CN1256119C - 一种治疗非特异性结肠炎的中药制剂及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，是一种由黄柏、地榆、地锦草、辣蓼的提取物制得的制剂，原料及配比为：黄柏 4～20g；地榆 3～16g；地锦草 3～16g；辣蓼 3～16g，经试验，本发明制剂具有止泻、解痉、解热、镇痛、抗炎、抑菌作用，对非特异性结肠炎有显著疗效，本发明制备工艺简单，成本低廉，无毒副作用，可用于制备治疗非特异性结肠炎的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是一种由中药黄柏、地榆、地锦草、辣蓼的提取物制成的制剂，可用于制备治疗非特异性结肠炎的药物。
背景技术
黄柏苦，寒。归肾、膀胱经。功能清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。主要用于湿热泻痢，黄疸，带下，热淋，脚气，痿躄，骨蒸劳热，盗汗，遗精，疮疡脓毒，湿疹。
地榆苦、酸、涩，微寒。归肝、大肠经。功能凉血止血，解毒敛疮。用于便血，痔血，血痢，崩漏，水火烫伤，痈肿疮毒。
地锦草辛，平。归肝、大肠经。功能清热解毒，凉血止血。用于痢疾，肠炎，咳血，尿血，便血，崩漏，疮疖痈肿。
辣蓼辛，温；有小毒。功能除湿，化滞。用于痢疾，肠炎，食滞；外治皮肤瘙痒。
非特异性结肠炎是种常见病、多发病，主要由神经、精神、遗传、食物、自身免疫、变态反应等因素引起，其临床症状以腹痛、腹泻、大便带粘液或脓血为主，并以病程缠绵、反复发作为特点，诊断与治疗均比较困难。
4味中药黄柏、地榆、地锦草、辣蓼均有清热解毒作用，至今未见用黄柏、地榆、地锦草、辣蓼4味中药的提取物制备治疗非特异性结肠炎药物的报道。
发明内容
本发明提供一种由黄柏、地榆、地锦草、辣蓼的提取物制成的中药制剂，可用于制备治疗非特异性结肠炎的药物，制剂制备方法如下：一原料及配比(按每付生药的配方和配比计量)：
黄柏 4～20g
地榆 3～16g
地锦草 3～16g
辣蓼 3～16g
二制备方法
1.制备黄柏醇提取物
按配比取黄柏粗粉，加药材体积1～3倍量的30～95％乙醇，回流提取1～3次，每次30～120分钟，滤过，得滤渣和滤液，合并滤液，减压回收乙醇，得黄柏醇提取物，备用。
2.制备水提取物及浸膏
按配比将上述黄柏醇提取后所得滤渣与地榆、地锦草、辣蓼混合，加入药材体积5～20倍量的水，煎煮1～3次，每次30～120分钟，合并滤液，水浴浓缩至80℃时相对密度为1.00～1.05，再与黄柏醇提取物合并，继续浓缩至相对密度为1.20～1.25，即得浸膏。
上述所得浸膏可制成不同剂型的药物，例如：颗粒剂(冲剂)、丸剂、散剂、片剂、锭剂、煎膏剂(膏滋)、糖浆剂、合剂、滴丸剂、胶囊剂、流浸膏剂、浸膏剂、茶剂、栓剂，经非特异性结肠炎治疗试验、止泻试验、肠功能试验、解痉试验、抑菌实验、镇痛试验、抗炎试验、解热试验等试验，结果表明均具有较好的药效。本发明制剂制备工艺简单，使用方便，疗效确切，无明显毒副作用，故可用于制备治疗非特异性结肠炎、止泻、解热、解痉、镇痛、抗炎、抑菌的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作详细描述。
实施例1：制备浸膏
一.原料及配比：
黄柏 12g
地榆 9g
地锦草 9g
辣蓼 9g
二.制备方法：
1.制备黄柏醇提取物
按配比取黄柏粗粉，加药材体积3倍量的75％乙醇，回流提取3次，每次60分钟，滤过，得滤液和滤渣，合并滤液，减压回收乙醇，得到黄柏醇提取物，备用。
2.制备水提取物及浸膏
按配比将黄柏醇提取后所得滤渣与地榆、地锦草、辣蓼混合，再加药材体积10倍量的蒸馏水，煎煮3次，每次60分钟，合并滤液，水浴浓缩至相对密度为1.00～1.05(80℃热测)，再与黄柏醇提取物合并，继续浓缩至相对密度为1.20～1.25，得浸膏5.46g。
实施例2：制备浸膏
一原料及配比：
黄柏 10g
地榆 8g
地锦草 8g
辣蓼 8g
二制备方法：
1制备黄柏醇提取物
按配比取黄柏粗粉，加药材体积2倍量的95％乙醇，回流提取2次，每次60分钟，滤过，得滤渣和滤液，合并滤液，减压回收乙醇，得到黄柏醇提取物，备用。
2制备水提取物及浸膏
按配比将黄柏醇提取后所得滤渣与地榆、地锦草、辣蓼混合，再加药材体积5倍量的蒸馏水，煎煮2次，每次120分钟，合并滤液，水浴浓缩至相对密度为1.00～1.05(80℃热测)，再与黄柏醇提取物合并，继续浓缩至相对密度为1.20～1.25，得浸膏4.76g。
实施例3：以本发明所得浸膏为原料制备颗粒剂
取实施例1制备的浸膏5.46g，加糊精13.65g、甜菊素0.546g，混匀，制成颗粒19.656g，即为颗粒剂，每克含生药量1.98g。
实施例4：以本发明所得浸膏为原料制备片剂
取实施例2制备的浸膏5.46g，与1.0g淀粉混匀，用8％淀粉浆适量作黏合剂，制成软材，过12目筛制粒，70～80℃干燥，整粒，加硬脂酸镁适量混匀后压片，得片剂12片，每片含生药量3.25g。
药效试验
将实施例3所制备的颗粒剂用0.5％羧甲基纤维素钠配成浓度分别为1.14、0.57、0.29g生药/ml的药液(临用配制)，作为高、中、低3个给药浓度，分别进行如下药效学试验。
一.对非特异性结肠炎治疗作用
试验采用给三硝基苯磺酸(TNBS)所致非特异性结肠炎大鼠灌胃给药进行疗效观察(参见《中国药理学通报》1996年第12卷第5期第468页)。
(一)试验材料
1.0.002％地塞米松磷酸钠溶液：将地塞米松磷酸钠注射液(上海信谊金朱药业有限公司)用0.5％羧甲基纤维素钠配成0.002％的溶液；
2.三硝基苯磺酸(TNBS)溶液：将5％(W/V)三硝基苯磺酸水溶液(Sigma公司产品)与无水乙醇配成1∶1混合液；
3.0.5％十六烷基三甲基溴化铵(HTAB)溶液：将十六烷基三甲基溴化铵(北京恒业中远化工有限公司)，用50mmol·L-1(pH＝6.0)磷酸缓冲溶液配成0.5％的溶液；
4.16.7％3，3′-二甲氧基联苯胺(O-Dianisidine)溶液：将3，3′-二甲氧基联苯胺(Sigma公司)用三蒸水配成16.7％的含0.0005％过氧化氢的水溶液；
5.50mmol·L-1(pH＝6.0)磷酸缓冲溶液，新鲜配制。
(二)试验仪器
1.Heraeus型高速冷冻离心机(德国Kendro公司生产)
2.Lambda25型可见紫外分光光度计(美国PerkinElmer公司生产)
(三)试验动物
动物：SD大鼠(上海第二军医大学实验动物中心，清洁级，动物合格证号：SCXK(沪)2002-0006)，60只；
性别：雌雄各半；
体重：250～300g。
(四)试验方法
1.造模—非特异性结肠炎大鼠模型
将50只禁食12小时SD大鼠，用乙醚吸入麻醉后，将一直径2.0mm长约12cm的橡胶输液管，由肛门轻缓插入深约8cm，按TNBS造模的最佳剂量100mg·kg-1将上述配制的TNBS溶液，按4.0ml·kg-1推入结肠，让动物保持平躺，自然苏醒。
2.动物分组
未造模的10只大鼠作为正常对照组，将造模的50只大鼠随机均分为5组，每组10只，雌雄各半，分别为模型动物对照组、本发明制剂的高、中、低剂量治疗组(简称高剂量组、中剂量组、低剂量组)、阳性药对照组，临床慢性非特异性结肠炎以激素治疗为主，因此阳性对照组灌胃给予地塞米松，剂量为0.2mg·kg-1体重。
3.给药
造模6小时后，药物治疗高、中、低3个剂量组，用以上配制的高、中、低3个浓度的本发明药液分别灌胃给药，每鼠每天10ml/kg，阳性药对照组每鼠每天灌胃给地塞米松溶液10ml/kg，模型对照组及正常对照组每鼠每天灌胃给予0.5％羧甲基纤维素钠10ml/kg，均连续3周。
4.测定指标
(1)病理学检查
连续给药3周后，分别麻醉处死各组动物，自肛门向上截取结肠8cm～10cm肠段炎症处标本做病理学检查。
(2)髓过氧化物酶(Myeloperpxidase，MPO)活性的检测
在肠炎的发生过程中，髓过氧化物酶(Myeloperpxidase，MPO)含量的增高可以反映中性粒细胞在某一组织中的增高，从而反映炎症在组织中的存在。因此，本试验取部分结肠段，测定髓过氧化物酶活性。取正常大鼠肛管以上10cm处、造模大鼠炎症改变最明显处的结肠粘膜组织，约200～400mg，精称，加入2ml PBS，冰浴条件下剪刀剪碎，转移至试管中，高速组织匀浆仪上匀浆10秒，4℃20000×g离心15分钟，弃上清，按50mg组织/ml加入十六烷基三甲基溴化铵(HTAB)溶液，匀浆30秒，超声匀浆10秒，4℃20000×g离心15分钟，转移上清进行比色测定MPO活性。取上清液0.1ml加3，3′-二甲氧基联苯胺(O-Dianisidine)溶液2.9ml，在460nm处测定3分钟，计算每分钟吸收度的变化(ΔA460nm/分钟)，并计算组织MPO活性，计算公式为：
(五)统计学处理
各项指标均以
x±SD表示，组间差异用方差分析法检验(SPSS统计软件，version 10.0)。
(六)试验结果
(1)对非特异性结肠炎大鼠结肠组织MPO活力的影响(见表1)
表1对非特异性结肠炎大鼠结肠组织MPO活力的影响
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 3周 |
| 正常对照组模型对照组低剂量组中剂量组高剂量组地塞米松组 | 002.95.711.40.2(mg/kg) | 0.17±0.112.57±1.75c0.60±0.61b0.48±0.46b0.47±0.36b0.80±1.00a |
a与模型对照组比p＜0.05；
b与模型对照组比p＜0.01；
c与正常对照组比p＜0.01
MPO是炎症的重要指标，其活性的增高可以反映炎症在组织中的存在。由表1可知，模型对照组的MPO活性明显高于正常对照组，说明结肠组织炎症明显；服用本发明制剂的高、中、低剂量的3个组MPO活力明显降低，与模型对照组相比，均有显著性差异，p＜0.01；并低于地塞米松治疗组动物结肠组织的MPO活性值，说明本发明制剂对控制炎症疗效显著。
2)病理学切片检查(见表2)
表2治疗非特异性结肠炎大鼠的病理学检查
| 组别 | 动物数(n) | 剂量(g生药/kg) | 不同病变程度的动物数 | ||
| 轻度 | 中度 | 重度 | |||
| 正常对照组模型对照组低剂量组中剂量组高剂量组地塞米松组 | 101010101010 | 002.95.711.40.2(mg/kg) | 013674 | 035235 | 062201 |
将各组大鼠结肠组织按常规进行病理学切片检查，正常对照组未见病变，模型对照组动物在造模第3周有不同程度的病理学改变，多见粘膜内炎(轻度病变)、粘膜、粘膜下乃至肌层炎症(中度病变)、粘膜脱落(溃疡形成)伴粘膜下慢性炎症(甚至纤维化或肉芽形成)；阳性药地塞米松组在治疗第3周病变明显减轻，但有1例发生肠腺增生，有1例肠腺异型增生(可疑癌变)，提示地塞米松具有治疗慢性溃疡性结肠炎的作用，但有诱发癌变的可能；3个给药组病理学改变均有减轻，高剂量组减轻明显，且3个组没有1例发生可疑病变，提示本发明制剂能明显改善慢性非特异性结肠炎的病理学改变，且没有明显不良反应。
以上结果均说明本发明制剂对非特异性结肠炎具有明显治疗作用，并且没有明显不良反应。
二.止泻试验
采用番泻叶致泻试验(参见人民卫生出版社《药理实验方法学(第三版)》第1340页)
(一)试验动物
动物：ICR小鼠(中英合资上海西普尔—必凯实验动物有限公司，清洁级，
动物合格证号：沪动合格证字153号)，60只；
性别：雌雄各半；
体重：18～22g；
分组：均分为本发明制剂高、中、低3个剂量组、阳性药对照组、模型动物对照组、正常动物对照组，雌雄各半。
(二)试验材料
1致泻剂—番泻叶煎液(1g生药/ml)
番泻叶(上海雷允上中药饮片厂)，造模前1天用番泻叶25g加水300ml，直火煎煮15分钟，纱布过滤，水浴锅上浓缩成1g/ml溶液以备次日用；
2阳性药
盐酸小檗碱(上海利生制药厂)，临用前用0.5％羧甲基纤维素钠碾磨混悬均匀，配成1.0％的溶液；
3本发明制剂
高、中、低3个浓度的药液，浓度同前。
(三)试验方法
正常对照组、番泻叶模型组以0.5％羧甲基纤维素钠灌胃给药，阳性药对照组以1.0％的盐酸小檗碱溶液15ml/kg灌胃给药；本发明制剂高、中、低3个剂量组分别以本发明药液15ml/kg灌胃给药，均连续5天，1次/天，除正常对照组外，各组于末次给药后1小时，灌胃番泻叶煎液0.2ml/10g体重，每鼠单笼饲养，笼底垫干净滤纸，每小时换纸1次，计数5小时内干粪数、湿粪数，计算稀便率。
(四)统计学处理
试验数据以
x±SD表示，组间差异用方差分析法检验(SPSS统计软件，version 10.0)。
(五)试验结果(见表3)
表3对番泻叶所致ICR小鼠腹泻的止泻作用
| 分组 | 动物数(n) | 体重(g) | 稀便率(％) |
| 正常对照组模型对照组低剂量组中剂量组高剂量组小檗碱对照组 | 101010101010 | 20.04±1.3820.07±1.4420.09±1.4420.03±1.2620.14±1.2220.14±1.54 | 0.00±0.0080.11±14.9973.34±13.7571.36±16.0860.15±15.95a51.43±23.61b |
a与模型对照组比p＜0.05；b与模型对照组比p＜0.01
由表3可知，本发明制剂的止泻作用与用药剂量有关，高剂量组稀便率与模型对照组有显著性差异，p＜0.05，结果说明本发明中药制剂具有明显止泻作用。
三.肠功能试验(参见《时珍国医国药》1996年第7卷第5期第270页)
(一)试验材料
1.阿托品注射液(上海禾丰制药有限公司生产，0.5mg/ml)用0.5％羧甲基纤维素钠配成0.01mg/ml的溶液；
2.本发明制剂药液：高、中、低3个浓度同前。
(二)试验动物
种属：SD大鼠(来源同前)，50只；
性别：雌雄各半；
体重：130～150克；
分组：分为5组，分别为本发明制剂高、中、低3个剂量组、阳性对照组(灌胃给以阿托品)、空白对照组。
(三)试验方法
本发明制剂高、中、低3个剂量组，分别灌胃给予相应浓度的药液10ml/kg体重；空白对照组大鼠灌胃给予0.5％羧甲基纤维素钠溶液10ml/kg体重；阳性药对照组大鼠灌胃给予0.01mg/ml的阿托品溶液10ml/kg体重；以上各组均每天给药1次，连续3天。末次给药1小时后，均灌胃给活性炭混悬液(用0.5％羧甲基纤维素钠配成0.1g/ml混悬液)1.0ml/100g体重，30分钟后脱颈椎处死，打开腹腔，剪取整断小肠，测量肠管长度作为“小肠总长度”，从幽门至炭末前沿的距离作为“炭末在肠内推进距离”，计算炭末推进百分率和药物的抑制率。
(四)统计学处理
数据以
x±SD表示，组间差异用方差分析法检验(SPSS统计软件，version10.0)。
(五)试验结果(见表4)
表4对SD大鼠正常小肠推进运动的影响
| 分组 | 动物数(n) | 体重(g) | 炭末推进百分率(％) | 抑制率(％) |
| 空白对照组低剂量组中剂量组高剂量组阿托品对照组 | 1010101010 | 140.70±7.35140.70±6.58140.30±5.87140.50±5.40140.10±7.74 | 72.01±5.7768.10±6.9865.98±7.94b53.93±5.71a66.24±5.61b | -5.438.3825.118.02 |
a与空白对照组相比p＜0.001；
b与空白对照组相比p＜0.05
由表4可知，高、中剂量组、阿托品对照组炭末推进百分率与空白对照组相比有显著性差异，可知本发明中药制剂具有抑制肠蠕动作用。
四.解痉试验(参见《时珍国医国药》1996年第7卷第5期第270页)
通过对家兔离体肠平滑肌自发活动和对氯化乙酰胆碱所致肠痉挛的抑制作用，证明本发明制剂具有解痉作用。
(一)试验材料
1.氯化乙酰胆碱溶液：
氯化乙酰胆碱(中国医药集团上海化学试剂公司)用三蒸水配成0.4mg/ml溶液备用；
2.阿托品溶液：
阿托品注射液(0.5mg/ml，上海禾丰制药有限公司生产)，用0.5％羧甲基纤维素钠配成0.05mg/ml的溶液；
3.台氏液(Tyrod′s)：称取氯化钠8.0g、氯化钾0.2g、无水氯化钙0.2g、氯化镁0.1g，加900ml三蒸水使完全溶解后，再称取碳酸氢钠1.0g、磷酸二氢钠0.05g溶于50ml三蒸水中，待完全溶解后，倒入上述已配好溶液中，混合均匀，并加水至1000ml，4℃保存备用，临用时再按0.1g/100ml加入葡萄糖；
4.本发明制剂高、中、低3个浓度的溶液(同前)。
(二)试验仪器
PowerLab数据记录与分析系统(澳大利亚埃德仪器(ADInstruments)公司生产)
(三)试验动物
动物：白色家兔(惠隆种兔养殖场)，30只；
性别：雌雄各半；
体重：1.8～2.2kg；
分组：所取离体肠分为5组，每组8例，分别为本发明制剂高、中、低3个剂量组、阳性药对照组、空白对照组；
浓度：高、中、低剂量组浓度分别为1.14、0.57、0.29g生药/ml(Tyrod′s液终浓度)，阿托品浓度为1.25×10-3mg/ml(Tyrod′s液终浓度)。
(四)试验方法
家兔实验前禁食24小时后，击头致死，立即剖腹，取出一段十二指肠，迅速于冷台氏液中保养。实验时剪取1.5cm肠段，悬吊在37℃、39ml台氏液的浴槽中(pH值7.2～7.4)，通100％氧气，静息张力0.5g，平衡半小时后开始试验，肌内收缩经张力—位移换能器送至PowerLab数据记录与分析系统。
1.对家兔离体肠自发活动的影响按上述操作后，描记正常收缩曲线，各组分别加入不同浓度药液、阿托品溶液、0.5％羧甲基纤维素钠各1ml，每组8例(n＝8)。
2.对氯化乙酰胆碱所致肠痉挛的影响按上述操作常规制备家兔离体肠标本，描记正常收缩曲线后，于浴槽内加入0.4mg/ml氯化乙酰胆碱0.2ml，终浓度为2μg/ml，引起肠管痉挛，待其平稳，各组于浴槽内分别加入不同浓度药液、阿托品溶液、0.5％羧甲基纤维素钠各1ml，每组8例(n＝8)。
(五)统计学处理
各项指标均以
x±SD表示，组间差异用方差分析法检验(SPSS统计软件，version 9.0)。
(六)试验结果(见表5、表6)
表5对家兔离体肠平滑肌自发活动的影响
| 组别 | 例数 | 平滑肌收缩张力(g) | ||
| 给药前 | 给药后 | 给药前后差值 | ||
| 空白对照组低剂量组中剂量组高剂量组阿托品对照组 | 88888 | 1.10±0.271.10±0.251.14±0.271.05±0.231.03±0.26 | 1.10±0.280.95±0.240.82±0.170.54±0.240.74±0.15 | 0.00±0.020.15±0.100.32±0.12a0.51±0.16a0.29±0.17a |
a与空白对照组比p＜0.001
表6对氯化乙酰胆碱所致家兔离体肠平滑肌痉挛的影响
| 组别 | 例数 | 平滑肌收缩张力(g) | ||
| 给药前 | 给药后 | 给药前后差值 | ||
| 空白对照组低剂量组中剂量组高剂量组阿托品对照组 | 88888 | 1.56±0.251.73±0.261.62±0.241.56±0.291.80±0.24 | 1.53±0.261.23±0.281.03±0.200.64±0.301.13±0.34 | 0.02±0.050.49±0.21a0.60±0.18a0.92±0.20a0.67±0.17a |
a与空白对照组比p＜0.001
由表5、表6可知，阳性对照药阿托品组给药后的平滑肌收缩张力与空白对照组相比，具有显著性差异，说明阿托品能显著抑制离体肠段自发活动和氯化乙酰胆碱所致的肠强直性收缩；高、中浓度组给药后与空白对照组相比也具有显著性差异，说明能显著抑制离体十二指肠的收缩运动，并能显著抑制氯化乙酰胆碱所致的肠痉挛，证明本发明中药制剂具有解痉作用。
五.抑菌实验
采用试管法抑菌实验(参见人民卫生出版社《药理实验方法学(第三版)》第1647页)。
(一)试验材料
1.菌株(均购自上海长海医院细菌室)
ATCC标准株：
金黄色葡萄球菌(ATCC25923)
大肠埃希菌(ATCC25922)
标准菌株
伤寒沙门菌(50097)
甲型副伤寒沙门菌(50073)
乙型副伤寒沙门菌(50094)
丙型副伤寒沙门菌(50095)
福氏志贺菌(51311)
临床株
致病性大肠埃希菌(026-k60)
粪肠球菌(022-10)
2.阳性药
(1)诺氟沙星(东北第六制药厂，纯度＞98％)
(2)氧氟沙星(北京医工生物技术研究所)
均配成16μg/ml药液。
(二)试验方法
1.菌液制备：将不同菌株新鲜培养物(菌落)制成菌液，浓度相当于0.5麦氏比浊管。
2.药液制备：本发明制剂用0.5％羧甲基纤维素钠碾磨混悬均匀，配成1.24g生药/ml的药液。
3.含药试管制备：取灭菌试管10只，第1管无菌操作下加入2ml M-H培养液作空白对照管，第2～9管加入1ml菌液，第2管再加入本发明药液1ml，混匀后取出1ml加入第3管，同样将第4～9管依次倍比稀释，第10管加入2ml菌液作阳性对照管，35℃培养24～48h，观察生长情况，以不长菌的最高浓度计为最低抑菌浓度值。
(三)试验结果(见表7)
表7体外培养不同时间对9种致病菌最低抑菌浓度值
| 菌株 | 24小时 | 48小时 | ||||
| 药液(g生药/ml) | 诺氟沙星(μg/ml) | 氧氟沙星(μg/ml) | 药液(g生药/ml) | 诺氟沙星(μg/ml) | 氧氟沙星(μg/ml) | |
| 金黄色葡萄球菌大肠埃希菌伤寒沙门菌甲型副伤寒沙门菌 | 0.0390.3100.3100.310 | 1.01.00.50.5 | 2.00.1250.50.5 | 0.0390.6200.3100.310 | 1.01.01.00.5 | 2.00.1250.50.5 |
| 乙型副伤寒沙门菌丙型副伤寒沙门菌福氏志贺菌致病性大肠埃希菌粪肠球菌 | 0.6200.3100.3100.6200.310 | 0.50.50.250.50.5 | 0.250.250.50.250.25 | 0.6200.6200.6200.6200.620 | 0.50.50.1250.50.5 | 0.250.250.50.50.5 |
由表7可知，本发明制剂对金黄色葡萄球菌最低抑菌浓度为0.039g生药/ml，对伤寒沙门氏菌、甲型副伤寒沙门氏菌最低抑菌浓度为0.310g生药/ml，对乙型副伤寒沙门氏菌、丙型副伤寒沙门氏菌、大肠埃希菌、致病性大肠埃希菌、粪肠球菌、福氏志贺菌最低抑菌浓度均为0.310～0.620g生药/ml，实验证明本发明中药制剂对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、伤寒沙门菌、甲型副伤寒沙门菌、乙型副伤寒沙门菌、丙型副伤寒沙门菌、福氏志贺菌、致病性大肠埃希菌、粪肠球菌均有抑制作用。
六.镇痛试验
采用扭体法(参见人民卫生出版社《药理实验方法学(第三版)》第882页)
(一)试验材料
1.阳性药：
(1)盐酸吗啡(青海制药厂有限公司)，用0.5％羧甲基纤维素钠配成0.1％的溶液；
(2)阿司匹林(上海九福药业有限公司)，用0.5％羧甲基纤维素钠配成2％的溶液；
2.醋酸：上海试剂一厂生产，分析纯，用蒸馏水配成0.6％的浓度；
3.本发明制剂高、中、低3个浓度的溶液，浓度为1.14、0.57、0.29g生药/ml。
(二)试验动物
动物：ICR小鼠(中英合资上海西普尔—必凯实验动物有限公司，清洁级，动物合格证号：沪动合格证字153号)，70只；
性别：雌雄各半；
体重：18～22g。
(三)试验方法(扭体法)
ICR小鼠随机分为7组，每组10只，即正常对照组、模型对照组、阳性药(阿斯匹林、盐酸吗啡)对照组及本发明制剂高、中、低3个剂量组，均灌胃给药，连续3天，于最后1次给药30分钟后，除正常对照组动物外，每只腹腔注射0.6％醋酸0.2ml，观察20分钟内每只动物在观察时间内的扭体次数。
(四)试验结果(扭体法)(见表8)
表8扭体法中对ICR小鼠扭体次数的影响
| 组别 | 体重 | 动物数 | 扭体次数 |
| 正常对照组模型对照组低剂量组中剂量组高剂量组盐酸吗啡对照组阿司匹林对照组 | 19.99±1.1420.22±1.4020.06±1.1320.03±1.4020.07±0.9120.43±1.0720.23±1.22 | 10101010101010 | 0.00±0.0023.80±5.31a21.10±3.2115.60±5.68b3.90±2.28c2.90±1.97c16.50±5.72b |
a与正常对照组比p＜0.001；b与模型对照组比p＜0.01；c与模型对照组比p＜0.001
由表8可知，阳性对照药盐酸吗啡和阿司匹林能显著缓解醋酸引起的ICR小鼠扭体反应；给药组中高剂量组和中剂量组能明显减少醋酸引起的ICR小鼠扭体次数，结果证实本发明中药制剂具有显著的镇痛作用。
七.抗炎试验
采用鼠耳肿胀法(参见人民卫生出版社《药理实验方法学(第三版)》第911页)
(一)试验材料
1.阳性药
阿司匹林(上海九福药业有限公司)，用0.5％羧甲基纤维素钠配成1.5％溶液；
2.本发明制剂高、中、低3个浓度的溶液，浓度为1.14、0.57、0.29g生药/ml。
(二)试验动物
动物：ICR小鼠(上海第二军医大学实验动物中心，清洁级，动物合格证号：SCXK(沪)2002-0006)，50只；
性别：雄性；
体重：18～22g；
分组：分5组，每组10只，分别为高、中、低3个剂量组(分别给1.14、0.57、0.29g生药/ml的药液15ml/kg)、阳性药对照组(给1.5％阿司匹林溶液15ml/kg)、空白对照组。
(三)试验方法(鼠耳肿胀法)
ICR小鼠50只分成5组，每组10只，阳性对照组以阿斯匹林溶液灌胃给药；空白对照组以0.5％羧甲基纤维素钠灌胃给药；本发明制剂的3个剂量组分别用不同浓度的药液灌胃，1次/天，每天15ml/kg体重，连续5天，于第5天灌胃30分钟后，将二甲苯以0.02ml/只涂于小鼠右耳两面，左耳不涂作为空白对照，4小时后脱颈锥处死，用6mm打孔器沿两耳相同部位打下两耳片，分别称重，以两耳差值作为肿胀程度指标，计算鼠耳肿胀度，
(四)试验结果(鼠耳肿胀法)(见表9)
表9鼠耳肿胀法中对ICR小鼠鼠耳肿胀度的影响
| 组别 | 体重 | 动物数 | 鼠耳肿胀度(％) |
| 空白对照组低剂量组中剂量组高剂量组阿司匹林对照组 | 20.0±1.320.1±1.320.0±1.220.0±1.119.9±1.3 | 1010101010 | 64.69±37.5065.68±25.1769.81±29.3832.26±14.44a30.73±19.60a |
a与空白对照组比p＜0.05；
由表9可知，阿司匹林对照组的鼠耳肿胀度明显小于空白对照组；本发明制剂高剂量组与空白对照组相比，有显著性差异，结果证实本发明中药制剂具有明显抗炎作用。
八.解热试验
采用家兔解热试验(参见《潍坊医学院学报》2002年第24卷第1期第4页)
(一)试验材料
1.致热剂
蛋白胨(中国医药集团上海化学试剂公司)，蒸馏水配成10％浓度；
2.阳性药
阿司匹林(上海九福药业有限公司)，用0.5％的羧甲基纤维素钠溶液配成
1.7％阿司匹林混悬液；
3.本发明制剂高、中、低3个浓度的溶液，浓度为1.14、0.57、0.29g生药/ml。
(二)试验动物
动物：新西兰兔(上海市松江松联实验动物场，动物合格证号：医动字第02-52-1)，48只；
性别：雌雄各半；
体重：1.8～2.2kg；
分组：分6组，每组8只，分别为高、中、低3个剂量组(分别灌胃给1.14、0.57、0.29g生药/kg的药液6ml/kg)、阳性药对照组(给1.7％阿司匹林混悬液6ml/kg)、模型对照组、正常对照组。
(三)试验方法
新西兰兔48只，分成6组，每组8只，固定30分钟后，连续测定肛温2次，取平均值作为正常值，30分钟后，除正常对照组外，均肌注10％蛋白胨溶液(1.5ml/kg体重)后，正常对照组、模型对照组灌胃给予0.5％羧甲基纤维素钠6ml/kg体重，阳性药对照组灌胃给予1.70％阿斯匹林溶液6ml/kg体重，给药组分别灌胃给予药液6ml/kg体重，分别于给药后1小时、2小时、4小时、6小时测定肛温，计算相应的温度升高值。
(四)试验结果(见表10)
表10对新西兰兔肛温(℃)的影响
| 组别 | 体重(g) | 动物数 | 正常体温(℃) | 温度升高值(℃) | |||
| 1小时 | 2小时 | 4小时 | 6小时 | ||||
| 正常对照模型对照低剂量组中剂量组高剂量组阿司匹林组 | 2.0±0.22.0±0.12.0±0.12.0±0.12.0±0.22.0±0.1 | 888888 | 38.61±0.3938.63±0.4538.55±0.3838.73±0.3138.68±0.4638.61±0.46 | 0.11±0.170.56±0.43a0.25±0.250.26±0.250.18±0.12d0.07±0.27d | 0.11±0.260.62±0.43a0.38±0.220.26±0.420.34±0.260.17±0.31d | 0.26±0.221.19±0.69b1.01±0.360.91±0.320.82±0.670.42±0.39d | 0.14±0.191.51±0.65c1.16±0.471.06±0.430.99±0.640.67±0.34c |
a与正常对照组比p＜0.05；b与正常对照组比p＜0.01；c与正常对照组比p＜0.001；
d与模型对照组比p＜0.05；e与模型对照组比p＜0.05
由表10可知，本发明制剂高剂量组的体温升高值与模型对照组相比，在给药后1小时有显著性差异，结果证实本发明中药制剂有明显解热作用。
以上药效试验结果表明，本发明制剂具有治疗非特异性结肠炎的作用，因而可用于制备治疗非特异性结肠炎的药物。
Claims (3)
1.一种治疗非特异性结肠炎的中药制剂的制备方法
原料及配比：
黄柏4～20g
地榆3～16g
地锦草3～16g
辣蓼3～16g
制法：
(1)制备黄柏醇提取物
按配比取黄柏粗粉，加药材体积1～3倍量的30～95％乙醇，提取1～3次，每次30～120分钟，滤过，得滤渣和滤液，合并滤液，减压回收乙醇，得到黄柏醇提取物，备用；
(2)制备水提取物及浸膏
按配比将黄柏醇提取后所得滤渣与地榆、地锦草、辣蓼混合，加药材体积5～20倍量的蒸馏水，煎煮1～3次，每次30～120分钟，合并滤液，浓缩至80℃时相对密度为1.00～1.05，再与黄柏醇提取物合并，继续浓缩至相对密度为1.20～1.25，即得浸膏。
2.权利要求1所述方法制得的中药制剂。
3.权利要求2所述中药制剂在制备治疗非特异性结肠炎药物中的应用。
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