CN1179735C - 一种治疗肝胆结石的溶石性药物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种治疗肝胆结石的溶石性药物,它主要有效成份为薄荷油,其主要有效成份薄荷油中混合配入香葵油,其薄荷油、香葵油的重量配比是2~6∶1。本发明以薄荷油为君,香葵油为佐,既有佐制之功,又有佐助之妙,共行疏肝行气、利胆溶石的功效。故用于治疗肝气郁滞所致的上腹不适,胁痛,脘闷不舒,苔薄或黄腻,脉弦,以及用于胆石症,胆道手术后综合症等。选择软胶囊作为本发明的最佳剂型,本发明有服用量小,有效部位在药品中的含量高,制剂的稳定性好的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗肝胆结石的溶石性药物,特别是涉及一种以中草药为原料制备的中成药。
背景技术
随着人们生活水平的提高,工作节奏的加快,肝胆结石以及肝胆结石引起的急慢性胆囊炎发病率一直呈上升趋势。肝胆结石的溶石疗法是目前国内外学者都在关注的重要课题,也是治疗肝胆结石较为理想的方法。中药溶石疗法具有安全、有效、费用低等优点。但从目前上市的具有利胆溶石排石作用的药品来看,如四川生产的“消溶胆石片”、上海的“胆宁片”、95年国家卫生部审评通过并已上市的中药三类新药金龙舒胆颗粒,其存在的缺点是,都有每次服用剂量大,药味多,易致腹泻,疗程长等弊端。另外,由西德爱活大药厂出品爱活胆通,为进口治疗胆石症胶囊,外形与本发明相似,每粒含油液0.2ml,含有效成分为100mg,中国进口许可证号880209 REG HK-22425,药物批号1291ch B11742 EXP1295,其不足之处在于溶石效果不明显,利胆起效慢,消炎效果不理想。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明要解决的技术问题在于提供一种口服剂量小、疗效高、疗程短、副作用小的治疗肝胆结石的溶石性药物。
本发明另一要解决的技术问题是提出一种本发明的制备方法。
本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的,本发明的技术解决方案基于祖国医学对肝胆结石的发病机理的认识及治疗原则,参考现代药理研究成就,按中医理论组方。中医认为,胆为中正之官,寄附于肝。《脉经》曰:“肝之余气,溢于胆,聚于胆,聚而成精汁”。精汁来源于肝,贮藏于胆,故又称“胆为中精之府”。精汁的疏泄下行,注入肠中,有于食物的消化。这与现代医学认为胆囊具有贮存、浓缩、排空胆汁的生理功能极其相似。
中医认为,胆石病的病理是因为按中医辨证求因分析,肝失调达,枢机不利,则胆腑泄藏失调,湿热内生,日久结石。故在采用非手术疗法,运用中医药治疗此类疾病时,治当疏肝行气、利胆溶石。疏肝行气有助于转利枢机,恢复泄藏功能;利胆溶石以消除病理产物,更有助于枢机转利,泄藏复常;并可缓解上述病理机转所造成的胁腹胀闷和疼痛等主症。
本发明即遵循上述治法选药组方,一种治疗肝胆结石的溶石性药物,其特点是它主要有效成份为薄荷油。它在主要有效成份薄荷油中混合配入香葵油,其薄荷油、香葵油的重量配比是:2~6∶1。
本发明要解决的技术问题还可以通过以下技术方案来进一步达到,所述的治疗肝胆结石的溶石性药物,其薄荷油、香葵油的重量配比是4∶1。
本发明要解决的技术问题还可以通过以下技术方案来进一步达到,所说的药剂是口服制剂。
本发明要解决的技术问题还可以通过以下技术方案来进一步达到,所说的口服制剂是软胶囊。
本发明要解决的技术问题还可以通过以下技术方案来进一步达到,所说的口服制剂是口服液。
本发明所述软胶囊的制备方法为:将水、明胶、甘油按重量配比1∶1~1.1∶0.2~0.5的比例混合均匀后,加热布展成软胶囊囊皮,将混合均匀的薄荷油、香葵油与软胶囊囊皮一起压制成软胶囊,在40~45摄氏度温度下干燥4~10小时即得。
与现有技术相比,本发明药物的优点是:它主要有效成份为薄荷油,薄荷油的主要成分薄荷醇与薄荷酮具有抑制肠管运动和解痉作用。而且作为健胃效果之一的利胆作用也非常显著(日本.生药学杂志1985;39(1):93)。本发明正是利用其疏肝解郁,清热利胆之功效,有助于恢复肝之条达,胆之枢利,泄藏复常,以促进胆汁的正常分泌,消除“精汁郁滞”的病理机转,以治其病之本。本发明主要有效成份薄荷油中混合配入香葵油,以薄荷油为君,香葵油为佐,既有佐制之功,又有佐助之妙,共行疏肝行气、利胆溶石的功效。故用于治疗肝气郁滞所致的上腹不适,胁痛,脘闷不舒,苔薄或黄腻,脉弦,以及用于胆石症,胆道手术后综合症等。选择软胶囊作为本发明的最佳剂型,本发明有服用量小,有效部位在药品中的含量高,制剂的稳定性好的特点。
薄荷油为薄荷的鲜茎叶经水蒸气蒸馏,再冷冻,部分脱脑加工制得的挥发油。本品性味与薄荷相同,皆为辛、凉,其归经、功能亦一致,薄荷归肺、肝二经。薄荷油性味辛凉,虽有利于疏肝解郁、清热利胆,但由于使用剂量较大,过于辛凉,则有凉胃、败胃之弊,而致本来就有消化不良的病理环节有可能加重,同时要消除由于肝失疏泄,胆失通降所致的湿浊热蕴,结石内生的病理产物和因此而导致的主症胁腹胀闷、疼痛、甚至嗳气呕恶、消化不良等诸症,单靠薄荷油一味药也显势单力薄。为此,本发明又配少量香葵油作为佐药,《中药大辞典》记载香葵油“味辛、气香、性温散,用于治风湿疝气”。从其治疝气,推其归经可入肝、胆经。其必性温,正好与薄荷油之性凉相互制约,使薄荷油不过于凉胃、败胃。由于薄荷油的剂量大于香葵油的剂量,故本发明仍以性凉清热为主。同时香葵油芳香而不嫌其猛烈,温煦而不偏于热燥,正利于避秽恶,除湿浊,与薄荷油配伍,有助于清热化湿,以消除湿热蕴结之病理产物。药理实验表明,两药相配,还具有显著的溶石防石效果,这也有助于消除由于精汁郁滞而成结石内生的病理产物。香葵油与薄荷油之辛均有利于行气活血之功,辛散能行,既有助于消除胆囊炎、胆石症常见的胁腹胀闷,嗳气呕恶的主症;“气为血之帅气行则血行”,气血的流通,又有助于因上述病症日久,致阏血停滞,“痛则不通”所见的胁腹疼痛,发挥行气止痛的效果,以缓解或消除主症。以薄荷油为君,香葵油为佐,既有佐制之功,又有佐助之妙,二药配伍,共行疏肝行气、利胆溶石的功效。故用于治疗肝气郁滞所致的上腹不适,胁痛,脘闷不舒,苔薄或黄腻,脉弦,以及用于胆石症,胆道手术后综合症等。在药剂学方面,本发明主要研制人根据薄荷油、香葵油的疏肝行气、利胆溶石功能,为使本发明达到服用量小,有效部位在药品中的含量高,制剂的稳定性好,选择了软胶囊作为本发明的剂型。本发明是一种口服剂量小、疗效高、疗程短、副作用小的治疗肝胆结石的溶石性药物。
本发明的利胆溶石软胶囊为口服制剂,外形如鱼肝油丸,绿黄色透明软胶囊,带浓郁的薄荷香味,外径14×8mm的椭圆形软胶囊,每粒装油状物(原液)0.4ml,本品临床试用为:成人日服3次,每次1粒,成人以60公斤体重计,人每日公斤体重用量约为0.02ml,
一、试验材料
受试药物:本发明的利胆溶石软胶囊为口服制剂,本试验采用未装胶囊的原液,为浅绿色油液,本发明的利胆溶石软胶囊(以下简称“LDRS”)批号为970101,为了稀释原液方便,将其加入1%吐温-80进行乳化,药物乳化后存冰箱备用,用时以0.5%的羧甲基纤维素作稀释剂,稀释至所需浓度,LDRS原液由连云港康缘制药有限责任公司提供,实验采用高、中、低三种剂量,分别是0.307ml/kg.d、0.154ml/kg.d、0.077ml/kg.d,相当于临床公斤体重用量的3.85、7.7、15.4倍,以下各种试验均以上述三种剂量进行。
阳性对照药:爱活胆通(为进口治疗胆石症胶囊,外形与LDRS相似,每粒含油液0.2ml,含有效成分为100mg,本品由西德爱活大药厂出品,中国进口许可证号880209 REG HK-22425,药物批号1291chB11742 EXP1295,药物配制将其油液加入1%吐温-80进行乳化后,以0.5%羧甲基纤维素液配成0.015ml/ml,豚鼠公斤体重用量为0.15ml/kg.d,是临床公斤体重用量的15倍。
二、主要试药
成石饲料:模型剂,为基础饲料+高脂饲料。
基础饲料:由玉米粉50%、麦皮10%、碎米粉10%、鱼粉6%、豆白粉17%、碳酸钙1%、食盐1%、酵母粉1%、麦粉或谷粉4%组成。由四川省中药研究所提供。
高脂饲料:由1%酪蛋白(北京海淀区微生物培养基制品厂生产)、1%纤维素(四川泸州化工厂生产,批号970101)、0.02%胆酸(瑞士进口重庆化试商店购)、0.5%胆固醇(西德MERCK药厂产品重庆化试商店购)、1.5%蔗糖、1%猪油(蔗糖、猪油购于当地市场)。
放射免疫药盒:中国原子能科学研究院生产,批号IMK-407,批准文号(94)卫药准字R-13。
三、主要测试仪器
半自动生化仪:法国西克曼厂生产,型号S-500P型。
r免疫测定仪:中国西安262厂生产。
光电子天平:BP3100型,带TOPO3型多功能自动打印机,称量为600、1200、3200g,感量分别为0.01、0.02、0.05g,由德国赛多利斯电子公司生产。
光电子天平:TP1000型:称量1000g,感量为0.1g,由湖南湘仪衡器厂生产,批号961183。
LD5-2A型离心机:北京医用离心机厂生产,批号970609。
GALEN-III型双目生物显微镜1台,上海江南显微镜厂生产,出口型产品,带自动光源,放大倍数可达1600倍。
JN-A型精密扭力天平:称量为500mg,感量1mg,上海第二天平厂生产。
四、动物
豚鼠:实验采用250~300g健康豚鼠,由华西医科大学基础医学院实验动物中心提供。
小鼠:采用昆明种远交系(封闭群30代以上)I级合格小鼠,合格证登记号:川实动管质(95)第85号。
大鼠:采用SD种远交系(封闭群30代以上)I级合格大鼠,合格证登记号:(95)川实动管质第92号。大、小鼠均由四川抗菌素工业研究所实验动物中心提供。
日本大耳白兔:体重2~2.5kg雌雄兼用,合格证号(95)—医动字第24361040号,地方号:川实动管质(95)第40号,由四川省中药研究所提供。
五、实验环境
本实验在四川省中医药管理局新药药理试验基地内进行,试验室温度控制在18~28℃,相对湿度40~60%,荧光与日光照明结合,12小时明,12小时暗环境,装有自动换气装置,实验动物采用分笼饲养,每笼动物不超过5只,常规软饲料(全价饲料)喂养,每天每只大鼠按20g(软饲料)/100g.bw,小鼠6g(软饲料)/10g.bw,并适当喂以青饲料。
六、数据处理
计量资料采用x±SD表示,用T或T′(实验与对照组间比,或药前与药后比)。
计数资料采用X2(2×2)检验,实验与对照比较。
七、药学试验姿料
1、LDRS对豚鼠胆红素结石的防石作用
取体重250~300g健康雌性杂色豚鼠61只,豚鼠购回经一周环境适应后按体重随机均分为6组,其中5组为实验组,实验组第1组11只,为模型组(下简称成石组,本组每日每只喂致石饲料按20g/100gbw(bw为体重的缩写),以下各组致石饲料均按此喂给);第2、3、4组各组11只,分别灌服LDRS原液0.077ml/kg.d、0.154ml/kg.d、0.307ml/kg.d和致石饲料,第5组11只口服爱活胆通0.15ml/kg.d和致石饲料。以上5组动物每日上午8~9时灌服给对照药和受试药,下午分别每只称量喂给致石饲料,余下6只每天只喂基础饲料。为确保实验鼠给药的准确性,实验采取单格喂养笼,实验豚鼠单个喂养,各组动物均于分组后,进行白天进食训练,同时喂养时将食物与药物反复拌匀,豚鼠食槽的进食口基本只能进嘴,然后从上至下的进食,喂饲时分两次,第一次喂掺药饲料(或致石饲料),待掺药饲料取尽后方喂基础饲料。实验组连续给药及喂致石饲料90天,各组于末次给药24小时后断股静脉取血(分离血清),然后断头处死迅速剖开胸腹,用止血钳阻断胆总管,取胆囊用放大镜仔细观察记录成石鼠数,计算成石率(成石鼠数/实验鼠数),结果如表1。血清分别用125I甘胆酸放射免疫试剂药盒,按药盒操作程序,用r免疫测定仪,测其甘胆酸含量,用咖啡因法,利用中国科学院生物研究所上海荣盛试剂厂胆色素分析药盒,分别测定总胆红素、结合胆红素、计算游离胆红素,结果如表1、表2。
从表1,连续灌服LDRS原液0.307ml/kg.d、0.154ml/kg.d、0.077ml/kg.d 90天,对致石饲料所致豚鼠胆色素结石的成石率有不同程度的抑制作用,其中0.307ml、0.154ml/kg.d两个剂量对胆红素的成石率分别为0.0%、27.3%,与成石组比较抑制率分别为90.9%、63.6%,与成石组的成石率比较,显著低于成石组,P<0.01或0.001,有非常显著性差异,表明连续灌服LDRS,对致石饲料所致豚鼠胆红素的结石形成有良好的防石效果。低剂量组的抑石率虽有45.4%,但因样本较小,P>0.05,无显著性差异。
表1 连续ig不同剂量的LDRS原液90d对豚鼠
成石率及胆囊重量的影响
组别 动物数 剂量 成石率 抑制率 胆囊干重
(只) (ml/kg) [成石数(只)/实验数(只)] (%) (mg.x±SD)
爱活胆通 11 0.150 8/11 18.2 26.60±6.3**
LDRS大剂量 11 0.307 0/11** 90.9 18.36±6.2***△△
LDRS中剂量 11 0.154 3/11** 63.6 23.80±5.7***
LDRS小剂量 11 0.077 5/11 4.4 22.80 ±4.8***
成石组 11 0.5%CMC 10/11 - 39.50±10.2
正常对照组 6 - 0/6 20.70±1.90***△△
与成石组比*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
(抑制率=对照组成石率-实验组成石率)与爱活胆通比△△P<0.01
表2 LDRS、爱活胆通对成石豚鼠的血清甘胆酸、
胆红素含量的影响
组 别 鼠 数 剂 量 甘胆酸 血清胆红素量(μmol/L.x±SD)
(只) (ml/kg) (μg/dl.x±SD) T-BIL 直接-BIL 游离-BIL
爱活胆通 8 0.150 535.47±167.4 80±0.35 0.53±0.10* 1.27±0.24
LDRS低剂量 7 0.307 411.27±129.3* 1.68±0.22** 0.42±0.05** 1.26±0.17
LDRS中剂量 8 0.154 406.76±105.9** 1.63±0.22** 0.47±0.06** 1.16±0.16**
LDRS大剂量 10 0.77 386.70±47.4*** 1.58±0.21** 0.54±0.07** 1.05±0.14***
成石豚鼠 8 ig0.5% CMC598.59±197.9 2.11±0.39 0.67±0.11 1.13±0.28
正常豚鼠 6 - 446.45±98.9* 1.35±0.30*** 0.39±0.07 0.96±0.23**
与成石组比*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001
表2是各组豚鼠血清甘胆酸与各种胆红素测定结果表,从表2可见,连续口服不同剂量的LDRS胶囊90天,结果LDRS对成石豚鼠甘胆酸的抑制率分别为31.3%、32.0%、35.4%,与成石组比,均有显著抑制作用,且对血清中的各种胆红素亦有不同程度的抑制作用,表明LDRS对成石豚鼠因胆汁郁积引起的甘胆酸、胆红素的升高有明显对抗作用,这对于阻止胆红素结石的形成有良好的作用。
2、本发明对正常小鼠血清甘胆酸、胆红素的影响
取体重28~32g健康雌性小鼠32只,按体重随机均分为4组,每组8只,第1、2分别灌服LDRS原液0.154ml/kg.d、0.307ml/kg.d;第3组灌服爱活胆通0.15ml/kg.d;第4组为空白对照灌服等体积0.5%羧甲基纤维素(以下缩写为CMC)。各组每日灌服给药1次,连续灌服10天,于末次给药后2小时,拔眼取血,以3000r/min离心15min,分离血清,血清分别用放免法、咖啡咽法测定甘胆酸、各种胆红素,结果如表3。
表3 LDRS、爱活胆通对正常小鼠血清甘胆酸、
胆红素含影响
组 别 鼠 数 剂 量 甘胆酸 血清胆红素量(μmol/L.x±SD)
(只) (ml/kg) (μg/dl.x±SD) T-BIL 直接-BIL 游离-BIL
正常空白 8 ig0.5%CMC 511.83±81.3 1.24±0.33 0.36±0.09 0.83±0.21
爱活胆通 8 0.150 611.89±135.7 1.45±0.37 0.40±0.14 1.05±0.24*
LDRS 8 0.154 417.86±175.8△ 0.89±0.21*△△ 0.23±0.06**△△ 0.66±0.16*△△
LDRS 8 0.307 407.86±103.3*△△ 0833±0.18**△△ 0.29±0.06△ 0.54±0.12**△△△
与正常空白比*P<0.05 **P<0.01
与爱活胆通比△P<0.05 △△P<0.01 △△△P<0.001
从表3可见,灌服LDRS原液0.154ml/kg.d、0.307ml/kg.d 10天,对正常小鼠的血清甘胆酸、总胆红素、结合胆红素(直接胆红素)、游离胆红素均有不同程度的抑制作用,其中大剂量组的血清甘胆酸、总胆红素、游离胆红素较对照组抑制显著,P<0.05或0.01,而爱活胆通此种作用不明显。本结果与成石动物结果相似,提示LDRS有可能降低或减少胆汁淤滞所致的甘胆酸、总胆红素、游离胆红素升高,起到预防或阻止胆石形成的作用。
3、体内溶石试验
取健康家兔32只,按体重分性别随机分为4组,每组8只,分组后,耳缘iV30mg/kg戊巴比妥钠麻醉各组动物。麻醉后腹部用剪毛剪去26面积大小的长毛,然后在剪毛处涂上硫化钡脱毛剂[2],敷涂脱毛2分钟后,先用自来水洗净脱毛剂后,再用生理盐水清洗1次,露出脱毛后的光洁皮肤,再用碘酒、酒精消毒。脱毛后的光洁皮肤在无菌环境下剖腹切口,显露胆囊,肉眼观察肝胆外观无异异常后,抽去是汁,于胆囊上部小心切口,植入胆色素结石1枚,并记录每只家兔植入胆石的恒重,先缝合胆囊植入切口,然后缝合开腹切口。为了防止感染,术后2天每天每只家兔注射青霉素40万单位,三天内死亡兔应重新补上。术后3天起各组分别按公斤体重用药,剂量分别为LDRS0.2ml/kg、0.1mg/mg,第三组为爱活胆通0.15ml/kg,第四组为色拉油,每天将药液注入胶囊内,将药胶囊放入兔根部兔子会慢吞下肚。每天灌药1次,连续给药14天,末次给药后4小时,股动脉放血处死动物,剖取胆囊中植入的胆色素结石,用滤纸吸去药液和胆汁,尽量找尽结石,于60摄氏度恒温至恒重后称余石重,与对照组比较。
表4 连续口服不同剂量的LDRS对家兔植入
人体胆红素结石影响
组别 动物数 剂量 溶石前石重 溶石后余重 解轻率
(只) ml.(kg.d)-1 (mg.x±SD) (mg.x±SD) (%)
LDRS 8 0.1 96.0±3.3 45.45±11.15 52.6
LDRS 8 0.2 96.0±1.72 38.01±11.76 60.4
爱活通 8 0.15 95.2±2.32 79.83±10.91 22.82
色拉油 8 0.15 94.4±3.35 86.80±24.24 7.9
与色拉油组比***P<0.001;
表4可见,家兔植入人体胆红素结石,连续口服不同剂量的LDRS14天,结果对植入结石有不同程度的溶解,表现为植入结石减轻,其减轻率分别为52.6%、60.4%,与对照组比,减轻非常显著,P<0.001;而爱活胆通亦有不同程度的减轻,减轻率为22.8%,与对照组比较,减轻不显著,P<0.05。表明LDRS对人体胆红素结石有一定溶解作用
4、LDRS对大鼠的利胆试验
取体重280~410g健康雄性大鼠70只,按体重均分为7组,分组情况如表5。分组后试验前受试鼠禁食16h,用氨基甲酸乙酯(又名乌拉坦、乌来糖)1g/kg ip麻醉,麻醉后捆扎4肢,开腹找胃幽门部,以幽门部为标准,寻找总胆管,用小镊子将覆盖在表面的被膜剥离暴露胆总管,结扎下端,小心剪一小口,向胆总管近肝端插入外径1mm左右的塑料管引流胆汁,待胆汁流量稳定后0.5h计1次胆汁收集量,共2次。于十二指肠按体重分组分别给药或对照液2ml/100g.bw,测定药后4h内各区间的胆汁排量系数,与对照组比较胆汁系数(胆汁分泌系数=实际收集胆汁量/bw×100%),结果见表5,图1。
表5 不同剂量的LDRS与阳性利胆药对
胆汁流量系数的比较
剂 量 给药前后胆汁流量系数变化ml(胆汁)/100g.bw
组 别
(ml/kg) 药前1h 药后1h (%) 药后2h (%) 药后3h (%) 药后4h (%)
空白对照 ig等量对照液 0.116±0.04 0.156±0.04 - 0.149±0.07 0.110±0.09 0.113±0.06
LDRS 0.0163 0.116±0.04 0.197±0.08 26.2 0.205±0.04* 37.6 0.205±0.04** 86.4 0.171±0.08 51.3
LDRS 0.0325 0.116±0.04 0.233±0.11* 49.4 0.270±0.01*** 81.2 0.210±0.08* 91.0 0.192±0.09* 69.9
LDRS 0.0650 0.116±0.04 0.235±0.09* 51.0 0.300±0.04*** 101.3 0.250±0.09** 127.0 0.199±0.08* 76.1
爱活胆通 0.150 0.116±0.04 0.145±0.04 -7.1 0.144±0.04 -3.4 0.138±0.04 25.5 0.128±±0.04 13.3
胆酸 100mg(纯品) 0.116±0.04 0.166±0.04 6.4 0.189±.0.05 26.8 0.246±0.04*** 123.6 0.164±0.04* 45.1
去氢胆酸 100mg(纯品) 0.116±0.04 0.165±0.08 5.8 0.234±0.07* 57.0 0.223±0.05** 102.7 0.210±0.07** 85.8
与对照组比*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001
从表5、图1可见,LDRS原液0.0163ml、0.0325ml、0.0650ml/kg、爱活胆通0.15ml/kg、胆酸100mg/ml、去氢胆酸100ml/kg均从受试鼠的十二指肠给药,结果给药1h,各给药组的胆汁分泌系数与对照比分别提高26.2%、49.4%、51.0%、-7.1%、6.4%、5.8%;药后2h分别提高37.6%、81.2%、101.3%、-3.4%、26.8%、57.0%;3h分别提高86.4%、91.0%、127.3%、102.7%。直到药后4h各试验组仍较对照分别提高51.3%、69.9%、76.1%、13.3%、45.1%、85.8%,以上结果可见,LDRS胶囊对大鼠无论大、中、小三种剂量均有明显的利胆作用,且量效关系明确,利胆作用时间可维持4h以上,而爱活胆通虽有一定利胆作用,但作用慢,药后3h才见胆汁分泌量增加,表明爱活胆通利胆起效慢;胆酸、去氢胆酸2组利胆作用明确,但利胆起效时间亦不如LDRS,利胆显效时间在2h后,其中去氢胆酸利胆时间维持较长,而胆酸的利胆作用时间慢而短,试验结果比较表明:LDRS具有较强的利胆作用。
为了解LDRS对胆汁成分的影响,我们对以上各组试验中收集的胆汁,进行了胆汁胆红素的测定。其方法采用氧化酶法,结果如表6。
表6 单次ig胆酸、胆通、去氧胆酸、LDRS不同剂量
对大鼠胆汁中各组胆红素的影响
组 别 对 照 组 胆 酸 爱活胆通 去氢胆酸 LDRS大剂量 LDRS中剂量 LDRS小剂量
剂量ml/kg ig等量CMC 0.1(g) 0.15(g) 0.1(g) 0.615 0.307 0.154
0T-BIL 92.3±37.1 92.6±33.4 91.8±32.7 92.2±31.9 93.0±33.4 92.7±32.7 92.0±30.9
(h)直接BIL 50.7±27.7 51.8±25.6 52.0±24.7 50.9±23.3 50.9±28.7 51.5±24.8 51.0±27.8
游离BIL 41.6±24.8 40.8±23.6 39.8±22.8 41.3±22.9 42.2±23.8 41.2±22.6 41.0±21.9
1T-BIL 93.2±57.1 94.1±37.9 104.1±50.0 73.1±14.1 55.0±23.2 69.7±20.2 82.4±27.2
(h)直接BIL 51.8±32.3 67.3±25.4 81.7±35.9 57.8±12.8 38.1±15.7 51.1±20.4 55.6±20.5
游离BIL 41.4±22.3 26.7±20.1 20.9±17.7* 15.4±4.9** 19.4±14.2* 18.6±14.9* 26.7±12.5*
2T-BIL 98.8±37.2 77.7±38.9 81.9±27.0 54.3±23.9** 41.0±20.0** 68.8±16.1* 77.8±25.6
(h)直接BIL 56.7±19.2 60.8±31.9 69.3±27.4 43.4±15.5 25.1±13.1** 47.1±10.9 54.1±15.6
游离BIL 42.6±22.6 16.9±12.8** 12.6±5.1 10.9±11.2** 15.9±11.3** 23.5±11.9* 23.7±16.8
3T-BIL 138.9±91.6 82.5±29.0 74.3±32.7 48.1±14.8* 46.7±20.6* 69.0±29.5* 74.6±47.2
(h)直接BIL 62.5±34.3 55.3±18.2 59.0±18.2 39.9±10.2 23.9±9.6** 48.4±19.0 41.8±21.8
游离BIL 76.3±61.0 27.2±13.9* 17.3±12.9 8.16±3.1** 19.0±11.9* 20.6±17.4* 32.8±26.3
4T-BIL 171.6±124 81.3±29.8* 78.5±31.8 59.3±19.7* 45.2±19.7* 82.5±46.0 91.7±56.8
(h)直接BIL 79.0±42.4 53.0±31.6 57.7±14.9 45.7±16.4 26.7±7.6** 53.9±25.7 49.7±24.3
游离BIL 92.6±87.4 28.3±10.6* 20.8±22.3 13.6±5.69* 18.8±8.34* 28.6±21.1* 42.0±23.3
与对照组比*P<0.05 **P<0.01(n=8,BIL单位:mmol/L. x±SD)
从表6可见胆酸、去氢胆酸及LDRS各剂量组,对胆汁中的总胆红素、结合胆红素、游离胆红素均有不同程度的抑制作用,其中LDRS大剂量、去氢胆酸药后1h至4h的胆汁中总胆红素、结合胆红素、游离胆红素抑制明显,与对照组比P<0.05,P<0.01,有显著性差异。13.7LDRS对豚鼠平滑肌收缩的影响
5、对Ach致豚鼠胆囊平滑肌收缩的影响
取禁食24h 300g以上豚鼠9只,用木棒击昏后放血,剖腹显露胆囊,用缝针在胆囊底部和颈部各穿一细线,结扎后切断胆囊总管,小心将胆囊取出,放于盛有4℃ Krebs液培养皿中,用眼科剪将胆囊纵剖为2,得到2个胆囊肌条标本,各长约10mm,宽约3mm,将胆囊肌条置于恒温37℃的Krebs液麦氏浴槽中(20ml),一端固定于浴槽底部的钩上,上端连于换能器上,调好供氧气泡细小均匀,换能器连接于二道生理记录仪前置放大器,每次加测试溶液后观察3min以上,待达到最大效应后,及时用灌流液冲洗浴槽3次休息15min,待收缩曲线成平稳后,再进行另一项实验,每次实验时,可加0.1μg/ml的乙酰胆碱0.2~0.4ml,以观察胆囊肌条是否有收缩作用反应(本试验应注意处是:制备胆囊肌条时动作迅速,小心轻巧,勿撕伤肌条,Krebs液应以双蒸水配制),加入乙酰胆碱后记录胆囊肌条的收缩曲线,从收缩曲线可见曲线振幅加大,待曲线达峰平衡后,加入不同浓度的LDRS液,结果当药液加入后,可见胆囊肌条的振幅下降,统计各阶段的振幅高度,统计方法为:给药前以胆囊肌条振幅上、下限点各平行横座标划一直线,量两平行线高度为正常振幅值(以药前平行线的下线作为基线),待曲线平衡后,加入不同浓度的Ach液,可见胆囊肌条振幅上升,以振幅最高平行基线划直线量两平行线高度为Ach的振幅度,待曲线走稳后加入不同浓度的LDRS原液,待曲线走稳后,过振幅最低点平行基线划线,量基线至最低线高度,结果如表7。
表7LDRS对Ach所致胆囊肌条振幅的影响
组 别 剂量 肌条数 振 幅 变化率
(浓度) (条) (mm.x±SD) (%)
正常值 基础营养液 13 6.5±2.2*** 100.0
Ach 10-4ml 13 35.2±6.84 541.5
LDRS 10-2ml 13 13.4±6.90*** 206.2
正常值 基础营养液 8 5.0±3.2*** 100.0
Ach 10-4ml 8 32.73±6.90 654.6
LDRS 10-2ml 8 16.30±7.30** 326.0
与Ach比**P<0.01 ***P<0.001
从表7可见,不同浓度的LDRS10-2、10-3加入后,可使Ach-4的振幅高度分别下降61.9%、50.2%,表明LDRS对Ach所致离体胆囊肌条振幅加大,有显著的抑制,与Ach组的振幅高度比P<0.01,P<0.001,表现出良好的解痉作用。
6、LDRS对正常豚鼠胆囊肌条收缩的影响
取胆囊肌条若干段,在营养液测定中首先测定胆囊肌条的正常振幅值后,分别在营养液中加入不同浓度的LDRS,仍以药前药后胆囊肌条的振幅度作为观察指标,结果见表10。
从表8可以看出,不同浓度的LDRS对正常胆囊均有不同程度的抑制作用,以10-2浓度LDRS加入于营养液中立即引起胆囊肌条的振幅减小,多数减至一条线,作用非常明显,测定振幅高度,其振幅度下降71.2%,与药前值比P<0.001,其对正常胆囊肌条的抑制非常显著,10-3浓度亦有35.9%的抑制率,但由于试验条数不多差异无统计学意义。
表8LDRS对正常豚鼠胆囊肌条收缩的影响
组别 剂量 肌条数 振幅高 抑制率
(浓度) (条) (mm.x±SD) (%)
正常振幅 营养液 8 8.5±3.8 -
LDRS 10-2ml 8 2.45±2.0*** 71.2
正常胆囊肌 营养液 5 7.81±3.5 -
LDRS 10-3ml 5 5.01±2.5 35.9
与正常振幅比***P<0.001
7、LDRS对豚鼠离体肠肌收缩的影响
取禁食24h雄性豚鼠3只,用木棒击昏后,开腹剖取回肠3~4cm长若干小段,去除附着肠外的脂肪和膜,放在充氧(含5%CO2)保温37℃的保温液中,洗净其内容物,制成1.5cm的肠段,将肠段两端各连一线,一端挂在L型支持杆上放入浴槽中,另一端与拉力传感器相连,加予应力1.0g,通过二道生理记录仪(成都仪器厂LMS-2B型),记录肠管的收缩运动曲线后,依次向营养液中加入下列药物,1∶10000乙醋胆碱(Ach)0.05ml,1∶1000的组胺,1∶1000的氯化钡(BaCl2),此时肠肌立即痉挛,肠肌振幅明显加大,待记录曲线振幅高峰时,加入受试药物LDRS,结果如图5。从图5可见,LDRS对正常肠肌的收缩有明显的抑制作用,并能解除Ach、BaCl2、HT所致的痉挛,表明对豚鼠肠肌有松弛作用。
8、LDRS的抗炎试验
(1)对二甲苯致小鼠耳廓炎症的影响
取体重25~28g健康雄性小鼠60只,按体重随机分为6组,每组10只,分组后,各组均于致炎前0.5h分别灌服,第1组0.5%CMC0.1ml/10gbw;第2组爱活胆通0.15ml/kg;第3组消炎痛30ml/kg;第4、5、6组分别为LDRS0.077ml、0.154ml、0.307ml/kg.d,各组药后0.5h均用100%二甲苯液0.05ml滴小鼠左耳正反两面耳廓致炎,致炎后0.5h沿耳廓基线剪下双耳,用直径6mm的打孔器打下左耳致炎部位与右耳非致炎相同部位的耳片,用精密扭力天平称取耳片重量,计算左右耳片重量差,结果如表9。
表9LDRS、消炎痛、爱活胆通对二甲苯
致小鼠耳廓重量的影响
组 别 药物剂量 鼠数 左右耳片重量差 抑制率
(ml/kg) (只) (mg/100g.x±SD) (%)
0.5%CMC 10 10 15.33±3.3 -
爱活胆通 0.15 10 12.30±4.3 14.5
消炎痛 30(mg) 10 3.98±2.5 74.0
LDRS 0.077 10 8.50±4.1** 44.5
LDRS 0.154 10 5.60±3.8*** 63.4
LDRS 0.307 10 4.90±2.3*** 68.0
与0.5%CMC比**P<0.01 ***P<0.001
从表9结果表明,LDRS、爱活胆通均能抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀,但抑制强度不如消炎痛,与对照组比抑制是非常显著的,P<0.01,P<0.001,且有明显的量效关系。
(2)LDRS对大鼠琼脂肉芽肿的影响
取体重150~250g健康雄性大鼠50只,按体重随机分为5组,每组10只,在无菌条件下操作,于每只大鼠肩背部中线皮下注射2%琼脂溶液1ml,注入琼脂后,将大鼠分笼饲养,第1组每日灌服0.5%羧甲基纤维素1ml/100gbw;第2组每日灌服醋酸泼尼松30mg/kg;第3、4、5组分别灌服LDRS 0.077ml、0.154ml、0.307ml/kg.d,连续灌服10天,末次灌服给药后2h,用戍巴比妥40mg/kgip麻醉后,剖取琼脂肉芽肿,用精密扭力天平称湿重,以肉芽系数(a)表示(肉芽系数=肉芽重/体重×100%),结果如表10。
表10LDRS、醋酸泼尼松对棉球肉芽肿重量的影响
组别 实验鼠数 药物剂量 平均肉芽系数 抑制率
(ml/kg) (α.x±SD) (%)
0.5%CMC 10 10 0.65±0.47 -
醋酸泼尼松 10 30(mg) 0.20±0.08** 69.2**
LDRS 10 0.077 0.44±0.19 32.3
LDRS 10 0.154 0.32±0.17* 50.7*
LDRS 10 0.307 0.23±0.05** 64.6*
与0.5%CMC比*P<0.05 **P<0.01
从表10结果可见,连续灌服不同剂量的LDRS原液0.077ml、0.154ml、0.307ml/kg.d 10天,结果对大鼠棉球肉芽系数的抑制率分别为32.3%、50.7%、64.6%,表明灌服LDRS对大鼠琼脂肉芽肿有不同程度的抑制作用,其中中、大剂量对棉球肉芽肿的抑制与对照比P<0.05,P<0.01,有显著的抑制效果。大剂量组与泼尼松组比P>0.05,未见显著差异。提示本品对慢性炎症有良好的抗炎作用。
(3)LDRS对大鼠足肿胀的抗炎试验
取体重160~180g健康♂大鼠51只,按体重随机均分为6组,各组均于试验前先测正常足蹊部周长,测后分别灌服,第1组灌服0.5%CMC 10ml/kg;第2组灌服醋酸泼尼松30mg/kg;第3组灌服爱活胆通溶液0.15ml/kg;第4、5、6组灌服LDRS(大、中、小)三种剂量,灌服后15min足背皮下注射1%浓度的角叉菜胶液0.05ml致炎,分别于给药后2、4、8、16、20h测足跖裸关节周长,记录每次测量结果。实验结果如表11。
表11 不同剂量的LDRS、爱活胆通、醋酸泼尼松对
角叉菜所致大鼠足肿胀的影响
组 别 实验鼠数 剂量 裸关节周长(cm.x±SD)
(只) (ml/kg) 药前0h 药后2h 药后4h 药后8h 药后16h 药后20h
05%CMC 9 1.10±0.08 1.93±0.89 2.78±0.25 3.54±0.23 2.55±0.19 2.31±0.18 2.11±0.19
爱活胆通 8 0.15 2.01±0.19 2.70±0.19 2.90±0.16*** 2.70±0.15 2.40±0.12 2.00±0.12
酯酸泼尼松 8 30(mg) 1.98±0.19 2.34±0.17*** 2.10±0.15*** 1.90±0.19*** 2.10±0.211 2.00±0.09
LDRS(小) 9 0.077 1.96±0.19 2.70±0.19 2.60±0.21*** 2.30±0.96** 2.20±0.11 2.09±0.11
LDRS(中) 8 0.154 1.97±0.15 2.65±0.16 2.05±0.45*** 2.11±0.12*** 2.10±0.10* 2.06±0.09
LDRS(大) 9 0.307 1.99±0.16 2.55±0.17* 2.15±0.09*** 2.16±0.16*** 2.10±0.16* 2.00±0.12
与0.5%CMC比*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001
从表11可见,LDRS0.077ml、0.154ml、0.307ml(原液)/kg.d,醋酸泼尼松30mg/kg,均对角叉菜胶所致脚肿胀有良好的抑制作用,与0.5%CMC相比药后2~4h均有显著的抑制作用,LDRS大剂量与醋酸泼尼松比P>0.05,无显著性差异,表明本品具有良好的抗PG型炎症作用。
(4)LDRS对小鼠毛细血管通透性的影响
取体重18~22g健康小鼠50只,按体重随机均分为5组,每组10只,雌雄各5只,第1组灌服0.5%CMC10ml/10g,第2组灌服醋酸泼尼松30mg/kg,第3、4、5组分别灌服LDRS(大、中、小)三个剂量,各组药物浓度不同,但灌服体积均为10ml/kg.d,各组每天灌服1次,连续7天,于末次灌服后1h,由尾iv1%伊文思兰10ml/kg,立即ip0.6%冰醋酸0.05ml,20min后断头处死小鼠,用5mlNS冲洗腹腔,收集冲洗液,用滤纸过滤,滤液以3000r/min离心5min,于590nm处比色,测其光密度,结果如表12。
表12 LDRS、醋酸泼尼松对冰乙酸所致小鼠
毛细血管通透性的影响
组 别 药物剂量 鼠数 光 密 度 抑制率
(ml/kg) (只) (OD.x±SD) (%)
0.5%CMC 10 10 0.513±0.077 -
醋酸泼尼松 30(mg) 10 0.173±0.055*** 66.3
LDRS小剂量 0.077 10 0.340±0.040* 33.7
LDRS中剂量 0.154 10 0.235±0.062** 54.2
LDRS大剂量 0.307 10 0.197±0.054*** 63.5
与0.5%CMC比*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001
从表12可见LDRS三种剂量均能降低冰乙酸所致小鼠毛细血管通透性的增加,其降低率分别为33.7%、54.2%、63.5%,与0.5%CMC比P<0.05,P<0.01,P<0.001,有显著的量效关系。其中中、大剂量组的降低率与泼尼松比P>0.05,无显著性差异。
9、小结
分别灌服本发明的胶囊0.077毫升、0.154毫升、0.307毫升(原液)/公斤体重,分别为临床公斤体重剂量的3.85、7.7、15.4倍,连续灌服90天,可使豚鼠胆红素结石的成石率由91%分别降至45.4%、27.3%、0.0%。对成石豚鼠和正常小鼠的血清甘胆酸、总胆红素和游离胆红素有明显抑制,表现出良好的防石作用;不同浓度的本品均对人体三种结石有不同程度的溶石效果,其中以混合型结石、胆红素结石的溶石速度快,溶解较好;不同浓度的LDRS对家兔体内胆红素结石具有显著溶石作用,灌服不同剂量的本品均能显著提高大鼠胆汁分泌系数,具有较强的利胆效果,且能降低胆汁中总胆红素及游离胆红素含量。不同浓度的本品能提高金葡菌感染致死小鼠的存活率。对豚鼠离体肠管或胆囊肌条收缩有明显的抑制,并能解除乙酰胆碱、组织氨、氯化钡所致平滑肌的痉挛,提示本品具有松驰平滑肌和解痉作用。对二甲苯、角叉菜胶所致动物的急性炎症、琼脂肉芽增生性慢性炎症,均有不同程度的抗炎效果。对药物性发热有一定的降温和解热作用。不同剂量的本品连续灌服7天,结果对二甲苯所致小鼠毛细血管通透性的增加有显著的抑制作用。1次灌服不同剂量的本品对甲醛致大鼠舔足、醋酸致小鼠扭体反应均有显著的抑制作用,表现出良好的镇痛效果。
综上所述,本发明对豚鼠胆红素结石有明显有防石作用,对人体三种结石有不同程度的溶石效果,且有消炎、镇痛、抑菌抗感染、利胆、松驰平滑肌、抑制毛细血管通透性增加等作用,是一个较好的抗胆结石症新药,它具有用量小,作用快,量效关系明显等优点。
本发明临床预试结果:经四川省中医药研究院附属医院应用本发明治疗胆石患者33例取得满意疗效,患者主要临床症状体征均得到明显改善(P<0.05或0.01)。经B超显示,28例可测量性结石患者,其结石的平均直径由治疗前的1.48±0.98厘米降低至治疗后的0.76±0.83厘米(P<0.01)。5例泥沙样结石患者,治疗后2例结石消失,1例结石数量明显减少,1例无明显变化。33例患者经治疗后,临床痊愈6例,显效12例,有效12例,无效3例。其痊愈显效率为54.55%,总有效率90.91%。
具体实施方式
实施例一,将薄荷油中加入原液1%重量的吐温-80进行乳化,乳化后以0.5%的羧甲基纤维素作稀释剂,稀释至浓度为0.04毫升/毫升,制成治疗肝胆结石的溶石性口服液。
实施例二,将薄荷油中加入原液2%重量的吐温-80进行乳化,乳化后以0.5%的羧甲基纤维素作稀释剂,稀释至浓度为0.06毫升/毫升,制成治疗肝胆结石的溶石性口服液。
实施例三,将水、明胶、甘油按重量配比1∶1∶0.2的比例混合均匀后,加热布展成软胶囊囊皮,将薄荷油与软胶囊囊皮一起压制成软胶囊,在40摄氏度温度下干燥10小时即得。
实施例四,按4∶1的比例称取原料
薄荷油320毫升 香葵油80毫升
将水、明胶、甘油按重量配比1∶1.1∶0.5的比例混合均匀后,加热布展成软胶囊囊皮,将混合均匀的薄荷油、香葵油与软胶囊囊皮一起压制成软胶囊,在45摄氏度温度下干燥8小时即得治疗肝胆结石的溶石性药物软胶囊1000粒。
实施例五,按6∶1的比例称取原料
薄荷油360毫升 香葵油60毫升
将水、明胶、甘油按重量配比1∶1.05∶0.3的比例混合均匀后,加热布展成软胶囊囊皮,将混合均匀的薄荷油、香葵油与软胶囊囊皮一起压制成软胶囊,在42摄氏度温度下干燥4小时即得治疗肝胆结石的溶石性药物软胶囊1000粒。
实施例六,将原料薄荷油与香葵油按2∶1的配比混合均匀,将其加入3%吐温-80进行乳化,药物乳化后以0.5%的羧甲基纤维素作稀释剂,稀释至浓度为0.08毫升/毫升,制成治疗肝胆结石的溶石性药物口服液。
实施例七,将薄荷油制成治疗肝胆结石的溶石性药物滴丸。
Claims (6)
1.一种治疗肝胆结石的溶石性药物,其特征在于其有效成份为薄荷油、香葵油,薄荷油、香葵油的重量配比是2~6∶1。
2.据权利要求1所述的治疗肝胆结石的溶石性药物,其特征在于其薄荷油、香葵油的重量配比是4∶1。
3.根据权利要求1或2所述的治疗肝胆结石的溶石性药物,其特征在于所说的药剂是口服制剂。
4.根据权利要求3所述的治疗肝胆结石的溶石性药物,其特征在于所说的口服制剂为软胶囊。
5.根据权利要求3所述的治疗肝胆结石的溶石性药物,其特征在于所说的口服制剂为口服液。
6.权利要求4所述的治疗肝胆结石的溶石性药物,其特征在于它的制备方法是:将水、明胶、甘油按重量配比1∶1~1.1∶0.2~0.5的比例混合均匀后,加热布展成软胶囊囊皮,将混合均匀的薄荷油、香葵油与软胶囊囊皮一起压制成软胶囊,在40~45摄氏度温度下干燥4~10小时即得。
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