CN1682936A - 一种治疗高血脂症的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗高血脂症的药物及其制备方法，该药物主要是由下列重量份的原料药制成：制何首乌80－120份、山楂80－120份、荷叶45－72份、泽泻60－95份、蒲黄80－120份、炒决明子60－95份。该组合物尤其适用于临床上高脂血症的康复治疗，对头晕、肢麻、胸闷有较好的改善作用。

Description

一种治疗高血脂症的药物组合物及其制备方法

                     技术领域

本发明涉及一种治疗高血脂症的药物组合物及制备方法，该组合物尤其适用于临床上高血脂症的康复治疗，对头晕、肢麻、胸闷有较好的改善作用。

                     背景技术

动脉粥样硬化和高血脂症是心脑血管疾病的主要成因之一，可引起高血压、冠心病、糖尿病等疾病，可使病人血管损害日趋严重，导致出血或血栓形成，并使某些器官的血液供应受限，引起器官损害等一系列临床症状。

我国的中医中药对此症有自己独特的医学理论和治疗方法，高血脂症、动脉粥样硬化与中医中“痰浊”及“痰浊粘滞于血脉内”虽属于中西医不同的理论体系，但它们在病理、生理上所指基本一致，有着密切的对应关系。中医认为：饮食不节、恣食膏梁厚味，脾胃受伤，运化失司，脾为生痰之源，痰为湿而生，湿浊弥漫中焦，阻遏清阳，津液凝滞，同时肝肾阴虚则疏泄调畅失司，津液不能输布则生痰浊，痰湿蕴积，阻滞经脉，留而不去，粘滞于脉内，脉道阻塞，影响气血运行，以致痰瘀互结，变生诸症。治则当以补肝肾、调脾胃、利湿浊，行瘀通络，使痰湿积滞消除，脾运得复，气血和畅，则身强体健，则延年益寿也。

经检索国内有关文献及数据库，发现某些含薯蓣科植物的降血脂中药，出现持续干咳症状；某些含人造香、红曲等中药的降血脂药，患者服用后出现双下肢麻木等不不良反应；另有部分患者服用含虎杖的中药降血脂药出现腹部不适或ALT一过性升高等不良反应。

经检索国内专利数据库，查到有关中药降血脂方面专利文献一篇(CN1088450)，为淄博市淄川区第二制药厂专利文献，它提供了一种治疗高血脂的中药制剂“优降脂”，包括补益药、活血止血药、消食药、利水渗湿药和清热药等中药材，其中补益药可选择何首乌，活血药可选择蒲黄等，其剂型可以是口服液等。但其处方过大，补肾壮阳药味偏多，使降血脂、软化血管的功能体现不明显，且未按中医理论的君臣佐使进行组方。

从以上现有产品和技术的不足，可以看出，有必要继续选找更好的中药降脂药。

                     发明内容

本发明以中医理论为指导，寻找治疗高血脂的中药组合物，克服现有中药的缺陷，本发明人经过大量的动物和临床试验，筛选得到了疗效肯定的中药组方，从而完成了本发明。

本发明的首要目的是提供一种治疗高血脂的药物，其次是提供该中药组合物的制备方法以及相应的制剂。

本发明治疗高血脂症的药物组合物，其生药组成重量份比例包括制何首乌80-120份、山楂80-120份、荷叶45-72份、泽泻60-95份、蒲黄80-120份、炒决明子60-95份。

所述治疗高血脂症的药物组合物的优选的组合比例为：制何首乌100份、山楂100份、荷叶60份、泽泻75份、蒲黄100份、炒决明子75份。

活性成分的提取采用水提醇沉法：以上六味药按处方量加6-14倍量水浸泡6-12小时后，加热煎煮提取二次，每次半小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至比重1.05-1.10(热测70℃)，加入2-4倍量95％乙醇，静置12-48小时，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，并浓缩成相对密度为1.05-1.40清膏备用。

将制备的清膏加入常规的口服制剂辅料，制得相应口服制剂。

口服液剂型：将清膏加水至全量，滤过，灌装，灭菌，即得。

颗粒剂型：取清膏1份、乳糖2.5-5份、糊精0.1-1份、矫味剂适量及乙醇适量，制成颗粒，干燥，即得。

片剂：取清膏1份、淀粉0.5-3份、糊精0.1-1份、硬脂酸镁适量及乙醇适量，制成颗粒，干燥，压片，包衣，即得。

胶囊剂：取清膏1份、淀粉0.5-3份、糊精0.1-2份，制成颗粒，干燥，装胶囊，即得。

本发明以制何首乌为君，其性味苦甘涩，微温，有补肝肾、益精血、通便之功效；山楂为臣、其味酸甘，微温，以消食化滞，健脾胃，活血化瘀；荷叶苦平，泽泻甘咸寒，二药伍之为佐，以清热利湿，通利小便而引浊下行；蒲黄甘平，行血消瘀；炒决明子苦，微寒，清肝明目润肠，二药共为使，疏导血中灾害瘀。诸药合用，补肝肾、益脾胃，消痰浊、通血脉。本方治本为主，治标为辅，标本兼治，相得益彰，应如桴鼓。

所以本发明在治疗高血脂症方药中筛选了由首乌、山楂、蒲黄、荷叶、决明子、泽泻六味中药组成降血脂方。临床观察有较好的疗效。此方不但有良好的降脂作用，并且有改变血液流变性的功能。方中首乌补肝肾、益精血，除风眩，《本草正义》谓其，″专入肝肾，补养真阴……与下焦封藏之理符合″，以其性味淳厚温和，功擅填益阴气，平秘阴阳，故能补肾和肝，益精除眩，现代药理研究证明本品有一定消脂降压作用，所以本发明以具有滋补肝肾的制何首乌作为处方中君药，起到降低血脂胆固醇的作用。而且本发明的口服液剂型与血脂灵片刻丸在药理药效及临床实验方面进行了对比，结果表明本发明在降低血脂，软化血管的作用方面远远优于血脂灵片刻丸，具体数据见实施例十三——十七。

本发明通过动物实验及临床实验，发现与国内其它同类产品相比有起效快、疗效高，副作用小等特点，是治疗和预防高脂蛋白血症和动脉粥样硬化较为理想的药物。

                具体实施方式

实施例一  制备本发明药物的口服液剂型

处方：制何首乌80g    山楂80g    荷叶45g    泽泻60g蒲黄80g    炒决明子60g

制备方法：

(1)前处理：炒决明子粉碎成粗粉，蒲黄单包，其它药材除去杂质；

(2)提取：以上六味药按处方量加6倍量水浸泡6小时后，煎煮二次，每次半小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至比重1.05(热测70℃)，加入2.5倍量乙醇，4℃以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并浓缩成相对密度为1.08的清膏；

(3)制备口服液：加入纯化水至1000ml，灌装，灭菌，即得。性状：本品为黄棕色至红棕色的液体；味微酸、微苦。检查：相对密度：为1.015(中国药典2000年版一部附录VII A)PH值：为4.53(中国药典2000年版一部附录VI G)。

其他：符合合剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录IJ)

实施例二  制备本发明药物的颗粒剂剂型

处方同实施例一

制备方法：

(1)前处理、提取过程同实施例一，清膏相对密度为1.36。

(2)制成颗粒剂：取清膏1份、乳糖2.5份、糊精1份、矫味剂适量及乙醇适量，制成颗粒，干燥，即得。

性状：本品为黄棕色至棕褐色颗粒；味微甜。

检查：应符合颗粒剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录附录IC)

实施例三  制备本发明药物的硬胶囊剂型

处方同实施例一

制备方法：

(1)前处理、提取过程同实施例一，清膏相对密度为1.32。

(2)制成胶囊剂：取清膏1份、淀粉1.5份、糊精1份，制成颗粒，干燥，装胶囊，即得。

性状：本品内容物为黄棕色至棕褐色颗粒。

检查：应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录附录IL)

实施例四  制备本发明药物的片剂剂型

处方同实施例一

制备方法：

(1)前处理、提取过程同实施例一，清膏相对密度为1.28

(2)制备片剂：取清膏1份、淀粉2份、糊精1份、硬脂酸镁适量及乙醇适量，制成颗粒，干燥，压片，包衣，即得。

性状：本品薄膜衣片，除去薄膜衣后显黄棕色至棕褐色；味微酸、微苦。

检查：应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录ID)

实施例五  制备本发明药物的颗粒剂剂型

处方：制何首乌90g    山楂90g    荷叶55g    泽泻70g蒲黄90g    炒决明子70g

制备过程同实施例二，加水量为8倍量浸泡8小时，水煎煮后相对密度为1.08，加3倍量乙醇醇沉，常温静置30小时，回收醇后相对密度为1.33，取清膏1份、乳糖3份、糊精1份、矫味剂适量及乙醇适量，制成颗粒，干燥，即得。

性状：本品为黄棕色至棕褐色颗粒；味微甜。

检查：应符合颗粒剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录附录IC)

实施例六  制备本发明药物的口服液剂型

处方：制何首乌90g    山楂90g    荷叶50g    泽泻70g蒲黄90g    炒决明子70g

制备过程同实施例一，加水量为12倍量浸泡12小时，水煎煮后相对密度为1.10，加3.5倍量乙醇醇沉，4℃静置20小时，回收醇后相对密度为1.10，加入纯化水至1000ml，灌装，灭菌，即得。

性状：本品为黄棕色至红棕色的液体；味微酸、微苦。

检查：相对密度：为1.017(中国药典2000年版一部附录VII A)

PH值：为4.83(中国药典2000年版一部附录VI G)。

其他：符合合剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录IJ)

实施例七  制备本发明药物的口服液剂型

处方：制何首乌100g    山楂100g    荷叶60g    泽泻75g蒲黄100g    炒决明子75g

制备过程同实施例一，加水量为12倍量浸泡24小时，水煎煮后相对密度为1.12，加4倍量乙醇醇沉，4℃静置24小时，回收醇后相对密度为1.08，加入纯化水至1000ml，灌装，灭菌，即得。

性状：本品为黄棕色至红棕色的液体；味微酸、微苦。

检查：相对密度：为1.019(中国药典2000年版一部附录VII A)

PH值：为3.83(中国药典2000年版一部附录VI G)。

其他：符合合剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录IJ)

实施例八  制备本发明药物的颗粒剂剂型

处方同实施例七

制备过程同实施例七，清膏相对密度为1.34，取清膏1份、乳糖2.8份、糊精1份、矫味剂适量及乙醇适量，制成颗粒，干燥，即得。

性状：本品为黄棕色至棕褐色颗粒；味微甜。

检查：应符合颗粒剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录附录IC)

实施例九  制备本发明药物的硬胶囊剂型

处方同实施例七

制备过程同实施例七，清膏相对密度为1.34，取清膏1份、淀粉2.5份、糊精1份，制成颗粒，干燥，装胶囊，即得。

性状：本品内容物为黄棕色至棕褐色颗粒。

检查：应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录附录IL)

实施例十  制备本发明药物的片剂剂型

处方同实施例七

制备过程同实施例七，清膏相对密度为1.29，取清膏1份、淀粉2.5份、糊精1份、硬脂酸镁适量及乙醇适量，制成颗粒，干燥，压片，包衣，即得。

性状：本品薄膜衣片，除去薄膜衣后显黄棕色至棕褐色；味微酸、微苦。

检查：应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录ID)

实施例十一  制备本发明药物的颗粒剂剂型

处方：制何首乌110g    山楂110g    荷叶70g    泽泻85g蒲黄110g    炒决明子85g

制备过程同实施例八，加水量为14倍量浸泡14小时，水煎煮后相对密度为1.02，加4倍量乙醇醇沉，常温静置36小时，回收醇后清膏相对密度为1.34，取清膏1份、乳糖2.8份、糊精1份、矫味剂适量及乙醇适量，制成颗粒，干燥，即得。

性状：本品为黄棕色至棕褐色颗粒；味微甜。

检查：应符合颗粒剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录附录IC)

实施例十二  制备本发明药物的片剂剂型

处方：制何首乌120g    山楂120g    荷叶72g    泽泻95g蒲黄120g    炒决明子95g

制备过程同例十，加水量为16倍量浸泡24小时，水煎煮后相对密度为1.02，加3.5倍量乙醇醇沉，4℃静置24小时，回收醇后相对密度为1.38。取清膏1份、淀粉2.3份、糊精1份、硬脂酸镁适量及乙醇适量，制成颗粒，干燥，压片，包衣，即得。

性状：本品薄膜衣片，除去薄膜衣后显黄棕色至棕褐色；味微酸、微苦。

检查：应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录ID)

实施例十三  对高脂家兔的降血脂和抗动脉粥样硬化作用实验过程：

[药物](1)本发明产品：实施例七制备的口服液

(2)烟酸片：(100mg/片)

(3)血脂宁

(4)降脂宁颗粒

(5)胆固醇

[动物]雄性新西兰种家兔1.8-2.2kg

[试验方法]将家兔随机分为本发明口服液高剂量组(0.6ml/kg/d相当于人临床剂量的6倍，P.O)、低剂量组(0.3ml/kg/d，P.O)、高脂对照组(0.6ml/kg/d自来水R.O)、烟酸对照组(30mg/kg/d，P.O)、血脂宁对照组(4.0mg/kg/d，P.O)、降脂宁颗粒对照组(4.0mg/kg/d，P.O)、空白对照组(0.6ml/kg/d自来水P.O)，除空白对照组外，其余各组动物每日每只加喂胆固醇0.5g，每只动物分笼饲养，各组动物于实验1.5个月和3个月时分别耳静脉采血测定血脂水平(总胆固醇TC、高密度脂蛋白HDL-C、低密度脂蛋白LDL-C和甘油三酯TG)，同时称体重。在实验进行1.5个月时，开始给药，实验进行三个月后，处死全部动物，做主动脉、冠状动脉和肾动脉粥样硬化病理检查，测定肝系数(肝重/体重×100％)和血脂水平(测定方法同上)和MDA(硫代巴比安酸比色法)。

[结果](1)动物体重及肝指数的各组比较说明，本发明口服液对动物增重及肝指数无明显影响。结果见表1、表2。

表1：本发明口服液对家兔体重的影响

组别	剂量ml/kg	动物数(只)	实验前	实验1.5个月	实验三个月
						本发明口服液本发明口服液烟酸血脂宁降脂宁颗粒高脂对照空白对照	0.60.330mg/kg4.0g/kg4.0g/kg0.6自来水0.6自来水	10101010101010	2075±3872025±1932015±1962097±2082098±2182055±3242067±208	2520±3592317±2332470±2562502±3242612±2252556±2132512±267	2572±4422467±1972528±3602561±2672658±3072661±1222701±293

X±S.D.g

表2：本发明口服液对肝系数的影响

组别	剂量ml/kg	动物数(只)	肝系数
				本发明口服液本发明口服液烟酸血脂宁降脂宁颗粒高脂对照空白对照	0.60.330mg/kg4.0g/kg4.0g/kg0.6自来水0.6自来水	10101010101010	5.30±0.715.27±0.685.00±0.915.31±0.935.34±0.825.21±0.815.03±0.69

(2)血脂测定结果表明：高脂饲养1.5个月时除空白对照组外，各组血脂均明显升高，P＜0.01，且组间差异不显著。而在以后的加喂药物的1.5个月实验后，血脂测定结果表明，与高脂对照组比较，药物均有明显降脂效果，即本发明口服液两个剂量均可明显降低TC和TG，对HDL和LDL影响不十分明显。结果见表3、表4。

表3：高脂家兔实验1.5个月时各组的血脂水平

组别	剂量ml/kg	动物数(只)	TC	HDL	LDL	TG
							本发明口服液本发明口服液烟酸血脂宁降脂宁颗粒高脂对照空白对照	0.60.330mg/kg4.0g/kg4.0g/kg0.6自来水0.6自来水	10101010101010	516.8±87.5499.9±86.0486.8±85.5489.8±91.2498.6±92.2506.1±92.1221.6±67.5	115.1±54.6106.8±51.995.5±34.099.2±60.098.5±58.297.8±42.142.1±12.3	374.1±82.3326.3±58.5398.7±67.1359.6±78.1367.6±76.3389.2±69.3190.6±39.6	241.1±73.6※281±74.1242.6±46.0261.1±58.1※259.8±56.6※256.3±71.282.5±10.6

X±S.D.mg/dl

表4：实验三个月时，本发明口服液对高脂家兔血脂的影响

组别	剂量ml/kg	动物数只	TC	HDL	LDL	TG
							本发明口服液本发明口服液烟酸血脂宁降脂宁颗粒高脂对照空白对照	0.60.330mg/kg4.0g/kg4.0g/kg0.6自来水0.6自来水	10101010101010	706.1±97.8※※761.0±175.4※※819.0±173.4※821.1±89.9※823.3±88.9※1009.1±215.4212.5±61.0	419.8±158.8371.8±72.6541.0±141.5※528.1±98.0※526.2±98.9※421.7±91.241.9±10.1	437.6±81.1455.8±105.1327.0±96.7※※341.0±79.5※※348.2±78.4※※502.1±103.2185.6±64.0	117.3±75.0※※193.8±87.1※181.4±89.7※※185.1±79.9※186.4±78.6※269.2±80.689.2±29.1

X±S.D.mg/dl与高脂对照组比较※P＜0.05    ※※P＜0.01

(3)本发明口服液还可以明显减少脂质过氧化物——MDA生成。结果见表5。

表5：本发明口服液对高脂家兔MDA的影响

组别	剂量	动物数(只)	MDA                 nmol/ml
					1.5个月(未给药)	3个月(已给药)
			本发明口服液本发明口服液烟酸血脂宁降脂宁颗粒高脂对照空白对照	0.60.330mg/kg4.0g/kg4.0g/kg0.6自来水0.6自来水			10101010101010	2.20±0.342.29±0.252.20±0.302.31±0.272.28±0.372.25±0.311.81±0.41	1.22±0.25※※1.96±0.17※※2.47±0.242.38±0.21※2.42±0.31※2.68±0.291.39±0.37

X±S.D.nmol/ml与高脂对照组比较※P＜0.05    ※※P＜0.01

(4)病理检测结果

①主动脉粥样硬化病理检查：将主动脉自主动脉口至髂总动脉分叉处取下，剥去主动脉外面的脂肪，纵行剪开主动脉，平铺在滤纸上，用10％甲醛固定，苏丹III染色，然后将整个主动脉内膜和脂质斑块的大小描记在玻片上，再将玻片置于方格纸上(每一小格为1mm²)，分别计算每一条主动脉的面积和脂质斑块的面积(应用解剖显微镜)，求出脂斑面积占主动脉面积的百分比。病理检查发现脂斑性质均是内膜增厚，可是大量泡沫细胞积聚，平滑肌细胞及纤维组织增生。高脂对照组的脂斑平均面积百分比为44.9±7.1％，高剂量本发明口服液组为19.3±3.2％，与前者比较P＜0.01；低剂量组为17.8±4.3％，与前者比较P＜0.01，烟酸组为38.6±6.9％；血脂宁组为37.6±4.9％，降脂宁颗粒为38.4±4.5，与高脂对照比较P＜0.05。空白对照组为4.4±1.1％，与高脂对照组比较P＜0.05。

②冠状动脉粥样硬化病理检查：检查左前降支：在距冠状沟0.5cm处，开始每隔0.5cm切取一块组织，每只动物取3-4块，进行切片检查，发现高脂对照组的冠脉左前降支有4例有脂斑；本发明口服液高剂量组有一例；低剂量组有一例；烟酸组有3例；血脂宁组有2例，降脂宁颗粒有2例，空白对照组没有。

③肾动脉粥样硬化病理检查，在两侧肾动脉局部发硬处取组织块检查，每侧取2块，结果高脂对照组有3例肾动脉有脂斑，本发明口服液高、低剂量组各有一例，烟酸组有3例，血脂宁组有2例，降脂宁颗粒有2例，空白对照组没有。结果见表6。

表6：本发明口服液抗动脉粥样硬化作用

组别	剂量ml/kg	动物数(只)	主动脉AS面积百分比％	AS每组发生例数只
						冠状动脉	肾动脉
				本发明口服液本发明口服液烟酸血脂宁降脂宁颗粒高脂对照空白对照	0.60.330mg/kg4.0g/kg4.0g/kg0.6自来水0.6自来水			10101010101010	19.3±3.2※※17.8±4.3※※38.6±6.937.6±4.6※38.4±4.5※44.9±7.14.4±1.1	1※1※32240	1132230

X±SD. ％  与高脂对照组比较※P＜0.05    ※※P＜0.01

实施例十四  动物急性毒性实验

实验过程：

[药物]本发明口服液：实施例七制备的口服液

[动物]昆明种小鼠18-21g，雌雄各半

[试验方法]取40只小白鼠，雌雄各半，按75ml/kg口服液分三次灌胃，观察灌胃后七日内动物的饮食、粪便、毛色、粘膜、呼吸、活动及死亡情况，若在死亡及时解剖并做病理，看毒性表现情况。[结果]在第一、二次(早8:00、下午13:00)灌胃后，动物一切活动正常，在第三次灌胃(下午18:00)后半小时内，动物稍见安静少动，半小时后恢复正常，而后七日内动物饮食、粪便、毛色、粘膜、呼吸、活动均正常，无一例死亡。结果见表7。

表7：本发明口服液最大耐受量实验

药物	剂量ml/kg	动物数(只)	反应情况	死亡
					饮食、粪便、毛色、粘膜、呼吸、活动
			本发明口服液			75	40	正常	0

[结论]本发明口服液最大耐受量大于75ml/kg，已超过人临床剂量的150倍(人临床剂量为30ml/日/人)。

实施例十五  动物长期毒性试验

实验过程：

该制剂为每毫升含0.5g生药的口服液，临床用量为每次1支(10ml)，每日三次，若成人按60kg体重计，每人每日服用30ml，每公斤体重0.5ml/kg/d。

由于本中药复方的中药无十八反、十九畏、无毒性药材组成，又未经化学处理，又是我省名老中医张伯石教授五十多年临床应用中未发现毒副作用，急性毒性实验亦难以测出LD₅₀，最大耐受量小鼠口服大于75ml/kg(超过人临床剂量的150倍)，故依据药政法要求精神，设两个剂量组，两个月大白鼠长期毒性实验。

[药物]本发明口服液：实施例七制备的口服液。为施行大鼠大剂量灌胃给药，其药物浓度为临床口服液的五倍，即含生药250％。

[动物]S.D大白鼠，雌雄各半，体重135±10g

[试验方法]

一、选用健康大白鼠，雌雄各半，随机分为高剂量组(5.0ml/kg/d，相当于人临床剂量50倍)、低剂量组(1.0ml/kg/d、高于动物实验有效量0.6ml/kg/d)及空白对照组，每组雌雄各10只，每日灌胃给药一次(对照组给自来水)，连续灌胃两个月，各组均给于普通饲料、自由饮食和饮水。实验前后各称一次体重，试验前、中、后期采血测定血常规和肝肾功能。两个月实验结束时，处死50％动物测肝肾功能、血常规及取重要脏器(心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺)，无异常时，再处死其余动物。重要脏器均称重并做病理切片。

生化检验中所采用方法均为目前临床规定之常规方法。采用瑞士产COBAS MIRAS型自动生化分析仪分析，所用试剂系上海长征公司分装的进口试剂：尿素氮采用脲酶法测定、总蛋白采用双缩脲法测定、白蛋白采用溴甲酚绿法测定、GPT采用酶法测定、TTT采用麝香草酚法测定。

[结果]一、两个月喂养期间，饮料日消耗量各组间无明显差异，11.3±2.5g/只，饮水量39±5ml/只，属正常范围。

二、无论高剂量组还是低剂量组，动物的活动、毛色、粪便及体重增长与对照组比较，均无明显异常，见表8。

表8：大白鼠体重增长情况

组别	剂量ml/kg	动物数(只)	实验前体重(g)	实验结束时体重(g)
					本发明口服液高剂量组本发明口服液低剂量组对照组	5.01.0	202020	121.1±11.8118.2±10.6126.3±11.3	246.5±19.6251.4±21.0239.1±23.2

X±S.D.

三、实验各组心、肝、脾、肺、肾、脑的重量及脏器指数亦无明显差异，说明本发明口服液对重要脏器重量或指数无明显影响。结果见表9。

表9：本发明口服液对大鼠脏器指数的影响

组别	剂量ml/kg	动物数(只)	心	肝	脾	肺	肾	脑
									本发明口服液高剂量组本发明口服液低剂量组对照组	5.01.0	202020	0.84±0.020.81±0.030.83±0.04	4.03±0.053.89±0.084.11±0.9	0.74±0.040.68±0.050.72±0.06	1.20±0.091.18±0.071.22±0.06	0.89±0.060.85±0.070.91±0.08	0.81±0.060.79±0.070.83±0.07

X±S.D.

四、本发明口服液两个月，对大鼠的血常规、肝肾功能亦无明显影响，均在正常值范围之内。结果见表10、表11。

表10：本发明口服液对大鼠血常规的影响

组别	剂量ml/kg	动物数(只)	取血时间	白细胞×109/L	红细胞×1012/L	血小板×109/L	网织红细胞％	血色素g/L
									本发明口服液高剂量组	5.0	20	实验前实验中实验末	6.88±1.317.13±2.146.98±2.03	5.61±1.215.23±1.305.91±1.91	140.1±10.5132.2±12.1145.0±11.5	3.5±0.73.7±0.53.7±0.8	111.8±11.8109.1±9.01123.6±11.2
本发明口服液低剂量组	1.0	20	实验前实验中实验末	6.99±1.547.24±1.987.21±2.01	6.01±1.045.29±1.105.41±1.32	153.6±15.3157.8±20.1149.2±19.2	3.2±0.83.4±0.93.6±0.7	125.6±10.5120.5±12.0135.1±11.1
									对照组		20	实验前实验中实验末	7.23±2.126.78±1.936.91±1.78	5.81±1.126.02±0.986.01±1.12	158.2±17.1161.3±20.1148.2±23.1	3.6±0.93.9±0.93.3±0.5	121.6±9.16111.2±7.12131.7±9.25

X±S.D.

表11：本发明口服液对大鼠肝、肾功能的影响

组别	剂量ml/kg	动物数(只)	取血时间	尿素氮mmol/l	总蛋白g/l	白蛋白g/l	GPT赖氏u/l	TTT麦氏u
									本发明口服液高剂量组	5.0	20	实验前实验中实验末	4.8±1.24.9±1.04.7±0.8	58.1±9.861.2±7.863.7±7.3	22.6±3..121.5±2.424.5±2.4	30.2±10.125.2±8.329.2±10.3	＜6＜6＜6
本发明口服液低剂量组	1.0	20	实验前实验中实验末	4.9±1.15.0±1.24.7±0.9	59.9±9.560.3±8.666.8±10.5	20.7±2.719.6±3.223.4±1.9	25.3±9.831.5±10.632.6±8.9	＜6＜6＜6
									对照组		20	实验前实验中实验末	5.1±1.24.8±1.34.5±0.8	57.3±6.965.7±9.960.9±8.9	24.6±1.820.8±1.123.6±1.7	22.4±10.124.1±9.928.1±10.5	＜6＜6＜6

X±S.D.

五、病理检测结果

肝脏：实验组和对照组动物的肝脏均现明显充血，在程度上组间无明显差异，对照组一例肝脏可见肝脏变性，实验组肝脏未见异常。

肾脏：实验组和对照组的肾脏均现明显的血管充血和近曲管上皮细胞浊肿，在程度上组间无明显差异。对照组有3只、高剂量组有2只脏的集合管内出现蛋白质性物质，似与药物作用无关。

肺脏：实验组和对照组均现明显的血管充血和慢性间质必炎症，在程度上组间无明显差异。对照组和高剂量组各有1只动物的肺脏可见肺脓肿。

考虑为吸入异物引起，与药物无关。实验组和对照组的心、脑、脾、肾上腺素等脏器，除明显的充血外，(在充血程度上组间无明显差异)，这可能是处死动物进所引起，其它无异常发现。

实施例十六  对大鼠脂代谢紊乱的预防作用

[药物](1)本发明口服液

(2)血脂灵片

(3)降脂宁胶囊

(4)胆固醇(进口分装)

[动物]S.D白鼠180-200g，雄壮

[实验方法]将大鼠随机分为本发明口服液高剂量组(6.0ml/kgP.O)、低剂量组(3.0ml/kg P.O)，已知药血脂灵片(4g/kg P.O)，降脂宁胶囊(4g/kg P.O)，对照组和空白对照组(6.0ml/kg自来水P.O)和高脂对照组(亦是6.0ml/kg自来水P.O)。除空白对照组喂普通混合饲料外，其它各组在87％基础混合饲料基础上，每日再加喂3％胆固醇、10％猪油和0.2％甲基硫氧嘧啶。口服灌胃10天，而后取血测定血脂：总胆固醇TC、高密度脂蛋白HDL、低密度脂蛋白LDL和甘油三酯TG。

TC和LDL测定采用CHOD-PAP法，试剂由北京中生生物工程高技术公司提供；HDL采用甘油磷酸氧化酶过氧化物酶—终点法测定，试剂由北京化工厂临床试剂分厂提供。

[结果]应用大鼠建立高血脂模型有饲养方便，抵抗力强、食性与人相近的优点。实验结果说明，本发明口服液有明显降低TC和TG的作用，与高脂对照组比较，经成组资料t检验统计学处理，差异有显著性，P＜0.05。对HDL、LDL影响不明显。结果见表12。

表12：本发明口服液对脂代谢紊乱的预防作用

药物	剂量ml/kg	动物数(只)	TC	LDL	HDL	TG
							本发明口服液本发明口服液血脂灵片降脂宁胶囊高脂对照空白对照	6.03.04.0g4.0g6.0自来水6.0自来水	101010101010	235.1±49.1※250.5±32.1※258.5±47.9※256.9±47.6※292.2±40.870.9±7.9	211.5±57.2218.1±50.1233.6±81.2234.5±82.4227.5±50.341.2±8.1	27.2±9.228.3±6.011.6±3.6※10.9±3.2※32.3±5.038.0±15.9	127.6±29.6※135.1±33.4107.6±33.9※106.8±32.9※163.2±42.483.0±38.7

X±S.D.mg/dl与高脂对照组比较※P＜0.05

[结论]本发明口服液有降低总胆固醇和甘油三酯作用。且其降低TC、TG作用强于血脂灵片及降脂宁胶囊，升高HDL作用也好于血脂灵片。

实施例十七  临床试验

1.临床试验设计

1.1试验目的

评价本发明口服液治疗高血脂症的临床有效性和安全性。

1.2试验方案

1.2.1受试对象

高血脂症病人：采用随机、对照、双盲双模拟多中心临床试验研究方法。共入组病例数为238例，其中本发明口服液治疗组118例，男性60例，女性58例，年龄58a±s8a；血脂宁丸对照组120例；男性61例，女性59例，年龄57a±8a。

高血脂症诊断标准：参照《新药(中药)临床研究指导原则》制定：血脂异常病人，经饮食宣教，2～4wk内采血2次，如2次血清TC均＞5.98mmol/L、或甘油三脂(TG)≥2.26 mmol/L，＜5.65mmol/L者。HDL-Ch值男性≤1.04mmol/L、女性≤1.17mmol/L作为参考条件。

痰瘀阻滞症的中医辨证标准：肢体困倦、胸闷或胸痛、纳呆、脘腹饱胀、体胖，舌暗或有瘀斑，舌苔厚腻，脉滑或沉涩。

●入选标准：

1)符合上述高血脂症诊断及中医辨证属痰瘀阻滞证的原发性高血脂症病人。

2)年龄30～65岁，性别不限；

3)肝、肾功能及血象正常；自愿受试。

●排除标准：

1)0.5a内曾患心肌梗死，脑血管意外，严重创伤或重大手术者。

2)肾病综合征，甲状腺机能减退，急性或慢性肝、胆疾病，糖尿病及痛风病人。

3)家庭性高胆固醇血症(纯合子型高胆固醇血症)。

4)由药物(如吩噻嗪类，肾上腺素β受体阻滞剂、皮质激素及某些避孕药类)引起的高血脂症。

5)正在使用肝素、甲状腺治疗药和其他影响血脂代谢药的病人以及近4wk内采用其他降血脂措施的病人。

6)孕妇及哺乳期妇女。

7)合并有其他严重器质性病变医生认为不适合者。

8)过敏体质及精神病病人。

1.2.2给药方法：

●本发明口服液组：用本发明口服液，每次1支，同时服用空白胶丸2丸，每日3次，口服；疗程8周

●血脂宁丸组：用血脂宁丸，每次2丸，同时服用空白口服液1支，每日3次，口服；疗程8周。

1.2.3观察内容：

1.2.3.1安全性指标：

(1)包括血、尿、便常规，心电图，肝功能(ALT)，肾功能(Cr，BUN)，肌酸激酶(CK)；

(2)可能出现不良反应症状及体征。

1.2.3.2疗效性指标：

(1)血清脂质(包括TC，TG，HDL-Ch，LDL-Ch，Apo AI，Apo B100)。

(2)临床相关症状及体征。

1.2.4观察时点和方法

脂代谢指标：TC、TG、HDL-C及LDL-C于服药前2周内检查2次，服药后第4、8周各查1次。TC、TG、HDL-C测定用酶法。LDL按Friedewald公式计算。血脂指标均用平行双管，且严格按照质控要求进行。其它指标：血常规、尿常规、血糖、血肌酸激酶(CK)及肝、肾功能于服药前及服药后4、8周各查1次。

1.2.5疗效判定标准对照《新药中药临床研究指导原则》制定：

●临床控制——血脂各项指标恢复正常。

●显效——血脂未完全恢复正常但达到以下任一项者，TC下降≥20％，TG下降≥40％，HDL-Ch上升≥0.26mmol/L；TG-HDL-Ch/HDL-Ch下降≥20％。

●有效——血脂恢复达到以下任何一项者，TC下降10％～20％，TG下降20％～40％；HDL-Ch上升0.104mmol/L～＜0.26mmol/L；TC-HDL-Ch/HDL-Ch下降10％＜20％。

●无效：实验检查达不到有效标准者。

1.2.6数据处理  计数资料的比较采用x2检验，计量资料的比较用t检验，等级资料的比较采用Ridit分析。

2.临床试验结果

2.1均衡性比较：

两组间入组时的性别、年龄、职业、体重、病程、血脂、临床症状、理化检查等各种基线情况比较均具有可比性(P＞0.05)。

2.2疗效比较

2.2.1血脂疗效：本发明口服液临床控制56例，显效39例，有效15例，显效率为80.51％，总有效率为93.2％；血脂宁丸组临床控制42例，显效43例，有效12例，显效率为70.83％，总有效率为80.83％(P＜0.05)。未发现明显不良反应。

P＜0.05，见表1

表1  2组高血脂症疗效比较【例(％)】

组别	例数	控制	显效	有效	无效
						本发明口服液血脂宁丸	118120	56(47.46)42(35.00)	39(33.05)43(35.83)	15(12.71)12(10.00)	8(6.78)23(19.17)

经Ridit分析：R山＝0.5，R血＝0.5446，P＜0.05。

2.2.2治疗前后血脂水平比较：本发明口服液组与血脂宁丸组治疗后TG，TC，LDL-Ch及动脉硬化指数(TC-HDL-Ch/HDL-Ch)都有明显降低，P均＜0.01，TC降低幅度本发明口服液组优于血脂宁丸组，P＜0.05；HDL-Ch组治疗后都有所升高，P＜0.01，升高幅度组间无差异。本发明口服液组治疗后ApoAI有所升高，Apo B100有所降低，均P＜0.01；血脂宁丸组变化不大，均P＞0.05。2组组间比较差异有非常显著或显著意义(P＜0.01或P＜0.05)，见表2。

表2  2组治疗前后血脂、载脂蛋白水平及动脉硬化指数变化的比较(x±s)

项目	组别	异常例	治疗前	治疗后	差值
						TC(mmol/L)0.9TG(mmol/L)HDL-Ch(mmol/L)LDL-Ch(mmol/L)ApoAi(g/L)ApoB100(g/L)TC-HDL-Ch/HDL-Ch	血脂宁丸本发明口服液血脂宁丸本发明口服液血脂宁丸本发明口服液血脂宁丸本发明口服液血脂宁丸本发明口服液血脂宁丸本发明口服液血脂宁丸本发明口服液	6059102116565811511253523446112114	6.9±1.46.8±1.33.3±1.13.3±1.40.95±0.120.95±0.153.8±1.43.7±1.71.29±0.251.2±0.31.05±0.271.06±0.254.4±1.74.6±1.7	5.6±0.85.3±092.2±1.02.2±1.11.15±0.171.2±0.33.1±1.13.0±1.91.31±0.211.91±0.290.99±0.240.94±0.253.1±1.13.0±1.5	-1.3±0.9c-1.6±10cc-1.0±0.9c-1.0±1.2cd-0.20±0.17c-0.2±0.7cd-0.7±0.8c-0.7±0.7cd-0.02±0.18a-0.10±0.13cf-0.06±0.19a-0.12c±0.16cc-1.3cd±1.3c-1.6±2.3cd

治疗前后比较经t检验：^aP＞0.05，^CP＜0.01；组间比较经t检验：^dP＞0.05，^cP＜0.05，^fP＜0.01。

2.2.3症状改善情况：本发明口服液组在改善病人肢体困倦、胸闷、胸痛、纳呆、脘腹胀满等中医症状方面有较好的作用，但与血脂宁丸组比较差别无显著意义(P＞0.05)，见表3。

表3  2组症状改善比较(例)

症状	血脂宁丸组		本发明口服液组
					治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
	肢体困倦胸闷胸痛纳呆脘腹胀满	937261113118	21c24c27c27c44c	1177684109112					48cd22cd42cd24cd36cd

2组治疗前后比较经X²检验^CP＜0.01；2组治疗后组间比较经X²检验：^dP＞0.05。

2.3安全性评价

2.3.1不良事件发生率比较

2.3.2不良反应列表

3.临床试验讨论

现代医学研究，高血脂症的产生与中医的肝脾肾三脏有关，其中与中医的肾关系最为密切，高血脂症以正虚为本，痰浊，血瘀为标，中医肾虚可归属于下丘脑-垂体-靶腺轴功能低下，某些下丘脑和垂体激素具有直接或间接地联合调控血脂内环境动态平衡的自稳功能。肾虚可使HDL-CH水平降低，抗动脉粥样硬化能力弱。TC增高与肾阳虚有关，TG增高与肾阴虚有关，且均呈正相关关系。方中君药何首乌补肝肾、益精血的作用，且补而不燥，既能降低TC、TG，又能提高HDL；现代药理研究证明何首乌和山楂均有提高超氧化物歧化酶活性及增加内源性自由基及净化系统的活力，抑制低密度脂蛋白的产生，使其下降，从而达到预防和治疗动脉粥样硬化的目的。

本次临床试验证明：本发明口服液含有制何首乌、山楂、蒲黄、泽泻、荷叶、决明子(炒)，与血脂宁均有降低总胆固醇和甘油三脂的作用，但是本发明口服液在降低总胆固醇方面，明显优于血脂宁，这可能与本发明口服液在降低APOB100方面明显优于血脂宁有关；这与组方中所含有的蒲黄和泽泻有关，根据现代药理研究证明：蒲黄利用植物固醇可抑制肠腔内固醇的水解和肠壁内游离固醇的再脂化，并竞争性地占据微胶粒内胆固醇的位置，影响胆固醇和肠粘膜接触的机会，以防止其吸收；泽泻有效成分是三萜类化合物，能影响脂肪的分解，减少胆固醇原料(乙酰辅酶A)的合成，从而影响TC的合成，并有阻止类脂质在血清内滞留或渗透到动脉内壁的能力，促进血浆中TC的运输和清除，并且能升高HDL。所以三荷口服液在抗动脉粥样硬化方面疗效也优于血脂宁。

综上所述：本发明口服液有较好的降血脂作用，且补与泻相结合，无不良反应的报告。因此我们认为本发明口服液是一种疗效确切、安全可靠的调脂药物。

Claims (8)

1、一种治疗高血脂症的药物组合物，其特征在于生药组成重量份比例包括制何首乌80-120份、山楂80-120份、荷叶45-72份、泽泻60-95份、蒲黄80-120份、炒决明子60-95份。

2、根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物组合物，其中各原料药的用量为：制何首乌100份、山楂100份、荷叶60份、泽泻75份、蒲黄100份、炒决明子75份。

3、权利要求1或2所述的治疗高血脂症的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：活性成分的提取采用水提醇沉法：以上六味药按处方量加6-14倍量水浸泡6-12小时后，加热煎煮提取二次，每次半小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至比重1.05-1.10，加入2-4倍量95％乙醇，静置12-48小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并浓缩成相对密度为1.05-1.40的清膏备用。

4、根据权利要求3所述的治疗高血脂症的药物组合物的制备方法，其特征在于将制备的清膏加入常规的口服制剂辅料，制得相应口服制剂。

5、根据权利要求4所述的治疗高血脂症的药物组合物的制备方法，其特征在于将制备的清膏加水至全量，滤过，灌装，灭菌，即得口服液。

6、根据权利要求4所述的治疗高血脂症的药物组合物的制备方法，其特征在于取清膏1份、乳糖2.5-5份、糊精0.1-1份、矫味剂适量及乙醇适量，制成颗粒，干燥，即得颗粒剂。

7、根据权利要求4所述的治疗高血脂症的药物组合物的制备方法，其特征在于取清膏1份、淀粉0.5-3份、糊精0.1-1份、硬脂酸镁适量及乙醇适量，制成颗粒，干燥，压片，包衣，即得片剂。

8、根据权利要求4所述的治疗高血脂症的药物组合物的制备方法，其特征在于取清膏1份、淀粉0.5-3份、糊精0.1-2份，制成颗粒，干燥，装胶囊，即得胶囊。