CN1319588C - 治疗高血脂、脂肪肝、肝纤维化的药物和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗高甘油三脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、化学性肝损伤等疾病的新理论及药物和制备方法。新理论的特征在于根据现代科学理论和传统中医理论，提出治疗上述疾病的中医组方应以清肠、清血管、清洗肝脏为理论基础。治疗药物的重量份数组成如下：山楂10～35、姜黄6～20、三七5～12、厚朴3～20、酒大黄5～16 橘皮8～20佛手5～19 蒲公英10～25 栀子5～30 酸枣仁10～30 茵陈5～20、柴胡5～15、泽泻5～15 炒苍术5～18。本发明还涉及所述药物的各种制剂的制备方法。本发明药物治疗上述疾病疗效显著，服用量小，无毒副作用。

Description

治疗高血脂、脂肪肝、肝纤维化的药物和制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的理论和中药药物，具体是涉及治疗高甘油三脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、化学性肝损伤的新的理论和治疗药物及其制备方法。
背景技术
1、心脑血管疾病—人类健康第一杀手
大量科学研究明确表明，心脑血管疾病(冠心病、高血压病、脑中风等)的死亡率在我国及一些发达国家已跃具首位，远远高于癌症死亡人数。其罪魁祸首是动脉硬化。而动脉硬化患者80％以上是由高脂血症造成的。在我国，心脑血管疾病发病率高达总人口的8％，死亡率高达总死亡率的50％，平均每20秒就有一人因心脑血管疾病死亡，高脂血症发病率在7％以上，有学者报道，在15-69岁作过血脂检查的人群中，高血脂者占40％，脂肪肝患者中，甘油三脂升高者占60-80％，同时高血脂还可以加重高血压、脂肪肝、糖尿病、痛风、肾病综合症等许多相关疾病。
2、肝损伤—现代人必须正视的健康杀手
肝脏是人体最大的腺体和实质性脏器，是人体最大的藏血之地，全身血液每时每刻都要经过肝脏循环、加工、过滤。中医理论认为肝脏为五脏之首，“主疏泻”、“主藏血”。现代医学研究表明，肝脏有合成分泌、解毒、物质转化、调节机体免疫功能等作用。
现代社会经济的高速发展，环境污染、行为方式改变等，导致肝损伤的发病大为增加。已成为现代人必须正视的一大健康问题。
3、脂肪肝—向现代人“悄悄”袭来的可怕杀手
脂肪肝主要是指由各种原因引起的肝细胞脂肪含量超过正常标准所致。一般认为肝脏内脂肪含量超过肝脏重量的5％时，即有可能发生脂肪肝。近年来，随着我国人民生活水平提高，饮食结构发生了较大的变化，但预防保健措施却相对滞后，被称为现代“富贵病”的脂肪肝发病率逐年上升，且发病年龄越来越小。
据统计，我国脂肪肝的发病率已占到平均人口的10％，在一些大城市发病率更高，如上海：13％，北京：12％，广州：20％，而最年轻的城市深圳已经跃居首位，其发病率接近22％。还有一个令人难以置信的情况是，1998年参加广东省征兵入伍的12.4万青年中，合格者仅为3.4万(合格率为27％)，而在9万不合格人当中，因为肝脏功能异常及脂肪肝而被阻于军队大门之外者高达25.6％。另据报道，广州市20～30岁的年轻人中，脂肪肝发病率竟高达20％～30％，说明脂肪肝向青少年曼延的程度已相当严重，也在社会上引起了强烈反响和震惊！另外，在许多其他疾病患者中，如高血脂患者的80％以上，肥胖和糖尿病病人的50％，慢性嗜酒者的57.7％都伴有不同程度的脂肪肝。脂肪肝患者中约25％的发生肝纤维化，1.5％～8.0％的发展为肝硬化。按发病率计算，目前我国约有脂肪肝患者12000万人以上。
形成脂肪肝的原因：a：营养失调b：长期饮酒或酗酒c：内分泌紊乱和代谢异常d：化学物质及某些药物e：缺氧及感染因素f：不良饮食习惯和生活方式。
轻度脂肪肝多无症状，这也是大多脂肪肝患者不以为然的原因，待到中、重度时，则会感到乏力、消化不良，厌食、口苦、口干、头晕、腹胀、肝区胀闷或疼痛或重体力劳动或饮酒后加重，典型脂肪肝的症状类似于肝炎。
长期脂肪肝不能够得到合理的治疗，会导致高血压、糖尿病及心脑血管疾病等的发生，重度脂肪肝人群中有部分人将发展成肝纤维化、肝硬化，危及生命。肝纤维化和肝硬化是肝脏不司逆转的病理改变，严重危及人类健康，而脂肪肝是可以完全治愈的。
4、肠、血管、肝脏与血脂
(1)：胆固醇80％是由小肠、肝脏、皮肤产生，20％是由食物带入。
肝脏产生的胆固醇由低密度脂蛋白(LDL)运输到人体各组织供正常使用，多余的胆固醇由高密度脂蛋白带回肝脏排除。当高密度脂蛋白(HDL)与低密度脂蛋白(LDL)二者处于平衡状态时，就不会有多余的脂蛋白在血管中积聚，在血管壁沉积，不会引起高脂血症，不会导致心脑血管疾病，
(2)：肠道是人体重要的吸收和分泌器官，若长期便秘，则胆固醇在小肠的产生增加，同时对食物中胆固醇的吸收增加，引起血中胆固醇增高，沉积于血管壁，引起心脑血管疾病；胆固醇在肝脏和组织之间的运输必须通过血管，若高密度脂蛋白(HDL)不够或低密度脂蛋白过高(LDL)则血管内胆固醇过高，久而久之，沉积于血管壁，形成动脉斑块，导致动脉硬化，心脑血管疾病发生；长期饮酒、脂肪肝、肝炎等肝损伤导致肝脏功能低下，则肝脏对胆固醇的排除能力减弱，导致血脂升高。清洗肝脏，肝脏年轻、功能改善，高密度脂蛋白(HDL)生成增加，低密度脂蛋(LDL)生成减少，肝脏对胆固醇排除增加，肝脂减少，则血压平稳、硬化的血管弹性改善，韧性增加，患中风、心肌梗塞等疾病的危险系数下降。降血脂、治疗脂肪肝、肝损伤、预防心脑血管疾病必须从清肠、清血管、清肝护肝全面着手。
5、中医整体调节理论诠释“三清”理论
高脂血症、脂肪肝、肝损伤，心脑血管疾病等均为“现代病”，均与现代环境污染、竞争压力增加、行为方式改变，运动过少等密切相关。均为多病因疾病，单一病因治疗往往效果欠佳，中医整体理论，中药多靶点、多层面、立体多向治疗凸现独特的优势。中医认为高脂血症、脂肪肝、肝损伤、心脑血管疾病是由饮食不节、脾失健运；情志内伤、肝失条达；劳逸失宜、痰瘀阻络；久病体虚、气血失和等所致。如果过食肥甘厚味，饮酒过度，饥饱失常；或情绪抑郁，思虑过度；或过逸少劳，就会损伤脾胃，导致脾失健运，水湿不化，而生痰浊。痰浊停留于肠道，则肠道气机不畅，腑气不通，就会引起便秘；痰浊流注于经络(血管)，则经络气滞血瘀，痰瘀交结，就会引起高脂血症及心脑血管疾病；痰浊积聚于肝，则肝气不疏，肝血不畅，就会引起脂肪肝、肝损伤。加之久病不愈，身体虚弱，气血失和，气滞血瘀，就会加重上述病情。本方针对上述病因病机，以健脾疏肝、化湿祛痰、行气通腑、活血祛瘀为组方原则，服后能使脾气健运，肝复条达，水湿以化，痰浊以清，气畅腑通，血行瘀去，从而达到清肠、清血管、清洗肝脏的目的，使得源头清，管道清，终点清。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，提出了清肠、清血管、清洗肝脏的三清理论，同时按照此理论和传统中医药理论提供一种治疗高甘油三脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、化学性肝损伤的药物，该药物能达到治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、化学性肝损伤的效果。
本发明的目的还在于提供所述药物各种制剂的制备方法。
本发明的治疗高甘油三脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、化学性肝损伤的药物的重量份数组成如下：山楂10～35、姜黄6～20、三七5～12、厚朴3～20、酒大黄5～16  橘皮8～20  佛手5～19  蒲公英10～25  栀子5～30  酸枣仁10～30  茵陈5～20、柴胡5～15、泽泻5～15  炒苍术5～18
最佳组成如下：山楂20～25、姜黄11～14、三七6～9、厚朴6～10、酒大黄5～9  橘皮8～12佛手8～11  蒲公英18～22  栀子18～21  酸枣仁16～20  茵陈9～11、柴胡8～12、泽泻7～10炒苍术10～13
对于人均用量，上述组成的单位为克。
本发明药物各组份的主要成份包括：
山楂：含有机酸类成分，如山楂酸(crategolic acid)、酒石酸(tartaric acid)；黄酮类有：槲皮素(quercetin)、金丝桃苷(hyperin)等。
姜黄：含挥发油，如姜黄酮(turmerone)等；还含姜黄素(curcumin)等黄色成分。
三七：含总皂苷类成分，主要为人参皂苷(panaxosides)Rb1、Rg1、Rg2、Rb2、Rd等，另含三七皂苷类、氨基酸类、黄酮类成分。
厚朴：含挥发油、厚朴酚(magnolo)l、和厚朴酚(honokiol)等。
大黄：含蒽醌类成分，如大黄酚(chrysophanol)、大黄素(emodin)、大黄素甲醚(parietin)、芦荟大黄素(aloe-emodin)、大黄酸(rhein)及其甙类成分、还含番泻甙(sennoside)类、鞣质类、多糖类成分。
橘皮：含挥发油类、黄酮类等成分。
佛手：含内酯类、黄酮类成分。
蒲公英：含蒲公英甾醇(taraxasterol)、胆碱(choline)、菊糖(inulin)、果胶(pectin)等成分。
栀子：含环烯醚萜甙类、有机酸类、色素类及熊果酸(ursolic acid)等成分。
酸枣仁：含三萜类、黄酮类及阿魏酸(ferulic acid)、植物甾醇(phytosterol)、维生素(vitamin)C等成分。
茵陈：含香豆素类、黄酮类、有机酸类、挥发油类成分。
柴胡：含挥发油类、皂苷类、有机酸类、醇类及黄酮类成分。
泽泻：含氨基酸、脂肪酸、糖类、四环三萜类如泽泻醇(alisol)等。
苍术：主要含挥发油类成分，如苍术醇(atractylol)、苍术酮(atractyione)、桉油醇(eudesmol)成分等。
发明人针对高甘油三脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、化学性肝损伤的病因病机，经过探索性试验，摸索出特定组成、特定用量的药物，其临床疗效非常显著。方中用山楂消食健胃、橘皮行气健脾、佛手行气止痛、酸枣仁养心益肝、柴胡疏肝解郁以健脾理气、疏肝解郁；用茵陈清热利湿、泽泻利水渗湿、炒苍术燥湿健脾、栀子清热利湿、蒲公英清热解毒利湿、橘皮燥湿化痰、佛手和胃化痰以清热利水、燥湿化痰；厚朴行气降逆、酒大黄攻积导滞以行气通腑；姜黄破血行气通经、三七散瘀消肿、山楂和酒大黄活血化瘀以活血祛瘀。全方合用共奏健脾疏肝、化湿祛痰、行气通腑、活血祛瘀之功效。
本发明的药物可以粉碎制成散剂、丸剂、片剂、胶囊剂等固体制剂，或用水煎煮或用醇提取后制成各种口服制剂。
本发明药物的口服液的具体制备方法是：药物中加入相当药物总重量5～13倍的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，放置，沉淀，取上液制备成合剂、口服液等液体制剂；
本发明药物的固体制剂的具体制备方法是：药物中加入相当药物总重量5～13倍量的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，60℃下浓缩液的相对密度为1.01～1.30，喷雾干燥，得到干浸膏粉，干法制粒，混合均匀，制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
(1)本组方治疗高甘油三脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、化学性肝损伤效果显著，无毒副作用。根据急性毒性试验，该药毒性很小，求不出LD50。该药临床应用安全无毒。长期毒性试验未发现有毒性作用。临床观察服用后大便通畅、体重减轻(以腹部为主)、自觉症状改善明显，连续服用三十天后72％的患者血脂降为正常，脂肪肝患者连续服用九十天后79％完全缓解、，长期饮酒者服用后有明显解酒护肝作用，长期服用预防心脑血管疾病效果明显。
(2)本发明的口服制剂其组方精当，为常用中药所组成，药源清楚，来源广泛，价廉易得；
(3)制备工艺简单易行，采用了喷雾干燥、干法制粒等先进技术，服用方便，剂量准确，经济实惠。
具体实施方式
实施例1、生产丸剂药物
组成(单位克)：山楂20、姜黄10、三七8、厚朴7、酒大黄9、橘皮11、佛手8、蒲公英15、栀子18、酸枣仁18、茵陈10、柴胡11、泽泻8、炒苍术10
先将上述十四味中药，按处方量称量配齐，干燥(80℃以下)、粉碎成粉末，过筛(80目筛以上)、混匀、每100g粉末加炼蜜90～110g制成蜜丸，即得。本方法制备工艺简便，作用缓和持久，服用、携带方便。
实施例2、生产合剂
组成(单位克)：山楂24、姜黄12、三七9、厚朴8、酒大黄9、橘皮10、佛手10、蒲公英18、栀子20、酸枣仁20、茵陈10、柴胡9、泽泻10、炒苍术12
先将上述十四味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加5～13量水提取，提取1～3次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，提取液经真空浓缩至清膏状，加矫味剂、防腐剂适量，静置，滤过，搅匀，分装、即得。本方法制备工艺简便，口服后吸收快，生物利用度高。
实施例3、生产胶囊剂
组成(单位克)：山楂25、姜黄12、三七9、厚朴7、酒大黄8、橘皮10、佛手10、蒲公英20、栀子20、酸枣仁18、茵陈11、柴胡9、泽泻10、炒苍术12
先将上述十四味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加药量5～13倍量50～80％乙醇提取一次，滤过，滤液真空浓缩，回收乙醇，得醇提取液液备用。药渣加5～10倍量水提取1～2小时，滤过，滤液经真空浓缩，与醇提取浓缩液合并，混匀，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉混匀，经干法制成颗粒，装入胶囊，即得。
本方法制备工艺先进，采用了喷雾干燥和干法制粒技术，工艺合理可行，药物稳定性高，服用后吸收快，生物利用率高。
实施例4、生产颗粒剂
组成(单位克)：山楂22、姜黄9、三七6、厚朴8、酒大黄7、橘皮9、佛手8、蒲公英20、栀子21、酸枣仁12、茵陈9、柴胡9、泽泻10、炒苍术12
先将上述十四味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加药量5～13倍量水提取，提取液。
经真空浓缩，得到浓缩液，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉混匀，制粒、分装，即得。
实施例5、生产片剂
组成(单位克)：山楂22、姜黄12、三七8、厚朴8、酒大黄5、橘皮9、佛手10、蒲公英19、栀子19、酸枣仁18、茵陈8、柴胡9、泽泻7、炒苍术11
先将上述十四味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加药量5～13倍量30～80％乙醇提。
取，提取液经真空浓缩，得到浓缩液，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉混匀，制粒、压片即得。
动物实验及临床研究
药效学研究
1.试验目的
根据该药物主治高脂血症和脂肪肝的功能，选用高脂血症和脂肪肝动物模型和正常动物，全面评价该药物的降脂作用和治疗脂肪肝作用，以确定该药物的药效作用、药效强度和特点，为临床研究提供依据。
2.该药物对正常大鼠血脂的影响
2.1实验材料
(1)药物：该药物，每片含量相当于原生药3g，由广州蓝韵医药研究有限公司提供，批号：990812；东宝肝泰，由通化东宝药业股份有限公司生产，批号：981123。
(2)动物：SD大鼠，雌雄各半，体重(200±20)g，由广东省实验动物中心提供。
(3)主要试剂：胆固醇(化学纯)，由广州医药站化学试剂公司进口分装，批号：990413；猪油，市售；CH、TG、HDL、LDL试剂盒，均由北京化工厂临床试剂分厂生产，批号分别为990319，990408，990522，990612。
(4)主要仪器：意大利BT-2000生化分析仪。
2.2实验方法
取大鼠50只，随机分为5组，每组10只。分别为对照组、东宝肝泰组、甘舒高剂量组、甘舒中剂量组、甘舒低剂量组。各组动物每天等容量灌胃(ig)10ml/kg，其中对照组ig生理盐水，东宝肝泰组ig东宝肝泰混悬液(1g/kg)，甘舒高、中、低剂量组ig混悬液(蒸馏水配制，剂量分别为2.25g/kg、1.35g/kg、0.45g/kg，相当于成人临床剂量的5倍、3倍、1倍)。各组动物按上述剂量ig给药，每天1次，连续10天。第10天给药或生理盐水后1小时，每鼠剪尾取血1.5ml，静置30min，离心后取血清用生化分析仪测血清中胆固醇(CH)和甘油三酯(TG)。实验结果见表1：
    表1该药物对正常大鼠血脂的影响(x±s，n＝10)
  组别   TH(mmol/L)   TG(mmol/L)
  对照组东宝肝泰组甘舒高剂量组甘舒中剂量组甘舒低剂量组   1.68±0.221.66±0.321.34±0.50*1.57±0.431.69±0.28   1.25±0.480.89±0.33*0.54±0.44**0.68±0.35**0.87±0.31*
注：与对照组比较*P＜0.01，**P＜0.05。
结论：该药物高、中、低剂量组均能明显降低正常大鼠血清中的甘油三酯水平，其中高、中剂量组更为明显；除该药物高剂量组能明显降低正常大鼠血清中的胆固醇水平外，其它各组对胆固醇均无明显影响。
3.该药物对高脂血症模型大鼠血脂的影响
3.1实验材料
同2.1。
3.2实验方法
取大鼠60只，随机分为6组，每组10只。分别为对照组、模型组、东宝肝泰组、甘舒高剂量组、甘舒中剂量组、甘舒低剂量组。实验期间，除正常组给予正常饲料外，其余各组均喂服高脂饲料(配制方法：2％胆固醇、7.5％猪油、0.2％丙基硫氧嘧啶、0.3％胆酸钠、90％基础饲料)。各组动物每天等容量灌胃(ig)10ml/kg，其中对照组和模型组ig生理盐水，东宝肝泰组ig东宝肝泰混悬液(1g/kg)，甘舒高、中、低剂量组ig混悬液(剂量同上)。各组动物按上述剂量ig给药，每天1次，连续30天。第30天给药或生理盐水后禁食12小时(不禁水)，每鼠剪尾取血，按前法分离血清，测TC、TG及高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。测定结果见表2。
        表2该药物对高脂血症模型大鼠血脂的影响(x±s，n＝10)
  组别   TC(mmol/L)   TG(mmol/L)   HDL(mmol/L)   LDL(mmol/L)
  对照组模型组东宝肝泰组甘舒高剂量组甘舒中剂量组甘舒低剂量组   1.63±0.25**2.89±0.342.70±0.462.54±0.43*2.77±0.472.80±0.45   1.25±0.42**2.38±0.241.21±0.39**0.91±0.35**1.18±0.37**1.27±0.38**   0.78±0.230.86±0.311.02±0.31*1.26±0.301.12±0.36*0.98±0.21   0.36±0.13**0.87±0.210.58±0.20*0.42±0.22**0.49±0.19*0.59±0.18*
注：与模型组比较中*P＜0.01，**P＜0.05。
结论：该药物高、中、低剂量组均能明显降低高脂血症模型大鼠血清中的甘油三酯及低密度脂蛋白水平，其中降低甘油三酯的作用非常明显，高、中剂量组降低低密度脂蛋白的作用更为明显；高、中剂量组还能提高高密度脂蛋白水平；除高剂量组能明显降低高脂血症模型大鼠血清中的胆固醇水平外，其它各组对胆固醇均无明显影响。
4.该药物对脂肪肝模型大鼠肝脂的影响
4.1实验材料
同2.1。
4.2实验方法
动物分组及ig同3.2。实验期间，除正常组给予正常饲料外，其余各组均喂服高脂饲料(配制方法：胆固醇10g、猪油20g、甲基硫氧嘧啶1g、胆酸钠2g，加吐温80-20ml、丙二醇30ml，蒸馏水加至100ml)。各组动物按上述剂量ig给药，每天1次，连续10天。第10天给药或生理盐水后禁食12小时(不禁水)，断头并剖腹摘取肝脏，在左叶固定部位精确称好0.1g，加抽提剂(乙醇、丙酮等体积的混合液)2.5ml，研成组织匀浆，测定肝脂含量，再换算成每g肝组织的TC、TG含量。测定结果见表3。
表3该药物对脂肪肝模型大鼠肝脂的影响(x±s，n＝10)
  组别   TC(mmol/g)   TG(mmol/g)
  对照组模型组东宝肝泰组甘舒高剂量组甘舒中剂量组甘舒低剂量组   1.23±0.22**2.67±0.291.32±0.34**1.18±0.31**1.34±0.28**1.48±0.26**   0.95±0.18**1.58±0.201.48±0.211.01±0.18*1.17±0.24*1.46±0.27
注：与模型组比较*P＜0.01，**P＜05。
结论：甘舒高、中、低剂量组均能非常明显地降低脂肪肝模型大鼠肝脏中的胆固醇水平，而且高、中剂量组还能降低脂肪肝模型大鼠肝脏中的甘油三酯水平。
毒理学研究
急性毒性试验
1.试验目的
观察该药物的急性毒性试验及最大耐受量。
2.受试药物
该药物，每片含生药3g，由广州蓝韵医药研究有限公司提供，批号：990812。试验前浓缩配制成可灌胃(ig)的最大浓度(100％)，冷藏备用。
3.动物来源
昆明种封闭群小鼠30只，雌雄各半，体重18-22g，由广东省医学动物中心提供。
4.实验方法
4.1急性毒性试验
取小鼠10只，实验前禁食(不禁水)12小时，每鼠按最大浓度的该药物以最大胃容量(0.4ml/10g体重)ig后，给动物以正常饮食，连续观察7天。
4.2最大耐受量测定
取小鼠20只，实验前禁食(不禁水)12小时，每鼠按最大浓度的该药物溶液灌以最大胃容量(0.4ml/10g体重)，于1日内连续ig 3次后，总给药量7.2g/20g体重。给动物以正常饮食，连续观察7天。
5.实验结果
5.1急性毒性试验
实验动物观察7天，未见动物死亡。而且因受药物浓度和体积限制，找不出引起小鼠死亡的剂量，故无法测出该药物溶液ig的LD50。
5.2最大耐受量测定
实验动物观察7天，未见动物死亡，仅见初给动物ig后，动物活动减少，一般1小时左右恢复正常，第7天称重后，处死小鼠，取心、肝、脾、肺、胃、肠、脑，肉眼观察，未见肉眼可见的病理异常。
按下式计算小鼠的最大耐受量：
Figure C20051003414500141
6.结论
根据急性毒性试验，该药毒性很小，求不出LD50。其每日最大耐受量为7.2g/20g体重，是临床用量的800倍以上。因此，该药临床安全无毒。
长期毒性试验
1.实验目的
客观评价该药物的安全性。
2.受试药物
该药物，每片含生药3g，由广州蓝韵医药研究有限公司提供，批号：990812。试验前浓缩配制成可灌胃(ig)的最大浓度(100％)，冷藏备用。
3.实验动物
SD大鼠，体重(200±20)g，由广东省医学动物中心提供。
4.试验方法
取大鼠80只，按性别及体重随机搭配分为4组，每组20只，分别作为该药物高、中、低剂量组和空白对照组，3个剂量组分别为：22.5g生药/kg、11.25g生药/kg、2.25g生药/kg(相当于成人临床剂量的50倍、25倍、5倍)，对照组ig蒸馏水，给药及蒸馏水体积均为1ml/100g，每天上午ig给药1次，连续给药及蒸馏水3个月，给药前及给药期间每周称动物体重1次，以每周动物的平均体重调整给药剂量。
试验期间每天观察大鼠一般状态、体征、摄食量、饮水及粪便性状。每周记录称取的各鼠重，了解该药物对动物体重的影响。末次给药24小时，每组抽取大鼠各14只(雌雄各半)，从左髂外静脉处放血并收集血液作为第一批检查动物。每组余下的大鼠停止给药，常规饲养2周后作为第二批检查动物。对两批动物的血液进行下列指标测定：血色素(Hb)、红细胞计数(RBC)、网织红细胞(Rct)、血小板(PLT)、白细胞计数(WBC)、白细胞分类(WDC)、血糖(GLu)、肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)、总胆固醇(TC)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALR)、总胆红素(T-BIL)，、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，以观察该药物对实验动物的血象及肝肾功能有无损害。取血后，将各组动物处死，立即取脑、心、肝、脾、肺、肾称重，脑、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、睾丸、附睾、卵巢、子宫等脏器进行肉眼观察，并作组织切片，镜下检查病理学变化。
5.实验结果
5.1该药物对大鼠一般情况及体重的影响
在连续给药的3个月内，各给药组与对照组比较，在活动、摄食量、大便、皮毛及体重增长等方面无显著性差异，未见明显异常情况。体重增长情况见表4。
        表4该药物连续给药3个月对大鼠体重增长的影响(n＝20，x±s，g)
  组别   给药前   1W   3W   5W  7W  9W   11W   13W
  对照组高剂量组中剂量组低剂量组   102.32±4.67101.76±6.03103.01±4.66102.78±5.23   115.89±8.00116.21±7.24118.43±7.54117.32±8.32   165.43±10.88165.82±10.11164.32±10.02166.76±12.14   197.48±17.87201.43±14.65199.65±14.56200.98±16.44  260.86±25.31264.75±25.86260.76±22.18266.33±26.53  304.41±32.42309.57±34.43308.65±30.67311.34±36.76   361.21±34.82368.76±36.17363.68±33.45372.03±37.12   382.43±35.38391.74±36.25386.32±35.28393.57±37.55
注：限于表宽，未列出2、4、6、8、10、12周的动物体重；各组给药组分别与对照组比较，p均＞0.05。
5.2该药物对大鼠血象的影响
连续给药3个月及停药后2周，各给药组与对照组大鼠血象比较无显著性差异，且均在正常范围。结果见表5、6。
表5该药物连续给药3个月对大鼠血象的影响(n＝14，x±s)
  组别 Hb(g/L)   RBC(×1012/L)   Rct(％) PLT(×109/L)    WBC(×109/L)                           WDC(％)
   N   L   E   M
  对照组高剂量组中剂量组低剂量组 136.65±6.70137.35±6.46138.43±6.32135.54±7.18   7.26±0.768.08±1.197.63±0.817.27±0.86   2.69±1.672.76±1.862.58±1.772.45±1.26 595.47±73.22610.00±83.35599.67±73.32590.46±71.38   11.34±2.8612.36±3.0312.47±2.7811.90±3.43   24.57±3.3625.62±3.9125.25±3.6525.12±3.47  78.21±8.6876.35±8.9977.46±8.2178.43±8.51   0.92±0.310.99±0.361.02±0.380.89±0.29   0.89±0.370.89±0.410.98±0.460.78±O.31
注：各给药组大鼠血象值分别与对照组比较，p均＞0.05。
        表6该药物连续给药3个月后停药2周对大鼠血象的影响(n＝6，x±s)
  组别  Hb(g/L)   RBC(×1012/L)   Rct(％)   PLT(×109/L)  WBC(×109/L)                                WDC(％)
  N   L   E   M
  对照组高剂量组中剂量组低剂量组 132.45±6.28137.65±7.54132.54±6.65131.32±7.43   6.77±0.877.88±1.287.27±0.986.29±1.21   2.01±1.762.43±2.122.21±1.542.08±1.36   587.65±70.98598.76±83.23578.88±78.54583.43±71.48  10.14±2.3411.98±2.6911.08±2.4310.01±2.87   21.96±3.4624.76±3.0423.98±2.9523.67±3.43   75.77±7.8778.67±8.3276.32±7.6574.89±6.87   0.87±0.871.21±0.970.96±0.890.87±0.89   0.76±0.650.78±0.850.76±0.810.70±0.56
注：各给药组大鼠血象值分别与对照组比较，p均＞0.05。
5.3该药物对大鼠血液生化指标的影响
连续给药3个月及停药后2周，各给药组与对照组大鼠血液生化指标比较无显著性差异，且均在正常范围。结果见表7、8。
        表7该药物连续给药3个月对大鼠血液生化指标的影响(n＝14，x±s)
组别 GLu(mmol/L)  CRE(mmol/L)   BUN(mmol/L)   TC(mmol/L)   TP(g/L)   ALR(g/L)   T-BIL(mmol/L)  ALT(IU/L)   AST(IU/L)
  对照组高剂量组中剂量组低剂量组 6.56±0.646.78±0.626.91±0.547.12±0.73  64.71±7.4665.68±7.3265.35±6.4267.21±7.58   6.98±0.437.82±0.787.43±0.677.44±0.57   2.04±0921.69±0.751.86±0.691.98±0.63   69.61±5.0772.47±5.8173.31±5.4475.37±5.56 31.71±3.2334.19±3.8236.55±4.31   33.28±3.4513.85±4.2315.05±4.1715.52±4.36   13.58±4.1562.79±12.2365.48±13.2968.17±14.27  64.49±13.05153.57±28.28150.83±27.74157.22±29.03   146.13±26.16
注：各给药组大鼠血液生化指标值分别与对照组比较，p均＞0.05。
表8该药物连续给药3个月后停药2周对大鼠血液生化指标的影响(n＝6，x±s)
组别   GLu(mmol/L)   CRE(mmol/L)   BUN(mmol/L)   TC(mmol/L)   TP(g/L)   ALR(g/L)   T-BIL(mmol/L)   ALT(IU/L)   AST(IU/L)
  对照组高剂量组中剂量组低剂量组   6.47±0.627.32±0.717.47±0.827.16±0.61   62.43±6.5865.17±6.2464.27±6.3467.23±6.87   6.45±0.627.13±0.477.36±0.527.38±0.63   1.77±0.661.84±0.381.39±0.441.63±0.48   68.37±4.7371.36±5.3770.33±5.1172.28±5.78   30.75±3.3531.43±3.2635.21±3.3634.27±4.12   11.83±4.3813.07±4.2113.66±4.3215.14±4.25   62.86±11.7262.29±11.5465.81±13.1564.58±14.31   149.38±27.31150.26±28.27149.76±27.52153.33±28.26
注：各给药组大鼠血液生化指标值分别与对照组比较，p均＞0.05。
5.4该药物对大鼠重要脏器重量的影响
连续给药3个月及停药后2周，各给药组与对照组大鼠主要脏器重量比较无显著性差异。结果见表9、10。
        表9该药物连续给药3个月对大鼠主要脏器重量的影响(n＝14，x±s)
  组别   脑   心   肝   脾   肺   肾
  对照组高剂量组中剂量组低剂量组   1.83±0.121.81±0.091.90±0.091.82±0.08   1.40±0.271.42±0.331.38±0.231.39±0.18   14.87±3.2514.37±3.2814.23±2.5815.26±3.14   1.70±0.551.69±0.321.66±0.511.72±0.62   2.86±0.612.97±0.652.81±0.702.77±0.63   1.50±0.291.51±0.341.49±0.271.47±0.24
注：各给药组大鼠体重值分别与对照组比较，p均＞0.05。
表10该药物连续给药3个月后停药2周对大鼠主要脏器重量的影响(n＝6，x±s)
  组别   脑   心   肝   脾   肺   肾
  对照组高剂量组中剂量组低剂量组   1.90±0.101.87±0.111.88±0.131.91±0.14   1.49±0.481.50±0.571.48±0.521.55±0.64   15.33±3.4315.17±3.3214.26±3.2416.18±3.36   1.78±0.451.82±0.421.80±0.511.84±0.53   2.96±0.722.85±0.672.88±0.702.72±0.58   1.50±0.441.48±0.411.47±0.401.57±0.51
注：各给药组大鼠体重值分别与对照组比较，p均＞0.05。
5.5该药物对大鼠重要脏器组织病理形态的影响
连续给药3个月及停药后2周，对两批次杀取的大鼠进行解剖，肉眼观察各给药组重要脏器脑、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、睾丸、附睾、卵巢、子宫等无异常，然后将各组大鼠重要脏器在相同部位取材，用10％甲醛溶液固定。将各给药组与对照组大鼠的上述器官组织制作组织切片和进行病理学检查，发现各种器官结构正常，细胞染色均匀，无明显改变。
6实验结论
经大鼠长期毒性试验结果表明，以该药物22.5、11.25、2.25g生药/kg三种剂量(分别为成年人用量的50倍、25倍和5倍)，每日1次，连续3个月对大鼠ig给药以及停药后2周，与ig蒸馏水的空白对照组比较，各剂量给药对大鼠的一般状态(外观形态、活动、摄食量、大便形状等)、生长发育(体重增长)、造血功能(血液学检查)、肝脏功能(血液生化指标)、肾脏功能(血液生化指标)、重要器官重量及病理学检查，均未发现有明显毒性作用。故可认为在规定剂量下较长疗程服用该药物毒性甚低，服用安全。可提供临床试用，再进一步考查其有无毒副反应。
临床研究
该药物是广州蓝韵医药研究有限公司研制的治疗脂肪肝、高脂血症及肥胖症的纯中药制剂，具有疏肝理气、清热利湿、活血化瘀、健脾消积、燥湿化痰之功效，经药效学研究证明其对实验性高脂血症及脂肪肝模型动物的血清及肝内脂质有明显的降低作用。为了进一步观察该药物的临床疗效，我们对脂肪肝合并高脂血症的患者进行了的临床观察，现报道如下。
1一般资料
全部观察病例均为住院及门诊病人，共120例，随机分为治疗组和对照组，其中治疗组80例，男性54例，女性26例；年龄28-65岁，平均45.4岁；病程0.5-5年，平均3.5年；对照组40例，男性29例，女性11例；年龄27-64岁，平均44.9岁；病程0.5-5年，平均3.6年。经齐同性检验，P＞0.1，具有可比性。
2病例选择
2.1诊断标准
①肥胖体型，肝区隐痛或胀痛不适。
②参照《临床研究指导原则》：血清胆固醇(TC)≥5.8mmol/L，甘油三酯(TG)≥1.6mmol/L，高密度脂蛋白(HDL)≤0.8mmol/L。
③肝功能检查谷丙转氨酶(ALT)≥50U/L。
④B型超声波检查呈脂肪肝特征。
2.2纳入标准
上述诊断标准中②、④项同时存在，和/或伴有①、③项的患者。
2.3排除标准
可疑有恶性疾患者，伴有糖尿病者，伴有严重心、肝、肾功能障碍者，伴有精神病、老年性痴呆等不能配合者。
3治疗方法
治疗组口服该药物，由广州蓝韵医药研究有限公司提供，批号：990812，每日3次，每次2粒，连续治疗12周；对照组服用东宝肝泰片，由通化东宝药业股份有限公司生产，批号：981123，每日3次，每次3片，连续治疗12周。
4观察指标
①临床症状：胁痛、胁胀、腹胀、头晕、乏力、口苦等。
②血脂及肝功测定：TC、TG、HDL、LDL、ALT。
③B超检查：早晨空腹由专人操作。常规探查肝脏。
④体重指数肥胖度测定：体重指数肥胖度测定均采用国际卫生组织标准。即：肥胖指数＝体重/身高的平方(kg/m2)，肥胖度：(实测体重-身高标准体重)/身高标准体重×100％。
⑤安全性检查。
5疗效标准
①临床症状、体征好转或消失。
②参照《临床研究指导原则》：TC下降≥20％，或TG下降≥40％，或HDL上升≥20％。
③参照《临床研究指导原则》：TC下降10％～20％，TG下降20％～40％，或HDL上升10％～20％。
④B超检查基本恢复正常，脂肪肝特征消失。
⑤ALT恢复正常标准。
6疗效判定标准
临床痊愈：符合疗效标准①、②、④、⑤项者。
有效：符合疗效标准①、③、⑤项者。
无效：不符合疗效标准者。
7统计方法：
等级资料用Ridit检验，计量资料治疗前后比较用成对t检验，组间比较用两样本t检验，计数资料用卡方检验。
8治疗结果
8.1该药物治疗效果。见表11。
                表11治疗效果比较(n，％)
  组别   病例数   临床痊愈  有效   无效  总有效率
  治疗组对照组   8040   56(70)24(60)  21(26.25)10(25 )   3(3.75)6(15)  77(96.25)34(85)
表11中数据经Ridit分析，治疗组疗效优于对照组(P＜0.05)。
8.2该药物改善临床症状情况。见表12。
                    表12改善临床症状情况(n，％)
  症状   病例数   消失   好转   无效   总有效率
  胁胀胁痛腹胀头晕乏力口苦   655352606340   52(80)44(83.02)46(88.46)41(68.33)38(60.32)24(60)   11(16.92)8(15.09)5(9.62)12(20)15(23.81)12(25)   2(3.08)1(1.89)1(1.92)7(11.67)10(15.87)4(15)   63(96.92)52(98.11)51(98.08)53(88.33)53(74.13)34(85)
8.3该药物对血脂的影响。见表13。
                    表13治疗前后血脂变化比较(x±s，mmol/L)
 组别   病例数   TC   TG   HDL   LDL
 治疗组 治疗前治疗后对照组 治疗前治疗后   80804040   6.56±0.745.62±1.23**Δ6.63±0.645.97±1.15*   2.03±1.081.36±0.86**Δ2.06±1.111.63±0.73   1.79±0.721.98±0.68*1.78±0.531.88±0.91   3.78±0.793.02±0.88*3.67±0.833.31±0.67
注：与治疗前比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与对照组比较，ΔP＜0.05。
8.4该药物对肝功的影响。见表14。
                表14治疗前后ALT转常率比较
  组别   病例数   治疗前不正常例数   治疗后转正常例数 转常率(％)
  治疗组对照组   8040   7032   5925 84.2978.13
表14中数据经Ridit分析，治疗组与对照组ALT转常率比较无明显差异(P＞0.05)。
8.5该药物对B超检查结果的影响。见表15。
            表15治疗前后B超检查结果转常率比较
  组别   病例数   治疗前不正常例数   治疗后转正常例数   转常率(％)
  治疗组对照组   8040   8040   4910   61.2525.00
表15中数据经Ridit分析，治疗组与对照组B超检查结果转常率比较有明显差异(P＞0.05)，治疗组优于对照组。
8.6该药物对体重的影响。见表16。
                    表16治疗前后体重变化比较(x±s)
 组别 病例数   体重(kg)   肥胖度(％)   肥胖指数
 治疗组 治疗前治疗后对照组 治疗前治疗后 80804040   87.76±8.7981.54±8.42*Δ88.23±8.4586.76±8.62   48.43±8.6541.32±8.56*Δ47.55±7.8345.86±8.14   30.13±2.0929.06±1.81*Δ31.01±2.1430.86±1.78
注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，ΔP＜0.05。
8.7患者不良反应观察
两组患者血、尿、便常规，肾功能检查，治疗后均未发现明显变化，未发现明显副作用，仅部分患者开始用药时大便偏软，日行2～3次，但1周后即恢复正常；部分病人服药后有轻度饥饿感。值得一提的是，治疗中发现该药物对酒后不适感有明显的改善作用，伴长期饮酒、睡眠不足、生活不规律者效果更佳。
9讨论
根据中医理论，高脂血症、脂肪肝的形成多因喜食肥甘厚味，更兼缺少运动，以致脾失健运，不能正常运化水湿，水湿凝聚则为痰湿。痰浊停滞于血脉则气血通行不畅，不能濡养于全身，则引发眩晕、乏力；痰浊停积于肝脏则形成脂肪肝，致肝失疏泄，出现胁胀、胁痛和腹胀；痰浊停滞日久，则化热，则有口苦等。故治疗上以疏肝理气、清热利湿、活血化瘀、健脾消积、燥湿化痰为大法。
10结论
该药物对脂肪肝、高脂血症及肥胖症有良好的治疗效果。无明显不良反应，而且对酒后不适感有明显的改善作用，伴长期饮酒、睡眠不足、生活不规律、便秘者效果更佳。

Claims (3)

1、一种治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、化学性肝损伤的药物，其特征在于各药物重量份数组成如下：山楂10～35、姜黄6～20、三七5～12、厚朴3～20、酒大黄5～16  橘皮8～20  佛手5～19  蒲公英10～25  栀子5～30  酸枣仁10～30茵陈5～20、柴胡5～15、泽泻5～15  炒苍术5～18。
2、权利要求1所述治疗高甘油三脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、化学性肝损伤的药物口服液的制备方法，其特征在于在药物中加入相当药物总重量5～13倍的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，放置，沉淀，取上液。
3、权利要求1所述治疗高甘油三脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、化学性肝损伤的药物固体制剂的制备方法，其特征在于在药物中加入相当药物总重量5～13倍量的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，80℃下浓缩液的相对密度为1.01～1.30，喷雾干燥，得到干浸膏粉，干法制粒，混合均匀。
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