JPS62148426A - 歯周病治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は歯周病治療剤に関し、さらに詳しくはコラゲナ
ーゼ阻害作用を有する生薬抽出エキスを必須成分とずろ
歯周病治療剤に関する。

発明の背景 歯周病とは、歯周組織における炎症性疾患の総称であり
、病状の進行度や患者の年令等に応じて現われる様々な
病態を含むものであって、未だ、明確な分類はなされて
いない。一般に歯肉辺縁から深部の歯槽骨に波及する炎
症性の疾患の形をとり、その進行の程度に応じ、炎症が
歯肉部分に限定される歯肉炎と、歯槽骨にまで達して慢
性化している歯周炎とに大別される。その他、若年性歯
周炎、急性潰瘍性歯肉炎など特殊な歯周病も存在する。

これらのうち、歯周炎は、かつては、歯槽膿漏症と呼ば
れたように、歯肉の炎症、歯周ポケットの生成と成長、
歯周ポケットからの出血、排膿を主症状とし、歯槽骨吸
収を経、やがて歯の動揺から脱落に至る疾患である。

これら歯周病の病因について、現在では、局所、特に歯
周ポケットのプラーク中に棲息ずろ細菌による一種の細
菌感染症であるということで研究者の、ひ見は一致して
いる。それに伴い、歯周病原閑の探索か精力的に行なわ
れ、現在のところ、黒色色素産生性のハタテロイデス（
Ｊ３　ａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）ｉＪ群病原説か最ム汀力
視されているが、この他に乙症例によってはアクヂノバ
ンラス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ）菌ｉｉＰ　％
ギヤブノザイトファーガ（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇ
ａ）菌群、フシバクテリウム（Ｐ　ｕｓｏｂａｃＬｅｒ
ｉｕｍ）菌群、スピロヘータ（Ｓ　ｐｉｒｏｃｈｅＬｃ
ｓ）類などら原因菌となり得ろと言われている。いずれ
にしてしプラーク中の非特異的な細菌ではなく、限られ
た数種の細菌が歯周病を引き起こすということは定説と
なっている。

これらの病原菌の歯周組織破壊作用には、種々の因子か
関与すると考えられるが、その作用機序は、細菌産生性
酵素や細胞毒性因子（エンドトキノノ、ペプヂドグリカ
ン、酸）などによる歯周組織に対ずろ直接作用と、宿主
の免疫応答を介する間接作用との２つに分けられる。

直接作用の内、細菌産生性酵素による歯周組織破壊作用
の役割は大きく、特に、コラゲナーゼの作用が注目され
ている。コラゲナーゼは主とじてバクテロイデス閑１］
Ｔに：Ｌって生成されろコラーゲン分解酵素でｌうって
、歯周組織であるコラーゲン線賄：の破壊に重要な役割
を果していると考えられろ。

上記のことを裏付ける研究報告ら多数ｒ／、在しており
、例えば、歯周病の病理学的な研究においては、病変の
進行に伴い、歯肉粘膜固宵層における血管周囲のコラー
ゲン線維の破壊が着実に進行４−ることか観察されてい
る。また歯周ポケット浸出液や歯肉組織中のコラゲナー
ゼ活性が疾患の進行と共に増大することも多くの研究台
によって指摘されている。歯磨きを１１日間中止ずろこ
とによって惹起させた実験的歯肉炎の研究においては、
歯肉炎の進行と共に歯肉溝浸出液中のコラゲナーゼ活性
が増大し、口腔清掃によって歯肉炎が退縮すると共に、
活性も低下したと報告されている。

このように歯周組織破壊に大きく関与しているコラゲナ
ーゼは、重連の細菌産生性のらのだけてなく、細菌菌体
や菌体成分（リボボリザッヵライド、ペブヂドグリカン
など）によって歯周組織に遊走され、活性化された生体
の免疫担当細胞であるマクロファージ多形核白血球や線
維芽細胞からも産生されることが明らかにされている。

従って、細菌産生性、および生体由来の両起源のコラゲ
ナーゼによって歯肉、血管周囲、歯根膜、歯槽骨などに
広く分布しているコラーゲン線錐が破壊され、歯周病が
進行、悪化するといわれている。

ｉ伸米辣３Ｌ 従来、歯周病の治療にはプラーク、特に歯肉縁下歯周ポ
ケット内のプラークや歯石の徹底的な除去を１］的とず
ろスケーリング、ルートプレーニング、歯周ポケットの
消失を目的とする歯肉切除、あるいは、炎症組織の除去
を目的とする外科的掻把なとか行なわれ、ある程度の効
果を収めている。

薬物療法としては、段閑剤と抗炎症剤を配合した歯磨剤
、マツ→ノ゛−ノ用のパスタなどが用いられているか、
これらはいずれム歯周病のａ効な治療剤とは：［い・稚
い。従って、前記の如き病因を除去ずろ（ｆ効な１に同
病治療剤の開発が強く望まれている。

発明の溝ＩＬ唄１飽一 本発明者らは、上記の病因論に基づき、コラゲナーゼの
歯周組織破壊作用を阻害する物質が歯周病の治療に打効
であるという点に着目し、その様なコラゲナーゼ阻害物
質を求めて研究を重ねた結果、数種の生薬抽出エキスが
コラゲナーゼ阻害活性を有ずろことを見出し、本発明を
完成するに至った。

即ち本発明は、コラゲナーゼ阻害作用を有する生薬抽出
エキスを必須成分とする歯周病治療剤を提供するもので
ある。

なお、本明細書において生薬抽出エキスとは、特に明記
しない限り、後述の方法によって得られる生薬抽出液、
その希釈液、その濃縮エキス、あるいはその乾燥粉末を
］ひ味するものとする。

上記の目的に使用しうる代表的な生薬はゴミン、阿仙薬
、山菜美、覆盆子、麻黄、ダンノンヨウコ、ビンロウジ
、大Ｉ′ｆｔ、生姜、桂皮、人参、ウヮウルン、呉菜芙
、山薬、猪苓、セネガ、黄柏および大■などである。ご
れらの生薬を常法により、適当な抽出溶媒で抽出すれば
、コラゲナーゼ阻害作用を有する生薬抽出エキスが得ら
れる。

抽出溶媒としては、水やメタノール、エタノール、アセ
トンの如き水混和性有機溶媒あるいは水とこれら有機溶
媒との混合物などを使用することかでき、さらにヘキサ
ジ、エーテル、クロロポルムなど水と非混和性の溶媒も
使用できろ。

この様にして得られた生薬抽出エキスを単独で、あるい
は２種またはそれ以上を混合してそのまま使用ずろか、
あるいは後述するように適当な賦形剤と、所望により殺
菌剤、抗生物質または消炎剤を加えて適当に製剤化した
のち口腔内に適用する。

本発明に係る生薬抽出エキスは、それが水抽出エキスの
場合には、そのまま、あるいは適当に希釈して使用する
こと乙できるが、組織への到達性、残留性の点で適当な
口腔用組成物の形に製剤化して使用するのが好ましい。

このような口腔用組成物は液剤、固形剤、半固型剤のい
ずれであってもよい。組成物の剤型としては歯磨剤、含
嘲剤、チューインガム、歯肉マツサージ用軟膏剤、口腔
用軟膏剤、トローチ剤、口腔粘膜貼付剤、歯周ポケット
挿入剤（ストリップス）なとか好ましい。

これらの口腔用組成物を製造するのに使用されろ賦形剤
またはｈｌｉ助剤は、通常この種の目的に使用される乙
のから剤型に応じて適宜選択すればよく、特に制限され
るしのではないが、例えば乳糖、デンプン、コーンスタ
ーチ、ステアリン酸マクネシウム、ソルビット、マンニ
ット、ザソカリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイ
ル→Ｊ°ルコシンナトリウム、ポリエチレングリコール
、ボリヒニルアルコール、カルボキシメチルセルロース
、ハイドロキシプロピルセルロース、ハイドロキノプロ
ピルメチルセルロース、アラビアゴム、カラギナン、ゼ
ラチン、グリセリン、エタノール、メントール、クエン
酸、無水ケイ酸、第２リン酸カルシウム、ハイドロギシ
アパタイト、炭酸カルシウム、二酸化チタンなどが好適
に使用される。

上記の組成物にクロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウ
ムなどの殺菌剤、アンピシリン、ミノサイクリンなどの
抗生物質のような抗菌性物質を添加したり、インドメタ
シン、ケトプロフェン、リゾデーム、セアプローゼなど
の消炎剤を配合して歯周病治療効果を一石高めることも
できろ。

このようにして製造される歯周病治療用口腔組成物中に
占める生薬抽出エキスの量は剤型によって異なるが、通
常濃縮エキスの重量で約０．０５％（重量／重量）以上
であることが望ましい。

以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１　生薬エキスの抽出 生薬粉末３９にその１０倍量の水またはメタノールなど
の抽出溶媒を加えて常温で１時間振とうしたのち、２５
００　ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄液を濾紙を用
いて濾過した。濾液を、水工キスの場合には凍結乾燥し
、ｆ′ｒ’ａ溶媒エキスの場合には減圧下に濃縮乾固し
た。

４−、記の一般的方法に従−）で種々の生薬から抽出し
ノー乾燥エキスの量は、生薬の種類や抽出溶媒によって
Ｗなるが、−例を挙げれば表１の通りである。

卑−」 試験例１　生薬抽出エキスのコラゲナーゼ阻害作用の測
定 コラーゲンにアゾ色素を結合させた水不溶性のアゾコー
ル（カルビオケム社）を基質として（史１１１シ、各種
生薬抽出エキスについて市販コラゲナーゼの活性１１１
１害を検討した。

ボリスヂレン製の市販の９６大丸底マルヂウエルプレー
トにアゾコールＩＢを入れ、リン酸後衝化食塩水（ＰＩ
３ＳＳｐＨ７，４）８０μＱ、試料の生薬エキス溶液１
０μＱおよびコラゲナーゼ溶液（ノグマ社、タイプＵ：
３２５単位／屑ρ、ＰＢＳ中月０μＱを加え３７℃で２
０時間インキユヘートした。阻害活性の検定は生薬エキ
ス濃Ｉｆ２０　ｍｇ／　ｍＱから開始し、不溶性のアゾ
コールから赤色色素が全く遊離しない場合を活性ありと
した。さらに１０．５．２．５ｍｇ／ｍＱと低濃度で測
定することにより、赤色色素が全く遊離しない最低濃度
を求めた。

なお、被検試料の内、水工キスは蒸留水に、有機溶媒エ
キスはジメヂルスルホキシドに溶解して反応系に加えた
。ブランクとしてはアゾコールを加えないもの、コラゲ
ナーゼを加えない乙のを用い、アゾコールとコラゲナー
ゼを加え水またはジメヂルスルホキシドを加えたものを
対照とし、対照との比較により、生薬エキスを加えたも
のの阻害活性を判定した。

各種の生薬抽出エキスを用いて行なった実験の結果を以
下の表２に示す。

表２８種生薬エキスの＝！ラケナーゼ阻害（完全阻止）
濃度のメタノールエキスは５Ｈ／ｍσの濃度でコラゲナ
ーゼ活性を１００％阻害することがイつかる。

以下に、本発明のコラゲナーゼ阻害作用を何する生薬抽
出エキスを必須成分とする歯周病治療剤の製剤例を挙げ
る。

製剤例Ｉ　歯磨剤 第２リン酸カルシウム　　　　　４２ グリセリン　　　　　　　　　　１８ カラギナン　　　　　　　　　　　０．９ラウリル硫酸
ナトリウム　　　　　１．２ザツカリン　　　　　　　
　　　　　１．０ビンロウジエキス　　　　　　　　０
５バラオキシ安息呑酸ブヂル　　　　０．００５クロル
ヘギンジンノグルコネート　０．１香料　　　　　　　
　　　　　　　　Ｏ１水　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　電ｄ−全ｉ、ｎ　　　　　　Ｉ　００　（
ｉｎ！ｉ１％）練り歯磨剤の製造の常法に従って製造゛
４°ろ。即ち、水、グリセリン、カラギナン、サッカリ
ン、ヒンロウジエキス、パラオキシ安息香酸ブチル、香
料の処方１１“ｌを計量し、混合して枯桔剤を膨潤さ仕
たのち、第２リン酸カルンウ１１、ラウリル硫酸ナトリ
ウ１１を加え、更に、ｊ；＜混合する。よく脱泡混合し
たのりチューブに充填Ｗろ。使用に当たっては通常の歯
磨剤と同様に適量を歯ブラシにとり、歯および歯肉をブ
ラッシングする。

製剤例２　含轍剤 エタノール（９０％）２０ サッカリン　　　　　　　　　　　　０３ラウロイルザ
ルコンンナトリウノ、０．５ゼラヂン　　　　　　　　
　　　　０５ゴミシエキス　　　　　　　　　　０．５
香料　　　　　　　　　　　　　　　ｌＯクロルヘキシ
ジンジグルコネート　０．０５水　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　残ζｌ全　量　　　　　　　　　
　　１００（重量％）常法に従って、上記処方の含轍剤
を製造′４−る。

使用に当たっては水で約５倍に希釈した乙のを適ら１０
に含んで、数分間保ったのち吐出して水で４−すぐ。

製剤例３　ヂコーイン力！・ 酢酸ビニル樹脂　　　　　　　　２３．０ポリイソブヂ
レン　　　　　　　　３０炭酸カルシウム　　　　　　
　　　２．０ソルビット　　　　　　　　　　６０．０
マンニツト　　　　　　　　　　　　　９０香料　　　
　　　　　　　　　　　１．０阿仙薬エキス　　　　　
　　　　　１０人参エキス　　　　　　　　　　　１．
０全　Ｅａｔ　　　　　　　　　　　　１００（重量％
）常法に従って上記処方のデユーインガムを製造する。

製剤例４　歯肉マツサージ用軟膏剤 マクロゴール４０００　　　　　４８．５マクロゴール
４００　　　　　　４Ｂ、５カルボボール９３４０．５ 香料　　　　　　　　　　　　　　ｌ・５覆盆子エギス
　　　　　　　　　　０．５インドメタシン　　　　　
　　　　０．５全　量　　　　　　　　　　　　　　ｌ
　００（重゛量％）常法に従って上記処方の軟膏剤を製
造する。使用に当たっては適量を指または歯ブラシにと
り、歯肉をマツサージする。

製剤例５　口腔用軟膏剤 カルボギンメヂルセルロース ナトリウム　　　　　　　　　　３１．３白色ワセリン
　　　　　　　　　１１５ブラスヂベース　　　　　　
　　２２．９生委エキス　　　　　　　　　　　０．５
テトラザイクリン　　　　　　　　　１．０」」パラフ
ィン　　　　　　　　　残量全　舟　　　　　　　　　
　　１００（重量％）常法に従って上記処方の軟膏剤を
製造オろ。使用に当たっては適量を歯肉に塗布ずろ。

製剤例６　トローチ剤 ポリエチレングリコール６０００　　　２，０無水ケイ
酸　　　　　　　　　　　１．０ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　０．６タルク　　　　　　　　　　　　　
　０．３ハイドロキシプロピルセルロース　０．７桂皮
エキス　　　　　　　　　　　０．３山薬エキス　　　
　　　　　　　　０．３マンニツト　　　　　　　　　
　　残量全　量　　　　　　　　　　　１００（重量％
）常法に従って上記処方のトローチ剤を製造する。

捉肘鯉Ｌ　口腔粘膜貼付剤 ハイドロキシプロピルセルロース　１０部ゼラチン　　
　　　　　　　　　４０部トラガント末　　　　　　　
　　　１０部猪苓エキス　　　　　　　　　　　　９部
アンピンリン　　　　　　　　　　　１部水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　３０部全　ｉｎ　　　
　　　　　　　Ｉ　ＯＯ部上記成分を均一に練合し、ペ
ースト状組成物とし、次いでペーストを支持体上に塗布
（４００９／胃２）シて乾燥する。乾燥後、所定サイズ
（０，５Ｘ３　ｃｍ）にカソトシてテープとする。使用
に当たっては本テープをそのままあるいはさらに小さく
カットし、１４４肉に貼付する。

製剤例８１１１周ポケット挿入剤（ストリップス）人参
エキス　　　　　　　　　　　０．３セネガエギス　　
　　　　　　　　　０．３クロルヘギノシンジグルコネ
ート　１．０メヂルバラベン　　　　　　　　　Ｏｌハ
イドロキシプロピルセルロース９８．３全　量　　　　
　　　　　　　１００（重量％）上記処方を９倍量の水
に均一に混合溶解し、キャスティング法によりフィルム
を調製し、適当なサイズにカットしてストリップスを製
造する。使用に当たっては、歯周ポケットの１１．　　
ｉＭさに合わせてさらにカットし、歯周ポケット内に挿
入する。

特許出願人　ロート製薬株式会社 代　理　人　弁理士　前出　　葆　（外１名）手続補正
書　　　７ 昭和６１年　２月　３日 打 特許庁　長　官　殿　　　　　　　◆　９１１、事件の
表示 昭和６（）年特許願第　　　２９１６００　　万２、発
明の名称 歯周病治療剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　大阪府大阪市生野区巽西１丁目８番１号名称ロー
ト製薬株式会社 ４代理人 ５、補正命令の日付二自　　発 、補正の内容 明細書中、第５頁第２行「マクロファージ多形；白血球
」を「マクａファーン、多形核白血球ｊと１正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、コラゲナーゼ阻害作用を有する生薬抽出エキスを必
   須成分とする歯周病治療剤。 ２、生薬抽出エキスがゴミシ、阿仙薬、山茱萸、覆盆子
   、麻黄、ゲンノショウコ、ビンロウジ、大黄、生姜、桂
   皮、人参、ウワウルシ、呉茱萸、山薬、猪苓、セネガ、
   黄柏および大■からなる群から選ばれる１種またはそれ
   以上の生薬から得られるエキスである第１項記載の歯周
   病治療剤。 ３、生薬抽出エキスの含量が濃縮エキスで０．０５重量
   ％以上である第１項または第２項のいずれかに記載の歯
   周病治療剤。