CN1323668C - 一种药物组合物及其制药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药物组合物及其用途,它是由黄藤素Fibrauretin、黄芩苷baicalin与药学上可接受的载体制成的制剂,通过药效学试验证明,本发明药物中黄藤素、黄芩苷配伍,达到协同增效,具有抗病毒、抗菌、解热、抗炎、提高人体免疫功能的作用,为临床提供一种新的用药选择。
Description
技术领域
本发明提供一种药物组合物及其用途,具体地说,是具有广谱抗病毒、抗细菌以及提高人体免疫功能的作用的由黄藤素、黄芩苷组成的药物组合物。
背影技术
据国家卫生部组织的“全国医院感染监测系统”提供的资料显示,全国每年住院的病人约为5000万人,其中约500万人为感染类病人。其中呼吸道感染占首位,为30%,其次为泌尿系统感染,占19%。
呼吸道感染分为上呼吸道感染和下呼吸道感染。上呼吸道感染主要指的是喉以上的部位,包括鼻、咽、喉等,包括的疾病有感冒、咽炎、扁桃体炎、喉炎等,分为急性上呼吸道感染和慢性上呼吸道感染。急性上呼吸道感染,俗称“感冒”,是由病毒或细菌引起的鼻、咽、喉部急性炎症的总称,是呼吸道最常见的一种传染性较强的疾病,好发于冬春季。依病因不同,可分为病毒性和细菌性两大类。病毒性感染约占急性上呼吸道感染的70-80%,主要由鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、冠状病毒等引起,临床表现多为普通感冒、流行性感冒、病毒性咽炎、病毒性喉炎、咽结膜热、疱疹性咽炎等;细菌性感染主要由甲型溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、流感嗜血杆菌等引起,多继发于病毒感染后,少数为直接由细菌引起,临床表现多为细菌性咽-扁桃体炎等。据统计,每人每年患感冒2-5次,儿童可多达6次以上,全世界每年死于感冒的人达200万以上。经常患急性上呼吸道感染的人,机体抵抗力再度下降,形成慢性呼吸道感染,如慢性咽炎等,并可继发多种疾病,如急性肾炎、心肌炎、风湿病等,危害身体健康。下呼吸道感染主要是指喉以下的部位,包括气管、支气管、细支气管和肺组织(包括肺泡和肺间质)等部位的炎症,临床表现为急慢性支气管炎、大叶性肺炎、支气管肺炎和慢性喉炎等,多是由细菌引起的,如革兰氏阴性菌、肺炎链球菌等。泌尿道系统感染是一种常见病、多发病。在国外,泌尿道感染占医院感染类病人的33%以上,国内发病率也一直居高不下。引起泌尿道感染的主要致病菌有大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌等,近年来,由于高效广谱抗生素的长期使用引起体内有益菌群被强力抑制或杀死,造成菌群失调,真菌性泌尿道感染呈上升趋势。针对呼吸道感染和泌尿道系统感染的药物主要以广谱抗菌素为主。
目前,对细菌性呼吸道感染一般选用合适的抗生素如青霉素、红霉素等进行治疗,但是近年来细菌耐药性逐渐增加,尤其是肺炎链球菌,国外有报道对青霉素G的耐药率已高达50%以上,大肠埃希菌和葡萄球菌对喹诺酮类药物的耐药性也高达50%以上;据网上搜索资料显示,江苏省无锡市人群对普通青霉素的耐药性已高达82%,对先锋一代头孢唑啉的耐药性已高达43%(飞华健康网)。对病毒性上呼吸道感染,由于病毒只能寄生于宿主细胞中,要求抗病毒药物即能传入细胞,选择性抑制病毒的增殖,同时又不损伤宿主细胞,再加上西药的研究进展比较缓慢,特异性差,副作用大,故迄今为止尚无理想的抗病毒西药。有文献报道,大肠埃希菌引起的泌尿系感染,使用环丙沙星、氨苄西林、头孢唑啉、复方新诺明,其耐药率高达75%(153例泌尿系大肠埃希菌感染分析,孙俊等,中国基层医药,2002,9(11)),还有文献报道抗生素对于许多泌尿道感染缺乏疗效,主要原因还是细菌对抗生素产生了一定的耐药性,使得一些患者在首次治疗后的28天内会进行第二次治疗(37℃医学网)。
大量研究表明,来自天然药物的抗菌和抗病毒活性物质,由于其本身的复杂性,不易引起细菌和病毒的耐药性。从中药中筛选广谱抗菌素,成为药物研究的重要手段。
目前研究,黄藤素是黄藤(Fibraurea recisa)的藤茎和根提取的总生物碱,其中含有掌叶防己碱(Palmatine)、药根碱(Jatrorrhizine)、非洲防己碱(columbamine)、黄藤素甲(Fibranine)、黄藤素乙(fibraminine)、黄藤内酯(Fibralactone)、甾醇(C27H45OH)等。掌叶防己碱又称为巴马汀(英文:Palmatine),是药材黄藤中的主要成分,药材中含量3%左右,在黄藤素中掌叶防己碱的含量可达97.25%以上,分子式:[C21H22NO4]+;352.4,目前市场上掌叶防己碱多是从黄藤中提取,其他植物如黄柏、黄连、功劳木中也含有少量掌叶防己碱。掌叶防己碱(巴马汀)属于苄基异喹啉类季胺生物碱,在水中具有一定的溶解度,其硫酸盐或醋酸盐在水中的溶解度大,而氢卤酸盐溶解度较小,略溶于水,具有清热解毒的作用,对多种革蓝氏阴性菌和革蓝氏阳性菌有抑制作用,并具有增强白细胞吞噬能力的作用,用于治疗上呼吸道感染、扁桃体炎、肠炎、痢疾、泌尿道感染、眼结膜炎、外科和妇科细菌性感染性炎症(罗连贵.巴马汀提取工艺的改进.中国医药工业杂志,1990,021(004):155-156)。
黄芩苷,别名:黄芩素,黄芩苷来源于药材黄芩Scutellariabaicalensis Georgi的干燥根,分子式:C21H18O11,几乎不溶于水,难溶于甲醇、乙醇、丙酮,可溶于热乙酸。遇三氯化铁显绿色,遇乙酸铅生成橙红色沉淀,有清热解毒、抑菌消炎、调节免疫、整合金属离子、降压、抗变态反应等功效,常用于治疗肝炎、高血压、感染等。
根据中医药理论,由病毒、细菌产生的疾病如急性感染性疾病、急性传染病多为中医所说的温病之热入营血阶段,温邪外袭。其病机在于:温邪从口鼻而入,先犯肺经,卫分首当其冲。机体正气奋起抗邪,正邪相争故发热。邪郁肺卫,肌肤失养则恶寒,而温邪为阳邪故恶寒较轻且短暂。邪留肌表,卫受邪郁,不得伸展,腠理开合失司,则少汗或无汗。温邪袭表,阳热上扰清空故头痛。肺受邪郁,清肃之职失司则咳嗽。温邪伤津则口渴。温邪由卫分传入或温邪直犯阳明或气分伏热外发或营热外出气分,总之气分为温病病机转归之枢扭。阳明为十二经之海,为多气多血之经脉,抗邪力强。故邪入阳明,正邪交争剧烈,里热蒸迫故全身壮热。温邪在里不在表,故不恶寒而仅发热。里热炽盛,热灼津液故口渴喜冷饮。热迫津液外泄则多汗。针对上述病机,中医采用的治法为:清其热,解其毒,阻断温邪入侵并将其驱出机体。
中药黄藤、黄芩,此两味中药配伍,黄藤味苦性寒,功能清热解毒,为君药。黄芩苦寒,有清热解毒、泻火燥湿之效并善清上焦心肺之实热,为臣药,辅助黄藤清热解毒。从归经而言,黄藤归经主在上焦心经及下焦肝肾经,而黄芩则在焦归肺、中焦归脾胃大肠经,二者相合,上、中、下三焦均有涉及,可使各经温邪得清。
黄藤素、黄芩苷分别来自中药黄藤、黄芩,中药中有效成分复杂,单独将黄藤素、黄芩苷配伍组合使用,目前尚无相关报道。从天然药物原料中筛选出具有广谱抗病毒、抗细菌的药物,具有良好的临床实用价值和市场前景。
发明内容
为了解决上述问题,本发明的技术方案是提供由黄藤素,黄芩苷组成的药物组合物,本发明的另一技术方案是提供这种药物组合物的用途。
本发明提供一种药物组合物,它是由黄藤素fibranine、黄芩苷baicalin与药学上可接受的载体制成的制剂。
其中黄藤素、黄芩苷的重量配比为:黄藤素2.5-100份,黄芩苷5-100份,进一步地,黄藤素、黄芩苷的重量配比为:黄藤素5份,黄芩苷5份。
上述的黄藤素Fibrauretin来源于防己科植物黄藤Fibraurea recisaPierre藤茎和根,黄芩苷baicalin来源于唇形科植物黄芩Scutellariabaicalensis Georgi的干燥根。
其中所述的制剂为固体制剂,液体制剂,进一步地,所述的制剂是注射剂、胶囊剂、片剂、微丸、滴眼剂、颗粒剂。
本发明还提供了该药物组合物在制备广谱抗病毒、抗菌的药物中的用途,进一步地,提供了该药物组合物在制备解热、抗炎的药物中的用途。
本发明还提供该药物组合物在制备提高免疫力的药物中的用途。
本发明将黄藤素、黄芩苷配伍使用,在抗病毒、抗菌、解热、抗炎、提高免疫方面,发挥了协同增效的作用;与单独使用其中的任一物质的药效学试验相比,本发明药物对流感病毒的增殖及其所引起的小鼠肺炎有较显著的抑制作用;对所试革蓝氏阳性菌、革蓝氏阴性菌均有不同程度的体外抑菌和杀菌作用;对伤寒、副伤寒三联菌苗引起家兔的体温升高有明显的抑制效果,且持续时间长,用药4小时后仍有解热效果;对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀及大鼠松节油气囊肉芽增生的均有显著的抑制作用,说明本发明药物对急性、亚急性炎症均有治疗作用;通过测定本发明药物对小鼠的廓清指数、半数溶血素及T淋巴细胞转化功能的影响,证明本发明药物能显著提高小鼠的非特异性免疫及特异性免疫功能。充分说明本发明药物中两类化合物配伍,达到协同增效,具有抗病毒、抗菌、解热、抗炎、提高免疫作用,为临床提供一种新的用药选择。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
以下通过具体实施方式证明本发明的有益效果。
实施例1 黄藤素的提取
取防己科植物黄藤Gaullis Fibraureae Recisae藤茎和根粗粉100g,加入10倍量2%H2SO4水溶液,煮沸30min,,倾出上清液,过滤,药渣重复提取一次,合并滤液,用40%NaOH溶液调pH为10,同时加入10%精制NaCL,加温80℃保温30min,放置24小时,抽滤,干燥,即得黄藤素,其中巴马汀的含量要求为≥95%。
实施例2 黄芩苷的提取
取唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根粗粉,分别加10倍量,8倍量水煎煮2次,每次1小时,过滤,将滤液加HCL调pH值1-2,80℃保温30min,静置,离心得沉淀,取沉淀加适量水搅匀,加40%NaOH调至pH值7,加入等量乙醇,过滤,滤液加HCL调pH值1-2,充分搅拌,加热至80℃保温30min,过滤,得沉淀,将沉淀水洗,50%乙醇洗涤,再用95%乙醇洗涤或重结晶,得黄芩苷。
实施例3 本发明药物胶囊剂的制备
称取黄芩苷30g,黄藤素20g,加适量硬脂酸镁和二氧化硅,充分混匀,填充胶囊,1000粒,灭菌,即得。根据本发明药物临床需要,选用不同质量的原料黄芩苷、黄藤素及不同的辅料,可制备不同规格的胶囊剂。
实施例4 本发明药物片剂的制备
称取黄芩苷40g,黄藤素25g,加适量羧甲基纤维素钠、微晶纤维素,压片,制成1000片,灭菌,即得。根据本发明药物临床需要,选用不同质量的原料黄芩苷、黄藤素及不同的辅料,可制备不同规格的片剂。
实施例5 本发明药物滴眼剂的制备
称取黄芩苷8g和黄藤素5g,分别用8%的氢氧化钠溶液和蒸馏水溶解,再加入0.6g氯化钠和适量防腐剂,加蒸馏水至100ml,调PH值为6.0,分装成8ml/支,灭菌,即得。根据本发明药物临床需要,选用不同质量的原料黄芩苷、黄藤素及不同的辅料,可制备不同规格的滴眼剂。
实施例6 本发明药物注射剂的制备
称取黄芩苷10g和黄藤素5g,分别用氢氧化钠溶液和蒸馏水溶解,再加入适量的等渗调节剂和防腐剂,充分溶解,加蒸馏水至1000ml,调节PH值为5.5-7.5,灭菌,即得。根据本发明药物临床需要,选用不同质量的原料黄芩苷、黄藤素及不同的辅料,可制备不同规格的注射剂。
实施例7 本发明药物滴丸的制备
聚乙二醇6000/4000于水浴中加热至全部熔融,加入黄芩苷和黄藤素,搅拌均匀,保温在80℃,滴入5℃的液状石蜡中成丸。根据本发明药物临床需要,选用不同质量的原料黄芩苷、黄藤素及不同的辅料,可制备不同规格的滴丸剂。
以下通过具体的药效学试验证明本发明的有益效果。
实验例1、本发明药物注射剂体内抗病毒试验
1.实验材料
1.1药物:
a、本发明药物注射液:按实施例6的方法制备,黄棕色澄明液体,规格:2ml/支(每ml含5mg黄芩苷和5mg黄藤素)。
b、黄芩苷注射液:棕红色澄明液体,自制,规格:每ml含黄芩苷10mg。
制备方法:精密称取黄芩苷10g,用8%的氢氧化钠溶液适量溶解,加水至980ml,用8%氢氧化钠溶液调节pH值至7.2,加活性炭适量,置水浴上加热1小时,滤过,放冷,加入苯甲醇10ml,以注射用水调节至1000ml,滤过,灌封,灭菌,即得。
c、黄藤素注射液:
黄色的澄明液体;国药准字Z53020075;2ml/支;规格:2ml:20mg(每1ml相当于黄藤素10mg);批号:030202;由云南杉榆制药有限公司生产。
1.2动物及分组
昆明种小鼠90只,体重14~15g,雌雄各半,成都中医药大学实验动物中心提供。随机分为感染对照组、黄芩苷组、黄藤素组、本发明药物组各两组,正常对照组一组,每组10只。
1.3病毒
流感病毒亚甲型鼠肺适应株FM1,病毒毒种购自四川大学华西医学中心病毒研究所,经成都中医药大学病理实验室传代后使用,-70℃保存备用。
2实验方法
2.1对小鼠流感病毒性肺炎的作用
除正常组外,将小鼠用乙醚轻度麻醉,以15个LD50流感病毒液(FM1)滴鼻感染。从感染前一天开始腹腔注射给药,0.1ml/10g,每天2次,连续5天,其中感染对照组与正常对照组给予同体积生理盐水。第6天称取小鼠体重后解剖,摘取全肺称重,逐个计算肺指数值,并求出肺指数抑制率。公式:
肺指数=肺重(g)/体重(g)×100
肺指数抑制率%=(病毒对照组肺指数均值-试验组肺指数均值)/病毒对照组肺指数均值×100%
注:肺指数大,表示肺重量大,肺病变程度严重。
2.2对小鼠肺内流感病毒增殖量的影响
除病毒感染量为1000LD50外,给药方法同上。病毒感染后48小时外死小鼠,解剖取肺,摘取左侧中叶肺固定,按病理切片常规脱水、包埋、制作石蜡切片。以间接免疫荧光法染色,以荧光素标记的抗感染病毒血清作示踪源,通过间接免疫荧光结合,观察感染鼠肺内特异性的病毒抗原,判断药物对病毒增殖的作用,荧光阳性数多,表明病毒颗粒增殖多。
3统计方法
数据以
x±s表示,采用t检验,比较组间差异性。
4结果及分析
4.1对小鼠流感病毒性肺炎的作用
如表1所示,感染后小鼠肺指数值明显增大。本发明药物注射液对流感病毒感染小鼠引起的肺炎有明显的抑制作用(P<0.01),肺指数值明显降低,肺组织病变程度明显减轻。
表1 本发明药物对流感病毒感染小鼠肺部炎症的影响(x±s;n=10)
组别 | 肺指数值 | 抑制率(%) |
感染对照组正常对照组黄芩苷组黄藤素组本发明药物 | 1.54±0.181.03±0.12▲▲1.36±0.15▲1.45±0.151.30±0.10▲▲ | ------13.838.917.26 |
注:与感染对照组相比▲P<0.05,▲▲P<0.01
4.2对小鼠肺内流感病毒增殖量的影响
表2 本发明药物对小鼠肺内流感病毒增殖量的影响(
x±s;n=10)
组别 | 阳性率(%) | 抑制率 |
感染对照组黄芩苷组黄藤素组本发明药物 | 45.01±6.8237.27±5.2138.13±4.7234.81±3.28▲ | ---16.5613.5823.74 |
注:与感染对照组相比▲P<0.05
表2结果表明,本发明药物对小鼠肺内流感病毒增殖量明显有抑制作用。黄芩苷组、黄藤素组与感染对照组比较,无统计学差异。但本明药物组与黄芩苷组、黄藤素组相比,有显著差异。
上述实验结果显示,本发明药物对流感病毒的增殖及所引起的肺炎有较显著的抑制作用,且该作用是由黄芩苷和黄藤素的协同增效所产生的。
试验例2、本发明药物注射液的体外抑菌试验
1实验材料
1.1菌种
试验所用菌株均为2001-2003年从四川地区收集的临床分离致病菌,所有菌种在收集分离的单位(成都中医药大学附属医院检验科细菌室)均经鉴定后,再采用API法重新鉴定后使用。
1.2受试药
本发明药物注射液:按实施例6的方法制备,黄棕色澄明液体,规格:2ml/支(每ml含5mg黄芩苷和5mg黄藤素)。
试验时吸取20ml,加入20ml融化的50℃M-H琼脂培养基混匀后,从40ml中吸出20ml含药培养基倾倒平皿,余下的20ml含药培养基中再添加20ml无药琼脂培养基稀释,混匀后再吸出20ml倾倒平皿,依此类推,即以此二倍稀释法制备出黄芩苷、黄藤素含量为5、2.5、1.25、……0.0098mg/ml的系列含药平皿待用。
黄藤素注射液:
黄色的澄明液体;国药准字Z53020075;2ml/支;规格:2ml:20mg(每1ml相当于黄藤素10mg);批号:030202;由云南杉榆制药有限公司生产。
试验时吸取20ml,加入20ml融化的50℃M-H琼脂培养基混匀后,从40ml中吸出20ml含药培养基倾倒平皿,余下的20ml含药培养基中再添加20ml无药琼脂培养基稀释,混匀后再吸出20ml倾倒平皿,依此类推,即以此二倍稀释法制备出黄藤素含量为5、2.5、1.25、……0.0098mg/ml的系列含药平皿待用。
黄芩苷注射液:
棕红色澄明液体,自制,规格:每ml含黄芩苷10mg。
试验时吸取20ml,加入20ml融化的50℃M-H琼脂培养基混匀后,从40ml中吸出20ml含药培养基倾倒平皿,余下的20ml含药培养基中再添加20ml无药琼脂培养基稀释,混匀后再吸出20ml倾倒平皿,依此类推,即以此二倍稀释法制备出黄芩苷含量为5、2.5、1.25、……0.0098mg/ml的系列含药平皿待用。
1.3培养基
M-H培养基均由北京奥博星生物技术有限责任公司出品。
M-H肉汤培养基:称取25g,加1000ml蒸馏水,混匀分装,调整PH值至7.2-7.4,121℃高压灭菌20分钟,用于革蓝阳性、阴性需氧菌的药敏试验。
M-H固体培养基:称取36.5g,加1000ml蒸馏水,混匀分装,调整PH值至7.2-7.4,121℃高压灭菌20分钟,用于革蓝阳性、阴性需氧菌的药敏试验。
2试验方法
2.1最小抑菌浓度的测定
采用琼脂二倍稀释法测定本发明药物注射液、黄藤素注射液、黄芩苷注射液的最低抑菌浓度(MIC)。将细菌接种于含不同药物浓度的琼脂平皿表面,每点含菌量约为105CFU/ml,37℃孵育18-24小时观察结果,以无细菌生长平皿培养基中所含药物的最低浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度(MIC值)。
2.2最低杀菌浓度(MBC)的测定
采用液体稀释法测定本发明药物注射液、黄藤素注射液、黄芩苷注射液的最小杀菌浓度(MBC)。用M-H肉汤将受试药液进行二倍稀释后,分别于2ml含药培养液中接种100ul受试菌液(使终浓度为约105CFU/ml),置于37℃孵育18-20小时,肉眼观察,以无细菌生长试管中所含药物的最低浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度(MIC值)。
将肉眼观察无细菌生长的试管的0.01ml培养液涂于不含药物的琼脂平皿表面,继续37℃孵育18-20小时后,以琼脂平皿上未见细菌生长的对应试管中的药物最低浓度作为药物对该菌的最低杀菌浓度(MBC)。
3结果
试验结果见表3及表4,由表可知,本发明药物注射液对所试革蓝氏阳性菌、革蓝氏阴性菌均有不同程度的体外抑菌和杀菌作用,且其抗菌活性较黄藤素注射液、黄芩苷注射液强。
表3 各受试药的最低抑菌浓度(MIC)
菌种 | 本发明药物注射液 | 黄藤素注射液 | 黄芩苷注射液 |
(mg黄藤素、黄芩苷/ml) | (mg黄藤素/ml) | (mg黄芩苷/ml) | |
金黄色葡萄球菌 | 0.039 | 0.625 | 0.156 |
白色念珠菌 | 0.156 | 0.313 | 0.313 |
抗酸性分枝杆菌 | 0.078 | 0.156 | 0.625 |
福氏痢疾杆菌 | 2.5 | >5 | >5 |
大肠埃希菌 | 2.5 | >5 | >5 |
大肠杆菌 | 1.25 | >5 | 2.5 |
沙门氏杆菌 | 1.25 | >5 | >5 |
绿脓杆菌 | 0.078 | >5 | 0.313 |
甲型链球菌 | 0.02 | >5 | 0.078 |
乙型链球菌 | 0.02 | >5 | 0.156 |
肺炎双球菌 | 0.02 | >5 | 0.156 |
卡他球菌 | 0.078 | >5 | 0.156 |
淋球菌 | 0.02 | >5 | 0.078 |
本发明药物注射液的最低抑菌浓度为0.059mg黄芩苷、黄藤素/ml。
表4 各受试药的最低杀菌浓度(MBC)
菌种 | 本发明药物注射液 | 黄藤素注射液 | 黄芩苷注射液 |
(mg黄藤素、黄芩苷/ml) | (mg黄藤素/ml) | (mg黄芩苷/ml) | |
金黄色葡萄球菌 | 0.078 | 0.625 | 0.313 |
白色念珠菌 | 0.313 | 0.625 | 0.313 |
抗酸性分枝杆菌 | 0.156 | 0.313 | 1.25 |
福氏痢疾杆菌 | >5 | >5 | >5 |
大肠埃希菌 | 5.0 | >5 | >5 |
大肠杆菌 | 2.5 | >5 | 2.5 |
沙门氏杆菌 | 2.5 | >5 | >5 |
绿脓杆菌 | 0.156 | >5 | 0.313 |
甲型链球菌 | 0.078 | >5 | 0.078 |
乙型链球菌 | 0.039 | >5 | 0.156 |
肺炎双球菌 | 0.039 | >5 | 0.156 |
卡他球菌 | 0.156 | >5 | 0.313 |
淋球菌 | 0.078 | >5 | 0.156 |
以上体外抑菌实验说明,本发明药物将黄芩苷、黄藤素组合,发挥了协同增效的作用,抗菌活性较比单独使用黄藤素或黄芩苷强。
通过上述试验说明,本发明药物在广谱抗菌、抗病毒试验中发挥了协同增效的作用,比任意单独使用黄藤素或黄芩苷的疗效显著。
试验例3 本发明药物注射液的解热实验
1实验材料
1.1药物
本发明药物注射液,按实施例6的方法制备,规格:2ml/支(每ml含5mg黄芩苷和5mg黄藤素)。
黄藤素注射液
黄色的澄明液体;国药准字Z53020075;2ml/支;规格:2ml:20mg(每1ml相当于黄藤素10mg);批号:030202;由云南杉榆制药有限公司生产。
黄芩苷注射液
棕红色澄明液体,自制,规格:每ml含黄芩苷10mg。
1.2动物
健康大耳白家兔,于实验前两天,每天测正常肛门温度4次。选肛温每天波动不超过0.2℃的动物32只,随机分为4组,对照组、黄藤素组、黄芩苷组及本发明药物,每组8只。
1.3致热源
伤寒、副伤寒三联菌苗,卫生部生物制品研究所生产,批号:99131-4。
2实验方法
试验当日晨先测动物的基础体温,以0.5ml/kg的伤寒、副伤寒三联菌苗给家兔耳静脉注射致热,半小时后分别测肛温,并静脉注射相应的药物或同体积的水,0.1ml/kg。药后每1小时各测肛温一次,共4次,以不同时间所测肛温与基础肛温之差值,为体温变化的指标。
3结果
表5 本发明药物注射液对菌苗致热家兔的解热作用(
x±s;n=8)
组别 | 致热后体温升高(℃) | 药后不同时间体温变化值(℃) | |||
1h | 2h | 3h | 4h | ||
对照组黄芩苷组黄藤素组本发明药物 | 1.07±0.211.07±0.181.06±0.121.07±0.16 | 1.36±0.141.11±0.17▲▲1.14±0.15▲▲1.12±0.12▲▲ | 1.46±0.120.88±0.16▲▲0.96±0.21▲0.89±0.13▲▲ | 1.06±0.230.60±0.34▲0.63±0.450.60±0.14▲ | 0.55±0.130.36±0.140.40±0.180.32±0.16▲ |
注:与对照组相比▲P<0.05,▲▲P<0.01
如上表所示,本发明药物对菌苗引起家兔的体温升高有明显的抑制效果,且较单独使用黄芩苷或黄藤素持续时间长,用药4小时后仍有解热效果。
试验例4 本发明药物注射液的抗炎试验
1实验材料
1.1药物
本发明药物注射液(受试药):按实施例6的方法制备,黄棕色澄明液体,规格:2ml/支(每ml含5mg黄芩苷和5mg黄藤素)。
黄藤素注射液(对照药)
黄色的澄明液体;国药准字Z53020075;2ml/支;规格:2ml:20mg(每1ml相当于黄藤素10mg);批号:030202;由云南杉榆制药有限公司生产。
黄芩苷注射液
棕红色澄明液体,自制,规格:每ml含黄芩苷10mg。
清开灵注射液
棕黄色或棕红色澄明液体,国药准字Z11020268,规格:2ml/支(每ml含黄芩苷5mg、总氨2.5mg),批号:020801;北京中医药大学药厂生产。
其它药物
松节油为江西资溪制药厂产品,批号:020902。
1.2动物与分组
昆明种健康小鼠50只,雄性,体重20g±2g,由成都中医药大学动物实验中心提供。随机分为5组,分别为本发明药物、黄藤素组、黄芩苷组、清开灵组及空白对照组,每组10只。
SD大鼠50只,雄性,体重200g±20g,由成都中医药大学动物实验中心提供。随机分为了组,分别为本发明药物、黄藤素组、黄芩苷组、清开灵组及空白对照组,每组10只。
2方法
2.1小鼠耳片肿胀法
五组均采用腹腔注射给药,其中空白对照组给予同体积的蒸馏水。0.1ml/10g,1次/日,连续7日。于第末次给药后1小时,在小鼠左耳两面涂以100%二甲苯,右耳为对照,4小时后处死小鼠,沿耳廓基线剪下两耳,用6mm直径打孔器制备小鼠耳片,用电子秤称湿重,以两耳重量之差作为肿胀度(炎症指标)。
2.2大鼠松节油气囊肉芽增生法
五组大鼠均采用腹腔注射给药,其中空白对照组给予同体积的蒸馏水。0.3ml/100g,1次/日,连续10日。给药的同时制备模型,即在乙醚浅麻下,于每鼠的背肩胛区皮下注射20ml空气以形成气囊,然后向气囊内注入纯松节油1ml。24小时后抽出囊内气体。第10日于末次给药后1小时处死大鼠,并剥离壁内肉芽肿,生理盐水漂洗后,置80℃烤箱烘烤6小时后称干重。
3数据处理
实验数据以
x±s表示,组间比采用t检验。
4结果及分析
在小鼠耳片肿胀法中,受试四药对二甲苯诱导的小鼠耳片肿胀均有抑制作用,以本发明药物及清开灵组作用明显,二者比较无显著性差异。在大鼠松节油气囊肉芽增生法中,本发明药物及清开灵组对肉芽增生有抑制作用,而黄芩苷组、黄藤素组对其的影响无统计学意义。见表6
表6 本发明药物对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀及大鼠松节油气囊肉芽增生的影响
分组 | 耳肿胀度(mg) | 肉芽肿干重(mg) |
空白对照组本发明药物黄藤素组黄芩苷组清开灵组 | 10±1.84.3±1.5▲▲7.8±1.6▲7.5±1.2▲5.1±1.3▲▲ | 1.02±0.330.52±0.30▲0.91±0.250.87±0.240.48±0.27▲ |
注:与空白对照组比较▲P<0.05,▲▲P<0.01
抗炎实验的结果说明,黄藤素注射液仅对急性炎症有一定的抑制作用;本发明药物对急性、亚急性炎症均有较好的抑制作用,与清开灵组比较无统计学差异。(据报道,通过对非典时期所用药物的筛选研究表明清开灵注射液对肺部急慢性炎症,对肺指数、炎性因子、炎性渗出有明显改善作用的药物(张东风.抗非典新药研究路有多长.中国中药报,2003-6-11)),说明本发明药物具有同清开灵注射液相同的药效,对肺部急慢性炎症,对肺指数、炎性因子、炎性渗出有明显改善作用。
试验例5 本发明药物对大鼠免疫功能的影响
1材料
1.1药物
本发明药物注射液(受试药):按实施例6的方法制备,黄棕色澄明液体,规格:2ml/支(每ml含5mg黄芩苷和5mg黄藤素)。
黄藤素注射液(对照药)
黄色的澄明液体;国药准字Z53020075;2ml/支;规格:2ml:20mg(每1ml相当于黄藤素10mg);批号:030202;由云南杉榆制药有限公司生产。
黄芩苷注射液
棕红色澄明液体,自制,规格:每ml含黄芩苷10mg。
其它药物
四甲基偶氮唑蓝(MTT)、二甲基亚枫为Fluka公司产品;1640培养液为GIBCO公司产品;植物血凝素(PHA)购自Sigma公司。
1.2动物
瑞士种小鼠120只,雌雄兼有,4周龄,体重18g~20g,由成都中医药大学动物实验中心提供。
1.3实验分组
40只小鼠随机分为4组,空白对照组、本发明药物、黄芩苷组及黄藤素组,每组10只。
2检测指标及方法
2.1碳粒廓清法测单核-巨噬细胞吞噬功能
给小鼠腹腔内注射相应药物,0.1ml/10g体重,1次/日。空白对照组同法给予等容量灭菌生理盐水,连续7日。末次给药后动物尾静脉注射碳素墨水稀释液0.1ml·10g-1注射后2min、10min,分别从眼眶后静脉从取血20ul,溶于4ml0.1%Na2CO3溶液中摇匀,用分光光度计在680nm下测定吸光度,计算廓清指数K值,公式为:
K=(lgOD2-lgOD10)/(t10-t2)
[K为廓清指数;OD2、OD10为2min及10min时的OD值]
2.2血清半数溶血素的测定
给小鼠腹腔内注射相应药物,0.1ml/10g体重,1次/日。空白对照组同法给予等容量灭菌生理盐水,连续7日。在第3天动物腹腔注射绵羊红细胞0.5ml/只(2.5%)进行免疫,末次给药1小时后摘除小鼠眼球取血1ml,分离血清进行溶血素测定并计算半数溶血值(HC50)。公式为:
HC50=(样品吸光值/对照管半数吸光值)×稀释倍数值
2.3小鼠T淋巴细胞的增殖反应
给小鼠腹腔内注射相应药物,0.1ml/10g体重,1次/日。空白对照组同法给予等容量灭菌生理盐水,连续7日。末次给药2小时后处死小鼠,无菌取脾脏,用1640培养液重悬细胞,制备成5×106·ml-1脾细胞悬液,以每孔100ul接种于96孔培养板,加入PHA(终浓度为30ug·ml-1),置于37℃5%CO2培养箱内培养48小时,并于培养结束前4小时每孔加入5mg·ml-1MTT20ul,4小时后将待测的脾细胞收集到测量管中,以2200r·min-1离心5min,弃去上清液,每管加入二甲亚枫250ul裂解细胞,细胞充分溶解后,取100ul在酶标仪上检测570nm的吸光度。
3统计学处理
实验数据以
x±s表示,组间比采用t检验。
4结果
4.1对小鼠非特异性免疫功能的影响
表7 本发明药物对小鼠单核巨噬细胞吞噬功能的影响
分组 | 廓清指数(×103) |
空白对照组黄藤素组黄芩苷组本发明药物 | 4.82±0.7310.21±2.26▲12.24±1.96▲16.56±2.71▲▲ |
注:与空白对照组比较▲P<0.05,▲▲P<0.001
对于各组用药对碳粒廓清指数的影响,本发明药物与空白对照组、黄藤素组、黄芩苷组比较均有显著性差异(P<0.001,P<0.01);黄藤素组与空白对照组比较有差异(P<0.05)。黄芩苷组与空白对照组比较有差异(P<0.05)。即本发明药物能显著提高小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能,且发挥了协同增效的作用,药效与黄芩苷、黄藤素单独使用相比,效果更佳。
4.2对小鼠体液免疫功能的影响
结果表明本发明药物能显著提高小鼠血清半数溶血素,且较黄芩苷组效好,与空白对照组、黄藤素组比较均有显著性差异(P<0.01);黄藤素组与空白对照组比较无明显差异(P>0.05)。见表8
表8 对小鼠体液免疫功能的影响
分组 | 半数溶血素HC50 |
空白对照组黄藤素组黄芩苷组本发明药物 | 32.24±10.8940.01±12.3543.28±14.35▲74.32±12.57▲▲△ |
注:与空白对照组比较▲P<0.05,▲▲P<0.01,与黄藤素组比较△P<0.01
4.3对小鼠细胞免疫功能的影响
对于小鼠T淋巴细胞吸光度的影响,本发明药物与空白对照组、黄藤素组比较有显著性差异(P<0.01);黄藤素组及黄芩苷组与空白对照组比较有差异(P<0.05)。如表9所示
表9 对小鼠细胞免疫功能的影响
分组 | T淋巴细胞吸光度 |
空白对照组黄藤素组黄芩苷组本发明药物 | 0.81±0.111.24±0.08▲1.62±0.13▲3.57±0.05▲▲△ |
注:与空白对照组比较▲P<0.05,▲▲P<0.01,与黄藤素组比较△P<0.01
5小结
上述实验通过测定本发明药物注射液对小鼠的廓清指数、半数溶血素及T淋巴细胞转化功能的影响,研究本发明药物注射液的免疫调节作用。与空白对照组比较,本发明药物注射液可以显著增强巨噬细胞的吞噬功能、提高机体抗体水平及促进淋巴细胞转化率。说明本发明药物注射液能显著提高机体的非特异性免疫及特异性免疫功能。与黄藤素注射液、黄芩苷注射液比较,本发明药物注射液对细胞免疫及非特异性免疫的促进作用更为显著,且本发明药物注射液对体液免疫有明显促进作用,而黄藤素注射液没有发现这方面的作用。
试验例6 本发明药物滴眼剂的刺激性实验
1、实验材料:
1.1动物:成年健康家兔5只;
1.2药品:本研究样品及样品的空白对照品。
2、实验方法:
2.1将受试物直接滴入眼睛,每只眼睛滴入2滴;
2.2给药及观察:试验时将本研究样品滴入家兔一只眼睛结膜囊内,另一侧滴入生理盐水。给药后使眼睛被动闭合5~10秒。记录给药后6、24、48、72小时至7天眼的局部反应情况。
3、结果判断与评价:
按《眼刺激反映评分》标准,将每只家兔眼角膜合结膜的刺激反映的分值相加,为一只家兔的刺激反映总积分。把每个家兔的积分和除以动物数,就是该家兔对该药的眼刺激最后分值,按《眼刺激性评价标准》,判定动物眼刺激程度。
表10 本发明药物组合物滴眼剂和生理盐水眼刺激反应评分结果
组别 | 6小时 | 24小时 | 48小时 | 72小时 | 7天 |
生理盐水黄藤素黄芩苷滴眼剂 | 00.20 | 00.10 | 00 | 00 | 00 |
试验结果:本发明药物对眼部基本无刺激。证明本发明药物的滴眼制剂的安全性。
试验例7 本发明药物片剂的解热实验
1实验材料
1.1药物
本发明药物片剂:由实施例4方法制备,规格:0.25g(每片含25mg黄芩苷和25mg黄藤素)。
黄藤素片滇卫药准字(1995)第002304号,规格:0.3g(每片相当于黄藤素100mg);批号:030202;由云南植物药业有限公司生产。
黄芩苷片国药准字H31022295规格:0.25g(每片含黄芩苷100mg)。上海和黄药业有限公司生产。
以上药品各两片用5%NAOH溶液20ml配成溶液。
1.2动物
健康大耳白家兔,于实验前两天,每天测正常肛门温度4次。选肛温每天波动不超过0.2℃的动物32只,随机分为4组,对照组、黄藤素组、黄芩苷组及本发明药物,每组8只。
1.3致热源
伤寒、副伤寒三联菌苗,卫生部生物制品研究所生产,批号:99131-4。
2实验方法
试验前禁食1日,试验当日晨先测动物的基础体温,以0.5ml/kg的伤寒、副伤寒三联菌苗给家兔耳静脉注射致热,半小时后分别测肛温,给予灌胃相应的药物或同体积的水,5ml/kg。药后每1小时各测肛温一次,共4次,以不同时间所测肛温与基础肛温之差值,为体温变化的指标。
3结果
表11 本发明药物片剂对菌苗致热家兔的解热作用(
x±s;n=8)
组别 | 致热后体温升高(℃) | 药后不同时间体温变化值(℃) | |||
1h | 2h | 3h | 4h | ||
对照组黄芩苷组黄藤素组本发明药物 | 1.08±0.131.07±0.161.07±0.151.07±0.11 | 1.35±0.171.29±0.141.29±0.091.18±0.12▲▲ | 1.49±0.141.23±0.16▲1.25±0.12▲1.14±0.13▲▲ | 1.08±0.200.60±0.24▲0.73±0.140.42±0.14▲▲ | 0.55±0.130.43±0.120.45±0.130.32±0.16▲ |
注:与对照组相比▲P<0.05,▲▲P<0.01
如上表所示,本发明药物组合物的片剂对菌苗引起家兔的体温升高抑制作用明显。与黄芩苷片、黄藤素片灌胃比较,有起效快、持续时间长的优点。通过本实验说明本发明药物口服使用同样能发挥黄芩苷、黄藤素合用的协同增效作用。
综上所述,本发明药物对流感病毒的增殖及其所引起的小鼠肺炎有较显著的抑制作用,对所试革蓝氏阳性菌、革蓝氏阴性菌均有不同程度的体外抑菌和杀菌作用,对伤寒、副伤寒三联菌苗引起家兔的体温升高有明显的抑制效果,且持续时间长,用药4小时后仍有解热效果,对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀及大鼠松节油气囊肉芽增生的均有显著的抑制作用,说明本发明药物对急性、亚急性炎症均有治疗作用,通过测定本发明药物注射液对小鼠的廓清指数、半数溶血素及T淋巴细胞转化功能的影响,证明本发明药物能显著提高小鼠的非特异性免疫及特异性免疫功能。
并且,通过以上药效学试验,充分证明本发明药物组合物中的黄芩苷和黄藤素,虽然都是已知的化学物质,但是将两者配伍使用,并非两者作用的简单叠加,而是具有明显的协同增效作用,对本领域技术人员来说,不是显而易见的。
本发明的药物组合物具有良好的广谱抗菌、抗病毒以及提高人体免疫功能的作用,为临床提供了一种新的用药选择。
Claims (9)
1、一种药物组合物,其特征在于它是由黄藤素、黄芩苷与药学上可接受的载体制成的制剂;所述黄藤素为防己科黄藤的藤茎和根提取的总生物碱,其中巴马汀含量≥95%。
2、根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于黄藤素、黄芩苷的重量配比为:黄藤素2.5~100份,黄芩苷5~100份。
3、根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于黄藤素、黄芩苷的重量配比为:黄藤素5份,黄芩苷5份。
4、根据权利要求1~3之一所述的药物组合物,其特征在于黄藤素来源于防己科植物黄藤Fibraurea recisa Pierre的藤茎和根,黄芩苷来源于唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根。
5、根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于所述的制剂为固体制剂,液体制剂。
6、根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于所述的制剂是注射剂、胶囊剂、片剂、微丸、滴眼剂、颗粒剂。
7、权利要求1所述的药物组合物在制备广谱抗病毒、抗菌的药物中的用途。
8、权利要求1所述的药物组合物在制备解热、抗炎的药物中的用途。
9、权利要求1所述的药物组合物在制备提高人体免疫功能的药物中的用涂。
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