PL212010B1

PL212010B1 - Zastosowanie diacereiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej

Info

Publication number: PL212010B1
Application number: PL356784A
Authority: PL
Inventors: Napoli Guido Di
Original assignee: Medidom Lab
Priority date: 2000-01-12
Filing date: 2001-01-08
Publication date: 2012-07-31
Also published as: DE60101309T2; US20050004045A1; DK1248608T3; BR0107493A; DE60101309D1; CZ301129B6; CN1395484A; AU2213201A; EP1248608B1; US20020143057A1; JP2003519653A; MXPA02006610A; ES2210120T3; JP4912554B2; CN1187045C; CA2396111A1; BRPI0107493B1; EP1248608A2; SK9912002A3; AU776324B2

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania diacereiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej w leczeniu łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów.

Łuszczyca jest heterogenną, przewlekle zapalną chorobą skóry, o nieznanej etiologii. Częstość występowania łuszczycy w populacji ludzkiej szacuje się na 2 do 3%, a stopień nasilenia zmian od niewielkich wykwitów w okolicy kolan i łokci do zmian mnogich rozsianych na całej powierzchni skóry, przy czym zapadalność wśród mężczyzn i kobiet jest taka sama. Łuszczyca może pojawić się na każdym fragmencie powłoki ciała, takim jak: łokcie, kolana, skóra głowy i paznokcie. U większości pacjentów dotkniętych łuszczycą zwykłą, zmiany wykazują nasilenie od łagodnego do średniego i obejmują mniej niż 20% skóry. Typowa łuszczyca objawia się w postaci grudek i blaszek z warstwami łusek, a pojedyncza zmiana jest rumieniowata i pokryta warstwą srebrzystobiałych łusek, ostro odgraniczona od otaczającej skóry. Łuszczyca objawia się jednakże na wiele różnych sposobów i może wiązać się z kilkoma postaciami zapalenia stawów, w tym z asymetrycznym zapaleniem ską postawowym, symetrycznym zapaleniem stawów, zapaleniem stawów kręgosłupa i okaleczającym zapaleniem stawów. Na przykład, występowanie łuszczycowego zapalenia stawów ocenia się na 2,7 do 7% populacji chorych na łuszczycę i w większości przypadków pojawia się ono kilka lat po zmianach łuszczycowych.

Histologicznie, łuszczycę charakteryzuje nadmierna proliferacja i rozrost naskórka, które są rezultatem naciekania skóry właściwej przez zapalnie zmienione keratynocyty, co jest spowodowane rozplemem naczyń i powiązanym z tym uwolnieniem cytokin prozapalnych takich jak IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-α.

Etiopatogeneza łuszczycy i powiązanego z nią zapalenia stawów (PsA) nie została dotąd spójnie wyjaśniona, ale szeroko akceptowane jest znaczenie czynników genetycznych, immunologicznych i środowiskowych w rozwoju tych chorób. Rola genetyki w etiologii i patogenezie łuszczycy oraz w powi ązanym z ni ą ł uszczycowym zapaleniu stawów znajduje potwierdzenie w badaniach bli ź ni ą t (twin studies) Espinozy L.R. ze „Sprawozdania z XIX ILAR Kongresu Reumatologicznego 1997, Singapur, str. 262-263.

Badania naukowe w tej dziedzinie wskazują na bezpośrednie zaangażowanie układu immunologicznego w patogenezie łuszczycy i powiązanego z nią łuszczycowego zapalenia stawów. Po pierwsze, obecność limfocytów CD4+ i CD8+ w skórze właściwej oraz błonie maziowej wskazuje na uczestnictwo tych komórek w procesie chorobowym. Ponadto, dowody na rolę układu immunologicznego, szczególnie limfocytów T, zostały dostarczone poprzez wpływ środków immunosupresyjnych na łuszczycowy proces zapalny toczący się zarówno w skórze, jak i maziówce. Kilka środków immunosupresyjnych, w tym metotreksat i cyklosporyna A, jest bardzo skutecznych w zwalczaniu procesów toczących się w łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów. Espinoza wykazał, że łuszczycowe fibroblasty mogą w znaczący sposób brać udział w zmianach zapalnych i proliferacyjnych obserwowanych w łuszczycy i związanym z nią łuszczycowym zapaleniu stawów. Łuszczycowe fibroblasty, zarówno w skórze, jak i maziówce, wykazują zmiany cyklu komórkowego i odpowiedzi na czynniki wzrostowe, spowodowane zwiększeniem ekspresji β receptora dla płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) i zwiększeniem syntezy interleukiny IL-1 β, interleukiny 8 (IL-8) i PDGF, a ponadto konstytutywną ekspresją interleukiny 6 (IL-6).

Wskazuje to, że IL-1 β, IL-6 i IL-8, które są prozapalnymi cytokinami, ulegają ekspresji w łuszczycy i związanym z nią zapaleniu stawów. Ponadto, w mazi stawowej pacjentów cierpiących z powodu łuszczycy i związanego z nią zapalenia stawów, znaleziono wysokie stężenia czynnika martwicy nowotworu (TNF-α), IL-1, IL-6 i IL-8.

Obecnie dostępne schematy leczenia łuszczycy można podzielić na trzy główne kategorie: leczenie miejscowe, fototerapię i leczenie ogólne (cyklosporyna, metotreksat, doustne retinoidy). Opisuje się dużą ilość kompozycji farmaceutycznych o różnej skuteczności i związanych z nimi efektach ubocznych. Ponadto, dostępne obecnie metody leczenia łuszczycy nie stanowią leczenia przyczynowego, a ich podstawowym celem jest zmniejszenie nasilenia i postępu zmian skórnych.

Do momentu opracowania tego wynalazku, nie było skutecznego leku do terapeutycznego leczenia łuszczycy i patologii związanych z łuszczycą, takich jak łuszczycowe zapalenie stawów. Biorąc pod uwagę potencjalne znaczenie łuszczycy i chorób z nią związanych, a także stosunkowo duże jej rozpowszechnienie w ogólnej populacji oraz fakt, że łuszczyca była opisywana i badana od początków XIX stulecia, trzeba przyznać, że istnieje poważna, długo odczuwana potrzeba skutecznego leku do leczenia łuszczycy i chorób z nią związanych.

PL 212 010 B1

Celem tego wynalazku jest więc dostarczenie substancji mającej zastosowanie w leczeniu łuszczycy i chorób z nią związanych.

Według niniejszego wynalazku, cel ten został osiągnięty jako rezultat nieoczekiwanego stwierdzenia, że diacereina może być użyteczna w leczeniu łuszczycy i chorób z nią związanych. Diacereina, nazywana również diacerheiną, diacetylorheiną lub kwasem 4,5-bis(acetyloksy)-9,10-dihydro-9,10-diokso-2-antracenokarboksylowym (patrz Merck Indeks wydanie dwunaste, 1996, nr produktu 3003, strony 501-502), jest pochodną antrachinonu o następującej strukturze:

i jest znana z zastosowania w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby zwyrodnieniowej stawów, jak na przykład opisano w patencie USA nr 4,244,968 (prof. CA. Friedmann), EP-B-0 520 414 (MADAUS AG), EP-B-0 636 602 (LABORATOIRE MEDIDOM S.A.).

Zaproponowano liczne formulacje diacereiny i jej pochodnych zarówno do stosowania pozajelitowego jak i doustnego. Korzystna formulacja do stosowania doustnego została opisana w patencie EP-A-0 264 989.

Dotychczasowe zastosowanie diacereiny i jej pochodnych było związane z leczeniem reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby zwyrodnieniowej stawów, chorób seropozytywnych pod względem czynnika reumatoidalnego, natomiast nikt, do momentu tego wynalazku, nie powiązał zastosowania tych związków z leczeniem takich chorób jak łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów, seronegatywnych pod względem czynnika reumatoidalnego.

Mechanizm działania diacereiny i jej pochodnych w leczeniu łuszczycy i związanego z nią zapalenia stawów, nie jest całkowicie jasny, jakkolwiek wykazano, że diacereina i jej aktywny metabolit reina hamują syntezę i aktywność prozapalnych cytokin katabolicznych z rodziny interleukiny 1 (IL-1), zwłaszcza, IL-1 β, antagonisty receptora IL-1 (IL-1ra), jak również wykazano hamowanie działania IL-6 i innych cytokin, takich jak TNF-α i LIF.

Podsumowując, przytoczone tutaj działanie diacereiny na cytokiny jest jedną z możliwych przyczyn jej skuteczności w leczeniu łuszczycy, ponieważ w tej chorobie występują wysokie poziomy ekspresji TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 w płynie wewnątrzstawowym pacjentów cierpiących z powodu łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów.

A zatem, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania diacereiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów.

Według innego aspektu, wynalazek dotyczy zastosowania diacereiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia łuszczycy.

Według kolejnego aspektu, wynalazek dotyczy zastosowania diacereiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia łuszczycowego zapalenia stawów.

Według jeszcze innego aspektu, wynalazek dotyczy zastosowania diacereiny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia łuszczycy.

Według jeszcze innego aspektu, wynalazek dotyczy zastosowania diacereiny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia łuszczycowego zapalenia stawów.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma postać do podawania doustnego.

Korzystnie, wytwarza się kompozycję farmaceutyczną w dawce dziennej od 30 do 200 mg diacereiny do podawania doustnego.

Korzystnie, wytwarza się kompozycję farmaceutyczną w dawce dziennej 100 mg do doustnego podawania w co najmniej dwóch dawkach podzielonych.

Korzystnie, wytwarza się kompozycję farmaceutyczną w postaci kremu lub maści do użytku zewnętrznego.

PL 212 010 B1

Leczenie łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów, polega na podawaniu kompozycji farmaceutycznej zawierającej skuteczną ilość diacereiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej lub reiny.

Obecny wynalazek zaspokaja długo odczuwaną potrzebę przez dostarczenie szczególnie skutecznej substancji mającej zastosowanie w leczeniu łuszczycy i chorób z nią związanych w rezultacie użycia diacereiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej lub reiny.

Zaletą zastosowania diacereiny jest fakt, że diacereina była wielokrotnie stosowana w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów, stąd była poddana licznym badaniom toksykologicznym, jest znana jako dobrze tolerowana i nie wykazuje potencjalnych właściwości rakotwórczych.

Inną zaletą diacereiny jest to, że nie wykazuje ona wpływu na produkcję prostaglandyny PGE2 i z tego powodu nie jest toksyczna dla ż o łądka.

Kolejne zalety tego wynalazku będą widoczne w poniższym szczegółowym opisie. Diacereina stosowana w obecnym wynalazku może być dowolną diacereiną, która ma czystość wymaganą do użycia w kompozycjach farmaceutycznych. Na podstawie danych z Merck Index, wydanie dwunaste, diacereina może być syntetyzowana według publikacji A. Tschirch, K. Heuberger, Arch. Pharma. 240,596 (1902); V.K. Murty et al., Tetrahedron 23,515 (1967).

Znanymi formulacjami zawierającymi diacereinę są Artrodar®, Art50®, Zondar 50®, Fisiodar®, Artrofast®, Verboril®, Matrix®, Cartivix® i Artrolyt® (sprzedawane we Francji, Włoszech, Grecji, Portugalii, Izraelu, Brazylii, Argentynie i Peru przez LABORATOIRE MEDIDOM S.A. (Genewa)) lub na podstawie licencji tej firmy, preparaty te są dostępne na rynku do leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów.

Kilka sposobów wytwarzania diacereiny o wysokiej czystości, poprzez ekstrakcję lub syntezę, jest chronionych patentem lub zgłoszeniem patentowym na rzecz LABORATOIRE MEDIDOM S.A. (Genewa) (patrz, np. EP-0-636602 i ΕΡ-0520414).

Farmaceutycznie dopuszczalna pochodna diacereiny, która może być użyta w tym wynalazku, może być każdą farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, zawierającą resztę kwasową diacereiny, w postaci soli lub estru. Nieograniczające przykłady pochodnych diacereiny, które można stosować w tym wynalazku obejmują sole metali alkalicznych lub metali ziem rzadkich, takie jak sól sodowa, potasowa, magnezowa, wapniowa itd. albo estry pochodzące od alkoholi (C1-C6), takie jak estry pochodzące od metanolu, etanolu, itd. Jednak korzystne jest stosowanie diacereiny.

W obecnym wynalazku, korzystnie stosuje się diacereinę do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci nadającej się do podawania doustnego.

Przykładami kompozycji farmaceutycznych nadających się do podawania doustnego są np. syropy, tabletki, kapsułki, itd. Gdy kompozycja farmaceutyczna ma postać odpowiednią do podawania doustnego, korzystna dawka wynosi od 30 do 200 mg dziennie, a bardziej korzystna, 100 mg dziennie. Dawkę dzienną korzystnie podaje się co najmniej dwa razy. Szczególnie skutecznym schematem doustnego podawania diacereiny w leczeniu łuszczycy jest 100 mg dwa razy dziennie przez co najmniej 6 miesięcy.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca diacereinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną może być również stosowana w postaci kremu lub maści do miejscowego nanoszenia na fragmenty powłok ciała dotknięte łuszczycą, takie jak ogniska hiperkeratozy. Gdy kompozycja farmaceutyczna ma postać nadającą się do stosowania miejscowego, dawkowanie kompozycji i liczba aplikacji na dzień są tak dobierane, aby były skuteczne.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające diacereinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną mogą być sporządzone przez zwykłe zmieszanie diacereiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej z konwencjonalnymi substancjami pomocniczymi i utworzenie kompozycji we właściwej postaci galenowej lub przez zastosowanie każdego odpowiedniego konwencjonalnego sposobu.

Aby zilustrować efekt obecnego wynalazku, wynalazek ten zostanie szczegółowo opisany z odniesieniami do przykładów, w tym testów in vitro i prób klinicznych oraz Figur.

Opis Figur

Na Figurze 1A przedstawiono diagram żywotności keratynocytów mierzonej w teście wykluczania błękitem trypanowym 24 godziny po traktowaniu ich diacereiną in vitro.

Na Figurze 1B przedstawiono diagram żywotności keratynocytów mierzonej w teście wykluczania błękitem trypanowym 36 godzin po traktowaniu ich diacereiną in vitro.

PL 212 010 B1

Na Figurze 2A przedstawiono liczebność keratynocytów 24 godziny po traktowaniu ich diacereiną in vitro.

Na Figurze 2B przedstawiono liczebność keratynocytów 96 godzin po traktowaniu ich diacereiną in vitro.

Na Figurze 3A przedstawiono syntezę DNA (włączenie 3H-tymidyny) 24 godziny po traktowaniu diacereiną in vitro.

Na Figurze 3B przedstawiono syntezę DNA (włączenie 3H-tymidyny) 46 godzin po traktowaniu diacereiną in vitro.

Na Figurze 3C przedstawiono syntezę DNA(włączenie 3H-tymidyny) 72 godziny po traktowaniu diacereiną in vitro.

Na Figurze 3D przedstawiono syntezę DNA (włączenie 3H-tymidyny) 96 godzin po traktowaniu diacereiną in vitro.

Na Figurze 4A przedstawiono wykres ilustrujący zawartość IL-1 mierzoną w teście ELISA.

Na Figurze 4B przedstawiono wykres ilustrujący zawartość IL-1, mierzoną w teście ELISA, 24 godziny po naświetlaniu promieniami UVB.

Na Figurze 5A przedstawiono wykres ilustrujący zawartość IL-6, mierzoną w teście ELISA.

Na Figurze 5B przedstawiono wykres ilustrujący zawartość IL-6, mierzoną w teście ELISA, 24 godziny po naświetlaniu promieniami UVB.

Na Figurze 6A przedstawiono wykres ilustrujący zawartość IL-8, mierzoną w teście ELISA.

Na Figurze 6B przedstawiono wykres ilustrujący zawartość IL-8, mierzoną w teście ELISA, 24 godziny po naświetleniu promieniami UVB.

Na Figurze 6C przedstawiono wykres ilustrujący zawartość IL-8, mierzoną w teście ELISA, godziny po traktowaniu keratynocytów TNF-α.

Na Figurze 7 przedstawiono wykres ilustrujący zawartość TNF-α, mierzoną w teście ELISA, 24 godziny po naświetleniu promieniami UVB.

PRZYKŁADY

Ocena wpływu diacereiny na proliferację keratynocytów in vitro oraz uwalnianie podstawowych cytokin przez keratynocyty po traktowaniu diacereiną

SUBSTANCJE I METODY

W tym badaniu stosowano czystą diacereinę.

Hodowla keratynocytów.

Ludzkie naskórkowe keratynocyty otrzymano z napletka przez separację warstw naskórka dispazą II (5 mg/ml przez 60 minut w 37°C, Boehringer Mannheim, Niemcy). Naskórek inkubowano w 0,25% trypsynie z dodatkiem 0,02% EDTA przez 20 minut w 37°C i mechanicznie dezagregowano. Zawiesinę komórek naskórka (2,5x10⁴/cm²) umieszczono na komórkach 3T3-J2 traktowanych mitomycyną C (2,4x10⁴/cm²) (ATCC, Rockville, MD, USA) i hodowano w nawilżonej atmosferze 5% CO2, na pożywce wzrostowej dla keratynocytów tj. pożywce Eagle zmodyfikowanej przez Dulbecco oraz pożywce Ham'a F12 (mieszanina w stosunku 3:1, Biochrom KG, Berlin, Niemcy) zawierającej płodową surowicę cielęcą (10%, ICN Biomedicals, Aurora, Ohio), insulinę (5 mg/ml, Sigma, St. Louis, MO, USA), transferynę (5 mg/ml, Sigma), adeninę (0,18 mM, Sigma), hydrokortyzon (0,4 mg/ml, Sigma), trijodotyroninę (20 pM, Sigma), toksynę cholery (0,1 nM, Sigma), naskórkowy czynnik wzrostu (10 ng/ml, Sigma), 4 mM glutaminę (Sigma), i penicylinę/streptomycynę (50 IU/ml, Biochrom).

Gdy hodowla pierwotna osiągnęła stadium subkonfluencji, komórki 3T3-J2 usuwano za pomocą 0,02% EDTA, a keratynocyty trypsynizowano roztworem 0,05% trypsyna/0,02% EDTA i ponownie wysiewano z gęstością 5x10³ komórek na hodowlę komórek 3T3-J2 (2,4x10⁴/cm²) traktowanych mitomycyną C.

Hodowlę wtórną, również w stadium subkonfluencji, trypsynizowano tak jak hodowlę pierwotną i ponownie wysiewano na określoną wolną od surowicy pożywkę, (KGM, Clonetics, Corp, Sans Diego, CA, USA).

Żywotność komórek oceniano w teście wykluczenia błękitem trypanowym.

Naświetlanie promieniami UVB

Promieniowanie UVB było dostarczane z baterii lamp (TL 20W/12 RS UV-B Philips Medical) przed i po dodaniu do hodowli diacereiny.

W innych eksperymentach naświetlanie promieniami UVB odbywało się tylko po dodaniu diacereiny. Przed napromienianiem komórki płukano w PBS, a następnie napromieniano w obecności PBS.

Kontrola była poddana pozorowanemu napromienianiu w identycznym czasie, zgodnie z pomiarem radiometrem International Light Research Radiometer (Newburyport, MA).

PL 212 010 B1

Test proliferacji komórek

Zwykłe ludzkie keratynocyty (9000 komórek/studzienkę) hodowano na 96-studzienkowych płytkach w pożywce KGM a następnie traktowano diacereiną bądź samym rozcieńczalnikiem. Komórki zliczano po 24, 48 i 96 godzinach. Dodatkowo przeprowadzono włączenie ³H-tymidyny (1 μCi/studzienkę, Amersham-Pharmacia Biotech, Rainham, UK) dodanej na 12 godzin przed zebraniem komórek, a następnie komórki zbierano po 24, 48, 72 i 96 godzinach. Włączoną radioaktywność określono przy użyciu licznika β.

Test ELISA

Pomiar poziomów cytokin odbywał się w ilościowym teście immunoenzymatycznym typu Sandwich, zgodnie z instrukcją producenta, przy użyciu zestawów ELISA dla IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-α. Stężenie w danej próbce ustalono na podstawie absorbancji fali świetlnej o długości 450 nm, z korekcją długości fali ustawioną na 540 nm.

WYNIKI I DYSKUSJA

1. Żywotność keratynocytów w teście wykluczenia błękitem trypanowym

W celu zrozumienia wpływu diacereiny na ludzkie keratynocyty, oceniono możliwe zmiany parametrów dotyczących żywotności tych komórek przez zastosowanie testu wykluczenia błękitem trypanowym. Jak przedstawiono na Figurach 1A i 1B, wzrastające dawki diacereiny nie powodowały żadnych istotnych zmian w żywotności keratynocytów, z wyjątkiem dawki 100 i 200 μΜ w 96 godzinie. W ten sposób wykazano, że diacereina nie wpływa na parametry dotyczące żywotności keratynocytów.

2. Test proliferacji keratynocytów

W celu oceny efektu terapeutycznego diacereiny w łuszczycy, hodowane keratynocyty traktowano wzrastającymi dawkami leku, a następnie zliczano. Jak przedstawiono na Figurze 2A, liczba komórek malała w sposób istotny 24 godziny po podaniu diacereiny tylko dla dawek w zakresie od 10 do 200 μΜ (p<0,05). Z drugiej strony, jak przedstawiono na Figurze 2B, po 96 godzinach od podania diacereiny, obserwuje się istotny, zależny od dawki, spadek ilości keratynocytów, poczynając od dawki diacereiny 5 μΜ do 100 μΜ (p<0,05) (Figura 2A i B).

Te stwierdzenia zostały potwierdzone przez silne działanie diacereiny na syntezę DNA. W szczególności, zmniejszone było znacząco i zależnie od dawki, włączanie 3H-tymidyny 24 godziny (dawka 10 do 200 μΜ), 48 (dawka 1 do 200 μΜ), 72 i 96 (0,1 do 200 μΜ) godzin po traktowaniu diacereiną (Figury 3A, 3B, 3C i 3D). Te dane razem wzięte wskazują na diacereinę jako silnego inhibitora proliferacji keratynocytów.

3. Ocena uwalniania IL-1 w teście ELISA

IL-1 podlega konstytutywnej ekspresji w ludzkich keratynocytach. Uwalnianie IL-1 mierzono po dodaniu wzrastających dawek diacereiny. Jak przedstawiono na Figurze 4A, w normalnych warunkach diacereina nie wpływa na konstytutywny poziom IL-1 w keratynocytach. Ponieważ wiadomo, że światło ultrafioletowe jest najsilniejszym czynnikiem powodującym uwolnienie cytokin, keratynocyty były naświetlane promieniami UVB zarówno przed jak i po podaniu diacereiny. Jak przedstawiono na Figurze 4B, o ile promieniowanie UVB powoduje olbrzymi wzrost uwalniania IL-1, diacereina zapobiega temu wzrostowi 24 godziny po napromienieniu. W szczególności, jak przedstawiono na Figurze 4B, okazuje się, że diacereina ma najsilniejsze działanie przy podawaniu przed naświetlaniem promieniami UVB. Wykazano, że nawet tak mała dawka leku, jak 0,1 μΜ, była w stanie doprowadzić uwalnianie IL-1 prawie do poziomu podstawowego.

4. Ocena uwalniania IL-6 w teście ELISA

Konstytutywny poziom IL-6 nie jest normalnie wykrywany w ludzkich keratynocytach. Z tego powodu uwalnianie IL-6 było stymulowane przez naświetlanie promieniami UVB. O ile diacereina nie wpływa na poziomy IL-6 w warunkach podstawowych (Figura 5A), powoduje zmniejszenie indukowanego-UVB uwalniania IL-6 w 24 godzinie po napromienianiu. Diacereina była znacząco skuteczniejsza, gdy była dodawana przed i po naświetlaniu promieniami UVB. W tym przypadku obserwowano istotne zmniejszenie uwalniania IL-6 przy dawce 1 μΜ, natomiast, jeśli lek był podawany tylko przed naświetlaniem promieniami UVB, do uzyskania obniżenia uwalniania IL-6 konieczna była dawka 5 μΜ (Figura 5B).

5. Uwalnianie IL-8 w teście ELISA

Podobnie do IL-6, uwalnianie IL-8 w normalnych warunkach, nie było zmienione przez diacereinę (Figura 6A). Jednakże, gdy poziom IL-8 był zwiększony przez naświetlanie promieniami UVB, diacereina (5-100 μΜ) wywołała znaczącą redukcję poziomu cytokiny w 24 godzinie doświadczenia.

PL 212 010 B1

Również w tym przypadku, diacereina była bardziej skuteczna, jeśli była stosowana przed i po naświetlaniu promieniami UVB (Figura 6B).

Ponieważ TNF-α jest silnym induktorem IL-8 w keratynocytach i odgrywa ważną rolę w patogenezie łuszczycy, wykazano efekt działania diacereiny na keratynocyty po ich stymulacji przez TNF-α. Jedynie wysokie dawki diacereiny (50-200 μΜ) były w stanie obniżyć indukowane przez TNF-α uwalnianie IL-8 (Figura 6C).

6. Uwalnianie TNF-α w teście ELISA

Jak przytoczono powyżej, TNF-α ma wielkie znaczenie dla patomechanizmu łuszczycy. Z tego powodu chcieliśmy wykazać efekt działania diacereiny na uwalnianie tej cytokiny z ludzkich keratynocytów.

Diacereina powodowała spadek indukowanego przez UVB uwalniania TNF-α tylko w wysokich dawkach (50-200 μΜ) (Figura 7).

Powyższe badania in vitro jasno wskazują, że diacereina może wpływać na dwa najistotniejsze czynniki patogenetyczne prowadzące do rozwoju zmian łuszczycowych, to jest proliferację keratynocytów i zmiany w obrębie sieci cytokinowej. Te badania wykazały, że terapeutyczne poziomy diacereiny silnie i zależnie od dawki hamują proliferację keratynocytów i w dodatku tak mała dawka diacereiny jak 0,1 μΜ sprowadza uwalnianie IL-1 do poziomu podstawowego.

Ponadto te badania wykazały, że diacereina znacząco zmniejsza indukowane przez UVB poziomy IL-6, IL-8, TNF-α zaangażowanych w patomechanizmach łuszczycy.

Próby kliniczne wykazujące skuteczność i bezpieczeństwo kompozycji farmaceutycznej zawierającej diacereinę w leczeniu łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów

Celem tego badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania diacereiny w leczeniu łuszczycy i łagodnego do średnio nasilonego łuszczycowego zapalenia stawów.

Testowana kompozycja farmaceutyczna:

Badany lek, Artrodar® (Laboratoire Medidom S.A. Genewa) jest twardą kapsułką żelatynową o rozmiarze 1. Dawka jednostkowa zawarta w każdej kapsułce miała następujący skład:

50,0 mg

214,5 mg

11,5 mg

1,2 mg

2,3041 mg

0,4106 mg 0,0272 mg 0,5434 mg

Diacereina

Monohydrat laktozy

Sól sodowa kroskarmelozy

Poliwidon K30

Krzemionka koloidalna

Stearynian magnezu

Skład otoczki kapsułki stanowią:

Korpus: nieprzejrz. biały (002)

Ditlenek tytanu

Wieczko: nieprzejrz. ciemnozielone (819)

FD & C błękit nr 2

Tlenek żelaza żółty

Ditlenek tytanu

Badani pacjenci

Dziesięciu pacjentów, spełniających podane niżej kryteria łączenia i wyłączenia, zostało poddanych eksperymentowi.

Kryteria włączenia:

Mężczyźni i kobiety powyżej 18 roku życia, odpowiadający poniższym warunkom:

- zajęcie skóry określone na podstawie skali wielkości i nasilenia zmian (ang. Psoriasis Area and Severity Index (PASI) (<15);

- trwale ujemny test lateksowy lub ELISA dla czynnika reumatoidalnego;

- ustalone rozpoznanie łagodnego do średniego łuszczycowego zapalenia stawów trwającego co najmniej od 3 ostatnich miesięcy i charakteryzującego się zajęciem mniej niż 4 stawów i/lub zapaleniem stawów kręgosłupa;

- wyniki badań hematologicznych mieszczące się w zakresie wartości referencyjnych (OB 1 godz. <30 mm), liczba białych krwinek z rozmazem, liczba czerwonych krwinek, stężenie hemoglobiny (>11 mg/d1), liczba płytek krwi, stężenie kreatyniny, aktywność transaminaz, fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny);

- prawidłowe lub kontrolowane farmakologicznie ciśnienie tętnicze krwi;

PL 212 010 B1

- brak odpowiedzi na leczenie miejscowe (w tym lekami z ł uszczają cymi naskórek i dziegciami) i fototerapię ;

- dowód stosowania uznanej metody antykoncepcji w przypadku kobiet w okresie rozrodczym;

- pisemna zgoda pacjenta;

Kryteria wyłączenia:

- wiek poniżej 18 roku życia;

- obecność czynnika reumatoidalnego (RF) lub przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) w mianie powyżej 1:80;

- pozytywny wywiad w kierunku zapalnej choroby jelita lub innej choroby reumatycznej;

- potwierdzona osobnicza nadwrażliwość na diacereinę lub którykolwiek ze składników kapsułki;

- choroba przewlekła, która w opinii badają cego, mogłaby ograniczyć skuteczny udział w próbie;

- leczenie lekami wolnodział ają cymi i/lub kortykosteroidami przez miesi ąc poprzedzają cy rozpoczęcie badania;

- pacjent, który w opinii badacza, spełnia wymogi protokołu.

Leczenie

Leczenie polegało na podawaniu 2x50 mg kapsułek Artrodaru® (każda kapsułka zawierała 50 mg diacereiny) przyjmowanych doustnie, codziennie przez 6 miesięcy. Pierwsza kapsułka była przyjmowana po południu po obiedzie, a druga wieczorem po kolacji.

Leczenie towarzyszące

Pacjentom nie wolno było przyjmować żadnych wolnodziałających, modyfikujących chorobę leków do leczenia łuszczycowego zapalenia stawów ani żadnych kortykosteroidów, na miesiąc przed badaniem jak i w czasie jego trwania.

Leczenie niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi, lekami przeciwbólowymi i innymi lekami kontynuowano podczas badania, a dawki odnotowywano co tydzień.

Kryteria skuteczności

Następujące kryteria były oceniane wyjściowo na wizycie wstępnej i podczas regularnych wizyt kontrolnych:

- skala PASI (Fredriksson i Petterson, 1978) do oceny stopnia zajęcia skóry

- ból przy aktywności (połączenie celowe) oceniany przy użyciu VAS

- indeks stawowy Ritchiego

Pacjenta uznawano za odpowiadającego na leczenie, jeśli ona lub on uzyskali zmniejszenie nasilenia zmian łuszczycowych według skali PASI.

Kryteria bezpieczeństwa

Wszystkie objawy uboczne, zarówno te obserwowane przez badającego, jak i opisywane przez lekarza, były odnotowywane.

Wyniki w odniesieniu do danych zbiorczych z TABELI 1 i danych indywidualnych z TABELI 2.

Ogółem do badania zostało włączonych 10 pacjentów z łagodnym do średniego łuszczycowym zapaleniem stawów.

• Troje pacjentów odbyło wizytę wstępną - w chwili obecnej brak jest danych co do skuteczności ich leczenia.

• Jeden pacjent przyjmował lek przez miesiąc.

• Sześciu pacjentów przyjmowało lek dłużej niż miesiąc.

W związku z tym, istnieją dostępne dane dla 7 pacjentów, którzy przyjmowali lek co najmniej przez miesiąc, zostały one przedstawione w Tabeli 1 (dane zbiorcze). Surowe dane dotyczące każdego pacjenta zostały zawarte w Tabeli 2 (dane indywidualne).

Spośród 7 pacjentów przyjmujących diacereinę przez dłużej niż miesiąc, wszyscy odpowiedzieli na leczenie w takim stopniu, w jakim parametry zmian łuszczycowych były brane pod uwagę (zmniejszenie wyniku w skali PASI).

• 4 pacjentów odpowiedziało po miesiącu • 2 pacjentów odpowiedziało po 2 miesiącach • 1 pacjent odpowiedział po trzech miesiącach

Jeden spośród tych pacjentów wypadł z badania po miesiącu leczenia, z powodu biegunki, jednak podczas miesięcznego leczenia objawy łuszczycy i zapalenia stawów ustąpiły u niego w znacznym stopniu i z tego powodu można uznać, że pacjent odpowiedział na leczenie.

PL 212 010 B1

TABELA 1 - DANE ZBIORCZE

Inicjały pacjen- ta	Płeć	Data urodzenia	Wiek	Rozpoz- nanie	Czas trwania łuszczycy	Rezultaty	Odpowiedź na leczenie
MP	M	24.5.52	47	Łuszczy- cowe zapalenie stawów	nieznany	Po 3 miesiącach leczenia diacereiną, uzyskano znaczące zmniejszenie rozległości i nasilenia zmian. Łuszczyca poprawiała się dalej. Po 4 miesiącach, leczenia Jedynie lekkie (rumień = lekkie) zmiany znajdowały się w przedniej części okolicy owłosionej skóry głowy. Lekki rumień i średnio nasilone łuszczenie były obserwowane w tylnej części okolicy owłosionej skóry głowy. Praktycznie zniknęły z okolicy kolan i lewego łokcia. Po 5 miesiącach leczenia, lekkie zmiany łuszczycowe były obecne w przedniej części okolicy owłosionej skóry głowy (rumień - lekkie) . W tylnej części okolicy owłosionej skóry głowy występował lekki rumień i łuszczenie. Lewy łokieć wykazywał jedynie słaby naciek. Nie obserwowano żadnych objawów ubocznych.	Tak
EM	M	26.2.59	41	Łuszczy- cowe zapalenie stawów	21 łat	Po 2 miesiącach leczenia diacereiną, zmiany łuszczycowe ustąpiły całkowicie. Po około miesiącu zmiany pojawiły się ponownie w okolicy kończyn dolnych i owłosionej skóry głowy (ich nasilenie było mniejsze niż tych na początku leczenia) Na następnej wizycie, miesiąc później, pacjent, prezentował zmiany łuszczycowe zaawansowane tak jak podczas poprzedniej wizyty. Nie obserwowano żadnych objawów ubocznych.	Tak
FB	M	30.11.30	69	Łuszczy- cowe zapalenie stawów	5 lat	Zmiany łuszczycowe zaawansowane w stopniu łagodnym do średniego na skórze nadgarstków, łokci, owłosionej skórze głowy, pośladkach, prawym udzie. Po miesiącu leczenia diacereiną stopień zaawansowania zmian zmniejszył się z średniego do łagodnego. Po następnym miesiącu leczenia stopień zaawansowania łuszczycy został oceniony jako łagodny.	Tak
OB	M	19.11.49	50	Łuszczy- cowe zapalenie stawów	5 lat	W momencie włączenia do badania zmiany łuszczycowe średnio nasibne występowały na owłosionej skórze głowy. Po miesiącu leczenia diacereiną stopień zaawansowania zmian łuszczycowych zmniejszył się ze średniego do lekkiego.	Tak

PL 212 010 B1

Inicjały pacjen- ta	Płeć	Data urodzenia	Wiek	Rozpoz- nanie	Czas trwania łuszczycy	Rezultaty	Odpowiedź na leczenie
						Pacjent przerwał leczenie diacereinąz powodu biegunki. Pomimo to, po miesiącu pacjent wykazał poprawę w zakresie zmian łuszczycowych i zapalenia stawów
AA	M	03.2.25	75	Łuszczy- cowe zapalenie stawów	6 miesięcy	W momencie włączenia do badania zmiany łuszczycowe występowały na skórze owłosionej głowy (20%). Obszar zmieniony. Średni rumień i naciek, łagodne łuszczenie. W okolicach pachwin i odbytu również występował średnio nasilony tumień i naciek, łuszczenie. Pacjent podał, że przerwał leczenie diacereiną po 4 tygodniach, ponieważ objawy choroby ustąpiły. Pomimo to zmiany łuszczycowe pojawiły się ponownie po 3 tygodniach w łagodnej formie, w tych samych okolicach co poprzednio. Lekarz ponownie zaproponował leczenie diacereiną
IB	M	05.2.35	65	Łuszczy- cowe zapalenie stawów	12 lat	W momencie włączenia do badania nasilenie zmian łuszczycowych było łagodne do średniego i występowały one na owłosionej skórze głowy, prawym pośladku, na przedniej powierzchni obu nóg. Po miesiącu leczenia diacereiną nasilenie zmian zmniejszyło się. Po kolejnym miesiącu leczenia nie obserwowano żadnych zmian lub tylko łuszczenie. W zajętych okolicach występował tylko łagodny naciek.	Tak

PL 212 010 B1

TABELA 1 (kontynuacja)

Inicjały pacjen- ta	Płeć	Data urodzenia	Wiek	Rozpoz- nanie	Czas trwania łuszczy- cy	Rezultaty	Odpowiedź na leczenie
AL	M	7.1.27	73	Łuszczy- cowe zapalenie stawów	52 lata	W momencie włączenia do badania zmiany łuszczycowe łagodne do średnich były obecne na owłosionej skórze głowy łokciach i kolanach. Na rękach stwierdzono łuszczycę paznokci. Owłosiona skóra głowy: zajęte 10% powierzchni. Średni rumień i naciek, łagodne łuszczenie. Łokcie: zajęte < 30% powierzchni. Średni rumień i naciek, łuszczenie. Kolana: zajęte < 30% powierzchni. Średni rumień i naciek, łuszczenie Po miesiącu leczenia diacereinąstan zmian łuszczycowych nie zmienił się. Nie obserwowano objawów ubocznych	Nie, ale okres leczenia wynosił tylko 1 miesiąc.
IM	K	20.6.29	70	Łuszczy- cowe zapalenie stawów	10 lat	W momencie włączenia do badania zmiany łuszczycowe łagodne do średnich obecne były na skórze owłosionej głowy, prawym udzie i okolicy krzyżowej. Owłosiona skóra głowy: zajęte 10% powierzchni. Średni rumień i naciek, łagodne łuszczenie. Prawe udo: zajęte 10% powierzchni. Średni rumień i naciek, łagodne łuszczenie. Okolica krzyżowa: . średni rumień i naciek, łuszczenie.	Tylko wizyta podsta- wowa
AB	K	06.8.47	53	Łuszczy- cowe zapalenie stawów	2 lata	W momencie włączenia do badania pacjentka prezentowała jedynie łuszczycę paznokci.
SI	M	26.10.70	29	Łuszczy- cowe zapalenie stawów	6 lat	W momencie włączenia do badania pacjent prezentował średnio nasiloną łuszczycę owłosionej skóry głowy.

PL 212 010 B1

TABELA 2 - DANE INDYWIDUALNE

Inicjały pacjenta	Data urodzenia	Wiek (iata)	Stwierdzone	zmiany
MP	24.5.52	47	Rozpoznanie: Średnio nasilone łuszczycowe zapalenie stawów
mężczy-			Pierwsza wizyta marzec 2000 Pacjent ma zmiany łuszczycowe na skórze
zna			owłosionej głowy, łokciach i prawym kolanie od czerwca 2000
			AH 20%; EH 2:	IH:2 DH:2
			AU 30%; EU 2:	IU:2 DU:2
			AL 20%; EL 2: Liczba punktów w skali PASI = 9,6	IL:2 DL: 2
			Zapalenie stawów; kilka stawów (od grudnia 99) z obrokiem. Ból w skali
			VAS =60 mm
			Druga wizyta 6-6-00 Nasilenie zmian i zmniejszeniu. Owłosiona skóra słowy:	ich powierzchnia uległy istotnemu
			AH 10%; (przednia) EH 1:	IH:1 DH:1
			(tylna) EH 2: Łokcie	IH:2 DH:2
			(cz. lewa górna zewnętrzna)EU 1:	IU: I DU: l
			(prawy+lewy fałd zewnętrzny)EU 2:	IU:2 DU: 2
			prawe kolano EL 1: Liczba punktów w skali PASI: 6.6	IL:1 DL:1
			Ból i obrzęk stawów niewiele zmniejszył się.
			Ból w skali VAS = 50 mm.
			Trzecia wizyta 3-7-00; Stan zmian łuszczycowych poprawiał sięnadal. Łagodny rumień i średnio nasilone łuszczenie dały się zauważyć na tylnej części owłosionej skóry głowy. Stan zmian poprawił się na kolanie i b-
			wym łokciu. Owłosiona skóra głowy: (przednia) EH 0:	IH:0 DH:0
			(tylna) EH 2: Łokcie	IH:2 DH:2
			(cz. lewa górna zewnótrzna)EU 0:	IU: 1 DU: 0
			(prawy+lewy fałd zewnętrzny)EU 2:	IU:2 DU:2
			Prawe kolano EL0: IL:1 Liczba punktów w skali PASI: 5,0	DL:0
			Zmniejszył się obrzęk wszystkich stawów. Ból w skali VAS - 40mm.
			Czwarta wizyta 18-8-00; Na tylnej części owłosionej skóry głowy występował łagodny rumień i łuszczenie. W okolicy lewego łokcia występo-
			wał tylko łagodny naciek. Owłosiona skóra głowy: (przednia) EH 0:	IH:0 DH:0
			(tylna) EH 1: Łokcie	IH:1 DII:1
			(lewy) EU 0: IU: 0 Liczba punktów w skali PASI: 0,9	DU: 0
			Z zakresu zmian stawowych, tylko okresowy ból w stawie śródstopnop-
			liczkowym

PL 212 010 B1

TABELA 2 (kontynuacja)

Inicjały pacjenta	Data urodzenia	Wiek (lata)	Stwierdzone zmiany
EM mężczyzna	26.2.59	42	Rozpoznanie: łagodne do średnio zaawansowanego łuszczycowe zapalenie stawów. Pierwsza wizyta: 17.4.00. Łuszczyca (od 1979). Zmiany na kończynach dolnych, prawym pośladku, łokciach i owłosionej skórze głowy AH<10%; EH 1: IH:1 DH:1 AU 30%; EU 2: IU:2 DU:1 AL 30%; ELI: IL:2 DL: 1 Liczba punktów w skali PASI: 8,1 Zapalenie stawów: obrzęk prawego kolana (indeks Ritchiego 3) i ból w skali VAS = 50mm.
			Druga wizyta: 0.6.00: Po dwóch miesiącach leczenia, zmiany łuszczycowe cofnęły się całkowicie w czerwcu..
			Trzecia wizyta: 19.7.00: Zmiany łuszczycowe pojawiły się ponownie na kończynach dolnych i owłosionej skórze głowy. ( w mniejszym nasieniu, niż wyjściowe) AH 10%; EH1: 1H:1 DH:1 AL 30%; ELI; IL: 1 DL; 1 Liczba punktów w skali PASI: 3,9 Zapalenie stawów: obrzęk prawego kolana (indeks Ritchiego 3) i ból w skali VAS = 50mm.
			Czwarta wizyta 29.8.00: Stan zmian łuszczycowych jak w dniu 19.7.00. Prawe kolano nie było obrzęknięte (indeks Ritchiego 0) i nie było bolesne (VAS = 1 cm)

PL 212 010 B1

TABELA 2 (kontynuacja)

Inicjały pacjenta	Data urodzenia	Wiek (lata)	Stwierdzone zmiany
FB mężczyzna	30,11.30	69	Rozpoznanie: Łuszczycowe zapalenie stawów Pierwsza wizyta: 22-6-00. Łuszczyca od 1995. Zmiany łagodne do średnio zaawansowanych na nadgarstkach, łokciach, owłosionej skórze gbwy, pośladkach, prawym udzie. AH <10%; EH 2: IH:2 DH:1 AU <30%; EU 2: IU:2 DU:2 AL <30%; EL 2: IL:2 DL: 1 Liczba punktów w skali PAS1: 6,9 zapalenie stawów: od grudnia 1999. Prawy i lewy nadgarstek (indeks Ritchiego 2). Wydłużenie palców prawej stopy (obrzęk) Ból w skali VAS = 80 mm
			Druga wizyta:20-7-00. Nasilenie zmian łuszczycowych zmniejszyło się z średniego do lekkiego. EH1: IH:2 DH:1 EU1: IU:1 DU:1 ELI: IL:1 DL: 1 Liczba punktów w skali PASI: 6,9 Zapalenie stawów: Ustąpił obrzęk palców prawej stopy. Nadgarstek prawy: poprawa indeksu Ritchiego z 2 na ł. Nadgarstek lewy: poprawa indeksu Ritchiego z 2 na 0. Łagodny ból w stawach międzypaliczkowych.
			Trzecia wizyta :24-8-00. Nasilenie zmian łuszczycowych zmniejszyło się do łagodnego EH1: IH:1 DH:1 EU1: IU:1 DU:1 ELI: IL:1 DL: 1 Liczba punktów w skali PASI: 3,9 Zapalenie stawów: nadgarstek prawy: poprawa indeksu Ritchiego z 1 na 0. Nadgarstek lewy: indeks Ritchiego 0. Ustąpił ból w stawach międzypaliczkowych. Sztywność poranna = 30 min.

PL 212 010 B1

TABELA 2 (kontynuacja)

Inicjały pacjenta	Data urodzenia	Wiek (lata)	Stwierdzone zmiany
OB Mężczy- zna	19-11-49	50	Rozpoznanie: łuszczycowe zapalenie stawów Pierwsza wizyta:16-6-00. Łuszczyca od 1995. Średnio nasilone zmiany na owłosionej skórze głowy. AH 10% EH 2: IH:2 DH:2 ilość punktów w skali PASI: 0,6 Zapalenie stawów: Staw śródręczno paliczkowy drugi,prawy - indeks Ritchiego 2. Ból w skali VAS = 20 mm
			Druga wizyta: 20-07-00 Nasilenie zmian łuszczycowych zmniejszyło sięze średniego do lekkiego· AH 10% EH1: IH: 1 DH:1 Ilość punktów w skali PASI: 0,1 Zapalenie stawów: Staw śródręczno-paliczkowy drugi, prawy poprawa indeksu Ritchiego z 1 na 0. Pacjent przerwał leczenie diacereiną z powodu biegunki. Jednak pacjent wykazał poprawę zmian łuszczycowych i zapalenia stawów w ciągu miesiąca.

PL 212 010 B1

TABELA 2 (kontynuacja)

Inicjały pacjenta	Data urodzenia	Wiek (lata)	Stwierdzone zmiany
AA mężczyzna	3.2.25	75	Rozpoznanie = łuszczycowe zapalenie stawów Pierwsza wizyta: 8-6-00. Łuszczyca od stycznia 2000. Okolice ciała dotknięte chorobą to: owłosiona skóra głowy, okolica podbródkowa, okolica pachwinowa i okolica odbytu. Owłosiona skóra głowy: AH 20% EH 2: 1H:2 DH:2 Okolica podbródkowa: EU 2: IU:2 DU:2 Okolice pachwin i odbytu: EL 2: IL:2 DL:2 Liczba punktów w skali PASI: 4,8 Zapalenie stawów: Lewy staw skokowo-piętowo-łódkowy(indeks Ritchiego 1) Obrzęk lewego stawu piszczelowo-skokowego (indeks Ritchiego 2) Lewy staw barkowy (indeks Ritchiego ł) Ból w skali VAS = 40 mm
			Druga wizyta: 18-8-00. Pacjent podał, że przerwał leczenie diacereinąw połowie lipca, ponieważ objawy choroby ustąpiły. Później nastąpił nawrót choroby w łagodnej postaci w takich samych okolicach ciała jak wymienione powyżej . Łuszczyca: El 11 Dl Liczba punktów w skali PASI = 2,4 Zapalenie stawów: Lewy staw skokowo-piętowo-łódkowy poprawa indeksu Ritchiego z 1 na 0. Lewy staw piszczelowo-skokowy poprawa indeksu Ritchiego z 2 na 0. Lewy staw barkowy poprawa indeksu Ritchiego z 1 na 0. Lekarz zaproponował leczenie diacereiną ponownie.

PL 212 010 B1

TABELA 2 (kontynuacja)

Inicjały pacjenta	Data urodzenia	Wiek (lata)	Stwierdzone zmiany
IB (M)	5-2-35	65	Rozpoznanie - łuszczycowe zapalenie stawów Pierwsza wizyta: 8-6-00. Łuszczyca od 1988. Owłosiona skóra głowy: AH 10% EH 2: IH:2 DH:1 Prawy pośladek: A 30% E2: 1:2 D:2 Kończyny dolne obustronnie, okolica przednia: AL. 30% EL 2: IL:2 DL:2 Liczba punktów w skali PAS1: 13,6 Zapalenie stawów: od 1982 Lewy bark: indeks Ritchiego 1 Lewe biodro: indeks Ritchiego 2 Prawy staw skokowo-piętowo-łódkowy: indeks Ritchiego 1. Ból w skali VAS = 50 mm
			Druga wizyta: 13-7-00. Łuszczyca: Nasilenie zmian łuszczycowych zmniejszyło się po miesiącu leczenia. Owłosiona skóra głowy: AH 10% EH 1: IH:2 DH:1 Prawy pośladek: A 30% El: 1:1 D:1 Kończyny dolne obustronnie, okolica przednia: AL. 30% ELI: ILU DL:1 Liczba punktów w skali PASI: 6,7 Zapalenie stawów: Lewy bark: bez zmian Lewe biodro: bez zmian Prawy staw skokowo-piętowo-łódkowy: poprawa indeksu Ritchiego z 1 na 0. Ból w skali VAS = 50 mm.
			Trzecia wizyta:30-8-00. Łuszczyca: Zaawansowanie zmian łuszczycowych zmniejszyło się istdnie po 2 miesiącach leczenia. Nie obserwowano rumienia ani łuszczenia w dotkniętych chorobą okolicach ciała. Obecny był tylko łagodny naciek. Owłosiona skóra głowy: EH0: IH:1 DH:0 Prawy pośladek: E0: I:ł D:0 Kończyny dolne obustronnie, okolica przednia:
EL0: IL:1 DL:0 Liczba punktów w skali PASI: 2,2 Zapalenie stawów: Lewy bark: bez zmian Lewe biodro: bez zmian Prawy staw skokowo-piętowo-łódkowy: poprawa indeksu Ritchiego z ł na 0. Ból w skali VAS = 50 mm

PL 212 010 B1

TABELA 2 (kontynuacja)

Inicjały pacjenta	Data urodzenia	Wiek (lata)	Stwierdzone zmiany
AL Mężczy- zna.	17.1.27	73	Rozpoznanie = łuszczycowe zapalenie stawów Pierwsza wizyta: 12-6-00. Łuszczyca: od 1948. Ręce: łuszczyca paznokci Owłosiona skóra głowy: AH 10% EH 2: IH:2 DH:1 Łokcie: AU<30% EU 2: 1U:2 DU:2 Kolana: AL. 30% EL 2: IL:2 DL:2 Liczba punktów w skali PASI :10,1
			Zapalenie stawów: od lutego 2000. Obustronna bolesność kolan (indeks Ritchiego 1) Staw piszczelowo-skokowy prawy (indeks Ritchiego 2). Ból w skali VAS = 60 mm
			Druga wizyta: 14-7-00. Stan zmian łuszczycowych: niezmieniony Zapalenie stawów: Nie było bólu w ciągu dwóch dni poprzedzających drugą wizytę. Potem wystąpił ból kolan (indeks Ritchiego 1) Ból w skali VAS = 60 mm
IM (K)	20.6.29	70	Rozpoznanie = łuszczycowe zapalenia stawów Pierwsza wizyta: 7-6-00. Łuszczyca: od 1990. Owłosiona skóra głowy: AH 10% EH 2: IH:2 DH:2 Prawe udo: A 10% EU 2: IU:2 DU:2 Okolica krzyżowa: E2: 12 D2 Liczba punktów w skali PASI: 4,8
			Zapalenie stawów: od 1990 Kręgosłup: indeks Ritchiego 2 Mierny obrzęk stawu międzypaliczkowego palca trzeciego ręki prawej (indeks Ritchiego 2) Stawy śródręcznopaliczkowe palców I i II ręki lewej obrzęk podtorebkowy (indeks Ritchiego 1). Ból w skali VAS = 50 mm

PL 212 010 B1

TABELA 2 (kontynuacja)

Inicjały pacjenta	Data urodzenia	Wiek (lata)	Stwierdzone zmiany
AB Kobieta	6.8.47	53	Rozpoznanie = łuszczycowe zapalenie stawów Pierwsza wizy ta:31-8-00. Łuszczyca paznokci: od 1998 Zapalenie stawów od 1995. Prawy nadgarstek, prawa i lewa ręka, Prawy staw skokowy cały obrzmiały i bardzo bolesny (indeks Ritchiego 2-3) Ból w skali VAS = 70 mm
SI Mężczy- zna	26.10.70	29	Rozpoznanie = łuszczycowe zapalenie stawów Pierwsza wizyta:28.8.2000. Łuszczyca od 1994. Owłosiona skóra słowy: AH 20% EH 2: IH:2 DH:2 Liczba punktów w skali PASŁ 1,2
			Artropatia: (od 1996) Stawy międzypaliczkowe obu dłoni (indeks Ritchiego 1) Prawy bark (indeks Ritchiego 1) Zapalenie ścięgien prawej stopy (pośrodkowo) Ból = 50 mm w skali VAS Sztywność poranna = 90 min.

Wnioski

Spośród 7 pacjentów (łącznie z pacjentem wykluczonym z badania), którzy przyjmowali diacereinę przez miesiąc lub dłużej), wszyscy (100%) odpowiedzieli na leczenie. Jedynym objawem niepożądanym, który został opisany, była biegunka, która spowodowała wykluczenie pacjenta z badania. Biorąc pod uwagę powyższe wyniki trzeba stwierdzić, że diacereina okazała się zaskakująco skuteczna w leczeniu łuszczycy i chorób z nią związanych.

Claims

1. Zastosowanie diacereiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stosuje się diacereinę.

3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do leczenia łuszczycy.

4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do leczenia łuszczycowego zapalenia stawów.

5. Zastosowanie według zastrz. 1 do 4, w którym kompozycja farmaceutyczna jest w postaci dopuszczalnej do podawania doustnego.

6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym wytwarza się kompozycję farmaceutyczną do doustnego podawania w dawce od 30 do 200 mg diacereiny dziennie.

7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym wytwarza się kompozycję farmaceutyczną w dawce dziennej 100 mg do doustnego podawania w co najmniej dwóch dawkach podzielonych.

8. Zastosowanie według zastrz. 1 do 4, w którym wytwarza się kompozycję farmaceutyczną w postaci kremu lub maści do użytku zewnętrznego.