CN1709376A - 治疗气滞型胃脘痛的中药复方制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗气滞型胃脘痛的中药复方制剂及其制备方法。这种复方制剂由紫苏梗、香附、陈皮、香橼、佛手、枳壳、槟榔、鸡内金(制)组成。其制备方法是：将上述八味药材，取紫苏梗、香附、陈皮、香橼、佛手、枳壳六味药材提取挥发油，另器保存，药渣与槟榔、鸡内金一起加水煎煮，合并煎液，浓缩得清膏；取清膏1份，糖粉、糊精适量，混合均匀，制成颗粒，干燥，喷入挥发油，混匀。主治气滞型胃脘痛，临床用于慢性胃炎及消化性溃疡。

Description

治疗气滞型胃脘痛的中药复方制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗气滞型胃脘痛的中药复方制剂及其制备方法。
背景技术
胃病是临床上最常见的疾病之一，本病的特点是病程长，不易根治，影响工作和健康。目前，虽然西医治疗胃病的药物较多，但由于副作用大，临床使用受到了限制，胃脘病临床科研者把注意力转向了中成药。国内目前使用于临床的如胃气止痛丸、香砂养胃丸等大多沿用古方或协定处方，无创新之处，针对性不强，疗效一般。还有一些中成药以西医理论为指导，在临床使用上不能对症下药，影响实际疗效。
发明内容
本发明克服以往中西医制剂的缺点，提供一种新的治疗气滞型胃脘痛的中药复方制剂，具有较强的理气消胀，和胃止痛功能，对气滞型胃脘痛有较好的疗效，并且无毒副作用，药物资源丰富，成本低廉。本发明还提供该中药复方制剂的制备方法。
本发明一种治疗气滞型胃脘痛的中药复方制剂，它是由下列原料或者是下列原料的醇和水的提取物或水的提取物作活性成分，其原料的重量组成为：
紫苏梗600-1000    香附600-1000
陈皮300-700       香橼600-1000
佛手300-700       枳壳600-1000
槟榔300-700       鸡内金300-700。
本发明优选重量组成为：
紫苏梗700-800     香附700-800
陈皮400-500       香橼700-800
佛手400-500       枳壳700-800
槟榔400-500       鸡内金400-500。
本发明更优选重量组成为：
紫苏梗750         香附750
陈皮450           香橼750
佛手450           枳壳750
槟榔450           鸡内金450
上述的中药制剂，可以是汤剂、冲剂、胶囊剂、片剂、口服液或丸剂等任何一种药剂学上所说的剂型，中药制剂的制备也可以参照常规中药制剂的方法进行，但是为提高药效。
本发明制备方法为：
(1)称取下列中药作原料：
紫苏梗600-1000    香附600-1000
陈皮300-700       香橼600-1000
佛手300-700       枳壳600-1000
槟榔300-700       鸡内金300-700；
(2)将上述八味药材，取紫苏梗、香附、陈皮、香橼、佛手、枳壳六味药材提取挥发油，另器保存，药渣与槟榔、鸡内金一起加水煎煮，合并煎液，浓缩得清膏；
(3)取清膏1份，糖粉、糊精适量，混合均匀，制成颗粒，干燥，喷入挥发油，混匀。
在步骤(2)所述的水提工艺中，水提取2次，第一次2小时，第二次1小时，溶剂量为10倍量，清膏在70～80℃时，控制相对密度为1.30-1.35，在步骤
(3)所述的制粒工艺中，控制重量配比为：清膏1份，糖粉3.5份、糊精1份。
将上述中药制成本发明的中药复方制剂的制备方法为；
(1)称取下列重量配比的中药作原料：
紫苏梗600-1000    香附600-1000
陈皮300-700       香橼600-1000
佛手300-700       枳壳600-1000
槟榔300-700       鸡内金300-700
(2)将上述八味药材，取紫苏梗、香附、陈皮、香橼、佛手、枳壳六味药材提取挥发油，另器保存，药渣与槟榔、鸡内金一起加水煎煮，合并煎液，浓缩到相对密度为1.30-1.40(70～80℃)的清膏。
(3)取清膏1份，糖粉、糊精适量，混合均匀，制成颗粒，干燥，喷入挥发油，混匀即可得到本发明治疗气滞型胃脘痛的复方制剂。
在步骤(2)所述的水提方法中，优选的是提取2次，第一次2小时，第二次1小时，溶剂量为10倍量，清膏的相对密度为1.30-1.35(70～80℃)。在步骤(3)所述的制粒方法中，优选的处方是清膏1份，糖粉3.5份、糊精1份。
本发明的解决方案是基于祖国医学对胃脘痛及其并发症机理的认识及治疗原则，参考现代药理学研究成果，在古方《香苏饮》的基础上加减而成，以理气为主，具流畅气机、疏通肠胃之功。方中紫苏梗、香附、陈皮为君，紫苏梗顺气开郁和胃，治胃脘胀满；香附入肝，解郁理气，治胸腔胀满作痛；陈皮理气和胃化湿，宣通疏利脾胃，与紫苏梗、香附为伍，既和胃气，又疏肝止痛。配枳壳以破气消积，利膈宽中，解胃脘胀满；佐槟榔下气利水，调和脾胃。香橼、佛手除胀止痛，稍加鸡内金对胃胀甚者更有良效。以上诸药合用，可以加强行气、通降、舒肝止痛的作用。主治气滞型胃脘痛，症见：胃脘胀痛，窜及两胁，得暧气或矢气则舒，情绪郁怒则发作加重，胸闷食少，排便不畅，舌苔薄白，脉弦等。临床上用于慢性胃炎及消化性溃疡见有上述症候者。
具体实施方式
下面通过实施例、动物实验例和在临床中利用本发明的中药复方制剂治疗气滞型胃脘痛的应用例对本发明给予进一步详细说明。实施例一：本发明中药颗粒a的制备
(1)按下列重量配比称取各组分：
紫苏梗750    香附750
陈皮450      香橼750
佛手450      枳壳750
槟榔450      鸡内金450
(2)将上述八味药材，取紫苏梗、香附、陈皮、香橼、佛手、枳壳六味药材提取挥发油，另器保存，药渣与槟榔、鸡内金一起加水煎煮，合并煎液，浓缩到相对密度为1.30-1.35(70～80℃)的清膏。
(3)取清膏1份，糖粉3.5份，糊精1份，混合均匀，制成颗粒，干燥，喷入挥发油，混匀即可得到本发明所制颗粒a。
实施例二：本发明中药颗粒b的制备
(1)按下列重量配比称取各组分：
紫苏梗850    香附700
陈皮400      香橼650
佛手500      枳壳800
槟榔550      鸡内金450
(2)将上述八味药材，取紫苏梗、香附、陈皮、香橼、佛手、枳壳六味药材提取挥发油，另器保存，药渣与槟榔、鸡内金一起加水煎煮，合并煎液，浓缩到相对密度为1.35-1.40(70～80℃)的清膏。
(3)取清膏1份，糖粉2份，糊精2份，混合均匀，制成颗粒，干燥，喷入挥发油，混匀即可得到本发明所制颗粒b。
实施例三：本发明中药片剂c的制备
(1)按下列重量配比称取各组分：
紫苏梗650    香附600
陈皮350      香橼800
佛手400      枳壳650
槟榔350    鸡内金450
(2)将上述八味药材，取紫苏梗、香附、陈皮、香橼、佛手、枳壳六味药材提取挥发油，另器保存，药渣与槟榔、鸡内金一起加水煎煮，合并煎液，浓缩到相对密度为1.40-1.45(70～80℃)的清膏。
(3)取清膏1份，糖粉3份，糊精2份，混合均匀，制成颗粒，干燥，喷入挥发油，混匀，加适量润滑剂混和均匀，压成片即得本发明所制片剂c。
动物实验例1本发明颗粒的动物急性毒性试验：
用本发明颗粒干浸膏进行一次最大耐受量实验给药后动物的毒性反应。
试验动物ICR品系小白鼠20只，雌雄各半，灌胃80g/kg/只/日，分二次给药(按生药计算，相当于临床用量的500倍)，给药前后动物未出现明显毒副反应，连续观察7天，动物无死亡，亦无异常表现。
实验表明：颗粒干浸膏对实验动物无明显毒性，提示该药临床应用是安全的。
动物实验例2本发明颗粒的长期毒性试验：
连续90天对大白鼠灌胃给予本发明颗粒干浸膏(配制成一定浓度的溶液)所产生的毒性反应进行长期试验，通过观察首先出现的症状和严重程度，毒副反应的靶器官及其恢复和发展情况，确定无毒反应剂量，为拟定人用安全剂量提供参考。
选健康大白鼠80只，随机分为4组，每组20只，雌雄各半。对照组用蒸馏水等容量灌胃；本发明颗粒大剂量组用8g/kg灌胃(按生药计算)，约相当于临床成人每日拟用量的50倍；小剂量组用0.8g/kg灌胃(按生药计算)，约相当于临床成人每日拟用量的5倍。
每天灌胃给药1次，与临床给药途径一致。实验期间观察大鼠的一般状况，分别于给药前及停药24小时后测体重及大小便，给药3个月后处死所有动物，取血及主要脏器脏器心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑、性腺送病检。
1.一般状况及体重变化：逐口观察各组大鼠的神态、活动、分泌物、饮食、粪便、毛发、皮肤等，未见明显异常变化。
2.血液学检查：各组动物给药3个月后，处死，取血检验，结果各项指标均在正常范围内，各给药组与对照组比较无明显差异(P＜0.05)。
3.给药3个月后，各剂量组的大鼠肉眼观察，未见异常，各剂量组的病检脏器与对照组比较无明显病理改变
4.给药3个月后，脏器系数计算结果正常，各剂量组大鼠脏器系数与对照组比较无明显差异(P＜0.05)。
以上结果表明，本发明颗粒临床应用是安全的。
动物实验3  本发明颗粒与功能主治有关的主要药效学试验
对本发明颗粒的理气消胀、和胃止痛作用进行了试验，为正确评价其药理作用及有效性提供了依据。
一、药物对大鼠应激性溃疡的疗效观察结果
本发明制剂对应激性溃疡有一定的疗效，应激性所致的胃溃疡的程度均较对照组动物轻，溃疡评定等级与溃疡面积计算这三种方法间有一定的差异，溃疡面积有显著差异(p＜0.05)，而溃疡等级低于对照组，但无统计学差异(p＞0.0 5)，雷尼替丁组的溃疡程度虽优于对照组，也无统计学意义((p＞0.05)。
二、本发明制剂对冰醋酸造型的疗效观察结果
本实验采用冰醋酸造型法所致的胃溃疡，本发明制剂和雷尼替丁均显示了较好的疗效。与对照组相比，溃疡面积本发明制剂有非常显著差异(p＜0.01)，雷尼替丁有显著差异(p＜0.05)，溃疡容积(深度)二药物有显著差异(p＜0.05)，此外，在对照组中，有两只动物因溃疡穿孔而死亡，尚未统计在内。
三、本发明制剂对Shay’s大鼠疗效观察
(一)Shay’s幽门结扎法：
将大鼠置于铁笼内(粪便可以从铁丝网孔落下)，禁食48小时，自由饮水，用乙醚轻度麻醉，固定在手术台上，腹部脱毛，无菌操作，从剑突下沿中线切开，长约1.5cm的切口，轻轻提起幽门和十二指肠结合部(防止损伤血管)，牢固结扎结合部，关腹，缝合切口，保护创面，术后禁食禁水，室温保持25℃，术后19h，以拉头法处死，立即剖腹，结扎贲门，摘取胃，为防止胃切开后收缩，立即浸泡于5％福尔马林液中5分钟，然后取出用滤纸吸干，在大弯处切一小口，将胃内容物经漏斗移入细刻度量筒内，用水轻轻漂洗胃体，再沿大弯剖开，整理平铺在玻璃板上，在显微镜下观察并计算溃疡点，其胃液按下列指标评定疗效。
(二)观察指标：
1、胃液分析：
(1)胃液量：用细刻度量筒量取胃液毫升数。
(2)胃酸测定：取一定量的胃液离心后，精密吸取上清液1ml于小锥形瓶中，加酚红指示剂2滴，用0.02mol/L氢氧化钠液滴定至呈粉红色即为终点，所耗氢氧化钠液ml数按下列公式计算酸度及总酸量。
胃液酸度＝N×V×1000(毫克当量/升)
总酸量＝胃液酸度×胃液量÷1000(毫克当量)
(3)胃液pH测定：取一定量胃液于10ml小烧杯中(取量以浸没玻璃电极的玻璃为宜)。用Consort P707型pH仪测定。
2、胃蛋白酶活力测定(Mett’s改良法)
胃蛋白酶在盐酸中具有消化蛋白的能力，在一定温度和时间条件下，计算出消化蛋白的能力，其方法是：
新鲜鸡蛋一只，取蛋清充分搅匀后，用纱布过滤，将无气泡的蛋白液吸入直径为2mm，长10～12cm的清洁毛细管中，再将这些含蛋白液的毛细管放入盛有85℃热水的烧杯中，待水完全冷却后，取出蛋白管，二端用石蜡封口贮冰箱中保存备用。
测量时，取胃液1ml(不离心)，放入20ml小瓶中，加入0.05mol/L盐酸液15ml，摇匀，再割取2cm长Mett’s管两段，平放入瓶中，盖好瓶口，在37℃箱中温孵24h，取出Mett’s管用游标尺在显微镜下精密量出透明部分的长度，并求其平均值。
计算：胃酶单位＝平均值×16(平均值)
3、溃疡程度评价：
(1)溃疡计数：平铺于玻璃仮的胃，在解剖显微镜下观察并作溃疡计数，用游标尺量出溃疡总的长、短直径，小于1mm者，用计数表示。
(2)溃疡等级标准：按照Kegrillianian等人的溃疡等级计分为以下几个等级(表1)
               表1：溃疡等级计分表
    级别   I       II      III     IV      V
    溃疡等级(mm)   0～2    2～5    5～10   ＞10    穿孔
    计分   1       5       10      20      20
(三)实验分组及给药途径和方法：
大鼠30只，♀♂各半，随机分为三组。
本发明制剂组：3.2g/kg
雷尼替丁组：0.15g/kg
对照组：等量的生理盐水
给药途径和方法：按公斤体重灌胃给药，于Shay’s造型前1次/日连续给药三天，容积＜2ml，给药三天后禁食48hr(自由饮水，连续给药)，于实验日按Shay’s手术项下试验和观察。
(四)结果：
在本次实验中，30只大鼠其中有4只Shay’s术后麻醉过深而死亡(本发明制剂组和雷尼替丁组各2只)，对照组有3只因胃穿孔而死亡，实验结果详见表2～表7(其中动物数本发明制剂组n＝8，雷尼替丁组n＝8，对照组n＝7)。
(1)本发明制剂对胃液PH的影响
测定各组动物胃液PH的结果见表2。
             表2：本发明制剂对Shay’s大鼠胃液PH的影响
  组别                          PH值     X±SD
  本发明制剂组     2.204.75     5.384.80     6.572.06     4.446.26 4.55±1.72*
  雷尼替丁组     4.575.28     4.622.54     4.444.07     4.316.99 4.60±1.24**
对照组     1.573.73     3.073.51     2.17*2.32     4.6 2.99±1.04
注：与对照组比较：*P＞0.05；**0.01＜P＜0.05
本发明制剂可以升高胃液PH，但无统计差异，而雷尼替丁则有显著差异。
(2)本发明制剂对胃液分泌量的影响
Shay’s大鼠造型后19h的胃液量如表3所示：
                  表3：本发明制剂对Shay’s大鼠胃液分泌量的影响
  组别                   胃液分泌量(ml)     X±SD
  本发明制剂组   8.56.0     16.514.0     6.04.0     6.04.5 8.19±4.61**
  雷尼替丁组   2.028.4     7.24.8     8.07.9     8.96.5 6.72±2.29***
对照组   14.811.2     13.015.2     12.816.0     8.0 13.0±2.75
注：与对照组统计比较：  **0.01＜P＜0.05；***P＞0.05。
本发明制剂和雷尼替丁均能抑制Shay’s大鼠胃液分泌量，与对照组相比，分别有显著和非常显著差异。
(3)本发明制剂对胃液酸度的影响
测定各组胃液酸度结果见表4。
                  表4：本发明制剂对Shay’s大鼠胃液酸度的影响
  组别                胃液酸度(meg/L)   X±SD
  本发明制剂组   35.240.8   42.063.2   42.422.0   27.652.8 40.7±43.0***
  雷尼替丁组   48.024.6   30.018.0   46.226.0   60.420.0 34.15±15.40***
对照组   96.060.4   60.062.4   52.063.0   63.0 65.3±13.9
注：与对照组统计比较：***P＜0.01
本发明制剂和雷尼替丁均能非常显著地抑制胃液酸度。
(4)本发明制剂对胃液总酸量的影响
根据胃液酸度和动物的胃液量计算的胃液总酸量如表5。
               表5：本发明制剂对Shay’s大鼠胃液总酸量的影响
  组别                    胃液总酸量(meg/L)  X±SD
  本发明制剂组     0.300.24     0.690.88     0.250.09     0.170.24 0.36±0.28**
  雷尼替丁组     0.100.21     0.220.09     0.370.02     0.540.13 0.21±0.17***
对照组     1.420.56     0.580.95     0.450.67     1.01 0.81±0.34
注：与对照组统计比较：**P＜0.05；***P＜0.01
雷尼替丁非常显著地抑制胃液总酸量，本发明制剂也有显著差异。
(5)本发明制剂对胃酶活力的影响
胃蛋白酶是消化溃疡成因的不可缺少的因素之一，本实验中测定各组的胃蛋白酶的活力结果见表6。
            表6：本发明制剂对Shay’s大鼠胃酶活力的影响
    组别                            胃酶活力   X±SD
    本发明制剂组     240.9205.1     311.2206.2     194.9170.0     347.5316.8 249.1±66.7***
    雷尼替丁组     480.5234.7     508.9156.7     216.7250.9     321.171.2 280.1±151.2**
对照组     498.2854.9     529.0750.8     334.2424.4     311.2 528.9±205.2
注：与对照组统计比较：**0.01＜P＜0.05；***P＜0.01
本发明制剂能明显抑制胃酶活力的能力，略优于雷尼替丁组，与对照组比较分别有显著差异。
(6)本发明制剂对Shay’s大鼠溃疡的疗效观察
在本实验中，除了本发明制剂和雷尼替丁组有二只动物死于麻醉外，对照组有三只分别死于Shay’s术后8h，10h及16h，解剖可见严重的胃溃疡穿孔，按照文献分等级，结果见表7。
              表7：本发明制剂对Shay’s大鼠溃疡的疗效观察(X±SD)
组别                                 溃疡等级     计分
    I     II     III     IV     V
本发明制剂组     1.60±2.30     0.62±0.73     0.12±0.35 0 0     8.37***±7.05△
雷尼替丁组     6.25±4.74     0.75±0.88     0.5±0.73 0 0     15.0**±13.8
对照组     7.70±6.44     2.80±1.55     0.50±1.58     0.10±0.33     0.40±0.70     34.7±19.90
注：与对照组统计比较：**0.01＜P＜0.05；***P＜0.01
与雷尼替丁组比较：△P＞0.05
由以上结果可知，本发明制剂和雷尼替丁均有明显地预防Shay’s大鼠的急性溃疡，溃疡病变面积的程度均较对照组轻得多，分别具有非常显著和显著差异。
四、本发明制剂对小鼠肠蠕动的影响
(一)方法：
取18～22克健康小鼠30只，♂♀各半，均匀随机分为三组，即本发明制剂组(20％浸膏)、雷尼替丁组(1％)及对照组。
实验用药配制：称取阿拉伯胶1g三份，各溶于2ml蒸馏水中，搅拌成糊状，各加入活性炭0.5g，搅匀后，分别加入生理盐水稀释至10ml，搅匀，作为对照组备用；加入20％本发明制剂浸膏液稀释至10ml，为本发明制剂试药，加入10％雷尼替丁液稀释至10ml，为雷尼替丁组用药，各组均按0.4ml/20g体重灌胃给药，30min后将小鼠以拉头法处死，立即剖腹，将消化道自幽门至直肠末端全部摘出，不加牵引，平铺于木尺上，测量其全长，记录炭末的前沿到幽门的距离(炭末移动长)，并计算炭末移动百分率(炭末移动长cm/肠全长cm×100％)，统计比较其疗效。
(二)结果：
小鼠胃肠蠕动炭末推进运动结果见表8。
             表8：本发明制剂对小鼠胃肠蠕动炭末推进运动的影响
    鼠号                                        炭末移动百分率(％)
       本发明制剂组             雷尼替丁组           对照组
肠全长cm     炭末移动长cm 炭末移动％ 肠全长cm     炭末移动长cm 炭末移动％ 肠全长cm 炭末移动长cm 炭末移动％
    12345678910     575256565346515249     424650484542484547   13.786.589.385.784.991.394.186.595.9     48485057474546465049     40383635303430373533   83.379.272.061.463.875.665.280.470.067.3   44454445524849544848 39353334343941353639   88.677.875.075.665.481.383.784.875.081.3
    X±SD 87.8±6.4*** 71.8±7.5* 76.8±7.5
注：与对照组统计比较：*P＞0.05，***P＜0.01，本发明制剂有明显促进胃肠蠕动(P＜0.01)，而雷尼替丁未见明显变化。
五、本发明制剂对豚鼠离体回肠活动的影响
(一)方法：
取体重为300±30g的健康豚鼠10只，猛击头部致死，剖腹，迅速截取回肠一段约4cm，存放在通混合氧(含95％O2，5％CO2)的Botting营养液中，恒温38℃，冲洗干净后，用DC-001型离体器官测定仪，记录肠管活动，稳定30min后，加入0.25％，0.5％，1％，2％，3％，4％，5％，10％不同浓度的本发明制剂液100ml，每加入第二个浓度的本发明制剂液前，用Botting液冲洗三次，稳定后，再加药试验，浴槽30ml恒温38±0.5℃，并以0.0001％，0.05ml乙酰胆碱检验，对照。
(二)结果：
由实验可知：本发明制剂可增强回肠蠕动，增加其收缩力，并随着本发明制剂浓度的递增而增加，当浓度增加至5％以上，回肠蠕动及放缩力增加的幅度减小，大于10％浓度则不再增加，试验中可见乙酰胆碱收缩肠管的作用。
六、结论
消化性溃疡主要是由于疾病的进攻性因素(消化液的侵蚀力，即胃酸和胃蛋白酶)，与机体的防御能力之间的平衡失调所致。因此，本实验运用了应激性溃疡，胃粘膜损伤性溃疡，及Shay’s幽门结扎性溃疡三种急性、慢性造型方法，观察了本发明制剂防治消化性溃疡的药效，达几种方法从多方面的掼标较客观地观察药物的疗效，应激性溃疡强调的精神因素和情绪因素，所致溃疡自然真实；胃粘膜损伤溃疡采用冰醋酸烧灼所致顽固性的慢性溃疡，Shay’s幽门结扎法是比较全面地从胃酸、胃酶及溃疡发生率等方面研究消化性溃疡的病因，胃液分泌机制及溃疡治疗的方法，方法灵敏稳定、可靠。
上述方法结果表明：本发明制剂对应激性溃疡的面积明显地小于对照组(P＜0.05)，而溃疡等级其病变程度低于对照组，但无统计学差异，雷尼替丁在应激试验中溃疡程度及面积均小于对照组，但均无统计学意义。在冰醋酸造型中，本发明制剂对粘＝膜型损伤有显著防治作用，其溃疡程度与对照组相比，其溃疡面积和体积均有非常显著和显著差异(P＜0.01和P＜0.05)，与雷尼替丁无明显差异。此外，对照组中有两只动物严重胃穿孔死亡(未统计在内)。Shay’s大鼠试验中，本发明制剂和雷尼替丁与对照组相比，均可减少胃液分泌量，升高胃液PH，降低胃液酸度，具有显著或非常显著差异，但不及雷尼替丁明显。本发明制剂可显著地降低胃酶活力(P＜0.01)，优于雷尼替丁，对Shay’s大鼠溃疡疗效，本发明制剂和雷尼替丁与对照组比较，有非常显著和显著差异，本发明制剂略优于雷尼替丁。
此外，本发明制剂可以显著地增强小鼠胃肠推进运动和豚鼠肠蠕动及收缩力。
综上所述，本发明制剂可以抑制胃酸分泌，降低胃液体到度，降低胃酶活力，并且可以增强胃肠蠕动和收缩力，对胃粘膜损伤有明显的保护作用，对三种造型的消化性胃溃疡有显著的防治作用，临床可用于消化性胃溃疡及胃胀的治疗。
应用例1本发明颗粒治疗气滞型胃脘痛383例临床观察
本发明制剂颗粒治疗胃脘痛气滞症共383例，各家医院试验病例数见表9。
                         表9：各医院试验病例数分布情况
医院名称         治疗组         对照组     开放组 合计
    住院     门诊     住院     门诊  住院     门诊
  南京中医学院南京中医学院附院江苏省人民医院江苏省中医药研究所苏州市中医院常州市中医院合计     202620272630149     417171081470     103020242330137     14131711111480 4441260     142423121021104     621541018490109600
一、设计分组：
随机分组，设本发明制剂1号组和2号组，其中本发明制剂2号组为气滞胃痛颗粒，为对照组，两组药物外观、包装、颜色、每包重量、剂型均相同，另设开放组。
二、对象选择：
(一)诊断标准  病名及证候诊断参照《新药(中药)临床研究指导原则》(卫生部1988年)，西医诊断标准参照《实用内科学》(1986年第八版)。
1、病名诊断：
(1)典型胃脘痛的症状和舌脉。
(2)有反复发作史。
(3)发病前多有明显的诱因。
(4)临床理化检查，如纤维内窥镜，X线钡餐等结果阳性。诊断：(1)、(4)项必需外，其余条件具备1～2项可诊为胃脘痛。
2、证候诊断：
气滞证
主证：胃脘胀痛、窜及两胁、得喛气或矢气为舒。
次症：(1)恼怒则发作或加重。
(2)胸闷食少，泛吐酸水、或有口苦。
(3)大便成形，排便不畅。
(4)舌苔白薄、脉弦。
诊断：主症必备，次症两项。
(二)病例选择标准：
1、具有胃脘痛气滞证典型症状。
2、二个月内经胃镜或上消化道钡餐确诊为慢性胃炎或消化性溃疡病。
(三)病例排除标准：
1、B超检查排除胆囊及胆道疾患。
2、合并其他严重器质性疾病。
3、胃部肿瘤。
4、孕妇及哺乳期妇女。
5、年龄18岁以下。
三、治疗方法：
(一)用药方法：
1、治疗组：本发明制剂颗粒1号，每次1包(15g)，1日3次，开水冲服。
2、对照组：本发明制剂颗粒2号，每次1包(15g)，1日3次，开水冲服。
3、开放组：同治疗组。
(二)疗程：三组均15天为1疗程，一般服1～3疗程，同时为了观察长期用药有无毒性反应，其中有59例服药6个月。
(三)疗效判断标准：参照《新药(中药)临床研究指导原则》(卫生部1988年)。
1、近期痊愈：主症消失，次症消失3项，3个月至半年内不复发，理化检查痊愈或明显改善。
2、显效：主症消失，次症消失2项，3个月至半年内不复发，理化检查好转。
3、有效：主症消失，次症消失1～2项，3个月至半年内虽有发作，但疼痛次数减少，程度减轻，持续时间缩短。
4、无效：症状体征、理化检查无明显变化。
四、结果
(一)均衡性检查：
1、性别：600例中，男性：治疗组123例，对照组111例，开放组87例，治疗组加开放组21例；女性：治疗组96例，对照组106例，开放组77例，治疗组加开放组173例。
2、年龄分布：
                        表10：各组病人年龄分布情况
组别                              年龄(岁) X2
＜20  20-  30-  40-     50-     60-     70-     合计
治疗组对照组开放组治疗组加开放组 1012  24281741  616748109  585748106     38333472     29261443     86210     219217164383   2.392.19
3、各组病种分布：
                                   表11：各组病种分布情况
组别   浅表性胃炎   萎缩性胃炎 胃溃疡   十二指肠球部溃疡     十二指肠炎 其它 合计 X2
治疗组对照组开放组治疗组加开放组   126134105231   57413895     119314   1920625     1212     5111116     219217164383     5.714.61
4、病程分布：
                                        表12：各组病程分布情况
组别                                   病程(年)   X2
  1     1-     2-     3-     5-     7-     9-     11-     合计
  治疗组对照组开放组治疗组加开放组   35332964     27261744     38292159     38353068     30292656     991221     17281128     225281843     219217164383   4.286.42
5、合并症：
各组无合并上消化道出血。
6、既往服药情况：
部分病人曾服用三九胃泰、胃炎灵糖浆、得乐冲剂、雷尼替丁、吗丁啉等药物，但各组病人在近期1～2个月内均未正规服用治疗胃脘痛的中西药。
以上资料表明治疗组、对照组在性别、年龄、病种、病程、合并症等方面基本上是均衡的(P＞0.05)，具有可比性。
(二)疗效分析：
1、总疗效比较：
                           表13：各组疗效比较
组别     治疗组     对照组     开放组     治疗组加开放组
近期痊愈疗效判  显效断(例)  有效无效合计     51109545219     7708852217     4373399164     941829314383
近期痊愈率(％)     23.3**     3.3     26.2     24.5**
X2近期痊愈显效率(有效率)(％)X2总有效率(％)X2秩和检验   38.0453.1**62.0397.7**45.088.75** 35.576.0   43.3270.746.4394.523.7117.16     44.9672.1**76.5296.3**58.359.63**
注：**表示治疗组、治疗组加开放组与对照组比较P＜0.01。
上表说明本品治疗组、开放组近期痊愈率、有效率均接近，说明本品疗效是稳定的。
2、对主要症状体征的影响
(1)用药前后主要症状体征平均下降分情况：
               表14：各组用药前后主要症状、体征记分改变
    症状 用药分组      用药后0.5月        用药后1.0月        用药后1.5月
N     平均下降分 N     平均下降分 N     平均下降分
胃脘胀痛痛及两胁喛气上腹部 治疗组对照组开放组治疗加开放组治疗组对照组开放组治疗加开放组治疗组对照组开放组治疗加开放组治疗组对照组开放组  157150127284123112105228148135116246140115114     1.42**0.860.981.36**1.08**0.770.901.00*1.07**0.631.001.04**1.07**0.690.93     1321589923194121701641191388920810812188     1.80**1.321.621.63**1.351.261.301.331.47**1.021.371.43**1.21**0.931.22     839071154476458105738066139767262     1.84*1.491.761.79*1.321.431.221.271.51*1.211.521.51*1.25**0.811.35
  压痛 治疗加开放组 254  0.98** 196  1.21** 138  1.30**
注：(1)治疗组、治疗组加开放组均与对照组比较。
(2)各组比较均用秩和检验。
(3)*P＜0.05，**P＜0.01，无*P＞0.05。
上表显示用药后4个主症平均下降分，治疗组、治疗组加开放组均高于对照组，经统计处理，用药后半个月均有显著性差异(P＜0.05或＜0.01)，胃脘胀痛、喛气、上腹部压痛，治疗组、治疗加开放组与对照组比较，用药后1个月、1.5个月有显著性差异，P＜0.05或＜0.01，说明本发明制剂颗粒对改善4个主症均优于对照组。
(2)用药前后主要症状、体征平均起效和平均消失时间：
          表15：各组病人主要症状、体征平均起效时间与平均消失时间比较(天)
症状体征 胃脘胀痛 痛及两胁 喛气    上腹部压痛
治疗组对照组开放组治疗组 起效时间消失时间起效时间消失时间起效时间消失时间起效时间   NX±SDNX±SDNX±SDNX±SDNX±SDNX±SDNX±SD     2 169.75±6.7**18522.59±13.9**18312.84±7.611431.58±13.815 79.57±7.712221.47±11.73739.68±7.2*     1579.69±7.3**14817.77±12.6**14413.77±9.511722.50±12.110716.93±11.810716.93±11.82819.57±7.3**     19111.36±12.8*17619.48±12.0**16113.98±9.412226.24±13.711218.01±10.511218.01±10.532910.96±10.79**     18 511.66±8.4*16518.03±11.9*17113.77±9.59821.80±11.711318.67±10.411318.67±10.431411.39±7.9**
  加开放组 消失时间     NX±SD     30722.14±13.1**     25517.42±12.3**     28918.9±11.4**     27818.29±11.3**
注：1、治疗组、治疗加开放组均与对照组比较。
2、各组比较均用t检验。
3、*P＜0.05，**P＜0.01，无*P＞0.05。
上表表明对4个主症起效时间和消失时间，治疗组、治疗加开放组均明显短于对照组，P＜0.05或P＜0.01，说明本发明制剂颗粒比对照组的主症起效快，消失快。
3、实验检查：
            表16：用药前后各组实验检查项目变化情况
    组别     治疗组     对照组     开放组 治疗加开放组
  血    -/-色    +/-素    +/+红    -/-细    +/-胞    +/+白    -/-细    +/-胞    +/+中性  -/-粒细  +/-胞    +/+血胆  -/-+/-红素+/+谷丙  -/-转氨  +/-酶    +/+血尿  -/-素氮  +/-+/+血    -/-     2189102189101753117531168001680016611164     203105206105206311061166001660015413154     13040170401242112421135001350015321153 348131038813102995229952303003030031832317
  肌  +/-酐  +/+心  -/-电  +/-图  +/+     2116720     1317302     2115600     4232320
注：1、-/-治疗前后均正常，+/-治疗前后异常，+/+治疗前后均异常。
2、治疗组、治疗加开放组均与对照组相比，各组比较均用t检验，无*P＞0.05。
由上表可知：各组病人用药前后实验检查项目无明显变化，极少数病人用药前异常，药后转为正常，经统计处理无显著性差异。其中59例为了观察长期服药有无毒性反应，服用本发明制剂颗粒6个月后，复查血象、血肝功能、肾功能、心电图等均在正常范围，说明本品无毒性反应。
4、胃镜：
                           表17：各组用药前后胃镜记分改变
观察指标        治疗组       对照组       开放组       治疗加开放组
N     平均下降分 N     平均下降分 N     平均下降分 N     平均下降分
浅表性胃炎萎缩性胃炎胃溃疡十二指肠溃疡幽门螺旋杆菌急性活动期胆汁返流肠上皮化生异型增生十二指肠球炎     873441142321781     0.86**0.941.501.27*1.191.19**0.89**0.880     792041621221531     0.340.350.750.560.810.320.270     58260414121411     0.691.2000.691.080.7110     1456041545443192     0.79**1.03*1.500.871.041.16**0.810.770
注：1、均与对照组比较。
2、各组比较均用秩和检验。
3、*P＜0.05，**P＜0.01，无*P＞0.05。
胃镜(或GI)、病理变化综合判断及幽门螺旋杆菌治疗后平均下降分，治疗组、治疗加开放组均高于对照组，经统计处理，浅表性胃炎、萎缩性胃炎、十二指肠球部溃疡，急性活动期胆汁返流，肠上皮化生，均有统计显著性，P＜0.05或P＜0.01，说明本发明制剂颗粒对慢性胃炎、十二指肠溃疡实质性病灶有改善和愈合作用。
(三)副作用：各组病人用药后出现副反应见表10，各组相比，无统计学意义，P＞0.05，一般不需特殊处理，继续服药可自行消失，个别病人一直有轻度口干、嘈杂，但不
影响服药，说明本发明制剂颗粒服用安全，无明显副作用。
                    表18：各组病人用药后副反应分析
组别 治疗组 对照组 开放组     治疗加开放组
           观察例数     21973.273.2146.40.16     21762.810.520.910.552.310.5167.4     16410.642.421.274.3     38382.110.310.3112.920.5215.50.86
副反应 嘈杂腹痛腹泻腹胀口干其它(胃中灼烧)合计   N发生率(％)N发生率(％)N发生率(％)N发生率(％)N发生率(％)N发生率(％)N发生率(％)X2
注：1、治疗组、治疗加开放组均与对照组相比较。
2、各组比较均用X2检验。
3、无*P＞0.05。

Claims (7)

1、一种治疗气滞型胃脘痛的中药复方制剂，其特征在于它是由下列原料或者是下列原料的醇和水的提取物或水的提取物作活性成分，其原料的重量组成为：
紫苏梗600-1000                  香附600-1000
陈  皮300-700                   香橼600-1000
佛  手300-700                   枳壳600-1000
槟  榔300-700                   鸡内金300-700。
2、根据权利要求1所述的一种治疗气滞型胃脘痛的中药复方制剂，其特征是重量组成为：
紫苏梗700-800                   香附700-800
陈  皮400-500                   香橼700-800
佛  手400-500                   枳壳700-800
槟  榔400-500                   鸡内金400-500。
3、根据权利要求1所述的一种治疗气滞型胃脘痛的中药复方制剂，其特征是重量组成为：
紫苏梗750                       香附750
陈  皮450                       香橼750
佛  手450                       枳壳750
槟  榔450                       鸡内金450。
4、根据权利要求1所述的一种治疗气滞型胃脘痛的中药复方制剂的制备方法为：
(1)称取下列中药作原料：
紫苏梗600-1000                  香附600-1000
陈  皮300-700                   香橼600-1000
佛  手300-700                   枳壳600-1000
槟  榔300-700                   鸡内金300-700；
(2)将上述八味药材，取紫苏梗、香附、陈皮、香橼、佛手、枳壳六味药材提取挥发油，另器保存，药渣与槟榔、鸡内金一起加水煎煮，合并煎液，浓缩得清膏；
(3)取清膏1份，糖粉、糊精适量，混合均匀，制成颗粒，干燥，喷入挥发油，混匀。
5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征是在步骤(2)所述的水提工艺中，水提取2次，第一次2小时，第二次1小时，溶剂量为10倍量。
6、根据权利要求4所述的制备方法，其特征是清膏在70～80℃时，控制相对密度为1.30-1.35。
7、根据权利要求4所述的制备方法，其特征是在步骤(3)所述的制粒工艺中，控制重量配比为：清膏1份，糖粉3.5份、糊精1份。
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