CN101077380A - 一种抗病毒的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种抗病毒的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗病毒的药物组合物及制备方法。该组合物由金银花、连翘、柴胡、黄芩、半夏、西洋参、绵马贯众等组成，该组合物的方法为：西洋参粉成细粉备用；金银花、连翘、柴胡、半夏、绵马贯众加水煎煮，滤过，浓缩至清膏，加入乙醇，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至稠膏，真空干燥，干膏粉碎成细粉；另取黄芩，加入沸水中，加热提取，趁热过滤，药渣再加水煎煮，趁热过滤，合并滤液，保温静置，滤过，取沉淀水洗，真空干燥，粉碎成细粉，备用；上述西洋参粉、黄芩提取物粉、干膏粉混合，加入常规辅料，经常规方法，制成临床接受的口服制剂。该药物组合物具有很好的体内外抗病毒、体内外抑菌、提高免疫功能、抗炎、解热、止痛等作用。

Description

一种抗病毒的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种抗病毒的药物组合物及其制备方法。
背景技术
感冒(含流感)属于急性上呼吸道感染。在中医临床，属于外感热症，系由六淫之邪侵袭肌表，邪正相争，营卫失和，阳盛于外所引起的症候。一年四季均可发病，男女老幼均可能感染，一般成人每年患2-3次，儿童患病率较高，约为成人发病的2-3倍。由于感冒属于自限性疾病，体质强壮者患病后也可自愈。但对婴幼儿、老年患者及兼有慢性疾病的病人，很容易出现合并症而引起严重后果。因此有“感冒为万病之源”之说。特别是流感时，患者病情兼夹复杂，发病率很高，常具流行性，所以危害性更大。因此感冒看似是一个小病，但如处理不当或治疗不及时，会引起很严重的后果，甚至危及生命。为此，积极治疗感冒、开发确有疗效的药物至关重要。感冒多由病毒感染引起，抗病毒西药作用多不理想。经现代药理研究表明，清热解毒中药，大多数均具有抗病毒作用。本研究的目的在与开发一种新的治疗感冒的药物，为临床增加一种确有疗效的治疗感冒的新药。
发明内容
本发明目的在于提供一种药物组合物；本发明另一目的在于提供一种抗病毒的药物组合物；本发明的第三个目的在于提供该药物组合物的制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现：
本发明药物组合物的原料药按重量份组成及配比如下：
金银花100-1000重量份、连翘100-1000重量份、柴胡100-600重量份、黄芩100-600重量份、半夏100-600重量份、西洋参50-300重量份、绵马贯众100-300重量份。
本发明药物组合物的原料药按重量份优选组成及配比如下：
金银花600重量份、连翘600重量份、柴胡300重量份、黄芩300重量份、半夏300重量份、西洋参167重量份、绵马贯众200重量份。本发明药物组合物的原料药按重量份优选组成及配比如下：
金银花150重量份、连翘850重量份、柴胡150重量份、黄芩550重量份、半夏150重量份、西洋参250重量份、绵马贯众150重量份。本发明药物组合物的原料药按重量份优选组成及配比如下：
金银花850重量份、连翘150重量份、柴胡550重量份、黄芩150重量份、半夏550重量份、西洋参60重量份、绵马贯众250重量份。
取本发明原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床接受的浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或冻干粉针剂等。
本发明药物组合物制备方法如下：
以上七味，西洋参粉碎成细粉备用；金银花、连翘、柴胡、半夏、绵马贯众加6-10倍量水煎煮1-3次，每次0.5-1.5h，滤过，合并煎液，减压浓缩至50℃下相对密度1.08-1.14的清膏，加入乙醇使含醇量达60-90％，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为1.25-1.30的稠膏，70℃下真空干燥，干膏粉碎成细粉，即干膏粉；另取黄芩，加入6-10倍量沸水中，加热提取5-15分钟，用10-30％氢氧化钠调pH6.5-7.5，继续煎煮1-3小时，趁热过滤，药渣再加4-8倍量水煎煮0.5-1.5小时，趁热过滤，合并滤液，80℃加5-15％盐酸调pH1.0-2.0，保温50-150分钟，静置2-4小时，滤过，取沉淀水洗至pH6以上，70℃下真空干燥，粉碎成细粉备用，即黄芩提取物粉；上述西洋参粉、黄芩提取物粉、干膏粉混合，加入常规辅料，经常规方法，制成临床接受的口服制剂。
本发明药物组合物优选制备方法如下：
以上七味，西洋参粉碎成细粉备用；金银花、连翘、柴胡、半夏、绵马贯众加8倍量水煎煮2次，每次1h，滤过，合并煎液，减压浓缩至50℃下相对密度1.08-1.14的清膏，加入乙醇使含醇量达75％，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为1.25-1.30的稠膏，70℃下真空干燥，干膏粉碎成细粉，即干膏粉；另取黄芩，加入8倍量沸水中，加热提取10分钟，用20％氢氧化钠调pH6.5-7.5，继续煎煮2小时，趁热过滤，药渣再加6倍量水煎煮1小时，趁热过滤，合并滤液，80℃加10％盐酸调pH1.0-2.0，保温90分钟，静置3小时，滤过，取沉淀水洗至pH6以上，70℃下真空干燥，粉碎成细粉备用，即黄芩提取物粉；上述西洋参粉、黄芩提取物粉、干膏粉混合，加入常规辅料，经常规方法，制成临床接受的口服制剂。
附图说明：
附图1本发明药物组合物胶囊剂对内毒素致热家免体温变化的曲线
本发明药物组合物制剂是依据透邪解毒立法而组成的中药复方，通过临床药理实验证实：本发明药物组合物对感冒引起的头痛、全身酸痛、发热、咳嗽、咽痛等症状有明显的疗效；对多种呼吸道病毒有抑制作用；对流感病毒引起小鼠的肺炎有明显的抑制作用，并可降低死亡率；并有解热、抗炎、止痛作用；同时对动物的细胞免疫和体液功能均有调节作用。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验方法：将本发明药物组合物胶囊剂以11g、5.5g、2.75g/kg/d灌胃给予小鼠；以6g、3g、1.5g/kg/d灌胃给予大鼠；4.5g/kg/d、2.25g/kg/d、1.2g/kg/d灌胃给予家兔，作如下病理实验。
实验例1含药大鼠血清冻干粉体外对SARS病毒致细胞病变的抑制作用
1.病毒：冠状病毒9号分离株(SARS病人咽试子9号标本)由302医院提供。
2.细胞：非洲绿猴肾传代细胞(VeroE6细胞)由中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所提供。
3.药物配制：含药血清冻干粉实验前用去离子水配成母液，浓度为：6000ug/ml。阳性对照药：更昔洛韦湖北科益药业股份有限公司产品，批号：020802。
4.细胞培养：将VeroE6细胞用0.25％胰酶消化液消化脱落，加入5mlEagle，s培养液反复吹打成单细胞悬液，然后用培养液调整到所需浓度。将细胞液加到96孔一次性细胞培养板中，100ul/孔，置37℃、5％的CO2培养箱中培养，约24小时后长成单层后用于实验。
5.本发明药物组合物胶囊剂冻干粉对细胞毒性测定：VeroE6细胞以40万/ml浓度接种96孔培养板，37℃、5％CO2培养24小时。将本发明药物组合物胶囊剂冻干粉和阳性对照药更昔洛韦稀释，均倍比稀释为6000-11.7μg/ml，加入培养板，每浓度接种3孔，每孔100μl，同时设正常细胞对照。37℃、5％CO2孵箱培养6天，每天在倒置显微镜下观察细胞形态变化(CPE)，以25％以下形态变化为“+”；以26％-50％形态变化为“++”；以51％～75％形态变化为“+++”；以76％-100％形态变化为“++++”，用Reed-Muench法，计算药物中毒浓度TC50和最大无毒浓度TC0。
6.在VeroE6培养细胞上对冠状病毒09号毒力的测定
(1)冠状病毒9号的分离(SARS病人咽试子分离)：
VeroE6细胞以每毫升40万浓度接种试管，37℃、5％CO2培养24小时，弃掉培养液，每管加入SARS病人咽试子0.2ml，33℃转鼓培养5-7天。细胞出现CPE变化后采用PCR的方法检测冠状病毒，9号标本PCR阳性，确定为冠状病毒分离株。用终末稀释法纯化病毒2次，PCR检测冠状病毒仍为阳性，经免疫荧光测定双份SARS病人血清，IgM阳性，IgG4倍升高，确定为冠状病毒。采用病毒CPE法测定其效价。
(2)病毒CPE法：VeroE6细胞以40万/ml浓度接种96孔培养板，37℃、5％CO2培养24小时。加入病毒液，病毒稀释为10-1～10-5，加入培养板，5个浓度，每浓度3孔，每孔100μl，设正常细胞对照，37℃、5％CO2孵箱培养5～7天，每24小时在倒置显微镜下观察细胞形态变化(CPE)，以25％以下形态变化为“+”；以26％～50％形态变化为“++”；以51％～75％形态变化为“+++”；以76％～100％形态变化为“++++”，用Reed-Muench法，计算病毒半数感染浓度TCID50：冠状病毒9号：TCID50＝10-4
7.本发明药物组合物胶囊剂冻干粉在VeroE6培养细胞上对冠状病毒9号的抑制作用
实验采用病毒细胞(CPE)法，计算药物的半数有效浓度(IC50)和最小有效浓度(MIC)及治疗指数TI，判断药效。
VeroE6细胞以40万/ml浓度接种96孔培养板，37℃、5％CO2培养24小时，细胞培养致单层，弃掉培养液。加入100TCID50的冠状病毒液，同时设正常细胞对照和病毒对照，置37℃、5％CO2培养箱吸附2小时后，弃掉病毒液，加入不同浓度的本发明药物组合物胶囊剂冻干粉，药物选用对细胞的最大无毒浓度(TC0)两倍稀释10个浓度，即750-1.45μg/ml，阳性对照药更昔洛韦也选用最大无毒浓度(TC0)两倍稀释10个浓度即6000-11.7μg/ml，将稀释的药物分别加入细胞孔内，每浓度3孔，同时设正常细胞对照和病毒对照，37℃、5％CO2孵箱培养5-7天，逐日在倒置显微镜下观察病毒CPE，以病毒对照出现+++～++++时结束试验，用Reed-Muench法，计算药物的半数有效浓度(IC50)和最小有效浓度(MIC)及治疗指数(TI)判断药效，试验重复三次。实验结果见表1、表2。
表1本发明药物组合物胶囊剂血清冻干粉对培养细胞的毒性试验
  含药血清冻干粉
  TC0(mg/ml)TC50(mg/ml)   0.75±01.5±0
表2本发明药物组合物胶囊剂血清冻干粉对冠状病毒9号的抑制作用
  药物   IC50(mg/ml)   MIC(mg/ml)   TI
  血清冻干粉更昔洛韦   0.0470.0112   0.0941.5   8256
结果显示：本发明药物组合物胶囊剂冻干粉对SARS病毒具有一定的抑制作用。
实验例2体外对常见呼吸道病毒致细胞病变的抑制作用
1.宿主细胞的培养
将Hep-2细胞用0.25％胰蛋白酶消化液消化脱落，加入5ml Eagle’s MEM培养液反复吹打成单细胞悬液，然后用培养液调整到所需浓度。将细胞加到96孔一次性细胞培养板中，100μl/孔，置37℃、5％CO2培养箱中培养，约24小时长成单层后用于试验。
2.药物对Hep-2培养细胞的毒性试验
实验前将本发明药物组合物胶囊剂用去离子水配成0.2g/ml的母液、含药血清配制成0.05g/ml的母液，过滤除菌。实验时将母液用Eagle’s培养液作1∶10-1∶1280倍比稀释后，加到已长成单层的Hep-2细胞培养板中，100ul/孔，每个稀释度药液做4个复孔，同时设正常细胞对照。将培养板置37℃5％CO2培养箱中培养4天，每日倒置显微镜下观察细胞生长情况，确定细胞不出现明显退变的最低稀释倍数(最大浓度)，实验时顺延做到最小有效浓度(即最大稀释倍数)。按Reed-Muench法计算50％毒性浓度(TC50)和最大无毒浓度(TCO)。结果见表3
TC 50 = Anti log ( B + 50 - B A - B × C )
A＝log(＞50％药物浓度)
B＝log(＜50％药物浓度)
C＝log(稀释倍数)
3.药物对病毒致细胞病变作用的影响
取已长成单层细胞的培养板，倒掉培养液，接种100TCID50的不同病毒液50ul，置37℃5％CO2培养箱中吸附1小时后，倒掉病毒液，用不含小牛血清的Eagle’s维持液洗细胞面2次后，加入相应稀释度的药液或冻干粉，100ul/孔。同时设病毒对照、阳性对照药及正常细胞对照。置37℃5％CO2培养箱中培养，每日倒置显微镜下观察细胞病变，当病毒对照组细胞病变为++++时记录实验结果。细胞病变按六级标准判断，并按Reed-Muench计算50％有效浓度(IC50)和治疗指数(TI)
-：细胞生长正常，无病变出现；
±：细胞病变少于整个单层的10％；
1：细胞病变约占整个单层细胞的25％以下；
2：细胞病变约占整个单层细胞的50％以下；
3：细胞病变约占整个单层细胞的75％以下；
4：细胞病变约占整个单层细胞的75％以上。
治疗指数(TI)＝TC50/IC50结果见表4、5
表3本发明药物组合物胶囊剂含药血清冻干粉、原药液对Hep-2细胞的毒性
  含药血清冻干粉   原药液
  TC0(mg/ml)TC50(mg/ml)   0.3130.396   0.6251.125
表4本发明药物组合物胶囊剂含药血清冻干粉、原药液对病毒致细胞病变的影响(CPE法)
  病毒株   病毒对照   含药血清(mg/ml)   原药液(mg/ml)
  0.313   0.156   0.078   0.039   0.625   0.313   0.156   0.078
  副流感RSVH1H2A3A7CoxB5CoxB6   44444444444434433333333344444444   -**-**-**-**-**-**44444444   -**1111**-**-**1111**1111**44444444   1111**3333**1122**1122**1121**2111**44444444   2222**44441222**1222**2222**2222**44444444   -**-**-**-**-**-**44444444   1111**1111**1111**1111**1111**1111**44444444   2222**2333**2222**2222**2222**2222**44444444   2222**44442222**2222**3221**3221**44444444
注：表中的数字为细胞病变等级，“-”表示对细胞病变无抑制作用；与病毒组相比：**P＜0.05
表5本发明药物组合物胶囊剂含药血清冻干粉与原药液对病毒致细胞病变的影响(CPE法)
  药物病毒                 含药血清                   原药液
 TC50(mg/ml)   IC50(mg/ml)   TI   TC50(mg/ml)   IC50(mg/ml)   TI
  副流感RSVH1H2A3A7CoxB5CoxB6   0.3960.3960.3960.3960.3960.396--   0.0560.110.0790.0790.0620.062--   7.13.65.15.16.396.39--   1.1251.1251.1251.1251.1251.125--   0.2240.2240.2240.2240.2060.206--   5.225.225.225.225.465.46--
结果显示：本发明药物组合物胶囊剂含药血清与原药液的半数中毒浓度(TC50)为：0.396mg/ml、1.125mg/ml。含药血清及原药液在体外对副流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、疱疹病毒I、II型(HSV-1、HSV-2)、腺病毒3、7型(A3、A7)致细胞病变作用均有明显的抑制作用；对柯萨奇病毒4、5型(CoxB4、CoxB5)致细胞病变没有抑制作用。且含药血清组的作用优于原药液组。
实验例3体内抗流感病毒试验
1.对小鼠流感病毒性肺炎的抑制作用
取小鼠70只，按体重随机分成7组。分别为本发明药物组合物胶囊剂大、中、小剂量组；病毒唑对照、双黄连对照组、病毒感染对照组及正常对照组。除正常对照组外，将小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个LD50流感病毒液滴鼻感染，每只0.05ml。感染前一天开始灌胃给药，每天1次，连续5天，对照组在同等条件下蒸馏水灌胃。第6天称取小鼠体重后解剖，摘取全肺称重，计算肺指数值，并求出肺指数抑制率。
肺指数＝[肺重(g)/体重(g)]×100
Figure A20061008151800121
结果采用指数组间t检验进行统计学处理。结果见表6
表6本发明药物组合物胶囊剂对小鼠流感病毒性肺炎的抑制作用(n＝10)
  组别   给药量(生药g/kg/d) 动物数   肺指数( X±S)   抑制率
  正常组模型组病毒唑双黄连大剂量中剂量小剂量   --0.075.6115.52.75   10101010101010   0.88±0.101.77±0.25##1.08±0.09**1.49±0.28*1.32±0.30**1.50±0.30*1.37±0.43* 27.3615.7325.3415.4322.63
与正常组比较##P＜0.01  与模型组比较**P＜0.01*P＜0.05
结果显示：各组小鼠感染流感病毒后肺指数明显升高，以模型组最为显著，与正常组相比有非常显著性差异(P＜0.01)。本发明药物组合物胶囊剂各用药组小鼠肺指数均有所降低，肺指数与模型组相比有显著性差异(P＜0.01，P＜0.05＝，抑制率分别为25.34％、15.43％、22.63％。
2.对流感病毒所致小鼠死亡的保护作用
病毒引起小鼠死亡最小毒力的测定：将病毒用生理盐水稀释成0.5-4LD50的不同病毒液，取小鼠50只，每个稀释度10只，0.05ml/只滴鼻感染。观察动物的死亡情况，取感染后15天内动物死亡率在90％以上的浓度，为实验时的感染量。实验结果显示：2LD50感染时，小鼠的死亡率为90％，故将其定为实验时的感染量。
取小鼠100只，按体重随机分成5组。分别为本发明药物组合物胶囊剂三个剂量组、病毒唑对照组、病毒感染对照组。各给药组灌胃给药，每天1次，连续7天，病毒对照组在同等条件下给予蒸馏水。给药第二天各组小鼠用乙醚轻度麻醉后，以2个LD50流感病毒液滴鼻感染，每只0.05ml。每日记录感染后小鼠的死亡数，连续12天。计算死亡率、死亡保护率及平均存活天数、生命延长率。结果采用卡方检验和T检验进行统计学处理。结果见表7。
死亡保护率＝(对照组死亡率-实验组死亡率)/对照组死亡率
Figure A20061008151800132
表7本发明药物组合物胶囊剂对流感病毒致小鼠死亡保护作用
  组别   给药量(生药g/kg/d)   动物数   死亡率(％)   保护率(％)   平均生存天数( X±S) 生命延长率(％)
  模型组病毒唑大剂量中剂量小剂量   -0.07115.52.75   2020202020   955807575 94.74**15.7921.0521.05   7.8±1.85#12.75±1.12**9.25±2.22*9.25±2.40*8.60±2.70 63.4618.5918.5910.26
与模型组比较**P＜0.01*P＜0.05
注：若逾15天死亡，按15天计算。
结果显示：小鼠感染流感病毒后死亡率达95％，平均生存天数明显缩短，而用药各组小鼠的死亡率则明显降低，分别为80％、75％、75％。同时，各组小鼠的平均生存天数也明显延长。其中，大、中剂量组平均生存天数与模型组相比具有显著性差异(P＜0.05)，生命延长率均为18.59％。
小鼠感染，多流感病毒后，出现耸毛、卷缩、毛无光泽、活动减少、体重减轻，逐渐衰竭于第六天开始死亡。而用药各组可见多数症状减轻，整体状况好于模型组。
实验例4体外抑菌实验
用96孔培养板将药液用MH肉汤培养基作两倍系列稀释，每孔150ul，取用MH肉汤35℃培养过夜的菌液，用麦氏比浊管校正其浓度。再稀释成106/ml菌落形成单位，每孔加入该菌液15ul，混匀，如此每ml含细菌约105菌落形成单位。将培养板置35℃孵育，过夜后观察结果。药物最低浓度孔无细菌生长者，即为该菌的MIC。实验结果见表8。
                 表8本发明药物组合物胶囊剂体外抑菌实验
  药物浓度   细菌对照   青霉素组   含药血清组(mg/ml)   原药液组(mg/ml)
  12.5   6.3   3.2   50   25   12.5
  金葡球菌白葡球菌大肠杆菌乙链球菌肺炎杆菌卡他菌绿脓杆菌变形杆菌   ++++++++   ----+---   -+++++--   -+++++++   ++++++++   --+-+---   -+++++--   +++++++-
结果显示：本发明药物组合物胶囊剂在体外对多种细菌具有抑制作用。其中，本发明药物组合物胶囊剂原药液效果显著，对金葡球菌、白葡球菌、乙链球菌、卡它布朗氏菌、绿脓杆菌及变形杆菌等六种细菌具有明显的抑制作用；含药血清对金葡球菌、绿脓杆菌及变形杆菌具有明显的抑制作用。
实验例5本发明药物组合物胶囊剂对小鼠免疫功能影响
1.对流感病毒感染后小鼠血清中T淋巴细胞亚群含量的影响
取小鼠60只，按体重随机分为6组，分别为正常组、模型组、双黄连组、本发明药物组合物胶囊剂大、中、小剂量组。给药组灌胃给药，每天1次，每次0.2ml/10g体重，连续5天，对照组在同等条件下给蒸馏水。给药第2天，除正常对照组外，各组小鼠用乙醚轻度麻醉后，以15个LD50流感病毒滴鼻感染，每只0.05ml。第六天称体重后进行眼眶取血，肝素抗凝并离心制备血清，标本于-20℃保存，备测CD4、CD8。结果采用T检验进行组间比较。实验结果见表9。
表9本发明药物组合物胶囊剂对流感病毒感染小鼠血清中CD4、CD8含量及二者比值的影响
组别   给药量(g/kg/d) CD4 CD8 CD4/CD8
  正常组模型组双黄连大剂量中剂量小剂量   --0.88115.52.75   45.45±7.7064.78±5.26##**57.56±9.91##53.09±7.14#**62.38±4.36##62.77±8.07##   11.20±2.8317.24±3.69##**15.30±7.0614.00±4.6218.00±4.6311.81±3.94**   4.28±1.343.93±0.914.50±2.054.20±1.544.34±2.085.82±1.90**
与正常组比较##P＜0.01，#P＜0.05  与模型组比较**P＜0.01*P＜0.05
结果显示，模型组CD4、CD8值明显升高，与正常组相比具有非常显著性差异(P＜0.01)；各用药组CD4、CD8值均有改变，其中，小剂量组变化显著，CD8明显降低，与模型组相比有非常显著性差异，P＜0.01，CD4/CD8明显升高，与模型组相比也有显著性差异，P＜0.01；大剂量组CD4升高明显，与模型组相比有显著性差异，P＜0.05。
2.本发明药物组合物胶囊剂对免疫功能低下小鼠血清溶血素IgM的影响
补体制备：采集5只豚鼠血，分离出血清后混合，按10∶1(v/v)将血清加入压积血球中，震荡混匀后置4℃30min，离心(2000转/min，10min)取上清，分装，-70℃保存。
免疫功能低下小鼠模型制备：在给药第三天，除空白对照组外，其余各组均一次性皮下注射环磷酰胺100mg/kg。空白对照组一次性皮下注射等剂量的生理盐水。
动物分组及给药：将60只ICR小鼠，按体重随机分为6组，即空白对照组，模型组，阳性药对照组，本发明药物组合物胶囊剂大、中、小剂量组，分别灌胃给药，每日1次，连续给药10天。阳性药对照组灌服左旋咪唑水溶液30mg/kg。空白对照组和模型组分别灌服同体积蒸馏水。
指标的观察与测定：
血清溶血素测定：在给药第3天，每只小鼠腹腔注射5％羊红细胞(SRBC)0.25ml进行免疫，免疫后的第7天，由眼球后静脉丛取血，离心，分离血清，以血清溶血素实验测定抗体。
血清溶血素分光光度法测定抗体：把收集的血清用生理盐水做800倍稀释后，吸取0.5ml稀释的血清放入另一试管中，依次加入5％SRBC、补体、生理盐水各0.5ml，空白管用生理盐水代替血清，混匀，置37℃温箱温育1h，然后离心(3000r/min，5min)，取上清，在紫外分光光度计490nm处测OD值。按下列公式计算溶血素含量：
HCIgM＝样本血清的OD值×稀释倍数。
胸腺指数、脾指数：称量小鼠体重后，取小鼠胸腺、脾脏，并称重。胸腺指数＝胸腺重量/体重脾指数＝脾脏重量/体重
实验结果见表10、11。
表10本发明药物组合物胶囊剂对免疫功能低下小鼠血清溶血素IgM的影响( X±S)
  组别   给药量(生药g/kg/d)   动物数   溶血素IgM
  正常组模型组左旋咪唑小剂量组中剂量组大剂量组   --0.07115.52.75   10101010810   29.92±11.1316.16±9.02##28.71±9.41**29.42±7.64**31.8±16.43*27.28±18.78
与正常组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
结果表明，模型组IgM含量较正常对照组明显降低，与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.01)。给药各组IgM含量均较模型组升高，其中本发明药物组合物胶囊剂大、中剂量组与模型对照组比较有显著性差异(P＜0.01，*P＜0.05)。
表11本发明药物组合物胶囊剂对免疫功能低下小鼠胸腺指数、脾指数的影响
组别   给药量(生药g/kg/d) 动物数 胸腺指数( X±S) 脾指数( X±S)
  正常组模型组左旋咪唑小剂量组中剂量组大剂量组   --0.0711552.75   10101010810   3.12±0.32.16±0.5△△△2.59±0.4*2.45±0.42.67±0.5*2.73±0.6*   3.52±0.42.68±0.4△△△3.15±0.3*2.97±0.43.05±0.3*3.25±0.4**
与空白组比较，△△△P＜0.001；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
结果显示：与正常对照组相比，模型组免疫器官重量指数明显降低(P＜0.001)，与模型组相比，各用药组均有升高免疫器官指数的作用，其中本发明药物组合物胶囊剂中、小剂量组与模型组相比有显著性差异(P＜0.01)。
实验例6抗炎实验
1.本发明药物组合物胶囊剂对病毒性肺炎小鼠血清中NO含量的影响
[实验材料]
取小鼠60只，按体重随机分为6组，分别为正常组、模型组、双黄连组、本发明药物组合物胶囊剂大、中、小剂量组。各给药组灌胃给药，每天1次，每次0.2ml/10g体重，连续5天，对照组在同等条件下给蒸馏水。给药第2天，除正常对照组外，各组小鼠用乙醚轻度麻醉后，以15个LD50流感病毒滴鼻感染，每只0.05ml。第六天称体重后进行眼眶取血，肝素抗凝并离心制备血清，标本于-20℃保存，备测NO。结果进行T检验。实验结果见表12，
表12本发明药物组合物胶囊剂对流感病毒性肺炎小鼠血清中NO含量的影响
  组别   动物数   给药量(g/kg/d)   NO( X±S)
  正常组模型组双黄连大剂量中剂量小剂量   -9810109   --0.07115.52.65 49.403±12.19349.403±12.19335.461±10.080#**38.822±9.355#*48.668±12.410
与模型组相比#P＜0.05；与双黄连组相比**P＜0.01*P＜0.05
结果显示，模型组小鼠血清中NO的含量显著升高，与正常组相比有非常显著性差异(P＜0.01＝；各用药组小鼠血清中NO的含量均有所降低，以大、中剂量组效果明显，与模型组相比差异显著(P＜0.05)。
2.对大鼠棉球肉芽肿的影响
取大鼠70只，乙醚浅麻醉后无菌条件下作腹部切口，然后在两侧腹股沟皮下植入20mg的灭菌棉球。术后随机分组。手术当天开始给药，每天一次，连续8天，第9天先称体重，药后1小时将大鼠断头处死，剥离取出棉球肉芽组织。称取湿重后于60℃烘箱内干燥12小时后称重，比较各组干肉芽肿重量，同时取出大鼠的肾上腺、胸腺及脾脏测定脏器指数，结果采用组间比较t检验进行统计学处理。结果见表13、14。
表13本发明药物组合物胶囊剂对大鼠棉球肉芽肿形成的影响
组别   剂量g/kg/d 动物数   肉芽干肿(mg)
  对照组双黄连大剂量中剂量小剂量   -8.8631.5   1111111111   40.60±8.3037.68±6.2537.47±10.8638.36±10.1540.60±8.30
表13结果显示：对大鼠棉球肉芽肿的形成无明显影响。
表14本发明药物组合物胶囊剂对大鼠棉球肉芽肿形成的影响
组别   剂量g/kg/d 动物数   脏器指数(g/100g体重)
  脾脏   胸腺
对照组双黄连大剂量中剂量小剂量 -0.88631.5 1111111111 0.30±0.030.29±0.030.30±0.060.31±0.050.30±0.01 0.20±0.020.19±0.030.18±0.020.21±0.050.21±0.01
表14结果显示：本发明药物组合物胶囊剂三个剂量组对大鼠棉球肉芽肿实验脏器指数无明显影响。
3.对小鼠毛细血管通透性的影响
小鼠55只，按体重随机分为5组，各给药组一次灌胃给药，0.2ml/10g体重，1小时后，各鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰液体0.1ml/10g，随即腹腔注射0.6％的醋酸0.2ml/只，20分钟后脱臼处死动物，用6ml的生理盐水分次冲洗腹腔，吸出洗涤液，合并后3000rpm离心15分钟，取上清液于590nm处测光密度值，结果采用组间比较t检验进行统计学处理。结果见表15
表15本发明药物组合物胶囊剂对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响
组别   剂量g/kg/d 动物数 OD值 抑制率
  模型对照组双黄连大剂量中剂量小剂量   -1.7115.52.75   1111111111   0.48±0.060.37±0.06**0.27±0.05**0.43±0.070.48±0.06 19.5222.5442.6210.06
与对照组比较：**P＜0.01
表15结果显示：本发明药物组合物胶囊剂大剂量组能显著抑制二甲苯引起的小鼠腹腔毛细血管通透性的增高，与对照组比较有显著性差异(P＜0.01)，且有良好的量效相关性。
实验例7解热作用实验
对内毒素致家兔发热的解热作用
内毒素的配制：根据以往报道，本实验经预试后将内毒素致热量确定为250ng/ml/kg，实验前用生理盐水配制。
家兔的选择：新西兰兔35只，体重2.0-3.0kg，每日测肛温1次，连续2日，使兔适应此测温操作。选择体温范围在37.5-38.5℃，且体温波动在0.5℃以内者，用于实验。
方法：每兔均从耳缘静脉注射内毒素，于注射后1小时后测肛温，根据体温变化均衡分组，分别为模型组、阳性药组、本发明药物组合物胶囊剂大、中、小剂量组。各给药组灌胃给药一次，2ml/kg，模型组在同等条件下给予蒸馏水。分别测定给药后0.5h、1h、1.5h、2h肛温。
将不同时间所测肛温与各基础肛温的差值采用T检验进行组间比较。实验结果见表16、附图1。
表16本发明药物组合物胶囊剂对内毒素致热家兔体温变化的影响(n＝6)
  组别   基础体温   模后体温   给药后体温(℃)( X±S)
  0.5h   1h   15h   2h
  模型组双黄连大剂量中剂量小剂量   37.80±0.2437.60±0.2537.50±0.3037.82±0.2537.70±0.21   39.00±0.2938.85±0.3238.80±0.4539.10±0.2538.9±0.22   39.00±0..38(1.18±0.21)38.63±0.32(1.03±0.16)38.50±0.60(1.10±0.40)38.50±0.19(0.68±0.35)**38.50±0.29(0.80±0.30)*   39.20±0.62(1.62±0.31)38.77±0.36(1.17±0.26)*38.60±0.68(1.12±0.44)*38.70±027(0.83±0.49)**38.60±0.46(0.88±0.44)**   38.90±0.56(1.15±0.41)38.72±0.31(1.12±0.17)38.60±0.64(1.10±0.40)38.80±0.36(1.02±0.52)38.70±0.54(1.00±0.45)   38.80±0.55(0.98±0.40)38.57±0.27(0.97±0.16)38.50±0.66(1.10±0.40)38.90±0.23(1.07±0.43)38.70±0.51(0.98±0.43)
与模型组相比**P＜0.01*P＜0.05
结果显示：注射内毒素后，各组家兔体温均明显升高。用药后，各组体温均明显下降。在不同时段，本发明药物组合物胶囊剂大、中、小剂量组均表现出明显的解热作用，给药0.5h中、小剂量组体温变化与模型组相比有显著性差异(P＜0.05)；1h大、中、小各剂量组体温变化与模型组相比均具有显著性差异，其中，中、小剂量组解热效果尤为明显，与模型组相比具有非常显著性差异(P＜0.01)，大剂量组与模型组相比有显著性差异(P＜0.05)。
由附图1可见：注射内毒素后，各组家兔体温均明显升高，且模型组体温持续升高，并表现出典型的双相热。相比之下，各用药组家兔体温变化曲线的整体水平均低于模型组，且只见单相热。
实验例8止痛作用实验
取小鼠72只，按体重随机分为6组，各给药组一次灌胃给药，0.2ml/10g，1小时后，腹腔注射0.5％的醋酸0.2ml/只，观察20分钟内各小鼠出现典型扭体的次数，结果采用组间比较t检验进行统计学处理。结果见表17
表17本发明药物组合物胶囊剂对醋酸所致小鼠疼痛模型的影响
组别   剂量mg/kg/d 动物数 扭体数(次) 抑制率％
  模型对照组阿司匹林双黄连大剂量中剂量小剂量   -40088027013565   121212121212   25.08±12.381.75±2.83**15.08±9.64*10.17±7.05**15.33±6.14*17.83±11.78 93.0239.8759.4738.8728.9
与模型对照组比较*P＜0.05**P＜0.01
表17结果显示：注射醋酸后给药三个剂量组小鼠的扭体数均明显少于模型对照组，其中大、中剂量组与模型对照组比较有显著性差别(P＜0.05、P＜0.01)，说明本发明药物组合物胶囊剂对醋酸所致小鼠疼痛有明显的抑制作用，且具有良好的量效相关性。
通过以上药理实验证实：本发明药物组合物胶囊剂不同剂量在体内外抗病毒、体内外抑菌、提高免疫功能、抗炎、解热、止痛等方面有明显的药理作用。
下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果
具体实施方式
实施例1：浓缩水丸的制备
金银花600kg、连翘600kg、柴胡300kg、黄芩300kg、半夏300kg、西洋参167kg、绵马贯众200kg
本药物组合物通过常规工艺制成浓缩水丸。
实施例2：冻干粉针剂的制备
金银花150kg、连翘850kg、柴胡150kg、黄芩550kg、半夏150kg、西洋参250kg、绵马贯众150kg
本药物组合物通过常规工艺制成冻干粉针剂。
实施例3：口服液的制备
金银花850kg、连翘150kg、柴胡550kg、黄芩150kg、半夏550kg、西洋参60kg、绵马贯众250kg
本药物组合物通过常规工艺制成口服液。
实施例4：胶囊剂的制备
金银花600kg、连翘600kg、柴胡300kg、黄芩300kg、半夏300kg、西洋参167kg、绵马贯众200kg
以上七味，西洋参粉碎成细粉备用；金银花、连翘、柴胡、半夏、绵马贯众加8倍量水煎煮2次，每次1h，滤过，合并煎液，减压浓缩至50℃下相对密度1.08-1.14的清膏，加入乙醇使含醇量达75％，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为1.25-1.30的稠膏，70℃下真空干燥，干膏粉碎成细粉，即干膏粉；另取黄芩，加入8倍量沸水中，加热提取10分钟，用20％氢氧化钠调pH6.5-7.5，继续煎煮2小时，趁热过滤，药渣再加6倍量水煎煮1小时，趁热过滤，合并滤液，80℃加10％盐酸调pH1.0-2.0，保温90分钟，静置3小时，滤过，取沉淀水洗至pH6以上，70℃下真空干燥，粉碎成细粉备用，即黄芩提取物粉；上述西洋参粉、黄芩提取物粉、干膏粉混合，加入0.5％硬脂酸镁，加入常规辅料，经常规方法，制成临床接受的胶囊剂。
实施例5：颗粒剂的制备
金银花150kg、连翘850kg、柴胡150kg、黄芩550kg、半夏150kg、西洋参250kg、绵马贯众150kg
以上七味，西洋参粉碎成细粉备用；金银花、连翘、柴胡、半夏、绵马贯众加6倍量水煎煮3次，每次0.5h，滤过，合并煎液，减压浓缩至50℃下相对密度1.08-1.14的清膏，加入乙醇使含醇量达90％，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为1.25-1.30的稠膏，70℃下真空干燥，干膏粉碎成细粉，即干膏粉；另取黄芩，加入6倍量沸水中，加热提取15分钟，用10％氢氧化钠调pH6.5-7.5，继续煎煮3小时，趁热过滤，药渣再加4倍量水煎煮1.5小时，趁热过滤，合并滤液，80℃加10％盐酸调pH1.0-2.0，保温60分钟，静置4小时，滤过，取沉淀水洗至pH6以上，70℃下真空干燥，粉碎成细粉备用，即黄芩提取物粉；上述西洋参粉、黄芩提取物粉、干膏粉混合，加入0.5％硬脂酸镁，加入常规辅料，经常规方法，制成临床接受的颗粒剂。
实施例6：片剂的制备
金银花850kg、连翘150kg、柴胡550kg、黄芩150kg、半夏550kg、西洋参60kg、绵马贯众250kg
以上七味，西洋参粉碎成细粉备用；金银花、连翘、柴胡、半夏、绵马贯众加10倍量水煎煮1次，每次1.5h，滤过，合并煎液，减压浓缩至50℃下相对密度1.08-1.14的清膏，加入乙醇使含醇量达60％，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为1.25-1.30的稠膏，70℃下真空干燥，干膏粉碎成细粉，即干膏粉；另取黄芩，加入10倍量沸水中，加热提取5分钟，用30％氢氧化钠调pH6.5-7.5，继续煎煮1小时，趁热过滤，药渣再加8倍量水煎煮0.5小时，趁热过滤，合并滤液，80℃加10％盐酸调pH1.0-2.0，保温140分钟，静置2小时，滤过，取沉淀水洗至pH6以上，70℃下真空干燥，粉碎成细粉备用，即黄芩提取物粉；上述西洋参粉、黄芩提取物粉、干膏粉混合，加入0.5％硬脂酸镁，加入常规辅料，经常规方法，制成临床接受的片剂。

Claims (9)

1、一种抗病毒的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：金银花100-1000重量份、连翘100-1000重量份、柴胡100-600重量份、黄芩100-600重量份、半夏100-600重量份、西洋参50-300重量份、绵马贯众100-300重量份。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：金银花600重量份、连翘600重量份、柴胡300重量份、黄芩300重量份、半夏300重量份、西洋参167重量份、绵马贯众200重量份。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：金银花150重量份、连翘850重量份、柴胡150重量份、黄芩550重量份、半夏150重量份、西洋参250重量份、绵马贯众150重量份。
4、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：金银花850重量份、连翘150重量份、柴胡550重量份、黄芩150重量份、半夏550重量份、西洋参60重量份、绵马贯众250重量份。
5、如权利要求1-4任一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：以上七味，西洋参粉碎成细粉备用；金银花、连翘、柴胡、半夏、绵马贯众加6-10倍量水煎煮1-3次，每次0.5-1.5h，滤过，合并煎液，减压浓缩至50℃下相对密度1.08-1.14的清膏，加入乙醇使含醇量达60-90％，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为1.25-1.30的稠膏，70℃下真空干燥，干膏粉碎成细粉，即干膏粉；另取黄芩，加入6-10倍量沸水中，加热提取5-15分钟，用10-30％氢氧化钠调pH6.5-7.5，继续煎煮1-3小时，趁热过滤，药渣再加4-8倍量水煎煮0.5-1.5小时，趁热过滤，合并滤液，80℃加5-15％盐酸调pH1.0-2.0，保温50-150分钟，静置2-4小时，滤过，取沉淀水洗至pH6以上，70℃下真空干燥，粉碎成细粉备用，即黄芩提取物粉；上述西洋参粉、黄芩提取物粉、干膏粉混合，加入常规辅料，经常规方法，制成临床接受的口服制剂。
6、如权利要求5所述的药物组合物制备方法，其特征在于该方法为：以上七味，西洋参粉碎成细粉备用；金银花、连翘、柴胡、半夏、绵马贯众加8倍量水煎煮2次，每次1h，滤过，合并煎液，减压浓缩至50℃下相对密度1.08-1.14的清膏，加入乙醇使含醇量达75％，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为1.25-1.30的稠膏，70℃下真空干燥，干膏粉碎成细粉，即干膏粉；另取黄芩，加入8倍量沸水中，加热提取10分钟，用20％氢氧化钠调pH6.5-7.5，继续煎煮2小时，趁热过滤，药渣再加6倍量水煎煮1小时，趁热过滤，合并滤液，80℃加10％盐酸调pH1.0-2.0，保温90分钟，静置3小时，滤过，取沉淀水洗至pH6以上，70℃下真空干燥，粉碎成细粉备用，即黄芩提取物粉；上述西洋参粉、黄芩提取物粉、干膏粉混合，加入常规辅料，经常规方法，制成临床接受的口服制剂。
7、如权利要求5所述的药物组合物制备方法，其特征在于该方法为：以上七味，西洋参粉碎成细粉备用；金银花、连翘、柴胡、半夏、绵马贯众加6倍量水煎煮3次，每次0.5h，滤过，合并煎液，减压浓缩至50℃下相对密度1.08-1.14的清膏，加入乙醇使含醇量达90％，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为1.25-1.30的稠膏，70℃下真空干燥，干膏粉碎成细粉，即干膏粉；另取黄芩，加入6倍量沸水中，加热提取15分钟，用10％氢氧化钠调pH6.5-7.5，继续煎煮3小时，趁热过滤，药渣再加4倍量水煎煮1.5小时，趁热过滤，合并滤液，80℃加10％盐酸调pH1.0-2.0，保温60分钟，静置4小时，滤过，取沉淀水洗至pH6以上，70℃下真空干燥，粉碎成细粉备用，即黄芩提取物粉；上述西洋参粉、黄芩提取物粉、干膏粉混合，加入常规辅料，经常规方法，制成临床接受的口服制剂。
8、如权利要求5所述的药物组合物制备方法，其特征在于该方法为：以上七味，西洋参粉碎成细粉备用；金银花、连翘、柴胡、半夏、绵马贯众加10倍量水煎煮1次，每次1.5h，滤过，合并煎液，减压浓缩至50℃下相对密度1.08-1.14的清膏，加入乙醇使含醇量达60％，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为1.25-1.30的稠膏，70℃下真空干燥，干膏粉碎成细粉，即干膏粉；另取黄芩，加入10倍量沸水中，加热提取5分钟，用30％氢氧化钠调pH6.5-7.5，继续煎煮1小时，趁热过滤，药渣再加8倍量水煎煮0.5小时，趁热过滤，合并滤液，80℃加10％盐酸调pH1.0-2.0，保温140分钟，静置2小时，滤过，取沉淀水洗至pH6以上，70℃下真空干燥，粉碎成细粉备用，即黄芩提取物粉；上述西洋参粉、黄芩提取物粉、干膏粉混合，加入常规辅料，经常规方法，制成临床接受的口服制剂。
9、如权利要求1-4任一所述的药物组合物在制备治疗抗病毒的药物中的应用。
CNB2006100815188A 2006-05-25 2006-05-25 一种抗病毒的药物组合物及其制备方法 Active CN100502916C (zh)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101947297A (zh) * 2010-09-17 2011-01-19 北京中医药大学东直门医院 一种治疗老年肺炎的中药组合物、免煎颗粒剂及其制备方法
CN104111295A (zh) * 2014-07-24 2014-10-22 神威药业集团有限公司 一种中药制剂的质量控制方法
CN111632116A (zh) * 2020-06-17 2020-09-08 上海凯宝药业股份有限公司 一种抗病毒性感冒中药制剂的制备方法
CN115089652A (zh) * 2022-06-14 2022-09-23 深圳市中医院 清肺固本汤的中药方剂及其制备方法

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