲基淀粉钠,取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉10~50重量份与上述提取物混匀,用3~5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂,40目制湿粒、整粒,按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、0.5~1%硬脂酸镁、1~5%微粉硅胶加于制好的颗粒中,混匀,压片,即得。
5.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的颗粒剂是这样制备:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;另取10~30重量份的糊精、5~20份的白糖,混匀,制粒,干燥,整粒,分装,即得。
6.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的微丸剂是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;加入10~20重量份淀粉,用浓度为65~85%乙醇和1.2~1.5%大豆油制软材,制好的软材用微丸机制丸,湿料挤压过0.8mm筛孔,条状湿粒切断滚圆,50~60℃干燥成型,过16~20目筛选丸或者喷雾干燥,湿粉制粒起模,将模子置于包衣锅内加大成丸,药粉∶水为1∶1.2~1.5,包衣锅转速为35~45r/min,盖面,选丸,即得。
7.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的软胶囊剂是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物,按比例混合后干燥粉碎成细粉,另取5~10重量份的PEG400、1~5重量份的山梨醇与上述提取物混匀;按药物量∶基质量=1∶1.2~1.5加入大豆油混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶2,配料化胶条件为:称量配料,投入化胶罐中,冷浸60~90分钟后逐渐升温至65±5℃,搅拌3~5小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中;调试压丸机,明胶盒温控65±5℃,喷体温控45±5℃,滚模转速2.0~4.0,胶皮厚度0.7~0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%,压丸;干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥2~5小时,干燥温度25±5℃,干燥相对湿度应低于40%,干燥时间在24~48小时,即得。
8.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的滴丸剂是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物,按比例混合后干燥粉碎成细粉;取上述提取物一份,聚乙二醇4000两份,聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份,混合均匀,水浴上熔解,搅匀,滴于二甲基硅油中成丸,滴距4~6cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度80±5℃,冷却液高度70±5cm,即得。
9.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的片剂是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;加入10~30重量份的淀粉、5~15重量份的糊精、按重量比加入3~5%羧甲基淀粉钠混匀,用浓度为10~50%乙醇制粒,干燥,整粒,按重量比外加1~3%的羧甲基淀粉钠,0.5~1%的硬脂酸镁,混匀,压片,包衣,即得。
10.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的口服液是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;加入蒸馏水、按重量比加入2~5%阿司帕坦,灭菌,即得。
11.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的散剂是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;加入5~30重量份的淀粉,混匀,干燥粉碎,过筛,分剂量,包装,即得。
12.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的胶囊剂是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;加5~30重量份的淀粉、5~20重量份的硫酸钙混合均匀,用乙醇制粒,充填,即得。
13.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的冻干粉针剂是这样制备的:取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物;茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,过滤,滤液检查合格后交配料用;黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2,保温一定时间,冷却,静置,滤液沉淀,加适量水混悬,加40%氢氧化钠调节PH至7,再加适量乙醇,过滤,滤液加盐酸调节PH1-2,加热保温一定时间,滤取沉淀,用乙醇适量洗涤后,干燥,检测合格品交配料用;板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后,加浓氨水调PH值至8,冷藏一定时间后,过滤,滤液加热除氨,加注射用水适量,用碳酸钠溶液调节PH至7,115℃灭菌45分钟,放冷,于2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀,115℃灭菌45分钟,于2~10℃冷藏,过滤,滤液检查合格后交配料用;加入乳糖10~30重量份,甘露醇5~50重量份,甘油5~20重量份混合均匀,加注射用水至1000ml,调节药液PH值为2~7,过滤,灌装,冷冻干燥,即得。
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