CN115844913B - 黄芩苷在制备治疗淋球菌和/或耐药淋球菌感染的药物中的应用 - Google Patents
黄芩苷在制备治疗淋球菌和/或耐药淋球菌感染的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种黄芩苷在制备治疗淋球菌和/或耐药淋球菌感染的药物中的应用，属于生物学和药理学领域。本发明中所采用的活性药物为黄芩苷，分子式明确可人工合成，药物结构单一，其局部给药后，可减少药物通过血管进入血液循环系统的剂量，效果明确，副作用少。黄芩苷可制备成不同的给药形式，可用于局部、注射或口服用药等。黄芩苷对淋球菌和耐药淋球菌感染具有很好的抗菌效果，联合抗生素均有很好的抗菌增敏效果。经体外药敏和联合药敏、动物体内抗淋球菌药理实验，实验结果表明黄芩苷对淋球菌包括耐药性淋球菌生长有明显的抗菌和联合抗菌作用，其可提高抗生素敏感性数十倍，可用于治疗淋球菌感染特别是耐药性淋球菌感染。
Description
技术领域
本发明涉及一种黄芩中药单体化合物的新用途，具体地说是黄芩苷在制备治疗淋球菌和/或耐药淋球菌感染的药物中的应用，属于生物学和药理学领域。
背景技术
淋球菌是性传播感染疾病淋病的病原体，可引起泌尿生殖系统化脓性感染。淋病可表现为男性尿道炎、女性宫颈炎或尿道炎、及两性生殖器外部位(咽，直肠，结膜等)感染，如不予及时有效处理可导致上行感染，导致一系列严重并发症或后遗症，如附睾炎、女性盆腔炎、输卵管炎、异位妊娠或不孕症等，其还可促进HIV、单纯疱疹病毒、沙眼衣原体和梅毒等的感染和传播。
淋球菌暂无有效疫苗，抗生素是治疗淋病唯一最有效的方法，由于抗生素的广泛和过度使用，淋球菌对抗生素产生了严重耐药，目前几乎对所有的抗生素都产生了耐药。20世纪30年代首次引入磺胺类药物治疗淋病以来，淋球菌对抗生素的耐药迅速增加，依次对曾经推荐的一线和二线药物如磺胺类、青霉素类、四环素类，早期大环内酯类，氟喹诺酮类和早代头孢菌素出现了耐药。WHO淋球菌耐药监测项目发现淋球菌耐药正在全球蔓延，特别是在亚洲、北美、欧洲、拉丁美洲、加勒比海地区和澳大利亚等。目前，全球大多数国家选用头孢曲松单药疗法作为治疗淋病的一线药物。但自2009年日本第一株对头孢曲松高水平耐药菌株(超级淋球菌)发现以来，先后在法国、西班牙、中国、澳大利亚、新加坡、加拿大、阿根廷和一些欧洲国家也出现了头孢曲松耐药株。随着对一线单药治疗失败的不断增加，一些国家采用加服大环内酯类药物阿奇霉素联合疗法，但对头孢曲松或阿奇霉素高水平单药或双重耐药的菌株在英国、澳大利亚和欧洲等多个国已出现。WHO认为，全球淋病有可能再次进入无药可医的时代，新药研发迫在眉睫。但目前尚未有上市的新的针对淋球菌的抗生素面世。
黄芩始载于《神农本草经》，为双子叶唇形科植物黄芩的干燥根，药用历史悠久，药用资源丰富，具清热燥湿、泻火解毒等功效。黄芩中药单体化合物黄芩苷是一种从黄芩干燥根中提取的黄酮类化合物，分子量为446.361，为黄芩主要的活性成分之一，具有抑菌、抗病毒和抗肿瘤等多种生物学活性，临床上可用于感染、肝炎、肿瘤和先兆流产等疾病治疗。黄芩中药单体化合物黄芩苷的抗菌谱较广，如肖红侠等研究发现6mg/mL的黄芩苷对结核分支杆菌具有较强的抗菌作用。Zhang Q等也发现黄芩苷是一种有前途的抗分枝杆菌和抗炎药，同时可作为定向治疗的新型候选药物的辅助用药。同时黄芩中药单体化合物黄芩苷也具有抗菌增敏作用，如有研究证实黄芩苷可增强β-内酰胺类抗生素和四环素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗菌作用；Slachmuylders L等研究发现黄芩中药单体化合物可增强伯克霍尔德氏菌对妥布霉素的敏感性；Wang J等研究也证实黄芩苷联合阿奇霉素对阿奇霉素耐药腐生葡萄球菌(ARSS)具有较好的协同抗菌作用并可逆转耐药，使ARSS对阿奇霉素敏感性提高了2至128倍，提示黄芩中药单体化合物黄芩苷可用作ARSS的天然耐药抑制剂。
但是，目前尚未见到，黄芩中药单体化合物黄芩苷在治疗淋球菌特别是耐药淋球菌感染中的应用的相关报道及文字记载。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种黄芩苷在制备治疗淋球菌和/或耐药淋球菌感染的药物中的应用。
本发明所述的黄芩苷对淋球菌和耐药淋球菌感染具有很好的抗菌效果，联合抗生素均有很好的抗菌增敏效果。
经体外药敏和联合药敏、动物体内抗淋球菌药理实验，实验结果表明黄芩苷对淋球菌包括耐药性淋球菌生长有明显的抗菌和联合抗菌作用，其可提高抗生素敏感性数十倍，可用于治疗淋球菌感染特别是耐药性淋球菌感染。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
本发明提供一种黄芩苷或其药学上可接受的盐在制备治疗淋球菌和/或耐药淋球菌感染的药物中的应用。
本发明还提供一种黄芩苷或其药学上可接受的盐与抗生素联用在制备治疗淋球菌和/或耐药淋球菌感染的药物中的应用。
所述的黄芩苷的化学式为C21H18O11，CAS号：21967-41-9。
所述的抗生素为青霉素、环丙沙星、头孢曲松、头孢克肟、四环素、阿奇霉素和大观霉素中的至少一种。
所述的耐药淋球菌为对青霉素、环丙沙星、头孢曲松、头孢克肟、四环素、阿奇霉素或大观霉素中的一种或多种抗生素耐药的淋球菌；
进一步，所述的耐药淋球菌为淋球菌WHO L株、淋球菌WHO G株、淋球菌WHO P株、淋球菌WHO J株、淋球菌WHO A株和MM08株等中的至少一种。
优选的，黄芩苷表现出较好的抗淋球菌活性，最小抑菌浓度(MIC)≤16mg/mL；进一步为0.06～16mg/mL；更进一步为4～16mg/mL；再进一步为4～8mg/mL。
优选的，黄芩苷联合抗生素表现出较好的联合抗淋球菌活性，联合青霉素作用，可将淋球菌WHO J、WHO L和MM08株对青霉素的敏感性提高4倍至64倍。
进一步，黄芩苷与青霉素联用治疗淋球菌WHO J株感染时，黄芩苷的MIC为1～2mg/mL，青霉素的MIC为64～128μg/mL；
黄芩苷与青霉素联用治疗淋球菌WHO L株感染时，黄芩苷的MIC为0.06～1mg/mL，青霉素的MIC为0.125～1μg/mL；更进一步，黄芩苷的MIC为0.125～1mg/mL，青霉素的MIC为0.125～0.5μg/mL；
黄芩苷与青霉素联用治疗淋球菌MM08株感染时，黄芩苷的MIC为0.06～4mg/mL，青霉素的MIC为0.125～4μg/mL；更进一步，黄芩苷的MIC为0.125～2mg/mL，青霉素的MIC为0.125～2μg/mL；
优选的，联合环丙沙星作用，对淋球菌WHO A和WHO P株敏感性无作用，将WHO J株对环丙沙星的敏感性提高16倍。
进一步，黄芩苷与环丙沙星联用治疗淋球菌WHO J株感染时，黄芩苷的MIC为0.25～2mg/mL，环丙沙星的MIC为0.25～2μg/mL；更进一步，黄芩苷的MIC为1mg/mL，环丙沙星的MIC为0.5μg/mL；
优选的，联合头孢曲松作用，可将淋球菌WHO L株对头孢曲松的敏感性提高8倍。
进一步，黄芩苷与头孢曲松联用治疗淋球菌WHO L株感染时，黄芩苷的MIC为0.03～2mg/mL，头孢曲松的MIC为0.03～0.125μg/mL；更进一步，黄芩苷的MIC为0.125～1mg/mL，头孢曲松的MIC为0.03～0.06μg/mL；
优选的，联合头孢克肟作用，可将WHO L株对头孢克肟的敏感性提高4倍。
进一步，黄芩苷与头孢克肟联用治疗淋球菌WHO L株感染时，黄芩苷的MIC为0.03～2mg/mL，头孢克肟的MIC为0.0625～0.125μg/mL；更进一步，黄芩苷的MIC为0.25～0.5mg/mL，头孢克肟的MIC为0.0625μg/mL；
优选的，联合四环素作用，可将淋球菌WHO P和WHO J株对四环素的敏感性提高8倍至32倍。
进一步，黄芩苷与四环素联用治疗淋球菌WHO J株感染时，黄芩苷的MIC为0.125～2mg/mL，四环素的MIC为0.125～0.5μg/mL；更进一步，黄芩苷的MIC为1～2mg/mL，四环素的MIC为0.125～0.25μg/mL；
黄芩苷与四环素联用治疗淋球菌WHO P株感染时，黄芩苷的MIC为0.03～2mg/mL，四环素的MIC为0.125～2μg/mL；更进一步，黄芩苷的MIC为0.125～1mg/mL，四环素的MIC为0.25～1μg/mL；
优选的，联合大观霉素作用，可将淋球菌WHO P株对大观霉素的敏感性提高2倍。
进一步，黄芩苷与大观霉素联用治疗淋球菌WHO P株感染时，黄芩苷的MIC为0.5～1mg/mL，大观霉素的MIC为16μg/mL；
优选的，联合阿奇霉素作用，可将淋球菌WHO P株对阿奇霉素的敏感性提高16倍。
进一步，黄芩苷与阿奇霉素联用治疗淋球菌WHO P株感染时，黄芩苷的MIC为0.125～2mg/mL，阿奇霉素的MIC为0.125～1μg/mL；更进一步，黄芩苷的MIC为0.5～2mg/mL，阿奇霉素的MIC为0.125～0.5μg/mL；
所述的感染为泌尿生殖道、直肠、咽喉或眼部感染。
所述的药物还含有一种或多种药学上可接受的载体。
具体的，所述的黄芩苷能单独使用或与其他抗生素混合，配制成在临床上使用的散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、喷雾剂、气雾剂、霜剂、涂膜剂、贴剂或膏剂。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明首次将黄芩苷用于治疗淋球菌感染，目前国内、外并无该药用淋病治疗的先例。因此，黄芩苷将成为淋病特别是耐药性淋病治疗的候选药物。其中，淋病为由淋球菌引起的感染性疾病。
(2)本发明所采用的黄芩苷具有直接抗菌或联合抗菌作用，局部或灌胃后，可杀灭淋球菌。
(3)本发明中所采用的活性药物为黄芩苷，分子式明确可人工合成，药物结构单一，其局部给药后，可减少药物通过血管进入血液循环系统的剂量，效果明确，副作用少。
(4)本发明所采用的黄芩苷，可制备成不同的给药形式，可用于局部、注射或口服用药等。
附图说明
图1是黄芩苷对淋球菌临床分离菌株的最小抑菌浓度分布。
图2是单药和联合用药对小鼠宫颈的影响及对小鼠生殖道淋球菌的清除作用。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下面结合具体实施例来说明本发明的实质。应理解，这些实施例使本发明所说的从黄芩中药单体化合物黄芩苷的用途得以证实，而不用于限制本发明的范围。下述实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例中所用的淋球菌WHO L株、WHO G株、WHO P株、WHO J株、WHO A株在文献“Xiaolin Qin,Yunhu Zhao,Wei Chen,Xingzhong Wu,Sanmei Tang,Guozhou Li,Yu Yuqi,Wenling Cao,Xiaofeng Liu,Jinmei Huang,Jieyi Yang,Wentao Chen,Weiming Tang,Heping Zheng,Chang ing of antibiotic susceptibility and molecularcharacterization of Neisseria gono rrhoeae isolates in Guangdong,China:in abackground of rapidly raising epide mic,International Journal ofAntimicrobial Agents(2019),doi：https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2019.08.015”中公开；
淋球菌MM08株来源自南方医科大学皮肤病医院。
实施例1：黄芩苷单药或联合抗生素对淋球菌或耐药淋球菌的抗菌作用
(1)体外药敏实验：
淋球菌菌株及培养：WHO L株、WHO G株、WHO P株、WHO J株、WHO A株、MM08株、临床分离菌株173株(至少对以上7种抗生素(青霉素、环丙沙星、头孢曲松、头孢克肟、四环素、阿奇霉素或大观霉素)中的一种耐药)。采用CLSI和WHO推荐的TM培养基、GC培养基及培养条件，在37℃、5％CO2培养箱培养。采用5％脱脂牛奶冷冻干燥方法进行冻干，在-80℃冰箱进行短期保菌，液氮罐进行长期保菌。
其中，临床分离菌株173株，将取材的拭子转动涂布于TM平皿上1/4范围，然后用接种环分区划线，接种标本后，立即将平皿置于(36±1)℃，含5％～10％CO2，湿润(70％湿度)的环境中培养。培养24h后检查平皿，在TM平皿上生长24h后直径大约为0.5mm～1mm，呈圆形、凸起、湿润、光滑、半透明或灰白色菌落，通常有黏性。氧化酶试验为阳性。取单个可疑菌落制备涂片做革兰染色，油镜下检查，可见革兰阴性双球菌。对培养的菌株经糖发酵试验进一步鉴定确证，奈瑟球菌分解特定糖类(葡萄糖、麦芽糖、乳糖及蔗糖)而产酸。根据淋球菌仅分解葡萄糖，脑膜炎球菌分解葡萄糖和麦芽糖等可将淋球菌与其他奈瑟球菌加以鉴别。确定为淋球菌菌株。获得临床分离菌株173株。
黄芩苷对淋球菌的最小抑菌浓度测定：采用液体稀释法检测黄芩苷对不同淋球菌WHO标准菌株(WHO L株、WHO G株、WHO P株、WHO J株、WHO A株)和临床分离菌株的最小抑菌浓度(MIC)。从超低温冰箱取出复苏淋球菌，接种到含GC琼脂平板上，37℃，5％CO2，培养14～18h，刮取细菌制备细菌悬液(0.5麦氏点)，取150μL菌悬液加至10.5mL液体培养基中混匀，加至含有梯度稀释的黄芩苷(16mg/mL、8mg/mL、4mg/mL、2mg/mL、1mg/mL、0.5mg/mL、0.25mg/mL、0.125mg/mL、0.0625mg/mL、0.03125mg/mL)药敏板中，在37℃，5％CO2条件下培养24～48h，观察并记录MIC值。
本发明黄芩苷对不同淋球菌的MIC值如表1和图1所示。
表1为黄芩苷对不同淋球菌标准株和临床分离菌株的最小抑菌浓度(MIC，mg/mL)。
表1
| 菌株 | 黄芩苷(MIC，mg/mL) |
| WHO L | 4 |
| WHO J | 4 |
| WHO A | 4 |
| WHO P | 8 |
| WHO G | 8 |
| MM08 | 8 |
| 临床分离株 | 0.06～16 |
黄芩苷对淋球菌临床分离菌株的最小抑菌浓度分布，如图1所示。
黄芩苷体外联合不同抗生素对淋球菌的最小抑菌浓度测定：联合药敏板采用棋盘滴定法进行配制，将黄芩苷分别与不同抗生素按倍比稀释的工作液加入无菌96孔U型微孔板(竖排记为A～H，横排记为1～12)，分别为：A～G 1-11竖排为黄芩苷；A～H 1-10横排分别为青霉素、头孢曲松、环丙沙星、阿奇霉素、头孢克肟、四环素和大观霉素。其中H横排为抗生素单药，A～G 11竖排为黄芩苷单药，A～D 12竖排为生长对照孔(无药物)，E-H 12竖排为培养基对照孔(GC肉汤)，黄芩苷和抗生素最高浓度为不同菌株的MIC值，依次倍比稀释。冷冻干燥后，密封-20℃冰箱保存备用。
从超低温冰箱取出复苏淋球菌菌株，接种到含GC琼脂平板上，37℃，5％CO2培养箱，培养过夜，刮取细菌制备细菌悬液(0.5麦氏点)，取150μL菌悬液加至10.5mL液体培养基中混匀，取100μL加至药敏板，置于37℃、5％CO2培养箱中培养24～48h，采用酶标读数仪读取吸光度(OD)，波长为525nm。读取试剂空白对照孔E-H 12孔的OD均值，设定cutoff＝(E12+F12+G12+H12)OD，S/CO＜1为不生长，则该孔的药物浓度为该药的MIC，或者肉眼人工观察并记录MIC。每批试验均由WHO标准菌株作质控，并设置3次重复。根据联合药敏MIC计算联合抑菌分数(FIC)。FIC指数＝黄芩苷联合时的MIC/黄芩苷单药时的MIC+抗生素联合时的MIC/抗生素单药时的MIC，当FIC＜0.5时，两药协同作用；当FIC＝0.5～1时，两药相加作用；当I＜FIC＜2时，两药无关作用；当FIC≥2时，两药拮抗作用。
本发明黄芩苷联合不同抗生素对淋球菌菌株的MIC值如表2所示。
表2黄芩苷联合不同抗生素对部分淋球菌的联合抗菌作用
黄芩苷联合环丙沙星对WHOA株和P株无联合作用效果。
表2结果显示黄芩苷与青霉素联合可将WHO L株青霉素MIC从2μg/mL(耐药)降到0.125μg/mL(敏感)，即对青霉素的敏感性提高16倍，将MM08株青霉素MIC从8μg/mL(耐药)降到0.125μg/mL(敏感)，即对青霉素的敏感性提高64倍；将WHO J株青霉素MIC降低4倍，即对青霉素的敏感性提高4倍；
黄芩苷与环丙沙星联合作用，对WHO A和WHO P株无联合抗菌作用。但可将WHO J株环丙沙星MIC降低16倍，即对环丙沙星的敏感性提高16倍。
黄芩苷与头孢曲松联合作用，可将WHO L株头孢曲松MIC从0.25μg/mL(低敏)降到0.03μg/mL(敏感)，将WHO L株头孢曲松MIC降低8倍，即对头孢曲松的敏感性提高8倍。
黄芩苷与头孢克肟联合作用，可将WHO L株头孢克肟MIC从0.25μg/mL(低敏)降到0.0625μg/mL(敏感)，将WHO L株头孢克肟MIC降低4倍，即对头孢克肟的敏感性提高4倍。
黄芩苷与四环素联合作用，可将WHO P株四环素MIC从1μg/mL降到0.125μg/mL(敏感)，即对四环素的敏感性提高8倍，可将WHO J株四环素MIC从4μg/mL(耐药)降到0.125μg/mL(敏感)，即对四环素的敏感性提高32倍；因此，可将淋球菌WHO P和WHO J株对四环素的敏感性提高8倍至32倍。
黄芩苷与大观霉素联合作用，可将WHO P株大观霉素MIC从32μg/mL降到16μg/mL，可将淋球菌WHO P株对大观霉素的敏感性提高2倍。
黄芩苷与阿奇霉素联合作用，可将WHO P株阿奇霉素MIC从2μg/mL降到0.125μg/mL，可将淋球菌WHO P株对阿奇霉素的敏感性提高16倍。
黄芩苷联合抗生素对耐药淋球菌具有较好协同抗菌作用，可逆转淋球菌对部分抗生素的耐药性。提示黄芩苷可增强抗生素对耐药淋球菌的抗菌作用，可能作为耐药淋球菌感染治疗的潜在辅助药物。
(2)动物体内药敏实验：
实验动物和菌株：雌性健康Balb/c小鼠，体重18～22g，鼠龄6～7周，购自南方医科大学动物实验中心。
造模与实验方法：Balb/c小鼠30只，按比例随机留6只为阴性对照组，其余24只进行造模。感染前取小鼠阴道拭子对照，小鼠感染-2、0、2天分别注射雌激素，0.1mg/只。用无菌生理盐水制备0.5麦氏点浓度WHO L菌悬液，离心，用PBS重悬菌株沉淀，调细菌数为1.5×108cfu/mL。选取健康小鼠，在无菌条件下每只小鼠阴道接种10μL淋球菌菌液，小鼠接种后禁水3h。接种后随机分为4组，分别为淋球菌模型对照6只、青霉素单药作用组6只、黄芩苷单药作用组6只和青霉素与黄芩苷联合用药组6只，另加阴性对照组，共5组，感染第2天，取小鼠阴道拭子检测；阴道拭子进行梯度稀释后，涂TM平板，可见有淋球菌样菌落生长，经氧化酶和触酶试验鉴定为淋球菌，说明淋球菌感染成功；阳性培养物经革兰氏染色镜检显示为革兰氏阴性双球菌；淋球菌WHO L菌株感染模型建立成功(图2)。感染第3天，按照分组分别给药，亚MIC浓度青霉素采用肌注，亚MIC浓度黄芩苷采用可吸收海绵吸附后给予栓塞用药，阴性对照组和模型对照组等体积生理盐水，连续给药7d，第3次用药和最后一次给药后取小鼠阴道拭子进行涂片和培养检测。结果显示，单药尚不能抑制耐药淋球菌感染，联合用药可在低浓度有效抑制耐药淋球菌感染(图2)。
单药和联合用药对小鼠宫颈的影响，结果(图2)显示感染未用药组小鼠宫颈和子宫均有肿胀现象，且可培养出淋球菌。而最后一次用药后，联合用药组进行淋球菌培养后未见淋球菌生长。说明联合用药在体内也可发挥较好协同抗菌作用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.黄芩苷或其药学上可接受的盐与抗生素联用在制备治疗耐药淋球菌感染的药物中的应用，其特征在于：所述的感染为泌尿生殖道感染；
所述的黄芩苷或其药学上可接受的盐与青霉素联用在制备治疗淋球菌WHO L株感染的药物中的应用，其中，黄芩苷的浓度范围为0.125～1 mg/mL时，青霉素的最小抑菌浓度为0.125～0.5 μg/mL；
所述的黄芩苷或其药学上可接受的盐与环丙沙星联用在制备治疗淋球菌WHO J株感染的药物中的应用，其中，黄芩苷的浓度范围为1 mg/mL时，环丙沙星的最小抑菌浓度为0.5 μg/mL；
所述的黄芩苷或其药学上可接受的盐与头孢曲松联用在制备治疗淋球菌WHO L株感染的药物中的应用，其中，黄芩苷的浓度范围为0.125～1 mg/mL时，头孢曲松的最小抑菌浓度为0.03～0.06 μg/mL；
所述的黄芩苷或其药学上可接受的盐与头孢克肟联用在制备治疗淋球菌WHO L株感染的药物中的应用，其中，黄芩苷的浓度范围为0.25～0.5 mg/mL时，头孢克肟的最小抑菌浓度为0.0625 μg/mL；
所述的黄芩苷或其药学上可接受的盐与四环素联用在制备治疗淋球菌WHO P株感染的药物中的应用，其中，黄芩苷的浓度范围为1～2 mg/mL时，四环素的最小抑菌浓度为0.125～0.25 μg/mL；
所述的黄芩苷或其药学上可接受的盐与四环素联用在制备治疗淋球菌WHO J株感染的药物中的应用，其中，黄芩苷的浓度范围为0.125～1 mg/mL时，四环素的最小抑菌浓度为0.25～1 μg/mL；
所述的黄芩苷或其药学上可接受的盐与阿奇霉素联用在制备治疗淋球菌WHO P株感染的药物中的应用，其中，黄芩苷的浓度范围为0.5～2 mg/mL时，阿奇霉素的最小抑菌浓度为0.125～0.5 μg/mL。
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2022
- 2022-01-12 CN CN202210029710.1A patent/CN115844913B/zh active Active
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| 陈明岭，江海燕.皮肤病常用中药药理及临床 第2版.中国科学技术出版社,2017,第第1次印刷卷(第第1版次版),第274-279页. * |
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