CN1076966C - 大黄素在制备延缓慢性肾衰的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

一种治疗糖尿病肾病及延缓慢性肾衰的药，它含有大黄素，它是制成含大黄素的口服胶囊或含大黄素的口服水溶液。给药剂量为100～200m/日。该药物能防治糖尿病大鼠肾脏的肥大，纠正其血流动力学异常；能够减轻糖尿病肾病大鼠肾脏的损伤，保护肾功能；能够纠正糖尿病对血脂代谢异常；能够减少糖尿病对肾脏组织中细胞外基质的生长，减缓肾小球的硬化。

Description

大黄素在制备延缓慢性肾衰的药物中的应用

本发明涉及蒽醌化合物，具体地说是含大黄素的治疗糖尿病肾病的药。

糖尿病是因胰岛素分泌绝对或相对缺乏而导致的一种代谢性疾病。作为具有重要生物学活性的激素，胰岛素能够调节机体血糖水平，促进体内蛋白质和脂肪酸的合成。糖尿病患者由于缺乏胰岛素，在患者体内出现一系列代谢紊乱的同时，重要的生命器官，如心脏、肾脏、外周神精组织，及视网膜等可出现严重的结构与功能的损伤，其中糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之一，而糖尿病肾病又是慢性肾功能不全终末期肾衰(即称尿毒症)的主要原因之一。

除胰岛素治疗外，糖尿病，尤其是糖尿病肾病迄今仍缺乏行之有效的治疗药物。

本发明的目的是提供一种对糖尿病肾病的治疗有显著疗效，进而能延缓慢性肾衰的药物。

本发明的技术方案如下：

一种治疗糖尿病肾病的药，它含有大黄素制成含大黄素的口服胶囊或含大黄素的口服水溶液。给药的剂量为100～200mg/日大黄素为宜。

一种延缓慢性肾衰的药，它含有大黄素，它是制成含大黄素的口服胶囊或含大黄素的口服水溶液，给药的剂量为100～200mg/日大黄素为宜。

本发明延缓慢性肾衰的药也可以制成复方，即含有大黄素和巯甲丙脯酸。它也可以制成口服胶囊和口服水溶液。给的剂量为100～200mg/日大黄素和50～150mg/日巯甲丙脯酸。

大黄系蓼科植物，为我国重要的药材之一。主产于我国青海、甘肃、宁夏、内蒙一带。大黄素是大黄所含蒽醌衍生物中的一种成份。掌叶大黄中，含蒽醌衍生物总量为3.5％，其中大黄素的含量为1.27％。已有的研究证实，大黄素具有一定的抗菌、消炎、抗肿瘤等作用。实验证明，雌性SD大鼠(体重200±30g)服用10mg/kg大黄素，给药后30min血中即可测出50ng/mL的大黄素，4小时达到血药浓度高峰，达350～500ng/mL，12小时降至50ng/mL以下。大黄素的毒性极小，实验表明单项给药3.0g/kg仍未观察到动物的死亡。我们的研究发现，大黄素不仅能够治疗糖尿病肾病，而且可以延缓慢性肾衰。

口服大黄素能控制糖尿病的大鼠甘油三脂和胆固醇的升高，用离体肾灌注技术，糖尿病大鼠经大黄素治疗后，其肾组织代谢水平明显得到控制，表现为氧耗量和菊粉清除率都有降低。大黄素治疗组的大鼠肾脏重量及肾组织中蛋白质、DNA、RNA含量明显小于对照组。

糖尿病肾病大鼠肾脏血流动力学研究表明，服用大黄素能使菊粉清除率和肾血流量减少，滤过分数也呈减少趋势。

糖尿病肾病大鼠的组织形态学分析表明，服用大黄素能使肾小球体积和系膜区面积明显减小。并且能明显抑制系膜细胞产生纤维连接蛋白(FN)，能使系膜细胞小丘减小，减少。

总之，(1)大黄素能够防治糖尿病肾病大鼠肾脏的肥大，纠正其血流动力学异常；

(2)大黄素能够减轻糖尿病肾病大鼠肾脏的损伤，保护肾功能；

(3)大黄素能够纠正糖尿病时血脂代谢异常；

(4)大黄素能够减少糖尿病时肾脏组织中细胞外基质的生长，减缓肾小球的硬化。

进一步研究表明，大黄素对大鼠慢性肾衰有延缓作用。口服大黄素能减小肾脏指数；能降低肾组织中RNA、DNA及蛋白质的含量；能降低血清肌酐和尿素氮；能降低血脂水平；能降低尿蛋白水平；能降低氧耗量和菊粉再生量；能抑制系膜细胞的生长；能抑制肾小管上皮细胞的增殖。因此大黄素能延缓慢性肾衰。

附图说明：

图1.大黄素对糖尿病肾病大鼠蛋白质排泄量的影响；

图2a.不同时间两组平均肾小球体积的比较；

图2b.不同时间两组平均肾小球系膜区面积的比较；

图3.大黄素作用后系膜细胞培养土清液中FN水平的改变；

图4.大黄素作用后系膜细胞相连FN水平的改变；

图5.大黄素对系膜细胞小丘形成数目的影响；

图6.灌服大黄素后不同时间血对系膜细胞增殖的抑制作用；

图7.不同剂量大黄素对系膜细胞增殖的影响；

图8a.不同浓度大黄素对鼠系膜细胞增殖的影响；

图8b.不同浓度大黄素对人系膜细胞增殖的影响；

图9.大鼠服不剂量大黄素的血清对肾小管上皮细胞增殖的影响；

图10.大鼠1次或慢性服大黄素的血清对肾小管上皮细胞增殖的影响；

图11.大黄素纯品对肾小管上皮细胞增殖的直接影响；

以下通过实施例进一步说明本发明。实施例1.大黄素治疗糖尿病肾病的作用

1.大黄素治疗大鼠实验性糖尿病肾病的作用

1.1.糖尿病肾病大鼠动物模型的建立：

采用单侧肾切除合并链脲菌素注射的方法。建立此模型方法简述如下：雌性SD大鼠，体重180±20g，腹腔麻醉及无菌条件下，行左肾切除术。手术后7天，轻度乙醚麻醉下，尾静脉注射链脲菌素(35mg/kg)。72小时测定血糖浓度，血糖水平＞250mg/100mL认为模型成立。列入实验观察对象。

1.2.实验设计及分组：实验大鼠分为4组：单侧肾切除大鼠对照组(n＝6)；糖尿病对照组(n＝18)；糖尿病大黄素治疗组(n＝10)；和正常对照组(n＝9)。

其中，大黄素治疗组经口灌服大黄素溶液1mL/200g(体重)(浓度：2mg/mL)剂量为10mg/kg/日，连续用药120天后宰杀动物，检测治疗效果，余下各组动物给等量蒸馏水为对照。

1.3.结果

1.3.1血糖体重等一般状态的变化：

各组大鼠实验前体重无显著差别，单侧肾切除后体重有轻度减轻，但减少幅度＜10％。链脲菌素注射后，大鼠的体重与对照组相比明显减少。大黄素治疗后，两组体重差别不明显。

实验结果表明，实验前各组血糖无明显差异。链脲菌素注射后，血糖水平显著升高与正常组差异明显，说明糖尿病动物模型成立。(17.63±1.17mmol/L Vs 6.32±0.34mmol/L P＜0.01)。经大黄素治疗后，两组血糖相比，无明显差异(22.1±3.1Vs 20.4±2.6mmol/L P＜0.05)，均显著高于正常对照组，说明大黄素无明显降低血糖的作用。

1.3.2血脂代谢的影响：

实验前各组血脂无显著的差异，大鼠经链脲菌素注射出现糖尿病时，血脂代谢出现明显的异常。表现为甘油三酯和胆固醇的升高。经大黄素治疗后，升高的甘油三酯和胆固醇得到明显地控制。表现为降低甘油三酯、胆固醇水平，升高高密度脂蛋白(HDL)，降低极低密度和低密度脂蛋白水平(VLDL和LDL)。见表1.

1.3.3大黄素对糖尿病大鼠肾组织代谢水平的影响：

应用离体肾灌经技术可以研究肾组织的代谢水平，结果表明，与正常组大鼠肾脏相比，糖尿病大鼠肾脏的菊粉清除率和尿量明显增加，同时氧耗量也明显增加。糖尿在鼠经大黄素治疗后，其肾组织代谢水平明显得到控制。表现为氧耗量小于非治疗组大鼠肾脏的氧耗量，同时，菊粉清降率也低于糖尿病组。如表2所示

表1.大黄素对糖尿病大鼠血脂和脂蛋白代谢的影响(x±s)

类别                A组(n＝9)      B组(n＝10)     C组(n＝10)

甘油三脂(mmol/L)    0.67±0.13     1.87±0.52+    1.53±0.40+△

胆固醇(mmol/L)      3.49±0.71     5.14±1.09+    3.91±1.12+△

HDL-CH(mmo1/L)      1.49±0.29     1.47±0.27     1.86±0.42+△

LDL-CH(mmol/L)      1.71±0.51     2.70±0.69+    1.38±0.47△

VLDL-CH(mmol/L)     0.32±0.06     0.99±0.13+    0.82±0.19+

注：与A组比较，*P＜0.01；与B组比较，△P＜0.05(下同)

A组：正常对照组      B组：糖尿病组      C组：大黄素治疗组

表2.大黄素对糖尿病肾病大鼠整体肾功能和离体肾氧耗量的影响(x±s)

类别                    A组(n＝5)        B组(n＝6)        C组(n＝6)平均动脉压(kPa)             16.26±1.22     21.06±3.17+      20.23±3.67+菊粉清除率

(mL/min)                1.04±0.27      1.42±0.30++      1.37±0.21

(mL/min×g^-1)          0.48±0.11      0.58±0.18        0.67±0.13△

尿量(mL/min)            0.026±0.014    0.082±0.031+     0.058±0.029+

氧耗量                     (n＝4)           (n＝6)            (n＝4)

基础氧耗量(μmol/min)   2.48±0.37      4.37±0.97+       3.10±0.52+△

总氧耗量(μmol/min)     3.03±0.62      4.86±1.06+       3.79±0.89+△

注：与A组比较，*P＜0.01，**P＜0.05；与B组比较：△P＜0.05

1.3.4大黄素对肾脏肥大的作用：

肾脏肥大是糖尿病肾病最显著的组织形态学变化之一。本组实验中，糖尿病大鼠肾重量明显增加，同时肾组织中蛋白质、RNA、DNA含量也明显增加。但是，蛋白质与RNA升高的幅度明显大于DNA升高的幅度。大黄素治疗组大鼠肾脏重量，及组织中蛋白质、DNA、RNA含量则明显少于对照组。见表3.

表3.大黄素对糖尿病大鼠肾重量和组织中蛋白质、RNA及DNA的影响(x±s)

类别                A组(n＝9)       B组(n＝10)      C组(n＝10)

肾重     (g)        2.23±0.17      2.94±0.27+     2.54±0.25+

肾重/体重(％)       6.85±0.62      13.5±0.83+     10.4±0.47+△

肾组织中 (mg/g肾)

蛋白质              183.7±22.0     251.0±34.9++   207.2±34.5+△

RNA                 4.26±0.29      5.82±0.41+     5.36±0.67+

DNA                 3.04±0.42      3.51±0.29+     3.40±0.23+

RNA/DNA             1.41±0.63      1.76±0.44+     1.57±0.53+

注：与A组比较，*P＜0.01，**P＜0.05；与B组比较：△P＜0.05

1.3.5大黄素对尿蛋白质排泄量的影响：

与正常组大鼠相比，糖尿病组大鼠尿24小时蛋白质排泄量明显增多。经大黄素治疗后，尿24小时蛋白质排泄量显著减少。见图1.

2.大黄素对糖尿病大鼠肾脏血流动力学异常的作用。

2.1.糖尿病大鼠动物模型：

雌性SD大鼠，体重170～190g。尾静脉注射链脲菌素(40mg/kg)。72小时后测定血糖水平，血糖浓度在15.3～27.7mmol/L之间的列入实验观察对象。

2.2.实验设计与分组

大鼠分为3组，正常对照组(n＝6)，糖尿病大鼠组(n＝11)，和糖尿病大黄素治疗组(n＝9)。其中大黄素治疗组在注射链脲菌素18小时给大黄素10mg/kg，随后按10mg/kg/日经口灌服大黄素，连续用药4周。

2.3.结果：

2.3.1血压的变化：

实验前三组大鼠血压无明显差别，在11.2～14.0kPa范围内。大鼠在注射链脲菌素后，血压明显升高(15.9±0.5Vs 13.8±0.8KPa P＜0.05)。经大黄素治疗后，大鼠血压无明显地变化。

2.3.2肾脏血流动力学变化：

实验结果如表所示，与正常大鼠相比，糖尿病组大鼠的菊粉清除率和肾脏血流量均明显升高，同时肾血管阻力明显减少，滤过分数(FF)也明显升高。经大黄素治疗后，菊粉清除率和肾血流量明显减少，同时FF也呈减少的趋势。见表4.

表4.大黄素对糖尿病大鼠肾血流动力学的影响

                      正常对照组     糖尿病组     大黄素治疗组

                         n＝6          n＝11          n＝9

平均动脉压   KPa       13.8±0.8     15.9±0.5     16.0±0.9

菊粉清除率  mL/min     1.67±0.22    3.30±0.94    2.15±0.44

肾血流量    ml/mL      6.01±0.23    8.63±0.48    7.14±0.31

肾血管阻力mmHg/min/mL  7.31±0.28    9.06±0.41    8.11±0.37

滤过分数               0.28±0.03    0.38±0.07    0.33±0.04

尿量        uL/mL      7.3±2.1      34.7±16.3    28.6±14.2

3.大黄素治疗糖尿病大鼠作用的肾组织形态学分析

3.1动物模型同前

3.2实验设计与分组：

大鼠分为三组，正常对照组(n＝12)，糖尿病大鼠组(n＝12)和大黄素治疗组(n＝12)，用药方法同前，在大黄素治疗的第3、7及14天宰杀动物，取肾组织常规病理检查。应用镜下图像分析技术，定量分析各组肾组织形态学变化。

3.3结果

大鼠注射链脲菌素后，肾小球体积较正常对照组明显增大。大黄素治疗组在糖尿病发生后3天，7天及14天时，肾小球体积和膜区面积均较糖尿病组明显减小。见图2.

4.大黄素对系膜细胞纤维连接蛋白产生的影响

4.1系膜细胞培养：

正常人肾组织经机械网筛法分离出肾小球，0.1％胶原酶消化处理后，置含20％小牛血清的DMEM培养液中培养，以3～5代细胞进行下列实验。

4.2纤维连接蛋白(FN)的测定：以双抗体夹心ELISA法检测培养上清液及与细胞相连的FN水平。

4.3结果

4.3.1大黄素对系模细胞产生FN的影响：

大黄素能够明显抑制系膜细胞产生FN，当其浓度为20mg/L时，几乎完全抑制由转化生长因子β而致的FN合成。见图3、图4.

4.3.2大黄素对培养系膜细胞小丘形成的影响

长期培养的系膜细胞可叠层生长而形成小丘，是系膜细胞增殖及细胞外基质积的结果。无大黄素时，系膜细胞形成小丘大而多，经大黄素处理后，小丘数小而少。20mg/L的大黄素几乎完全抑制系膜细胞小丘的形成。

小结：

(1).大黄素能够防治糖尿病大鼠肾脏的肥大，纠正其血流动力学异常；

(2).大黄素能够减轻糖尿病肾病大鼠肾脏的损伤，保护肾功能；

(3)大黄素能够纠正糖尿病时血脂代谢异常；

(4)大黄素能够减少糖尿病时肾脏组织中细胞外基质的生长，减缓肾小球硬化的程度。

实施例2.大黄素延缓慢性肾衰的作用

1.大黄素延缓慢性肾衰的作用.

1.1.慢性肾衰动物模型：

雄性SD大鼠，体重150～200g，腹腔麻醉和无菌条件下，先期结扎左肾动脉分枝上、下各1枝，随后在结扎血管的第7天行右肾切除，并开始记录手术后时间。

1.2.实验设计与分组：

术后第4周开始分组，正常对照组(n＝10)；5/6肾切除大黄素治疗组(简称大黄素组，n＝16)；和5/6肾切除对照组(简称实验对照组，n＝17)。

大黄素治疗组每日给大黄素10mg/kg，经口灌服，其余两组给等量的蒸溜水。

1.3.结果

1.3.1.大黄素对体重、肾重等的影响：

实验前，各组大鼠体重无明显差异，术后体重有一过性降低。随实验进展，各组大鼠体重均增加，且无明显差异。术后12周时大黄素组肾重量呈减少趋势，肾重/体重明显少于实验对照组。同时肾组织中RNA、DNA及蛋白质含量也明显减少。如表5所示.

表5体重、肾重和肾组织中蛋白质，RNA及DNA含量的变化

                正常对照组     大黄素组      实验对照组

体重      g     372±34        350±31       369±38

肾重      g     2.01±0.31     2.75±0.63    3.03±0.36

肾重/体重 ％    5.31±0.66     6.50±1.03    7.61±0.91

肾组织中  mg/肾

蛋白质          134.3±9.5     156.2±17.1   183.8±19.5

RNA             4.13±0.17     4.25±0.21    4.87±0.45

DNA             3.51±0.23     3.38±0.30    4.18±0.43

RNA/DNA         1.25±0.37     1.15±0.42    1.26±0.26

摄食量   g/24h  28.6±8.2      26.7±9.5     25.3±8.3

1.3.2大黄素对肾功能的影响

各组大鼠实验前，血肌酐和尿素氮水平无差异，手术后血肌酐和尿素氮水平急剧上升。2～4周回降近正常水平，尔后各组血清肌酐和尿素氮再进行性升高。大黄素治疗组血肌酐和尿素氮水平上升速度明显小于实验对照组，第12周时两组和尿素氮水平相差明显。见表6.

1.3.3.大黄素对血脂和脂蛋白代谢的影响：

实验前及开始用药治疗前，实验对照组和大黄素治疗组的血脂及脂蛋白水平无明显差异，经12周大黄素治疗，血脂水平明显低于实验对照组。见表6.

表6大黄素对肌酐、BUN、血脂、脂蛋白及总蛋白水平的影响

                     正常照组       大黄素组       实验对照组

肌酐      μmol/L   68.4±21.3     190.0±69.5     272.6±56.8

BUN       mmol/L    17.4±2.0      21.9±3.8       31.7±8.9

甘油三脂  mmol/L    0.67±0.13     1.51±0.42      2.06±0.51

胆固醇    mmol/L    2.95±6.01     3.26±0.70      4.26±0.89

HDL       mmol/L    1.27± 0.25    1.44±0.31      1.10±0.18

LDL       mmol/L    1.44±0.43     1.18±0.35      2.06±0.40

VLDL      mmol/L    0.27±0.05     0.61±0.32      0.84±0.35

总蛋白    g/L       75.9±3.2      72.8±3.4       71.2±8.1

白蛋白    g/L       40.1±5.4      37.4±3.8       36.9±4.7

白蛋白/球蛋白       1.12±0.30     1.07±0.41      1.03±0.38

Na⁺      mmol/L    141.7±1.6     142.2±1.8      143.7±1.7

K⁺       mmol/L    6.2±0.8       6.5±0.6        6.4±0.8

1.3.4.大黄素对尿蛋白的影响：

实验前，各组大鼠24小时尿蛋白水平无差异。手术后尿蛋白排泄量明显增加(28.6±7.3 Vs 7.1±4.8mg/24h P＜0.01)。随后尿蛋白排泄进行性增多。经大黄素治疗后，尿蛋白水平明显低于实验对照组第，12周时两组相差明显.(35.6±13.7 Vs 120.8±38.2mg/24h P＜0.01)。

1.3.5.各组死亡率的比较：

见表7.手术后4周时死亡数较多，随着实验的进行，实验对照组略多于大黄素治疗组。第12周，结束实验时，三组大鼠的存活率分别为90％、75％、和61％。

表7.死亡只数与存活率

            正常对照组    大黄素治疗组    实验对照组

术后第4周                       2             3

      7                                       1

      8                         1             1

      12           1            1             1

      16                                      1

最终存活只数       9            12            11

存活率(％)         90           75            61

2.大黄素对5/6肾切除后残余肾功能保护作用

2.1.动物模型：

    慢性肾衰动物模型的建立采用5/6肾切除的方法，与前述相同。

2.2.实验设计与前述相同。

2.3.结果.

2.3.1大黄素对正常大鼠肾功能的影响：

研究表明，正常大鼠经大黄素治疗后，其肾功能，如氧耗量，钠离子转运量，菊粉清除率及葡萄糖再生量无明显差异。见表8.

表8.大黄素对正常大鼠肾功能的影响

                            正常对照组(n＝24)   正常大黄素(n＝4)

肾重量        g             1.62±0.14          1.59±0.10

氧耗量       μmol/min/g    4.49±0.72          4.66±0.59

Na⁺转运量   μmol/min/g    38.87±4.38         36.21±5.67

菊粉清除率   μl/min/g      282.5±48.5         274.8±27.8

流量          ml/min/g      21.3±2.8           22.1±1.7

葡萄糖再生量 μmol/min/g    10.4±3.1           8.2±1.6

尿量                        51±7               55±9

2.3.2大黄素对残余肾功能的影响

大黄素治疗后，残余肾氧耗量和葡萄糖再生量明显低于实验对照组。见表9.

表9.大黄素对残余肾功能的影响

                            实验对照组(n＝6)      大黄素治疗组(n＝6)

肾重        g               1.26±0.11            1.23±0.28

氧耗量     μmol/min/g      5.75±0.72            4.42±0.64

Na⁺转运量 μmol/min/g      10.5±2.1             9.3±1.5

菊粉清除率 μL/min/g        127.4±23.6           122.2±13.7

流量       μL/min/g        14.7±1.6             14.1±2.3

葡萄糖再生量mol/min/g       10.6±2.9             6.0±2.5

尿量        μL/min          20±3                17±2

3.大黄素抑制系膜细胞和肾小管上皮细胞生长与功能的作用

3.1.大黄素抑制系膜细胞的生长

正常SD大鼠灌服20mg大黄素后的血清，对系膜细胞生长即可见抑制作用，H-TdR掺入率为77％，6小时抑制作用最强，3H-TdR掺入率为60％，9小时后抑制作用逐渐减弱。见图6.

以不同剂量的大黄素灌服大鼠，统一在灌药后6小时取血，可见随用药剂量的增加，抑制系膜生长的作用也增加。见图7.

3.2.大黄素直接抑制系膜细胞生长的作用

研究发现，大黄素直接加入细胞培养体系中，其系膜细胞生长明显被抑制，见图8。25μg/mL的大黄素已使系膜细胞3H-TdR掺入率降为58％。随着大黄素浓度的增加，100μg/mL时，系膜细胞的掺入率仅为17％。

3.3.大黄素对肾小管上皮细胞增殖的作用：

研究表明，大黄素经口灌服后的血清能够明显地抑制肾小管上皮细胞的生长。(见图9).而且长期灌服大黄素的血清，抑制肾小管上皮细胞生长的作用，明显大于单次灌服大黄素的血清。见图10.

将大黄素直接加入培养的肾小管上皮细胞中，也能够明显抑制上皮细胞3H-TdR的掺入。(见图11).

实施例3.临床研究：

1.大黄素延缓慢性肾衰患者肾功能进行性减退的作用。

1.1.病例选择：

49例慢性肾衰患者，男性38例，女性11例，平均年龄40.7岁。除去造成肾功能一过性降低的因素，如电解质紊乱，酸碱失衡，感染及严重高血压后，本组患者平均基础血肌酐水平344±114μmol/L。

1.2.病人分组：病人随机分为4组：大黄素治疗组(n＝12)，巯甲丙脯酸治疗组(n＝10)，联合用药组(n＝14)和对照组(n＝13)。其中，大黄素治疗组每日给大黄素100～200mg/日；巯甲丙脯酸治疗组给巯甲丙脯酸75mg/日；联合用药组每日同时给大黄素100～200mg/kg/日和巯甲丙脯酸75mg/日。对照组仅给安慰剂作为对照。

1.3.结果.

在6～20日的随访期间，对照组有5例(26.3％)发展至终末期肾衰而行透析治疗，其余3组无一例发生终末期肾衰。

经回归分析表明，肾功能衰退速度以对照组最大，巯甲丙脯酸次之，大黄素和联合用药组较好。见表10.

表10.大黄素延缓慢性肾衰患者肾功能进行性减退的作用

                    对照组        大黄素组     巯甲丙酸组   联合用药组

例数                  19             11            9           10

随访时间(日)      11.8±3.3       11.4±4.8     9.3±2.8    11.7±4.7

肾功能衰退指数  -100.5±46.9      -6.1±2.1    -31.9±3.1   16.7±4.3

   (×10^-4)

10年内发生终未期    94.7％          36.4％        66.4％        30％

  肾衰的预测

Claims (1)

1.大黄素在制备延缓慢性肾衰的药物中的应用。

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