CN1197611C - 治疗胆石症的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗胆石症的药物的及其制备方法，主要由鸡内金、广郁金、白矾石、硝石、穿心莲、海金砂、川楝子、黑木耳组成，以硝石矾石散治“黑疸”及“消胆中结石”，将硝石、矾石经严格的炮制后入药，组成疏肝利胆，排石消石，解痉止痛为功效的中药复方，本发明治疗防治胆石症，疗效显著，用量安全，无毒副作用。

Description

治疗胆石症的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物，特别是一种治疗胆石症的药物，本发明还涉及这种治疗胆石症的药物的制备方法。

背景技术

胆石症是临床常见病、多发病之一，在我国人群中的发病率高达9-10％。现代医学认为，胆结石形成的机制十分复杂，到目前为止，尚未彻底明了。据目前所知，胆汁中胆固醇的过饱和、胆盐量的减少及成分的改变、胆汁中非结合胆红素增多、胆囊或胆管本身的病理改变、糖蛋白的含量增加以及遗传、感染、药物等诸多因素在结石的形成中均起着重要作用。胆石病的非手术疗法大多以中医药为主。经多年的临床实践证实，中药在排除胆石、控制炎症、解除痉挛以及防止结石复发等方面疗效肯定。但由于胆石病的形成机制较为复杂，胆石从胆管中排出有一定的困难，特别是直径超过2cm的结石很难排出，因此，胆石病非手术疗法的治愈率目前还比较低。

发明内容

本发明的目的是提供一种对胆石症治愈率高，无毒副作用的药物及其制备方法。

本发明的目的是这样实现的：一种治疗胆石症的药物，所用原材料以重量份计为：鸡内金5-10份，广郁金5-10份，白矾1-2份，硝石1-2份，穿心莲9-15份，海金沙9-15份，川楝子5-10份，黑木耳9-15份。其具体原材料以重量份计为：鸡内金6份，广郁金6份，白矾1.5份，硝石1.5份，穿心莲10份，海金沙10份，川楝子6份，黑木耳10份。

制备方法是将穿心莲、黑木耳加入80％的乙醇回流提取两次，滤液回收乙醇后将得到溶液进行浓缩，得到浓缩液A；将鸡内金、广郁金、川楝子加水煎、煮两次，每次1.5小时，将得到滤液进行浓缩得到浓缩液B；将白矾、硝石煅烧成细粉；将浓缩液A、B及白矾煅烧得到的细粉和海金沙混合后制粒，在80度的温度下干燥4小时，灌装成胶囊。白矾煅烧的细粉为80-120目。

本发明所提供的治疗胆石症的药物选用鸡内金、广郁金、硝石、白矾、穿心莲等金石类中药为主，消炎利胆，溶石排石，治疗胆石症的有效率高，无毒副作用，制剂可行，用量安全。

附图说明

图1是本药物胶囊对离体十二指肠平滑肌运动的影响图。

图2是本药物对乙酰胆碱、毛果芸香碱和肾上腺素的拮抗作用的影响图。A加入1∶100000乙酰胆碱0.2ml；B加入1∶10000毛果芸香碱0.2ml；C加入1∶10000肾上腺素0.2ml；A、b、c分别加入1g/mlr本药物0.2ml

具体实施方式

配方一：(重量份)

鸡内金6份，广郁金6份，白矾1.5份，硝石1.5份，穿心莲10份，海金沙10份，川楝子6份，黑木耳10份。

配方二：(重量份)

鸡内金8份，广郁金7份，白矾1份，硝石1份，穿心莲11份，海金沙11份，川楝子7份，黑木耳12份。

配方三：(重量份)

鸡内金9份，广郁金10份，白矾2份，硝石2份，穿心莲15份，海金沙15份，川楝子10份，黑木耳15份。

本药物的制备方法是：将穿心莲、黑木耳加入80％的乙醇回流提取两次，滤液回收乙醇后将得到溶液进行浓缩，得到浓缩液A；将鸡内金、广郁金、川楝子加水煎、煮两次，每次1.5小时，将得到滤液进行浓缩得到浓缩液B；将白矾、硝石煅烧成细粉；将浓缩液A、B及白矾煅烧得到的细粉和海金沙混合后制粒，在80度的温度下干燥4小时，灌装成胶囊。白矾煅烧的细粉为80-120目。

下面将本药物的详细情况作以下阐述：

               第一部分 处方和制剂研究

一、组方分析：

鸡内金(生用)：消积化滞，张锡纯谓其“善化瘀积”，有除滞通腑、削坚化石之力。

广郁金：辛苦，辛能行气，苦能泄闭。疏肝行滞解郁，活血破瘀。

硝石：善攻荡积滞、推陈致新，有抗炎、利尿、利胆作用，张锡纯谓其“消胆中结石”；《药海》载本品治“黄疸、热结便秘、结石”。主要成份为硝酸钾KNO₃。

白矾：《金匮·黄疸》载本品“治女劳疸”；《本草纲目》谓其“治胆疾”，皆言其有化湿、利水、退黄之功。主要成份为为硫酸铝钾KAI(SO₄)₂12H₂O。

穿心莲：苦寒，清化湿热则肝胆疏泄正常。

               第二部分 药理和毒理研究

一、本药物胶囊对豚鼠胆石症形成的影响

1、材料与方法

(1)、实验分组与造模豚鼠90只，重350～450g，雌雄各半，随机分为6组：

①空白对照组：14只。普通饲料喂养8周。

②模型对照组：16只。每日予致石饲料(按徐长生法配制，即于普通饲料中加入1％酪蛋白、1.5％蔗糖、1％猪油、0.02％胆酸、0.05％胆固醇而成)和适量青饲料喂养8周，复制胆囊结石模型。

③药物对照组：13只。在复制胆囊结石模型的同时，将胆石通胶囊按成人每公斤体重的10倍换算成动物剂量，粉碎后掺入饲料中喂养8周。采用的药物为广东省汕头制药厂生产的胆石通胶囊。

④本药物防石组：20只。在复制胆囊结石模型的同时，将本药物制成的胶囊按成人每公斤体重的10倍换算成动物剂量，粉碎后掺入饲料中喂养8周。

⑤治疗对照组：15只。致石饲料喂养16周。

⑥本药物治疗组：15只。致石饲料喂养16周，从第9周开始在饲料中掺入按成人每公斤体重的30倍换算成动物剂量的本药物治疗8周。

(2)、标本采集6组动物分别在第9周和第17周，禁食24h，再行颈动脉放血处死。离心分离血清。剖腹，用血管钳夹住胆囊颈，剪断胆管，取出胆囊，在强光下观察胆囊成石情况，然后用注射器抽取胆液，切取部分肝、胆组织留作病理学观察。

(3)、观察指标

①成石情况：观察各组动物胆囊的成石数量，计算成石率。

②胆液中胆固醇含量的测定：采用正己烷抽提，L-B反应显色法测定。

③胆液中钙含量测定：采用卫生部上海生物制品研究所临床诊断试剂实验中心钙测定试剂盒(甲基麝香草酚蓝比色法测定)。

④胆液中总胆红素测定：采用卫生部上海生物制品研究所临床诊断试剂实验中心咖啡因比色法测定。

⑤血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(HDL)含量测定：PCL法。

⑥血清无机元素测定：用WFX-ID型原子吸收分光光度计测定。

⑦肝胆病理学观察：10％福尔马林固定、石腊包埋切片、HE染色、奥辛蓝(AB)-过碘雪夫氏(BAS)染色；部分新鲜组织冰冻切片、用乳酸脱氢酸(LDH)染色和三磷酸腺苷酶(ATPase)染色，显微镜下观察；超微结构观察，采用鹅酸固定，Epon812包埋，LKP超薄切片切片，铅铀染色，透射电镜观察(由武汉大学医学院电镜室完成)。

2、实验结果

(1)、成石情况：本药物防石组成石率显著低于模型对照组(p＜0.01)，本药物治疗组显著低于治疗对照组(p＜0.005)。(见表1)

                 表1  六组豚鼠胆囊结石成石率比较

组别             例数            成石例数            成石率(％)

空白对照组        14              3                   21.4^**

模型对照组        16              12                  75.0

药物对照组        13              6                   46.2

本药物防石组      15              4                   26.7^*

治疗对照组        15              14                  93.3

本药物治疗组      15              6                   40.0^***

注：与模型对照组比较，^*P＜0.01；^**P＜0.005。与治疗对照组比较^***p＜0.005

(2)、胆液生化分析：胆液钙离子含量、总胆红素含量、胆固醇含量，模型对照组与空白对照组、药物治疗组、本药物防石组比较，均有高度显著性差异(P＜0.01＝，以模型组最高，其后依次为药物治疗组、本药物防石组、空白对照组。(见表2)

                      表2  六组豚鼠胆汁成份比较(x±s)

组别                 胆固醇                  胆红素                  Ca

                     (ug/dl)                 (mg/dl)               (mg/dl)

空白对照组       6299.5±68.2^*            0.314±0.157^*        2.458±1.298^*

模型对照组       7256.8±191.7             2.492±0.595          14.620±4.164

药物对照组       6835.3±77.0^*            1.371±0.198^*        7.716±1.851^*

本药物防石组     6564.5±96.1^*            0.703±0.198^*        6.380±2.884^*

注：与模型对照组比较，^*P＜0.01

(3)、TG、TC、HDL含量：药物对照组和本药物防石组TG明显低于模型对照组(p＜0.005)。(见表3)

                        表3  四组豚鼠血脂比较(x±s)

组别                TG                       TC                      HDL

空白对照组      1.228±0.625            1.159±0.342^*           0.296±0.180

模型对照组      1.603±0.608            1.869±0.532             0.308±0.156

药物对照组      0.921 ±0.295^*         1.840±0.441             0.429±0.198

注：与模型对照组比较，^*P＜0.005。

(4)、血清微量元素含量：本药物防石组血清Fe含量显著高于模型对照组(p＜0.01＝，而Cu显著低于模型对照组(p＜0.01＝。本药物防石组血清Mg、Ca含量低于药物对照组(p＜0.05或p＜00.1)。药物对照组血清Mg、K、Ca、Fe含量显著高于模型对照组(p＜0.05或p＜0.01)，而Cu低于模型对照组(p＜0.01)。(见表4)

                                表4  六组豚鼠血清无机元素含量比较(mg/L  x±s)

组别                  Fe                      Cu                 Mg                Ca                  K

空白对照组       4.44±1.29^***         1.25±0.37^**       55.75±8.24       134.33±46.45^***   233.15±36.76^*

模型对照组       2.81±0.56             2.09±1.18          47.94±2.99       87.98±9.98        197.30±31.64

药物对照组       4.88±1.29^***         1.06±0.28^**       2.09±36.29^*     142.13±80.01^***   237.00±43.68^*

本药物防石组     4.74±1.37^***         0.95±0.32^**       44.75±6.70^{^}     84.73±11.82^{^^}     216.80±40.73

注：与模型对照组比较^*p＜0.05；^**p＜0.01；^***P＜0.001。

与药物对照组比较^p＜0.05；^^p＜0.001。

(5)、病理学观察

①HE染色  模型对照组、药物对照组和本药物防石组动物的肝细胞，均有不同程度的脂肪变性，但模型对照组明显重于本药物防石组，有的还见有水样变性和炎性细胞浸润。药物对照组动物胆囊粘膜轻度慢性炎症，粘膜上皮增生，上皮中杯状细胞和粘液细胞多于本药物防石组，粘膜间质水肿和淋巴细胞浸润现象较为常见。

②AB-PAS染色  胆囊粘膜深部的腺体呈蓝色泡沫状，部分粘膜上皮细胞浆内见多量蓝色颗粒或紫红色颗粒，或两色颗粒混合，聚成团块状，位于核上区，或呈团状占据整个胞浆。部分上皮细胞游离缘染色呈蓝色。模型对照组胆囊粘膜中含粘液颗粒(蓝色、紫红色颗粒)的细胞更多，且以蓝色颗粒为主。

③LDH和ADPase染色  胆囊粘膜上皮染色后均为阳性(+)，4组动物无明显差异。

④超微结构观察

肝 模型对照组肝细胞内有较多的脂滴，线粒体较少，滑面内质网扩张，脂滴可见髓样结构，胶原纤维较多。本药物防石组肝细胞核呈园形，核膜较清楚粗面内质网无扩张，糖原颗粒比较丰富。

胆囊 模型对照组胆囊上皮细胞胞浆内有髓样结构，有较多的溶酶体，胞浆内胞器不十分清楚，上皮细胞靠近基底部处有大量的滑面内质网扩张，核有列隙、凹陷。本药物防石组腔面(上皮细胞)微绒毛正常，线粒体较少，密度较高，嵴不十分清楚，细胞间连接正常。

二、本药物胶囊对家兔离体十二指肠平滑肌运动的影响

1、材料与方法

(1)、实验动物 健康家兔，体重2.0±0.5kg，雌雄兼用，由三峡大学实验动物中心提供。

(2)、实验药品

本药物胶囊(配成1g/1ml水溶液备用)；氯化乙酰胆碱(上海试剂三厂出品)；盐酸肾上腺素(上海试剂三厂出品)；硝酸毛果芸香碱(上海试剂三厂分装)；台氏液(每g/L含NaCl 8.0、KCl 0.2、CaCI₂ 0.2、MgCl₂ 0.1、NaHCO₃ 1.0、NaH₂PO₄0.05、Glucose 1.0)。

(3)、实验器材

LMS-2B型二道生理记录仪(成都仪器厂。灵敏度选用2，时间常数DC，走纸速度：10mm/s、滤波：10Hz)、CW-3G型自动恒温平滑肌槽(安徽教学仪器厂)、恒温水箱(北京医疗设备厂)、张力换能器(高碑市机电设备公司)。

(4)、实验方法

取健康家兔用木棰猛击头部致死，立即剖开腹腔，找出胃与十二指肠交界处，取出一段近胃端的十二指肠，分离肠系膜并用台氏液冲洗肠内容物，分别剪成2～3cm肠管，保存于低温(4～6℃)含95％O₂、5％CO₂的台氏液内备用。

按离体肠平滑肌灌注实验方法^[7][8]，以自动供氧器持续供氧，取出一段肠管用细丝线于两端各扎一结，一端连于通气钩，另一端连于张力换能器，置于含20ml台氏液(38+0.5℃)的自动恒温平滑肌槽中；平滑肌运动变化经张力换能器记录到二道生理记录仪上。在平滑肌槽中分别加入不同浓度的本药物溶液或先后加入乙酰胆碱与本药物、毛果芸香碱与金本药物和肾上腺素与本药物，每次加药后观察4分钟，每组药物用动物8只，每段肠管只观察一个项目。

2、实验结果

(1)、本药物胶囊对离体十二指肠平滑肌运动的影响

先描记一段离体十二指肠平滑肌的收缩曲线，观察其节律性收缩及张力水平。再分组观察不同剂量(分5、10、20、30、40、50mg/ml共六组)本药物溶液对家兔十二指肠平滑肌运动的影响。并选择10、30、50mg/ml三组作比较。

①本药物胶囊对离体十二指肠运动的影响

本药物溶液在10mg/ml～30mg/ml之间时，对正常离体十二指肠平滑肌的运动有促进作用，其作用随用药剂量的加大而更为明显；超过50mg/ml时则呈现出抑制作用。(见表5)

②本药物胶囊对离体十二指肠平滑肌运动影响的比较(见表5)

            表5本药物胶囊对高体十二指肠平滑肌运动影响的比较(x±s，n＝8)

终浓度                       振幅(mm)                           频率(次/份)

(1g/1ml)             给药前            给药后            给药前           给药后

10                   5.79              14.32^*           27.11            26.28

30                   5.93              20.81^Δ                     27.43            26.64

50                   5.57              1.02^ΔΔ                    27.24            28.35

注：给药前后比较^*P＜0.01，组间比较ΔP＜0.05  ΔΔP＜0.01

以上可见，本药物对离体十二指肠平滑肌运动的频率影响不大，但使离体小肠运动的幅度增高，说明本药物对离体十二指肠运动有促进作用。

(2)、本药物对乙酰胆碱、毛果芸香碱和肾上腺素的拮抗作用

先分别向浴槽内加入1∶100000乙酰胆碱、1∶10000毛果芸香碱各0.2ml致离体十二指肠运动呈紧张性收缩或加入1∶10000肾上腺素0.2ml致离体十二指肠运动呈舒张状态后，再分别加入本药物溶液0.2ml(1g/1ml)，以描记3分钟的拮抗作用曲线为准。再按下列公式求出本药物对乙酰胆碱、毛果芸香碱和肾上腺素的拮抗百分率。

拮抗百分率＝(给上述药物后的收缩高度为K1-给本药物后的收缩高度为K2)/K1×100％)

①本药物对乙酰胆碱、毛果芸香碱和肾上腺素拮抗作用的影响(见图2)

②本药物对乙酰胆碱、毛果芸香碱和肾上腺素的拮抗作用比较(见表6)

  表6  本药物对乙酸胆碱、毛果芸香碱和肾上腺素的拮抗作用

药物                            拮抗百分率(％)

乙酰胆碱                        63.28±1.04^*

毛果芸香碱                      27.33±1.13

肾上腺素                        25.47±1.51^*

注：与毛果芸香碱组比较^*P＜0.01

以上结果可以看出，本药物拮抗乙酰胆碱作用较毛果芸香碱强(p＜0.01＝，其表现为张力下降，同时肠管收缩很快恢复，说明本药物的抑制作用主要与拮抗乙酰胆碱有关，而直接抑制平滑肌的作用是次要的。同时，加入肾上腺素后十二指肠呈舒张状态，再加入本药物后其肠管运动可恢复正常甚至超过给药前的收缩水平，说明本药物也有拮抗肾上腺素、抑制平滑肌运动的作用。

3、结论

实验发现，本药物胶囊对正常离体十二指肠运动的促进作用在0.1ml～0.6ml(1g/1ml)之间，其作用随用药剂量的加大而更为明显；但超过0.8ml时则呈现抑制作用。进一步观察发现，本药物具有拮抗乙酰胆碱、毛果芸香碱及肾上腺素的作用，它既能兴奋十二指肠平滑肌，又可降低该平滑肌张力，具有显著的双向调节作用(p＜0.01＝。本实验结果无疑对本药物保持十二指肠平滑肌运动和张力的平衡，调整十二指肠平滑肌运动紊乱具有重要临床意义。

三、毒理实验

1、实验材料

(1)、动物：昆明系小鼠(18～22g/只)。

(2)、本药物溶液药浓缩至1∶1备用，腹腔注射时配成不同浓度使用。

2、实验方法及结果

(1)、最大耐受量测定：取小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，灌服不同浓度本药物药液，0.5ml/只，组间剂量比为1∶0.7。第1组给药剂量为50g/kg(相当人口服剂量50倍)，出现死亡的剂量组为145.7g/kg，其最大耐受量应在102g/kg与145.7g/kg之间。另取小鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，谁服不同浓度本药物药液，组间剂量比为1∶0.95，第1组给药剂量为102g/kg，则不出现死亡的组给药剂量为124.8g/kg。

＝124.8×1＝124.8(倍)

(2)、腹腔注射半数致死量(LD₅₀)测定：采用改进寇氏法对本药物腹腔注射LD₅₀进行了测定。实验前取小鼠随机分成数组，每组7只，腹腔注射不同浓度本药物药液0.4ml，组间剂量比为1∶0.7。第1组给药剂量为10g/kg(相当于人口服剂量的10倍)。实验表明Dn＝14.3g/kg，Dm＝59.5g/kg。

取小鼠50只，雌雄各半，随机分成5组，每组10只，腹腔注射不同浓度的本药物药液，组间剂量比为1∶0.75，给药后观察7d死亡率。(见表7)

             表7    腹腔注射小鼠死亡情况统计表

组别      鼠数       剂量d          Lgd     死亡数n   死亡率p         p²

          (只)       (g/kg)         (x)      (只)      (％)

1         10           15        1.1761(d1)    1       10            0.01

2         10           20        1.3010(d2)    2       20            0.04

3         10           26.7      1.4265(d3)    4       40            0.16

4         10           35.6      1.5514(d4)    7       70            0.49

5         10           47.4      1.6785(d5)    9       90            0.81

∑p＝2.3  ∑p²＝1.51

LD₅₀＝1g^-1[1.6758-(1.6758-1.5514)(2.3-0.5)]＝1g^-1[1.6758-0.2239]＝1g^-11.4519＝28.3g/kg

${\mathrm{SX}}_{50}=i\×\sqrt{\frac{\mathrm{\Σp}-{\mathrm{\Σp}}^2}{n-1}}=0.1244\×\sqrt{\frac{2.3-1.5}{10-1}=0.1244\×0.2963=0.03701}$

LD₅₀的95％可信限＝1g^-1(X₅₀±1.96×Sx₅₀)＝1g^-1(1.4519±1.96×0.03701)＝

1g^-1(1.3794～1.5244)＝23.95～33.45(g/kg)

结果表明，金本药物囊腹腔注射LD₅₀为28.3±4.8(g/kg)。95％的可信限为23.95～33.45g/kg。

各组动物解剖后观察，除因腹腔注射而出现不同程度腹膜炎症外，主要脏器未见明显病变。病检表明：灌胃剂量小于人用量100倍以下各组小鼠，腹腔注射剂量小于人口服量的30倍以下各组小鼠的心、肺、脾、肝、肾等脏器未见明显病理改变。灌胃剂量大于人用量100倍以上各组小鼠，腹腔注射剂量大于人口服用量的30倍以上各组小鼠，则出现不同程度肝细胞水肿，区域性脂肪变性，剂量过高出现散在点状坏死。肝窦kapfferer细胞增生，亦可见肝细胞再生；脾淋巴滤泡反应增生。腹腔注射剂量过大可见肾小管上皮细胞水肿。其余器官未见病变。

3、结论

本药物胶囊油胃给药小鼠最大耐受量为人用量的124.8倍，腹腔注射LD₅₀为人用量的28倍，表明临床运用本品口服给药在治疗量内安全可靠。

病检显示，本药物胶囊低剂量对肝、心、脾、肺、肾等主要脏器无损害，但灌胃超过人用量的100倍，腹腔注射超过人用量的30倍时均对肝脏有不同程度的损伤，表明其作用部位主要在肝脏，药物超大剂量使用时会在肝内蓄积产生毒性。

                    第三部分  临床观察

一、临床资料

本组资料共107例，其中男58例，女49例；胆囊结石62例、肝胆管结石26例、胆总管结石19例；年龄＜30岁31例，31～50岁43例，＞51岁33例；全部病例皆有不同程度的肝胆区或右季肋部疼痛，多呈阵发性并向腰背部放射，部分病例伴有腹部胀满、口苦咽干、恶心、厌食油腻、大便秘结等症状。胆区伴有压痛85例、叩击痛66例，伴有黄疸13例。

所有病人均经腹部B超检查2次以上再作X线平片或CT、胆囊造影检查而确诊，其中报告为团块状单个结石23例、颗粒状多个结石46例、泥沙样结石38例。

二、治疗方法

全部病例随机分为治疗组(本药物组)、对照组(胆石通组)进行治疗观察。

(1)、治疗组：共65例。本药物每粒胶囊含生药0.3克。65例患者全部采用该胶囊治疗，每次服4粒，每天3次，10天为一疗程。治疗期间不得服用其它冶疗胆石症及对观察有干扰的中、西药物。

(2)、对照组：共42例。口服胆石通胶囊一次四粒，一日三次。该胶囊由广东省汕头制药厂生产(粤卫准字[1994]第301195号批准)。

以上2组连续治疗1个疗程结束后，均嘱患者休息5～7天后进入第2疗程。

三、疗效标准

无效：治疗后无明显变化。有效：症状和体征有所缓解或消失，但B超提示胆石仍然存在。显效：症状和体征有所缓解或消失，B超提示胆石部分排出，或胆石变小，数量减少。治愈：症状和体征消失，B超提示胆石完全排净。

四、治疗结果

治疗组65例中治愈26例(40.0％)、显效23例(35.4％)、有效14例(21.5％)、无效2例(3.1％)，总有效63例(96.9％)；对照组42例中治愈18例(42.9％)、显效8例(19.0％)、有效12例(28.6％)、无效4例(9.5％)，总有效38例(90.5％)。经X2检验，治疗组与对照组总有效率差异有显著性(P＜0.05＝(见表8)。

                     表8治疗组与对照组疗效比较

             例数      治愈例(％)       显效例(％)      有效例(％)     无效例(％)       总有效例(％)

治疗组       65         26(40.0)         23(35.4)       14(21.5)        2(3.1)           63(96.9)^*

对照组       42         18(42.9)         8(19.0)        12(28.6)        4(9.5)           38(90.5)

^*与对照组疗后比较，P＜0.05

                       第四部分 结论

本药物胶囊是受《金匮要略》以硝石矾石散治“黑疸”及后世张锡纯等医家皆以之“消胆中结石”的启发，将硝石、矾石经严格的炮制后入药，组成疏肝利胆，排石消石，解痉止痛为功效的中药复方，经临床反复应用及系统观察，其有效率在98％以上，治愈率达43％。为了进一步证实本药物胶囊疗效的可靠性，弄清其药理机制，我们作了该药对豚鼠胆囊结石模型成石的影响及作用机制的研究。实验表明，本药物胶囊对致石饲料诱发豚鼠胆囊结石的形成有抑制作用，其成石率仅为21.4％，明显低于模型对照组，其抑石机制与以下因素有关：

1、改善胆液生化成分，防止结石环境的形成 研究表明，胆汁过度浓缩而致胆固醇过饱和析出或胆汁中钙量增加，酸度增高等使胆色素浓度升高是形成结石的重要原因。本实验也发现胆囊结石模型豚鼠胆液中胆固醇、胆红素、钙离子的含量明显高于正常组豚鼠，而服用本药物胶囊后，上述指标都有不同程度的降低，这说明本药物胶囊通过改善胆液生化成分，促进胆固醇溶解，降低胆红素和钙离子的含量，从而减少了结石形成的机率。

2、保护胆囊粘膜上皮，减少其粘液的合成与分泌 病理学观察发现，胆囊结石模型对照组豚鼠胆囊粘膜上皮粘液样细胞明显增多，粘液样颗粒增加。病理性胆囊粘液过量分泌，特别是酸性粘液(AB染色着蓝色)，可作为特异的成核物质，易与胆液中的胆固醇、胆红素及钙、镁等形成高分子聚合物，共同沉淀形成结石。用药组胆囊粘膜上皮的改变较对照组轻或缺如，揭示本药物胶囊可通过保护粘膜上皮，减少其病理性粘液分泌来抑制结石形成。

3、调节肝脏代谢，维持肝脏正常胆汁分泌  Hofmanm氏提出胆石病是一种肝脏疾病。无论是胆固醇类结石或胆色素类结石，均是继发于肝脏内在病变及其产生的致石性病理胆汁而形成。近年来不少临床资料提示，胆石病患者均有一定的肝脏病损。实验资料也显示多种因素对肝脏的损害能引起胆结石的形成，在胆石动物模型中都发现表示肝脏损害的肝细胞脂肪变性本实验观察发现，模型对照组豚鼠的肝细胞有明显的脂肪变性和水样变性，胆汁分泌异常，提示肝脏代谢和胆汁分泌功能受干扰，。而用药后的豚鼠肝脏病理改变较对照组轻，甚或缺如，这说明本药物胶囊有保护、调节和促进肝脏代谢的作用。

4、调节胆囊的功能，促进胆汁正常排泄  胆囊含有纵行肌和环形肌纤维组成的平滑肌，当它收缩时，可提供胆汁在胆总管内流动的力量；当它舒张时，胆道系统内的胆汁可进入胆囊贮存和浓缩。实验表明，本药物对肠平滑肌运动具有显著的双向调节作用，因此证实该胶囊也具有调节胆囊平滑肌的运动，促进胆汁正常排泄的功能，从而有助于减少结石的形成或部分已形成结石的排除。

5、降血脂，降低胆石形成的成石指数  血脂水平升高，往往是导致肝脂肪样变及胆汁中胆固醇含量增高的重要因素。有研究报道指出，胆结石患者血清HDL-C降低、TG升高，因此，可以根据患者的血脂含量来其推测胆汁成石指数。本实验也发现胆囊结石模型豚鼠血中TG含量明显高于正常组豚鼠，而服用本药物胶囊后，血中TG有不同程度的降低，从而降低了胆石形成的成石指数。

综上所述，本药物胶囊防治胆石症，疗效显著，用量安全，作用机理清楚，同时其制备工艺及质量标准可行。

Claims (4)

1、一种治疗胆石症的药物，其特征在于：所用原材料以重量份计为：鸡内金5-10份，广郁金5-10份，白矾1-2份，硝石1-2份，穿心莲9-15份，海金沙9-15份，川楝子5-10份，黑木耳9-15份。

2、根据权利要求1所述的治疗胆石症的药物，其特征在于：所用原材料以重量份计为：鸡内金6份，广郁金6份，白矾1.5份，硝石1.5份，穿心莲10份，海金沙10份，川楝子6份，黑木耳10份。

3、制备权利要求1所述的治疗胆石症的药物的方法，其特征在于：将穿心莲、黑木耳加入80％的乙醇回流提取两次，滤液回收乙醇后将得到溶液进行浓缩，得到浓缩液A；将鸡内金、广郁金、川楝子加水煎煮两次，每次1.5小时，将得到滤液进行浓缩得到浓缩液B；将白矾、硝石煅烧成细粉；将浓缩液A、B及白矾煅烧得到的细粉和海金沙混合后制粒，在80度的温度下干燥4小时，灌装胶囊。

4、根据权利要求3所述的治疗胆石症的药物的制备方法，其特征在于：白矾煅烧的细粉为80-120目。

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