CN1939420A - 一种新的抗菌抗病毒药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种新的抗菌抗病毒药物组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1939420A
CN1939420A CN 200510044769 CN200510044769A CN1939420A CN 1939420 A CN1939420 A CN 1939420A CN 200510044769 CN200510044769 CN 200510044769 CN 200510044769 A CN200510044769 A CN 200510044769A CN 1939420 A CN1939420 A CN 1939420A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fructus forsythiae
injection
andrographolide
parts
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 200510044769
Other languages
English (en)
Other versions
CN1939420B (zh
Inventor
蔡军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Haian Su Fu Technology Transfer Center Co ltd
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN2005100447694A priority Critical patent/CN1939420B/zh
Publication of CN1939420A publication Critical patent/CN1939420A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1939420B publication Critical patent/CN1939420B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种新的抗菌抗病毒药物组合物及其制备方法，它由14－脱羟－11，12－二脱氢穿心莲内酯－3，19－二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐与连翘或连翘提取物制成，其重量份数为：14－脱羟－11，12－二脱氢穿心莲内酯－3，19－二琥珀酸半酯盐5～200份，连翘5000～150000份或连翘提取物20～3000份。该药物组合物可制成各种药学上可接受的剂型，优选注射剂或口服制剂；具有抗菌、抗病毒、抗炎、镇痛、镇咳化痰、止呕、解热、保肝、抗氧化、免疫调节等作用。

Description

一种新的抗菌抗病毒药物组合物及其制备方法
【技术领域】
本发明属于医药技术领域，涉及一种由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐与连翘或连翘提取物制成的药物组合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
由于目前对如青霉素、阿莫西林等许多传统抗生素抗药性的蔓延已引起了医药界的高度关注和重视，多种耐药性菌株大量出现及新病毒的出现，使难治性感染越来越多。与此同时，由于传统中草药等天然药物的配伍或有效成分的组合物往往具有互补、协同增效作用，亦不产生耐药性，因而对天然药物的发掘和研究日益受到重视。
穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Ness的干燥地上部分。具有清热解毒、凉血、消肿之功效。主要用于感冒发热，咽喉肿痛，口舌生疮，顿咳劳嗽，泄泻痢疾，热淋涩痛，痈肿疮疡。其主要活性成分为穿心莲内酯。14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是以传统中药穿心莲提取的穿心莲内酯，经半合成后，制成了具有高度生物活性的穿心莲的衍生物，使给药途径更直接，药理作用更强，毒副作用更小，具有解热、消炎、杀菌、抗病毒的作用。药理研究表明其钠钾盐(即炎琥宁)能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用；动物试验有抗早、中孕作用。其钾盐(即穿琥宁)具有解热、镇静、增加机体对病原体感染的应急能力，对流感病毒、肺炎腺病毒、肠合胞病毒及呼吸道合胞病毒有灭活作用。其结构式如下。
Figure A20051004476900031
                                R＝Na+K+炎琥宁
                                R＝H+K+ 穿琥宁
连翘(Fructus Forsythia)为木犀科植物连翘Forsythia Suspensa(Thunb.)Vahl的干燥果实。苦，微寒。归肺、心、小肠经。主产于我国山西、河南、山东等地，为一种常用中药材，具有清热解毒、散结消肿之功效，主治温热、丹毒、斑疹、痈疡肿毒、瘰疬、小便淋闭等症。连翘最早记载于古代神农本草经，最初在中医验方中作为一种复合草药，传统上用它作为疼痛的万应灵药，特别用于痈肿的散热。现代药理作用研究表明，连翘具有抗菌、消炎、解热、镇吐等作用。现临床上多以连翘用于上呼吸道感染、急性肾炎，并用其复方治疗肝炎、脑膜炎等。连翘成分复杂，抑菌有效成分主要为苯乙醇苷类，其中连翘酯苷类均系咖啡酰基苯乙醇苷具有较强的抑菌活性；还含有一酚性成分连翘酚对金黄色葡萄球菌和志贺痢疾杆菌的抗菌效力最强，实验式为C18H13O7；木脂素也是一类主要成分，现已发现的有连翘脂素及其苷连翘苷、牛蒡子苷、(-)-罗汉松脂素-4’-β-D-葡萄糖苷及(+)-表松脂酚-β-D-葡萄糖苷等；此外，还有挥发油、黄酮类、有机酸类等成分。其活性成分连翘苷结构式如下：
               连翘苷
现代药理学和药效学研究表明14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐和连翘在抗菌、抗病毒、消炎镇痛方面都具有很好的疗效，目前已有单一有效成分的炎琥宁、穿琥宁注射液上市，而连翘多以配伍的方式发挥作用现已有如双黄连注射液上市，但利用14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐和连翘的相互作用，配伍组方还未见报道。
【发明内容】
为了满足临床需要，本发明提供了一种新的抗菌、抗病毒药物组合物及其制备方法和用途，其特征在于它是由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐、连翘或连翘提取物制成。
以下14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐简称为TCY。
本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在下述重量份数范围内都具有较好疗效。其重量份数为：TCY 5～200份，连翘5000～150000份或连翘提取物20～3000份；优选份数为TCY 20～100份，连翘10000～100000份或连翘提取物50～2000份；最佳份数为TCY 40份连翘15000～60000份或连翘提取物70～1500份。
以上组成是按重量份作为配比的，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位。
以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量份数对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
上述药物组合物，可以制成任一临床上或药学上可接受的剂型，如注射剂、口服常释剂型、缓释控释剂型、颗粒剂、丸剂、口服液体剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、吸入剂、栓剂、软膏剂等。本发明药物组合物优选剂型为注射剂或口服制剂。
本发明的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入吐温-80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸纳、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
上述药物组合物，具有抗菌、抗病毒、抗炎、镇痛、镇咳化痰、止呕、解热、保肝、抗氧化、免疫调节等作用。
上述药物组合物中，TCY为由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯所成的药学上可接受的盐类化合物，在制药中最常用的为药学上可接受的水溶性盐类化合物，在不排除使用特殊盐类化合物的前提下一般采用其相应的钠盐、钾盐或钠钾盐等盐类化合物。
上述药物组合物中，连翘可通过水提醇沉、醇提、渗漉、半仿生法制备连翘粗提物。例如可根据中国专利CN1148375C制备。
现连翘提取物《中国药典》(2005版一部275页)已收载，其中连翘苷(C29H36O15)含量不低于0.5％。
本发明提供了连翘的一种精制工艺，如下：
取连翘提取物，加水适量，加热溶解，将溶液加到已预先处理并装好的D2820型大孔吸附树脂(提取物和树脂比例为1∶15～20)慢慢滴加完后，用水洗脱至还原糖反应呈阴性(1ml水洗脱液加入甲基萘酚0.5％试液2～3滴，沿试管壁缓缓加0.5ml浓硫酸，阴性为二试液界面出现棕色环)，然后分别用水液和20％乙醇洗脱，收集20％乙醇洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥，即得。
上述精制工艺制得的连翘提取物中连翘苷(C29H36O15)的含量不低于10％，得率为0.5～2％。
本发明经过药理学和药效动物实验研究结果证明，以TCY与连翘为组合物制成的药物，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、肺炎链球菌、白色念珠菌和溶血链球菌有明显的抑制作用，对流感病毒的增殖及引起的肺炎有明显的作用，对感染小鼠有保护作用，对内毒素致发热的家兔有解热作用并且有消炎作用。
本发明的优点在于：
1.提供了一种新的抗菌、抗病毒、消炎的中西药复方，满足了临床的需要。
2.对本发明组合物各配比进行了药效学研究，得出了本发明组合物的最优配比。
3.对TCY和连翘的相互作用和配伍组方进行了药理研究，结果发现由TCY和连翘或连翘提取物制成的组合物疗效优于单用TCY或连翘，提示两药有协同增效的作用。
4.进行了本发明组合物注射液的稳定性研究，证明各项指标均比较稳定，保证了用药的安全。
5.对连翘提取物的活性成分连翘苷的含量进行了限定，保证了用药的质量。
6.用TCY和连翘提取物直接投料，避免了提取时造成的药物损失和由于原药材质量差异造成的不同产品质量差异较大的缺点，使药品纯度更高，安全性更高。
7.TCY和连翘的临床疗效确切，两者合用后用药剂量减少，具有广阔的应用前景。
以下试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。由于目前已有试验证明，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯的单钾盐、单钠盐或钾钠盐等不同盐类之间的变化，对其药效作用并不会有明显的影响，因此以TCY钠钾盐(即炎琥宁)和连翘为有效药用成分组成的药物组合物作为本发明的药物组合物。这些试验例包括本发明药物组合物的药效学试验，本发明药物组合物以下简称组合物。
试验例1  组合物体外抑菌试验
供试品  连翘组：连翘注射液，自制
        炎琥宁组：炎琥宁注射液，自制
        组合物注射液：炎琥宁+连翘重量份数分别为：20mg+10g(样品1)、20mg+30g(样品2)、20mg+100g(样品3)、40mg+10g(样品4)、40mg+30g(样品5)、40mg+100g(样品6)、100mg+10g(样品7)、100mg+30g(样品8)、100mg+100g(样品9)，自制
供试菌种  金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌、肺炎链球菌、白色念珠菌、溶血链球菌、大肠杆菌。
供试液的制备  取上述新鱼腥草素钠注射液、连翘注射液、组合物组各样品注射液适量，分别配制成浓度为8％的供试液，再分别稀释为4％、2％、1％、0.5％、0.25％的供试液。
菌悬液的制备  将上述供试菌种用适宜的斜面活化后，以无菌水制成含菌数约为108个/ml菌悬液。
纸片法抑菌试验  细菌用营养琼脂、霉菌培养用查氏培养基培养。取直径6mm的滤纸片，放入8％供试液中浸泡5小时，取出，置于真空干燥箱中灭菌干燥。在超净工作台内，将各种供试菌悬液取0.5ml注入无菌培养皿内，再倒入琼脂培养基，混匀后冷却成含菌平板。然后用无菌镊子夹取含供试液的滤纸片贴在含菌平板上，每皿5片，每菌重复3次。细菌置培养箱中37℃培养48小时，霉菌置培养箱中30℃下培养48小时，测量24小时、48小时后滤纸片周围抑菌圈直径大小，比较抑菌效果。抑菌圈越大，抑菌效果越好。
试验结果与结论  由下表结果可知本发明组合物的注射液和炎琥宁注射液、连翘注射液对供试细菌都有明显的抑菌作用，其中对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、伤寒杆菌有很强的抑制作用，对白色念珠菌、溶血链球菌有较强的抑制作用。当炎琥宁和连翘重量份数分别为40mg、30g时抑菌圈最大即抑菌效果最好，且组合物注射液的抑菌效果分别与炎琥宁注射液、连翘注射液的抑菌效果相比较，前者对每一供试菌种的抑菌圈直径均大于后面二者的，疗效明显，提示两者有协同增效的作用。
                                             表1 8％组合物注射液对供试菌的抑菌作用(抑菌直径mm)
供试菌种   金黄色葡萄球菌      伤寒杆菌         肺炎链球菌       白色念珠菌   溶血链球菌 大肠杆菌
  24h   48h   24h   48h   24h   48h   24h   48h   24h   48h   24h   48h
  炎琥宁组连翘组样品1样品2样品3样品4样品5样品6样品7样品8样品9   14.310.212.212.312.312.413.112.712.212.312.7   14.410.312.312.412.512.613.212.912.312.412.8   11.57.214.915.115.315.616.215.915.315.415.7   11.67.315.215.215.415.716.416.115.515.515.9   8.66.310.410.911.111.211.811.811.111.211.6   8.86.510.511.011.211.311.911.911.211.311.7   8.77.39.09.69.910.010.810.210.110.210.3   8.87.49.19.710.110.210.910.310.210.310.4   6.79.87.57.98.28.38.78.48.18.38.3   6.99.97.78.08.38.48.98.58.28.48.4   7.49.110.210.410.911.211.711.411.211.311.3   7.69.310.310.611.111.311.911.511.311.411.4
注：表中抑菌直径为平均值。
试验例2  组合物体内抗病毒试验
供试品  对照组：氯化钠注射液(山东长富洁晶药业有限公司)
        连翘组：连翘注射液，自制
        炎琥宁组：炎琥宁注射液，自制
        组合物组：炎琥宁和连翘分别为40mg、30g，低、中、高三个剂量组，自制
受试动物  昆明种小鼠130只，体重14～15g，雌雄各半，将小鼠随机分为感染对照组、正常对照组、连翘组、炎琥宁组、组合物注射液低、中、高组，每组10只。
病毒  流感病毒亚甲型鼠肺适应株FM1，-70℃保存备用。
方法
1.对小鼠流感性病毒肺炎的作用：除正常组外，将小鼠用乙醚麻醉，以15个LD50流感病毒液(FM1)滴鼻感染。从感染前一天开始腹腔注射给药，连翘组给药量为50mg/kg，炎琥宁注射液8mg/kg，组合物注射液低、中、高三组分别为30、40、50mg/kg，每天1次，连续5天，其中感染对照组与正常对照组给予同体积生理盐水。第6天称取小鼠体重后解剖，摘取全肺称重，逐个计算肺指数值，并求出肺指数抑制率。公式如下：
肺指数＝肺重(g)/体重(g)×100
肺指数抑制率％＝(病毒对照组肺指数均值-试验组肺指数均值)/病毒对照组肺指数均值×100％
注：肺指数大，表示肺重量大，肺病变程度严重。
2.对小鼠肺内流感病毒增殖量的影响：除病毒感染量为1000LD50外，给药方法同上。病毒感染后48小时处死小鼠，解剖取肺，摘取左侧中叶肺固定，按病理切片常规脱水、包埋、制作石蜡切片。以间接免疫荧光法染色，观察感染鼠内特异性的病毒抗原，判断药物对病毒增殖的作用，荧光阳性数越多，表明病毒颗粒增殖多。
上述试验结果数据以x±s表示，采用t检验，比较组间差异性。试验结果见下表。
          表2组合物对流感病毒感染小鼠肺部炎症的影响(x±s，n＝10)
  组别   给药量(mg/kg)   肺指数值   抑制率(％)
  感染对照组正常对照组连翘组炎琥宁组组合物低剂量组组合物中剂量组组合物高剂量组   --508304050   1.55±0.201.04±0.13**1.43±0.171.36±0.16*1.29±0.17**1.20±0.14**1.15±0.13**   --7.7412.2616.7722.5825.81
注：与感染对照组相比*p＜0.05，**p＜0.01
               表3组合物对小鼠肺肺内流感病毒增殖量的影响(x±s，n＝10)
  组别   给药量(mg/kg)   阳性率(％)   抑制率(％)
  感染对照组连翘组炎琥宁组组合物低剂量组组合物中剂量组组合物高剂量组   -508304050   45.11±6.8541.27±5.9239.56±5.87*36.23±5.15**33.65±4.53**29.43±3.97**   -8.5112.3019.6825.4034.76
注：与感染对照组相比*p＜0.05，**p＜0.01
试验结果与结论由表2结果可知感染后小鼠肺指数值明显增大，组合物注射液对流感病毒感染小鼠引起的肺炎有明显的抑制作用(p＜0.01)，肺指数值明显降低，抑制率增高肺组织病变程度明显减轻。炎琥宁注射液对流感病毒感染小鼠引起的肺炎也有抑制作用(p＜0.05)。由表3结果可以看出组合物注射液对小鼠肺内流感病毒增殖量有明显的抑制作用(p＜0.01)，炎琥宁注射液对小鼠肺内流感病毒增殖量也有抑制作用(p＜0.05)。而两试验中连翘注射液疗效不明显。上述结果表明组合物注射液对流感病毒的增殖及引起的肺炎有较显著的作用，明显优于单用连翘注射液或炎琥宁注射液，提示两者有协同增效的作用。
试验例3  组合物体内抑菌试验
供试品  对照组：氯化钠注射液(山东长富洁晶药业有限公司)
        连翘组：连翘注射液，自制
        炎琥宁组：炎琥宁注射液，自制
        组合物组：炎琥宁和连翘分别为40mg、30g，注射液自制
受试动物健  康小鼠40只，体重23～29g，雌雄兼用，随机分为连翘注射液组、炎琥宁注射液组、组合物注射液组、氯化钠注射液组，共4组，每组10只。
菌液  用5％胃膜素稀释金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、肺炎链球菌，含菌量均为1010个/ml。
方法  每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，注射菌液后1、6小时分别腹腔注射连翘注射液50mg/kg、炎琥宁注射液8mg/kg、氯化钠注射液50mg/kg，组合物注射液50mg/kg等感染后观察24小时动物生存数，判断药品保护作用。
                      表4组合物注射液对感染小鼠的保护作用
  菌种   组别   药品   24h生存数   24h死亡数
金黄色葡萄球菌   1234   连翘注射液炎琥宁注射液组合物注射液氯化钠注射液   87101   2309
伤寒杆菌   1234   连翘注射液炎琥宁注射液组合物注自液氯化钠注射液   89101   2109
大肠杆菌   1234   连翘注射液炎琥宁注射液组合物注射液氯化钠注射液   9890   121*10
肺炎链球菌   1234   连翘注射液炎琥宁注射液组合物注射液氯化钠注射液   88100   22010
注：*为小鼠处于濒死状态而被处死。
试验结果与结论  金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌、大肠杆菌和肺炎链球菌感染小鼠各治疗组中，组合物注射液、炎琥宁注射液和连翘注射液对感染小鼠均有保护作用，但组合物注射液的保护作用明显强于炎琥宁注射液、连翘注射液组单独用药，提示两药有协同作用。
试验例4  组合物对内毒素致家兔发热试验
受试动物  体温范围在38.5～39.5℃内且体温波动在0.3℃内的家兔42只，体重2.2～2.5kg，按基础体温分层随机分成7组，每组6只
供试品  对照组：氯化钠注射液，山东华信制药有限公司
        阿司匹林组
        连翘组：连翘注射液，自制
        炎琥宁组：炎琥宁注射液，自制
        组合物组：炎琥宁和连翘分别为40mg、30g，分为低、中、高三个剂量组，自制
方法  将家兔随机分为对照组、阿司匹林组、连翘注射液组、炎琥宁注射液组、组合物低、中、高剂量组。各给药组每日灌胃给药，炎琥宁注射液组给药量为4mg/kg，对照组灌胃等体积的氯化钠注射液，其余组均为25mg/kg。连续灌胃3天，第三天给药后半小时每兔均从耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素150ug/kg，于内毒素攻击0.5、1、2、3、4、6小时后，分别测量体温，以药前测得3次体温平均值为基数，计算各测定点时间兔体温变化值(ΔT)。各组数据以X±SD℃表示，作t检验。试验结果见下表。
                                            表5组合物注射液对内毒素致家兔发热的影响(n＝7，X±SD℃)
                                                                           体温
  组别   剂量mg/kg   实验前                                       体温变化值ΔT
                                      内毒素攻击后时间(h)
0.5 1 2 3 4 6
  生理盐水对照组阿司匹林组连翘组炎琥宁组组合物低剂量组组合物中剂量组组合物高剂量组   -0.1254152025   38.8±0.238.8±0.138.9±0.238.8±0.238.9±0.238.8±0.238.8±0.1   1.4±0.21.2±0.2*1.3±0.11.3±0.21.1±0.21.0±0.2*&0.9±0.1#&   1.5±0.21.1±0.2#1.2±0.2*1.2±0.2*0.9±0.1#&0.8±0.1#&0.7±0.2#&   1.2±0.20.9±0.1#0.9±0.2#1.0±0.1#0.7±0.2#&0.6±0.2#&0.6±0.2#&   1.1±0.10.8±0.1#0.7±0.1#0.8±0.2#0.5±0.2#&△0.5±0.1#&△0.4±0.2#&△   1.0±0.10.5±0.2#0.5±0.2#0.6±0.1#0.4±0.2#&0.4±0.2#&0.3±0.1#&   1.0±0.20.4±0.1#0.4±0.1#0.7±0.2#0.3±0.2#&0.3±0.1#&0.2±0.2#&
注：*p＜005，#p＜0.01与赋性剂组比较；△p＜0.05与阿司匹林组比较；&p＜0.01与连翘组或炎琥宁组比较。
试验结果与结论  由上表结果可以看出阿司匹林组、连翘注射液组、炎琥宁注射液组和组合物低、中、高三个剂量组均有显著的解热作用。组合物注射液组和阿司匹林组在给药0.5小时后有明显解热作用(p＜0.05，p＜0.01)且可维持6小时。组合物注射液组在给药3小时后与阿司匹林组有比较明显的解热作用(p＜0.05)。且组合物注射液组与连翘注射液组或炎琥宁注射液组相比解热作用明显(p＜0.01)，提示两药有协同增效作用。
试验例5  组合物对小鼠滑膜炎的治疗作用试验
试验动物  KM小鼠，18～22g，共60只，随机分为6组，每组10只
供试品  对照组：氯化钠注射液，山东华信制药有限公司
        连翘组：连翘注射液，自制
        炎琥宁组：炎琥宁注射液，自制
        组合物组：炎琥宁与连翘分别为40mg、30g，低、中、高三个剂量组，自制
方法  将小鼠随机分为6组，每组10只，分别为生理盐水对照组、连翘注射液组、炎琥宁注射液组、组合物低剂量组、组合物中剂量组和组合物高剂量组。分别腹腔注射给予连翘注射液50mg/kg，炎琥宁注射液组8mg/kg，组合物低、中、高三个剂量组30、40、50mg/kg，连续给药1周；给药当天时，受试小鼠背部皮下注射空气5ml，第3天及第6天再次注入空气3ml，维持气囊的膨胀，制造小鼠气囊滑膜炎模型。于末次给药后2小时囊内注射30％鸡蛋清1ml，6小时后处死小鼠，于气囊内注入生理盐水(含肝素50U/ml)2.5ml，轻轻按压，吸出1ml，1000r/min离心10分钟，计数白细胞量，上清液用紫外分光光度法检测前列腺素E2含量，以OD表示。试验结果见下表。
                          表6组合物注射液对小鼠滑膜炎的治疗作用
  组别   给药量(mg/kg)   气囊渗出液的OD值   气囊渗出液中的白胞数量(108/L)
  生理盐水对照组连翘组炎琥宁组组合物低剂量组组合物中剂量组组合物高剂量组   -508304050   3.325±0.4311.569±0.312**1.295±0.185**0.989±0.187**#0.751±0.133**#0.568±0.084**#   7.17±1.254.26±1.01**3.86±0.74**2.03±0.49**#1.71±0.46**#1.21±0.32**#
注：与生理盐水对照组比较，*表示p＜0.05，**表示p＜001；与连翘组或炎琥宁组比较，#p＜0.01
试验结果与结论  由上表结果可以看出连翘注射液、炎琥宁注射液和组合物注射液均可明显降低气囊渗出液OD值和渗出液中的白细胞数，而组合物注射液与连翘注射液或炎琥宁注射液相比较具有明显治疗小鼠滑膜炎的作用，提示两药有协同增效的作用。
试验例6  小鼠注射给药急性毒性试验
(1)试验方法
供试品：组合物注射液，炎琥宁和连翘分别为40mg、30g，自制
受试动物：小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。
给药途径：静脉注射、腹腔注射。
给药剂量：尾静脉注射100mg/kg，腹腔注射200mg/kg。
观察项目：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死剂量。
(2)试验结果
死亡数：未出现死亡。
一般状态：未见异常变化。
体重：于给药前1天，给药日，给药后1、3、7、14天测量；未见异常变化。
剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。
(3)结论
本试验中未出现死亡，推测组合物注射液对雌雄小鼠静脉给药的半数致死剂量(LD50)均大于100mg/kg，腹腔注射给药的半数致死剂量(LD50)均大于200mg/kg。
试验例7  组合物粉针剂稳定性试验
供试品：组合物注射液，炎琥宁和连翘分别为40mg、30g，白制
考察项目：性状、pH值、澄明度、有关物质、标示含量；并在加速试验6个月和长期试验期末增加无菌和热原检查。
1、影响因素试验
强光照射试验：取供试品，置照度为4500Lx的光照箱内放置10天。
高温试验：取供试品，分别置于40℃、60℃条件下放置10天。
低温试验：取供试品，在4℃冰箱中放置10天。
上述试验，分别于第5、10天取样测定。比较性状后测试各项指标，并将结果与0天比较。
结果：光照4500Lx条件下放置10天，除有关物质略有升高外，其它各项指标均无明显变化。高温60℃条件下放置10天，各项指标无明显变化。高温40℃、低温4℃条件下放置10天，各项指标无明显变化。
2、加速试验
方法：置温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；并在6个月末增加无菌和热原检查。
结果：温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，除有关物质略有增加，标示含量略有下降外，其它各项指标均无明显变化，加速试验6个月末，热原、无菌检查均符合规定。
3、长期试验
方法：置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置18个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；并在18个月末增加无菌和热原检查。
结果：温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置18个月，各项指标均无明显变化，长期试验18个月末，热原、无菌检查均符合规定。
结论：由上述考察结果得出结论，各项试验中，组合物注射液各项指标均比较稳定。
综上所述，本发明提供的炎琥宁与连翘组合物具有协同增效作用，明显优于炎琥宁或连翘单独给药的药效。对组合物注射液进行的稳定性试验结果表明，本发明提供的炎琥宁与连翘组合物制成的注射剂的各项指标均比较稳定，可以用于放大生产。
【具体实施方式】
以下通过实施例来进一步阐述本发明药物组合物的制备方法，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1  连翘提取物的制备
1.连翘的制备  取连翘药材，粉碎成粗粉，加水煎煮3次，第一次加水10倍量，第二、三次分别为8倍量，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液(50℃)减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(室温)的清膏，放冷，加入4倍量的乙醇，搅匀，静置2小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩液喷雾干燥，得连翘提取物即粗提物(供口服用)。
2.连翘提取物的精制  取连翘提取物，加水适量，加热溶解，将溶液加到已预先处理并装好的D2820型大孔吸附树脂(提取物和树脂比例为1∶15～20)慢慢滴加完后，用水洗脱至还原糖反应呈阴性(1ml水洗脱液加入甲基萘酚0.5％试液2～3滴，沿试管壁缓缓加0.5ml浓硫酸，阴性为二试液界面出现棕色环)，然后分别用水液和20％乙醇洗脱，收集20％乙醇洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥，得连翘提取物即精提物(供注射或口服用)。
3.连翘提取物的鉴别
取由连翘粗提物1g，精提取物0.1g，加甲醇10ml，超声处理20分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取连翘对照药材1g，同法制成对照药材溶液。吸取上述三种溶液各10ul，分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷—甲醇(5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
4.连翘提取物的含量测定
色谱条件与系统试用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈—水(25∶75)为流动相；检测波长为277nm。理论板数按连翘苷峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备  精密称取连翘苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备  取连翘粗提物1g、连翘精提物0.2g，分别精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇15ml，称定重量，浸渍过夜，超声处理(功率100W，频率40kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，蒸至近干，加中性氧化铝1.5g搅匀，加置中性氧化铝柱(100～120目，3g，内径1～1.5cm)上，用70％乙醇240ml洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，残渣用50％甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，用50％甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
连翘粗提物中连翘苷(C29H36O15)的含量为0.52％，得率为10.33％。
连翘粗提物中连翘苷(C29H36O15)的含量为0.89％，得率为13.57％。
按照上述精制工艺制得三批连翘提取物，连翘苷含量和得率见表5。由结果可以看出，通过本工艺制得的连翘提取物中连翘苷含量不低于10％，得率为0.5～2％。
表5  连翘提取物的含量测定结果和得率
  批次   连翘苷含量(％)   得率(％)
  123   14.2413.9113.76   1.031.211.11
以下实施例的连翘提取物是精制三批连翘提取物中的第三批。
以下实施例中的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐以炎琥宁为例。
实施例2 本发明组合物粉针剂的制备
处方：
        炎琥宁                    40g
        连翘提取物                333g(相当于连翘30kg)
        甘露醇                    300g
        无菌注射用水              加至3000ml
        共制备                    1000支
制备工艺：
1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)取配液量40％的注射用水，加入处方量的炎琥宁，加热搅拌溶解完全。连翘提取物加少量注射用水，加热溶解。合并上述溶液，再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.22um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例3  本发明组合物水针剂的制备
处方：
炎琥宁                                40g
连翘提取物                            333g(相当于连翘30kg)
注射用水                              加至2000ml
共制备                                1000支
制备工艺：
1)一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量40％的注射用水，加入处方量的炎琥宁溶解完全，连翘提取物加少量注射用水，加热溶解。
2)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
5)经0.45um的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
8)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
10)热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4  本发明组合物输液的制备
氯化钠输液：
处方：
        炎琥宁                        40g
        连翘提取物                    333g(相当于连翘30kg)
        氯化钠                        900g
        注射用水                      加至100000ml
        共制备                        1000瓶
制备工艺：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量40％的注射用水，加入处方量的炎琥宁，加热搅拌溶解完全。连翘提取物加少量注射用水，加热溶解。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
葡萄糖输液：
处方：
        炎琥宁                        40g
        连翘提取物                    333g(相当于连翘30kg)
        葡萄糖                        5000g
        注射用水                      加至100000ml
        共制备                        1000瓶
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量40％的注射用水，加入处方量的炎琥宁，加热搅拌溶解完全。连翘提取物加少量注射用水，加热溶解。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5  本发明组合物胶囊剂的制备
处方：
        炎琥宁                        40g
        连翘提取物                    333g(相当于连翘30kg)
        淀粉                          60.0g
        微晶纤维素                    20.0g
        2％HPMC水溶液                 适量
        硬脂酸镁                      1.0g
        共制备                        1000粒
制备工艺：
1)将炎琥宁和连翘提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将炎琥宁、连翘提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例6  本发明组合物片剂的制备
处方：
        炎琥宁                        40g
        连翘提取物                    333g(相当于连翘30kg)
        淀粉                          120.0g
        微晶纤维素                    40.0g
        2％HPMC水溶液                 适量
        硬脂酸镁                      2.0g
        羧甲淀粉钠                    4.0g
        共制备                        1000片
制备工艺：
1)将炎琥宁和连翘提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将炎琥宁、连翘提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例7  本发明组合物软胶囊剂的制备
处方：
        炎琥宁                        40g
        连翘提取物                    333g(相当于连翘30kg)
        大豆油                        500.0g
        大豆磷脂                      50g
        蜂蜡                          50g
        共制备                        1000粒
制备工艺：
将炎琥宁和连翘提取物分别粉碎过100目筛，将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入炎琥宁和连翘提取物研匀，压制成软胶囊即可。
实施例8  本发明组合物颗粒剂的制备
处方：
        炎琥宁                    40g
        连翘提取物                333g(相当于连翘30kg)
        糖粉                      1000.0g
        2％HPMC50％乙醇溶液       适量
        共制备                    1000袋
制备工艺：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将炎琥宁和连翘提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将炎琥宁、连翘提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
实施例9  本发明组合物口服液的制备
处方：
        炎琥宁                    4g
        连翘提取物                333g(相当于连翘30kg)
        苯甲酸钠                  15g
        甜菊甙                    10g
        水                        加至10000ml
        共制备                    1000支
制备工艺：
1)先将炎琥宁加入加热搅拌溶解完全。连翘提取物加少量水加热溶解完全。
2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加水至全量。
4)过0.8um的微孔滤膜过滤。
5)半成品化验。
6)灌装。成品全检，包装入库。
实施例10  本发明组合物滴丸剂的制备
处方：
        炎琥宁                    4g
        连翘提取物                333g(相当于连翘30kg)
        聚乙二醇6000              600g
制备工艺：
将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入炎琥宁和连翘提取物，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。
实施例11  本发明组合物口崩片的制备
处方：
        炎琥宁                    40g
        连翘提取物                333g(相当于连翘30kg)
        交联聚维酮                120.0g
        甘露醇                    40.0g
        2％HPMC水溶液             适量
        硬脂酸镁                  2.0g
        羧甲淀粉钠                4.0g
        共制备                    1000片
制备工艺：
1)将炎琥宁和连翘提取物粉碎过100目筛备用。
2)照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将炎琥宁、连翘提取物、交联聚维酮和甘露醇混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。

Claims (10)

1、一种药物组合物，其特征在于它由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐与连翘或连翘提取物制成。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其重量份数为：14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐5～200份，连翘5000～150000份或连翘提取物20～3000份。
3、如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于其重量份数为：14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐20～100份，连翘10000～100000份或连翘提取物50～2000份。
4、如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于其重量份数为：14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐40份，连翘15000～60000份或连翘提取物70～1500份。
5、如权利要求1～4所述的药物组合物，其特征在于所述的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐为单钾盐、单钠盐或钾钠盐。
6、如权利要求1～4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a.取连翘药材，粉碎成粗粉，用水提取，滤过，合并滤液，浓缩得浓缩液；
b.向浓缩液中加入乙醇，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩液喷雾干燥，得连翘提取物；
c.将连翘提取物、14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐与药物可接受的载体混合，制成制剂。
7、如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤b得到的连翘提取物中连翘苷的含量不低于0.5％。
8、如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤b得到的连翘提取物还可以进一步精制，步骤为：取连翘提取物，加水适量，加热溶解，上柱，分别用水液和乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥，即得连翘提取物。其中连翘苷的含量不低于10％。
9、如权利要求1～4所述的任一药物组合物，其特征在于该组合物可制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
10、如权利要求1～4所述的任一药物组合物，其特征在于该组合物可制成注射剂。
CN2005100447694A 2005-09-26 2005-09-26 一种新的抗菌抗病毒药物组合物及其制备方法 Expired - Fee Related CN1939420B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2005100447694A CN1939420B (zh) 2005-09-26 2005-09-26 一种新的抗菌抗病毒药物组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2005100447694A CN1939420B (zh) 2005-09-26 2005-09-26 一种新的抗菌抗病毒药物组合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1939420A true CN1939420A (zh) 2007-04-04
CN1939420B CN1939420B (zh) 2012-02-22

Family

ID=37958122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005100447694A Expired - Fee Related CN1939420B (zh) 2005-09-26 2005-09-26 一种新的抗菌抗病毒药物组合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1939420B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113834883A (zh) * 2021-06-22 2021-12-24 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 小儿肺热咳喘颗粒中连翘的含量测定方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1259931C (zh) * 2003-04-17 2006-06-21 勾大卉 一种连翘油软胶囊
CN1165302C (zh) * 2003-06-06 2004-09-08 中国科学院上海药物研究所 穿心莲内酯及衍生物的医学用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113834883A (zh) * 2021-06-22 2021-12-24 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 小儿肺热咳喘颗粒中连翘的含量测定方法
CN113834883B (zh) * 2021-06-22 2023-05-26 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 小儿肺热咳喘颗粒中连翘苷的含量测定方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1939420B (zh) 2012-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1245198C (zh) 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制备方法
CN1947747A (zh) 由木犀草素和连翘制成的药物组合物及其制备方法和用途
CN1957999A (zh) 一种中药组合物及其制备方法和质量控制方法
CN1879688A (zh) 风热清制剂及其制备方法和质量控制方法
CN1939414A (zh) 一种具有抗菌消炎作用的药物组合物
CN1947749A (zh) 一种由头花蓼和茯苓制成的药物组合物
CN100341492C (zh) 一种参芪降糖软胶囊及其制备检测方法
CN101053566A (zh) 乙酰半胱氨酸或其盐和抗感染药物的组合物
CN1939420A (zh) 一种新的抗菌抗病毒药物组合物及其制备方法
CN101028336A (zh) 一种头花蓼和独一味的药物组合物
CN1939412A (zh) 一种由北豆根与新鱼腥草素钠制成的药物组合物
CN101032544A (zh) 一种复方金银花有机酸药物组合物及其制剂制备方法
CN101041004A (zh) 一种新的抗肿瘤复方药物
CN1650996A (zh) 一种药物组合物及其制备方法和应用
CN1939413A (zh) 一种复方北豆根药物组合物及其制备方法
CN101040886A (zh) 灯盏花和丹参酮ⅱa磺酸钠的药用组合物
CN1939417A (zh) 北豆根与金果榄或其提取物的药物组合物
CN1939419A (zh) 一种由连翘和新鱼腥草素钠制成的药物组合物
CN1954870A (zh) 一种由肿节风和白花蛇舌草制成的药物组合物
CN1931216A (zh) 一种由红花与红景天制成的药物组合物
CN1954838A (zh) 一种抗肿瘤的药物组合物
CN1947765A (zh) 由板蓝根和射干制成的药物组合物及其制备方法和用途
CN100341490C (zh) 一种参芪降糖分散片及其制备检测方法
CN1927250A (zh) 一种药物组合物及其制备方法和用途
CN1939380A (zh) 一种抗感染、抗病毒以及解热镇痛的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: XUAN ZHU SHANDONG MEDICINE TECHNOLOGY CO.

Free format text: FORMER OWNER: CAI JUN

Effective date: 20080530

C10 Entry into substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20080530

Address after: Tianchen Avenue Ji'nan High-tech Development Zone in Shandong province No. 2518 post encoding: 250101

Applicant after: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd.

Address before: Tianchen Avenue Ji'nan High-tech Development Zone in Shandong province No. 2518 post encoding: 250101

Applicant before: Cai Jun

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: HAIAN SUSHI TECHNOLOGY TRANSFORMATION CENTER CO.,

Free format text: FORMER OWNER: SHANDONG XUANZHU MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Effective date: 20131008

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 250101 JINAN, SHANDONG PROVINCE TO: 226601 NANTONG, JIANGSU PROVINCE

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20131008

Address after: 226601 No. 8 Yingbin Road, software park, Haian County, Jiangsu Province

Patentee after: Haian Su Fu Technology Transfer Center Co.,Ltd.

Address before: Tianchen Avenue in Ji'nan high tech Development Zone of Shandong province 250101 City No. 2518

Patentee before: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120222

Termination date: 20160926

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee