CN102935113B - 一种采用沸腾干燥制粒制备双黄连颗粒的方法 - Google Patents

Abstract

一种采用沸腾干燥制粒制备双黄连颗粒的方法，它涉及本发明的目的是为了解决双黄连颗粒生产过程中黄芩提取物、金银花连翘提取物分别单独减压干燥，耗时费工，效率低下的问题，同时要解决提取物干粉与辅料湿法制粒、干燥的设备种类繁多，湿法制粒在干粉中又加入水等粘合剂，重复干燥的问题。取黄芩提取物湿膏，加入适量的水混合均匀，然后用氢氧化钠溶液调pH值至中性，搅拌溶解，按处方量加入金银花连翘混合提取膏，然后加热浓缩成清膏，滤过，收集滤液作为粘合剂，加入蔗糖、糊精等辅料适量，沸腾干燥制粒。本发明一步制粒（沸腾干燥制粒）省时、省工、省力、减轻劳动强度，避免环境与药物的交叉污染。本发明应用于中药领域。

Description

一种采用沸腾干燥制粒制备双黄连颗粒的方法

技术领域

本发明涉及双黄连颗粒的制备方法。

背景技术

双黄连颗粒现行的中国药典2010版一部收载，为感冒类非处方药药品，功能主治：疏风解表，清热解毒。用于外感风热所致感冒。其制备方法是黄芩提取物、金银花连翘提取物分别单独减压干燥，干浸膏粉碎、混合、湿法制粒、干燥、整粒的制作方法。该方式在制药设备更新换代之后，显得十分落后，除生产周期较长和使用工人人数较多之外，同时工人劳动强度大，生产产能也较低，使用的设备种类繁多，占用的生产场地巨大(详见变更前后工序耗时表)，不适合日益增长的销售市场的需要和节能降耗低碳环保时代要求。

生产500kg颗粒(总混为1批)变更前后工序及耗时表

发明内容

本发明的目的是为了解决现有的制备双黄连工艺产量低、费工、费时、工人劳动强度大、能耗高、设备场地投入量大弊端的问题，而提供一种采用沸腾干燥制粒制备双黄连颗粒的方法。

本发明的一种双黄连颗粒的制备方法，是按以下步骤进行的：取黄芩提取物湿膏，加入2.5～4倍重量的水混合均匀，然后用氢氧化钠溶液调pH值至7.0，搅拌溶解，按处方量加入金银花连翘混合提取膏，然后浓缩成相对密度为1.09～1.12的清膏，放凉至50℃，滤过，收集滤液作为粘合剂，加入辅料，沸腾干燥制粒，即得双黄连颗粒。

本发明包含以下有益效果：

本发明将黄芩提取物调pH值溶解，并与金银花、连翘提取物混合作为粘合剂，与辅料采用一步制粒的工艺,该工艺取消了现行工艺中黄芩提取物干燥粉碎过程；去除了金银花、连翘提取物的干燥粉碎工序，取消了原辅料的混合制软材过程，取消了摇摆制粒机的制粒过程，取消了沸腾干燥床的颗粒干燥工序。改变现有的制备工艺产量低、费工、费时、工人劳动强度大、能耗高、设备场地投入量大等弊端。同时通过对新工艺制备的样品进行质量和稳定性对比研究，结果表明本发明的方法制备的样品与药典方法制备的样品在质量和稳定性方面没有显著变化，在溶化性方面优于现行工艺。

本发明制粒原理是使物料粉末保持流化状态的同时，物料辅料在容器内作无规则复杂的上下飘动，并在飘动中混合达到均匀状态。然后喷入粘合剂使粉状物料湿润凝集，再经热空气干燥，形成多孔状颗粒。它将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥三个步骤在密闭容器内一次完成。同时将金银花、连翘清膏与黄芩提取物混合作为黏合剂，即将湿法制粒变更为一步制粒，舍去清膏减压干燥和黄芩提取物低温干燥的工序。本发明一步制粒(沸腾干燥制粒)省时、省工、省力、减轻劳动强度，完全可以避免环境与药物的交叉污染。在沸腾制粒室中操作，绝对看不到粉尘飞扬，既能做到文明生产又符合《GMP》规范要求，而且还给企业带来经济效益。

本发明在设备工作原理不变的情况下，将减压干燥变更为喷雾流化干燥，湿法制粒变更为沸腾制粒，这样大大缩短物料的加热时间，并且该颗粒剂变更前后溶化性均符合《GMP》的规定，质量标准中控制的含量及其他指标变更前后没有明显变化。变更前后的药品稳定性基本一致。同时一步制粒还具有以下优势，主要是颗粒比较松，呈多孔状，且粒度分布均匀，一般在20～60目左右。

本发明的双黄连颗粒是由金银花、连翘、黄芩提取物制备而成的，在提取过程中采用水煎煮，药液直接浓缩，该制剂最终产品中不含热敏成分，同时采用减压干燥的方式制成干浸膏，制剂的最终产品中也不存在挥发性成分，同时将减压干燥、湿法制粒、沸腾干燥变更为一步制粒(即沸腾干燥制粒)，其干燥原理仍是加热干燥，对制剂最终产品不会引起物质基础的改变。

具体实施方式

本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。

具体实施方式一：本实施方式的一种双黄连颗粒的制备方法，是按以下步骤进行的：取黄芩提取物湿膏，加入2.5～4倍重量的水混合均匀，然后用氢氧化钠溶液调pH值至7.0，搅拌溶解，按处方量加入金银花连翘混合提取膏，然后浓缩成相对密度为1.09～1.12的清膏，放凉至50℃，滤过，收集滤液作为粘合剂，加入辅料，沸腾干燥制粒，即得双黄连颗粒。

本实施方式清膏的相对密度是在温度为75℃～85℃下相对于水的密度。

本实施方式所述的黄芩提取物湿膏、金银花连翘混合提取膏为中国药典2010年版一部双黄连颗粒制法项下方法制备所得。

本实施方式所述的处方量为中国药典2010年版一部双黄连颗粒处方项下药材比例量所制成的相应提取膏的重量。

本实施方式所述的辅料指中国药典2010年版一部双黄连颗粒制法项下所使用的辅料，辅料用量是指中国药典2010年版一部双黄连颗粒制法项下制成总量按比例扣除处方中所有药材提取物重量后，即为辅料用量。

本实施方式所述的沸腾干燥制粒与药剂学上喷雾流化干燥制粒、一步制粒的概念一致。

本实施方式将黄芩提取物调pH值溶解，并与金银花、连翘提取物混合作为粘合剂，与辅料采用一步制粒的工艺,该工艺取消了现行工艺中黄芩提取物干燥粉碎过程；去除了金银花、连翘提取物的干燥粉碎工序，取消了原辅料的混合制软材过程，取消了摇摆制粒机的制粒过程，取消了沸腾干燥床的颗粒干燥工序。改变现有的制备工艺产量低、费工、费时、工人劳动强度大、能耗高、设备场地投入量大等弊端。同时通过对新工艺制备的样品进行质量和稳定性对比研究，结果表明本实施方式的方法制备的样品与药典方法制备的样品在质量和稳定性方面没有显著变化，在溶化性方面优于现行工艺。

本实施方式制粒原理是使物料粉末保持流化状态的同时，物料辅料在容器内作无规则复杂的上下飘动，并在飘动中混合达到均匀状态。然后喷入粘合剂使粉状物料湿润凝集，再经热空气干燥，形成多孔状颗粒。它将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥三个步骤在密闭容器内一次完成。同时将金银花、连翘清膏与黄芩提取物混合作为黏合剂，即将湿法制粒变更为一步制粒，舍去清膏减压干燥和黄芩提取物低温干燥的工序。本实施方式一步制粒(沸腾干燥制粒)省时、省工、省力、减轻劳动强度，完全可以避免环境与药物的交叉污染。在沸腾制粒室中操作，绝对看不到粉尘飞扬，既能做到文明生产又符合《GMP》规范要求，而且还给企业带来经济效益。

本实施方式在设备工作原理不变的情况下，将减压干燥变更为喷雾流化干燥，湿法制粒变更为沸腾制粒，这样大大缩短物料的加热时间，并且该颗粒剂变更前后溶化性均符合《GMP》的规定，质量标准中控制的含量及其他指标变更前后没有明显变化。变更前后的药品稳定性基本一致。同时一步制粒还具有以下优势，主要是颗粒比较松，呈多孔状，且粒度分布均匀，一般在20～60目左右。

本实施方式的双黄连颗粒是由金银花、连翘、黄芩提取物制备而成的，在提取过程中采用水煎煮，药液直接浓缩，该制剂最终产品中不含热敏成分，同时采用减压干燥的方式制成干浸膏，制剂的最终产品中也不存在挥发性成分，同时将减压干燥、湿法制粒、沸腾干燥变更为一步制粒(即沸腾干燥制粒)，其干燥原理仍是加热干燥，对制剂最终产品不会引起物质基础的改变。

具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：所述的pH值范围为6.5～7.5。其它与具体实施方式一相同。

具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二不同的是：所述的相对密度是在温度为75℃～85℃测得的。其它与具体实施方式一或二相同。

具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：所述的加入2.5倍质量的水。其它与具体实施方式一至三之一相同。

具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是：所述的氢氧化钠溶液的质量百分含量为10％～40％。其它与具体实施方式一至四之一相同。

通过以下试验验证本发明的有益效果：

试验1：

本试验的一种双黄连颗粒的制备方法，是按照以下步骤进行的：

取375kg黄芩药材制备的黄芩提取物湿膏约32kg，加120L的水使之混悬，用质量百分含量为10％的氢氧化钠溶液调pH值至7.0，搅拌均匀，使溶解，加入375kg金银花和750kg连翘制备的混合提取膏约120kg，并浓缩至相对密度为1.09-1.12(80±5℃)，放凉至50℃以下，板框过滤，收集约150kg的滤液作为粘合剂，加入蔗糖300kg和糊精150kg的混合物中，沸腾干燥制粒(一步制粒)，即得双黄连颗粒500kg。

本试验中的黄芩提取物湿膏、金银花连翘混合提取膏均是按照“中国药典2010版双黄连颗粒制法”的操作步骤制备得到的。

本试验中所使用的沸腾干燥机为FLB-120型，购买自重庆南方制药机械公司。

本试验中的相对密度是在75℃～85℃测得的。

对本试验制得的双黄连颗粒进行以下分析、研究：

1、黄芩提取物的溶解参数的工艺研究

黄芩提取物中主要成分为黄芩苷，其含量一般大于80％，由于现有生产工艺的限制，使得黄芩苷的水溶性较差，根据黄芩苷的性质，其在碱性条件下容易降解，但在酸性和中性条件下较稳定，尽管现有的颗粒剂制法中要求将黄芩提取物用70％乙醇洗至pH值7.0，但在乙醇中测定pH值并不稳定且与水中测定有一定差异，其在水中pH仍在5.0以下，说明提取物中酸仍未除尽，因此，通过对本试验制得的双黄连颗粒进行相关参数的考察，来确定最佳的黄芩提取物溶解参数，具体操作如下：

1)溶解的pH值考察

试验方法：取5份试验1中所用的黄芩提取物，每份相当于黄芩苷25g，分别加水70mL，搅拌使混悬，用质量百分含量为10％氢氧化钠溶液调pH值为6.0、6.5、7.0、7.5和8.0，搅拌使溶解，移至100mL量瓶中，加水至100mL，摇匀，静置，取样稀释成供试品，按照成品质量标准项下(中国药典2010年版一部双黄连颗粒项下)含量测定方法测定黄芩苷含量，计算黄芩苷的转移率。

由于黄芩苷在黄芩提取物中含量超过80％才能进行检测，因此本次试验是选取黄芩提取物其黄芩苷含量为91.7％进行pH值考察。

检测结果见表1所示：

表1黄芩提取物不同pH值转移率情况

通过研究认为，当黄芩苷的转移率超过98％，则表明物质基础一致(参照《中国药品检验标准操作规程》2000年版检验误差为3％)。由表1可知，pH值在6.5～7.5的黄芩苷转移率较高，溶解前后黄芩苷没有变化。

2)溶解的碱浓度考察

黄芩提取物溶解，我们参考中国药典2010年版一部中的“注射用双黄连(冻干)制法”，采用氢氧化钠溶液调节pH，并对氢氧化钠溶液浓度进行考查；

试验方法：取试验1中所用的黄芩提取物5份，每份相当于黄芩苷约25g，加水50～70mL，搅拌均匀，分别用质量百分含量为5％、10％、20％、30％和40％氢氧化钠溶液调pH值至7.0，搅拌均匀，再移至100mL量瓶中，加水至100mL，摇匀，静置；取样稀释成供试品，按照成品含量测定项下测定黄芩苷含量，比较不同处理方法的黄芩苷的量的变化，结果见表2。

表2碱浓度对黄芩提取物溶解的影响

通过实验研究认为，当黄芩苷的转移率超过98％，则表明黄芩苷能够完全溶解且溶解后相对较稳定。由表2的试验结果可知，采用不同浓度的氢氧化钠调pH值后，黄芩苷含量无明显变化，由于实际生产过程中氢氧化钠浓度过高，在配制过程易使局部反应过于激烈，输送过程对设备要求较高，生产的安全性相对较差，因此确定最佳氢氧化钠调pH值使用量为：质量百分含量为10％～40％氢氧化钠。

3)黄芩提取物溶解加水量考察

由于黄芩提取物中黄芩苷含量较大，参考中国药典2010年版一部中的“注射用双黄连(冻干)制法”，黄芩提取物加8倍重量的水即可溶解，为了减少加入金银花、连翘膏后的浓缩时间，采用尽量少加水的工艺，达到全部溶解即可。

试验方法：取试验1中所用的黄芩提取物5份，每份约30g(相当于黄芩提取物干重15g)，分别加水60mL(相当于黄芩提取物湿重的2倍)、75mL(相当于黄芩提取物湿重的2.5倍)、90mL(相当于黄芩提取物湿重的3倍)、105mL(相当于黄芩提取物湿重的3.5倍)和120mL(相当于黄芩提取物湿重的4倍)搅拌均匀，用质量百分比含量为10％的氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.5，搅拌使完全溶解，置4℃条件下冷藏72小时，观察黄芩提取物的析出情况，结果见表3。

表3黄芩提取物的析出情况观察表

注：表中“+”为有极少的析出物，“—”为没有析出物。

由表3可知，当溶解黄芩提取物时，加入的水相当于提取物湿重的2.5倍以上时，黄芩提取物能够完全溶解且溶解后相对较稳定，由于加水过多时清膏相对密度较小，重量较大导致制粒时间较长，仍需浓缩才能达到要求，因此，加入水为膏重量的2.5～4.0倍为宜。

4)黄芩提取物溶解前后的指纹图谱对比研究

为了考察黄芩提取物溶解后物质基础是否发生变化，我们参考中国药典2010年版一部中的“注射用双黄连(冻干)标准指纹图谱项下”方法，将黄芩提取物的湿膏干燥品和黄芩提取物湿膏溶解溶液进行指纹图谱对照，并计算两者之间的相似度，考察两种处理方法，黄芩提取物的物质基础是否有明显的变化。

试验方法：

取同一批试验1中所用的黄芩提取物湿膏，均分成两份，进行以下试验：

方法1：取黄芩提取物湿膏，于80℃温度下，减压干燥8～10小时，制成黄芩提取物干膏；

方法2：取份黄芩提取物湿膏适量，加2.5倍重量的水搅拌使混悬，用质量百分比含量为10％氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.5，搅拌使完全溶解。

按照方法1制成样品1、2和3，按照方法2制成样品4、5和6。方法1的样品按照以下方法检测，方法2的样品做适当稀释后再检测。

检测方法：按照中国药典2010年版一部中的注射用双黄连(冻干)质量标准黄芩提取物指纹图谱检验方法检测，具体方法如下：

色谱条件与系统适用性试验

色谱柱为YMC—PackODS-A，液相色谱柱为150×4.6mmID，S-5μm，12nm；流动相为质量百分含量为0.25％冰醋酸溶液：采用甲醇梯度洗脱，流动相梯度见表4(表中流动相A为甲醇，B为0.25％冰醋酸溶液)；检测波长为350nm；柱温30℃；流速1mL/min。

表4流动相梯度条件

参照物溶液的制备:精密称取黄芩苷对照品，加质量百分含量为50％的甲醇制成每1mL含40μg黄芩苷对照品的溶液，即得。

供试品溶液的制备：取黄芩提取物，加质量百分含量为50％的甲醇40mL，使溶解，然后转移至50mL量瓶中，加质量百分含量为50％甲醇至50mL，使溶液浓度为50μg/mL(按固形物计)。微孔滤膜过滤，弃初滤液，取续滤液，即得。

精密吸取参照物溶液与供试品溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录60分钟色谱图。将供试品溶液的色谱图导入中药色谱指纹图谱相似度评价系统，与对照图谱比较，计算相似度。

试验结果：

通过对方法1制得的3批样品和方法2制得的3批样品进行指纹图谱比对，结果显示主峰黄芩苷及以外的其它成分色谱峰完全一致，其相对比例也一致，通过相似度计算软件计算，变更前后相似度为1.0，说明黄芩提取物干燥成粉末，及溶解后成溶液状态，即变更前后的物质基础认为没有变化。

表5双黄连颗粒黄芩提取物工艺变更前后指纹图谱相似度

2、对试验1中的沸腾干燥制粒粘合剂相对密度的考察

由于试验1中双黄连颗粒使用的粘合剂是双黄连提取物清膏，辅料加入流化床，一定的辅料(每个操作单元约90kg)，加入相应的双黄连清膏的总固体物应基本一致，同时考虑到应尽量减少体积，但膏体过浓时也影响制粒效果。

根据设备参数设定粘合用清膏的相对密度为1.06～1.18，用生产车间的沸腾干燥制粒机进行试验。

试验方法：将1批双黄连颗粒的黄芩提取物，加150L水搅拌，调pH值至6.5～7.5使溶解，搅拌均匀，加入金银花、连翘清膏、搅拌均匀，平均分成5等份，分别浓缩成相对密度1.06、1.09、1.12、1.15和1.18g/cm3(相对密度是在80±5℃温度下测量的)备用。采用FLB-120型沸腾干燥制粒机(一步制粒机)的工作参数为：压缩空气的压强为0.14Mpa，95℃≥进风温度≥90℃，回风温度＞40℃，进液流速为12.5-13.9，每个单元加入糊精28.6kg、糖粉59.3kg，进行制粒，即得双黄连颗粒。制粒完毕后将颗粒置10目～60目振动筛整粒，计算合格率，测定颗粒水分。记录制粒时间。

颗粒水分含量的测定：取制得颗粒，按2005年版《中国药典》附录ⅨH第一法测定，即得。

其中，所用的FLB-120沸腾干燥制粒机主要技术参数如下：

检测结果见表6所示：

表6采用FLB-120沸腾干燥制粒机制得的双黄连颗粒检测结果

由表6可知，试验1中所使用的粘合剂(双黄连提取物清膏)的相对密度应在1.09～1.12(80±5℃)之间，可以保证制粒效果较好。

我们通过对3批现行中国药典所载生产工艺(批号分比为：120101、120102和120103)，和3批试验1制得的双黄连颗粒(批号分比为：12040100、12040200和12040300)的全检数据进行对比研究，见过件表7所示。

表7试验1方法制得的双黄连颗粒与现有的方法制得的双黄连颗粒检验数据

由表7可知，试验1制得的双黄连颗粒的检验数据，即质量标准控制指标(或指标成分的含量)，没有较明显的差异，各项指标均符合现行药典质量标准规定的相关要求。通过对试验1制得的双黄连颗粒进行6个月的初步稳定性加速(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)考察试验及42个月的长期稳定性(温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％)考察试验，结果表明在考察期内各项检测结果均符合质量标准的规定，与0月(0月是指药品生产当月)比较均无明显变化。通过与现有制备双黄连颗粒方法的试验数据进行对比，结果显示试验1制得的双黄连颗粒的稳定性基本一致，其中各检测项目均符合规定，量化指标的变化趋势相当。说明试验1制得的双黄连颗粒的稳定性没有明显变化。

Claims (1)

1.一种采用沸腾干燥制粒制备双黄连颗粒的方法，其特征在于双黄连颗粒的制备方法是按以下步骤进行的：取375kg黄芩药材制备的黄芩提取物湿膏32kg，加120L的水使之混悬，用质量百分含量为10％的氢氧化钠溶液调pH值至7.0，搅拌均匀，使溶解，加入375kg金银花和750kg连翘制备的混合提取膏120kg，并浓缩至相对密度为1.09-1.12，放凉至50℃以下，板框过滤，收集150kg的滤液作为粘合剂，加入蔗糖300kg和糊精150kg的混合物中，沸腾干燥制粒，即得双黄连颗粒500kg；

所述的沸腾干燥制粒是采用FLB-120型沸腾干燥制粒机进行的；所述的相对密度是在温度为75℃～85℃测得的。