CN1323688C - 一种治疗前列腺疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种治疗前列腺疾病的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种治疗前列腺疾病的药物组合物及其制备方法，包括由下列原料制得的活性成分和/或药学上可接受的附加剂：金钱草300-500克，棉萆薢300-500克，瞿麦150-300克，黄柏200-300克，三七30-55克，桃仁150-300克，川楝子200-300克，乌药150-250克，牛膝200-300克，共制成1000粒。本发明的产品对于解除患者痛苦，保护劳动力具有重要和积极的现实意义。并且疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉，是一种纯中药复方药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，更特别的是关于一种治疗前列腺疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
前列腺疾病是男性泌尿生殖系常见病，主要包括前列腺炎、前列腺增生及前列腺癌。男性的大多数一生都要不同程度的受到前列腺疾病的困扰，其中尤以慢性前列腺炎为多见。在20-65岁的男性中均有发现，22-40岁男子发病率高，发病趋势呈年轻化发展。
中医未将前列腺炎单独作为一个病症列出，而将其归入淋、浊、肾虚腰痛等病症。一般来说，认为急性前列腺炎属于“热淋”范围，慢性前列腺炎属于“精浊”、“淋浊”范围。《景岳全书·杂症谟·淋浊》中写到：“有浊在精者，必由相火妄动，淫欲逆精，以至精离其位，不能闭藏，则源流相继，淫溢而下。移热膀胱则溺孔涩痛，清浊并至，此皆白浊之因热症也。及其久也，则有脾气下陷，土不制湿，而水道不清者。”认为其病属精，病位在肾，初起以热症为多，湿热蕴于肝经，扰乱精室，多为急性前列腺炎或慢性前列腺炎急性发作；久不治，则湿热蕴结于下焦，伤及脾肾，使脾气下陷而不化湿，表现为慢性前列腺炎。故中医理论认为，前列腺炎的发病多因湿热下注，蕴结于精室、阻于经脉，日久必凝滞气血，血败精瘀所致；或瘀血阻滞，一旦湿热内侵，血营不畅，使湿热蕴结瘀下焦。故多法以清热利湿、活血化瘀并举。若其病不得治，久病入肾而致虚，以至虚实夹杂，病机为本虚标实，治则当祛邪补虚，以收标本兼顾之效。在临床辨证施治中也认为慢性前列腺炎以湿热蕴结症为多见。
现有治疗前列腺疾病的药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的物质，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉的纯中药治疗前列腺疾病的药物组合物及其制备方法。
本发明的这些以及其他目的将通过下列详细描述和说明来进一步体现和阐述。
本发明的治疗前列腺疾病的药物组合物，包括由下列原料制得的活性成分和/或药学上可接受的附加剂：
金钱草 300-500克 棉萆 300-500克
瞿 麦 150-300克 黄 柏 200-300克
三 七 30-55克 桃 仁 150-300克
川楝子 200-300克 乌 药 150-250克
牛 膝 200-300克
共制成1000粒。
进一步的，本发明的治疗前列腺疾病的药物组合物，包括由下列原料制得的活性成分和/或药学上可接受的附加剂：
金钱草 400-450克 棉萆 350-450克
瞿 麦 180-250克 黄 柏 230-280克
三 七 35-45克 桃 仁 180-250克
川楝子 230-280克 乌 药 180-250克
牛 膝 230-280克
共制成1000粒。
较好的是，本发明的治疗前列腺疾病的药物组合物，包括由下列原料制得的活性成分和/或药学上可接受的附加剂：
金钱草 400-420克 棉萆 400-420克
瞿 麦 200-230克 黄 柏 230-260克
三 七 40-45克 桃 仁 200-220克
川楝子 230-250克 乌 药 200-220克
牛 膝 230-260克
共制成1000粒。
本发明的治疗前列腺疾病的药物组合物，加入常规的制药辅剂，如淀粉、糊精或胶囊可以制成颗粒、药片、胶囊、散剂或丸剂，当然如果有必要还可以加入矫味剂或香料。
在本发明中所述的“粒”，可以是常规意义上的粒，也可以是“袋”，或其他常规意义上的颗粒。
本发明的治疗前列腺疾病的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
A、按下列比例称取：
金钱草 300-500克 棉萆 300-500克
瞿 麦 150-300克 黄 柏 200-300克
三 七 30-55克 桃 仁 150-300克
川楝子 200-300克 乌 药 150-250克
牛 膝 200-300克
B、取金钱草、棉萆和黄柏加70％乙醇回流提取3-5次，每次1-2小时，加醇量为药材量的4-7倍，过滤，合并醇提液，放置过夜，再次过滤得乙醇溶液；
C、取瞿麦、桃仁、川楝子、乌药和牛膝，加水煎煮2-4次，每次0.5-1.5小时，加水量为药材量的6-10倍，过滤，浓缩至相对密度为1.15-1.20(50℃测)，放凉，加酒精使含醇量达70％，冷藏过夜，抽滤，得滤液；
D、取三七切碎烘干粉碎过100目筛，得三七粉；
E、将(C)步骤得到的滤液与(B)步骤得到的乙醇溶液合并，回收乙醇，浓缩，减压干燥，得干浸膏，粉碎，过100目筛，加入(D)步骤得到的三七粉及糊精或淀粉适量，甜叶菊甙15克，混匀，用乙醇制粒，干燥，共制成颗粒剂1000粒。
进一步的，本发明的治疗前列腺疾病的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
A、按下列比例称取：
金钱草 300-500克 棉萆 300-500克
瞿 麦 150-300克 黄 柏 200-300克
三 七 30-55克 桃 仁 150-300克
川楝子 200-300克 乌 药 150-250克
牛 膝 200-300克
B、取金钱草、棉萆 和黄柏加70％乙醇回流提取4次，每次1.5小时，加醇量为药材量的5-7倍，过滤，合并醇提液，放置过夜，再次过滤得乙醇溶液；
C、取瞿麦、桃仁、川楝子、乌药和牛膝，加水煎煮3次，每次1.0小时，加水量为药材量的8-9倍，滤过，浓缩至相对密度为1.15-1.20(50℃测)，放凉，加酒精使含醇量达70％，冷藏过夜，抽滤，得滤液；
D、取三七切碎烘干粉碎过100目筛，得三七粉；
E、将(C)步骤得到的滤液与(B)步骤得到的乙醇溶液合并，回收乙醇，浓缩，减压干燥，得干浸膏，粉碎，过100目筛，加入(D)步骤得到的三七粉，混匀，干燥，装入胶囊中，共得到1000粒胶囊。
在本发明的治疗前列腺疾病的药物组合物的制备方法中，其中的原料用量为：
金钱草 400-450克 棉萆 350-450克
瞿 麦 180-250克 黄 柏 230-280克
三 七 35-45克 桃 仁 180-250克
川楝子 230-280克 乌 药 180-250克
牛 膝 230-280克
共制成1000粒。
进一步的，在本发明的治疗前列腺疾病的药物组合物的制备方法中，其中的原料用量为：
金钱草 400-420克 棉萆 400-420克
瞿 麦 200-230克 黄 柏 230-260克
三 七 40-45克 桃 仁 200-220克
川楝子 230-250克 乌 药 200-220克
牛 膝 230-260克
共制成1000粒。
本发明的产品对于解除患者痛苦，保护劳动力具有具有重要和积极的现实意义。并且疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉，是一种纯中药复方药物。
在本发明中使用的所有原材料包括添加剂等均是常规使用的，可以从市场购得。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
以上组成中的中药原料，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
在本发明中，如非特指，所有的量、百分比均为重量单位。
以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但实施例仅用于说明，并不能限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1：
A、按下列比例称取：
金钱草 320克， 棉萆 320克， 瞿 麦 160克，
黄 柏 220克， 三 七 35克， 桃 仁 160克，
川楝子 220克， 乌 药 160克， 牛 膝 200克；
B、取金钱草、棉萆和黄柏加浓度为70％的乙醇回流提取4次，每次1.5小时，加醇量为药材量的5.5倍，过滤，合并醇提液，放置过夜，再次过滤得乙醇溶液；
C、取瞿麦、桃仁、川楝子、乌药和牛膝，加水煎煮3次，每次1.0小时，加水量为药材量的8倍，过滤，浓缩至相对密度为1.15-1.20(50℃测)，放凉，加酒精使溶液含乙醇量达70％，冷藏过夜，抽滤，得滤液；
D、取三七切碎烘干粉碎过100目筛，得三七粉；
E、将(C)步骤得到的滤液与(B)步骤得到的乙醇溶液合并，回收乙醇，浓缩，减压干燥，得干浸膏，粉碎，过100目筛，加入(D)步骤得到的三七粉及糊精或淀粉适量，甜叶菊甙15克，混匀，用乙醇制粒，干燥，共制成颗粒剂1000粒。
实施例2
A、按下列比例称取：
金钱草 480克， 棉萆 480克， 瞿 麦 280克，
黄 柏 280克， 三 七 50克， 桃 仁 280克，
川楝子 280克， 乌 药 220克， 牛 膝 280克；
B、取金钱草、棉萆和黄柏加浓度为70％的乙醇回流提取5次，每次1小时，加醇量为药材量的6.5倍，过滤，合并醇提液，放置过夜，再次过滤得乙醇溶液；
C、取瞿麦、桃仁、川楝子、乌药和牛膝，加水煎煮2-4次，每次0.5-1.5小时，加水量为药材量的6-10倍，滤过，浓缩至相对密度为1.15-1.20(50℃测)，放凉，加酒精使含乙醇含量达70％，冷藏过夜，抽滤，得滤液；
D、取三七切碎烘干粉碎过100目筛，得三七粉；
E、将(C)步骤得到的滤液与(B)步骤得到的乙醇溶液合并，回收乙醇，浓缩，减压干燥，得干浸膏，粉碎，过100目筛，加入(D)步骤得到的三七粉，混匀，干燥，装入胶囊中，共得到1000粒胶囊。
实施例3
A、按下列比例称取：
金钱草 420克， 棉萆 420克， 瞿 麦 210克，
黄 柏 250克， 三 七 42克， 桃 仁 210克，
川楝子 250克， 乌 药 210克， 牛 膝 250克；
B、取金钱草、棉萆和黄柏加70％乙醇回流提取4次，每次1.5小时，加醇量为药材量的6倍，过滤，合并醇提液，放置过夜，再次过滤得乙醇溶液；
C、取瞿麦、桃仁、川楝子、乌药和牛膝，加水煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材量的8倍，过滤，浓缩至相对密度为1.15-1.20(50℃测)，放凉，加酒精使含乙醇含量达70％，冷藏过夜，抽滤，得滤液；
D、取三七切碎烘干粉碎过100目筛，得三七粉；
E、将(C)步骤得到的滤液与(B)步骤得到的乙醇溶液合并，回收乙醇，浓缩，减压干燥，得干浸膏，粉碎，过100目筛，加入(D)步骤得到的三七粉及淀粉，甜叶菊甙15克，混匀，用乙醇制粒，干燥，共得到1000粒颗粒。
实施例4
A、按下列比例称取：
金钱草 400克， 棉萆 400克， 瞿 麦 230克，
黄 柏 220克， 三 七 40克， 桃 仁 240克，
川楝子 260克， 乌 药 230克， 牛 膝 220克；
B、取金钱草、棉萆和黄柏加70％乙醇回流提取2次，每次2.0小时，加醇量为药材量的7倍，过滤，合并醇提液，放置过夜，再次过滤得乙醇溶液；
C、取瞿麦、桃仁、川楝子、乌药和牛膝，加水煎煮2次，每次2.0小时，加水量为药材量的8倍，过滤，浓缩至相对密度为1.15-1.20(50℃测)，放凉，加酒精使含乙醇含量达70％，冷藏过夜，抽滤，得滤液；
D、取三七切碎烘干粉碎过100目筛，得三七粉；
E、将(C)步骤得到的滤液与(B)步骤得到的乙醇溶液合并，回收乙醇，浓缩，减压干燥，得干浸膏，粉碎，过100目筛，加入(D)步骤得到的三七粉及淀粉，甜叶菊甙15克，混匀，用乙醇制粒，干燥，共得到1000粒颗粒。
实施例5
受试药物：消浊通淋颗粒，由中国中医研究院中药-研究所提供，批号20040910，8克颗粒/袋，含2.25克生药/克颗粒。
剂量设计：人临床用量为一次一袋，每日三次，共计24克颗粒54克生药/天，按60公斤计算，用药量为0.9克生药/千克。
消浊通淋颗粒小鼠剂量为20.0、10.0、5.0克生药/千克；大鼠剂量为10.0、5.0、2.5克生药/千克；家兔剂量为6.0、3.0、1.5克生药/千克三个剂量组。按动物与人公斤体重折算，中剂量约相当于临床等效剂量，高剂量为中剂量的一倍，小剂量为中剂量的1/2。
阳性对照药：前列通片，广州众胜药厂产品，批号：980108-3L。
临床用量为18片，0.5克/片，18片为9克，按60公斤计算，用药量为0.15克/千克，按动物与人公斤体重计算，小鼠用量为1.6克/千克，大鼠用量为0.8克/千克，家兔0.6克/千克相当于临床等效剂量，使用时以蒸馏水稀释至所需浓度。
特美力环丙沙星注射液，中美天津史克制药有限公司分装，德国拜尔公司制造，批号960711，实验时用注射用水配制到所需浓度。
给药体积：小鼠用量为0.2毫升/10克体重，大鼠用量为1.0毫升/100克体重，家兔用量为4.0毫升/1000克体重
试剂：消痔灵注射液，北京第四制药厂产品，批号：97101401；巴豆油、角叉菜胶均系日本和光株式会社产品，批号分别为DCCL7737、45F-0427；高分子右旋糖酐，Sigma公司，D-5251，分子量为580000。
细菌菌种：金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、大肠杆菌、变性杆菌均为临床上分离的菌株，购自北京医药生物技术研究所。
培养基：肉汤，英国产。
动物：小鼠，瑞士种，雄性，体重20±1克；大鼠，Wistar系，140±10克体重或200-400克，雄性，均由中国医学科学院实验动物研究所提供，动物合格证号分别为<医动字>01-3008、01-3001。大耳白家兔，由军事医学科学院301医院提供，动物合格证号为军医动字第B98014号。
仪器：UV-754连续式分光光度计，上海第三分析仪器厂制造。WX-753B显微镜录相系统，徐州光学仪器厂，JEOLJEM2000EX(电镜观察)。
试验方法和结果
一、对大鼠前列腺炎的影响
(一)对大鼠无菌性前列腺炎的影响
方法：将200-250克大鼠按体重随机分组，灌胃给药，每天2次，连续7天，对照组给予相同容积的蒸馏水，第6天第1次给药后1小时，乙醚麻醉下无菌操作进行手术，在前列腺头叶上的精囊腺注入1％角叉菜胶生理盐水溶液0.1毫升/只，术后缝合，正常对照组在相同部位注射无菌生理盐水0.1毫升/只，于术后24小时将全部大鼠麻醉剖腹，各取前列腺液10微升，用显微镜检查单位体积前列腺液的白细胞总数，结果见表1；再各另取前列腺液1滴涂片，镜下观察卵磷质小体密度，根据卵磷质小体密度判断结果，用秩和检验比较给药组与对照组有无显著性差异。结果见表2。
卵磷质小体密度分级标准：
“++++”：卵磷质小体密度呈灶簇状；
“+++”：卵磷质小体密度密集；
“++”：卵磷质小体密度散在；
“+”：卵磷质小体密度可见；
“±”：卵磷质小体密度偶见。
表1对大鼠无菌性前列腺炎的影响
| 组别 | 剂量(克/千克) | 鼠数(只) | 白细胞总数(个/10μl) | 抑制率(％) | P值 |
| 模型对照 | -- | 10 | 3620±640 | ||
| 正常对照 | -- | 6 | 400±141 | 89.0 | ＜0.01 |
| 消浊通淋颗粒 | 10.05.02.5 | 101010 | 1830±4342250±4502370±559 | 19.437.834.5 | ＜0.01＜0.01＜0.01 |
| 前列通片 | 0.8 | 10 | 2600±512 | 28.2 | ＜0.01 |
表1结果可见，模型对照组前列腺液中白细胞总数明显增高，消浊通淋颗粒三个剂量组白细胞总数明显降低，阳性对照药前列通片亦有相同的作用。
表2.消浊通淋颗粒对大鼠实验性前列腺炎的影响
| 组别 | 剂量(克/千克) | 鼠数(只) | 卵磷质小体密度(级) | P值 | ||||
| ± | + | ++ | +++ | ++++ | ||||
| 模型对照 | -- | 10 | 1 | 5 | 4 | |||
| 正常对照 | -- | 5 | 1 | 5 | ＜0.01 | |||
| 消浊通淋颗粒 | 10.05.02.5 | 101010 | 2 | 454 | 444 | 21 | ＜0.01＜0.01＜0.05 | |
| 前列通片 | 0.8 | 10 | 2 | 3 | 4 | 1 | ＜0.05 | |
表2可见，正常前列腺液中含有大量的卵磷质(+++、++++)，前列腺炎时巨噬细胞吞噬大量脂类，使前列腺液内卵磷质小体减少或消失(±、+)，模型对照组前列腺液中卵磷质小体密度与正常对照组相比明显降低，消浊通淋颗粒三个剂量组对卵磷质小体密度与模型对照组相比明显升高，阳性对照药前列通片亦有相同。
(二)消浊通淋颗粒对大鼠慢性前列腺炎的影响
方法：将350-400克大鼠造模后，按体重随机分组，灌胃给药，每天2次，连续30天，对照组给予相同容积的蒸馏水，30天后处死大鼠取前列腺组织标本观察。
模型制作：用戊巴比妥钠100毫克/千克腹腔注射，麻醉成功后，在无菌条件下腹正中切口，直达腹腔，提出膀胱及两侧精囊，暴露附于精囊内侧的前列腺背叶，分别注入25％消痔灵注射液0.2毫升，对照组注射相同体积的生理盐水，缝合肌肉、皮肤。
观察方法
1.解剖观察：前列腺形状、色泽及周围粘连情况。
2.显微镜观察：10％福尔马林液固定标本，乙醇系列脱水，二甲苯透明，石蜡包埋。切片厚度4-5微米，HE染色，普通光学显微镜观察前列腺组织形态学变化。
3.电镜观察：中国医学科学院基础医学研究所电子显微镜室观察。
炎症细胞浸润程度分级标准：
重度：炎症细胞呈灶簇状；
中度：炎症细胞密集；
轻度：炎细胞散在；
基本正常：炎细胞可见；
正常：炎细胞偶见。
根据以上炎症细胞浸润程度判断结果，用秩和检验比较给药组与对照组有无显著性差异。结果见表3。
结果
1.解剖所见：正常前列腺组织柔软、红润，有光泽。模型对照组70％的腺组织与周围组织有不同程度粘连，组织表面缺少光泽，个别腺组织表面有灰白色点状结节。给药组腺组织与周围组织粘连程度轻，组织表面光泽多正常，未见到灰白色结节。
2.显微镜观察：
正常对照组前列腺上皮为立方或柱状，表面有不规则绒毛，腺腔形态不一，皱壁多，内有许多分泌物，腺体外有平滑肌细胞，属正常组织结构。
模型对照组腺上皮呈乳头样增生，管内有渗出物，间质有大量的中性白细胞浸润，纤维组织明显增生；少数腺腔变小，腺细胞破坏，腺腔内分泌物减少或无。
消浊通淋颗粒大剂量组腺上皮未见有增生，间质炎症明显好转，替代炎症细胞的毛细血管内皮细胞和纤维母细胞有所增加，肌组织有所增多。
消浊通淋颗粒中剂量组腺上皮形态基本同大剂量组。
消浊通淋颗粒小剂量组腺上皮有少量乳头样增生，周边有中等量纤维母细胞和毛细血管内皮细胞，间质炎症细胞明显减少。
阳性药前列通片腺上皮增生明显好转，间质内有大量毛细血管内皮细胞和纤维母细胞增生、炎症趋向好转。
表3消浊通淋颗粒对大鼠慢性前列腺炎的影响
| 组别 | 剂量(克/千克) | 鼠数(只) | 炎细胞浸润 | P值 | ||||
| 重度 | 中度 | 轻度 | 基本正常 | 正常 | ||||
| 模型对照 | -- | 10 | 6 | 2 | 1 | 1 | ||
| 正常对照 | -- | 5 | 1 | 4 | ＜0.01 | |||
| 消浊通淋颗粒 | 10.05.02.5 | 101010 | 123 | 545 | 331 | 111 | ＜0.01＜0.01＜0.05 | |
| 前列通片 | 0.8 | 10 | 1 | 2 | 4 | 3 | ＜0.05 | |
表3结果可见，模型对照组慢性前列腺炎程度明显加重，给药后炎症细胞浸润明显减轻。提示消浊通淋颗粒对慢性前列腺炎有明显的治疗作用。
3.电镜观察：
正常对照组：上皮细胞结构清晰，细胞交界处可见紧密连接，细胞浆均匀，有丰富的内质网呈多层排列，少数有轻度扩张，高尔基复合体结构正常，线粒体轻度肿胀，上皮细胞形成腺腔，腔面有较丰富的微绒毛，肌层较厚，毛细血管丰富。
模型对照组：上皮细胞大部分崩解，无完整细胞，只见颗粒及破碎的膜结构，少数未破碎的细胞中有极度扩张的内质网，变性线粒体和溶酶体，细胞核肿胀，部分呈溶解性病变。
消浊通淋颗粒组：上皮细胞形成腺腔，腔面有排列不规则的微绒毛，细胞浆基质较均匀，有较丰富的内质网，少数有轻度扩张，线粒体结构基本正常，部分轻度肿胀，肌层发育较好，毛细血管丰富。随剂量的增加，病变程度减轻。
阳性药前列通片组：上皮细胞浆均匀致密，有丰富的内质网呈多层排列，部分呈轻度扩张。
二、消浊通淋颗粒的抗炎作用
1.对皮肤毛细血管通透性增高的影响
方法：小鼠按体重随机分组后，一次灌胃不同剂量的消浊通淋颗粒及阳性对照药前列通片，对照组给予药液相同体积的蒸馏水，1小时后，尾静脉注射0.5％依文思兰液0.2毫升/10克，立即于去毛腹部皮肤上滴二甲苯40微升，15分钟后处死动物，取兰染皮肤剪碎，放于蒸馏水∶丙酮(3∶7)溶液中，20小时后离心取上清，在波长590纳米下测光密度值，进行统计学处理。
表4消浊通淋颗粒对小鼠皮肤毛细血管通透性增高的影响
| 组别 | 剂量(克/千克) | 鼠数(只) | 光密度值(OD)(X±SD) | 抑制率(％) | P值 |
| 对照组 | -- | 10 | 0.307±0.085 | ||
| 消浊通淋颗粒 | 20.0 | 10 | 0.140±0.034* | 54.39 | ＜0.01 |
| 10.0 | 10 | 0.141±0.033* | 54.07 | ＜0.01 | |
| 5.0 | 10 | 0.144±0.034 | 53.09 | ＜0.01 | |
| 前列通片 | 1.6 | 10 | 0.183±0.052 | 40.39 | ＜0.01 |
注：于前列通片相比*P＜0.05
表4结果可见，消浊通淋颗粒和前列通片均能显著抑制二甲苯引起的小鼠皮肤毛细血管通透性的增高，消浊通淋颗粒的抗炎作用明显优于阳性对照药前列通片。
2.对大鼠角叉菜胶性足肿胀的影响
方法：大鼠随机分组，用自制软尺测量制炎前后大鼠踝关节周长(毫米)。灌胃给药，药后1小时于每只大鼠右踝关节注射1％角叉菜胶制炎剂0.01毫升，制炎后1、2、3、4小时分别测量大鼠踝关节周长，计算出肿胀值(制炎后周长与制炎前周长之差)。
消浊通淋颗粒一次灌胃大鼠，对角叉菜胶性足肿胀有显著的抑制作用(见表5)。
表5消浊通淋颗粒对大鼠角叉菜胶性足肿胀的影响
| 剂量(克/千克) | 鼠数(只) | 制炎后肿胀值(cm，X±SD)(抑制率％) | |||
| 1h | 2h | 4h | |||
| 对照组 | -- | 10 | 0.49±0.12 | 0.64±0.11 | 0.56±0.13 |
| 消浊通淋颗粒 | 10.05.02.5 | 101010 | 0.39±0.09*(20.4)0.35±0.07**(28.6)0.38±0.08*(22.4) | 0.45±0.07**(29.7)0.47±0.05**(26.6)0.50±0.13*(21.9) | 0.45±0.08*(19.6)0.43±0.07*(23.2)0.43±0.08*(23.2) |
| 前列通片 | 0.8 | 10 | 0.38±0.04*(22.4) | 0.53±0.12*(17.2) | 0.48±0.09(14.3) |
注：与对照组相比P＜0.05，**P＜0.01
3.对大鼠棉球肉芽肿的影响
方法：大鼠在乙醚浅麻醉无菌条件下作腹部切口，将20毫克的灭菌棉球植入两侧腹股沟皮下。术后接体重随机分组，手术当天开始给药，每天二次，连续7天，第8天先称体重，药后1小时将大鼠断头处死，剥离并取出棉球肉芽组织，于60℃烘箱内干燥12小时后称重，减去棉球重量，即为肉芽肿干重，比较各组肉芽肿重量，进行统计学处理。
表6消浊通淋颗粒对大鼠棉球肉芽肿增生的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量(克/千克) | 鼠数(只) | 肉芽肿干重(毫克) | 抑制率(％) | P值 |
| 对照组 | -- | 10 | 57.05±13.29 | ||
| 消浊通淋颗粒 | 20.010.05.0 | 101010 | 42.55±8.8445.20±9.4846.60±12.94 | 25.4220.7718.32 | ＜0.01＜0.01＜0.05 |
| 前列通片 | 0.8 | 10 | 46.15±10.96 | 19.11 | ＜0.01 |
由表6可见，消浊通淋颗粒大、中、小三个剂量组对肉芽组织增生均由显著的抑制作用，阳性对照药前列通片也由相似的作用。
三、消浊通淋颗粒的抑菌实验
1.体外抑菌实验
按试管内药液二倍稀释法：用肉汤将消浊通淋颗粒(125毫克毫升)、前列通片(62.5毫克/毫升)做二倍倍比稀释，每个稀释度各设2管，每管加入含不同药液浓度的培养基1毫升，再加入105个菌/毫升.0.1毫升菌液，于37℃温箱中培养18小时，观察各管中有无细菌生长。
由表7可见，培养18小时后，细菌对照管均有细菌生长。消浊通淋颗粒对乙型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等3种细菌(7种菌株)的生长均有不同程度的抑制作用，从最低抑菌浓度来看，对乙型溶血性链球菌作用最为显著，金黄色葡萄球菌、大肠杆菌次之，前列通片也有不同程度的抑菌作用。
表7消浊通淋颗粒体外抑菌作用(试管内药液稀释法)
| 菌种名称 | 菌种编号 | 最低抑菌浓度 | 细菌对照 | 自身对照 | ||
| 消浊通淋颗粒 | 前列通片 | 环丙杀星 | ||||
| 金黄色葡萄球菌 | 2-182-192-20 | 125+125 | ++62.5 | 0.20.20.2 | + | -- |
| 变形杆菌 | 1212 | +++ | +++ | 0.20.20.2 | + | -- |
| 乙型溶血性链球菌 | 101112 | 636363 | 62.531.2562.5 | 0.20.20.2 | + | -- |
| 大肠杆菌 | 232425 | 125125+ | +++ | 0.20.20.2 | + | -- |
注：细菌菌株均为临床分离株，“--”表示无细菌生长，“+”表示有细菌生长。
2.体内抑菌试验
对乙型溶血性链球菌致小鼠死亡的影响
方法将小鼠按体重随机分组，给药，细菌感染对照组给予与药液同容积的蒸馏水。每天灌胃给药2次，连续五天。第四天，取已增菌18小时的乙型溶血性链球菌(11株)菌液(2亿/毫升)，每只小鼠腹腔注射0.5毫升(1亿/毫升)，作致死性攻击，攻击后72小时记录动物死亡数，计算死亡率，以X2进行组间比较。
表8可见，小鼠感染细菌后72小时，细菌感染对照组的动物70％死亡，而消浊通淋颗粒大剂量组小鼠死亡率为22％，与细菌感染对照组相比，有显著性差异，表示对小鼠感染乙型溶血性链球菌有显著的保护作用。
表8消浊通淋颗粒对乙型溶血性链球菌致小鼠死亡的影响
| 组别 | 剂量(克/千克) | 鼠数(只) | 死亡数 | P值 | |
| (只) | (死亡率％) | ||||
| 细菌对照组 | -- | 20 | 14 | 70.00 | |
| 消浊通淋颗粒 | 20.010.05.0 | 181818 | 459 | 22.2233.3352.94 | ＜0.01＜0.1 |
| 前列通片 | 1.6 | 18 | 8 | 44.44 | |
注：与对照组相比，*P＜0.05 **P＜0.01
四、镇痛作用
采用小鼠扭体法：取18-20克小鼠，按体重随机分组，灌胃给药，药后1小时小鼠腹腔注射0.8％醋酸0.2毫升/只，5分钟后观察20分钟内典型的扭体发生次数
表9消浊通淋颗粒对小鼠的镇痛作用
| 组别 | 剂量(克/千克) | 鼠数(只) | 扭体次数(X±SD) | 抑制率(％) | P值 |
| 对照组 | -- | 10 | 18.2±3.01 | ||
| 消浊通淋颗粒 | 20.010.05.0 | 101010 | 6.9±4.23##8.4±3.37#9.6±2.91 | 62.0953.8547.25 | ＜0.01＜0.01＜0.01 |
| 前列通片 | 1.6 | 10 | 11.9±2.51 | 34.62 | ＜0.01 |
注：与前列通片相比#P＜0.05，##P＜0.01
由表9结果可见，消浊通淋颗粒三个剂量组均能明显降低小鼠因醋酸刺激引起扭体的发生频率，其作用明显优于阳性对照药前列通片。
五、活血作用
对家兔球结膜微循环的影响
方法：家兔按体重随机分组，给药，连续10天，试验当天给药后1小时，用20％乌拉坦5毫升/千克静脉麻醉，将其置于显微镜载物台上，侧卧固定，用聚光灯斜照球结膜，观察左眼球微循环，选择同一部位血流较稳定的微小动、静脉作观察视野，然后自兔耳缘静脉快速推注10％高分子右旋糖酐(分子量微580,00)生理盐水溶液6毫升/千克，造成急性微循环障碍(血流缓慢，血细胞聚集)。造模后1小时，观察球结膜微循环变化情况。
观察指标：血流速度、血细胞聚集和基本恢复正常者家兔数。
流速判断标准(采用记分法)
线流：流速快，呈光滑条索状，毫无颗粒感，记为“0”；粒线流：血流较慢，虽连续成线，但有明显颗粒感，记为“1”；粒流：血流慢，如泥沙样，记为“2”；粒缓流：血流呈泥沙样，连续缓缓流动，记为“3”；粒摆流：血流呈泥沙样，明显泥沙团块，进进停停，前后摆动，记为“4”；停滞：血流完全停止，记为“5”。
血细胞聚集：
无聚“0”，轻聚“1”，中聚“2”，重聚“3”，车厢状“4”，停滞“5”。
表10消浊通淋颗粒对家兔球结膜微循环的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量(克/千克) | 动物数(只) | 微障后1小时 | |
| 血流速度 | 血细胞聚集 | |||
| 对照组 | -- | 10 | 6.45±1.36 | 6.51±1.74 |
| 消浊通淋颗粒 | 12.0 | 6 | 1.58±0.49**## | 1.75±0.99**## |
| 6.0 | 6 | 1.67±0.52**## | 2.17±1.17**## | |
| 3.0 | 6 | 1.92±0.92**## | 2.50±1.61**# | |
| 前列通片 | 0.6 | 6 | 4.00±1.67** | 4.50±0.84** |
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01
与前列通片相比#P＜0.05，##P＜0.01
结果：静脉注射高分子右旋糖酐后，血流明显减慢，微动脉、微静脉、毛细血管口径增大，呈淤滞状态，血流缓慢，绝大部分呈粒缓流，重度聚集，各别动物出现粒摆流，车厢状。微障后1小时，对照组流态基本不变，而所有给药组均可看到流态、流速、聚集等现象均有不同程度的改善，血流速度明显加快，红细胞聚集明显减轻(表10)，大部分都已恢复正常。阳性对照药前列通片对家兔微循环障碍也有明显的改善作用，但作用明显不如消浊通淋颗粒组。提示消浊通淋颗粒对10％高分子右旋糖酐所致家兔微循环障碍有显著的保护作用。
六、消浊通淋颗粒的对大鼠的利尿作用
方法：选180-200克雄性大鼠，按体重随机分组，试验前禁食18小时，不禁水，各鼠按2毫升/100克灌胃给予蒸馏水(给药组的药物加入水负荷中)，轻压大鼠下腹部使膀胱排空。立即将大鼠放入代谢笼，每笼1只，2、4小时收集尿液，以尿量值进行统计学处理。
表11消浊通淋颗粒对大鼠的利尿作用
| 组别 | 剂量(克/千克) | 鼠数(只) | 给药后不同时间尿量(小时) | |
| 2 | 4 | |||
| 对照组 | -- | 10 | 1.65±0.80 | 3.87±1.09 |
| 消浊通淋颗粒 | 10.0 | 10 | 2.75±0.86** | 5.21±0.79** |
| 5.0 | 10 | 2.67±0.96* | 5.15±0.94* | |
| 2.5 | 10 | 2.46±0.78* | 4.45±0.84 | |
| 前列通片 | 0.8 | 10 | 2.43±0.62* | 5.06±0.85* |
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01
表11结果可见，消浊通淋颗粒对水负荷大鼠有明显的利尿作用，大剂量组利尿作用，大剂量组利尿作用最强，前列通片也有相似的利尿作用。
通过以上试验证明，消浊通淋颗粒具有：
1、对大鼠无菌性前列腺炎有明显的抑制作用，使前列腺液中卵磷质小体密度明显升高，白细胞总数明显降低；使大鼠慢性前列腺炎腺上皮增生明显好转，间质炎症细胞浸润明显减轻，有明显的治疗作用。
2、对小鼠和大鼠急性、慢性炎症均有明显的抑制作用。使巴豆油引起的小鼠耳水肿明显减轻，降低皮肤毛细血管通透性的增高，抑制角叉菜胶引起的大鼠踝关节肿胀及棉球肉芽肿的形成。
3、体外3肿细菌(7种菌株)的生长均有不同程度的抑制作用；对小鼠感染乙型溶血性链球菌所致死亡有一定的保护作用。
4、小鼠扭体试验证明该药有明显的镇痛作用。
5、对10％高分子右旋糖酐所致家兔微循环障碍有显著的保护作用。
6、对负荷大鼠有一定的利尿作用。
消浊通淋颗粒对治疗慢性前列腺炎取得明显疗效，我们的试验证明该药对急性(无菌性)、慢性前列腺炎均有明显的治疗作用；并在清热、活血、镇痛、利尿等方面有明显得药理作用，为临床治疗慢性前列腺炎提供了一定的药效学基础。
Claims (8)
1、一种治疗前列腺疾病的药物组合物，其特征在于每1000粒成药中具有由下列原料制得的活性成分：
金钱草 300-500克 棉萆 300-500克
瞿 麦 150-300克 黄 柏 200-300克
三 七 30-55克 桃 仁 150-300克
川楝子 200-300克 乌 药 150-250克
牛 膝 200-300克。
2、根据权利要求1所述的治疗前列腺疾病的药物组合物，其特征在于每1000粒成药中具有由下列原料制得的活性成分：
金钱草 400-450克 棉萆 350-450克
瞿 麦 180-250克 黄 柏 230-280克
三 七 35-45克 桃 仁 180-250克
川楝子 230-280克 乌 药 180-250克
牛 膝 230-280克。
3、根据权利要求1或2所述的治疗前列腺疾病的药物组合物，其特征在于每1000粒成药中具有由下列原料制得的活性成分：
金钱草 400-420克 棉萆 400-420克
瞿 麦 200-230克 黄 柏 230-260克
三 七 40-45克 桃 仁 200-220克
川楝子 230-250克 乌 药 200-220克
牛 膝 230-260克。
4、根据权利要求1-3之一所述的治疗前列腺疾病的药物组合物，其特征在于在加入常规的制药辅剂后能制成颗粒、药片、胶囊、散剂或丸剂。
5、一种治疗前列腺疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于由下列步骤组成：
A、按下列比例称取：
金钱草 300-500克 棉萆 300-500克
瞿 麦 150-300克 黄 柏 200-300克
三 七 30-55克 桃 仁 150-300克
川楝子 200-300克 乌 药 150-250克
牛 膝 200-300克
B、取金钱草、棉萆和黄柏70％乙醇回流提取3-5次，每次1-2小时，加醇量为药材量的4-7倍，过滤，合并醇提液，放置过夜，再次过滤得乙醇溶液；
C、取瞿麦、桃仁、川楝子、乌药和牛膝，加水煎煮2-4次，每次0.5-1.5小时，加水量为药材量的6-10倍，过滤，浓缩至相对密度为1.15-1.20，放凉，加酒精使含醇量达70％，冷藏过夜，抽滤，得滤液；
D、取三七切碎烘干粉碎过100目筛，得三七粉；
E、将(C)步骤得到的滤液与(B)步骤得到的乙醇溶液合并，回收乙醇，浓缩，减压干燥，得干浸膏，粉碎，过100目筛，加入(D)步骤得到的三七粉及糊精或淀粉适量，甜叶菊甙15克，混匀，用乙醇制粒，干燥，共制成颗粒剂1000粒。
6、一种治疗前列腺疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于由下列步骤组成：
A、按下列比例称取：
金钱草 300-500克 棉萆 300-500克
瞿 麦 150-300克 黄 柏 200-300克
三 七 30-55克 桃 仁 150-300克
川楝子 200-300克 乌 药 150-250克
牛 膝 200-300克
B、取金钱草、棉萆和黄柏加70％乙醇回流提取4次，每次1.5小时，加醇量为药材量的5-7倍，过滤，合并醇提液，放置过夜，再次过滤得乙醇溶液；
C、取瞿麦、桃仁、川楝子、乌药和牛膝，加水煎煮3次，每次1.0小时，加水量为药材量的8-9倍，过滤，浓缩至相对密度为1.15-1.20，放凉，加酒精使含醇量达70％，冷藏过夜，抽滤，得滤液；
D、取三七切碎烘干粉碎过100目筛，得三七粉；
E、将(C)步骤得到的滤液与(B)步骤得到的乙醇溶液合并，回收乙醇，浓缩，减压干燥，得干浸膏，粉碎，过100目筛，加入(D)步骤得到的三七粉，混匀，干燥，装入胶囊中，共得到1000粒胶囊。
7、根据权利要求5或6所述的治疗前列腺疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于其中的原料用量为：
金钱草 400-450克 棉萆 350-450克
瞿 麦 180-250克 黄 柏 230-280克
三 七 35-45克 桃 仁 180-250克
川楝子 230-280克 乌 药 180-250克
牛 膝 230-280克
共制成1000粒。
8、根据权利要求5或6所述的治疗前列腺疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于其中的原料用量为：
金钱草 400-420克 棉萆 400-420克
瞿 麦 200-230克 黄 柏 230-260克
三 七 40-45克 桃 仁 200-220克
川楝子 230-250克 乌 药 200-220克
牛 膝 230-260克
共制成1000粒。
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210608 Address after: 102609 No.46 Simiao Road, Daxing biomedical industrial base, Zhongguancun Science and Technology Park, Daxing District, Beijing Patentee after: Beijing rich church Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 100858 Beijing City, Haidian District Wanshou Road No. 28 South Gate No. 2 building 55 C Patentee before: Xu Hongmo Patentee before: Xu Ziqing |