CN1187045C - 用于治疗牛皮癣的物质 - Google Patents
用于治疗牛皮癣的物质 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1187045C CN1187045C CNB018036953A CN01803695A CN1187045C CN 1187045 C CN1187045 C CN 1187045C CN B018036953 A CNB018036953 A CN B018036953A CN 01803695 A CN01803695 A CN 01803695A CN 1187045 C CN1187045 C CN 1187045C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- diacerein
- psoriasis
- treatment
- scalp
- arthritis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及双醋瑞因或其可药用衍生物用于制备治疗牛皮癣及其相关疾病,例如牛皮癣关节炎的药物中的用途。
Description
本发明涉及治疗牛皮癣及其相关疾病的物质。
牛皮癣是一种异源性皮肤慢性炎症,其病因学不明。
全世界人群中牛皮癣的发病率约2-3%,造成的伤害范围可以从肘和膝盖的最小限度损害变化至皮肤的广大区域,并且男女发病率均等。牛皮癣可以在身体的任何表面区域发生,例如肘、膝盖、头皮和指(趾)甲。
对于太多数患者来说,牛皮癣通常强度为轻度至中度,感染面积小于20%的皮肤。
常规牛皮癣显示为丘疹状和块状,并含有多层鳞屑,各个损害区域为红皮,上面覆盖有银白色鳞屑,从而明显与相邻皮肤区分开。
然而,牛皮癣有各种不同的模式,可以与数种炎性关节炎有关,其中的关节炎的例子为:不对称少关节炎(asymetricoligoarthritis)、对称性关节炎、脊柱关节炎和关节炎毁形(arthritis mutilans)。
例如,在通常的关节炎患者中,牛皮癣关节炎的发病率为2.7-7%,在大多数情况下,在牛皮癣发病若干年后才出现牛皮癣关节炎。
从组织学上看,牛皮癣的特征在于:表皮过度增生/由于皮肤中炎性角质细胞渗入导致的增生,这是因为血管供应增加以及相关性前炎症细胞因子例如IL-1,IL-6,IL-8和TNF-α的释放引起的。
关于牛皮癣及其相关炎症(PsA)的发病机理尚没有完全弄清楚,但已经被广泛接受的解释是:遗传学、免疫学和环境学因素在这些疾病的发展和表达中起重要作用。
关于遗传学因素对牛皮癣及其相关炎症的发病机理所起的作用被Espinoza L.R.的双胞胎研究所支持,参见:“Proceedings of the XIXILAR Congress of Rheumatology 1997,Singapore,第262-263页”。
该领域的研究还表明:免疫系统直接参与了牛皮癣及其相关牛皮癣关节炎的发病机理。
首先,在皮肤和滑膜中存在CD4+和CD8+淋巴细胞表明:这些细胞参与了这些疾病。
其次,免疫抑制剂在皮肤和滑膜中炎性牛皮癣过程中的作用表明免疫系统特别是T细胞产生了作用,若干免疫抑制剂包括甲氨蝶呤和环孢菌素A能够非常有效地控制牛皮癣及其相关牛皮癣关节炎的活性。
另外,Espinoza已经指出:在牛皮癣及其相关牛皮癣关节炎中,牛皮癣成纤维细胞可能对炎症和增生性变化起重要作用。
在皮肤和滑膜中存在的牛皮癣成纤维细胞显示能够改变DNA细胞周期和生长因子响应,引起血小板衍生生长因子(PDGF)-β受体表达增加,并且使白介素IL-1β、白介素-8(IL-8)和PDGF生成增加,另外还构建性地表达白介素-6(IL-6)。
这表明:前炎症因子IL-1β、IL-6和IL-8在牛皮癣及其相关牛皮癣关节炎中表达。
而且,在牛皮癣及其相关关节炎症患者的滑液中发现了高含量的肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1、IL-6和IL-8。
目前对牛皮癣的有效治疗可以分为三类:局部治疗、光照疗法和全身治疗(环孢菌素、甲氨蝶呤、口服视黄醛衍生物)。
本领域已经报道了大量用于治疗牛皮癣的药物组合物,并取得了不同程度的成功,但常常伴有毒副作用。
另外,目前已有的牛皮癣治疗方法不能治愈该疾病,这些治疗的目的仅仅是减轻皮肤损坏的程度和严重性。
一直到本发明为止,关于牛皮癣或牛皮癣相关疾病例如牛皮癣关节炎尚没有有效的治疗处理。
鉴于牛皮癣及其相关疾病的可能严重性,并且其在普通人群中发病率较高,而且从十九世纪早期就对牛皮癣有报道和研究,因此长期以来非常需要对牛皮癣及其相关疾病进行有效的治疗。
因此,本发明的目的是提供用于治疗牛皮癣及其相关疾病的物质。根据本发明,该目的已经通过下列出人意外的发现结果达到:双醋瑞因(diacerein)可以用于治疗牛皮癣及其相关疾病。
双醋瑞因,也被称作(diacerhein,diacetylrhein)或4,5-双(乙酰氧)-9,10-二氢-9,10-二氧代-2-蒽甲酸(参见The Merck Index,第12版,1996,第3003号产品,第501-502页),它是具有下列结构的蒽醌衍生物:
已知其可以用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎。例如参见:US-A-4,244,968(C.A.FRIEDMANN教授)、EP-B-0 520 414(MADAUS AG)和EP-B-0 636 602(LABORATOIRE MEDIDOM S.A.)。
已经提出了双醋瑞因衍生物的各种口服制剂或胃肠外给药制剂。
例如,在EP-A-0 264 989中记载了非常好的口服制剂。
虽然双醋瑞因及其衍生物已经被考虑用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎,这两种疾病均对类风湿病因子呈血清反应阳性,但在本发明之前并没有将其考虑用于治疗对类风湿因子呈血清反应阴性的牛皮癣及其相关疾病例如牛皮癣关节炎。
对于双醋瑞因及其衍生物治疗牛皮癣及其相关性关节炎(PsA)的机理并不完全清楚,然而,双醋瑞因及其活性代谢物大黄酸已经显示能够抑制前炎症分解代谢因子IL-1家族特别是IL-1β和IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)的合成和活性,并且还显示抑制IL-6和其它细胞因子例如TNF-α和LIF。
因此假定认为双醋瑞因对细胞因子的前述作用属于其有效治疗牛皮癣的可能原因之一,这是因为在牛皮癣和牛皮癣关节炎患者的滑液中表达了高含量的TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8。
一方面,本发明涉及双醋瑞因或其可药用衍生物在制备用于治疗牛皮癣及其相关疾病的药物中的应用。
另一方面,本发明涉及双醋瑞因或其可药用衍生物在治疗牛皮癣的药物组合物中的应用。
另一方面,本发明涉及双醋瑞因或其可药用衍生物在制备用于治疗牛皮癣和牛皮癣关节炎的药物组合物中的应用。
另一方面,本发明涉及双醋瑞因在制备用于治疗牛皮癣的药物组合物中的应用。
另一方面,本发明涉及双醋瑞因在制备用于治疗牛皮癣和牛皮癣关节炎的药物组合物中的应用。
另一方面,本发明涉及治疗牛皮癣的方法,包括:给药含有有效量的双醋瑞因或其可药用衍生物的药物组合物。
另一方面,本发明涉及治疗牛皮癣和牛皮癣关节炎的方法,包括:给药含有效量的双醋瑞因或其可药用衍生物的药物组合物。
本发明通过应用双醋瑞因或其可药用衍生物对牛皮癣及其相关疾病提供特别有效的治疗从而满足长期以来存在的需要。
应用双醋瑞因的优点在于:由于双醋瑞因已经被广泛用于治疗骨关节炎和类风湿关节炎,因此已经经过多方面的毒性学研究,已知其能够被良好地耐受,并且不显示致癌可能性。
双醋瑞因的另一优点在于:其不影响前列腺素PGE2的生成,因此没有胃毒性。
本发明的其它优点将在下列详细描述中变得更明显。
可以用于本发明的双醋瑞因可以是纯度足以用于药物组合物的任何双醋瑞因。
根据Merck Index,第12版,可以按照A.Tschirch,K.Heuberger,Arch.Pharm.240,596(1902);V.K.Murty等.,Tetrahedron 23,515(1967)记载的方法合成双醋瑞因。
含有双醋瑞因的已知制剂的例子为:Artrodar、Art50、Zondar50、Fisiodar、Artrofast、Verboril、Matrix、Cartivix和Artrolyt(被LABORATOIRE MEDIDOM S.A(日内瓦)或其许可者在法国、意大利、希腊、葡萄牙、以色列、巴西、阿根廷和秘鲁出售用于治疗骨关节炎。
LABORATOIRE MEDIDOM S.A.(日内瓦)已经持有或被许可一些专利或专利申请要求保护若干通过提取或合成制备可药用高纯度的双醋瑞因的方法(参见例如:EP-B-0 636 602,和EP-B-0 520 414)。
本发明所用的双醋瑞因可药用衍生物可以是其中酸基团为盐或酯形式的任意的双醋瑞因可药用衍生物。
可用于本发明的双醋瑞因衍生物的非限制性实施例为双醋瑞因的碱金属盐或碱土金属盐,例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等,以及双醋瑞因的C1-C6醇衍生酯,例如甲酯和乙酯等。
然而,优选应用双醋瑞因。
在本发明中,优选把双醋瑞因制备成口服剂型的药物组合物。
口服剂型的药物组合物为例如糖浆剂、片剂和胶囊等。
当药物组合物为口服剂型时,优选的剂量为30-200毫克/天,更优选100mg/天。
优选以至少两次给药每日剂量。
口服治疗牛皮癣特别有效的双醋瑞因给药方案为每天两次给药100mg,至少给药6个月。
含有双醋瑞因或其可药用衍生物的药物组合物可以是局部用药的乳膏或软膏剂型,其局部用药于牛皮癣感染的表面,例如表皮角化的小块表面。
当药物组合物为局部用剂型时,合适地选择组合物的剂型和每日用药次数以使其有效。
含有双醋瑞因或其可药用衍生物的药物组合物可以制备如下:简单地把双醋瑞因或其可药用衍生物与常规合适的赋形剂相混合,然后将该组合物制备成合适的盖仑制剂。或者可以通过任意的常规方法进行制备。
为了举例说明本发明的效果,本发明将参照包括体外试验和临床试验的实施例以及附图进行详细描述。
附图描述
图1A为显示:用双醋瑞因体外处理后24小时,角化细胞的生存能力,其是通过台盼蓝染色排除法测定的。
图1B显示:用双醋瑞因体外处理后96小时,角化细胞的生存能力,其是通过台盼蓝染色排除法测定的。
图2A表示:用双醋瑞因体外处理后24小时的角化细胞计数。
图2B表示:用双醋瑞因体外处理后96小时的角化细胞计数。
图3A表示:用双醋瑞因体外处理后24小时的DNA合成(掺入3H-胸腺嘧啶核苷)。
图3B表示:体外双醋瑞因处理后46小时DNA合成(掺入3H-胸腺嘧啶核苷)。
图3C表示:体外双醋瑞因处理后72小时的DNA合成(掺入3H-胸腺嘧啶核苷)。
图3D表示:体外双醋瑞因处理后96小时的DNA合成(掺入3H-胸腺嘧啶核苷)。
图4A表示经ELISA法测定的IL-1含量图。
图4B表示经UVB照射后24小时由ELISA法测定的IL-1含量图。
图5A表示由ELISA法测定的IL-6含量图。
图5B表示经UVB照射后24小时用ELISA法测定的IL-6含量图。
图6A表示用ELISA法测定的IL-8含量图。
图6B表示经UVB照射后24小时经ELISA法测定的IL-8含量图。
图6C表示在TNF-α治疗后24小时经ELISA法测定的IL-8含量图。
图7表示经UVB照射后24小时ELISA法测定的TNF-α含量图。
实施例
体外评价双醋瑞因对角化细胞增生的效果以及用双醋瑞因处理后角化细胞中主要细胞因子释放的测定
材料和方法
在本发明测试中应用纯双醋瑞因。
角化细胞培养物
通过分散酶II(5mg/ml在37℃下分离60分钟,BoehringerMannheim,德国)表皮分离从包皮中获得人表皮角化细胞。
将该表皮在0.25%胰蛋白酶/0.02%EDTA中在37℃下培养20分钟,然后机械分离。
在用丝裂霉素C处理的3T3-J2细胞(2.4×104/cm2)(ATCC,Rockville,MD,美国)上覆盖上述表皮细胞悬浮液(2.5×104/cm2),在含有5%CO2的湿空气中用角化细胞生长培养基培养,其中述角化细胞生长培养基为:Dulbecco’s改性的Eagle’s培养基和Ham’s F12培养基(3∶1混合物,Biochrom KG,德国柏林),其含有胎牛血清(10%,ICN Biomedicals,Aurora,俄亥俄)、胰岛素(5mg/ml,Sigma,St.Louis,MO,USA)、转铁蛋白(5mg/ml,Sigma)、腺嘌呤(0.18mM,Sigma)、氢化可的松(0.4mg/ml,Sigma)、三碘甲状腺氨酸(20pM,Sigma)、霍乱毒素(0.1nM,Sigma)、表皮生长因子(10ng/ml,Sigma)、4mM谷氨酰胺(Sigma)和青霉素/链霉素(50 1U/ml,Biochrom.)。
在分会合初级培养物中,用0.02%EDTA分离残余的3T3-J2,用0.05%胰蛋白酶/0.02%EDTA使角化细胞进行胰蛋白酶化,以5×103细胞/CM2的浓度重新覆盖于被撕裂霉素C处理的3T3-J2细胞(2.4×104/cm2)。
如上所述将分会合次级培养物进行胰蛋白酶处理,并重新进行覆盖(replate)用于在规定的不含血清培养基(KGM,Clonetics Corp.,Sans Diego,CA,USA).中进行实验。
用台盼蓝排除法测定细胞存活率。
UV-B照射
用双醋瑞因处理之前或处理后,用蓄电池灯(TL 20W/12 RS UV-BPhilips Medical)提供UV-B照射。
在另一些实验中,仅仅在加入双醋瑞因之后进行UVB照射。
在照射前,将细胞用PBS洗涤一次,然后在PBS存在下进行照射。
应用International Light Research Radiometer(Newburyport,MA)测定,将对照组进行假照射相同时间。
细胞增生分析
在KGM中的96孔培养皿上培养正常人角化细胞(9000细胞/孔),然后用双醋瑞因或仅仅用稀释剂进行预处理。
在第24、48和96小时对细胞计数。另外,在收集细胞前12小时掺入3H-胸腺嘧啶核苷(1μCi/孔,Amersham-Pharmacia Biotech,Rainham,UK),然后在第24、48、72和96小时收集细胞。
用β计数器测定掺入的放射性。
ELISA分析
应用IL-1、IL-6、IL-8和TNF-αELISA试剂盒,按照制备商的说明,通过双位点酶免疫测定对细胞因子含量进行定量。
将校正波长设置为540nm,通过450nm处的吸收度测定样品的浓度。
结果和讨论
1.
经台盼蓝排除法测定的角化细胞存活率
为了理解双醋瑞因对人角化细胞的作用,通过台盼蓝排除法评价生命参数的可能改变。
如图1A和图1B所示,除了100和200μM的剂量处理后96小时外,双醋瑞因剂量的增加并不引起角化细胞存活率的显著改变。
因此表明双醋瑞因并不影响角化细胞的存活参数。
2.
角化细胞增生测定
为了评价双醋瑞因对牛皮癣的治疗效果,增加药物剂量提供培养的角化细胞,对角化细胞进行计数。
如图2A所示,当用10-200μM的剂量处理后24小时,细胞数量显著降低(p<0.05)。
另一方面,如图2B所示,处理后96小时,在5-100μM剂量范围的双醋瑞因,观察到角化细胞数量出现明显剂量依赖性的降低(p<0.05)(图2A和B)。
通过双醋瑞因对DNA合成的显著效果也证实了上述发现。
具体地说,通过加入双醋瑞因,在处理后24(10-200μM)、48((1-200μM)、72和96(0.1-200μM)小时,3H-胸腺嘧啶核苷的掺入显著降低,并呈现剂量依赖性(图3A,3B,3C和3D)。
总之,这些数据表明双醋瑞因为角化细胞增生的强效抑制剂。
3.
经ELISA测定IL-1释放
IL-1基本上在人角化细胞中表达。加入增加剂量的双醋瑞因后测定IL-1的释放。
如图4A所示,在正常条件下,双醋瑞因不影响角化细胞中的IL-1组成水平。
由于已知紫外光是细胞因子释放的强效刺激剂,在双醋瑞因处理之前或处理后用UVB照射角化细胞。
如图4B所示,虽然UVB引起IL-1升高,但在照射后24小时双醋瑞因阻止了该效应。
具体地说,如图4B所示,在UVB照射前给药时,双醋瑞因被证明作用更强。
其中指出:小至0.1μM的药物能够把IL-1释放下调至基线水平。
4.
经ELISA分析测定IL-6的释放
在人角化细胞中没有正常检测到IL-6组成水平。因此,IL-6通过UVB照射刺激而释放。
虽然双醋瑞因不影响基本状况下的IL-6水平(图5A),但在照射后24小时,其引起UVB-诱导的IL-6释放的降低。
当在UVB光照射前以及照射后加入时,双醋瑞因明显更有效些。
确实,在此情况下,用1μM的剂量观察到IL-6释放显著降低,而仅仅在用UVB照射前给药时,则需要5μM剂量的双醋瑞因才能下调IL-6(图5B)。
5、用ELISA分析测定IL-8的释放
与IL-6类似,在正常状况下,双醋瑞因不影响IL-8(图6A)。
然而,当IL-8释放被UVB照射上调时,在第24小时,双醋瑞因(5-100μM)引起细胞因子水平的显著降低。
同样在此情况下,当在UVB照射前以及在照射后给药时,双醋瑞因更有效些(图6b)。
由于TNF-α是角化细胞中IL-8的强效诱导剂,其对牛皮癣的发病机理起重要作用,同时在用TNF-α刺激角化细胞后也评价了双醋瑞因对IL-8的作用。
仅仅高剂量的双醋瑞因(50-200μM)能够下调角化细胞中TNF-α诱导的IL-8释放(图6C)。
6、用ELISA分析测定TNF-α的释放
如上所述,TNF-α在牛皮癣的发病机理中起重要作用。因此,我们需要评价双醋瑞因对细胞因子在人角化细胞中的释放所起的作用。
只有在高剂量(50-200μM)下,双醋瑞因才下调UVB-诱导的TNF-α释放。(图7)。
上述体外测试清楚地表明:双醋瑞因对导致牛皮癣损害形成的两个最重要的发病机理起作用,即:角化细胞增生和细胞因子网的改变。
这些测试已经表明:双醋瑞因以剂量依赖性方式强效地抑制角化细胞增生,并且,小至0.1μM的双醋瑞因就能把IL-1释放下调至几乎基线水平。
这些测试还表明:双醋瑞因明显下调UV-B诱导的IL-6、IL-8和TNF-α的释放,所有这些细胞因子均参与了牛皮癣的发病机理。
含有双醋瑞因的药物组合物在治疗牛皮癣和牛皮癣关节炎的安全性和有效性的临床试验
本研究的目的在于评价双醋瑞因在并发轻度-中度牛皮癣关节炎的牛皮癣治疗中的安全性和有效性。
测试的药物组合物为:
研究的药物为Artrodar(Laboratoire Medidom S.A.(日内瓦)),其为1号硬明胶胶囊。
各个胶囊中的单位配方如下::
双醋瑞因 50.0mg
乳糖一水合物 214.5mg
交联羧甲基纤维素钠 11.5mg
聚维酮K30 11.5mg
胶体二氧化硅 11.5mg
硬脂酸镁 1.2mg
胶囊壳如下:
壳体:白色不透明(002)
二氧化钛 2.3041mg
壳帽:深绿色不透明(819)
FD&C蓝2号: 0.4106mg
黄色氧化铁 0.0272mg
二氧化钛 0.5434mg
测试的患者
测试了满足所有下列包括标准和排除标准的10例患者。
包括标准:
18岁以上的男性或女性患者,患有:
-被牛皮癣区域和严重指数(PASI)确定的皮下区域(<15);
-持续的阴性latex测试或类风湿因子的ELISA;
-至少3个月持续时间的确定诊断的轻度至中度牛皮癣关节炎,其特征是少关节炎(涉及的关节<4个)和或脊柱关节炎;
-血液学和临床化学数值正常(ESR 1h<30mm,含有白细胞差异数的WBC、RBC、Hb(>11mg/dl)、血小板、肌酸酐、转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素);
-正常或用药物控制的血压值;
-对局部(包括润肤剂和媒焦油)和光治疗无响应;
-对育龄妇女有医学允许的避孕方法证据;
-对每个患者有书面同意声明;
排除标准:
-18岁以下的患者;
-类风湿因子阳性(RF)或抗核抗体(ANA)>1∶80;
-有炎性肠疾病病史或另一种风湿病;
-查明对双醋瑞因或胶囊中其它成分有个体敏感性;
-根据研究者的观点将会影响成功参加试验的慢性疾病;
-在研究开始前这一月期间应用了慢性作用药物和/或皮质类固醇药物;
-根据研究者判断将符合方案的患者。
治疗
每天口服2×50mg Artrodar胶囊;(每个胶囊含50mg双醋瑞因),持续6个月。
其中一粒胶囊在午饭后下午服用,另一粒胶囊在晚饭后傍晚服用
伴随治疗
在研究开始前一个月以及在整个研究期间不允许应用治疗牛皮癣关节炎的慢性病调节药物或皮质类固醇药物。
在研究期间应用NSAIDs、镇痛剂和其它药物的治疗保持不变,但每周记录下应用的剂量。
有效性标准
在研究期间在基线处和固定间隔测定下列参数:
评价涉及皮肤的PASI指数(Fredriksson和Petterson,1978)1。
·应用VAS评价活性疼痛(靶关节)
·Ritchie关节指数
如果在PASI得分上患者的牛皮癣严重性得到了改善,则他或她被认为是对治疗起反应。
安全性标准
记录医师报道或研究者观察到的所有副作用。
按照表1总计数据和表2个体数据的结果
将患有轻度至中度牛皮癣的总共10例患者列于研究范围。
·三例患者具有完全的基线访问——在写本报道之时没有得到效果数据。
·一例患者服用该药物1个月。
·六例患者服用该药物超过1个月
在表1中列出服用该药物至少1个月的7例患者所得的数据(总计数据)。在表2中有各个患者的原始数据(个体数据)。
在所有服用双醋瑞因超过1个月的这7例患者中,所有患者关于牛皮癣的方面均有反应(PASI得分减少)。
·1个月后,有4例患者起反应
·2个月后,有2例患者起反应
·3个月后,有1例患者起反应
由于腹泻,经一个月后,这些患者中的一例退出了治疗。然而,在该一个月期间,所有牛皮癣和关节炎症状大大改善,因此该患者应该作为起反应者。
在剩下的3例患者中,有1例患者在牛皮癣状态上未显示改善,因为该患者仅仅完成了1个月的治疗,剩下两例患者仅仅完成了其基线访问(baseline visit)。
表1-总计数据
患者首写字母 | 性别 | 出生日期 | 年龄(岁) | 诊断 | 牛皮癣持续时间 | 结果 | 反应性 |
MP | 男 | 24/5/52 | 47 | 牛皮癣关节炎 | 未知 | 用双醋瑞因治疗3个月后,牛皮癣程度和严重性显著降低。牛皮癣明显改善。经4个月治疗后,在头皮前面区域发现轻微牛皮癣(红斑=轻微)。在头皮后面区域观察到轻度和中度脱落。其实际上从膝盖和左肘上消失。经5个月治疗后,在头皮前面区域出现轻微的牛皮癣(红斑=轻微)。头皮的后面区域显示轻微红斑并脱皮。左肘显示轻微渗透。没有观察到副作用 | 是 |
EM | 男 | 26/2/59 | 41 | 牛皮癣关节炎 | 21年 | 经2个月双醋瑞因治疗后,牛皮癣消失。约1个月后,在下肘和头皮区域重新出现牛皮癣(其中比基线严重性更低)。一个月后地下一次随访中,患者出现与前一次访问相同的牛皮癣。没有观察到副作用。 | 是 |
FB | 男 | 30/11/30 | 69 | 牛皮癣关节炎 | 5年 | 在腕、肘、头皮、臀和右大腿上面出现轻度至中度牛皮癣,经1个月双醋瑞因治疗后,牛皮癣严重性明显从中度改善至轻度。再经一个月治疗后,牛皮癣严重性判断微轻度。没有报道副作用。 | 是 |
患者首写字母 | 性别 | 出生日期 | 年龄(岁) | 诊断 | 牛皮癣持续时间 | 结果 | 反应性 |
OB | 男 | 19/11/49 | 50 | 牛皮癣关节炎 | 5年 | 在基线处,头皮表面出现中度牛皮癣。经1个月双醋瑞因治疗后,牛皮癣严重性从中度改善至轻微状态。患者由于腹泻而停止双醋瑞因治疗。然而在一个月内患者显示在牛皮癣和关节炎方面得到改善 | 是 |
AA | 男 | 03/2/25 | 75 | 牛皮癣关节炎 | 6个月 | 在基线处,头皮表面有牛皮癣(20%)。区域感染中度红斑,轻度渗透。腹股沟区域和肛门区域也感染中度红斑和渗透,并脱皮。患者报道其在4周后停止双醋瑞因治疗,因为其症状已经消失。然而,在3周后其上述区域牛皮癣返回到轻度状态。医师重新提出双醋瑞因治疗 | 是 |
IB | 男 | 05.2.35 | 65 | 牛皮癣关节 | 12年 | 在基线处,牛皮癣严重性为轻度至中度的区域:头皮、右臀和双腿前面区域。经1个月双醋瑞因治疗后,严重性降低。经另一个月治疗后,没有或观察到脱皮。在感染区域仅仅观察到轻度渗透。 | 是 |
患者首写字母 | 性别 | 出生日期 | 年龄(岁) | 诊断 | 牛皮癣持续时间 | 结果 | 反应性 |
AL | 男 | 7.1.27 | 73 | 牛皮癣关节炎 | 52年 | 在基线处,头皮、肘和膝盖区域出现轻度至中度牛皮癣。手显示甲病。头皮:10%区域感染。中度红斑和渗透,轻微脱皮。肘:<30%区域感染。中度红斑和渗透,脱皮。膝盖:<30%区域感染,中度红斑和渗透、脱皮。经1个月双醋瑞因治疗后,牛皮癣状态未改善。没有观察到副作用 | 否,因为仅仅进行一个月治疗 |
IM | 女 | 20.6.29 | 70 | 牛皮癣关节炎 | 10年 | 在基线处牛皮癣为轻度至中度,其发生区域为头皮、右大腿和骶骨区域。头皮:10%区域感染。中度红斑和渗透,轻度脱皮骶骨区域:中度红斑和渗透,脱皮。 | 仅仅基线访问 |
AB | 女 | 06.8.47 | 53 | 牛皮癣关节炎 | 2年 | 在基线处,患者出现牛皮癣甲病 | |
SI | 男 | 26.10.70 | 29 | 牛皮癣关节炎 | 6年 | 在基线处,患者头皮表面出现中度牛皮癣 |
表2-个体数据
患者首写字母 | 出生日 | 年龄(年) | 表现 |
MP(男) | 24.5.52 | 47 | 诊断:中度PsA:第1次随访:2000年3月。自2000年6月以来患者在头皮、肘和右膝区域出现头皮癣AH20%; EH2: IH:2 DH:2AU30%; EU2: IU:2 DU:2AL20%; EL2: IL:2 DL:2PASI得分=9.6关节炎:若干关节(自1999年12月以来)有肿胀。VAS疼痛=60mm |
第2次访问6-6-00:牛皮癣在程度和严重性方面明显降低。头皮:AH10%;(前方) EH1: IH:1 DH:1(后方) EH2: IH:2 DH:2肘:(左sup.ext) EU1; IU:1 DU:1(左+右ext pleats) EU2; IU:2 DU:2(右膝 EL1: IL:1 DL:1PASI得分=6.6关节疼痛和肿胀未显示明显改善VAS疼痛=50mm | |||
第3次访问3-7-00:牛皮癣进一步改善。在头皮后方区域出现轻度红斑和中度脱皮。膝盖和左肘改进明显。头皮:AH10%;(前方) EH0: IH:0 DH:0(后方) EH2: IH:2 DH:2肘:(左sup.ext) EU1; IU:1 DU:0(左+右ext pleats) EU2; IU:2 DU:2(右膝 EL0: IL:1 DL:0PASI得分=5.0所有关节肿胀减轻。VAS疼痛=40mm | |||
第4次随访18-8-00;头皮后方区域显示轻度红斑和脱皮。左肘仅仅显示轻度渗透头皮(前方) EH0: IH:0 DH:0(后方) EH1: IH:1 DH:1肘:(左) EU0: IU:1 DU:0PASI得分=0.9对于关节病,仅仅在MTF关节偶有疼痛 |
EM(男) | 26.2.59 | 42 | 诊断:轻度至中度PsA:第1次随访:2000年4月17日。下肢、右臀、双肘和头皮被感染。AH<10%; EH1: IH:1 DH:1AU30%; EU2: IU:2 DU:1AL30%; EL1: IL:2 DL:1PASI得分=8.1关节炎:右膝盖肿胀(Ritchie3),VAS疼痛=50mm |
第2次随访:0.6.00;经2个月治疗后,牛皮癣在6月消失 | |||
第3次随访:19.7.00;下肢和头皮上牛皮癣再次出现(其中下肢明显比基线低)。AH10%; EH1: IH:1 DH:1AL30%; EL1: IL:1 DL:1PASI得分=3.9关节炎:右膝盖肿胀(Ritchie3),VAS疼痛=50mm | |||
第4次随访29.8.00:牛皮癣状态与2000年7月19日状态相同。右膝未肿胀(Ritchie0),元疼痛(VAS=1cm) |
FB(男) | 30.11.30 | 69 | 诊断=牛皮癣关节炎第1次随访:22-6-00。牛皮癣:自1995年以来。轻度至中度区域:腕、肘、头皮、臀和右大腿AH<10%; EH2: IH:2 DH:1AU<30%; EU2: IU:2 DU:2AL<30%; EL2: IL:2 DL:1PASI得分=6.9关节炎:自1999年12月以来。左右腕(Ritchie2)。右脚趾延长(肿胀)。VAS疼痛=80mm。 |
第2次随访:20-7-00牛皮癣明显从中度改善至轻度。EH1: IH:2 DH:1EU1: IU:1 DU:1EL1: IL:1 DL:1PASI得分=6.9关节:右脚趾肿胀消失腕dx:从Ritchie2改善至1.腕sx:从Ritchie2改善至0IFP关节轻度疼痛 | |||
第3次随访:24-8-00牛皮癣明显从中度改善至轻微。EH1: IH:1 DH:1EU1: IU:1 DU:1EL1: IL:1 DL:1PASI得分=3.9关节炎:腕dx:从Ritchie1改善至0。腕sx:从Ritchie0IFP关节疼痛消失晨间僵硬=30分钟 | |||
OB(男) | 19-11-49 | 50 | 诊断=牛皮癣关节炎第1次随访:16-6-00。牛皮癣:自1995年以来,头皮中度AH10%; EH2; IH:2 DH:2PASI得分=0.6关节炎:第二MCF,dx,Ritchie2VAS疼痛=20mm |
第2次随访:20-7-00.牛皮癣明显从中度改善至轻度AH10%; EH1; IH:1 DH:1PASI得分=0.1关节炎:第二MCF,dx从Ritchie2改善至Ritchie0。由于腹泻,患者停止双醋瑞因治疗,然而该患者在一个月期间显示牛皮癣和关节炎症状改善。 |
AA(男) | 3.2.25 | 75 | 诊断=牛皮癣关节炎第1次随访:8-6-00。牛皮癣:自2000年1月开始感染区域:头皮、下巴下方区域、腹股沟区域和肛门区域头皮:AH20%; EH2; IH:2 DH:2下巴下方区域:EU2: IU:2 DU:2腹股沟和肛门区域:EL2: IL:2 DL:2PASI得分=4.8关节炎:TMC sx(Ritchie1)胫腑关节sx(Ritchie2)肿胀肩sx(Ritchie1)VAS疼痛=40mm |
第2次随访:18-8-00患者报道:由于其症状消失因此在7月中旬中止了双醋瑞因治疗。随后其牛皮癣又恢复至如上所示同样区域的中等程度。牛皮癣:E1 I1 D1PASI得分=2.4关节炎:TMC sx从Ritchie1改善至0。胫腑关节sx从Ritchie2改善至0。肩sx:从Ritchie1改善至0医师建议再次进行双醋瑞因治疗 |
IB(男)1 | 5-2-35 | 65 | 诊断=牛皮癣关节炎第1次随访.牛皮癣:自1988年开始头皮:AH10%; EH2; IH:2 DH:2右臀:A30%; E2; I:2 D:2腿双侧前区域:AL30%; EL2; IL:2 DL:2PASI得分=13.6关节炎:自1982年开始肩sx:Ritchie1臀sx:Richie2TMC dx:Richie1VAS疼痛=50mm |
第2次随访:13-7-00牛皮癣:治疗1个月后牛皮癣严重性得到改善头皮:AH10%; EH1; IH:2 DH:1右臀:A30%; E1; I:1 D:1腿双侧前区域:AL30%; EL1; IL:1 DL:1PASI得分=6.7关节炎:肩sx:未变化臀sx:未变化TMC dx:从Richie1改善至0VAS疼痛=50mm | |||
第3次随访:30-8-00牛皮癣:经2个月治疗后,牛皮癣状态明显得到改变.在感染区域没有观察到红斑和脱皮.仅仅出现轻度渗透.头皮:EH0; IH:1 DH:0右臀:E0; I:1 D:0腿双侧前区域:EL0; IL:1 DL:0PASI得分=2.2关节炎:肩sx;未变化臀sx:未变化TMC dx:从Richie1改善至0VAS疼痛=50mm |
AL(男) | 17.1.27 | 73 | 诊断=牛皮癣关节炎第1次访问:12-6-00牛皮癣:自1948年开始手:甲病头皮:AH10%; EH2; IH:2 DH:1肘:AU<30%; EU2; IU:2 DU:2膝盖:AL30%; EL2; IL:2 DL:2PASI得分=10.1关节炎:自2000年4月开始双侧膝盖疼痛(Ritchie1)胫腑关节dx(Ritchie2)VAS疼痛=50mm第2次随访:14-7-00牛皮癣:状态未改变关节炎:直至第2次访问前2天都没有关节疼痛,然后出现膝盖疼痛(双侧)(Ritchie1)VAS疼痛=50mm |
IM(女) | 20.6.29 | 70 | 诊断=牛皮癣关节炎第1次访问:7-6-00。牛皮癣:自1990年开始头皮:AH10%; EH2; IH:2 DH:2右大腿:A10%; EU2; IU:2 DU:2骶骨区域:E2; I2 D2PASI得分=4.8关节炎:自1990年开始颈椎(Ritchie2)IFP第3指dx手(Ritchie2)轻微肿胀I和II MCF sx手(Ritchie1)sub-bursalVAS疼痛=50mm |
AB(女) | 6.8.47 | 53 | 诊断=牛皮癣关节炎第1次访问:31-8-00。牛皮癣甲病:自1998年开始手,右筋腑关节全变软并且非常疼痛(Ritchte2-3)VAS疼痛=70mm |
SI(男) | 26.10.70 | 29 | 诊断=牛皮癣关节炎第1次访问:28.8.2000,自1994年开始牛皮癣头皮:AH20%;EH2: IH:2 DH:2PASI得分=1.2关节病(自1996年开始)手IFP(Richie1)右肩(Richie1)右足腱炎(一般)VAS疼痛=50mm早晨僵硬=90分钟 |
结论:
在这七例用双醋瑞因治疗一个月或更长的患者(包括中途退出的患者)中,所有(100%)患者均对治疗起反应。
报道的唯一副作用为一例患者出现腹泻,并因为此原因使该患者中断了研究。
考虑到上述结果,双醋瑞因在治疗牛皮癣及其相关疾病中具有惊人的效果。
Claims (4)
1、双醋瑞因在制备用于治疗牛皮癣的药物组合物中的应用。
2、双醋瑞因在制备用于治疗牛皮癣和牛皮癣关节炎的药物组合物中的应用。
3、权利要求1或2所述的应用,其中药物组合物为口服剂型。
4、权利要求1或2所述的应用,其中药物组合物剂型为应用于牛皮癣感染表面部分的局部用乳膏或软膏。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH532000 | 2000-01-12 | ||
CH0053/2000 | 2000-01-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1395484A CN1395484A (zh) | 2003-02-05 |
CN1187045C true CN1187045C (zh) | 2005-02-02 |
Family
ID=4291590
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB018036953A Expired - Lifetime CN1187045C (zh) | 2000-01-12 | 2001-01-08 | 用于治疗牛皮癣的物质 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6844365B2 (zh) |
EP (1) | EP1248608B1 (zh) |
JP (1) | JP4912554B2 (zh) |
CN (1) | CN1187045C (zh) |
AR (1) | AR026801A1 (zh) |
AT (1) | ATE254913T1 (zh) |
AU (1) | AU776324B2 (zh) |
BR (2) | BR0107493A (zh) |
CA (1) | CA2396111C (zh) |
CZ (1) | CZ301129B6 (zh) |
DE (1) | DE60101309T2 (zh) |
DK (1) | DK1248608T3 (zh) |
ES (1) | ES2210120T3 (zh) |
IL (2) | IL150390A0 (zh) |
MX (1) | MXPA02006610A (zh) |
PL (1) | PL212010B1 (zh) |
PT (1) | PT1248608E (zh) |
RU (1) | RU2266740C2 (zh) |
SK (1) | SK286589B6 (zh) |
TR (1) | TR200400228T4 (zh) |
WO (1) | WO2001051044A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200205148B (zh) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020128317A1 (en) * | 2001-01-23 | 2002-09-12 | Laboratories Negma | Treatment of pathological conditions characterized by an increased IL-1 level |
CN1321636C (zh) * | 2002-12-30 | 2007-06-20 | 北京大学第一医院 | 大黄酸在抑制血管生成中的应用 |
TWI399384B (zh) | 2005-05-16 | 2013-06-21 | Abbott Biotech Ltd | TNFα抑制劑於治療侵蝕型多發性關節炎之用途 |
US9624295B2 (en) * | 2006-04-10 | 2017-04-18 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
US20080085912A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives and methods of treating diseases |
EP2060562A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-20 | Laboratoire Medidom S.A. | Dioxoanthracene sulphonate derivatives |
WO2009133430A1 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Wockhardt Research Centre | Topical compositions of rhein or diacerein |
CN101537002B (zh) * | 2009-04-24 | 2012-02-29 | 安士制药(中山)有限公司 | 具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物及其制备和用途 |
KR101567925B1 (ko) * | 2010-04-08 | 2015-11-10 | 티더블유아이 바이오테크놀로지 인코포레이티드 | 당뇨병 보조치료요법으로서 디아세레인을 사용하는 방법 |
US20180311199A1 (en) * | 2016-01-12 | 2018-11-01 | Lawrence Chan | Combination treatment for inflammatory diseases |
CN106236729A (zh) * | 2016-07-31 | 2016-12-21 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种双醋瑞因胶囊制剂及其制备方法 |
CN106692109A (zh) * | 2017-01-02 | 2017-05-24 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种微孔膜控释包衣双醋瑞因微丸及其制备方法 |
US10675260B2 (en) | 2017-01-19 | 2020-06-09 | Twi Biotechnology, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for preventing or treating immunoinflammatory dermal disorders |
CN106619555A (zh) * | 2017-02-14 | 2017-05-10 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种双醋瑞因速释微丸制剂、制备方法 |
CN106667954A (zh) * | 2017-02-14 | 2017-05-17 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种双醋瑞因软胶囊制剂及其制备工艺 |
CN106727360A (zh) * | 2017-02-16 | 2017-05-31 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种双醋瑞因固体分散体制剂及其制备方法 |
CA3094295A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | S.I.S. Shulov Innovative Science Ltd. | Pharmaceutical compositions for inhibiting inflammatory cytokines |
WO2021011538A1 (en) * | 2019-07-15 | 2021-01-21 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Capsule dosage forms, methods of preparation and methods of use thereof |
CN112755013A (zh) * | 2021-02-22 | 2021-05-07 | 北京市中医研究所 | 大黄酸作为s100a8的抑制剂在炎症性疾病中的制药应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA761627B (en) * | 1976-03-16 | 1978-01-25 | C Friedmann | Improvements in or relating to the treatment of arthritis |
IT1197316B (it) * | 1986-10-01 | 1988-11-30 | Proter Spa | Formulazione galenica ad uso orale di derivati della reina a lento rilascio per impiego terapeutico |
IT1264545B1 (it) | 1993-07-30 | 1996-10-02 | Medidom Lab | Procedimento per la preparazione della diacereina |
IT1282381B1 (it) | 1996-04-29 | 1998-03-20 | Trans Bussan S A | Nuove formulazioni di diacereina, ottenute per inclusione del principio attivo in idrogel polisaccaridi |
IT1283771B1 (it) | 1996-07-31 | 1998-04-30 | Medidom Lab | Procedimento per la preparazione di derivati della reina |
IT1283772B1 (it) | 1996-07-31 | 1998-04-30 | Medidom Lab | Procedimento per la preparazione di reina e diacereina |
JP4049406B2 (ja) * | 1996-10-15 | 2008-02-20 | 正規 小菅 | 津液改善剤及びそれを含有する経口投与用組成物 |
JP4018764B2 (ja) * | 1996-10-18 | 2007-12-05 | 正規 小菅 | 津液改善用皮膚外用剤 |
JPH10129556A (ja) | 1996-10-28 | 1998-05-19 | Fumiaki Mori | 盗難防止自転車 |
FR2757397B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-03-05 | Mazal Pharma | Composition pharmaceutique a base de rheine ou de diacerheine a biodisponibilite amelioree |
IT1297038B1 (it) | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Medidom Lab | Procedimento per la preparazione di reina e suoi diacilderivati |
-
2001
- 2001-01-05 AR ARP010100050A patent/AR026801A1/es unknown
- 2001-01-08 AU AU22132/01A patent/AU776324B2/en not_active Expired
- 2001-01-08 CZ CZ20022382A patent/CZ301129B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 AT AT01900029T patent/ATE254913T1/de active
- 2001-01-08 PT PT01900029T patent/PT1248608E/pt unknown
- 2001-01-08 CA CA002396111A patent/CA2396111C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 BR BR0107493-8A patent/BR0107493A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 DE DE60101309T patent/DE60101309T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 TR TR2004/00228T patent/TR200400228T4/xx unknown
- 2001-01-08 IL IL15039001A patent/IL150390A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-08 RU RU2002121546/15A patent/RU2266740C2/ru active
- 2001-01-08 PL PL356784A patent/PL212010B1/pl unknown
- 2001-01-08 ES ES01900029T patent/ES2210120T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 WO PCT/IB2001/000005 patent/WO2001051044A2/en active IP Right Grant
- 2001-01-08 DK DK01900029T patent/DK1248608T3/da active
- 2001-01-08 BR BRPI0107493A patent/BRPI0107493B8/pt unknown
- 2001-01-08 MX MXPA02006610A patent/MXPA02006610A/es active IP Right Grant
- 2001-01-08 CN CNB018036953A patent/CN1187045C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 EP EP01900029A patent/EP1248608B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 JP JP2001551468A patent/JP4912554B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 SK SK991-2002A patent/SK286589B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-02 US US09/798,355 patent/US6844365B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-25 IL IL150390A patent/IL150390A/en unknown
- 2002-06-26 ZA ZA200205148A patent/ZA200205148B/en unknown
-
2004
- 2004-07-28 US US10/900,740 patent/US20050004045A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1187045C (zh) | 用于治疗牛皮癣的物质 | |
CN1921872A (zh) | 用于激活PPR-γ受体而治疗自身免疫性疾病和阿尔茨海默病的提取自穿心莲的半日花烷型二萜类组合物 | |
CN1895256A (zh) | 20(s)-原人参二醇在制备抗抑郁药物中的应用 | |
CN1566124A (zh) | 山茱萸提取物及其用途 | |
CN1205934C (zh) | 治疗高血脂症的组合物 | |
CN1698713A (zh) | 一种治疗风湿痹痛的复方风湿宁组合物及制剂 | |
CN1917895A (zh) | 鱼腥草和插田泡的提取物及其用于预防和治疗过敏性疾病的组合物 | |
CN1555793A (zh) | 柚皮素及其盐用于制备止咳化痰药物 | |
CN100346817C (zh) | 一种用于预防和治疗高血压、高血脂、高血糖的中药组合物 | |
CN1559495A (zh) | 鹿胎颗粒中药制剂及生产工艺 | |
CN1679648A (zh) | 脉络宁注射制剂及其制备方法和它的质量控制方法 | |
CN1879706A (zh) | 双黄连分散片及其制备方法 | |
CN1742984A (zh) | 一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法 | |
CN1335161A (zh) | 全鹿骨粉胶囊 | |
CN1679901A (zh) | 一种健肝灵复方制剂和制备方法 | |
CN1268377C (zh) | 一种提高生物利用度及药效治疗妇科疾病的制剂和制备方法 | |
CN1194743C (zh) | 一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物及其制备方法和质量控制方法 | |
CN1222305C (zh) | 治疗肝肾不足、气阴亏虚的中药及其制备方法 | |
CN1253170C (zh) | 一种治疗肝炎的中药制剂及其制备检测方法 | |
CN101062314A (zh) | 一种治疗痛风的药物及其制备方法 | |
CN1256119C (zh) | 一种治疗非特异性结肠炎的中药制剂及其制法 | |
CN1660259A (zh) | 一种治疗肠易激综合征的中药及其制备方法 | |
CN1843396A (zh) | 冠心苏合口腔崩解片及制备方法和质量控制方法 | |
CN1602945A (zh) | 通窍鼻炎软胶囊及其制备工艺 | |
CN1724013A (zh) | 一种治疗胸痹的中药制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20050202 |
|
CX01 | Expiry of patent term |