CN1663597A - 一种补气养血药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种补气养血药物组合物及其制备方法，是由包括以下重量份原料制成的药剂：龟甲胶10－14、枸杞子22－26、女贞子50－70、鹿角胶5－7、黄芪22－26、黄精50－74、阿胶20－40、当归20－28、丹参50－70、陈皮30－42、山楂60－84。本品具有明显治疗体虚的作用，特别适合于亚健康状态的人群服用，对于消除疲劳、增加体质也有显著作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种补气养血药物组合物及其制备方法。
背景技术
龟鹿驴三胶历经千百年，一直为民众视为补益之珍品，然而纯用三胶，不知配合其它药物以增强疗效，或配伍比例不恰当，不但易于产生助火生热，滋腻难化之弊，而且难于坚持服用。其次服用不方便，每次需要蒸煮烊化，这对于现代生活节奏加快的人们来说，繁琐的服药方式，已显得越来越不适应。因此本类产品也就应运而生，发明人开发了具有古方特色、制剂新颖、服用方便的制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种补气养血药物组合物及其制备方法，克服了上述药物的缺点，具有疗效显著、无毒副作用的优点。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种补气养血药物组合物，是由包括以下重量份原料制成的药剂：
龟甲胶10-14 枸杞子22-26 女贞子50-70 鹿角胶5-7
黄芪22-26 黄精50-74 阿胶20-40 当归20-28
丹参50-70 陈皮30-42 山楂60-84
所述原料为以下重量份原料：
龟甲胶12 枸杞子24 女贞子60 鹿角胶6
黄芪24 黄精62 阿胶30 当归24
丹参60 陈皮36 山楂72
所述原料还包括适量蔗糖和/或可溶性淀粉。
所述蔗糖、可溶性淀粉优选为以下重量份：蔗糖650-850和/或可溶性淀粉100-160。
所述蔗糖、可溶性淀粉为最好以下重量份：蔗糖750和/或可溶性淀粉130。
所述药剂可以为多种药剂学上的剂型，优选为胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液，最好为胶囊剂。
本发明还提供了一种上述补气养血药物组合物的制备方法，包括以下步骤：陈皮提取挥发油；当归、丹参、女贞子乙醇提取，提取液滤过，回收乙醇；药渣与其余枸杞子、黄芪、黄精、山楂四味，加水煎煮，滤过，滤液与陈皮蒸馏后的水溶液及回收乙醇后的提取液，浓缩为清膏；
取龟甲胶、鹿角胶、阿胶加入该三组分总量的等量蔗糖，粉碎成细粉，与清膏混匀，加入陈皮挥发油，按常规制成所述制剂。
所述的补气养血药物组合物的制备方法，还包括以下步骤：所述取龟甲胶、鹿角胶、阿胶加入该三组分总量的等量蔗糖，粉碎成细粉，加入可溶性淀粉和余量蔗糖细粉。
所述的补气养血药物组合物的制备方法，具体步骤可为：陈皮提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；当归、丹参、女贞子用80％乙醇回流提取二次，第一次加乙醇6倍量，回流1.5小时，第二次加乙醇4倍量，回流1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至无醇味，备用；药渣与其余枸杞子、黄芪、黄精、山楂四味，加水煎煮二次，第一次加6倍量水，提取1.5小时，第二次加4倍量水，提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与陈皮蒸馏后的水溶液及回收乙醇后的合并液，浓缩至相对密度为1.32-1.37(80℃)的清膏。取龟甲胶、鹿角胶、阿胶加入该三组分总量的等量蔗糖，粉碎成细粉，加入可溶性淀粉和余量蔗糖细粉，与清膏混匀，制粒，干燥，喷入陈皮挥发油，密封放置24小时，分装，即得颗粒剂。
本发明的功能主治：本发明药物是一种纯中药制剂，具有补肾，益气，养血的功效，适用于脾虚不足引起的头晕，目眩，疲倦乏力，腰腿酸软等；也可用于缺铁性贫血的辅助治疗。
本发明药物的协同配伍作用：
龟板胶、鹿角胶、阿胶为我国传统的补剂三胶，均收载于国家《药典》，剂型为固体胶。三胶中龟板胶养阴，鹿角胶壮阳，阿胶补血，功能各有不同。
龟板胶，《药典》又称龟甲胶。《本草正源》龟板胶功同龟板，而气味浓厚，尤属纯阴，能退孤阳。《本草求真》“得此则阳得随阴化，而阳不致独旺”。
鹿角胶，《本草汇言》“鹿角胶，壮元阳，补气血，生精髓，暖腰膝之药也……此系血属之精，较草木之无情，更增一筹之力矣。”
驴胶，又称阿胶。《本草纲目》“阿胶，大要是滋补血液”《本草经疏》“主女子下血，腹内崩，腰腹痛，胎不安及丈夫虚劳赢瘦，脚酸不能久立等症。”
清代徐灵胎创“龟鹿二仙膏”龟胶配枸杞，养阴生精；鹿胶配人参益气助阳，为胶剂复方之始。(见《兰台轨苑》)龟鹿二仙膏剂改为稠膏，“功能大补精髓，益气养神。”应用至今成为传统名膏。
本产品是在集中古今运用三胶经验理论的基础上组合而成的。有两层含义：一是指龟、鹿、驴三胶，为胶剂的瑰宝；二是指人身精气神三宝。人身三宝，养生防病必须重视的三个方面。三个方面又是密切相关的，所以任何一个方面有损害，均可相互影响。本方在龟、鹿、驴三胶的基础上配合枸杞、女贞子、黄芪、黄精、丹参、当归及陈皮、山楂等味，不但可保持三个方面的协调平衡，而且具有生精、益气、安神之功效。
本发明药物中龟胶、枸杞、女贞子、养阴生精，为君药；鹿胶、黄芪、黄精、益气助阳，为臣药；驴胶、当归、丹参、补血安神，为佐药；陈皮、山楂、消脂助化，为使药。诸药配合，相互协同，相得益彰，如龟胶与鹿胶相配，则阴阳协调。黄芪与当归同用，则气血双补。且丹参功同四物，与当归为伍，既补血又能行血，陈皮与山楂为伍，既行滞又能助化。由于组方配伍之妙，温而不燥，滋而不腻，具有一般胶(膏)剂所未有的特点。
本发明所述补气养血药物组合物具有以下优点：
1、纯中草药制剂，疗效好，无毒副作用。
2、本发明药物临床验证结果表明，对于气阴两虚证的证候总显效率为56.7％，总有效率达93.3％；对于缺铁性贫血、慢性疲乏症的总显效率、总有效率则分别为33.3％、96.7％、46.7％、90.0％。其证候以及对于缺铁性贫血的总显效率与对照药比较，有显著性差异(P＜0.05)。对于气阴两虚证及其上述证候的缺铁性贫血和慢性疲乏症具有较好疗效，能显著改善患者的临床证候及症状，提高缺铁性贫血患者、血清铁，增强慢性疲乏症患者体液免疫功能；疗程应在1个月以上；观察过程中没有发现明显不良反应。该药是一种较为理想的用于中老年人或病后气阴两虚证保健康复及具有上述见证的缺铁性贫血、慢性疲乏症等病辅助治疗药物。
3、能提高气虚、阳虚小鼠游泳耐力及缺氧环境下的生存能力，能促进失血性血虚小鼠Hb、RBC的生成，能增进小鼠非特异性与特异性免疫功能，对小鼠具有较好的镇静作用，对小鼠的催眠作用不明显，能增强雄性大鼠的性欲及交配能力。
4、小鼠1日内按120ml/kg的累计容量IG给予274.6％“三胶”溶液，给药后均无异常情况发生，1周内无一死亡。该剂量为50kg成人每公斤体重日用量的914.3倍。
大鼠按10ml/kg容量每日IG给予34.32％与137.28％本发明药物(“三胶”溶液)56天，每14天称取体重1次，在实验第57天取血作血液学检查(Hb、RBC、WBC、N、L、Pt)和肝肾功能检查(ALT、T-BIL、Bun、Crea、TP、T-CHO)，取心、肝、脾、肺、肾称重，计算脏器系数；取心、肝、脾、肾、睾丸作组织切片，进行病理组织学检查。实验结果经统计学处理，上述指标与空白组比较均无显著性差异，提示“三胶”颗粒长期服用无毒副作用。
为证明本发明补气养血药物组合物的优点，进行了以下临床试验和药理试验：
本发明药物组合物由湖南省中医药研究院附属医院负责，组织湖南中医学院第一附属医院、湖南中医学院第三附属医院验证人员进行了临床验证，显著效果。研究结果总结如下：
一、临床资料
共验证观察160例。其中1∶1对照观察120例，开放性验证观察40例。验证组与对照组各60例性别、年龄、职业、病例来源，病程经统计学分析，无显著性差异(P＜0.05＝，说明两组间均衡性良好，具有可比性。见表1
| 组别 | 例数(N) | 性别 | 年龄(岁) | 职业 | 来源 | 病程(年) | ||||
| 男 | 女 | 非体力 | 体力 | 其他 | 住院 | 门诊 | ||||
| 验证组 | 60 | 21 | 39* | 40.0±18.3* | 23 | 20 | 17* | 34 | 26* | 2.67±1.58* |
| 对照组 | 60 | 20 | 40 | 40.2±17.6 | 21 | 20 | 19 | 31 | 29 | 2.53±1.49 |
| 开放组 | 40 | 11 | 29 | 45.7±20.8 | 19 | 19 | 2 | 35 | 5 | 4.30±2.51 |
注：治疗组与对照组比较：*P＞0.05。
二、病例选择标准
采用以证为主，证病结合方式选择观察对象。
2.1辩证诊断标准
2.1.1气阴两虚证辩证标准
参照“中医虚证辩证参考标准”(全国中西医结合虚证与老年病研究专业委员会)制订。
主症：①神疲乏力；②少气或懒言；③手足心热；④咽燥口干；⑤舌质淡或红，少苔或苔花剥；⑥脉虚无力，或脉细数无力。
次症：①头晕眼花；②耳鸣耳聋；③腰腿酸软；④心悸；⑤健忘；⑥失眠或多梦；⑦肢体麻木；⑧食欲减退；⑨性功能减退。
辩证：主症必备，次症具备2项(含2项)以上。
2.1.2缺铁性贫血诊断标准
参照《血液病诊断及疗效标准》(张之南主编，天津科学技术出版社)①红细胞低色素性贫血：男性Hb＜120g/L，女性Hb＜110g/L，孕妇Hb＜100g/L；MCV＜80fl，MCH＜26pg，MCHC＜0.31；红细胞形态有明显低色素表现。
②有明确的缺铁病因和临床表现。
③血清铁＜8.95mol/L，总铁结合力＞64.44umol/L
④转铁蛋白饱和度＜0.15。
⑤骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失，铁幼粒红细胞＜15％。
⑥红细胞游离原卟啉＞0.9umol/L(＞50ug/dl)(全血)，或血液锌原卟啉＞60ug/dl(全血)，或FEP/Hb＞4.5ug/gHb。
⑦血清铁蛋白(SF)＜14ug/L。
⑧铁剂治疗有效。
符合第①条和②~⑧条中任何二条以上者可诊断为缺铁性贫血。
2.1.3慢性疲乏症诊断标准。
慢性疲乏症是因体质虚弱，劳倦思虑过度及病后失调所致，以较长时期肢体疲乏，精神不振为突出表现和就诊动因的一组症征，临床上较为常见，但目前中西医均无确切病名和诊断标准。该症临床上与西医慢性疲劳综合症有一定相似之处，但二者的发病原因完全不同，从其发病原因及临床特征分析，似应归于中医“虚劳”，然无论病程和病情程度均叫“虚劳”为轻。兹参考中医“虚劳”病诊要点(方药中等主编、实用中医内科学、上海科学技术出版社和西医“慢性疲劳综合症诊断标准”(The Medial Clinics of North America Vol74.NO.5.1990.1130)”以及“神经症临床工作诊断标准(中华神经精神科杂志编委制订)制订如下标准：
①病因学标准：体质素弱，房室、劳倦、思虑过度；或长期饮食、起居失节；或患急性病、慢性病急性发作后，但有所患疾病已痊愈或缓解的依据。至少必须具备其中之一项。
②症状学标准：以肢体疲乏无力，精神不振为突出症状和就诊主要动因，常伴有饮食、睡眠失调，注意难集中，焦虑不安等症。
③严重程度标准：对工作、学习和生活产生不利影响，按常规休息后不能和持续消除和缓解，主动要求治疗。
④病程标准：与上述病因有直接因果联系，持续时间至少在半个月以上。
⑤应排除病症：急性感染，恶性肿瘤，重症肌无力，中、重度贫血，重度营养不良，慢性消耗疾病伴恶病质，免疫性肌病等。
2.2纳入标准
2.2.1验证用药前1周内四诊辩证符合上述两虚辨证标准。
2.2.2验证用药前2周内检查符合上述疾病诊断标准之一；若兼有多种疾病，必须以上述疾病之一为第一诊断。
2.2.3年龄20~65岁。
2.2.4观察前半个月内未服过以上述病证为主要适应症的中西药物及采用过针对上述病证的其他治疗方法。
2.2.5自愿作为受试对象，并能接受观察药物剂型，保证完成疗程。
三、验证方法
本方案采用分层随机、阳性药物对照、单盲观察设计方案。
3.1病例来源
临床验证参加单位的住院或门诊病例。若为门诊病例，观察者应严格控制干扰因素，保证受试对象单纯服用试验用药。
3.2观察例数
根据中药新药临床验证例数的规定及统计学处理有关样本量的要求，拟观察160例，其中1∶1对照观察120例，开放性扩大验证40例；病种中缺铁性贫血和慢性疲乏症各80例。
3.3分组方法
按病种分为缺铁性贫血病(Q)、慢性疲乏症(M)两层，分别将各层内编号Q01~80、M0~80，然后将各层01~60号用随机数字表法分为验证组与对照组，每组倒数相等；两病其余60~80号分入开放性验证组。验证时先将纳入观察病例按病种确定层次，再按就诊先后排序确定编号并分入相应组别。
3.4服药方法
3.4.1试验药品
①受试药：本发明实施例1药物组合物(以下称：三胶颗粒)，规格15g/包，10包/盒。
②对照药：驴胶补血颗粒，规格20g/包，10包/盒。
对照药为国内有正式批准文号和收入部颁标准，并有一定影响的补血药物，其功能滋阴补血，健脾益气，调经活血，用于久病体虚、血亏气虚。与受试药作用与用途相似，剂型、用法用量相同，基本符合中药新药有关阳性对照药的要求。
3.4.2用量用法
①受试药：每次1包，1日3次，温开水冲服。
②对照药：每次1包，1日2次，温开水冲服。
3.4.3疗程
验证组与对照组均以15天为一疗程，连服两个疗程。
3.4.4并用疗法控制
观察过程中，受试者不得服用以气阴两虚型缺铁性贫血和慢性疲乏为主要适应症的中西药物及采用针对上述病证的其他治疗方法。
3.5观测方法
3.5.1盲法选择
采用单盲法观察。
3.5.2观测指标
(1)证病主症及分级计分标准：见表2。
表2证病主症及分级计分标准
| 主症 | 四级(8分)严重 | 三级(6分)重度 | 二级(4分)中度 | 一级(2分)轻度 | 0级(0分)无 |
| 倦怠乏力 | 自诉全身极度乏力，终日不愿活动 | 自诉全身无力，症状显著或持续存在休息亦不缓解 | 问诊时诉四肢无力，时轻时重或在活动后出现，休息缓解 | 问诊时诉偶觉乏力，常在活动较多时出现，程度轻 | 用药前无或用药后消失 |
| 精神不振 | 自诉精神很差，严重影响生活和工作 | 自诉精神差，症状显著，影响工作 | 问诊时诉精神不振时轻时重或间断出现，不耐劳力 | 问诊时诉有时觉精神不足 | 用药前无或用药后消失 |
| 少气懒言 | 自诉平时气短难续，不原言语 | 自诉稍活动即气短，不愿答言 | 问诊时诉活动后气短，问多答少 | 问诊时诉活动稍多即觉气少 | 用药前无或用药后消失 |
| 手足心热 | 自诉五心烦热及阵发周身烘热 | 自诉手足心热，扪之觉热 | 问诊时诉手足心热扪之稍热 | 问诊时诉手心或足心有时觉热 | 用药前无或用药后消失 |
| 咽燥口干 | 自诉终日口干咽燥，常欲饮水 | 自诉口干咽燥，但能忍受，不欲饮水 | 问诊时诉夜间口干或咽燥 | 问诊时诉晨起或有时口干或咽燥 | 用药前无或用药后消失 |
| 面色不华 | 面色萎黄憔悴 | 面色萎黄 | 面色晦暗少泽 | 面色缺乏光泽 | 面色正常 |
| 腰腿酸软 | 自诉酸软无力，行走不稳，严重影响生活 | 自诉酸软无力，症状显著或持续出现影响工作、生活 | 问诊时诉酸软无力，时重时轻或间断出现 | 问诊时诉偶觉酸软活动时明显，休息后消失 | 用药前无或用药后消失 |
| 头晕目眩 | 自诉眩晕并有自身晃动感，行走不稳，礼物模糊 | 自诉眩晕，症状显著或持续出现，影响生活，视物欠清 | 问诊时诉差错眼花时轻时重或间断出现，不影响活动 | 问诊时诉偶觉头错但对工作及生活均无影响 | 用药前无或用药后消失 |
| 耳鸣耳聋 | 耳鸣程度重，常影响工作、睡眠伴中度听力障碍 | 耳鸣持续出现，程度较重，有时影响睡眠，伴轻度耳聋 | 耳鸣间歇发作，程度轻，听力正常 | 问诊时诉偶觉耳鸣且程度轻微 | 用药前无或用药后消失 |
| 性欲减退 | 自诉三个月以上无性要求 | 自诉两个月以上无性要求 | 问诊时诉性欲较病前减退 | 问诊时诉性欲有时较病前减退 | 用药前无或用药后消失 |
| 失眠或多梦 | 彻夜不眠或恶梦纷扰，难以坚持正常工作 | 睡眠不足2小时或终夜作梦，严重影响工作和生活 | 睡眠不足4小时或梦多影响睡眠质量但尚能坚持工作 | 睡眠易惊醒或睡而不稳，但不影响日常工作和生活 | 用药前无或用药后消失 |
| 健忘 | 自诉记忆力明显减退，经常过目或入耳即忘 | 自诉记忆力减退，常须反复记忆或提醒 | 问诊时诉记能力减须借助纸笔记事 | 问诊是诉有时忘记重要事情 | 用药前无或用药后消失 |
| 心悸 | 自诉心悸终日不止，影响生活 | 自诉心悸，有时影响正常生活 | 问诊时诉悸，但不影响生活 | 问诊时诉有时心悸 | 用药前无或用药后消失 |
| 食欲减退 | 自诉整日无食 | 自诉食欲明显减 | 问诊时诉食欲减退， | 问诊时诉有时无食 | 用药前无或 |
| 欲，食量甚少 | 退，食量减少2/3以上 | 食量减少1/3以上 | 欲，但保护原食量 | 用药后消失 | |
| 焦虑不安 | 自诉终日焦虑，难以坚持工作 | 自诉焦虑不安，影响正常工作 | 问诊时诉焦虑，有影响工作和生活 | 问诊时认有时焦虑不影响工作和生活 | 用药前无或用药后消失 |
| 肢体麻木 | 自诉四肢麻木不仁 | 自诉一侧肢体或局部持续麻木 | 问诊时诉肢体局部麻木，时重时轻 | 问诊时诉有肢体麻木，程度轻 | 用药前无或用药后消失 |
| 其它症状 | 主动说出，程度较剧 | 自诉且显著或持续出现 | 问出且时轻时重，或间断出现 | 问出且程度轻或偶尔出现 | 用药前无或用药后消失 |
| 舌象 | 质淡白或廋红全舌无苔 | 质淡或红舌面2/3以上无苔 | 质偏淡或偏红舌面1/3以上无苔 | 质稍淡或稍红苔稍少或稍花剥 | 舌质淡红舌苔薄白 |
| 脉象 | 细弱 | 细无力 | 细按之无力 | 缓按之无力 | 和缓有力 |
(2)不良反应及临床分度：主要观察服药后观察对象新出现的症状和体征，应注意与病症症状相区别。不良反应按以下标准分度：
轻度：服药过程中偶而出现，症状轻微，持续时间不超半小时；
中度：服药后或一段时间后间断出现，症状较轻，持续时间不超过半天；
重度：服药后即出现，症状重且经常发生，常持续半天以上。
(3)检测指标：血常规，大便常规，小便常规，血清铁及总铁结合力(限于缺铁性贫血)，免疫球蛋白IgA、G、M(限于慢性疲乏症)，肝、肾功能。
3.6资料统计处理方法：组间均衡性分析、疗效中总显效率(临床控制加显效率)比较采用X2检验(前者若为计量资料采用T检验)，组间等级疗效比较采用Ridit分析，主症积分、血色素、血清铁等计量资料采用T检验。
四、验证结果
4.1疗效判断标准
疗程结束后，即按下述标准评定疗效。
4.1.1证候疗效判断标准
临床控制：用药后主症积分较用药前减少91％以上；显效：用药后主症积分较用药前减少70～90％；有效：用药后主症积分较用药前减少36～69％；无效：用药后主症积分较用药前减少小于35％。
4.1.2缺铁性贫血疗效判断标准
参考《血液病诊断及疗效标准》(张之南主编，天津科学技术出版社)。
临床控制：Hb恢复正常，即男性≥120g/L，女性≥110g/L；血清铁和总铁结合力正常；贫血主症消失；缺铁的病因消除。以上4项同时具备。显效：以上治愈4项具备2项；或用药后Hb上升≥30g/L，贫血主症积分减少≥70％。有效：用药后Hb上升≥15g/L，贫血主症积分减少≥40％。无效：达不到以上有效标准。
4.1.3慢性疲乏症疗效判断标准
临床控制：用药后神疲乏力及其兼症消失，工作、学习和生活恢复正常。显效：用药后神疲乏力及其兼症积分减少≥70％，工作、学习和生活基本恢复正常。有效：用药后神疲乏力及其兼症积分减少≥40％，工作和学习效率有一定提高。无效：达不到以上有效标准。
4.2结果与分析
4.2.1证候疗效：见表3
表3 三组证候疗效及其比较
注：验证组与对照组组间比较：*P＞0.05；**P＜0.05；验证组与开放组组间比较：
ΔP＞0.05。(以下表4、表5同)
4.2.2病种疗效：见表4、表5。
表4 缺铁性贫血三组疗效及其比较
表5 慢性疲乏症三组疗效及其比较
4.2.3疗效分析
(1)缺铁性贫血三组治疗前后血常规、血清铁及总铁结合力检查结果及其比较：见表6、表7、表8。
表6 缺铁性贫血三组血色素检查结果及其比较(X±SD)
| 对照组 | 30 | 78.6±3.01 | 89.0±3.51 |
| 开放组 | 20 | 78.9±13.68Δ | 92.6±15.13Δ |
注：验证组与对照组组间比较：*P＞0.05；**P＜0.05；验证组与开放组组间比较：
ΔP＞0.05。
表7 缺铁性贫血三组白细胞及血小板检查结果及其比较(X±SD)
注：组间比较：*P＞0.05。
表8 缺铁性贫血三组血清铁及总铁结合力检查结果及其比较(X±SD)
注：用药前后比较：ΔΔP＜0.05；组间比较：*P＞0.05。
(2)缺铁性贫血疗效与疗程关系分析：见表9。
表9 缺铁性贫血不同疗效血常规检查结果及其比较(X±SD)
| 项目 | 例数 | 用药前 | 第一疗程 | 第二疗程 |
| RBC(×1012/L) | 20 | 2.74±0.50 | 3.10±0.55* | 3.39±0.55** |
| HB(g/L) | 20 | 78.9±13.68 | 86.2±15.5* | 92.6±15.13** |
| WBC(×108/L) | 20 | 5.39±1.81 | 5.70±1.66* | 5.47±1.02* |
| PT(×108/L) | 20 | 120.7±52.29 | 126.5±46.91* | 125.5±49.57* |
注：不同疗程与用药前比较：*P＞0.05；**P＜0.05。
(3)慢性疲乏症治疗前后免疫球蛋白检查结果及其比较：见表10。
表10 慢性疲乏症三组免疫球蛋白检查结果及其比较(X±SD)
| 对照组 | 18 | 1160±80 | 1260±80 | 7.04±0.22 | 7.32±0.19 | 740±40 | 750±40 |
| 开放组 | 18 | 790±310 | 870±390 | 8.88±1.61 | 9.97±2.23 | 690±200 | 1020±330 |
注：验证组与对照组组间比较：*P＞0.05；**P＜0.05。
(4)验证药对不同病种疗效比较；见表11。
表11 验证药对不同病种疗效比较
注：组间比较：*P＞0.05；**P＜0.05。
(5)不同验证单位验证药证候疗效及其比较；见表12。
表12 各验证参加单位证候疗效及其比较
注：组间比较：*P＞0.05。
(6)验证组与对照组用药前后病证主症积分变化；见表13。
表13 两组用药前后主症积分(X±SD)变化及其比较
| 失眠多梦 | 45 | 4.14±2.15 | 0.69±0.67 | 3.45 | 43 | 4.83±1.49 | 1.09±0.68 | 3.74* |
| 健 忘 | 39 | 3.64±1.97 | 1.00±0.82 | 2.64 | 41 | 4.30±1.40 | 1.87±1.17 | 2.43* |
| 心 悸 | 50 | 2.46±1.54 | 0.53±0.52 | 1.93 | 50 | 2.72±1.14 | 1.38±0.71 | 1.34* |
| 食欲减退 | 46 | 3.74±2.15 | 0.70±0.71 | 3.04 | 45 | 4.05±1.19 | 1.12±1.02 | 2.93* |
| 焦虑不安 | 30 | 2.53±2.08 | 0.41±0.51 | 2.12 | 29 | 3.40±0.89 | 1.44±0.69 | 1.96* |
| 肢体麻木 | 27 | 2.70±1.71 | 1.39±1.11 | 1.31 | 25 | 2.56±0.48 | 1.49±0.81 | 1.O7* |
注：组间用药前后病证主症积分均值差比较：*P＞0.05；**P＜0.05。
4.2.4不良反应
观察过程中，验证组有1例出现轻度口渴，未作任何处理于两天后自行消失，其余验证组及全部对照组观察对象验证观察过程中都没有发现明显不良反应。用药前后小便、大便常规，肝、肾功能及慢性疲乏症患者血常规，缺铁性贫血患者白细胞、血小板等各项安全性指标检测，结果均在正常范畴。
5.临床验证结果
5.1临床验证结果表明，三胶颗粒验证组对于气阴两虚证的证候总显效率为56.7％，总有效率达93.3％；对于缺铁性贫血、慢性疲乏症的总显效率、总有效率则分别为33.3％、96.7％、46.7％、90.0％。其证候以及对于缺铁性贫血的总显效率与对照药比较，有显著性差异(P＜0.05)。开放组证候及病种疗效与验证组比较以及表12所示各验证参加单位验证药证候疗效比较无明显差异，说明该药疗效重复性良好。
5.2疗效的进一步分析表明，对于缺铁性贫血患者，两药均有较好的提高血色素、血清铁，降低总铁结合力作用，而三胶颗粒在提高血色素方面优于对照药，并有统计学意义(P＜0.05)。该药能增强慢性疲乏症患者的体液免疫功能。表9证实，三胶颗粒提高缺铁性贫血患者红细胞及血色素的作用与疗程有较密切的关系，提示该药的疗程最好在1个月以上。从表11对不同病种疗效分析中不难看出，该药虽对慢性疲乏症的总显效率优于缺铁性贫血，但综合比较则无显著性差异，提示三胶颗粒是以气阴两虚证为主要适应症而与所观察病种无明显关系的药物。表13说明，两药均有较好的改善证病主症作用，但三胶颗粒对于阴虚症状如手足心热、口干咽燥等的疗效优于对照药(P＜0.05)，由此体现出该药组方的特点。
5.3验证观察过程中除个别病例出现轻度口渴外，没有发现明显不良反应以及用药前后检测三大常规、肝肾功能均无异常改变，与临床前急性毒性和长期毒性试验结果一致，说明三胶颗粒按验证计划中的服药方案应用是安全的。
为了考察本发明药物组合物(以下称：三胶颗粒)的药效作用，进行了以下药效学试验如下：
实验材料
一、药物：“三胶”浸膏，每克浸膏含生药量为4.29克。根据实验要求制备成3％、5％、9％、25％、27％的浸膏浓度，其生药浓度分别为12.87％、21.45％、38.61％、107.25％、115.83％。供大、小鼠IG用。
龟鹿补肾液，华天宝药业，为阳虚及交配试验阳性对照药。
驴胶补血颗粒，时代阳光药业有限公司，为气虚、血虚及免疫试验阳性对照药。
安神补脑液，吉林敖东药业，为镇静催眠试验阳性对照药。
l00％大黄水煎液，自制，供气虚造模用。
二、动物：NIH小鼠、SD大鼠，均购于湖南中医学院动物室。
三、试剂
氢化可的松注射液、苯巴比妥钠、文齐氏浓缩液、苯甲酸雌二醇注射液、黄体酮注射液。
四、仪器：721-分光光度计、LXJ-II离心机。
方法与结果
一、抗应激实验
1、对气虚小鼠游泳耐力的影响
取18-22克NIH小鼠50只，雌雄各半，随机分为正常空白、模型空白，12.87％、115.83％“三胶”溶液及30％驴胶补血颗粒共5组。第2-5组按0.2ml/10g容量IG给予100％大黄水煎液，第一组给予等量蒸馏水，连续7天。于造模的第6天按0.2ml/10g容量IG给予上述药物，连续7天。于末次给药后30分钟，将负重10％(体重)小鼠投入容量50kg搪瓷直型桶中，水深25cm，水温19℃，观察并记录小鼠自落水至鼻孔冲不出水面的时间，为小鼠的游泳持续时间。结果经成组t检验处理，见表1。
表1 “三胶”对气虚小鼠游泳耐力的影响n＝10 X±SD
| 组别 | 剂量(g/kg) | 游泳持续时间(分钟) |
| 正常空白组 | 1.86±0.51※※ | |
| 模型空白组 | 1.46±0.30 | |
| 三胶小剂量 | 2.57 | 2.94±1.35※※※ |
| 三胶大剂量 | 23.13 | 1.96±0.63※※ |
| 驴胶补血颗粒 | 6 | 2.95±1.17※※※ |
注：各组与模型空白组比较 ※※P＜0.05 ※※※P＜0.01
表一表明，模型空白组与正常空白组比较有显著性差异，提示气虚模型复制成功。“三胶”小、大剂量组与模型空白组比较，均有显著性差异，提示该品具有提高气虚小鼠游泳耐力的作用。
2、对气虚小鼠耐缺氧能力的影响
取18-22克NIH小鼠50只，雌雄各半。分组、造模，给药均同实验1。末次给药后30分钟，将小鼠放入盛有15g钠石灰的250ml广口瓶内，每瓶2只，以凡士林密封瓶口。观察并记录小鼠在常压缺氧环境下的生存时间，结果经成组t检验处理，见表2。
表2“三胶”对气虚小鼠耐缺氧能力的影响n＝10 X±SD
| 组别 | 剂量(g/kg) | 生存时间(分钟) |
| 正常空白组 | 16.29±2.44※※ | |
| 模型空白组 | 18.85±2.81 | |
| 三胶小剂量 | 2.57 | 23.51±4.70※※ |
| 三胶大剂量 | 23.13 | 23.29±4.95※※ |
| 驴胶补血颗粒 | 6 | 21.70±2.97※※ |
注：各组与模型空白组比较※※P＜0.05
表2表明，模型空白组与正常空白组比较有显著性差异，且模型空白组的生存时间均数较大。“三胶”小、大剂量与模型空白组比较，均有显著性差异。提示该品对气虚小鼠具有提高常压下耐缺氧能力的作用。
3、对阳虚小鼠游泳耐力的影响
取18-22克NIH小鼠50只，雌雄各半，随机分为正常空白、模型空白，12.87％、115.83％“三胶”溶液及12％龟鹿补肾液共5组。每组10只，第2-5组肌注0.5ml/只醋酸氢化可的松，第一组肌注等量生理盐水，同时按0.2ml/10g容量分别IG给予上述药物，均连续7天。于末次给药后1小时，同实验1法测定小鼠游泳的持续时间。结果经成组t检验处理，见表3。
表3 “三胶”对阳虚小鼠游泳耐力的影响n＝10 X±SD
| 组 别 | 剂量(g/kg) | 游泳持续时间(分钟) |
| 正常空白组 | 2.17±0.46※※※ | |
| 模型空白组 | 0.57±0.27 | |
| 三胶小剂量 | 2.57 | 0.95±0.35※※ |
| 三胶大剂量 | 23.13 | 1.07±0.32※※※ |
| 龟鹿补肾液 | 2.4 | 1.13±0.35※※※ |
注：各组与模型空白组比较※※P＜0.05 ※※※P＜0.01
表3表明，模型空白组与正常空白组比较有显著性差异，提示阳虚模型复制成功。“三胶”小、大剂量组与模型空白组比较，均有显著性差异，提示该品有提高阳虚小鼠游泳耐力的作用。
4、对阳虚小鼠耐缺氧能力的影响
取18-22克NIH小鼠50只，雌雄各半。分组、造模，给药均同实验3。末次给药后30分钟，同实验2法测定小鼠在常压缺氧环境下的生存时间，结果经成组t检验处理，见表4。
表4“三胶”对阳虚小鼠耐缺氧能力的影响n＝10 X±SD
| 组 别 | 剂量(g/kg) | 生存时间(分钟) |
| 正常空白组 | 21.00±2.92※※ | |
| 模型空白组 | 17.50±4.30 | |
| 三胶小剂量 | 2.57 | 23.09±4.76※※ |
| 三胶大剂量 | 23.13 | 22.01±4.00※※ |
| 龟鹿补肾液 | 2.4 | 22.60±4.27※※ |
注：各组与模型空白组比较※※P＜0.05
表4表明，模型空白组与正常空白组比较具有显著性异，提示模型复制成功。“三胶”小、大剂量组与模型空白组比较，均具有显著性差异，提示该品具有增强小鼠常压下耐缺氧能力的作用。
二、对失血性血虚小鼠Hb、RBC生成的影响
取18-22克NIH小鼠72只，雌雄各半。12只右侧眼眶静脉丛取血测Hb、RBC值，作正常空白对照组，余下60只同前法测Hb、RBC值，并目每鼠放血约0.5ml，造成失血性血虚模型。于失血后24小时，同前法测Hb、RBC值，做模型后指标。以两次测的Hb值之差大小随机分为模型空白、12.87％、38.61％、115.83％“三胶”溶液及30％驴胶补血颗粒共5组，每组12只。按0.2ml/10g容量分别IG给予上述药物，每日1次，连续7天。末次给药后30分钟左侧眼眶静脉丛取血测Hb、RBC值，结果经成组t检验处理，见表5。
表5 “三胶”对失血性血虚小鼠Hb、RBC的影响n＝12 X±SD
| 组别 | 剂量(g/kg) | Hb(g/L) | RBC(×1012/L) | ||||
| 实验前 | 模型后 | 药后 | 实验前 | 模型后 | 药后 | ||
| 正常空白组 | 100.11±18.7 | 101.76±11.81 | 7.69±0.44 | 7.80±1.78 | |||
| 模型空白组 | 107.67±11.77 | 75.18±13.35 | 86.18±12.07 | 8.23±0.63 | 5.18±1.24 | 5.99±1.34 | |
| 三胶小剂量 | 2.57 | 107.61±12.68 | 76.30±14.50 | 95.96±6.09 | 0.59±1.09 | 5.79±1.47 | 7.11±1.27 |
| 三胶中剂量 | 7.71 | 108.54±10.57 | 76.73±19.82 | 102.00±14.77 | 8.39±0.73 | 5.88±1.31 | 8.05±1.39 |
| 三胶大剂量 | 23.13 | 103.06±10.74 | 75.76±14.28 | 103.15±11.26 | 7.88±0.59 | 5.70±1.11 | 8.32±1.06 |
| 驴胶补血颗粒 | 6 | 102.88±13.91 | 69.16±14.22 | 100.43±10.47 | 8.15±0.53 | 5.33±1.02 | 8.26±1.15 |
注：模型后与正常空白组比较ΔΔΔP＜0.01
药后与模型空白组比较※※P＜0.05※※P＜0.01
表5表明，小鼠失血后血中Hb、RBC值明显下降，与正常空白组比较具有显著性差异，提示失血性血虚模型复制成功。小鼠IG给予“三胶”各剂量7天后，血中IIb、RBC值均明显升高，与模型空白组比较，均有显著性差异。提示该品具有促进失血性血虚小鼠Hb、RBC生成的作用。
三、免疫试验
1、对小鼠单核吞噬细胞吞噬功能的影响
取18-22克NIH小鼠48只，雌雄各半。随机分为空白、12.87％、115.83％“三胶”溶液及30％驴胶补血颗粒共4组，每组12只。按0.2ml/10g容量分别IG给予上述药物，每日1次，连续7天。末次给药后30分钟，于鼠尾静脉注射10％印度墨汁，用量为0.1ml/10g体重。注射后1、5、15分钟时用吸管分别从眼眶静脉丛取血20ul，溶于2ml0.1％Na2C03溶液中摇匀，置721-分光光度计在600nm处比色，测定光密度(OD)。最后将小鼠颈椎脱臼处死。解剖取肝脾称重。计算廓清指数K和校正廓清指数∝，结果经成组t检验处理，见表6。
表6 “三胶”对小鼠单核吞噬细胞吞噬功能的影响n＝12 X±SD
| 组 别 | 剂量(g/kg) | K1 | K2 | ||
| 空白组 | 0.0412±0.0089 | 0.0123±0.0048 | 5.6601±1.0020 | 4.1626±0.7212 | |
| 三胶小剂量 | 2.57 | 0.0538±0.0137※※ | 0.0325±0.0042※※※ | 6.8075±1.1008※※ | 5.7547±0.6363※※※ |
| 三胶大剂量 | 23.13 | 0.0543±0.0111※※※ | 0.0339±0.0255※※ | 6.828±0.7179※※※ | 5.8362±1.2214※※※ |
| 驴胶补血颗粒 | 6 | 0.0636±0.0184※※※ | 0.0401±0.0038※※※ | 7.1981±0.8581※※※ | 6.17231±0.6667※※※ |
注：各组与空白组比较 ※※P＜0.05 ※※※P＜0.01
表6表明，“三胶”小、大剂量组与空白组比较，均有显著性差异，提示该品能提高小鼠单核吞噬细胞的吞噬功能。
2、对小鼠血清中溶血素生成的影响
取18-22克NIH小鼠40只，雌雄各半。随机分为空白、12.87％、115.83％“三胶”溶液及30％驴胶补血颗粒共4组，每组10只。按0.2ml/10g容量分别IG给予上述药物，每日1次，连续12天。于实验第5天，每鼠腹腔注射5％生理盐水鸡红细胞混悬液0.2ml进行免疫。末次给药后30分钟，摘眼球取血，离心，取血清用生理盐水稀释100倍，取稀释血清1ml，与5％鸡红细胞混悬液0.5ml，10％补体(豚鼠血清)0.5ml混合，在37℃恒温箱中保温30mln后，0℃冰箱中中止反应。离心，取上清液于721-分光光度计500nm处比色，测定光密度(OD)。结果经成组t检验处理，见表7。
表7 “三胶”对小鼠血清中溶血素生成的影响n＝10 X±SD
| 组 别 | 剂量(g/kg) | 生存时间(分钟) |
| 空白组 | 0.059±0.074 | |
| 三胶小剂量 | 2.57 | 0.506±0.386※※※ |
| 三胶大剂量 | 23.13 | 0.439±0.418※※ |
| 驴胶补血颗粒 | 6 | 0.872±0.186※※※ |
注：各组与空白组比较 ※※P＜0.05 ※※※P＜0.01
表7表明，“三胶”小、大剂量组与空白组比较，具有显著性差异，提示“三胶”能提高小鼠血清中溶血素的生成，从而增强小鼠体液免疫功能。
四、镇静催眠实验
1、对小鼠旷野活动的影响
取18-22克NIH小鼠50只，雌雄各半。按体重随机分为空白、12.87％、38.61％、115.83％“三胶”溶液及20％安神补脑液共5组，每组10只，按0.2ml/10g容量分别IG给予上述药物，每日1次，连续7天。于末次给药后1小时，将鼠放入100×100×40cm的底部划分为36个等格的无盖旷野箱中，箱高100cm处挂150w灯泡，亮灯时进行实验。观察并记录每只小鼠放入箱后2分钟内在箱里活动格数(小鼠四肢走到同一格才算走动了一格)和站立次数。结果经成组t检验处理，见表8。
表8 “三胶”对小鼠旷野活动的影响n＝10 X±SD
| 组别 | 剂量(g/kg) | 活动格数 | 生存时间(分钟) |
| 空白组 | 105.18±35.07 | 16.80±6.11 | |
| 三胶小剂量 | 2.57 | 74.50±18.49※※ | 10.40±3.92※※ |
| 三胶中剂量 | 7.71 | 57.73±31.81※※※ | 5.18±3.19※※※ |
| 三胶大剂量 | 23.13 | 76.50±15.59※※※ | 6.50±4.33※※※ |
| 安神补脑液 | 4 | 62.42±18.11※※※ | 3.42±1.68※※※ |
注：各组与空白组比较 ※※P＜0.05 ※※※P＜0.01
表8表明，“三胶”各剂量组的活动格数及站立次数均明显减少，与空白组比较均有显著性差异，提示该品对小鼠具有较好的镇静作用。
2、小鼠戊巴比妥钠催眠作用的影响
取18-22克NIH小鼠50只，雌雄各半。分组、给药均同上。末次给药后1小时，每鼠腹腔注射戊巴比妥钠0.1ml/10g(30mg/kg)。观察并记录每组小鼠睡眠只数，每只小鼠入睡潜伏期和维持睡眠时间，结果经成组t检验和x2检验处理，见表9。
表9“三胶”对小鼠戊巴比妥钠催眠作用的影响n＝10 X±SD
| 组别 | 剂量(g/kg) | 入睡潜伏期(分钟) | 维持睡眠时间(分钟) | 睡眠只数 |
| 空白组 | 13.10±3.21 | 1.50±2.64 | 4 | |
| 三胶小剂量 | 2.57 | 10.50±4.50※※ | 3.70±3.14※※ | 7 |
| 三胶中剂量 | 7.71 | 10.64±3.60※※※ | 3.27±3.19※※※ | 7 |
| 三胶大剂量 | 23.13 | 12.33±4.12※※※ | 2.56±4.03※※※ | 3 |
| 安神补脑液 | 4 | 5.25±1.93※※※ | 9.60±2.22※※※ | 10 |
注：各组与空白组比较 ※※P(0.05 ※※※P(0.01
表9表明，“三胶”各剂量组与空白组比较，均无显著性差异，但入睡潜伏期均数有所缩短，维持睡眠时间均数略有延长。提示该品对小鼠有催眠作用，但不明显。
五、交配试验：对雄性大鼠性欲的影响
取200-300克SD种性成熟大鼠80只，雌雄各半。雌性大鼠准备：40只雌鼠用0.6％戊巴比妥钠(45mg/kg)麻醉。于无菌条件下行双侧卵巢切除术，术后肌注青霉素2万u/kg，共3天以抗感染，饲养15天后供交配用。实验前48小时皮下注射苯甲酸雌二醇20ng/只，4小时前再次皮下注射黄体酮注射液500ug/只。
雄鼠按体重随机分为空白、21.45％、107.25％“三胶”溶液及50％龟鹿补肾液共4组，每组10只。按10ml/kgIG给予上述药物，每日1次，连续15天。于末次给药后30分钟，将雄鼠单独放入42*26*18cm塑料箱中，5分钟后加入一只准备好了雌鼠，观察并记录投入雌鼠后雄鼠第一次捕捉雌鼠的时间为捕捉潜伏期，20分钟内雄鼠捕捉雌鼠的次数。结果经成组t检验处理，见表10
表10“三胶”对雄性大鼠性欲的影响n＝10 X±SD
| 组别 | 剂量(g/kg) | 捕捉潜伏期(秒) | 捕捉次数 |
| 空白组 | 738.50±535.8 | 3.9±6.9 | |
| 三胶小剂量 | 2.145 | 464.9±427.5※※ | 3.6±4.1※※ |
| 三胶大剂量 | 10.725 | 287.7±119.1※※※ | 14.5±13.2※※※ |
| 龟鹿补肾液 | 5 | 32.3±19.5※※ | 13.5±6.8※※※ |
注：各组与空白组比较 ※P＞0.05 ※※P＜0.05
表10表明，“三胶”小剂量组与空白组比较无显著性差异，但“三胶”大剂量组与空白组比较有显著性差异，提示该品具有促进雄性大鼠性欲的作用。
结论：
1、“三胶颗粒”能明显延长气虚、阳虚小鼠游泳时间与常压缺氧环境下的生存时间。提示该品具有提高气虚、阳虚小鼠的抗疲劳作用和耐缺氧作用。
2、“三胶颗粒”能明显增加失血性血虚小鼠Hb、RBC值。提示该品具有促进血液成分生成的作用。
3、“三胶颗粒”能明显提高小鼠单核吞噬细胞的吞噬功能及促进血清中溶血素的生成。提示该品具有增强小鼠非特异性及特异性免疫功能的作用。
4、“三胶颗粒”能明显增强雄性大鼠的交配能力，表现为捕捉雌鼠的潜伏期明显缩短和捕捉次数明显增加。提示该品具有增强雄性大鼠性欲的作用。
为了考察本发明组合物(以下称三胶颗粒)毒副作用，进行了动物急性毒性和长期毒性试验。
动物急性毒性试验，试验如下：
实验材料
一、药物：“三胶”浸膏，每克浸膏含生药量4.29克。
二、药物制备：取“三胶”浸膏64g，加蒸馏水溶解至100ml，浸膏浓度为64％即最大浓度，其生药含量浓度为274.6％。
三、动物：18-22克昆明种小鼠，雌雄各半，由湖南中医学院动物室提供。
方法与结果
取18-22克昆明种小鼠40只，雌雄各半，按体重随机分为2组，每组20只。实验前禁食16小时，按0.4ml/10g容量IG给予蒸馏水与274.6％的“三胶”溶液，当日3次，间隔6小时。连续观察1周，记录小鼠活动、饮食、二便及死亡等情况，结果见下表。
小鼠MTD实验结果表 n＝20 X±SD
| 组别 | 剂量g/kg | 浓度g％ | ig容量ml/10g/次 | Ig次数日 | 累计容量ml/10g | 体重 | 死亡只数 | 临床倍数 | 饮食 | 活动 | 大便 | |
| 药前 | 药后 | |||||||||||
| 蒸馏水 | 0.4 | 3 | 1.2 | 19.3±1.9 | 22.1±3.2 | 0 | 正常 | 正常 | 正常 | |||
| 三胶 | 329.5 | 274.6 | 0.4 | 3 | 1.2 | 19.4±1.8 | 22.1±3.4 | 0 | 915.3 | 正常 | 正常 | 正常 |
注：与蒸馏水组比较 ※P＞0.05
上表表明，小鼠按最大容量(0.4ml/10g/次)于1日内IG给予最大浓度(274.6％)的“三胶”溶液1.2ml/10g后，连续观察1周，未见1只动物死亡。所有受试小鼠皮毛光泽，整洁，活动、饮食正常，无稀便及尿血等不良现象，两组体重经成组t检验处理，无显著性差异。
结论
小鼠1日内IG给予274.6％“三胶”溶液累计1.2ml/10g后，其用量达329.50g/kg，为50kg成人每公斤体重日用量(0.36g/日/kg)的915.3倍，未见一只动物死亡及任何不良反应，提示三胶颗粒人用量安全无毒。
动物长期毒性试验，试验如下：
实验材料
一、“三胶”浸膏，每克浸膏含生药量4.29克。
二、药物制备：取“三胶”浸膏64g，加蒸馏水溶解至200ml，溶液浓度为32％，其生药含量浓度为137.28％，取此溶液50ml加蒸馏水至200ml，得溶液浓度为8％即生药含量浓度为34.32％的“三胶”溶液。
三、动物：80-120gSD大鼠，雌雄各半，购于湖南中医学院动物室。
四、试剂
总胆红素测定试剂盒、总胆固醇测定试剂盒、血清尿素氮试剂盒、血清肌肝试剂盒
五、仪器
721-分光光度计、半自动生化分析仪、日本户光电血球计数仪。
六、试验环境：空调控制20±3℃。
实验方法
取80-120克SD大鼠60只，雄雌各半，实验前适应环境1周。按体重随机分为空白对照、34.32％、137.27％“三胶”溶液共3组，每组20只，雌雄分笼饲养。按10ml/kg容量分别IG给予上述药物，空白对照组给予等量蒸馏水，每日1次，连续56天。实验期间，每日观察大鼠行动、活动、饮食、毛发及大小便等，每14天称取体重1次，在实验第57天随机断头处死一半动物，每组10只，雌雄各半，取血作血液学检查(Hb、RBC、WBC、N、L、Pt)和肝肾功能检查(ALT、T-BIL、Bun、Crea、TP、T-CHO)，取心、肝、脾、肺、肾称重，计算脏器系数；取心、肝、脾、肾、睾丸作组织切片，进行病理组织学检查。
实验结果
一、对大鼠体重、行为、活动及体征的影响。
大鼠在实验期间，其活动、饮食正常，毛色光泽整洁，无皮肤疾患发生，末见尿血及稀便等不良现象，无1只动物死亡。各组大鼠体重在实验周期内均有增长，结果经成组t检验处理，见表1。
表1 “三胶”长毒试验对大鼠体重的影响n＝20 X±SD(g)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 实验前 | 实验期间 | |||
| 14天 | 28天 | 42天 | 56天 | |||
| 空白组 | 105.1±18.5 | 122.5±27.7 | 144.2±37.0 | 174.5±43.5 | 194.0±35.8 | |
| 三胶小剂量 | 3.432 | 106.1±17.9 | 124.4±26.4 | 142.8±32.3 | 171.5±39.8 | 194.4±43.2 |
| 三胶大剂量 | 13.728 | 103.5±17.8 | 123.9±25.5 | 157.1±35.6 | 183.8±33.5 | 201.2±34.6 |
注：各组与空白对照组比较 ※P＞0.05
表1表明，“三胶”小、大剂量组与空白对照组比较均无显著性差异，提示大鼠长期服用该品对体重增长无明显影响。
二、对大鼠血液学指标的影响
大鼠给药56天后，各组随机选取10只，雌雄各半，断头取测定Hb、RBC、WBC、N、L、Pt值，结果经成组t检验处理，见表2。
表2“三胶”长毒试验对大鼠血液学指标的影响n＝10 X±SD
| 组别 | 剂量(g/kg) | Hb(g/l) | RBC(*1012/L) | WBC(*109/L) | N(％) | L(％) | Pt(*109/l) |
| 空白对照组 | 134.1±12.7 | 5.2±0.5 | 14.2±6.8 | 31.2±5.1 | 67.1±6.5 | 106.8±28.0 | |
| 三胶小剂量 | 3.432 | 133.2±l0.5 | 4.9±0.6 | 11.9±2.0 | 32.8±6.1 | 65.4±7.3 | 127.8±22.3 |
| 三胶大剂量 | 13.728 | 128.0±8.9 | 5.4±0.8 | 13.7±5.4 | 27.5±10.3 | 71.1±10.2 | 124.6±34.6 |
注：各组与空白对照组比较 ※P＞0.05
表2表明，“三胶”小、大剂量组血液学指标与空白对照组比较均无显著性差异，提示“三胶”长期服用对正常大鼠血液学指标无明显毒性作用。
三、对大鼠肝肾功能指标的影响
大鼠给药56天后，每组随机选取10只，雌雄各半，断头取血，分离血清，测定ALT、T-BIL、Bun、Crea、TP、T-CHO，结果经成组t检验处理，见表3。
表3 “三胶”长毒试验对大鼠肝肾功能指标的影响n＝10 X±SD
| 组别 | 剂量(g/kg) | ALT(u) | T-BIL(umd/L) | Bun(nmol/L) | Crea(nmol/L) | TP(g/l) | T-CHO(nmol/L) |
| 空白对照组 | 3.0±1.3 | 29.2±6.1 | 7.8±1.5 | 74.4±4.3 | 75.1±7.1 | 1.5±0.3 | |
| 三胶小剂量 | 3.432 | 3.5±2.2 | 29.8±6.3 | 8.0±0.9 | 72.7±9.4 | 77.4±2.6 | 1.6±0.2 |
| 三胶大剂量 | 13.728 | 4.1±2.4 | 26.7±4.3 | 7.2±1.0 | 75.5±4.7 | 72.9±6.6 | 1.7±0.1 |
注：各组与空白对照组比较 ※P＞0.05
表3表明，“三胶”小、大剂量组与空白对照组比较，各项指标均无显著性差异，提示该品长期服用对正常大鼠肝肾功能无明显毒性作用。
四、大鼠脏器系数的影响
大鼠服药56天后，每组随机选取10只，雌雄各半，断头处死，解剖取出心、肝、脾、肺、肾称重，计算脏器系数，结果经成组t检验处理，见表4。
表4 “三胶”长毒试验对大鼠脏器系数的影响n＝10 X±SD
| 组别 | 剂量(g/kg) | 心 | 肝 | 脾 | 肺 | 肾 |
| 空白对照组 | 0.0037±0.0003 | 0.0388±0.0028 | 0.0045±0.0008 | 0.0107±0.0028 | 0.0069±0.0006 | |
| 三胶小剂量 | 3.432 | 0.0035±0.0003 | 0.0387±0.0048 | 0.0045±0.0012 | 0.0117±0.0038 | 0.0067±0.0005 |
| 三胶大剂量 | 13.728 | 0.0036±0.0003 | 0.0382±0.0041 | 0.0045±0.0007 | 0.0104±0.0030 | 0.0068±0.0009 |
注：各组与空白对照组比较 ※P＞0.05
表3表明，“三胶”小、大剂量组心、肝、脾、肺、肾脏器系数与空白对照组比较，均无显著性差异，提示该品长期服用对正常大鼠五脏重量无明显毒性作用。
五、对大鼠心、肝、脾、肾、睾丸的组织学影响
大鼠服药56天后，每组随机选取10只，雌雄各半，断头处死，解剖取出心、肝、脾、肾、睾丸，切片135张，进行病理组织学检查，见附(三胶)长毒试验的病理组织学观察报告。结果表明，“三胶”大、小剂量组大鼠心、肝、脾、肾、睾丸的病理组织学检查与空白对照组比较，均无显著性差异。提示该品对正常大鼠的心、肝、脾、肾、睾丸无明显的毒性损伤作用。
结论
按50kg成人每日生药用量18g计算，大鼠IG“三胶”溶液的剂量分别为3.432g/kg和13.728g/kg，相当于50kg成人每公斤体重的9.53倍和38.13倍。按3.432g/kg与13.7288g/kg给药56天后，结果表明“三胶”小、大剂量组大鼠的体重增长度，血液学指标检查、肝肾功能指标检查、脏器系数及病理组织学检查，与空白对照组比较均无显著性差异。提示该品长期服用基本安全无毒。
本发明药物组合物(三胶颗粒)的长期毒性试验的病理组织学观察报告：
实验大白鼠，雌雄各半，分空白对照组、三胶颗粒小剂量组和大剂量组各10只。观察心、肝、脾、肾、睾丸。石蜡包埋、HE染色，光镜下观察。结果：
心：空白组、三胶颗粒小剂量组和大剂量组大白鼠的心肌横纹清楚，肌浆丰富，核染色质细致。
脾：空白组和实验各组大白鼠的脾白髓、红髓结构正常。
肝：空白组、小剂量组和大剂量组大白鼠均见肝细胞浊肿或空泡变性，病变程度平均积分分别为1.2、1.3和1.2。实验各组与空白组比较，其差别在统计学上无显著意义。(P＞0.05)
肾：空白组、小剂量组和大剂量组各有8只大白鼠可见肾小管上皮细胞空泡变性，病变程度平均积分分别为0.8、0.9和0.8。实验各组与空白组比较，其差别在统计学上无显著意义。(P＞0.05)
睾丸：空白组和实验各组大白鼠的睾丸曲细精管饱满、生精上皮厚度与层次结构正常。
结论：本观察未发现三胶颗粒对实验大白鼠的心、肝、脾、肾、睾丸有明显的毒性损伤作用。
具体实施方式
实施例1
一种补气养血药物组合物颗粒剂，是由以下原料制成的(重量：kg)：
龟甲胶12 枸杞子24 女贞子60 鹿角胶6
黄芪24 黄精62 阿胶30 当归24
丹参60 陈皮36 山楂72 蔗糖750
可溶性淀粉130
制备方法：陈皮提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；当归、丹参、女贞子用80％乙醇回流提取二次，第一次加乙醇6倍量，回流1.5小时，第二次加乙醇4倍量，回流1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至无醇味，备用；药渣与其余枸杞子、黄芪、黄精、山楂等四味，加水煎煮二次，第一次加6倍量水，提取1.5小时，第二次加4倍量水，提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与陈皮蒸馏后的水溶液及回收乙醇后的合并提取液，浓缩至相对密度为1.32-1.37(80℃)的清膏。取龟甲胶、鹿角胶、阿胶加入该三组分总量的等量蔗糖，粉碎成80目，加入可溶性淀粉和余量80目蔗糖粉，与清膏混匀，制粒，于燥，喷入陈皮挥发油，密封放置24小时，分装，即得。
性状：本品为棕黄色至棕色的颗粒；气香，味甜。
鉴别：1)取本品1g，加水20ml使溶解，滤过，取滤液点于滤纸上，喷以茚三酮试液，105℃加热数分钟，显紫色。
(2)取本品40g，研细，加乙醇100ml，置水浴上加热回流1小时，滤过，滤液浓缩至2ml，作为供品溶液。另取当归对照药材1g，加20ml同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙脂(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(3)取齐墩果酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述对照品溶液及[鉴别](2)项下的供试品溶液各10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙脂(1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约5分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(4)取本品50g，研细，加甲醇50ml超声处理20分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加水30ml使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用氨试液洗涤2次，每次20ml，弃去氨洗液，正丁醇液再用正丁醇饱和的水洗涤1次，弃去水洗液，正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，加入已处理好的中性氧化铝柱(100-200目，5g，柱内径10-15mm)上，用40％甲醇溶液100ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上蒸干。残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典200年版一部附录VIB)试验吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(13∶6∶2)10℃以下放置过夜的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约5分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(5)取本品10g，研细，加甲醇20ml，置于水浴上回流30分钟，滤过，滤液浓缩至约2ml，作为供试品溶液。另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙脂-甲醇-水(100∶17∶13)为展开剂，展开约3cm，取出，晾干，再以甲苯-醋酸乙脂-甲酸-水(20∶10∶1∶1)的上层溶液为展开剂，展开约8cm，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外光灯(365nm)检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
检查：应符合颗粒剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录IC)。
含量测定：橙皮苷照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅为填充剂；甲醇-醋酸-水(34∶4∶62)为流动相；检测波长为283nm。理论板数按橙皮苷峰计算应不低于1000。
对照品溶液的制备：精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含橙皮苷20ug的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取装量差异项下的内容物，研细，取细粉约2g，精密称定，加水2ml使溶解，加醋酸乙脂30ml，超声处理20分钟，静置，分取醋酸乙酯液；反复提取4次，合并醋酸乙酯液，置水浴上蒸干，残渣加甲醇使溶解，移至10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每袋含橙皮苷(C28H34O15)不得少于0.73mg。
总氮量：取本品4g，精密称定，置干燥的500ml凯氏烧瓶中，然后依次加入硫酸钾(或无水硫酸钠)10g和硫酸铜粉末0.5g，再沿瓶壁缓缓加硫酸30ml，在凯氏烧瓶口放一小漏斗并使烧瓶成45℃斜置，用直火缓缓加热，使溶液的温度保持在沸点以下，等泡沸停止，加热至沸腾，俟溶液成澄明的绿色后，继续加热30分钟，放冷，沿瓶壁缓缓加水250ml，振摇使混合，放冷后，加40％氢氧化钠溶液100ml，注意使沿瓶壁流至瓶底，自成一液层。按氮测定法第一法(中国药典2000年版，一部附录IXL)，从“加锌粒数粒，用氮气球将凯氏瓶与冷凝管连接……”起，依法测定。
本品含总氮量不得少于0.5％。
贮藏：密封，阴凉干燥处。
实施例2
一种补气养血药物组合物颗粒剂，是由以下原料制成的(重量：kg)：
龟甲胶10 枸杞子22 女贞子50 鹿角胶5
黄芪22 黄精50 阿胶20 当归20
丹参50 陈皮30 山楂60 蔗糖650
可溶性淀粉100
制备方法：同实施例1。陈皮提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；当归、丹参、女贞子用80％乙醇回流提取二次，第一次加乙醇4倍量，回流2小时，第二次加乙醇3倍量，回流1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至无醇味，备用；药渣与其余枸杞子、黄芪、黄精、山楂等四味，加水煎煮二次，第一次加7倍量水，提取2小时，第二次加5倍量水，提取1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与陈皮蒸馏后的水溶液及回收乙醇后的合并提取液，浓缩至相对密度为1.32-1.37(70℃)的清膏。取龟甲胶、鹿角胶、阿胶加入该三组分总量的蔗糖，粉碎成60目，加入可溶性淀粉和余量60目蔗糖粉，与清膏混匀，制粒，干燥，喷入陈皮挥发油，密封放置24小时，分装，即得。
实施例3
一种补气养血药物组合物胶囊剂，是由以下原料制成的(重量：kg)：
龟甲胶14 枸杞子26 女贞子70 鹿角胶7
黄芪26 黄精74 阿胶40 当归28
丹参70 陈皮42 山楂84 蔗糖82
制备方法：同实施例1，不同在于：取龟甲胶、鹿角胶、阿胶加入该三组分总量的蔗糖，粉碎成80目，不再加入可溶性淀粉和蔗糖粉，制粒后进一步装胶囊，制成胶囊剂。
实施例4
一种补气养血药物组合物片剂，是由以下原料制成的(重量：kg)：
龟甲胶14 枸杞子26 女贞子70 鹿角胶7
黄芪26 黄精74 阿胶40 当归28
丹参70 陈皮42 山楂84 蔗糖61
制备方法：同实施例1，不同在于：细粉为100目；取龟甲胶、鹿角胶、阿胶加入该三组分总量的蔗糖，粉碎成100目，不再加入可溶性淀粉和蔗糖粉，还加入硬脂酸镁2kg，按常规压成片剂，制成片剂。
实施例5
一种补气养血药物组合物口服液，是由以下原料制成的(重量：g)：
龟甲胶14 枸杞子26 女贞子70 鹿角胶7
黄芪26 黄精74 阿胶40 当归28
丹参70 陈皮42 山楂84 蜜糖50
蒸馏水余量
制备方法：同实施例1，不同在于：细粉为100目；取龟甲胶、鹿角胶、阿胶加入蜜糖，溶解。不再加入可溶性淀粉和蔗糖粉，还加入蒸馏水余量制成1000ml，灭菌，分装10ml/支，制成口服液。
Claims (10)
1、一种补气养血药物组合物，是由包括以下重量份原料制成的药剂：
黄芪22-26 黄精50-74 阿胶20-40 当归20-28
丹参50-70 陈皮30-42 山楂60-84
2、根据权利要求1的补气养血药物组合物，所述原料为以下重量份原料：
龟甲胶12 枸杞子24 女贞子60 鹿角胶6
黄芪24 黄精62 阿胶30 当归24
丹参60 陈皮36 山楂72
3、根据权利要求1或2的补气养血药物组合物，所述原料还包括适量蔗糖和/或可溶性淀粉。
4、根据权利要求3的补气养血药物组合物，所述蔗糖、可溶性淀粉为以下重量份：蔗糖650-850和/或可溶性淀粉100-160。
5、根据权利要求4的补气养血药物组合物，所述蔗糖、可溶性淀粉为以下重量份：蔗糖750和/或可溶性淀粉130。
6、根据权利要求1的补气养血药物组合物，所述药剂为胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液。
7、根据权利要求3的补气养血药物组合物，所述药剂为胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液。
8、一种权利要求1-7之一的补气养血药物组合物的制备方法，包括以下步骤：陈皮提取挥发油；当归、丹参、女贞子乙醇提取，提取液滤过，回收乙醇；药渣与其余枸杞子、黄芪、黄精、山楂四味，加水煎煮，滤过，滤液与陈皮蒸馏后的水溶液及回收乙醇后的提取液，浓缩为清膏；
取龟甲胶、鹿角胶、阿胶加入该三组分总量的等量蔗糖，粉碎成细粉，与清膏混匀，加入陈皮挥发油，按常规制成所述制剂。
9、根据权利要求8所述的补气养血药物组合物的制备方法，还包括以下步骤：所述取龟甲胶、鹿角胶、阿胶加入该三组分总量的等量蔗糖，粉碎成细粉，加入可溶性淀粉和余量蔗糖细粉。
10、根据权利要求9所述的补气养血药物组合物的制备方法，具体步骤为：陈皮提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；当归、丹参、女贞子用80％乙醇回流提取二次，第一次加乙醇6倍量，回流1.5小时，第二次加乙醇4倍量，回流1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至无醇味，备用；药渣与其余枸杞子、黄芪、黄精、山楂四味，加水煎煮二次，第一次加6倍量水，提取1.5小时，第二次加4倍量水，提取1小时，合并煎液，滤过，滤液与陈皮蒸馏后的水溶液及回收乙醇后的合并液，浓缩至相对密度为1.32-1.37(80℃)的清膏。取龟甲胶、鹿角胶、阿胶加入该三组分总量的等量蔗糖，粉碎成细粉，加入可溶性淀粉和余量蔗糖细粉，与清膏混匀，制粒，干燥，喷入陈皮挥发油，密封放置24小时，分装，即得颗粒剂。
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