CN1989953A - 氨溴索或其盐和抗感染药物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种含有氨溴索或其药学上可接受的盐和至少一种抗感染药物的药物组合物及其制备方法和用途，其中抗感染药物选自：黄芩苷和/或14－脱羟－11，12－二脱氢穿心莲内酯－3，19－二琥珀酸半酯盐，该药物组合物可制成各种药学上可接受的剂型；组合物在用于制备治疗由敏感菌引起的上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎及上呼吸道感染(如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等)引起的痰液粘稠、咳痰困难等方面疾病具有协同增效作用，且稳定性好，比单用同剂量的盐酸氨溴索或黄芩苷或炎琥宁的效果大大提高，产生了意想不到的效果，具有广泛的应用前景。
Description
1、技术领域
本发明涉及一种含有氨溴索或其药学上可接受的盐和和至少一种抗感染药物的药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
2、背景技术
在我国人口统计中，呼吸系统疾病为第二死因，主要包括上呼吸道感染，急、慢性支气管炎，肺炎等症，其主要症状有咳嗽、咳痰及哮喘等，呼吸系统疾病多发于冬春季，多先由病毒感染引起，少数由细菌直接感染所致。但临床上可供选择的药物并不多且起效较慢。
氨溴索(ambroxol，Amb)为溴己胺的衍生物，其化学名为反-4[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇，是一种新的黏痰溶解药，其祛痰效果优于溴己新。该药具有溶解分泌黏液及促进黏液排除的作用，并能增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少黏液腺分泌，从而降低痰液黏度；同时可促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出，达到显著排痰，改善呼吸状况的作用。适用于急、慢性呼吸道疾病(如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等)引起的痰液粘稠、咳痰困难等。盐酸氨溴索(ambroxol hydrochloride，Amb)为氨溴索的盐酸盐，与其有相同的作用机制，目前盐酸氨溴索片、胶囊等口服制剂国内已有上市的。
黄芩为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，性苦、寒，归肺、胆、脾、大肠、小肠经，具有清热燥湿、泻火解毒之功效，用于湿温、暑温胸闷呕恶，肺热咳嗽，高热烦渴等症。黄芩苷为黄芩中提取的有效活性成分，为β-D-葡萄糖酸-5，6-二羟基-4-氧-2-苯基-4H-苯并吡喃-7，已收载入国家药品监督管理局国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准第10册239页(国家药典委员会编)，其中规定含黄芩苷(C21H18O11)不得少于90.0％(注射用)；不得少于83.0％(口服用)。黄芩苷为抗菌药，具有抑菌抗炎、清热解毒、螯合金属离子、镇静、降压、神经保护作用等药理作用，主要用于感染、肺炎、肝炎、高血压等疾病。目前黄芩苷原料国内已有5家上市。
穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Ness的干燥地上部分，具有清热解毒、凉血、消肿的功效，其主要活性成分为穿心莲内酯。14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是从穿心莲提取的穿心莲内酯，经半合成后，制成的有高度生物活性的穿心莲的衍生物，使给药途径更直接，药理作用更强，毒副作用更小，具有解热、消炎、杀菌、抗病毒的作用。药理研究表明其钾钠盐(即炎琥宁)能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。其钾盐(即穿琥宁)具有解热、镇静、增加机体对病原体感染的应急能力，对流感病毒、肺炎腺病毒、肠合胞病毒及呼吸道合胞病毒有灭活作用。
目前利用氨溴索或其药学上可接受的盐和黄芩苷、14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐中的一种或几种的相互作用，配伍组方，用于治疗由敏感菌引起的上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎及上呼吸道感染(如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等)引起的痰液粘稠、咳痰困难等方面的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，更好的治疗呼吸系统疾病，提高人民健康水平，本发明提供了一种药物组合物及其制备方法，该组合物含有有效剂量的氨溴索或其药学上可接受的盐，和至少一种抗感染药物，其中抗感染药物选自：黄芩苷和/或14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐。
上述药物组合物，其重量份数为：氨溴索或其药学上可接受的盐5～120份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于黄芩苷是125～2000份，对于14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是10～200份。
上述药物组合物，其重量份数优选为：氨溴索或其药学上可接受的盐10～60份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于黄芩苷是250～1000份，对于14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是20～80份。
上述药物组合物，其重量份数进一步优选为：氨溴索或其药学上可接受的盐30份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于黄芩苷是500份，对于14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是40份。
上述药物组合物，其重量份数特别优选的为：氨溴索或其药学上可接受的盐30份和黄芩苷500份的组合物；或者为：氨溴索或其药学上可接受的盐30份和14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐40份的组合物。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。
以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支，如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。
本发明的药物组合物，氨溴索药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、乳酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、门冬氨酸盐，优选盐酸盐。
本发明的药物组合物，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐为单钾盐、单钠盐、钾钠盐、单镁盐、单钙盐、单锌盐，优选单钾盐(即穿琥宁)、单钠盐或钾钠盐(即炎琥宁)。且目前已有实验证明，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯的单钾盐、单钠盐或钾钠盐等不同盐类之间的变化，对其药效作用并不会有明显的影响。
本发明还提供了本发明的药物组合物在用于制备治疗由敏感菌引起的上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎及上呼吸道感染(如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等)引起的痰液粘稠、咳痰困难等方面的应用。
本发明的药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。本组合物的优选剂型是口服制剂或注射剂或吸入剂，如片、胶囊、颗粒、粉针、水针、输液等。
本发明的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明的药物组合物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明的药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本发明组合物具有以下优点：
(1)首次提供了一种氨溴索或其药学上可接受的盐和至少一种抗感染药物配伍用于治疗上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎及上呼吸道感染(如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等)引起的痰液粘稠、咳痰困难等方面的药物组合物及其制备方法和用途，满足了临床急需；
(2)首次对本发明组合物的相互作用和配伍组方进行了药效学研究，发现了组合物具有明显的改善呼吸状况、抗菌、抗病毒、解热作用，对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠模型肺有显著保护作用，可以降低COPD中TNF-a的表达，对气道炎症有抑制作用；能明显增加小鼠呼吸道酚红分泌量；可以降低体外抑菌的最小抑菌浓度；对被细菌感染的小鼠有明显的保护作用；对病毒感染小鼠引起的肺炎有明显的抑制作用；还对菌苗引起的家兔体温升高有明显的抑制作用。上述各实验组中，组合物实验组与盐酸氨溴索组或黄芩苷组或炎琥宁组相比，统计学差异均显著(p＜0.05)，表明盐酸氨溴索和抗感染药物黄芩苷或炎琥宁合用效果显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的；
(3)本发明制备工艺简单，药品质量均匀稳定；
(4)进行的稳定性实验表明本发明药物组合物各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全；
(5)本发明组合物合并用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。下列实验例中：盐酸氨溴索、黄芩苷的组合物以下简称氨黄组合物；盐酸氨溴索、炎琥宁的组合物以下简称氨炎组合物。
实验例1 氨黄组合物、氨炎组合物对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠模型肺的保护作用
实验材料及仪器：主要药品及来源：0.9％生理盐水，市购；盐酸氨溴索，市购；氨黄组合物(盐酸氨溴索+黄芩苷＝30mg+500mg)，自制；氨炎组合物(盐酸氨溴索+炎琥宁＝30mg+40mg)，自制；TNF-原位杂交试剂盒，购自武汉博士德生物工程有限公司；
主要仪器：OLYMPUS-CH显微镜(日本奥林巴斯公司)；OLYMPUS-BH2显微照相仪(日本奥林巴斯公司)；有机玻璃熏箱(北京呼吸病研究所)；图像分析仪(日本奥林巴斯公司)。
受试动物：Wistar大鼠，90只，鼠龄12周，体重240±20g。
实验方法：1.动物分组和模型建立
健康雄性Wistar大鼠90只，随机分为以下9组：健康对照组、COPD模型组、盐酸氨溴索组、氨黄组合物低、中、高三个剂量组、氨炎组合物低、中、高三个剂量组，每组10只。健康对照组置于室内正常喂养，灌胃给予生理盐水1mL，每天1次。COPD模型组应用香烟熏吸加气管内注射LPS法建立COPD模型，分别于第1、21天气管内注入LPS各200μg(200μL)，第2～20天、第22～40天将大鼠置于密闭有机玻璃熏箱内，注入大鸡牌过滤嘴香烟烟雾，每次10支香烟，共2h，每天2次。第1～40天灌胃给予生理盐水1mL，每天1次。除健康对照组、COPD模型组外的各给药组，应用香烟熏吸加气管内注射LPS法建立COPD模型，于模型开始建立时灌胃给药，给药剂量见表1、2、3，每天1次，连续40d。
2.动物处理及形态学观察
大鼠腹腔麻醉后，解剖暴露颈总动脉，采取动脉血检测动脉血氧分压和动脉血二氧化碳分压。之后大鼠放血处死，解剖暴露出气管，将肺组织离体、甲醛固定，常规梯度乙醇脱水，浸蜡，包埋。常规石蜡切片，苏木精-伊红染色，光镜观察。每组各取3只大鼠，切取截面约2mm×10mm肺组织条，送电镜室进行后固定、脱水、包埋、切片、染色，透射电镜观察。并应用显微-微机图像处理系统，测量下列指标：①平均肺泡数(MAN)：计数每个视野内的肺泡数，除以该视野的面积，即得MAN，其数值可以反映肺泡密度。②肺泡平均内衬间隔(MLI)，其数值反映肺泡平均直径。
3.TNF-a表达的检测
采用核酸分子原位杂交法，光镜下观察，细胞浆出现棕黄色颗粒者为阳性细胞。取部分切片以0.1mol/LPBS代替探针，不出现阳性细胞，说明探针特异性强。用图像分析仪将原位杂交切片进行灰度扫描，以对照组灰度为1，记录TNF-a mRNA表达的相对强度。
4.统计学处理
数据以均数±标准差表示，应用SPSS 11.0统计软件包作统计学处理，两样本均数比较应用t检验，多组计量资料比较应用方差分析。
实验结果：1.COPD模型大鼠外观观察
COPD模型大鼠毛发失去光泽，黄涩；神情倦怠，活动能力下降；体质量与健康大鼠无显著性差异(p＞0.05)。
2.病理形态学观察
光镜下，健康对照组大鼠支气管黏膜上皮结构完整，支气管纤毛排列整齐，肺泡结构完整，无气肿以及炎症，大小均匀一致。COPD模型组大鼠有慢性支气管炎、阻塞性肺气肿的特征性病理改变。盐酸氨溴索组大鼠支气管肺组织的病理改变如炎性细胞浸润、杯状细胞增生、肺泡扩张融合、肺瘀血等均较COPD模型组明显减轻；但与健康对照组相比，仍具有慢性支气管炎、阻塞性肺气肿的病理特点。氨黄组合物低、中、高剂量组和氨炎组合物低、中、高剂量组大鼠支气管肺组织的病理改变如炎性细胞浸润、杯状细胞增生、肺泡扩张融合、肺瘀血等均较COPD模型组极明显减轻；且与健康对照组相比，慢性支气管炎、阻塞性肺气肿的病理特点没有明显差异。
3.各组肺组织形态学测量结果
表1 肺组织形态学测量结果(x±s)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | MAN(个/mm2) | MLI(d/μm) |
| 健康对照组COPD模型组盐酸氨溴索组氨黄组合物组(低剂量)氨黄组合物组(中剂量)氨黄组合物组(高剂量)氨炎组合物组(低剂量)氨炎组合物组(中剂量)氨炎组合物组(高剂量) | --20204060101520 | 390±27268±15**291±10*#346±20##&357±22##&375±23##&344±21##&355±22##&372±23##& | 54±392±10**83±8*#72±6##&68±5##&58±5##&70±6##&63±4##&60±3##& |
注：*p＜0.05，**p＜0.01与健康对照组相比；#p＜0.05，##p＜0.01，与COPD模型组相比；&p＜0.05，与盐酸氨溴索组相比。
COPD模型组MLI大于健康对照组，差异有极显著性(**p＜0.01)；MAN少于健康对照组，有极显著性差异(**p＜0.01)。盐酸氨溴索组MLI小于COPD模型组，差异有显著性(#p＜0.05)；MAN多于COPD模型组，有显著性差异(#P＜0.05)。盐酸氨溴索组MLI、MAN与健康对照组比较，均有显著性差异(*p＜0.05)。氨黄组合物低、中、高剂量组和氨炎组合物低、中、高剂量组MLI均小于盐酸氨溴索组，有显著性差异(&p＜0.05)；MAN多于盐酸氨溴索组，有显著性差异(&p＜0.05)；MLI、MAN与COPD模型组比较，均有极显著性差异(##p＜0.01)；MLI、MAN与健康对照组比较，均没有显著性差异(p＞0.05)。见表1。
4.血气分析结果
COPD模型组动脉血氧分压低于健康对照组，有极显著性差异(**p＜0.01)；动脉血二氧化碳分压高于健康对照组，有极显著性差异(**p＜0.01)。盐酸氨溴索组动脉血氧分压和二氧化碳分压与健康对照组比较也有显著性差异(*p＜0.05)；与COPD模型组比较亦有显著性差异(#p＜0.05)。氨黄组合物低、中、高剂量组和氨炎组合物低、中、高剂量组动脉血氧分压和二氧化碳分压与COPD模型组比较均有极显著性差异(##p＜0.01)，与盐酸氨溴索组比较均有显著性差异(&p＜0.05)，与健康对照组比较均没有显著性差异(p＞0.05)。见表2。
表2 动脉血气分析结果(p/kPa，x±s)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 氧分压 | 二氧化碳分压 |
| 健康对照组COPD模型组盐酸氨溴索组氨黄组合物组(低剂量)氨黄组合物组(中剂量)氨黄组合物组(高剂量)氨炎组合物组(低剂量)氨炎组合物组(中剂量)氨炎组合物组(高剂量) | --20204060101520 | 13.1±0.410.5±1.1**11.7±1.0*#12.5±0.7##&12.7±0.6##&12.8±0.4##&12.3±0.8##&12.5±0.6##&12.9±0.5##& | 5.4±0.57.0±0.5**6.4±0.4*#5.8±0.5##&5.7±0.6##&5.6±0.5##&5.9±0.6##&5.8±0.5##&5.7±0.4##& |
注：*p＜0.05，**p＜0.01与健康对照组相比；#p＜0.05，##p＜0.01，与COPD模型组相比；&p＜0.05，与盐酸氨溴索组相比。
5.TNF-a mRNA表达
表3 TNF-a mRNA在支气管黏膜上皮的表达(x±s)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | TNF-a mRNA |
| 健康对照组COPD模型组盐酸氨溴索组氨黄组合物组(低剂量)氨黄组合物组(中剂量)氨黄组合物组(高剂量)氨炎组合物组(低剂量)氨炎组合物组(中剂量)氨炎组合物组(高剂量) | --20204060101520 | 0.197±0.0360.318±0.031**0.282±0.043*#0.243±0.041##&0.235±0.039##&0.212±0.037##&0.239±0.038##&0.233±0.037##&0.206±0.035##& |
注：*p＜0.05，**p＜0.01与健康对照组相比；#p＜0.05，##p＜0.01，与COPD模型组相比；&p＜0.05，与盐酸氨溴索组相比。
健康对照组肺组织中TNF-a mRNA基因有一定表达，COPD模型组中表达明显增加，两者比较差异有显著性(p＜0.01)。盐酸氨溴索组TNF-a mRNA表达强度与健康对照组比较差异有显著意义(*p＜0.05)；与COPD模型组比较亦有显著性差异(#p＜0.05)。氨黄组合物低、中、高剂量组和氨炎组合物低、中、高剂量组TNF-a mRNA表达强度与COPD模型组比较均有极显著性差异(##p＜0.01)，与盐酸氨溴索组比较均有显著性差异(&p＜0.05)，与健康对照组比较均没有显著性差异(p＞0.05)。见表3。
综上所述，氨黄组合物低、中、高剂量组和氨炎组合物低、中、高剂量组对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠模型肺的保护作用均强于盐酸氨溴索组，可以降低COPD中TNF-a的表达，对气道炎症有抑制作用，可以维护肺泡II型上皮细胞结构的完整性，促进PS的合成与分泌。表明本发明各组合物配伍有协同增效作用，且作用效果与各组合物的给药剂量有关，高剂量作用最好。
实验例2 氨黄组合物、氨炎组合物对小鼠呼吸道酚红分泌量的影响
实验材料及仪器：主要药品及来源：0.9％生理盐水，市购；盐酸氨溴索，市购；氨黄组合物(盐酸氨溴索+黄芩苷＝30mg+500mg)，自制；氨炎组合物(盐酸氨溴索+炎琥宁＝30mg+40mg)，自制；
主要仪器：722型分光光度计。
受试动物：健康昆明种小鼠，体重24～28g，雄性，80只。
实验方法：取小鼠80只，随机分为8组，分别为空白对照组、盐酸氨溴索组、氨黄组合物低、中、高三个剂量组、氨炎组合物低、中、高三个剂量组，每组10只。各给药组，每日灌胃给药，给药剂量见表4，连续给药3天，空白对照组灌胃给予生理盐水。末次给药前1天禁食，于末次给药后0.5小时腹腔注射5％酚红溶液500mg/kg。再过0.5小时给予过量麻醉药处死动物，分离气管，插入注射剂，用2ml生理盐水冲洗，冲洗液加1M NAOH 0.1ml显色，用722型分光光度计于546nm波长比色，计算出酚红含量。
表4 氨黄组合物、氨炎组合物对小鼠呼吸道酚红分泌量的影响(X±SD)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 酚红量(μg/ml) | 增加百分率(％) |
| 空白对照组盐酸氨溴索组氨黄组合物组(低剂量)氨黄组合物组(中剂量)氨黄组合物组(高剂量)氨炎组合物组(低剂量)氨炎组合物组(中剂量)氨炎组合物组(高剂量) | -20204080152025 | 0.70±0.250.91±0.26#0.99±0.31##&1.06±0.33##&1.16±0.35##&1.01±0.32##&1.05±0.34##&1.18±0.29##& | -30.0041.4551.4365.7144.2850.0068.57 |
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与空白对照组相比；&p＜0.05，与盐酸氨溴索组相比。
实验结果：结果见表4。各给药组都明显增加小鼠呼吸道酚红分泌量(#p＜0.05和##p＜0.01)。其中氨黄组合物低、中、高三个剂量组、氨炎组合物低、中、高三个剂量组与单用盐酸氨溴索组相比作用增强，差别显著(&p＜0.05)，且作用效果与各组合物的给药剂量有关，高剂量作用最好。
实验例3 氨黄组合物、氨炎组合物体外最低抑菌浓度实验
实验材料：主要药品及来源：0.9％生理盐水，市购；左氧氟沙星，市购；黄芩苷，市购；炎琥宁，自制；氨黄组合物(盐酸氨溴索+黄芩苷＝30mg+500mg)，自制；氨炎组合物(盐酸氨溴索+炎琥宁＝30mg+40mg)，自制；
菌种：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、甲型链球菌、肺炎双球菌、流感嗜血杆菌。
供试液的制备：将生理盐水组设为阴性对照组，左氧氟沙星组设为阳性对照组，取阴性对照组、阳性对照组、黄芩苷组、炎琥宁组、氨黄组合物组、氨炎组合物组，分别配制成浓度为8mg/ml的供试液，系列稀释为4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml的供试液。
菌悬液的制备：将上述供试菌种用适宜的斜面活化后，以无菌水制成含菌数约为108个/ml菌悬液。
最低抑菌浓度(MIC)的测定：配制细菌液体培养基，按每管准确量取8ml，分装试管，细菌每个菌种分装21支，于121.3℃温热灭菌20分钟，然后准确量取8mg/ml、4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml系列浓度的药物1ml，注入已灭菌的液体培养基中，每一个浓度重复3次，每一系列接种一种菌，每支试管准确注入0.1ml菌悬液，细菌置培养箱中37℃培养1～2d，观察生长现象。另一系列不接种任何菌种作为空白对照。
最低抑菌浓度，用OD值表示。在550nm波长下用721型分光光度计测定细菌培养液的OD值，培养液OD值与培养液内细菌繁殖速度成正相关；培养后的培养物与空白对照在721分光光度计上进行比色测定，以二者吸收完全相同，培养基中没有菌生长的最低浓度作为氨黄组合物、氨炎组合物的最低抑菌浓度。
表5 氨黄组合物、氨炎组合物对供试菌的最低抑菌浓度(MIC)
| 组别 | MIC(mg/ml) | |||||
| 金黄色葡萄球菌 | 大肠杆菌 | 枯草芽孢杆菌 | 甲型链球菌 | 肺炎双球菌 | 流感嗜血杆菌 | |
| 阴性对照组阳性对照组黄芩苷组炎琥宁组氨黄组合物组氨炎组合物组 | 80.250.254＜0.1250.125 | ＞84280.52 | 40.5210.250.125 | 80.250.2520.1250.25 | 40.250.2520.1250.125 | 81240.251 |
注：表中最低抑菌浓度为平均值。
实验结果：结果见表5。氨黄组合物对各供试菌种的最低抑菌浓度分别与阴性对照组、阳性对照组、黄芩苷组的最低抑菌浓度相比较，前者对每一供试菌种的最低抑菌浓度均明显小于后面三者的；氨炎组合物对各供试菌种的最低抑菌浓度分别与阴性对照组、阳性对照组、炎琥宁组的最低抑菌浓度相比较，前者对每一供试菌种的最低抑菌浓度也均明显小于后面三者的。氨黄组合物、氨炎组合物对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度分别为：＜0.125mg/ml、0.125mg/ml，对大肠杆菌的最低抑菌浓度分别为：0.5mg/ml、2mg/ml，对枯草芽孢杆菌的最低抑菌浓度分别为：0.25mg/ml、0.125mg/ml，对甲型链球菌的最低抑菌浓度分别为：0.125mg/ml、0.25mg/ml，对肺炎双球菌的最低抑菌浓度分别为：0.125mg/ml、0.125mg/ml，对流感嗜血杆菌的最低抑菌浓度分别为：0.25mg/ml、1mg/ml。表明盐酸氨溴索与黄芩苷配伍、盐酸氨溴索与炎琥宁配伍均有协同增效作用。
实验例4 氨黄组合物、氨炎组合物小鼠体内抑菌实验
实验材料：主要药品及来源：0.9％生理盐水，市购；黄芩苷片，市购；炎琥宁，市购；氨黄组合物(盐酸氨溴索+黄芩苷＝30mg+500mg)，自制；氨炎组合物(盐酸氨溴索+炎琥宁＝30mg+40mg)，自制。
受试动物：健康小鼠360只，体重18～22g，雌雄兼用。
菌液：用5％胃膜素稀释金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌混悬液，含菌量均为1010个/ml。
实验方法：取小鼠360只，随机分为18组，分别为空白对照组、黄芩苷组、炎琥宁组、氨黄组合物低、中、高三个剂量组、氨炎组合物低、中、高三个剂量组，每组20只。每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，注射菌液后1、6小时分别灌胃给予0.9％生理盐水、黄芩苷、炎琥宁、氨黄组合物低、中、高三个剂量、氨炎组合物低、中、高三个剂量，给药剂量见表6。感染后观察24小时动物生存数，判断药品保护作用。
表6 氨黄组合物、氨炎组合物对感染小鼠的保护作用
| 菌种 | 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 鼠数(只) | 24h死亡数(只) | 保护率(％) |
| 金黄色葡萄球菌 | 空白对照组黄芩苷组炎琥宁组氨黄组合物组(低剂量)氨黄组合物组(中剂量)氨黄组合物组(高剂量)氨炎组合物组(低剂量)氨炎组合物组(中剂量)氨炎组合物组(高剂量) | -10020204080152025 | 202020202020202020 | 1864421*210 | 1070808090959095100 |
| 肺炎双球菌 | 空白对照组黄芩苷组炎琥宁组氨黄组合物组(低剂量)氨黄组合物组(中剂量)氨黄组合物组(高剂量)氨炎组合物组(低剂量)氨炎组合物组(中剂量)氨炎组合物组(高剂量) | -10020204080152025 | 202020202020202020 | 2067321421 | 07065859095809095 |
*：小鼠处于濒死状态而被处死。
实验结果：结果见表6。金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌感染小鼠各治疗组中，氨黄组合物低、中、高三个剂量组、氨炎组合物低、中、高三个剂量组对小鼠的保护作用均明显强于黄芩苷组、炎琥宁组和对照组，且作用效果与组合物的给药剂量有关，高剂量作用最好。
实验例5 氨黄组合物、氨炎组合物体内抗病毒实验
实验材料：主要药品及来源：流感病毒液(FM1)，自制；0.9％生理盐水，市购；黄芩苷片，市购；炎琥宁，市购；氨黄组合物(盐酸氨溴索+黄芩苷＝30mg+500mg)，自制；氨炎组合物(盐酸氨溴索+炎琥宁＝30mg+40mg)，自制。
受试动物：昆明种小鼠100只，雌雄各半，体重18～22g。
实验方法：取昆明种小鼠100只，雌雄各半，随机分为10组，分别为感染对照组、正常对照组、黄芩苷组、炎琥宁组、氨黄组合物低、中、高三个剂量组、氨炎组合物低、中、高三个剂量组，每组10只。除正常组外，将小鼠用乙醚轻度麻醉，以1/5个LD50流感病毒液(FM1)滴鼻感染。从感染前一天开始灌胃给药，每天2次，连续5天，其中感染组与正常对照组给予同体积生理盐水。第6天称取小鼠体重后解剖，摘取全肺称重，逐个计算肺指数值，并求出肺指数抑制率。公式：肺指数＝肺重(g)/体重(g)×100，肺指数抑制率％＝(病毒对照组肺指数均值-实验组肺指数均值)/病毒对照组肺指数均值×100％。(注：肺指数大，表示肺重量大，肺病变程度严重。)
表7 氨黄组合物、氨炎组合物对流感病毒感染小鼠肺部炎症的影响(x±s，n＝10)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 肺指数值 | 抑制率(％) |
| 感染对照组正常对照组黄芩苷组炎琥宁组氨黄组合物组(低剂量)氨黄组合物组(中剂量)氨黄组合物组(高剂量)氨炎组合物组(低剂量)氨炎组合物组(中剂量)氨炎组合物组(高剂量) | --10020204080152025 | 1.52±0.13**1.08±0.121.35±0.14*#1.31±0.13*#1.20±0.12##&1.17±0.14##&1.12±0.11##&1.18±0.15##▲1.13±0.13##▲1.08±0.12##▲ | --11.213.821.023.026.322.425.628.9 |
注：*p＜0.05，**p＜0.01与正常对照组相比；#p＜0.05，##p＜0.01，与感染对照组相比；&p＜0.05，与黄芩苷组相比；▲p＜0.05，与炎琥宁组相比。
实验结果：结果见表7。感染后小鼠肺指数值明显增大，与正常对照组相比，差异显著(**p＜0.01)。各给药组都具有明显的抗病毒感染作用(#p＜0.05和##p＜0.01)，其中氨黄组合物的抗病毒感染作用与单用黄芩苷相比，差异显著(&p＜0.05)，氨炎组合物的抗病毒感染作用与单用炎琥宁相比，差异亦显著(▲p＜0.05)。表明盐酸氨溴索与黄芩苷配伍、盐酸氨溴索与炎琥宁配伍对病毒感染小鼠引起的肺炎均有明显的抑制作用，肺指数值明显降低，肺组织病变程度明显减轻，且作用效果与组合物的给药剂量有关，高剂量时作用最好。
实验例6 氨黄组合物、氨炎组合物解热实验
实验材料：主要药品及来源：0.9％生理盐水，市购；黄芩苷片，市购；炎琥宁，市购；氨黄组合物(盐酸氨溴索+黄芩苷＝30mg+500mg)，自制；氨炎组合物(盐酸氨溴索+炎琥宁＝30mg+40mg)，自制。
致热源：伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗，市购。
受试动物：健康大耳白家兔，雌雄兼用，体重2.4～2.8kg。
实验方法：于实验前两天，每天测家兔正常肛门温度4次，选肛门温每天波动不超过0.2℃的家兔72只，随机分为9组，分别为对照组、黄芩苷组、炎琥宁组、氨黄组合物低、中、高三个剂量组、氨炎组合物低、中、高三个剂量组，每组8只。实验当日早晨先测动物的基础体温，以0.5ml/kg的伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗给家兔耳静脉注射致热，半小时后分别测肛温，并灌胃给予相应的药物。给药后每1小时测肛温一次，共4次，以不同时间所测肛温与基础肛温之差值，为体温变化的指标。
表8 氨黄组合物、氨炎组合物对菌苗致热家兔的解热作用(x±s，n＝8)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 致热后体温升高(℃) | 给药后不同时间体温变化值(℃) | |||
| 1h | 2h | 3h | 4h | |||
| 对照组黄芩苷组炎琥宁组氨黄组合物组(低剂量)氨黄组合物组(中剂量)氨黄组合物组(高剂量)氨炎组合物组(低剂量)氨炎组合物组(中剂量)氨炎组合物组(高剂量) | -10020204080152025 | 1.05±0.161.06±0.201.08±0.191.07±0.181.06±0.151.05±0.181.06±0.151.04±0.171.08±0.16 | 1.35±0.121.15±0.16*1.18±0.16*1.06±0.15**&1.00±0.14**&0.98±0.16**&1.05±0.12**▲1.02±0.13**▲1.00±0.15**▲ | 1.45±0.130.96±0.14*1.06±0.13*0.86±0.13**&0.82±0.11**&0.80±0.12**&0.85±0.16**▲0.83±0.15**▲0.81±0.14**▲ | 1.08±0.160.65±0.14*0.75±0.14*0.56±0.14**&0.54±0.15**&0.51±0.13**&0.58±0.16**▲0.55±0.14**▲0.53±0.12**▲ | 0.72±0.130.44±0.13*0.53±0.15*0.33±0.12**&0.31±0.14**&0.29±0.15**&0.34±0.13**▲0.33±0.15**▲0.31±0.12**▲ |
注：*p＜0.05，**p＜0.01与对照组相比；&p＜0.05，与黄芩苷组相比；▲p＜0.05，与炎琥宁组相比。
实验结果：结果见表8。各给药组都具有明显的解热作用，与对照组相比，差异显著(*p＜0.05和**p＜0.01)。其中氨黄组合物、氨炎组合物对菌苗引起的家兔体温升高有明显的解热作用，且较单独使用黄芩苷或炎琥宁持续时间长，用药4小时后仍有解热效果，且作用效果与组合物的给药剂量有关，高剂量时作用最好。
实验例7 氨黄组合物、氨炎组合物稳定性实验
供试品：氨黄组合物(自制，盐酸氨溴索+黄芩苷＝30mg+500mg)；
氨炎组合物(自制，盐酸氨溴索+炎琥宁＝30mg+40mg)。
考察项目：性状、含量、有关物质。
长期稳定性实验方法及结果：将本品各组合物置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明本发明药物组合物长期放置基本稳定。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1 氨黄组合物普通片剂的制备
1、处方：
盐酸氨溴索 15g
黄芩苷 250g
淀粉 60.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
2、具体步骤：
将盐酸氨溴索和黄芩苷粉碎过100目筛备用。按照处方量称取原料和辅料，将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。将盐酸氨溴索、黄芩苷、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制颗粒，颗粒在60℃的条件下烘干，干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。取样，半成品化验。按照化验确定的片重压片。成品全检，包装入库。
实施例2 氨炎组合物薄膜包衣片的制备
1、处方：
盐酸氨溴索 30g
炎琥宁 40g
淀粉 50.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
低取代羟丙基纤维素 10.0g
共制备 1000片
2、具体步骤：
将盐酸氨溴索和炎琥宁粉碎过100目筛备用。按照处方量称取原料和辅料，将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。将盐酸氨溴索、炎琥宁、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制颗粒，颗粒在60℃的条件下烘干，干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和低取代羟丙基纤维素，过18目筛整粒，混合均匀。取样，半成品化验。按照化验确定的片重压片。将制得的普通片做片心，薄膜包衣即得，成品全检，包装入库。
实施例3 氨黄组合物、氨炎组合物胶囊剂的制备
1、处方：
氨黄组合物处方
盐酸氨溴索 30g
黄芩苷 250g
淀粉 40.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000粒
氨炎组合物处方
盐酸氨溴索 30g
炎琥宁 20g
淀粉 40.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000粒
2、具体步骤：
将盐酸氨溴索和黄芩苷(或炎琥宁)粉碎过100目筛备用。按照处方量称取原料和辅料，将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。将盐酸氨溴索、黄芩苷(或炎琥宁)、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制颗粒，颗粒在60℃的条件下烘干，干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。取样，半成品化验。按照化验确定的装量装入胶囊。成品全检，包装入库。
实施例4 氨黄组合物、氨炎组合物颗粒剂的制备
1、处方：
氨黄组合物处方
盐酸氨溴索 30g
黄芩苷 500g
糖粉 970.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
氨炎组合物处方
盐酸氨溴索 30g
炎琥宁 40g
糖粉 930.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
2、具体步骤：
将蔗糖粉碎过100目筛备用。将盐酸氨溴索、黄芩苷(或炎琥宁)粉碎过100目筛备用。按照处方量称取原料和辅料，将盐酸氨溴索、黄芩苷(或炎琥宁)与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制颗粒，颗粒在60℃的条件下烘干，干颗粒过18目筛整粒。取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。包装，成品全检，包装入库。
实施例5 氨黄组合物、氨炎组合物粉针剂的制备
1、处方：
氨黄组合物处方
盐酸氨溴索 15g
黄芩苷 500g
聚山梨酯80 100g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
氨炎组合物处方
盐酸氨溴索 15g
炎琥宁 40g
聚山梨酯80 100g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。按照处方量称取原料和辅料。取配液量60％的无菌注射用水，将盐酸氨溴索和黄芩苷(或炎琥宁)加入，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解完全，再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量，加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值，经0.22μm的微孔滤膜精滤，检查溶液的澄明度，半成品化验。分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。冻干结束，压塞，轧盖。成品全检，包装入库。
实施例6 氨黄组合物、氨炎组合物水针剂的制备
1、处方：
氨黄组合物处方
盐酸氨溴索 30g
黄芩苷 500g
聚山梨酯80 100g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
氨炎组合物处方
盐酸氨溴索 30g
炎琥宁 40g
聚山梨酯80 100g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。取配液量60％的注射用水，加入处方量的盐酸氨溴索和黄芩苷(或炎琥宁)，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解完全，补加注射用水至全量，加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值，经0.45μm的微孔滤膜精滤，检查溶液的澄明度，半成品化验。将溶液熔封于玻璃安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。灯检，成品全检，包装入库。
实施例7 氨黄组合物、氨炎组合物氯化钠输液的制备
1、处方：
氨黄组合物处方
盐酸氨溴索 30g
黄芩苷 500g
聚山梨酯80 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
氨炎组合物处方
盐酸氨溴索 30g
炎琥宁 40g
聚山梨酯80 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。取配液量30％的注射用水将盐酸氨溴索和黄芩苷(或炎琥宁)加入，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解完全，将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。合并上述溶液，补加注射用水至全量，加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值，经0.45μm的微孔滤膜精滤，检查溶液的澄明度，半成品化验，灌装于100ml的输液瓶中。115℃热压灭菌30分钟。灯检，成品全检，包装入库。
实施例8 氨黄组合物、氨炎组合物葡萄糖输液的制备
1、处方：
氨黄组合物处方
盐酸氨溴索 30g
黄芩苷 500g
聚山梨酯80 100g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
氨炎组合物处方
盐酸氨溴索 30g
炎琥宁 40g
聚山梨酯80 100g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。取配液量30％的注射用水将盐酸氨溴索和黄芩苷(或炎琥宁)加入，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解完全，将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全，合并上述溶液，补加注射用水至全量，加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值，经0.45μm的微孔滤膜精滤，检查溶液的澄明度，半成品化验。灌装于100ml的输液瓶中。115℃热压灭菌30分钟。灯检，成品全检，包装入库。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其特征在于该组合物含有有效剂量的氨溴索或其药学上可接受的盐，和至少一种抗感染药物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中抗感染药物选自：黄芩苷和/或14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该组合物的重量份数为：氨溴索或其药学上可接受的盐5～120份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于黄芩苷是125～2000份，对于14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是10～200份。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于该组合物的重量份数为：氨溴索或其药学上可接受的盐10～60份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于黄芩苷是250～1000份，对于14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是20～80份。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该组合物包括以下重量份数的原料药：氨溴索或其药学上可接受的盐30份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于黄芩苷是500份，对于14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是40份。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该组合物包括以下重量份数的原料药：氨溴索或其药学上可接受的盐30份，黄芩苷500份。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该组合物包括以下重量份数的原料药：氨溴索或其药学上可接受的盐30份，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐40份。
8.如权利要求2、3、4、5、7所述的任一药物组合物，其特征在于所述的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐为其单钾盐、单钠盐或钾钠盐。
9.如权利要求1～7所述的任一药物组合物，其特征在于所述的氨溴索药学上可接受的盐为盐酸盐。
10.如权利要求1～7所述的任一药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
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