JPWO2007091707A1 - 骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物、その組成物を含有する機能性食品、健康食品及び医薬製剤、並びに歯根−歯周組織形成促進剤 - Google Patents
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Abstract
Description
歯周病に罹患すると、歯周組織を構成するセメント質、歯根膜及び歯槽骨が破壊される。このため、ヒトの歯周病の治療は、従来、歯石や壊死セメント質等の炎症を惹起させる原因物質を除去し、組織の治癒を促すという方法で行われてきた。しかし、この方法では既に破壊されてしまった歯周組織の再生は困難であった。
一方で、歯周病を治療するためには口腔内への治療剤の直接的な投与が不可欠である。このため、骨疾患の治療の場合と同様に、治療効果の高さと安全性の高さとが要求されることになる。
したがって、外科的な手術をできる限り伴わず、また、過敏症等の原因になりにくい材料を用いる治療法の開発に対する、高い社会的要請がある。
以上のハルマリン、ハルマロール、ハルミン、ハルモール及びハルマンを、以下、「ハルミン等」ということがある。
なお、上述した骨疾患の予防及び/又は治療用医薬製剤は、ヒト及び動物の双方を適用の対象とすることができる。
なお、この機能性食品は、ヒト及び動物の双方を対象とすることができる。
なお、この健康食品は、ヒト及び動物の双方を対象とすることができる。
上記歯根−歯周組織形成促進剤もまた、ヒト及び動物の双方を適用の対象とすることができる。
上記歯根−歯周組織形成促進剤もまた、ヒト及び動物の双方を適用の対象とすることができる。
(a)トケイソウ科に属する植物の地上部の全草
(b)ハマビシ科、マツブサ科、及びミカン科に属する植物の果実
(c)キントラノオ科に属する植物の樹皮、及び、
(d)ヒメハギ科、サトイモ科、及びショウガ科に属する植物の根、及び
(e)前記(a)〜(d)から抽出され、上述したいずれかの化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物。
上記抽出物を含有する歯根−歯周組織形成促進剤もまた、ヒト及び動物の双方を適用の対象とすることができる。
また、本発明によれば、優れた歯根−歯周組織形成促進作用を有する、ヒト又は動物用の歯根−歯周組織形成促進剤が提供される。
本発明の第一の実施形態に係る骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物は、下記式(I)で表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有するものである。
なお、上述した各製剤には、徐放化されていないものばかりでなく、徐放化されたものも含まれる。
ハルミンを所定の濃度となるように所定の緩衝液を用いて希釈し、ハルミン溶液を調製する。また、アガロースビーズをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、上記のハルミン溶液を所定の量で加えて、所定の時間、所定の温度でインキュベートし、ハルミンをアガロースビーズに吸収させ、ゲル状の製剤とする。
(1−1)試薬等
ハルミンは、和光純薬工業(株)より購入した。RAW264細胞(マウス単球/マクロファージ系細胞株、cell番号RCB0535、以下、「MφRAW264」ということがある。)は、RIKEN Cell Bankより購入した。また、α−MEMは、INVITROGEN社(カタログ番号11900-024)より購入した。96ウェルマイクロプレート及び100mmφディッシュは、Nunc社(カタログ番号161093、同172958)より購入した。
MTT(3-(4,5-Dimethyl-2-thizaolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium Bromide)試薬は和光純薬工業(株)より購入した。セルカウンティングキット−8は、同仁化学(株)より購入した。
RAW264細胞をα−MEMに縣濁して96ウェルマイクロプレートに3×103cells/wellとなるようにまき、各濃度の試験サンプルと破骨細胞分化誘導因子(RANKL)を50ng/mlとなるように加えて、37℃、5%CO2インキュベータ中にて3日間培養した。培養後、10%ホルマリン溶液で細胞を固定し、100%エタノールにて再固定した。
細胞毒性は、上述した条件でRAW264細胞を培養した後、セルカウンティングキット−8又はMTTを用いて、定法に従って測定した。
図1Aより、ハルミンの添加量が約3倍ずつ増加すると、RAW264細胞の全細胞数は低下傾向にあった。一方、TRAP活性は、明確な濃度依存的な低下を示した。
以上より、ハルミンは、RAW264細胞の全細胞数には影響をほとんど与えずに、破骨細胞のマーカー酵素であるTRAPの活性を抑制していることから破骨細胞の初期分化を抑制することが示された。また、図1Bより、ハルミンの添加量の増加につれて、多核破骨細胞の数が減少しており、ハルミンが濃度依存的に破骨細胞の分化を抑制することが示された。
(2−1)試薬等
4週齢の雄ddyマウスは、中部科学資材(株)より購入した。また、26G注射針と2.5ml注射筒とは、テルモより購入した。骨細胞分化誘導因子(RANKL)はPEPRO TECH INC社(カタログ番号310-01)より、また、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF、カタログ番号300-25)は、PEPRO TECH INC社より購入した。他の試薬は、実施例1と同じものを使用した。
4週齢雄ddyマウスの大腿骨を採取し、26G注射針と2.5ml注射筒を用いて大腿骨にα−MEMを注入して骨髄細胞を取り出した。骨髄細胞は50ng/mlのM-CSFを含むα−MEMに懸濁し、37℃にて、5%CO2インキュベータ中にて3日間培養した。その後、上記96ウェルマイクロプレートの各ウェルに5×104cells/wellとなるようにまき、さらに各濃度の試験サンプルとRANKL(100ng/ml)及びM-CSF(50ng/ml)を含むα−MEMを用いて、37℃、5%CO2インキュベータ中にて3日間培養した。
実施例1と同様に細胞内のTRAP活性の測定とTRAP染色とを指標として、ハルミンによる破骨細胞への分化に対する活性の評価を行った。結果を図2A及び2Bに示す。
(3−1)材料等
4週齢雄ddyマウス、26G注射針、2.5ml注射筒、α−MEMは、実施例1及び2と同様のものを使用した。また、骨芽細胞株のUAMS-32細胞は、昭和大学歯学部高見正道博士より分与していただいた。ビタミンD3およびPGE2は和光純薬工業(株)より購入した。トルイジンブルーは、SIGMA社より購入した。象牙切片は、象牙を約0.7mmの厚さに切断し、この象牙シートから穴あけポンチを用いて直径4mmの切片を作製し、エタノールにて消毒後乾燥して調整した。
ddyマウスの大腿骨を採取し、26G注射針と2.5ml注射筒を用いて、大腿骨にα−MEMを注入して骨髄細胞を取り出した。
骨髄細胞を2×105cells/well、UAMS-32細胞を1×104cells/well、となるように96ウェルマイクロプレートの各ウェルにまき、各濃度の試験サンプルとビタミンD3(10nM)及びPGE2(1μM)を含むα−MEMで、37℃、5%CO2インキュベータ中にて、5日間培養した。実施例1と同様に細胞を固定してTRAP活性を測定した後に、TRAP染色を行った。
以上より、ハルミンには、破骨細胞分化を抑制して骨吸収を抑制する作用があることが示された。
(4−1)試薬等
マウス前骨芽細胞株であるMC3T3-E1細胞は、RIKEN Cell Bankより購入した。アスコルビン酸、β−グリセロリン酸、塩化マグネシウムは、SIGMA社より購入した。
その他の試薬は、実施例1〜3で使用したものと同じものを使用した。
マウス前骨芽細胞株であるMC3T3-E1細胞をα−MEMに縣濁して96ウェルマイクロプレートの各ウェルに、4×103cells/wellとなるようにまき、37℃、5%CO2インキュベータ中にて2日間前培養した。前培養開始3日目に、各濃度の試験サンプルと、50μg/mlアスコルビン酸及び10mMのβ−グリセロリン酸を含むα−MEMに培地を交換して7日間から14日間培養し、3日後に培地交換をした。また、本培養中も、3〜4日ごとに培地を交換した。
骨芽細胞の石灰化は、アリザリンレッドS染色およびvon Kossa染色にて確認した。
次に、本発明の組成物を含有する製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(5−1)試薬等
リン酸緩衝生理食塩水(Phosphate buffered saline, 以下「PBS」ということがある。)、ダルベッコ変法リン酸緩衝生理食塩水(Dulbecco’s physiological saline, 以下「D-PBS」ということがある。)は、大日本製薬(株)より購入した。Affi-Gelアガロースビーズ(アフィゲルヘパリン カタログ番号:15306173)は、BioRad社より購入した。1.5mlエッペンドルフチューブ及びその他の試薬は、実施例1と同じものを使用した。
生後5日齢のC57BL/6マウスは、三協ラボラトリーより購入した。また、ホストマウスとしては、成体マウスの器官において、腎臓及び前眼房は免疫応答の非常に少ない組織であることが知られており、前記移植培養実験においては特にヌードマウスを用いる必要はないため、三協ラボラトリーより購入した生後10〜15週齢のC57BL/6マウス(雌)を2匹一群として使用した。
ハルミンを含浸させたアガロースビーズを、以下のようにして調製した。ハルミンを10μM(終濃度)の濃度となるように、D-PBSを用いて希釈した。また、上記のアガロースビーズを、PBSを用いて洗浄した。
洗浄後のアガロースビーズ4粒を1.5ml角底エッペンドルフ型チューブに入れ、上記のように調製したハルミン溶液を100μlの量で添加し、室温で45分間、インキュベートすることにより、ハルミンをアガロースビーズに含浸させた。以上のようにして、ハルミン含浸ヘパリン含有吸収性ビーズ(以下、「ハルミン含浸アガロースビーズ」ということがある)を調製した。
また、上記のアガロースビーズ4粒を1.5mlエッペンドルフチューブに入れ、D-PBSを100μlの量で添加してPBS含浸アガロースビーズを調製し、陰性対照に使用した。
(5−2−1)歯髄への埋入
歯根-歯周組織形成直前の、生後5日齢のC57BL/6マウスを、エーテル麻酔後に断頭屠殺した。下顎を摘出後、下顎第1臼歯を歯小嚢ごと摘出した。上記(5−1)で調製したハルミン含浸アガロースビーズを一粒、摘出歯(下顎第1臼歯)の歯髄に埋入した。
また、陰性対照として、上記のように調製したD-PBS含浸アガロースビーズを一粒、摘出歯(下顎第1臼歯)の歯髄に埋入した。
ハルミン含浸アガロースビーズを埋入した摘出歯、及び、D-PBS含浸アガロースビーズを埋入した摘出歯を、ホストマウスの腎臓皮膜下に移植した。ホストマウスは、12時間点灯、室温25℃の条件下におき、水と飼料は自由に摂取させて3週間飼育した。
上記の摘出歯の移植3週間後、ホストマウスを頸骨脱臼にて屠殺し、腎臓を摘出して、培養後の摘出歯(移植歯)を回収した。回収した培養後の移植歯における歯根-歯周組織形成(伸長)および歯根膜、骨を、実体顕微鏡下にて観察し、マイクロCTにて断層撮影後、3D構築した。前記移植培養後の移植歯の観察結果を、図6に示す。
(1)歯科領域において、歯磨剤や含嗽剤などに添加することにより、歯根-歯周組織の維持や形成を促進することができる。
(2)食品一般として、食品や飲料等に微量添加することにより歯周病予防効果のあるガムや飴作成に応用できる。
(3)ペット関連製品として、食品や飲料等に微量添加することにより歯周病予防効果のあるペットフードや飲料の作成に応用できる。
が、術後の併発症として報告されている。
したがって、外科的な手術をできる限り伴わず、また、過敏症等の原因になりにくい材料を用いる治療法の開発に対する、高い社会的要請がある。
[0035]
非特許文献1:渡辺和夫他、和漢薬学会誌,2,268(1985)
非特許文献2:Dhawn,K.,et al.Phytother.Res.2003,vol.17(4),pp.401−403
非特許文献3:Dhawn,K.,et al.Fitoterapia.2002,vol.73(5),pp.397−399
非特許文献4:Wolfman,C.,et al.,Pharmacol.Biochem.Behav.1994,vol.47(1),pp 1−4
非特許文献5:http://www.seikagaku.co.jp/product/dental/ocare/emdo/pdf/0507new.pdf
非特許文献6:http://www.jgoretex.co.jp/business/medical/index.php
課題を解決するための手段
[0036]
本発明は、上記のような状況の下で、完成されたものである。すなわち、本発明の発明者らは、薬理効果の高さと安全性とに留意しつつ、古くから生薬又はハーブティー等として使用されてきた植物に含まれる成分を中心として、骨吸収抑制作用、骨形成促進作用及び歯根−歯周組織形成促進作用を有する化合物のスクリーニングを進めた結果、公知の化合物に従来全く知られていなかった活性があることを見出し、本発明を完成したものである。
[0037]
スクリーニングの結果、破骨細胞の分化抑制、骨芽細胞の分化促進及び歯根−歯周組織形成促進という新たな活性があることが明らかになったのは、生薬由来のβ−カルボリンアルカロイド化合物のうち、下記の一般式で表されるものである。
[0038]
すなわち、本発明の第一の態様は、下記式(I)で表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有する、骨疾患の予防及び/又は治療のための骨芽細胞の分化促進用医薬組成物である。
[0039]
[化8]
[0040]
(式中、R1は、水素原子、OH,OR’1、COR’2、及びCOOR’3からなる群から選ばれる官能基を表し、R2は、炭素数1〜10の直鎖状、分枝状及び環状のアルキル基からなる群から選ばれる官能基を表す。ここで、R’1は炭素数1又は2のアルキル基を、R’2は、水素原子、炭素数1〜10の直鎖状、分枝状及び環状のアルキル基からなる群から選ばれる官能基を、R’3は水素原子、炭素数1〜10の直鎖状、分枝状及び環状のアルキル基からなる群から選ばれる官能基をそれぞれ表す。)
[0041]
本発明の第二の態様は、下記式(II)で表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有する、骨疾患の予防及び/又は治療のための骨芽細胞の分化促進用医薬組成物である。
[0042]
[化9]
[0043]
(式中、R3は、水素原子、OH、OR’1、COR’2、及びCOOR’3からなる群から選ばれる官能基を表し、R4は、水素原子、COR’2、及びCOOR’3からなる群から選ばれる官能基を表し、R5は、水素原子、COR’2、及びCOOR’3からなる群から選ばれる官能基を表し、R6は、炭素数1〜10の直鎖状、分枝状及び環状のアルキル基からなる群から選ばれる官能基を表す。ここで、R’1は炭素数1又は2のアルキル基を、R’2は、水素原子、炭素数1〜10の直鎖状、分枝状及び環状のアルキル基からなる群から選ばれる官能基を、また、R’3は水素原子、炭素数1〜10の直鎖状、分枝状及び環状のアルキル基からなる群から選ばれる官能基をそれぞれ表す。)。
[0044]
ここで、上記式(I)又は(II)で表される化合物のうち、R1は、水素原子、OH、OMe、及びOEtからなる群から選ばれる官能基であり、COR’2は、Me又はEtであり、COOR’3は、水素原子、Me、及びEtからなる群から選ばれる官能基であることが、高い骨芽細胞分化促進作用を有することから好ましい。
[0045]
上記式(I)で表される化合物は、下記式(III)〜(V)で表されるいずれかの化合物
[0051]
[化14]
[0052]
こうした化合物は必要に応じて生理学的に許容される塩、水和物及び配糖体を用いることができるが、特に塩酸塩を使用することが、後述する健康食品、機能性食品又は医薬製剤の調製が容易であることから好ましい。
[0053]
本発明の第三の態様は、トケイソウ科に属する植物の地上部の全草から抽出されるか、またはハマビシ科に属する植物の果実もしくはキントラノオ科に属する植物の樹皮から抽出され、上記式(I)〜(VII)のいずれかで表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、これらの水和物からなる群から選ばれる1種以上のもの含有する抽出物(以下、単に「トケイソウ科植物からの抽出物」又は「ハマビシ科植物からの抽出物」という。)を含む、骨疾患の予防及び/又は治療のための骨芽細胞の分化促進用医薬組成物である。ここで、上記各式の官能基に含まれるR1〜R6、及びR’1〜R’3は上述した通りである。
[0054]
ここで、前記トケイソウ科に属する植物は、南米、東インド、米国東部等に分布する、パッシフローラ・カエルレア(Passiflora caerulea L.、異名:パッシフローラ・ヴィオラケア(P.violacea)、和名:トケイソウ)、パッシフローラ・インカナータ(Passiflora incarnata、和名:チャボトケイソウ)、パッシフローラ・アラーディーP.Allardi(P.x Allardi)、パッシフローラ・アンティオクィエンシス(P.antioquiensis)、パッシフローラ・’コンスタンス・エリオット’(P.Constance Elliot’)、パッシフローラ・カポニー・‘ジョン・イネス’(P.John Innes’)、パッシフローラ・エディリス(P.edulis、和名:クダモノトケイソウ)、パッシフローラ・エクソニエンシス(P.exoniensis)、パッシフローラ・マニカタ(P.manicata)、パッシフローラ・モリッシマ(P.mollissima)、パッシフローラ・クアドラグラリス(P.quadragularis、和名:オオミノトケイソウ)、パッシフローラ・ラケモサ(P.racemosa)、パッシフローラ・サングイネア(P.sanguinea)、及びパッシフローラ・ヴィティフォリア(P.vitifolia)からなる群から選ばれる植物であることが、ハルミン等の含有量が多いことから好ましく、トケ
イソウ、チャボトケイソウ、及びクダモノトケイソウからなる群から選ばれる植物であることが、流通量が豊富で入手が容易なことからさらに好ましい。
[0055]
前記ハマビシ科に属する植物は、南アジアから東欧にかけて分布するハマビシ科の多年年草であるハマビシ(Tribulus terrestris L.)、又は、西アジア、北インド、モンゴルの砂漠等に自生するペガナム・ハルマラ(Pegunum harmala L.)(以下、「ハマビシ等」ということがある。)であることが、ハルミン等の含有量が多いことから好ましい。
[0056]
また、前記マツブサ科に属する植物は、本州の中部以北、北海道、朝鮮半島、中国大陸等に分布するつる性の落葉低木である、チョウセンゴミシ(Schisandra chinensis)であることが好ましい。前記ミカン科に属する植物は、中国の長江流域、華南、陝西等に分布する落葉低木である、ゴシュユ(Evodia rutaecarpa)であることが好ましい。これらの果実、又は成熟直前の未成熟果実に、ハルミン等が含有されていることによる。
[0057]
また、前記キントラノオ科の植物は、アマゾンに自生するバニステリオプシス・カアピ(Banisteriopsis caapi)又はバニステリオプシス・イネブリアンス(Banisteriopsis inebrians)であることが、その樹皮中にハルミン等が比較的多く含有されていることによる。
[0058]
前記ヒメハギ科に属する植物は、朝鮮半島、中国北部及びシベリアに分布する多年草である、イトヒメハギ(Polygala tenuifolia)であることが、この根に、ハルミン等が比較的多く含有されていることから好ましい。また、前記サトイモ科に属する植物は、日本各地、朝鮮半島、及び中国等に分布する多年草である、カラスビシャク(Pinellia ternata)であることが好ましい。この球茎にハルミン等が比較的多く含有されていることによる。さらに、前記ショウガ科に属する植物は、熱帯アジア原産であり、日本にも古い時代に渡来した多年草である、ショウガ(Zingiber officinale)であることが好ましい。この根茎に、ハルミン等が比較的多く含有されていることによる。
[0059]
本発明の骨疾患の予防及び/又は治療のための骨芽細胞の分化促進用医薬組成物には、こうした化合物の中でも、上記式(III)で表されるハルミン(Harmine)、上記式(IV)で表されるハルモール(Harmol)、上記式(V)で表されるハルマン(Harmane)、上記式(VI)で表されるハルマリン(Harmarine)、及び上記式(VII)で表されるハルマロール(Harmalol)が含有されていることが、破骨細胞の分化抑制作用及び骨芽細
胞の分化促進作用を有することから好ましく、ハルミン又はハルモールが含有されていることが、その作用の強さからさらに好ましい。
[0060]
また、こうした化合物は必要に応じて生理学的に許容される塩または水和物を使用してもよい。これらの中でも、塩酸塩を使用することが製剤化の面から好ましい。
[0061]
本発明の第四の態様は、上述した式(I)〜(VII)で表される化合物、又は上記の通りのこれらの生理学的に許容される塩、若しくは水和物を、有効成分として含有する骨疾患の予防及び/又は治療のための骨芽細胞の分化促進用医薬製剤である。
[0062]
ここで、前記骨疾患の予防及び/又は治療用医薬製剤中における前記有効成分の含量は、製剤の1用量当たり0.1〜100mgであることが好ましく、0.1〜50mgであることがより好ましく、0.3〜10mgであることが特に好ましい。
[0063]
また、前記骨疾患の予防及び/又は治療用医薬製剤は、経口投与可能な剤形であることが好ましく、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、トローチ剤、及び液剤からなる群から選ばれるものであることが好ましい。
[0064]
ここで、前記骨疾患は、内因性骨疾患、外因性骨疾患、又は栄養障害のいずれに起因するものであってもよく、前記内因性骨疾患の場合には、骨多孔症、骨粗鬆症、高カルシウム血症、高PTH血症、骨ページェット病、関節炎、関節リウマチ、乳癌の骨転移、骨軟化症、悪性腫瘍、及び栄養障害からなる群から選ばれる疾患に起因する骨組織の脆弱化に起因するものである場合に、本発明の骨疾患の予防及び/又は治療のための骨芽細胞の分化促進用医薬製剤を好適に使用することができる。また、前記外因性骨疾患の場合には、外傷性骨折又は疲労骨折等の場合に好適に使用することができる。特に、破骨細胞の分化が抑制されるのみならず骨芽細胞の分化が促進されるため、こうした骨疾患の発症を予防し、又は症状を緩和させる上で治療効果が高い。
なお、上述した骨疾患の予防及び/又は治療のための骨芽細胞の分化促進用医薬製剤は、ヒト及び動物の双方を適用の対象とすることができる。
[0065]
本発明の第五の態様は、上述した各化合物、これらの生理学的に許容される塩、これらの生理学的に許容される水和物、及びこれらの配糖体からなる群から選ばれる1種以上を含有する機能性食品である。本発明の機能性食品は、トケイソウ科植物か
らの抽出物、ハマビシ科植物からの抽出物及びキントラノオ科に属する植物からの抽出物を含んでいてもよい。ここで、トケイソウ科植物、ハマビシ科植物及びキントラノオ科植物、及びこうした化合物の生理学的に許容される塩及び水和物は、上述したとおりである。
[0066]
本発明の機能性食品はまた、骨芽細胞の分化促進による骨疾患の予防及び/又は治療を補助するために使用されるものであることが好ましい。ここで、前記化合物、それらの生理学的に許容される塩及び水和物からなる群から選ばれるものの含有量は、100g当たり0.1〜5mgであることが好ましく、0.1〜3mgであることがより好ましい。これらの含有量を0.3〜1mgとすると、骨芽細胞の分化促進による骨疾患の予防及び/又は治療を補助する効果が最も高くなる。
なお、この機能性食品は、ヒト及び動物の双方を対象とすることができる。
[0067]
本発明の第六の態様は、上述した各化合物、これらの生理学的に許容される塩、これらの生理学的に許容される水和物、及びこれらの配糖体からなる群から選ばれる1種以上を含有する健康食品である。本発明の健康食品は、トケイソウ科植物からの抽出物、ハマビシ科植物からの抽出物及びキントラノオ科に属する植物からの抽出物を含んでいてもよい。ここで、トケイソウ科植物、ハマビシ科植物及びキントラノオ科植物、及びこうした化合物の生理学的に許容される塩及び水和物は、上述したとおりである。
[0068]
上記健康食品は、骨疾患の予防及び/又は治療を補助するために使用されるものであることが好ましい。前記化合物、それらの生理学的に許容される塩及び水和物からなる群から選ばれるものの含有量は、100g当たり0.1〜5mgであることが好ましく、0.1〜3mgであることがより好ましい。これらの含有量を0.3〜1mgとすると、骨疾患の予防及び/又は治療を補助する効果が最も高くなる。
[0069]
上述した化合物もしくはこれらの生理学的に許容される塩、若しくは水和物、又はトケイソウ科植物からの抽出物もしくはハマビシ科植物からの抽出物を、機能性食品や健康食品とすることにより、日常生活の中において破骨細胞の分化抑制と骨芽細胞の分化促進作用を有する素材を容易に摂取することができることになる。
なお、この健康食品は、ヒト及び動物の双方を対象とすることができる。
[0070]
本発明の第七の態様は、上記式(I)の化合物で表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有する歯根−歯周組織形成促進剤である。式中のR1、R2、R’1、
トケイソウ(Passiflora incarnata)、及びクダモノトケイソウ(Passiflora edulis)からなる群から選ばれるいずれかの植物であることが好ましい。
[0075]
前記ハマビシ科に属する植物は、ハマビシ(Tribulus terrestris L.)又はペガナム・ハルマラ(Pegunum harmala L.)であることが好ましく、前記マツブサ科に属する植物がチョウセンゴミシ(Schisandra chinensis)であることが好ましく、及び前記ミカン科に属する植物がゴシュユ(Evodia rutaecarpa)であることが好ましい。
[0076]
また、前記キントラノオ科に属する植物は、バニステリオプシス・カアピ(Banisteriopsis caapi)又はバニステリオプシス・イネブリアンス(Banisteriopsis inebrians)であることが好ましく、前記ヒメハギ科に属する植物がイトヒメハギ(Polygala tenuifolia)であり、前記サトイモ科に属する植物がカラスビシャク(Pinellia ternata)であることが好ましく、前記ショウガ科に属する植物がショウガ(Zingiber officinale)であることが好ましい。
上記抽出物を含有する歯根−歯周組織形成促進剤もまた、ヒト及び動物の双方を適用の対象とすることができる。
[0077]
本発明によれば、優れた破骨細胞の分化抑制作用及び骨芽細胞分化促進作用を有する、ヒト又は動物用の機能性食品、健康食品、骨疾患の予防及び/又は治療のための骨芽細胞の分化促進用医薬組成物、並びに骨疾患の予防及び/又は治療のための骨芽細胞の分化促進用医薬製剤が提供される。
また、本発明によれば、優れた歯根−歯周組織形成促進作用を有する、ヒト又は動物用の歯根−歯周組織形成促進剤が提供される。
図面の簡単な説明
[0078]
[図1A]図1Aは、RAW264細胞を用いた破骨細胞分化に対するハルミンの効果を示す図(全細胞数及びTRAP活性の変化)である。
[図1B]図1Bは、RAW264細胞を用いた破骨細胞分化に対するハルミンの効果を示す図(多核破骨細胞数の変化)である。
[図2A]図2Aは、マウス骨髄細胞を用いた破骨細胞分化に対するハルミンの効果を示す図(全細胞数及びTRAP活性の変化)である。
[図2B]図2Bは、マウス骨髄細胞を用いた破骨細胞分化に対するハルミンの効果を示す図(多核破骨細胞数の変化)である。
[図3A]図3Aは、マウス骨髄細胞および骨芽細胞株を用いた共存培養による骨吸収収窩(ピット)形成に対するハルミンの効果を示す図(コントロール)である。
[図3B]図3Bは、マウス骨髄細胞および骨芽細胞株を用いた共存培養による骨吸収窩(ピット)形成に対するハルミンの効果を示す図(3μM)である。
[図3C]図3Cは、マウス骨髄細胞および骨芽細胞株を用いた共存培養による骨吸収窩(ピット)形成に対するハルミンの効果を示す図(10μM)である。
[図4A]図4Aは、骨芽細胞分化に対するハルミンの効果を示す図(全細胞数及びTRAP活性の変化)である。
[図4B]図4Bは、骨芽細胞分化に対するハルミンの効果を示す図(多核破骨細胞数の変化)である。
[図5]図5は、骨芽細胞によるカルシウムの石灰化に対するハルミンの効果を示す図である。
[図6]図6は、ハルミン含浸アガロースビーズを歯髄に埋入したときの歯根伸長促進、歯周組織の形成促進効果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0079]
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の第一の実施形態に係る骨疾患の予防及び/又は治療のための骨芽細胞の分化促進用医薬組成物は、下記式(I)で表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有するものである。
[0080]
[化15]
[0081]
(式中、R5は、水素原子、OH,OR’1、COR’2、及びCOOR’3からなる群から選ばれる官能基を表し、R6は、炭素数1〜10の直鎖状、分枝状及び環状のアルキル基からなる群から選ばれる官能基を表す。ここで、R’1は炭素数1又は2のアルキル基を、R’2は、水素原子、炭素数1〜10の直鎖状、分枝状及び環状のアルキル基からなる群か
[0088]
本発明の第二の実施形態に係る骨疾患の予防及び/又は治療のための骨芽細胞の分化促進用医薬組成物は、下記式(II)で表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有するものである。
[0089]
[化19]
[0090]
(式中、R1は、水素原子、OH、OR’1、COR’2及びCOOR’3からなる群から選ばれる官能基を表し、R2は、水素原子、COR’2及びCOOR’3からなる群から選ばれる官能基を表し、R3は、水素原子、COR’2及びCOOR’3からなる群から選ばれる官能基を表し、R4は、炭素数1〜10の直鎖状、分枝状及び環状のアルキル基からなる群から選ばれる官能基を表す。ここで、R’1は炭素数1又は2のアルキル基を、R’2は、水素原子、炭素数1〜10の直鎖状、分枝状及び環状のアルキル基からなる群から選ばれる官能基を、また、R’3は水素原子、炭素数1〜10の直鎖状、分枝状及び環状のアルキル基からなる群から選ばれる官能基をそれぞれ表す。)。
[0091]
ここで、R1は、水素原子、OH、OMe、OEt、COH、COMe、COEt、COOH、COOMe及びCOOEtからなる群から選ばれるいずれかの官能基であることが好ましく、水素原子、OH及びOMeからなる群から選ばれるいずれかの官能基であることが、破骨細胞分化抑制活性及び骨芽細胞分化促進活性の点からさらに好ましい。
[0092]
また、R2及びR3は、それぞれ、水素原子、水酸基、及びアルコキシ基からなる群から選ばれるいずれかの官能基であることが好ましく、水素原子であることがさらに好ましい。R4は、水素原子、COMe及びCOOMeからなる群から選ばれるいずれかの官能基であることが好ましく、水素原子であることが、破骨細胞分化抑制活性及び骨芽細胞分化促進活性の点からさらに好ましい。
[0093]
上記式(II)で表される化合物としては、下記式(VI)で表されるハルマリン、下記式(VII)で表されるハルマロールその他のβ−カルボリンアルカロイドを挙げることができ、これら2つの化合物のいずれかであることが、破骨細胞分化抑制及び骨芽細胞分
、特に限定されない。また、これら以外に、矯味剤、矯臭剤等も、必要に応じて適宜使用することができる。
[0114]
錠剤又は顆粒剤とする場合には、必要に応じて、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、精製セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、フタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート、メタアクリル酸重合体等を用いてコーティングしても良く、複数層でコーティングすることもできる。
[0115]
さらに、顆粒剤や粉剤をエチルセルロースやゼラチンのようなカプセルに詰めてカプセル剤とすることもできる。
[0116]
上記の化合物、又はそれらの生理学的に許容される塩、若しくは水和物を用いて、注射剤を調製する場合は、必要に応じて、pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加することもできる。
[0117]
上述したような骨疾患予防及び/又は治療のための骨芽細胞の分化促進剤を患者に投与する場合には、投与量は、患者の症状の重篤さ、年齢、体重、及び健康状態等の諸条件によって異なる。一般的には、成人1日当たり1mg/kg〜2,000mg/kg、好ましくは1mg/kg〜1,000mg/kg程度を、経口又は非経口的に、1日1回若しくはそれ以上の回数にわたって投与すればよい。上記のような諸条件に応じて、投与の回数及び量を適宜増減すればよい。
[0118]
ハルミン単独、またはハルミンと他のハルマンアルカロイド化合物、例えば、ハルモールとを含有する医薬組成物が有効成分として製剤中に含まれる場合には、当該組成物中におけるハルミンの含有量は、0.1〜100mgであることが好ましく、より好ましくは0.1〜50mg、さらに好ましくは0.3〜10mgである。
[0119]
有効成分であるハルミンや他のハルマンアルカロイド化合物の含有量が下限値未満では骨吸形成促進作用が十分に発揮されず、逆に上限値を越えて添加しても、添加量に見合う効果が発揮されない。また、上限値を越えると、投与時に細胞毒性が発揮されることがあり、生体に対して望ましくない副作用を惹起するおそれがあることによる。
[0120]
上述した本発明の組成物を必要に応じて適宜添加することにより、骨芽細胞の分化促進による骨疾患の予防及び/又は治療効果を有する機能性食品、若しくは健康食品を提供することができる。
[0121]
本明細書において「機能性食品」とは、その食品自体が本来含有している栄養素によって、その食品を摂取した者に供与できる以上の利益を与え得る成分を含有する食品をいう。
[0122]
また、本明細書において「健康食品」とは、一般に、健康の保持・増進に資する食品として販売・利用されるものの総称であり、日頃不足しがちな栄養成分の摂取を補助するサプリメントも含む。
[0123]
上述した組成物は、例えば、パン、クッキー及びビスケット、米飯添加用麦及び雑穀、うどん、そば、パスタその他の麺類、チーズ、ヨーグルトその他の乳製品、ジャム、マヨネーズ、味噌、醤油その他の大豆製品、茶、コーヒー及びココア、清涼飲料、果実飲料その他の非アルコール性飲料、薬用酒その他のアルコール性飲料、キャンディー(飴)、チョコレートその他のスナック菓子、チューインガム、せんべい、羊羮その他の大豆を原料とする菓子等に添加して、機能性食品とすることができる。
[0124]
なお、上記のヨーグルト、醤油、飲料等に添加する場合には、これらの中で本発明の組成物が結晶化して沈殿しないようにするために、溶解助剤や安定化剤を適宜加えることもできる。
[0125]
また、本発明の組成物を単独で、又は2種以上を混合し、常法に従って粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤とすることにより、健康食品とすることができる。さらに、ペット用の飲料やペットフードにこれらを添加することもできる。
[0126]
ここで、本発明の組成物を粉末とするためには、生成過程で得られた抽出物を濃縮し、凍結乾燥、スプレードライ、真空乾燥等の方法を用いて乾燥させ、サンプルミル、ブレンダー、ミキサー等によって乾燥固体を粉砕すればよい。また、必要に応じて、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、デキストリン、シクロデキストリン、牡蠣殻粉末などを添加してもよい。
[0127]
また、上記のようにして得た粉末に、適宜、上述した結合剤を加えて打錠し、錠剤とすることもできる。錠剤とした後に、上述した白糖又はゼラチン等のコーティング剤を
Claims (28)
- 下記式(I)で表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有する骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物。
- R1は、水素原子、OH、OMe及びOEtからなる群から選ばれる官能基であり、COR'2は、Me又はEtであり、COOR'3は、水素原子、Me及びEtからなる群から選ばれる官能基である、ことを特徴とする請求項1に記載の骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物。
- 下記式(III)〜(V)で表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有する、請求項1又は2に記載の骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物。
- 下記式(II)で表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有する、骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物。
- R3は、水素原子、OH、OMe及びOEtからなる群から選ばれる官能基であり、COR'2は、Me又はEtであり、COOR'3は、水素原子、Me及びEtからなる群から選ばれる官能基である、ことを特徴とする請求項4に記載の骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物。
- 下記式(VI)又は(VII)で表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上のものを有効成分として含有する、請求項4又は5に記載の骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物。
- 下記の(a)〜(e)からなる群から選ばれるものの少なくとも1種以上を含む、骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物:
(a)トケイソウ科に属する植物の地上部の全草
(b)ハマビシ科、マツブサ科、及びミカン科に属する植物の果実
(c)キントラノオ科に属する植物の樹皮、及び、
(d)ヒメハギ科、サトイモ科、及びショウガ科に属する植物の根、及び
(e)前記(a)〜(d)から抽出され、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物。 - 前記トケイソウ科に属する植物が、トケイソウ(Passiflora caerulea L.)、チャボトケイソウ(Passiflora incarnata)、及びクダモノトケイソウ(Passiflora edulis)からなる群から選ばれるいずれかの植物であることを特徴とする、請求項7に記載の骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物。
- 前記ハマビシ科に属する植物が、ハマビシ(Tribulus terrestris L.)又はペガナム・ハルマラ(Pegunum harmala L.)であり、前記マツブサ科に属する植物がチョウセンゴミシ(Schisandra chinensis)であり、及び前記ミカン科に属する植物がゴシュユ(Evodia rutaecarpa)であることを特徴とする、請求項7に記載の骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物。
- 前記キントラノオ科に属する植物が、バニステリオプシス・カアピ(Banisteriopsis caapi)又はバニステリオプシス・イネブリアンス(Banisteriopsis inebrians)であることを特徴とする、請求項7に記載の骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物。
- 前記ヒメハギ科に属する植物がイトヒメハギ(Polygala tenuifolia)であり、前記サトイモ科に属する植物がカラスビシャク(Pinellia ternata)であり、前記ショウガ科に属する植物がショウガ(Zingiber officinale)であることを特徴とする、請求項7に記載の骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物を有効成分とする骨疾患の予防及び/又は治療用医薬製剤。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物を少なくとも1種以上を含有する、機能性食品。
- 骨疾患の予防及び/又は治療を補助するために使用されるものであることを特徴とする、請求項13に記載の機能性食品。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物を少なくとも1種以上を含有する、健康食品。
- 骨疾患の予防及び/又は治療を補助するために使用されるものであることを特徴とする、請求項15に記載の健康食品。
- 下記式(I)で表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有する歯根−歯周組織形成促進剤。
- R1は、水素原子、OH、OMe及びOEtからなる群から選ばれる官能基であり、COR'2は、Me又はEtであり、COOR'3は、水素原子、Me及びEtからなる群から選ばれる官能基である、ことを特徴とする請求項17に記載の歯根−歯周組織形成促進剤。
- 下記式(III)〜(V)で表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有する、請求項17又は18に記載の歯根−歯周組織形成促進剤。
- 下記式(II)で表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有する、歯根−歯周組織形成促進剤。
- R1は、水素原子、OH、OMe及びOEtからなる群から選ばれる官能基であり、COR'2は、Me又はEtであり、COOR'3は、水素原子、Me及びEtからなる群から選ばれる官能基である、ことを特徴とする請求項20に記載の歯根−歯周組織形成促進剤。
- 下記式(VI)又は(VII)で表される化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上のものを有効成分として含有する、請求項20又は21に記載の歯根−歯周組織形成促進剤。
- 下記の(a)〜(e)からなる群から選ばれるものの少なくとも1種以上を含む、歯根−歯周組織形成促進剤:
(a)トケイソウ科に属する植物の地上部の全草
(b)ハマビシ科、マツブサ科、及びミカン科に属する植物の果実
(c)キントラノオ科に属する植物の樹皮、及び、
(d)ヒメハギ科、サトイモ科、及びショウガ科に属する植物の根、及び
(e)前記(a)〜(d)から抽出され、請求項17〜22のいずれかに記載の化合物、これらの生理学的に許容される塩、及びこれらの水和物。 - 前記トケイソウ科に属する植物が、トケイソウ(Passiflora caerulea L.)、チャボトケイソウ(Passiflora incarnata)、及びクダモノトケイソウ(Passiflora edulis)からなる群から選ばれるいずれかの植物であることを特徴とする、請求項23に記載の歯根−歯周組織形成促進剤。
- 前記ハマビシ科に属する植物が、ハマビシ(Tribulus terrestris L.)又はペガナム・ハルマラ(Pegunum harmala L.)であり、前記マツブサ科に属する植物がチョウセンゴミシ(Schisandra chinensis)であり、及び前記ミカン科に属する植物がゴシュユ(Evodia rutaecarpa)であることを特徴とする、請求項23に記載の歯根−歯周組織形成促進剤。
- 前記キントラノオ科に属する植物が、バニステリオプシス・カアピ(Banisteriopsis caapi)又はバニステリオプシス・イネブリアンス(Banisteriopsis inebrians)であることを特徴とする、請求項23に記載の歯根−歯周組織形成促進剤。
- 前記ヒメハギ科に属する植物がイトヒメハギ(Polygala tenuifolia)であり、前記サトイモ科に属する植物がカラスビシャク(Pinellia ternata)であり、前記ショウガ科に属する植物がショウガ(Zingiber officinale)であることを特徴とする、請求項23に記載の歯根−歯周組織形成促進剤。
- 請求項17又は20に記載の化合物又は抽出物を含有する、歯周病の予防及び/又は治療剤。
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