CN105595346B - 一种用于补钙的液体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及保健品，具体涉及一种用于补钙的液体制剂及其制备方法，所述用于补钙的液体制剂包括以下质量百分数的组分：甘氨酸钙3～10％、赤藓糖醇10～30％、聚葡萄糖0.1～0.5％、阿斯巴甜0.01～0.1％、山梨酸钾0.1～0.5％、柠檬酸0.1～1.0％、香精0.01～0.1％、羧甲基纤维素钠1～10％、水补足至100％。本发明提供一种用于补钙的液体制剂及其制备方法，甘氨酸钙有效成分的含量最高可达到60mg/ml，便于儿童和具有吞咽困难的老年人或病人服用，易于被人体吸收，有效实现儿童补钙，增加老年人骨密度，在临床药理实验中，不会产生结石，血钙水平稳定、耐受性好，无不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及保健品，具体涉及一种用于补钙的液体制剂及其制备方法。
背景技术
正常人体含钙量为1200～2400g，约占人体质量的1.5％～2.0％，是人体中最多的矿物质元素，其中99％在骨骼和牙齿，另外1％分布于软组织、血浆和细胞外液。钙在维持人体循环、呼吸、神经、内分泌、消化、血液、肌肉、骨骼、泌尿、免疫等各系统正常生理功能中起重要作用，尤其是在心肌动作点位的形成中起重要的作用。例如调节心脏的波动；维持肌肉的收缩和神经冲动的传递；刺激血小板，促使伤口上的血液凝结，而且机体中许多酶需要钙的激活，由此可见，钙元素对人体健康具有十分重要的作用。
我国不同年龄和不同人群，钙的摄入量普遍偏低，其中儿童和青少年缺钙的现象更为严重，在幼儿成长时期、妊娠时期和老年时期如钙的供应不足，则可产生较大危害：幼儿缺钙影响骨质发育，易患佝偻病；孕妇缺钙可出现手足抽搐；老年人缺钙可致肢体麻木腰腿疼痛甚至因骨质疏松而导致自发性骨折。为了进一步改善亚健康状态，有利于疾病的康复，人们对补钙也越来越重视，目前，市场上补钙制品很多，大部分为第一代的活性钙和第二代的普通有机盐钙，其中第一代补钙剂(活性钙)，实际就是氧化钙或碳酸钙，该产品呈强碱性(pH值＞12)，在人体胃中要消耗大量的胃酸，对胃刺激很大，而且对补充的钙营养难以吸收，如长期使用或过量很容易引起体内结石或消化不良，第二代补钙剂(普通有机盐补钙剂)，此类钙通常为：乳酸钙、醋酸钙、葡萄糖钙，枸橼酸钙或马来酸钙，在人体内的吸收率一般只有30％或更低，与第一类产品相比并没有多大改进。甘氨酸钙经过临床试验证明，是一种具有生物活性的小分子有机钙，有优越的生物相溶性，是作为钙离子的有效载体，能被细胞膜识别后允许通过的生物活性物质，极易透过肠上细胞膜，直接由肠道所吸收，因此能达到90％以上吸收率和180mg/kg的吸收容量。现有技术中存在一些将甘氨酸钙制备成补钙制剂的方案，例如申请号为CN1387843A的发明专利，公开了一种预防与治疗骨质疏松的药物，该药物化合物名称是甘氨酸螯合钙，每人每天服100～200mg甘氨酸螯合钙，有效率在60～70％，该发明药物药效大大好于雌激素、二膦酸盐和钙尔奇-D，有效提高了骨的弹性，提高了骨的抗变形、抗破坏能力，减轻了骨折的危机。但现有的含有甘氨酸钙制品的剂型较少，多制备成片剂，片剂对于儿童和具有吞咽困难的老年人或病人服用时十分不便，而液体制剂更易于服用，液体制剂是指有效成分以一定形式分散于液体介质中所制成的供口服或外用的液体分散体系。具有分散度大，吸收快；给药途径多，可以内服，外用；易于分剂量，服用方便；减少某些药物的刺激性等优点。
然而将含有甘氨酸钙的补钙制品制备成液体制剂的研究较少，制备工艺难实现，尽管将其制备成液体制剂，但仍然存在甘氨酸钙有效含量低，导致服用剂量较大，不利于儿童和具有吞咽困难的老年人或病人服用，制备高含量的甘氨酸钙液体制剂，在加工过程中存在温度控制难，有效成分易崩解的缺点。由此可见，能否发明出一种含有甘氨酸钙的补钙液体制剂及其制备方法，使其具有有效含量高，便于儿童和具有吞咽困难的老年人或病人服用，且制备工艺简单，易于产业化生产的优点，成为本领域技术人员亟待解决的技术难题。
发明内容
本发明为了解决上述技术难题，本发明提供一种用于补钙的液体制剂及其制备方法，其技术方案包括：
一种用于补钙的液体制剂，包括以下质量百分数的组分：
进一步的，包括以下质量百分数的组分：
进一步的，所述的液体制剂还包括以下质量百分数的组分：
柠檬酸钙 0.05～0.5％
硫酸钙 0.05～0.5％
醋酸钙 0.05～0.5％。
进一步的，所述的液体制剂为口服滴剂、口服液或饮料中的任一种。
进一步的，所述的液体制剂的pH值为3.6～4.6。
一种上述用于补钙的液体制剂的制备方法，包括以下步骤：取质量百分数为10～30％的赤藓糖醇、0.1～0.5％的聚葡萄糖和0.01～0.1％的阿斯巴甜加水后充分搅拌溶解得到溶液A，分别取质量百分数为0.1～0.5％的山梨酸钾和0.1～1.0％的柠檬酸分别加水溶解后得到溶液B、溶液C，向溶液A中加入质量百分数为3～10％的甘氨酸钙，升温至80～100℃保持30min，再向其中加入溶液B和溶液C，充分混合得到混合溶液，向所述混合溶液中加入质量百分数为0.01～0.1％的香精、1～10％的羧甲基纤维素钠，并加水补足至100％，加温至100℃保持10～20min，测量pH值为3.6～4.6，降温至40℃，灌装、灭菌、封装后进行灯检，灯检合格后包装。
进一步的，所述的灭菌方法为高温灭菌，于110～125℃灭菌30～40min。
进一步的，所述溶液A中还加入有质量百分数为0.05～0.5％的柠檬酸钙、0.05～0.5％的硫酸钙和0.05～0.5％的醋酸钙。
本发明的有益效果包括：本发明提供一种用于补钙的液体制剂及其制备方法，所述液体制剂中，甘氨酸钙有效成分的含量最高可达到60mg/ml，便于儿童和具有吞咽困难的老年人或病人服用，易于被人体吸收，有效实现儿童补钙，增加老年人骨密度，在临床药理实验中，不会产生结石，血钙水平稳定、耐受性好，无不良反应。本发明的用于补钙的液体制剂可作为饮料、食品或保健品的成分，具有较大的应用价值。本发明的制备方法简单，制备的产品质量稳定，适合工业化生产。通过药理、毒理和稳定性研究、临床应用研究证明，本发明的一种用于补钙的液体制剂有效且安全无毒。
通过合理筛选制备工艺中的温度参数，及灭菌条件，使得本发明的液体制剂具有甘氨酸钙有效成分含量高，感官及口感好的优点，切甘氨酸钙在制备工程中不易因温度条件不适宜而发生崩解。
具体实施方式
下文将具体详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
实施例1
一种用于补钙的液体制剂，包括以下重量份数的组分：
所述的液体制剂为口服滴剂、口服液或饮料中的任一种。
一种用于补钙的液体制剂的制备方法，包括以下步骤：包括以下步骤：取质量百分数为30％的赤藓糖醇、0.1％的聚葡萄糖和0.1％的阿斯巴甜加水后充分搅拌溶解得到溶液A，分别取质量百分数为0.1％的山梨酸钾和1.0％的柠檬酸分别加水溶解后得到溶液B、溶液C，向溶液A中加入质量百分数为3％的甘氨酸钙，升温至80℃保持30min，再向其中加入溶液B和溶液C，充分混合得到混合溶液，向所述混合溶液中加入质量百分数为0.01％的香精、10％的羧甲基纤维素钠，并加水补足至100％，加温至100℃保持10min，测量pH值为3.6～4.6，降温至40℃，灌装、灭菌、封装后进行灯检，灯检合格后包装。所述的灭菌方法为高温灭菌，于110℃灭菌40min。
实施例2
一种用于补钙的液体制剂，包括以下重量份数的组分：
所述的液体制剂为口服滴剂、口服液或饮料中的任一种。
一种用于补钙的液体制剂的制备方法，包括以下步骤：包括以下步骤：取质量百分数为20％的赤藓糖醇、0.2％的聚葡萄糖和0.08％的阿斯巴甜加水后充分搅拌溶解得到溶液A，分别取质量百分数为0.2％的山梨酸钾和0.8％的柠檬酸分别加水溶解后得到溶液B、溶液C，向溶液A中加入质量百分数为4％的甘氨酸钙、0.05％的柠檬酸钙、0.5％的硫酸钙和0.05％的醋酸钙，升温至85℃保持30min，再向其中加入溶液B和溶液C，充分混合得到混合溶液，向所述混合溶液中加入质量百分数为0.02％的香精、8％的羧甲基纤维素钠，并加水补足至100％，加温至100℃保持12min，测量pH值为3.6～4.6，降温至40℃，灌装、灭菌、封装后进行灯检，灯检合格后包装。所述的灭菌方法为高温灭菌，于115℃灭菌35min。
实施例3
一种用于补钙的液体制剂，包括以下重量份数的组分：
所述的液体制剂为口服滴剂、口服液或饮料中的任一种。
一种用于补钙的液体制剂的制备方法，包括以下步骤：包括以下步骤：取质量百分数为18％的赤藓糖醇、0.3％的聚葡萄糖和0.07％的阿斯巴甜加水后充分搅拌溶解得到溶液A，分别取质量百分数为0.3％的山梨酸钾和0.5％的柠檬酸分别加水溶解后得到溶液B、溶液C，向溶液A中加入质量百分数为6％的甘氨酸钙，升温至90℃保持30min，再向其中加入溶液B和溶液C，充分混合得到混合溶液，向所述混合溶液中加入质量百分数为0.05％的香精、7％的羧甲基纤维素钠，并加水补足至100％，加温至100℃保持18min，测量pH值为3.6～4.6，降温至40℃，灌装、灭菌、封装后进行灯检，灯检合格后包装。所述的灭菌方法为高温灭菌，于121℃灭菌32min。
实施例4
一种用于补钙的液体制剂，包括以下重量份数的组分：
所述的液体制剂为口服滴剂、口服液或饮料中的任一种。
一种用于补钙的液体制剂的制备方法，包括以下步骤：包括以下步骤：取质量百分数为15％的赤藓糖醇、0.4％的聚葡萄糖和0.04％的阿斯巴甜加水后充分搅拌溶解得到溶液A，分别取质量百分数为0.4％的山梨酸钾和0.3％的柠檬酸分别加水溶解后得到溶液B、溶液C，向溶液A中加入质量百分数为8％的甘氨酸钙、0.5％的柠檬酸钙、0.05％的硫酸钙和0.5％的醋酸钙，升温至95℃保持30min，再向其中加入溶液B和溶液C，充分混合得到混合溶液，向所述混合溶液中加入质量百分数为0.07％的香精、2％的羧甲基纤维素钠，并加水补足至100％，加温至100℃保持18min，测量pH值为3.6～4.6，降温至40℃，灌装、灭菌、封装后进行灯检，灯检合格后包装。所述的灭菌方法为高温灭菌，于120℃灭菌37min。
实施例5
一种用于补钙的液体制剂，包括以下重量份数的组分：
所述的液体制剂为口服滴剂、口服液或饮料中的任一种。
一种用于补钙的液体制剂的制备方法，包括以下步骤：包括以下步骤：取质量百分数为10％的赤藓糖醇、0.5％的聚葡萄糖和0.01％的阿斯巴甜加水后充分搅拌溶解得到溶液A，分别取质量百分数为0.5％的山梨酸钾和0.1％的柠檬酸分别加水溶解后得到溶液B、溶液C，向溶液A中加入质量百分数为10％的甘氨酸钙，升温至80～100℃保持30min，再向其中加入溶液B和溶液C，充分混合得到混合溶液，向所述混合溶液中加入质量百分数为0.1％的香精、1％的羧甲基纤维素钠，并加水补足至100％，加温至100℃保持20min，测量pH值，降温至40℃，灌装、灭菌、封装后进行灯检，灯检合格后包装。所述的灭菌方法为高温灭菌，于125℃灭菌30min。
实施例6本发明补钙液体制剂的效果测评
1、试验方法：
出生4周的断乳大鼠经适应期一周后，禁食12小时称体重，按体重随即分组，每组10只，分笼饲养。应用去离子水以避免从饮水中获得钙。各组按计量设计给予样品3个月。每周记录各组动物体重和体长。
2、剂量选择：
成人(体重以60kg计)摄入本发明补钙液体制剂量为每日2次，每次2.4g/60kg BW。参考徐叔云教授主编的《药理实验方法学》，按照人和动物间按体表面积折算的等效剂量比值6.17，本实验设剂量为0.24g/kg BW，另设基础饲料组，与碳酸钙对照组(碳酸钙剂量与实验组含钙水平相同)。
3、样品配制：
根据本实验剂量设计要求，分别取实施例1-5制备的本发明所述补钙液体制剂6ml/100g BW，根据保健品的钙含量调整各组灌胃量。基础饲料组给予基础饲料同时每日给予蒸馏水灌胃；碳酸钙对照组为碳酸钙溶于蒸馏水至100ml制成混悬液，采用经口灌胃方式给予受试物，每周称重调整灌胃量。
4、钙代谢试验：第三周做钙吸收实验，然后继续喂养。
5、钙吸收实验：出生四周的断乳大鼠分笼饲养4周。每周测量身长、体重一次。实验3周后进行3天钙代谢实验。记录3天进食量，收集72小时粪便，测定饲料及粪便中的钙含量。饲料样品经均匀混合并过20目筛；鼠粪样品在105℃烘箱中烘干，置干燥器中冷却后磨细。注意防止在样品制备过程中的污染。准确称取烘干磨细的一定量样品，置于150mL三角瓶中，上盖小漏斗，加入混合酸(硝酸∶高氯酸＝4∶1)15mL，在电热板上加热消化至冒白烟并透明无色。酸液不够时可以再加入少量混合酸。消化液透明无色后加数毫升去离子水，煮沸以赶除剩余的酸，重复两次，最后消化液的体积不超过1mL。消化样品时应同时作空白试验，加入与样品消化时相同体积的混合酸，在相同条件下消化。按照原子吸收分光光度计仪器说明书的步骤进行。测定液、标准溶液和空白均用0.5％氧化镧溶液稀释，定容。按下列公式计算：
钙的表观吸收率％＝(摄入钙-粪钙)/摄入钙×100％
6、股骨骨密度测定：
解剖大鼠，剖离左侧股骨，应用吉林大学中日联谊医院法国产双能X骨密度仪，型号为LEXXOSDEXA型骨密度仪测量大鼠股骨中点及股骨远点端骨密度。将股骨烤干至恒熏，秤骨干重。
7、骨钙含量测定：
采用原子吸收法测量，原子吸收仪为AA6401F型。去取大鼠一侧股骨在105℃烘箱中烘干至恒重，准确称取一定量样品，置于150mL三角瓶中，上盖小漏斗，加入混合酸(硝酸∶高氯酸体积比为4∶1)15mL，在电热板上加热消化至冒白烟并透明无色。酸液不够时可以再加入少量混合酸。消化液透明无色后加数毫升去离子水，煮沸以赶除剩余的酸，重复两次，最后消化液的体积不超过1mL。消化样品时应同时作空白试验，加入与样品消化时相同体积的混合酸，在相同条件下消化。按照原子吸收分光光度计仪器说明书的步骤进行。测定液、标准溶液和空白均用0.5％氧化镧溶液稀释，定容。
计算公式：
X：试样中元素的含量(mg/g)；C：测定试样液中元素浓度(μg/mL)；
V：定容体积，V＝25mL；f：稀释倍数，f＝250；m：取样量(g)。
8、统计方法：
数据的统计处理采用SPSS10.0统计软件中单因素方差分析进行均值比较，方差齐时，各组间两两比较用LSD法；方差不齐时，各组间两两比较采用Tamhane法。实验结果见表1-4。
表1 本发明补钙液体制剂对大鼠体重的影响
| 剂量组 | 动物数(只) | 始重(g) | 终重(g) | 增重(g) |
| 实施例1 | 10 | 71.5±2.0 | 505.8±34.1 | 434.3±36.2 |
| 实施例2 | 10 | 73.5±3.0 | 515.1±32.2 | 441.6±40.7 |
| 实施例3 | 10 | 70.8±3.2 | 517.1±30.8 | 446.3±35.8 |
| 实施例4 | 10 | 71.4±2.8 | 514.1±32.5 | 442.7±29.5 |
| 实施例5 | 10 | 73.4±2.1 | 504.3±33.2 | 430.9±27.4 |
| 基础饲料组 | 10 | 71.6±3.0 | 441.1±32.4 | 369.5±31.2 |
| 碳酸钙对照组 | 10 | 72.5±2.8 | 475.7±33.8 | 403.2±33.7 |
由表1可见，各实验组与碳酸钙对照组、基础饲料组比较大鼠始重无显著性差异(P＞0.05)。经口给予大鼠本发明所述补钙液体制剂3个月后，各实验组终重与增重高于基础饲料组与碳酸钙对照组，且差异有显著性(P＜0.05)。
表2 本发明补钙液体制剂对大鼠钙代谢的影响
| 剂量组 | 动物数(只) | 摄入钙(mg/d) | 粪钙(mg/d) | 表现吸收率 |
| 实施例1 | 10 | 220.7±17.5 | 60.4±9.5 | 73.5±7.2 |
| 实施例2 | 10 | 215.8±18.8 | 30.8±10.9 | 78.8±5.8 |
| 实施例3 | 10 | 221.7±15.4 | 44.6±13.7 | 80.5±3.2 |
| 实施例4 | 10 | 216.4±19.7 | 47.8±12.1 | 77.7±6.1 |
| 实施例5 | 10 | 218.7±14.5 | 56.2±18.3 | 74.5±8.5 |
| 基础饲料组 | 10 | 78.4±8.3 | 24.5±17.0 | 70.2±4.8 |
| 碳酸钙对照组 | 10 | 209.7±19.5 | 48.8±15.4 | 62.4±8.5 |
由表2可见，经口给予大鼠本发明所述保健品3个月后，实施例1-5组的表观吸收率明显高于碳酸钙对照组，且差异有显著性(P＜0.05)。说明本发明所述保健品钙的表观吸收率优于碳酸钙对照组。
表3 本发明补钙液体制剂对大鼠股骨的重量、骨钙及股骨骨密度的影响
由表3可见，经口给予大鼠本发明补钙液体制剂3个月后，实施例1-5组的股骨干重、股骨远心端骨密度明显高于基础饲料组和碳酸钙对照组，且差异有显著性(p＜0.05)。实施例1-5组骨钙含量与基础饲料组、碳酸钙对照组比较，明显较高且具有统计学显著性差异(p＜0.05)。说明实施例1-5制备的补钙液体制剂的补钙效果明显，优于碳酸钙对照组。
综上，经口给予大鼠实施例1-5制备的本发明补钙液体制剂三个月，终重与增重高于基础饲料组和碳酸钙对照组，且差异有显著性(p＜0.05)。实施例1-5组钙的表观吸收率高于碳酸钙对照组(p＜0.05)；实施例1-5组股骨干重、股骨远心端密度显著高于基础饲料组和碳酸钙对照组，且差异有显著性(p＜0.05)。说明本发明补钙液体制剂具有比碳酸钙更优的增加骨密度功能。
实施例7安全性毒理学评价试验
取本发明所述的用于补钙的液体制剂，按卫生部《保健食品检验与评价技术规范》评价方法，进行安全性毒理学评价试验，结果如下：
(1)、微核试验结果：阴性；
(2)、精子畸形试验结果：阴性；
(3)、Ames试验结果：阴性；
(4)、30天喂养试验结果：试验动物生长情况良好，血液学检查，生化学检查，主要脏体比及组织学检查结果与对照组相比，均无明显差异。
安全性毒理学试验结果显示本发明所述的一种用于补钙的液体制剂安全无毒。
实施例8本发明补钙液体制剂的稳定性试验
试验方法：将本发明实施例3所制备的用于补钙的液体制剂放置在40001x强光照、温度60℃±5℃、相对湿度75％±5％，放置2个月，于第0天、第30天、第60天检测本发明补钙液体制剂进行检验分析，结果如表4所示。
表4 稳定性试验检测结果
如表4所示可知，本发明的补钙液体制剂质量稳定。
本发明提供一种用于补钙的液体制剂及其制备方法，所述液体制剂中，甘氨酸钙有效成分的含量最高可达到60mg/ml，便于儿童和具有吞咽困难的老年人或病人服用，易于被人体吸收，有效实现儿童补钙，增加老年人骨密度，在临床药理实验中，不会产生结石，血钙水平稳定、耐受性好，无不良反应。本发明的用于补钙的液体制剂可作为饮料、食品或保健品的成分，具有较大的应用价值。本发明的制备方法简单，制备的产品质量稳定，适合工业化生产。通过药理、毒理和稳定性研究、临床应用研究证明，本发明的一种用于补钙的液体制剂有效且安全无毒。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。
另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。
Claims (5)
1.一种用于补钙的液体制剂，其特征在于，包括以下质量百分数的组分：
所述的液体制剂为口服滴剂；
所述用于补钙的液体制剂的制备方法，包括以下步骤：取质量百分数为10～30％的赤藓糖醇、0.1～0.5％的聚葡萄糖和0.01～0.1％的阿斯巴甜加水后充分搅拌溶解得到溶液A，分别取质量百分数为0.1～0.5％的山梨酸钾和0.1～1.0％的柠檬酸分别加水溶解后得到溶液B、溶液C，向溶液A中加入质量百分数为3～10％的甘氨酸钙，升温至80～100℃保持30min，再向其中加入溶液B和溶液C，充分混合得到混合溶液，向所述混合溶液中加入质量百分数为0.01～0.1％的香精、1～10％的羧甲基纤维素钠，并加水补足至100％，加温至100℃保持10～20min，测量pH值为3.6～4.6，降温至40℃，灌装、灭菌、封装后进行灯检，灯检合格后包装。
2.根据权利要求1所述的一种用于补钙的液体制剂，其特征在于，包括以下质量百分数的组分：
3.根据权利要求1所述的一种用于补钙的液体制剂，其特征在于，所述的灭菌方法为高温灭菌，于110～125℃灭菌30～40min。
4.一种用于补钙的液体制剂，其特征在于，包括权利要求1所述的用于补钙的液体制剂，
所述的用于补钙液体制剂还包括以下质量百分数的组分：
柠檬酸钙 0.05～0.5％
硫酸钙 0.05～0.5％
醋酸钙 0.05～0.5％。
5.一种用于补钙的液体制剂，其特征在于，包括权利要求1所述的用于补钙的液体制剂，所述用于补钙的液体制剂的制备方法中，溶液A中还加入有质量百分数为0.05～0.5％的柠檬酸钙、0.05～0.5％的硫酸钙和0.05～0.5％的醋酸钙。
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