CN1879706A - 双黄连分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种双黄连分散片，该分散片是由金银花、连翘、黄芩与药用辅料制成的，其中药用辅料采用崩解剂、填充剂和润滑剂。本发明还公开了该双黄连分散片的制备方法，采用流化床一步制粒压片工艺。本发明采用新型的药用辅料和新颖的制剂技术，使药物崩解时间和有效成分溶出时间较普通双黄连片大大缩短，其起效时间、退热时间更快，疗效更好，且便于服用，能更好地满足医疗需求。

Description

双黄连分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药制剂，尤其涉及一种双黄连分散片；此外，本发明还涉及该双黄连分散片的制备方法。

背景技术

双黄连制剂系纯中药制剂，其主要成分为金银花、连翘、黄芩，具有清热解毒功效，早在70年代初已在中医临床应用，在90年代初，其一系列制剂包括粉针剂、水针剂、口服液、气雾剂、片剂等，获批准文号，但上述剂型还存在某些不足，例如水针剂存在着稳定性差的缺点：粉针剂则因技术要求高，生产周期长，生产上有相当难度；这两种针剂且易产生输液反应，所以限制了它们的使用。口服液除不稳定外，还存在成本高、携带不便等缺点。冲剂和片剂则有辅料量大，服用量大等缺点。同时各种制剂均无与国际接轨的、可控的质量标准。

分散片是近年来研制开发的一种优良的新剂型，有“固体口服液”之美誉。其集片剂和液体制剂的优点于一身，并克服了两者的不足。具有以下特点：1)崩解时间短(要求3min内崩解)，分散状态佳；2)药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高；3)不良反应少；4)服用方便且服用方法多样，可以直接吞服或在水中分散后与果汁、牛奶并服，尤其适合老、幼和吞咽困难的患者。

传统的双黄连制剂由于技术的局限性及缺少多方面的质量可控标准，严重抑制了其更广泛使用和更大的市场占有率，也无法进入国际医药市场。其主要存在的问题有：提取工艺粗糙，服用剂量大；传统工艺中未能有效捕集处方中脂溶性抗病毒活性成分，影响了药效；制剂工艺落后，导致人体生物利用度低，起效时间长。双黄连用来治疗病毒性感冒，要求必须起效快，作用迅速，所以我们选择分散片作为研发剂型，以利于服用，并能达到快速起效的作用，更好地满足患者用药的需要。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一是提供一种双黄连分散片，其起效时间、退热时间更快，疗效更好，且便于服用，能更好地满足医疗需求。

本发明要解决的技术问题之二是提供该双黄连分散片的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供一种双黄连分散片，该分散片是由10％～60％的金银花、10％～80％的连翘、10％～60％的黄芩与药用辅料制成的，其中药用辅料为崩解剂、填充剂和润滑剂，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素或交联羧甲纤维素钠，优选交联聚乙烯吡咯烷酮；所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、糊精或可压性淀粉；所述的润滑剂为微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。

本发明还提供该双黄连分散片的制备方法，该方法包括下列步骤：

(1)取原料药∶金银花∶连翘∶黄芩＝10％～60％∶10％～80％∶10％～60％；

(2)制备黄芩提取物：

黄芩切片，加80℃水煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03～1.08(80℃测)的清膏，于80℃用盐酸(2mol/L)调PH值至1.0～2.0，保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀用水洗至PH为5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，喷雾干燥，得黄芩提取物；

(3)制备金银花与连翘共提取得到的提取物：

将金银花和连翘的混合物料，加10倍量的水，加热至90℃，提取1～3小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃测)，冷至室温，加入95％乙醇，使药液含醇量为80％，搅拌，静置12小时，过滤，浓缩至稠膏，真空干燥得提取物；

(4)分别将金银花与连翘共提取得到的提取物和黄芩提取物过60目筛；

(5)压片用颗粒的制备，采用流化床一步制粒：

a)浆液配制：处方量1/3的金银花与连翘共提取得到的提取物与处方量1/2的黄芩提取物混合均匀溶解于1.5倍量的70％乙醇水溶液，搅拌均匀即得；

b)底料配制：处方量2/3的金银花与连翘共提取得到的提取物与处方量1/2的黄芩提取物及内加辅料，所述的内加辅料包括崩解剂和填充剂，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素或交联羧甲纤维素钠，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖或糊精；

c)控制进风温度为45～70℃，物料温度为35～45℃，进料速度10～50g/min；

d)待颗粒制备完毕，加入外加辅料，在流化床中混合均匀，即得压片用颗粒，所述的外加辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素或交联羧甲纤维素钠，所述的填充剂为微晶纤维素或可压性淀粉，所述的润滑剂为微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁；

(6)压片，制得双黄连分散片。

制备方法优选采用超临界工艺，在步骤(2)和(3)之间还包括以下步骤：制备金银花与连翘共超临界提取得到的提取物：将粉碎后的金银花和连翘的混合物放入提取罐内，控制提取罐压力为8.0～14.0Mpa，温度为32～40℃，提取时间为1～3小时，从分离罐中收集，得到超临界提取物；在步骤(3)和(4)之间还包括步骤：将该提取物用0.5～2倍重量比的崩解剂吸收(所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素或交联羧甲纤维素钠)，并通过40目筛使均匀，得金银花与连翘共超临界得到的提取物干粉；步骤(5)的d)为：待颗粒制备完毕，加入金银花与连翘共超临界得到的提取物干粉和外加辅料，在流化床中混合均匀，即得压片用颗粒。

本发明双黄连分散片的用量和疗程可根据剂型、患者的年龄、疾病的轻重程度作适当调整，但一般为每日口服3次，每次4片，以7天为一个疗程，可连续使用2个疗程或更长时间。

本发明具有以下有益效果：经过临床研究发现，本发明双黄连分散片具有抗病毒、镇痛、抑菌、解热、抗炎、调节免疫等作用。分散片剂型采用新型的辅料和新颖的制剂技术，使药物崩解时间和有效成分溶出时间较普通双黄连片大大缩短。因此，双黄连分散片与普通双黄连片比较崩解更快，吸收更好，其临床出现体温下降起效时间和退热时间更快，疗效更好，且便于服用，能更好地满足医疗需求。

具体实施方式

以下通过试验例对本发明的有益效果作进一步的阐述：

试验例1双黄连分散片的临床研究(与双黄连片对比)

一、试验目的

通过临床试验的观察以双黄连片对照评价双黄连分散片治疗感冒(风热证)的有效性和安全性。有效性观察主要指标是依据中医症状的主症和体征(发热、咽痛、咽粘膜充血)的疗效，次要指标是依据中医症状的次症(鼻塞、流黄浊涕、头痛、咳嗽、口渴)的疗效。安全性观察指标是依据血、尿、便常规，肝、肾功能，心电图。

二、试验管理

(一)试验设计类型、原则

1、试验设计类型：采用平行对照、分层区组随机、双盲、多中心试验的设计方法。整个试验将按相同方案在国内四所医院的国家药物临床试验机构协同完成。

2、试验设计原则

(1)病例数：按II期临床试验1∶1对照原则，考虑不超过20％的退出率，试验组例数确定为120例，整个试验共观察病例240例。上海中医药大学附属龙华医院和上海中医药大学附属岳阳医院分别承担观察病例60例，上海中医药大学附属曙光医院承担观察病例80例，浙江中医学院附属医院承担观察病例40例。各中心观察例数中试验组与对照组相等。

(2)随机分组方法：采用中心分层、区组随机化方法。

随机指定试验中心号：按每中心汉语拼音顺序排列，上海中医药大学附属龙华医院为01中心(编码号1001-1060)，上海中医药大学附属曙光医院为02中心(编码号2001-2060，4041-4060)，上海中医药大学附属岳阳医院为03中心(编码号3001-3060)，浙江中医学院附属医院为04中心(编码号4001-4040)。

(3)对照：对照药选用双黄连片(批准文号：Z10970096号)。理由：本研究为改变剂型，所以与试验药的原剂型双黄连片作对照。双黄连片由哈药集团中药四厂生产，为国家部颁标准的中药，符合公认、有效、安全、可比的原则。

(4)盲法设计：将试验药制成与对照药的剂型、外观一致，由申办者根据随机分配表和双盲原则生产、包装、提供。

两级盲法设计，第一级为各号所对应的处理，第二级为两处理组所对应的代号(随机指定为A和B)。两级盲底分别单独密封，各一式两份，分别存放于临床试验的组长单位药物临床试验机构办公室和申办者。病例收集结束数据锁定后进行两级揭盲，先明确各编号对应的处理组代号进行统计分析，统计分析完成后再明确各代号对应的处理。

应急信件：每一编号的试验药物均有对应的应急信件，应急信件内装有该编号药物属何种类药物的纸条。应急信件保存于各试验中心主要研究者处。

(二)治疗过程

1、试验用药名称、规格和批号：

试验药物：双黄连分散片，规格：0.55克/片(含生药7.5克)，每盒0.55克/片×42片。批号：20041201

对照药品：双黄连片，规格：0.53克/片(含生药7.5克)，每盒0.53克/片×42片。批号：20040903

2、试验用药包装

(1)将每个受试者1个疗程所需药物包装成1份，并根据随机数字表对每份药物统一编号；

(2)药品分组：试验药为双黄连分散片；对照药为双黄连片；

(3)每份包装内含6片/板×7板，每个小包装内药物量为3天(36片)+6片之用量；

(4)每个小包装及大包装均需粘贴带有药物编号的标签，标签内容(批件文号、生产批号、药物编号、药物名称、数量、功能主治、规格、服用方法、贮存条件并注有“仅供临床研究用”字号及药物提供单位)。

3、试验用药随机编码与编盲：

申办者与统计专家根据“临床研究随机化方案”对试验用药进行随机编码。试验用药随机编码为受试者唯一识别码。每一编码药物配一应急信件，用于紧急破盲。监查员与研究者必须自始至终处于盲态。

4、服药方法

试验药：温开水送服，双黄连分散片0.55克/片×4片，一日3次。室温、干燥保存。批号：20041201

对照药：温开水送服，双黄连片0.53克/片×4片，一日3次。室温、干燥保存。批号：20040903

连续服用3天(9次)为一疗程，观察时间为一疗程。临床研究结束后，按临床常规方法治疗。

服药注意事项：服药期间应忌烟、酒及辛辣生冷油腻食物，不宜在服用药物期间同时服用其他治疗感冒的中成药。

5、临床试验的步骤

(1)筛选受试者：根据病例选择标准筛选受试者。对符合受试标准的受试者进行安全检测，内容有一般体检项目(包括体温、呼吸、心率、血压等)；血常规；尿常规；大便常规；肝功能(ALT、AST)；肾功能(Scr、BUN)等检查。

(2)入选治疗：

1)对符合纳入标准的病例，在治疗前对各项症状、体征进行记录，并作与疗效评价有关的理化检查。

①生物学指标：性别、年龄、身高、体重、体温、静息心率、呼吸、血压等。

②相关体征：咽粘膜情况。

③中医症状、舌象及脉象的变化。

④相关理化检查：胸透。

⑤安全性指标：血常规(血红蛋白、血红细胞、白血球计数、中性白细胞比例)，尿常规(尿蛋白)，粪常规(红细胞)，心电图、肝功能(ALT、AST)、肾功能(BUN、Scr)。

2)用药第1天和3天监督受试者复诊，并记录相关的症状、体征。记录试验药品的服用情况及合并用药情况。

3)用药3天后对受试者的复诊，除记录相关的症状、体征及试验用药品的服用情况及合并用药情况外，作各项安全性检测项目检查和疗效性检测项目检查。

(三)疗效与安全性观察指标

1、临床疗效判定标准(疾病的综合疗效)

(1)临床痊愈：治疗3天以内体温恢复正常，感冒症状全部消失(积分改善≥95％)。

(2)显效：治疗3天以内体温恢复正常，感冒的大部分症状消失(95％＞积分改善≥70％)。

(3)有效：治疗3天以内体温较以前降低，感冒的主要症状部分消失(70％＞积分改善≥30％)。

(4)无效：治疗3天以内体温未降或升高，感冒的主要症状无改善(积分改善＜30％)。

2、体温疗效判定标准：

(1)痊愈：治疗24小时内，体温恢复正常，且无反复。

(2)显效：治疗24小时内，体温降低≥1.00C以上，但未至正常。

(3)有效：治疗24小时内，体温降低0.50C-0.90C，但未至正常。

(4)无效：治疗24小时内，体温降低不足0.50C。

3、体温起效时间判定标准：

(1)起效时间：从首次服药开始到体温下降0.50C或降至正常所需时间。

(2)退热时间：从首次服药开始到体温下降到正常体温所需时间。

4、中医证候疗效判定标准

(1)临床痊愈：中医症状记分总分减少≥95％

(2)显效：中医症状记分总分减少≥70％，但＜95％

(3)有效：中医症状记分总分减少≥30％，但＜70％

(4)无效：中医症状记分总分减少＜30％

注：疗效指数(n)＝[(治疗前总积分—治疗后总积分)/治疗前总积分]×100％。

5、实验室检验分析

对实验室检查指标进行治疗前后及组间比较分析。

6、安全性观察：不良事件。血常规(血红蛋白、血红细胞、白血球计数、中性白细胞比例)，尿常规(尿蛋白)，粪常规(红细胞)，心电图、肝功能(ALT、AST)、肾功能(BUN、Scr)。

7、安全性评价标准

1级：安全，无任何不良反应；安全性指标检查无异常。

2级：比较安全，有轻度不良反应，不需做任何处理可继续给药，安全性指标检查无异常。

3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，或安全性指标检查有轻度异常，做处理后可继续给药。

4级：因严重不良反应中止试验；或安全性指标检查明显异常。

8、不良事件程度判断标准

(1)轻度：受试者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对受试者康复无影响；

(2)中度：受试者难以忍受，需要撤药中止研究或需特殊处理，对受试者康复有直接影响；

(3)重度：危及受试者生命，致死或致残，需要立即撤药或做紧急处理。

(四)统计分析

1、统计分析计划书与统计软件

试验方案确定后，由统计专业人员负责与主要研究者协商制订统计分析计划书。采用SAS6.12软件统计。

2、分析数据集的选择

全分析集：包括所有随机化入组的病例。

PP分析集：符合方案中入选排除标准，依从性好并完成整个试验的病例。因疗效不佳而脱落的病例也进入PP分析。

本试验的疗效指标同时选用全分析集和符合方案集；人口统计学和其他基线特征用全分析集，脱落后的缺失数据用LOCF方法估计。

安全性分析总体为至少使用过一次试验用药并有至少一次安全性随访记录的病例。

3、统计分析内容

实际两组受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征，依从性，疗效分析及安全性分析。

4、统计分析方法

1)对于剔除、脱落病例逐一进行统计描述。

2)对于治疗前数据进行描述和两组间的比较。可比性比较主要采用2检验或确切概率计算，t检验和非参数检验。

3)对于主要疗效指标的两组比较用考虑中心效应的CMH方法，对于次要疗效指标的检验，如服从正态分布，组内治疗前后比较用配对t检验，试验组和对照组前后变化值之间比较用成组t检验；如不服从正态分布，用非参数统计方法。

4)不良反应采用统计描述方法，对两组不良反应发生率的比较采用2或Fisher确切概率法。实验室数据主要采用统计描述分析疗前疗后之变化情况。必要时比较疗前疗后各实验室数据之均值。

5)以上所有的假设检验采用双侧检验，取α＝0.05。

三、试验结果

(一)实际各组受试者入选数量及统计分析数据集的确定

根据试验设计，共入组病例240例，其中完成病例226例，脱落病例数5例，脱落率为2.08％，剔除病例数9例，剔除率为3.75％。

(二)两组基线指标比较

基线特征的可比性分析基于全分析集，其中试验组120例，对照组120例。

(1)人口学特征、生命体征分析：两组无统计学差异，具可比性。

(2)治疗前两组合并疾病和症状的情况和比较：两组合并疾病和症状无统计学差异，具可比性。

(3)治疗前两组中医症状及体征记分的情况比较：两组无统计学差异，具可比性。

(三)疗效分析

1、体温变化情况的分析

(1)两组首次服药前后体温变化情况的分析：

全分析集、PP分析集统计结果提示两组首次服药后30、60、90、120、150、180分钟体温呈逐渐下降。

(2)首次服药前后各组体温变化情况的比较：

全分析集和PP分析集统计，结果提示服药前与服药后各体温观察点组内比较A组、B组均有显著差异。

(3)服药后两组体温变化的组间比较：

全分析集和PP分析集统计结果提示治疗前后两组间比较无统计学意义、组间各时间点比较有统计学意义。

(4)两组体温下降起效时间的情况和比较：

全分析集统计结果提示A组体温下降起效时间为2.5-24小时，B组为2-23小时；

PP分析集统计结果提示A组体温下降起效时间为2.5-24小时，B组为2-20小时。

(5)两组退热时间的情况和比较：

全分析集统计结果提示A组退热时间为3-44小时，B组为2.5-44.5小时；

PP分析集统计结果提示A组退热时间为3-44小时，B组为2.75-41小时。

(6)各组服药3天中体温变化情况的比较：

服药3天中组间各时间点比较均有统计学意义；与首次服药时间比较有显著性差异。

(7)两组服药3天中体温变化情况的组间比较：

两组间比较无统计学意义，组间各时间点间比较P＜0.0001，有显著性差异。

(8)两组体温疗效评价的情况和比较：

两组体温疗效的有效率比较无统计学差异。

2、治疗前后各症状体征的变化情况

两组治疗后各症状体征的改善情况及比较：两组疗后1天、3天各症状体征改善情况比较P值＞0.05，无统计学意义。

3、两组综合疗效评价的情况和比较

全分析集统计结果提示有效率A组为95％，B组为94.17％。两组间比较无统计学意义。

PP分析集统计结果分析提示A组为95.65％，B组为97.32％。两组间比较无统计学意义。

4、两组中医征候疗效评价的情况和比较：

全分析集统计结果提示有效率A组为95.83％，B组为94.17％；两组间比较无统计学意义。

PP分析集统计结果提示有效率A组为96.52％，B组为97.32％。两组间比较无统计学意义。

(四)安全性指标及不良事件分析

1、两组治疗前后生命体征指标的情况和比较：无统计学意义。

2、体格检查指标治疗前后正常和异常情况：统计分析无疗前正常、疗后异常者，也未见疗前异常、疗后异常加重者。

3、两组治疗前后实验室检查指标：

两组治疗前后实验室检查指标的情况和比较：无统计学差异。

4、不良事件：

两组不良事件发生率的比较：无统计学差异。

两组不良反应发生率的比较：无统计学差异。

5、安全性评价：无统计学差异。

(五)依从性评价及用药情况：

依从性评价：双黄连片组、双黄连分散片组的依从性均为100％，两组比较无统计学差异。

(六)两组合并用药情况的比较：

两组比较无统计学差异。

四、试验结论

1、两组中医症状、体征的各项指标观察，治疗前后有显著性差异，但组间无差异。

2、两组综合疗效结果：

全分析集统计提示双黄连片组有效率为95％，双黄连分散片组有效率为94.17％。

PP分析集统计提示双黄连片组有效率为95.65％，双黄连分散片组有效率为97.32％。

3、中医症候疗效结果：

全分析集统计结果提示双黄连片组有效率为95.83％，双黄连分散片组有效率为94.17％。

PP分析集统计结果提示双黄连片组有效率为96.5％，双黄连分散片组有效率为97.32％。

4、两组体温下降起效时间：

全分析集统计结果提示双黄连片组为2.5-24小时，双黄连分散片组为2-23小时；

PP分析集统计结果提示双黄连片组为2.5-24小时，双黄连分散片组为2-20小时。

5、两组退热时间：

全分析集统计结果提示双黄连片组为3-44小时，双黄连分散片组为2.5-44.5小时；

PP分析集统计结果提示双黄连片组为3-44小时，双黄连分散片组为2.75-41小时。

6、体温疗效评价：

全分析集双黄连片组有效率为82.50％，双黄连分散片组有效率为86.67％；

PP分析集双黄连片组有效率为83.48％，双黄连分散片组有效率为89.29％。

7、不良反应分析：

双黄连片组未出现不良反应。双黄连分散片组出现1例不良反应(胃部不适)。

8、安全性评价：

双黄连片组的安全性评价1级为(100％)；双黄连分散片组的安全性评价1级为(98.29％)。

9.结论

双黄连分散片处方成分由金银花、黄芩、连翘3味中药组成。具有清热解毒的功效。临床前主要药效学研究证实，双黄连分散片具有抗病毒、镇痛、抑菌、解热、抗炎、调节免疫等作用。

分散片剂型采用新型的辅料和新颖的制剂技术，使药物崩解时间和有效成分溶出时间较原片剂大大缩短。因此，分散片与原片剂比较崩解更快，吸收更好，其临床出现双黄连分散片组体温下降起效时间和退热时间都较片剂组快，可能与其改剂型有关。双黄连分散片与双黄连片的不良反应发生率比较在统计学上亦无差异。

试验例2双黄连分散片的制备工艺及制剂辅料的研究

按处方设计，双黄连分散片每片药物为超临界提取物、金银花和连翘的共提取物、黄芩提取物，一般片剂大小不超过0.6g，每片辅料空间很小。带着技术上要有所突破，成本又不能增加太多等问题，我们进行了制剂辅料的大量筛选和制粒压片工艺的不断优化，最终形成生产工艺简单，应用普通片剂生产设备即可进行生产的双黄连分散片。

其中我们采用了以下几个新的技术和方法：

(1)用交联聚乙烯吡咯烷酮等崩解剂吸收超临界提取物，代替环糊精包埋，可以减少辅料用量，且不延缓药物的崩解，从而有效的降低了服用量，并可达到压片工艺对物料流动性的要求。

               崩解剂的选择及用量的优化试验数据及结果：

崩解剂	用量(与超临界提取物的重量比)	流动性	片子的分散均匀度
				交联聚乙烯吡咯烷酮	1∶1	好	＜2min
羧甲基淀粉钠	1.5∶1	好	＜3min
				低取代羟丙纤维素	2∶1	一般	＜3min
交联羧甲纤维素钠	2∶1	一般	＜3min
				β-环糊精包埋	5∶1	一般	＞10min

如上表所示，采用崩解剂直接吸收超临界提取物工艺可提高片剂的分散性，与环糊精包埋工艺可以减少辅料用量改善压片用物料的流动性，其中以交联聚乙烯吡咯烷酮作为吸收金银花和连翘共超临界的提取物的崩解剂效果最佳。

(2)压片工艺的选择

比较干粉直接压片和颗粒压片两种工艺，干粉直接压片的工艺为：按处方量将金银花与连翘的共提取物、黄芩提取物、崩解剂吸收的超临界提取物干粉与适量辅料混合后直接压片；颗粒压片工艺为：采用流化床一步制粒，流化床中先放入处方量2/3的金银花与连翘共提取得到的提取物与处方量1/2的黄芩提取物及其他辅料作为底料，将处方量1/3的金银花与连翘共提取得到的提取物与处方量1/2的黄芩提取物混合均匀溶解于1.5倍量的70％乙醇水溶液，搅拌均匀制成浆液作为粘合剂喷入流化床中，控制进风温度、物料温度、进料速度等工艺参数，待颗粒制备完毕，加入金银花与连翘共超临界得到的提取物干粉和外加辅料，在流化床中混合均匀，进行压片。

两种工艺的比较如下：

压片工艺	物料吸湿性	物料流动性	物料可压性
				干粉直接压片	极易，有粘冲现象	差，有分层	差，有裂片现象
颗粒压片	不吸湿	好	较好

流化床一步制粒压片工艺较干粉直接压片工艺较为复杂，但对于双黄连分散片的制备，采用该方法可以解决粘冲、裂片等生产问题，同时也能保证片剂的迅速崩解，因此将颗粒压片作为双黄连分散片的压片工艺。

(3)崩解剂的选择

分散片剂型要求片子在3min中内完全崩解，并可分散均匀，因此处方中崩解剂的选择尤为重要，我们对众多的崩解剂进行了制剂试验，并选择出几种适合制备双黄连分散片的辅料。

几种崩解剂在双黄连分散片制备中对崩解时限的影响如下：

崩解剂	崩解时限
		羧甲纤维素钠	15min
海藻酸钠	14min
		玉米淀粉	23min
交联聚乙烯吡咯烷酮	2min
		羧甲基淀粉钠	2.5min
低取代羟丙纤维素	3min
		交联羧甲纤维素钠	2.5min

由上表可知，常规崩解剂的崩解作用远远达不到分散片的要求，而交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠可以满足分散片的崩解要求。

(4)双黄连分散片处方的筛选

处方采用崩解剂内加和外加的方法，可以使制得的分散片崩解时限为控制的最低，同时选择适当的填充剂和润滑剂满足制粒和压片过程的顺利进行，处方筛选的优选试验结果，见下表：

内、外加崩解剂	内加填充剂	外加填充剂	外加润滑剂	物料可压性	崩解时限
						交联聚乙烯吡咯烷酮	微晶纤维素	微晶纤维素	硬脂酸镁	好	1min
羧甲基淀粉钠	乳糖	微晶纤维素	滑石粉	好	2.5min
						低取代羟丙纤维素	乳糖	可压性淀粉	微粉硅胶	好	2.5min
交联羧甲纤维素钠	糊精	微晶纤维素	硬脂酸镁	好	2min
						交联聚乙烯吡咯烷酮	微晶纤维素	微晶纤维素	微粉硅胶	好	1min
羧甲基淀粉钠	微晶纤维素	微晶纤维素	硬脂酸镁	好	2min
						低取代羟丙纤维素	微晶纤维素	微晶纤维素	滑石粉	好	2min

以上7种配方均能满足双黄连分散片的制备要求。

(5)双黄连分散片与传统双黄连片的比较，见下表

项目	崩解时限(min)	黄芩苷溶出度	临床试验结论
				普通片	15	70％/45min	分散片对人体温下降和退热时间较快
分散片	＜3	90％/5min

双黄连分散片崩解时限为3min以内，有效成分黄芩苷溶出度为5min内90％溶出，且分散于水中无沙砾感，通过临床试验，证明了其快速起效的特点，从而实现了使双黄连成分迅速发挥药效的目标，给广大患者带来福音。

以下通过实施例对本发明作进一步的阐述：

实施例1  双黄连分散片中提取物的制备

处方：金银花      1875g

      连翘        3750g

      黄芩        1875g

制备方法：

以上三味，黄芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小时，第二，第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03(80℃测)的清膏，于80℃用盐酸(2mol/L)调PH值至1.0，保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀用水洗PH为5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，喷雾干燥，得黄芩提取物。将金银花与连翘混合，粉碎成粗粉，在压力为8.0Mpa，温度为32℃的条件下进行超临界二氧化碳萃取，萃取时间1小时，分离罐内收集得到超临界提取物，备用。将超临界提取后金银花和连翘的混合药渣，加10倍量的水，加热至90℃，提取1小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.15(60℃测)，冷至室温，加入95％乙醇，使药液含醇量为80％，搅拌，静置12小时，过滤，浓缩至稠膏，真空干燥得提取物，备用。

实施例2  双黄连分散片中提取物的制备

处方：金银花      750g

      连翘        2250g

      黄芩        4500g

制备方法：

以上三味，黄芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小时，第二，第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08(80℃测)的清膏，于80℃用盐酸(2mol/L)调PH值至2.0，保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀用水洗至PH为5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，喷雾干燥，得黄芩提取物。将金银花与连翘混合，粉碎成粗粉，在压力为14.0Mpa，温度为40℃的条件下进行超临界二氧化碳萃取，萃取时间3小时，分离罐内收集得到超临界提取物，备用。将超临界提取后金银花和连翘的混合药渣，加10倍量的水，加热至90℃，提取3小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.20(60℃测)，冷至室温，加入95％乙醇，使药液含醇量为80％，搅拌，静置12小时，过滤，浓缩至稠膏，真空干燥得提取物，备用。

实施例3  黄连分散片中提取物的制备

处方：金银花                750g

      连翘                  6000g

      黄芩                  750g

制备方法：

以上三味，黄芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小时，第二，第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05(80℃测)的清膏，于80℃用盐酸(2mol/L)调PH值至1.5，保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀用水洗至PH为5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，喷雾干燥，得黄芩提取物。将金银花与连翘混合，粉碎成粗粉，在压力为12.0Mpa，温度为35℃的条件下进行超临界二氧化碳萃取，萃取时间2小时，分离罐内收集得到超临界提取物，备用。将超临界提取后金银花和连翘的混合药渣，加10倍量的水，加热至90℃，提取2小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.17(60℃测)，冷至室温，加入95％乙醇，使药液含醇量为80％，搅拌，静置12小时，过滤，浓缩至稠膏，真空干燥得提取物，备用。

实施例4  双黄连分散片中提取物的制备

处方：金银花       2250g

      连翘         750g

      黄芩         4500g

制备方法：

以上三味，黄芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小时，第二，第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03(80℃测)的清膏，于80℃用盐酸(2mol/L)调PH值至1.0，保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀用水洗至PH为5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，喷雾干燥，得黄芩提取物。将金银花和连翘的混合药材，加10倍量的水，加热至90℃，提取1小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.15(60℃测)，冷至室温，加入95％乙醇，使药液含醇量为80％，搅拌，静置12小时，过滤，浓缩至稠膏，真空干燥得提取物，备用。

实施例5  双黄连分散片中提取物的制备

处方：金银花             4500g

      连翘               750g

      黄芩               2250g

制备方法：

以上三味，黄芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小时，第二，第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08(80℃测)的清膏，于80℃用盐酸(2mol/L)调PH值至2.0，保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀用水洗至PH为5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，喷雾干燥，得黄芩提取物。将金银花和连翘的混合药材，加10倍量的水，加热至90℃，提取3小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.20(60℃测)，冷至室温，加入95％乙醇，使药液含醇量为80％，搅拌，静置12小时，过滤，浓缩至稠膏，真空干燥得提取物，备用。

实施例6  双黄连分散片中提取物的制备

处方：金银花             4500g

      连翘               2250g

      黄芩               750g

制备方法：

以上三味，黄芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小时，第二，第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05(80℃测)的清膏，于80℃用盐酸(2mol/L)调PH值至1.5，保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀用水洗至PH为5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，喷雾干燥，得黄芩提取物。将金银花和连翘的混合药材，加10倍量的水，加热至90℃，提取2小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.17(60℃测)，冷至室温，加入95％乙醇，使药液含醇量为80％，搅拌，静置12小时，过滤，浓缩至稠膏，真空干燥得提取物，备用。

实施例7  双黄连分散片成品的制备

处方：金银花与连翘共提取得到的提取物         250g

      黄芩提取物                             90g

      金银花与连翘共超临界提取得到的提取物   25g

      交联聚乙烯吡咯烷酮                     90g

      微晶纤维素                             90g

      硬脂酸镁                               5.5g

制备方法：

以上三种提取物按实施例1处方及制备方法制得，其中，金银花与连翘共超临界提取得到的提取物用等量的交联聚乙烯吡咯烷酮吸收，并通过40目筛使均匀，得金银花与连翘共超临界得到的提取物干粉50g，备用；分别将金银花与连翘共提取得到的提取物和黄芩提取物过60目筛，取83g(处方1/3量)的金银花与连翘共提取得到的提取物与45g(处方1/2量)的黄芩提取物混合后溶于1.5倍量的70％乙醇水溶液，搅拌均匀，作为浆液，喷入底料为剩余的金银花与连翘共提取得到的提取物、剩余的黄芩提取物、交联聚乙烯吡咯烷酮45g、微晶纤维素45g的流化床一步制粒机，控制进风温度为45℃，物料温度为35℃，进料速度10g/min，待颗粒制备完毕，加入由交联聚乙烯吡咯烷酮吸收好的金银花与连翘共超临界得到的提取物干粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、硬脂酸镁，在流化床中混合均匀，压片制得双黄连分散片1000片。

实施例8  双黄连分散片成品的制备

处方：金银花与连翘共提取得到的提取物         135g

      黄芩提取物                             220g

      金银花与连翘共超临界提取得到的提取物   13g

      羧甲基淀粉钠                           45g

      乳糖                                   45g

      交联聚乙烯吡咯烷酮                     45g

      微晶纤维素                             45g

      滑石粉                                 5.5g

制备方法：

以上三种提取物按实施例2处方及制备方法制得，其中，金银花与连翘共超临界提取得到的提取物用0.5倍量(重量比)交联聚乙烯吡咯烷酮吸收，并通过40目筛使均匀，得金银花与连翘共超临界得到的提取物干粉19.5g，备用；分别将金银花与连翘共提取得到的提取物和黄芩提取物过60筛，取45g(处方1/3量)的金银花与连翘共提取得到的提取物与110g(处方1/2量)的黄芩提取物混合后溶于1.5倍量的70％醇水溶液，搅拌均匀，作为浆液，喷入底料为剩余的金银花与连翘共提取得到的提取物、剩余的黄芩提取物、羧甲基淀粉钠、乳糖的流化床一步制粒机，控制进风温度为70℃，物料温度为45℃，进料速度50g/min，待颗粒制备完毕，加入由交联聚乙烯吡咯烷酮吸收好的金银花与连翘共超临界得到的提取物干粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、滑石粉，在流化床中混合均匀，压片制得双黄连分散片1000片。

实施例9  双黄连分散片成品的制备

处方：金银花与连翘共提取得到的提取物        304g

      黄芩提取物                            36g

      金银花与连翘共超临界提取得到的提取物  30g

     交联羧甲纤维素钠                      150g

     乳糖                                  20g

     可压性淀粉                            20g

     微粉硅胶                              5.5g

制备方法：

以上三种提取物按实施例3处方及制备方法制得，其中，金银花与连翘共超临界提取得到的提取物用2倍量(重量比)低取代羟丙纤维素吸收，并通过40目筛使均匀，得金银花与连翘共超临界得到的提取物干粉90g，备用；分别将金银花与连翘共提取得到的提取物和黄芩提取物过60目筛，取100g(处方1/3量)的金银花与连翘共提取得到的提取物与18g(处方1/2量)的黄芩提取物混合后溶于1.5倍量的70％乙醇水溶液，搅拌均匀，作为浆液，喷入底料为剩余的金银花与连翘共提取得到的提取物、剩余的黄芩提取物、乳糖的流化床一步制粒机，控制进风温度为60℃，物料温度为40℃，进料速度30g/min，待颗粒制备完毕，加入由低取代羟丙纤维素吸收好的金银花与连翘共超临界得到的提取物干粉、低取代羟丙纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶，在流化床中混合均匀，压片制得双黄连分散片1000片。

实施例10  黄连分散片成品的制备

处方：金银花与连翘共提取得到的提取物    135g

      黄芩提取物                        220g

      交联羧甲纤维素钠                  90g

      糊精                              45g

      微晶纤维素                        45g

      硬脂酸镁                          5.5g

制备方法：

以上三种提取物按实施例4处方及制备方法制得，分别将金银花与连翘共提取得到的提取物和黄芩提取物过60目筛，取45g(处方1/3量)的金银花与连翘共提取得到的提取物与110g(处方1/2量)的黄芩提取物混合后溶于1.5倍量的70％乙醇水溶液，搅拌均匀，作为浆液，喷入底料为剩余的金银花与连翘共提取得到的提取物、剩余的黄芩提取物、糊精的流化床一步制粒机，控制进风温度为45℃，物料温度为35℃，进料速度10g/min，待颗粒制备完毕，加入交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁，在流化床中混合均匀，压片制得双黄连分散片1000片。

实施例11  双黄连分散片成品的制备

处方：金银花与连翘共提取得到的提取物    235g

      黄芩提取物                        110g

      交联聚乙烯吡咯烷酮                90g

      微晶纤维素                        90g

      微粉硅胶                          5.5g

制备方法：

以上三种提取物按实施例5处方及制备方法制得，分别将金银花与连翘共提取得到的提取物和黄芩提取物过60目筛，取78g(处方1/3量)的金银花与连翘共提取得到的提取物与55g(处方1/2量)的黄芩提取物混合后溶于1.5倍量的70％乙醇水溶液，搅拌均匀，作为浆液，喷入底料为剩余的金银花与连翘共提取得到的提取物、剩余的黄芩提取物、交联聚乙烯吡咯烷酮45g、微晶纤维素45g的流化床一步制粒机，控制进风温度为70℃，物料温度为45℃，进料速度50g/min，待颗粒制备完毕，加入交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、微粉硅胶，在流化床中混合均匀，压片制得双黄连分散片1000片。

实施例12  双黄连分散片成品的制备

处方：金银花与连翘共提取得到的提取物      300g

      黄芩提取物                          36g

      羧甲基淀粉钠                        90g

      微晶纤维素                          90g

      硬脂酸镁                            5.5g

制备方法：

以上三种提取物按实施例6处方及制备方法制得，分别将金银花与连翘共提取得到的提取物和黄芩提取物过60目筛，取100g(处方1/3量)的金银花与连翘共提取得到的提取物与18g(处方1/2量)的黄芩提取物混合后溶于1.5倍量的70％乙醇水溶液，搅拌均匀，作为浆液，喷入底料为剩余的金银花与连翘共提取得到的提取物、剩余的黄芩提取物、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶的流化床一步制粒机，控制进风温度为50℃，物料温度为40℃，进料速度20g/min，待颗粒制备完毕，加入羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁，在流化床中混合均匀，压片制得双黄连分散片1000片。

Claims (10)

1、一种双黄连分散片，其特征在于，该分散片是由10％～60％的金银花、10％～80％的连翘、10％～60％的黄芩与药用辅料制成的，其中药用辅料为崩解剂、填充剂和润滑剂，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素或交联羧甲纤维素钠，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、糊精或可压性淀粉，所述的润滑剂为微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。

2.如权利要求1所述的双黄连分散片，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。

3、一种如权利要求1所述的双黄连分散片的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

(1)取原料药：金银花∶连翘∶黄芩＝10％～60％∶10％～80％∶10％～60％；

(2)制备黄芩提取物：

黄芩切片，加80℃水煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03～1.08(80℃测)的清膏，于80℃用盐酸(2mol/L)调PH值至1.0～2.0，保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀用水洗至PH为5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，喷雾干燥，得黄芩提取物；

(3)制备金银花与连翘共提取得到的提取物：

将金银花和连翘的混合物料，加10倍量的水，加热至90℃，提取1～3小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃测)，冷至室温，加入95％乙醇，使药液含醇量为80％，搅拌，静置12小时，过滤，浓缩至稠膏，真空干燥得提取物；

(4)分别将金银花与连翘共提取得到的提取物和黄芩提取物过60目筛；

(5)压片用颗粒的制备，采用流化床一步制粒：

a)浆液配制：处方量1/3的金银花与连翘共提取得到的提取物与处方量1/2的黄芩提取物混合均匀溶解于1.5倍量的70％乙醇水溶液，搅拌均匀即得；

b)底料配制：处方量2/3的金银花与连翘共提取得到的提取物与处方量1/2的黄芩提取物及内加辅料；

c)控制进风温度为45～70℃，物料温度为35～45℃，进料速度10～50g/min；

d)待颗粒制备完毕，加入外加辅料，在流化床中混合均匀，即得压片用颗粒；

(6)压片，制得双黄连分散片。

4、如权利要求3所述的双黄连分散片的制备方法，其特征在于，在步骤(2)和(3)之间还包括以下步骤：制备金银花与连翘共超临界提取得到的提取物：将粉碎后的金银花和连翘的混合物放入提取罐内，控制提取罐压力为8.0～14.0Mpa，温度为32～40℃，提取时间为1～3小时，从分离罐中收集，得到超临界提取物；在步骤(3)和(4)之间还包括步骤：将该超临界提取物用0.5～2倍重量比的崩解剂吸收，并通过40目筛使均匀，得金银花与连翘共超临界得到的提取物干粉；步骤(5)的d)为：待颗粒制备完毕，加入金银花与连翘共超临界得到的提取物干粉和外加辅料，在流化床中混合均匀，即得压片用颗粒。

5、如权利要求3所述的双黄连分散片的制备方法，其特征在于，步骤(5)的b)中所述的内加辅料包括崩解剂和填充剂。

6、如权利要求3所述的双黄连分散片的制备方法，其特征在于，步骤(5)的d)中所述的外加辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂。

7、如权利要求4至6任一项所述的双黄连分散片的制备方法，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素或交联羧甲纤维素钠。

8、如权利要求5所述的双黄连分散片的制备方法，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖或糊精。

9、如权利要求6所述的双黄连分散片的制备方法，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素或可压性淀粉。

10、如权利要求6所述的双黄连分散片的制备方法，其特征在于，所述的润滑剂为微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。