JP4593918B2 - 胆汁分泌促進、結石溶解作用を有する一種の薬物組成物、及びその製造方法 - Google Patents
胆汁分泌促進、結石溶解作用を有する一種の薬物組成物、及びその製造方法 Download PDFInfo
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Description
薄荷油:ゼラニウム油の体積比が2〜6:1〜2、本研究の薬物組成物の比は、薄荷油:ゼラニウム油の体積比が3:1、薄荷油:ゼラニウム油の体積比が4:1でもよい。
鑑別:ソフトカプセルの内容物を一滴取って、硫酸3〜5滴とバニリン結晶を少し入れて色がオレンジになり、水を一滴入れたらすぐ紫になる。ソフトカプセルの内容物を1ml取って、酢酸エチルを10ml入れ、均一に混合し、試料溶液にする。メントール対照にゲラニオール対照を加え、1mlにゲラニオール対照が1mg含まれるようにする。薄層クロマトグラフィーを使い、上述の三つの溶液を2μlずつ吸い、同一な珪酸ゲルG薄層板に置き、30〜60℃の中で12〜18:2〜4の石油エーテル酢酸エチルを展開剤にし、25℃以下の温度で展開し、取り出して乾燥し、新しく作ったバニリン硫酸溶液を噴射し、斑点が明らかに出るまで熱風を当てる。試料クロマトにおいて、対照クロマトに対応している位置に同じカラーの斑点ができる。
1.エステル含量、総アルコール量の測定
ソフトカプセルの内容物を5g取ってフラスコに入れ、フェノールフタレイン指示薬に中性を現す中性のアルコール10mlを加えて混合し、フェノールフタレイン指示薬を2滴加える。0.1mol/Lのアルコール性水酸化カリウム溶液で遊離酸を中和し、精確にアルコール性0.5mol/L水酸化カリウム滴定用溶液を25ml加え、水浴において還流して0.5〜1.5時間後で冷却し、フェノ−ルフタレイン指示薬0.5mlを入れ、0.5mol/L塩酸滴定用溶液で残余の水酸化カリウムを滴定し、同時に空白試験をする。1mlのアルコール性0.5mol/L水酸化カリウム滴定用溶液は、99.15mgメンチルアセテート(menthyl acetate)(C12H22O2)に当たり、一粒のソフトカプセルの内容物のエステル含量をメンチルアセテート(C12H22O2)で計算して、5〜11%(g/g)にする。
鹸化(saponification):乾燥したアセチル化油1gを精確に量り、100ml容量のフラスコ中に入れ、0.5mol/Lアルコール性水酸化カリウム溶液を25ml加え、水浴で還流して0.5〜1.5時間後で冷却し、凝縮管を取ってフェノールフタレイン指示薬0.5mlを入れ、 0.5mol/L塩酸滴定用溶液で残余の水酸化カリウムを滴定し、同時に空白試験をし、以下の公式に沿って計算する。
B:空白が消耗した0.5mol/L塩酸標準溶液の体積(ml)
A:アセチル化油が消耗した0.5mol/L塩酸標準溶液の体積(ml)
N:塩酸標準溶液のモル濃度
W: アセチル化油の質量(g)
0.1543:ゲラニオールミリグラムモル数
0.04204:酢酸エステルとアルコールのミリグラムモル数の差
一粒のソフトカプセルの内容物の総アルコール量はゲラニオール(C10H18O)で計算して、50%以下ではいけない。
<中国薬典>2000年版第一部附録40ページのVI Eガスクロマトグラフィーに従って測定する。
毛細管クロマトカラム:5%ジフェニル−95%ジメチルシラン共重合体を定常期にする毛細管クロマトカラムが最も好ましい。SIP(Sample Injection Port)の温度:200-250℃; 検知器の温度:200-250℃; シャント比は25〜100:1 にする。プログラム昇温: 70-90℃の開始温度で2〜3分間維持した後、1分に4〜15℃で150〜180℃まで上げ、2〜4分間維持する。キャリアガス流速:1〜2ml/分; 理論的棚板数はグラニオールピークで計算して300000以下ではいけない。
1. 試験材料
1.1 被検薬物:一粒の利胆結石溶解ソフトカプセルには油状物(以下、「原液」と称す。)0.4mlが含まれる。本試験ではカプセルに入れなかった原液で、淡緑色の油状液体を使った。利胆結石溶解ソフトカプセル(以下、「LDRS」と称す。)の薬物バッチ番号は970101で、原液希釈に便利のため、それを1%トゥイーン(tween)―80に入れて乳化を行い、乳化を行った薬物は冷蔵庫で保存し、使用する際は0.5%カルボキシメチルセルロース(carboxymethylcellulose)を希釈剤にして、必要な濃度まで希釈する。LDRS原液は、連雲港康縁製薬有限責任会社によって提供された。試験では0.077ml/kg・d、0.154ml/kg・d、0.307ml/kg・dのように高、中、低の三種の投与量を使ったが、それぞれ臨床の体重によって使う投与量の3.85、7.7、15.4倍にあたる。以下の試験は全部上述な三種の投与量で行った。
結石生成飼料:模型剤、基礎飼料+高脂飼料
基礎飼料:とうもろこしの粉50%、むぎのふすま10%、砕いた米の粉10%、魚粉6%、豆白粉17%、炭酸カルシウム1%、食塩1%、酵母粉1%、アリューロンまたは穀粉4%からできたもの。四川省中薬研究所から提供された。
半自動生化学分析器,フランスSecomam会社製、型番号S-500P; 免疫測定器,中国西安262工場製; 光電子天秤、型番号BP3100, TOPO3型多能自動プリンターを備え、秤量は600、1200、3200g:感量は0.01、0.02、0.05g, ドイツSartorius電子会司製; 光電子天秤,TP1000,秤量は1000g, 感量は0.1g,湖南湘儀衛器厂製,バッチ番号961183;LDs-2A型遠心器,北京医用遠心器工場製,バッチ番号970609;GALEN-III型両眼生物ミクロスコープ1台,上海江南顕微鏡工場製,輸出する生産品で自動光源を持ち、拡大倍数は1600倍までに達する;JN-A型精確トションバランス:秤量は500mg, 感量は1mg,上海第二天秤工場製。
モルモット: 試験では250〜300gの健康なモルモットを採用し、動物は華西医科大学基礎医学院実験動物センターから提供された。
本試験は四川省中医薬管理局新薬薬理試験基地で行われた。試験室温度は18〜28℃に制御し、相対湿度は40〜60%,照明は蛍光と日光を結合して12hr(明),12hr(暗)環境にし、室に自動換気装置がある。試験動物はケージを分けて飼養し、一つのケージに入っている動物は五匹以内にする。常用飼料(with whole potential nutrition values)で飼育し、一匹のラットは一日に20gの飼料(with whole potential nutrition values)/100g・bw、マウスは6gの飼料(with whole potential nutrition values)/10g・bwを与え、青飼料も適宜量を飼った。
計量データはx±SDで表し、TあるいはT`で結果を検証した(試験組と対照組の比較、あるいは薬を投与する前と投与した後の比較)。
250〜300g体重の健康な雌性雑色モルモット61匹を採用する。モルモットは買って来て一周間飼って環境に適応させてから、体重によってランダムに組み分けをする。全部で6組に分けるが、その中で5組は試験組にする。試験組第1組は11匹で結石生成組(以下、「成石組」と称し、この組は一匹のモルモットに一日20g/100gbw(bwは体重を示す)で結石生成飼料を投与する。以下の各組も結石生成飼料を投与する時は同じ投与量を使う。)である。第2、3、4組も11匹ずつで、別々にLDRS原液0.077ml/kg.d、0.154ml/kg.d、0.307ml/kg・dと結石生成飼料を投与し、第5組の11匹はEulektrol (Ivy extract (2:1) 100mg, ゼラニウム油100mg)0.15ml/kg・dと結石生成飼料を投与する。以上の5組の動物は毎日午前8〜9時に対照薬と被検薬を投与し、午後は結石生成飼料を別々に量って投与する。ほかの6匹は毎日基礎飼料だけを投与する。投与する薬の量を保証するため、試験ではシングル 飼育ケージを使ってモルモットを別々に飼養する。動物は組み分けをしてから昼の時に摂食の練習をし、摂食の時に食物と薬物を充分に混合する。モルモットの飼槽の食べ口は口しか入れないようにし、上から始めて摂食させる。摂食は二回に分けるが、第一回は薬が含有している飼料(あるいは結石生成飼料)を投与し、イサン薬試料が食べ終わった後で基礎飼料を投与する。試験組の動物は、連続的に薬と結石生成飼料を90日間投与する。各組は最後の薬を投与して24h後に、大腿静脈から血を採取した後(血清を分離する)断頭し、死後直ちに開腹し、止血かんし出総胆管を遮断し、胆嚢を取って拡大鏡で観察し、結石が生成したモルモットの数を記録し、結石生成率(結石ができたモルモットの数/試験モルモットの数)を計算する。その結果は表1に示す。血清は125Iグリココール酸放射免疫定量試薬で試薬の操作規則によって、r免疫測定器でグリココール酸の含有量を測定する。中国科学院生物研究所上海栄盛試薬工場の胆汁色素分析試薬を使ってカフェイン法で、別々に血清総ビリルビン、抱合ビリルビンの含有量を測定し、遊離ビリルビンの含有量を計算する。その結果は表1、表2に示す。
28〜32g体重の健康な雌性マウス32匹を採用し、体重によってランダムに4組に組み分けをし、一組に8匹とする。第1組と第2組はLDRS原液を0.154ml/kg・d、0.307ml/kg・dで、第3組はEulektroを0.15ml/kg・dで投与する。第4組は空白対照組で、同じ体積の0.5%カルボキシメチルセルロース(carboxymethylcellulose)(以下、「CMC」と称す。)を投与する。各組は一日に一回ずつ連続的に10日間投与し、最後の薬を投与して2h後に抜眼して血を採取し、3000r/minで15分間遠心して血清を分離する。放射免疫検定法とカフェイン法を採用して、血清の中のグリココール酸と各種のビリルビンの含有量を測定する。その結果を表3に示す。
1.結石標本
1.1 結石標本:全ての結石は四川省人民病院外科から提供され、−人の患者から採った泥沙様胆管結石で、結石の大きさが均一であり、重量と成分が似ているものを選択した。結石の型は四川省中薬研究所により鑑別された。
高圧滅菌した清潔なストレプトマイシン瓶45個を取り、3組に分けて一組に15個にする。第1組は瓶の中にコレステリン結石を約100mg(体積は約0.11±0.01ml)ずつ入れ、第2組はコレステリン結石を約100mg(体積は約0.12±0.01ml)ずつ入れ、第3組は混合型結石を約100mg(0.10±0.1ml)ずつ入れる。各組の結石は75%アルコールで10分間浸漬して無菌ガラス皿で乾燥して使う。結石を入れてから、各組の1〜3番瓶の中に0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)10mlを加え、4〜6番瓶の中には0.5%CMCで希釈したEulektrol(0.015ml/ml)を加え、各組の7〜9、10〜12、13〜15番瓶の中には0.5%CMCで希釈した利胆結石溶解溶液を加え、量は別々に0.0077ml/ml、0.0154ml/ml、0.0307ml/mlにする。各瓶の中の液体の体積は全部10mlでpHは7.0である。二重ガーゼで瓶の口を密封して37℃恒温箱の中に60日間置く。その期間に一日おきに薬液を一回変え、第10日と第60日目に残余結石の重量(瓶の中の液体を慮過し、50℃で48h乾燥してから量る。総重量−(ガーゼ+瓶の重量)=残余結石の重量)を量り、その体積を計算する。その結果を表4に示す。
健康なウサギ32匹を採用し、体重によってランダムに4組に組み分けをし、一組に8匹とし、耳介静脈から30mg/kgのべントバルビタールナトリウムで麻酔する。はさみで2x6cm程度の面積の腹部の毛を除去し、その上に硫化バリウム脱毛剤を付けて2分間置いてから水道の水で脱毛剤をあらい、また生理食塩水でもう一回洗う。皮膚が露出したら、ヨードチンキとアルコールで消毒する。無菌環境で開腹して胆嚢を現し、肉眼で肝胆の外形を観察して異常がなかったら、胆汁を除去する。胆嚢の上部を切開し、胆汁色素結石を一枚植え込み、同時に植え込んだ結石の重量を量る。先に胆嚢の切開の縫合を行い、開腹切開の縫合を行う。感染を予防するため、手術後2日は毎日一匹のウサギにペニシリン40万単位を注射し、三日以内に死んだウサギは補足する。手術後3日から各組は体重によって薬を投与し、投与量はLDRS 0.2ml/kg、0.1mg/mgにし、第3組はEulektrol 0.15ml/kgを、第4組はサラダオイルを投与する。薬液をカプセルの中に入れ、カプセルをウサギの舌根部に置いたらウサギはゆっくり飲んでしまう。一日に一回ずつ連続的に14日投与し、最後の薬を投与して4時間後で大腿静脈から瀉血して死んだら、胆嚢の中に植え込んだ胆汁色素結石を取り出し、濾紙で薬液と胆汁を除去する。結石を全部捜して、60℃恒温箱の中において定量になったら残余結石の重量を量って、対照組と比較する。
体重が280〜410gの健康な雄性ラット70匹を採用し、体重によって7組に分け、組み分けは表5に書いている。試験の前、被検のラットは16時間絶食させ、カルバニン酸エチル1g/kgipで麻酔して四肢を固定し、開腹して胃の幽門部を捜す。胃の幽門部を基準にして総胆管を捜し、ピンセットで被膜を分離して総胆管を表し、下段を結紮してから小さな切開をする。肝に近づいている総胆管の中に外直径が1mmぐらいのプラスチック管を入れて胆汁を排除させる。胆汁の流量が安定して0.5時間後、胆汁の収集量を測定し、2回重複する。各組は別々に十二指腸から薬か対照薬2m1/100g・bwを投与し、投与後4時間内に各区間の胆汁分泌係数(胆汁分泌係数=実際の胆汁収集量/bw×l00%)を測定して対照組の胆汁分泌係数と比較する。結果を表6に示す。
表7から見ると、コラル酸、デヒドロコール酸と異なる投与量のLDRSは胆汁中の総ビリルビン、抱合ビリルビン、遊離ビリルビンに対して異なる程度の抑制作用を示した。LDRS大投与量とデヒドロコール酸は投与して1〜4時間の胆汁中の総ビリルビン、抱合ビリルビン、遊離ビリルビンに対する抑制作用が明らかで、対照組に比べてP<0.05或0.01で有意な差異があった。
試験方法:臨床で分離した黄色ブドウ球菌を取って牛肉汁液体培地に接種し、37℃の孵化箱の中で16〜18時間培養する。培養した菌液を生理食塩水(NS)で10-2希釈して、二倍量の5g/d1胃ムチン(Gastric mucin)の懸濁液を加えて細菌の毒性を強くし、マウスを感染させるのに使う。
24時間絶食した300g以上のモルモット9匹を取って、棒で叩いて失神させてから瀉血し、開腹して胆嚢を表す。胆嚢底と頚部に結紮してから総胆嚢管を切断し、胆嚢を取り出して4℃のKrebs液が入っている培養皿にいれる。眼科鋏で胆嚢を縦に二つに分け、10mmの長さ、Btam幅の二つの胆嚢筋肉を取る。胆嚢筋肉を恒温37℃のKrebs液マグヌス浴槽(20ml)の中にいれ、下段は浴槽底の鉤に固定し、上段はエネルギー変換器と繋げ、酸素供給気泡を均一に調節してから、エネルギー変換器を二道生理記録器前置の拡大器に連結する。試験溶液を加えて3分以上観察し、最大作用まで待ってから、灌流液で浴槽を三回洗浄して15分間休憩する。収縮曲線が平穏になってからほかの試験を行う。試験の時0.1μg/mlアセチルコリン0.2-0.4mlを加えて、胆嚢筋肉の収縮反応があるかどうかを観察する(この試験で注意するものは:胆嚢筋肉を取るとき速く軽くし、筋肉を損傷しないようにし、Krebs液は2次蒸留水で製造する)。ァセチルコリンを加えてから胆嚢筋肉の収縮曲線を記録したら、収縮曲線の振幅が大きくなるのが見え、収縮曲線が平穏になってから異なる濃度のLDRS液を加える。薬液を加えたら、胆嚢筋肉の収縮曲線の振幅が下がるのが見える。各段階振幅高度の統計方法は:薬液を加える前、胆嚢筋肉収縮曲線の上点、下点から横座標の平行する直線を作り、二つの平行線の高度を量って振幅にする(薬前平行線の下点を基準線にする)。収縮曲線が平穏になってから異なる濃度のAch液を加えたら、胆嚢筋肉の収縮曲線が高くなるのが見える。振幅の最高点から基準線に平行する直線を作り、二つの平行線の高度を量ってAchの振幅にする。収縮曲線が平穏になってから異なる濃度のLDRS液を加え、振幅の最低点から基準線に平行する直線を作り、基準線から最低点までの高度を量る。結果は表9に示す。
24時間絶食した雄性モルモット3匹を取って、棒で叩いて失神させ、開腹して3-4cm長さの回腸を数個取り、回腸に付いている脂肪と膜を除去してから、酸素が入れている(CO2を5%含める)37℃の保温液の中にいれる。内容物をきれいに洗ってから回腸を1.5cmの長さにし、両端に線を付け、一端はL型スタンドの上に掛けて浴槽の中にいれ、一端はエネルギー変換器と繋げ、応力は1.0gにする。二道生理記録器(成都機器工場LMS-2B型)で腸管収縮曲線を記録してから、栄養液の中に以下の薬液を加える。1:10000アセチルコリン(Ach)0.05ml,1:1000ヒスタミン(HT),1:1000塩化バリウム(BaCl2)を入れたら、すぐ腸筋が痙攣し、腸筋収縮振幅が明らかに増加する。収縮振幅が最高ピークの時、被検薬LDRSを加えた結果は図1に示す。図1からみると、LDRSが正常的な腸平滑筋に対しても抑制作用があり、アセチルコリン、ヒスタミンと塩化バリウムで起こった腸、胆嚢筋の痙攣を除去して、モルモットの腸平滑筋を弛緩できることが分かる。
18-30g体重の健康な雄性マウス60匹を取って、体重によって6組に分ける。第1組は0.5%CMC 10ml/kgを、第2組はSC塩酸モルフィン10mg/kgを、第3組はEulektrol0.15ml/kgを、第4、5、6組はLDRS 0.077ml、0.154ml、0.307ml/kg・dを投与する。各組は薬を投与して15分後、右側後足の甲にSC 2.5%フォルマリン液0.03ml/匹を注入した後、マウスの足を舐める回数を15分間測定する。その結果は表13に示す。
180〜220g体重の健康な雄性ラット49匹を取って、体重によって6組に分け、一組に8匹にする。第1組は0.5% CMC 10ml/kgを、第2組はアミノビリン80mg/kを、第3組はEulektrol0.15ml/kgを、第4、5、6組はLDRS 0.077ml、0.154ml、0.307ml/kg・dを投与する。各組は薬を投与して15分後、背中からSC2,4-ジニトロフェノール25mg/ml匹を注入する。薬前O時間、薬後0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間の時ラットの肛温を量る。その結果は表14に示す。
表14から見ると、異なる投与量のLDRSを投与した場合アミノビリンの作用と似て、2,4-ジニトロフェノールで起こったラットの発熱に対して有意な抑制作用があり、抑制作用の強弱は投与量と関係があることが分かる。
以上2種の薬物を比例によって均一に混合し、0.4ml/粒のカプセルを1000粒作る。
以上2種の薬物を比例によって均一に混合し、0.4ml/粒のてきがん(Dropping Pill)を1000粒作る。
本発明のソフトカプセルの品質管理方法は:
鑑別:ソフトカプセルの内容物を一滴取って、硫酸3−5滴とバニリン結晶を少し入れて色がオレンジになり、水を一滴入れたらすぐ紫になる。ソフトカプセルの内容物を1ml取って、酢酸エチルを10ml入れ、均一に混合し、試料溶液にする。メントール対照品にゲラニオール対照品を加え、1mlにゲラニオール 対照品が1mg含めているようにする。薄層クロマトグラフィー(<中国薬典>2000年版第一部附録VIB)を使い、上述の三つの溶液を2μlずつ吸い、同一な珪酸ゲルG薄層板に置き、30-60℃の中で15:3の石油エーテル−酢酸エチルを展開剤にし、25℃以下の温度で展開し、取り出して乾燥し、新しく作ったバニリン硫酸溶液を噴射し、熱風で斑点が明らかに出るまで吹かす。試料クロマトで、対照品クロマトに対応している位置に同じカラーの斑点ができる。
エステル含量、総アルコール量の測定ソフトカプセルの内容物を5gを取ってフラスコに入れ、フェノールフタレイン指示薬に中性を現す中性のアルコール10mlを加えて混合し、フェノールフタレイン指示薬を2滴いれる。0.1mol/Lアルコール性水酸化カリウム溶液で遊離酸を中和し、精確にアルコール性0.5mol/L水酸化カリウム滴定用溶液を25ml入れ、水浴に還流して0.5-1.5時間後で冷却し、フェノールフタレイン指示薬0.5mlを入れ、 0.5mol/L塩酸滴定用溶液で残余の水酸化カリウムを滴定し、同時に空白試験をする。1mlアルコール性0.5mol/L水酸化カリウム滴定用溶液は99.15mg メンチルアセテート(menthyl acetate)(C12H22O2)にあたり、一粒ソフトカプセルの内容物のエステル含量はメンチルアセテート (C12H22O2)で計算して、5-11%(g/g)にする。
B:空白が消耗した0.5mol/L塩酸標準溶液の体積(ml)
A:アセチル化油が消耗した0.5mol/L塩酸標準溶液の体積(ml)
N:塩酸標準溶液のモル濃度
W: アセチル化油の質量(g)
0.1543:ゲラニオールミリグラムモル数
0.04204:酢酸エステルとアルコールのミリグラムモル数の差
一粒のソフトカプセルの内容物の総アルコール量はゲラニオール((C10H18O))で計算して、50%以下ではいけない。
Claims (3)
- 一種の薬物組成物であって、該薬物組成物中に、主として、薄荷油およびゼラニウム油を2〜6:1〜2の体積比で含み、平滑筋痙攣を緩める薬剤である薬物組成物。
- 請求項1に記載の薬物組成物であって、前記平滑筋痙攣を緩める薬剤が、胆嚢筋の収縮を抑制することを特徴とする薬物組成物。
- 請求項1に記載の薬物組成物であって、前記平滑筋痙攣を緩める薬剤が、腸平滑筋の収縮を抑制することを特徴とする薬物組成物。
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