ES2210120T3 - Diacereina para uso en el tratamiento de la psoriasis. - Google Patents
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Abstract
Uso de diacereína o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de psoriasis y enfermedades asociadas con ella.
Description
Diacereína para uso en el tratamiento de la
psoriasis.
La presente invención se refiere a diacereína
utilizada en la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de la psoriasis y enfermedades asociadas con ella.
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria
crónica, heterogénea, de la piel de etiología desconocida.
La prevalencia de la psoriasis en la población
del mundo está estimada en aproximadamente 2 a 3% y varía desde
lesiones mínimas de los codos y rodillas hasta gran número de
lesiones diseminadas sobre la piel, siendo hombres y mujeres
igualmente afectados.
La psoriasis puede ocurrir en cualquier porción
del integumento, tal como los codos, las rodillas, el cuero
cabelludo y las uñas.
En la mayoría de los pacientes, la psoriasis
vulgaris es leve a moderada en intensidad y afecta menos del 20%
de la piel.
La psoriasis clásica aparece como pápulas y
placas con capas de escamas, siendo la lesión individual eritematosa
cubierta con capas de escamas blanco plata nítidamente demarcada de
la piel adyacente.
La psoriasis ocurre, sin embargo, en una variedad
de patrones y puede estar asociada con diversas formas de artritis
inflamatoria, incluyendo oligoartritis asimétrica, artritis
simétrica, espóndiloartritis y artritis mutilans.
Por ejemplo, se estima que la artritis psoriática
ocurre en un 2,7 a 7% de la población psoriática general y en la
mayoría de los casos, la artritis psoriática aparece varios años
después de la psoriasis.
Histológicamente, la psoriasis está caracterizada
por hiperproliferación/hiperplasia epidérmica resultante de la
infiltración de queratinocitos inflamatorios en la dermis, por
vascularidad incrementada y liberación de citoquinas
pro-inflamatorias asociadas tales como
IL-1, IL-6, IL-8 y
TNF-\alpha.
La etiopatogénesis de la psoriasis y su artritis
relacionada (PsA) no ha sido comprensivamente explicada, pero es
ampliamente aceptado que factores genéticos, inmunológicos y
ambientales juegan importantes roles en el desarrollo y expresión de
estas enfermedades.
El rol genético en la etiología y patogénesis de
la psoriasis y su artritis psoriática relacionada está fuertemente
soportado por estudios dobles de Espinoza L.R. en "Proceedings of
the XIX ILAR Congress of Rheumatology 1997, Singapur, pp
262-263".
La investigación en este campo también sugiere el
compromiso directo del sistema inmune en la patogénesis de la
psoriasis y su artritis psoriática relacionada.
En primer lugar, la presencia de linfocitos CD4+
y CD8+ en la piel y membrana sinovial indica que estas células
participan en estas enfermedades.
Más aún, la evidencia del rol del sistema inmune,
particularmente las células T, está provista por el efecto de los
agentes inmunosupresivos en el proceso inflamatorio psoriático en
ambos piel y sinovia y varios agentes inmunosupresivos, incluyendo
metotrexato y ciclosporina A, son muy efectivos en controlar la
actividad en la psoriasis y su artritis psoriática relacionada.
Más aún, Espinoza ha demostrado que fibroblastos
psoriáticos pueden contribuir de una manera significativa a los
cambios inflamatorios y proliferativos observados en la psoriasis y
su artritis psoriática relacionada.
Los fibroblastos psoriáticos tanto en piel como
en sinovia exhiben alteraciones en el ciclo celular de ADN y
respuestas al factor de crecimiento, causan un incremento en la
expresión del receptor del factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF)-\beta y en la producción de
interleuquina IL-1\beta,
interleuquina-8 (IL-8) y PDGF, y
asimismo expresan constitutivamente interleuquina-6
(IL-6).
Esto indica que las IL-1\beta,
IL-6 y IL-8, que son citoquinas
pro-inflamatorias, son expresadas en psoriasis y su
artritis psoriática relacionada.
Más aún, en el fluido sinovial de pacientes que
sufren de psoriasis y artritis relacionada, se han hallado altos
niveles del factor de necrosis tumoral
(TNF-\alpha), IL-1,
IL-6 y IL-8.
Las modalidades de los tratamientos
corrientemente disponibles para la psoriasis pueden dividirse en
tres principales categorías: terapias tópicas, fototerapia y
terapias sistémicas (ciclosporina, metotrexato, retinoides
orales).
Se reporta un gran número de composiciones
farmacéuticas utilizadas en el tratamiento de la psoriasis con
variados grados de éxito y a menudo acompañadas por efectos
laterales no deseados.
Más aún, los tratamientos corrientemente
disponibles para la psoriasis no son capaces de curar la enfermedad
y el objetivo de estos tratamientos es sólo disminuir la severidad y
extensión de las lesiones cutáneas.
Hasta la presente invención, no ha habido
tratamiento terapéutico efectivo de la psoriasis o la psoriasis y
condiciones asociadas tales como artritis psoriática.
Considerando la seriedad potencial de la
psoriasis y enfermedades relacionadas y la prevalencia relativamente
elevada en la población en general, y considerando además que la
psoriasis ha sido informada y estudiada desde principios del siglo
diecinueve, existe una significativa y largamente sentida necesidad
de un tratamiento terapéutico efectivo de la psoriasis y las
enfermedades asociadas con ella.
El objeto de la presente invención es, en
consecuencia, proveer una sustancia para uso en el tratamiento de la
psoriasis y las enfermedades asociadas con ella.
De acuerdo con la presente invención, este objeto
ha sido alcanzado como un resultado de hallazgos inesperados de que
la diacereína puede ser útil en el tratamiento de la psoriasis y las
enfermedades asociadas con ella.
La diacereína, también llamada diacerhein,
diacetilrhein o ácido
4,5-bis(acetiloxi)-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracen-carboxílico
(ver The Merck Index, Twelfth Edition, 1996, Producto Nº 3003,
páginas 501-502), es un derivado de antraquinona con
la siguiente estructura:
y es conocido por su uso en el tratamiento de la
artritis reumatoidea y osteoartritis, por ejemplo como se
describe en US-A-4.244.968 (Prof.
C.A. FRIEDMANN), EP-B-0 520 414
(MADAUS AG) y EP-B-0 636 602
(LABORATOIRE MEDIDOM
S.A.)
Se han propuesto varias formulaciones para
administración parenteral u oral de derivados de diacereína.
Una preparación ventajosa para administración
oral está por ejemplo descrita en
EP-A-0 264 989.
Mientras que se ha considerado a la diacereína y
sus derivados para el tratamiento de artritis reumatoidea y
osteoartritis, ambas seropositivas al factor reumatoideo, antes de
la presente invención ellos no han sido considerados para el
tratamiento de la psoriasis y condiciones asociadas tales como
artritis psoriática seronegativa al factor reumatoideo.
El mecanismo de la diacereína y sus derivados en
el tratamiento de la psoriasis y su artritis relacionada (PsA) no es
enteramente claro, sin embargo la diacereína y su metabolito rhein
activo han demostrado inhibir la síntesis y actividad de citoquinas
catabólicas pro-inflamatorias de la familia
IL-1, especialmente IL-1\beta, y
el antagonista del receptor de IL-1
(IL-1ra) y también han demostrado inhibir la
IL-6 y otras citoquinas tales como
TNF-\alpha y LIF.
Se ha supuesto en consecuencia, que los efectos
anteriormente mencionados de la diacereína sobre las citoquinas es
una de una posible razón para su efectividad en el tratamiento de la
psoriasis ya que hay una expresión de altos niveles de
TNF-\alpha, IL-1,
IL-6 y IL-8 en el fluido sinovial de
los pacientes que sufren de psoriasis y artritis psoriática.
De acuerdo con un aspecto, la presente invención
se refiere al uso de diacereína o un derivado farmacéutico aceptable
de la misma para la preparación de una composición farmacéutica para
el tratamiento de psoriasis y enfermedades asociadas con ella.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención se refiere al uso de diacereína o un derivado
farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de la psoriasis.
De acuerdo con aún otro aspecto, la presente
invención se refiere al uso de diacereína o un derivado
farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de la psoriasis y la
artritis psoriática.
De acuerdo con aún otro aspecto, la presente
invención se refiere al uso de diacereína para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de psoriasis.
De acuerdo con aún otro aspecto, la presente
invención se refiere al uso de diacereína para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de psoriasis y artritis
psoriática.
La presente invención satisface una necesidad
largamente sentida mediante la provisión de un tratamiento
particularmente efectivo de la psoriasis y enfermedades asociadas
mediante el uso de diacereína o un derivado farmacéuticamente
aceptable de la misma.
Una ventaja del uso de diacereína es que, como la
diacereína ha sido extensivamente utilizada para el tratamiento de
osteoartritis y artritis reumatoidea, y ha sido sometida a estudios
toxicológicos extensivos, es conocido que es bien tolerada y no
muestra potencial carcinógeno.
Otra ventaja de la diacereína es que ésta ha
demostrado no efectuar producción de prostaglandina PGE2 y por lo
tanto no tiene potencial gastrotóxico.
Otras ventajas de la presente invención se
pondrán de manifiesto en la siguiente descripción detallada.
La diacereína que puede ser utilizada en la
presente invención puede ser cualquier diacereína que tiene una
pureza suficiente para ser utilizada en una composición
farmacéutica.
De acuerdo con el Merck Index, Twelfth Edition,
la diacereína puede ser sintetizada de acuerdo con A. Tschirch, K.
Heuberger, Arch. Pharm. 240, 596 (1902); V.K. Murty
et al., Tetrahedron 23, 515 (1967).
Son formulaciones conocidas que contienen
diacereína por ejemplo Artrodar®, Art50®, Zondar50®, Fisiodar®,
Artrofast®, Verboril®, Matrix®, Cartivix® y Artrolyt®
(comercializado en FRANCIA, ITALIA, GRECIA, PORTUGAL, ISRAEL,
BRASIL, ARGENTINA y PERU por LABORATOIRE MEDIDOM S.A. (Ginebra) o
por sus licenciatarios, siendo comercializadas estas formulaciones
para tratar osteoartritis.
Varios procedimientos de preparación a través de
extracción o síntesis de diacereína que tiene una elevada pureza
farmacéutica están protegidos por patentes o solicitudes de patentes
a nombre de o licenciadas a LABORATOIRE MEDIDOM S.A. (Ginebra) (ver
por ejemplo EP-B-0 636 602, y
EP-B-0 520 414).
Un derivado farmacéuticamente aceptable de
diacereína que puede ser utilizado en la presente invención puede
ser cualquier derivado de diacereína farmacéuticamente aceptable en
donde el grupo ácido de la diacereína está en la forma de una sal o
de un éster.
Ejemplos no limitativos de derivados de
diacereína que pueden ser utilizados en la presente invención son
sales de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como sal de
sodio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de calcio, y éster
derivado de alcoholes C_{1}-C_{6} tales como
éster derivado de metanol, etanol.
Sin embargo, se prefiere el uso de
diacereína.
En la presente invención, la diacereína es
utilizada preferiblemente para preparar una composición farmacéutica
en una forma aceptable para administración oral.
Las composiciones farmacéuticas que se hallan en
una forma aceptable para administración oral son por ejemplo
jarabes, tabletas, cápsulas.
Cuando la composición farmacéutica está en una
forma aceptable para administración oral, la dosis está
preferiblemente en el rango de desde 30-200 mg
diarios, y más preferiblemente 100 mg diarios.
La dosis diaria es preferiblemente a ser
administrada en al menos dos veces.
Una dosis particularmente efectiva de diacereína
en administración oral para el tratamiento de la psoriasis es de 100
mg dos veces diariamente durante al menos seis meses.
Una composición farmacéutica que comprende
diacereína o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma
puede también ser provista en la forma de una crema o ungüento para
aplicación tópica sobre las porciones de integumento afectadas por
la psoriasis, tales como placas hiperqueratóticas.
Cuando la composición farmacéutica está en una
forma aceptable para administración tópica, la dosis de la
composición y el número de aplicaciones diarias son convenientemente
elegidos para ser efectivos.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
diacereína o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma
pueden ser preparadas por simple mezcla de la diacereína o derivado
farmacéutico de la misma con excipientes apropiados convencionales y
preparando la composición en la forma galénica apropiada o mediante
cualquier método convencional apropiado.
Para ilustrar el efecto de la presente invención,
la presente invención será ahora descripta en detalle con referencia
a los ejemplos que incluyen ensayos in vitro y ensayos
clínicos, y Figuras.
La Fig. 1A representa un diagrama que muestra la
viabilidad de queratinocitos 24 horas después de un tratamiento con
diacereína in vitro, medida según el método de exclusión de
colorante azul trypan.
La Fig. 1B representa un diagrama que muestra la
viabilidad de queratinocitos 96 horas después de un tratamiento con
diacereína in vitro medida según el método de exclusión de
colorante azul trypan.
La Fig. 2A representa un diagrama que muestra el
recuento de queratinocitos 24 horas después de un tratamiento con
diacereína in vitro.
La Fig 2B representa un diagrama que muestra el
recuento de queratinocitos 96 horas después de un tratamiento con
diacereína in vitro.
La Fig. 3A representa un diagrama que muestra la
síntesis de ADN (incorporación de 3H-timidina) 24
horas después de un tratamiento con diacereína in vitro.
La Fig. 3B representa un diagrama que muestra la
síntesis de ADN 46 horas después de un tratamiento con diacereína
in vitro (incorporación de 3H-timidina).
La Fig. 3C representa un diagrama que muestra la
síntesis de ADN 72 horas después de un tratamiento con diacereína
in vitro (incorporación de 3H-timidina).
La Fig. 3D representa un diagrama que muestra la
síntesis de ADN 96 horas después de un tratamiento con diacereína
in vitro (incorporación de 3H-timidina).
La Fig. 4A representa un gráfico que muestra el
contenido de IL-1 mediante el método ELISA.
La Fig. 4B representa un gráfico que muestra el
contenido de IL-1 mediante el método ELISA 24 horas
después de irradiación con UVB.
La Fig. 5A representa un gráfico que muestra el
contenido de IL-6 mediante el método ELISA.
La Fig. 5B representa un gráfico que muestra el
contenido de IL-6 mediante el método ELISA 24 horas
después de irradiación con UVB.
La Fig. 6A representa un gráfico que muestra el
contenido de IL-8 mediante el método ELISA.
La Fig. 6B representa un gráfico que muestra el
contenido de IL-8 mediante el método ELISA 24 horas
después de irradiación con UVB.
La Fig. 6C representa un gráfico que muestra el
contenido de IL-8 mediante el método ELISA 24 horas
después de tratamiento con TNF-\alpha.
La Fig. 7 representa un gráfico que muestra el
contenido de TNF-\alpha mediante el método ELISA
24 horas después de irradiación con UVB.
En los presentes ensayos, se utilizó diacereína
pura.
Se obtuvieron queratinocitos epidérmicos humanos
a partir de prepucio mediante separación por dispasa II (5 mg/ml
durante 60 minutos a 37ºC, Boehringer Mannheim, Alemania) de láminas
epidérmicas.
La epidermis fue incubada en tripsina al
0,25%/EDTA al 0,02% durante 20 minutos a 37ºC y desagregada
mecánicamente.
Las suspensiones de células epidérmicas fueron
plaqueadas (2,5 x 10^{4}/cm^{2}) sobre células
3T3-J2 tratadas con mitomicina C (2,4 x
10^{4}/cm^{2}), ATCC, Rockville, MD, USA) y cultivadas en
atmósfera al 5% de CO_{2} humidificada en el medio de crecimiento
para queratinocitos: medio de Eagle modificado de Dulbecco y medio
F12 de Ham (mezcla 3:1, Biochrom KG, Berlín, Alemania) que contiene
suero fetal bovino (10%, ICN Biomedicals, Aurora, Ohio) insulina (5
mg/ml, Sigma, St. Louis, MO, USA), transferrina (5 mg/ml, Sigma),
adenina (0,18 mM, Sigma), hidrocortisona (0,4 mg/ml, Sigma),
triiodotironina (20 pM, Sigma), toxina de cólera (0,1 nM, Sigma),
factor de crecimiento epidérmico (10 ng/ml, Sigma), glutamina 4mM
(Sigma), y penicilina/estreptomicina (50 UI/ml, Biochrom).
En los cultivos primarios subconfluentes las
3T3-J2 residuales se desprendieron con EDTA 0,02% y
los queratinocitos fueron tripsinizados con tripsina al 0,05%/EDTA
al 0,02% y replaqueados a una densidad de 5 x
10^{3}células/cm^{2} sobre células 3T3-J2 (2,4
x 10^{4}/cm^{2}) tratadas con mitomicina C.
Los cultivos secundarios subconfluentes fueron
tripsinizados como anteriormente y replaqueados para los
experimentos en medio definido libre de suero (KGM, Clonetics Corp.,
San Diego, CA, USA).
\text{La viabilidad celular
fue evaluada mediante exclusión de azul de
trypan.}
La radiación de UV-B fue
suministrada con una batería de lámparas (TL 20W/12 RS
UV-B Philips Medical) antes y después del
tratamiento con diacereína.
En otros experimentos, la radiación UVB fue
suministrada solamente después de la adición de diacereína.
Antes de la irradiación, las células fueron
lavadas una vez con PBS e irradiadas en la presencia de PBS.
Se simuló irradiación de los controles por
idénticos períodos de acuerdo a como es medido por International
Light Research Radiometer (Newburyport, MA)
Queratinocitos humanos normales (9000
células/pocillo) fueron hechos crecer en placas de 96 pocillos en
KGM. y pretratados con diacereína o solo diluyente.
Se contaron las células a 24, 48 y 96 horas.
Adicionalmente, la incorporación de
^{3}H-timidina (1 \muCi/pocillo,
Amersham-Pharmacia Biotech, Rainham, UK) fue
realizada 12 horas antes de cosechar las células y las células
fueron recolectadas a 24, 48, 72 y 96 horas.
Se determinó las radioactividad incorporada
mediante contador \beta.
La cuantificación de los niveles de citoquina fue
realizada mediante un inmunoensayo cuantitativo por enzima de
dos-sitios de acuerdo a las instrucciones del
fabricante, utilizando kits de ELISA para IL-1,
IL-6, IL-8 y
TNF-\alpha.
La concentración de la muestra fue determinada
por absorbancia 450 nm con la corrección de longitud de onda fijada
a 540 nm.
A fin de entender los efectos de la diacereína en
queratinocitos humanos, se evaluó una posible alteración de
parámetros vitales mediante la exclusión de azul de trypan.
Como se muestra en la Fig. 1A y la Fig. 1B, las
dosis crecientes de diacereína no causaron ninguna alteración
significativa de la viabilidad de queratinocitos excepto para las
dosis de 100 y 200 \muM en 96 horas.
En consecuencia, se demuestra que la diacereína
no afecta parámetros vitales de queratinocitos.
Con el objeto de evaluar el efecto terapéutico de
la diacereína en la psoriasis, queratinocitos cultivados fueron
provistos con dosis crecientes de la droga y se contaron los
queratinocitos.
Como se muestra en la Fig. 2A, el número de
células disminuyó significativamente 24 horas después del
tratamiento sólo cuando se utilizaron dosis entre 10 y 200 \muM
(p<0,05).
Por otra parte, como se muestra en la Fig. 2B, a
96 horas después del tratamiento, se observó una clara disminución
en el número de queratinocitos dependiente de la dosis, comenzando
con 5 de diacereína hasta 100 \muM (p<0,05) (Fig. 2A y B).
Este hallazgo fue confirmado por el efecto
llamativo de la diacereína sobre la síntesis de ADN.
En particular, la incorporación de 3H timidina
fue significativa y reducida en forma dependiente de la dosis
mediante la adición de diacereína a 24 (10 a 200 \muM), 48 (1 a
200 \muM), 72 y 96 (0,1 a 200 \muM) horas después del
tratamiento (Figs. 3A, 3B, 3C y 3D).
Tomados en conjunto, estos datos señalan a la
diacereína como un potente inhibidor de la proliferación de
queratinocitos.
La IL-1 es expresada
constitutivamente en queratinocitos humanos. La liberación de
IL-1 fue medida luego de la adición de dosis
crecientes de diacereína.
Como se muestra en la Fig. 4A, bajo condiciones
normales, la diacereína no afecta los niveles constitutivos de
IL-1 en queratinocitos.
Como es conocido que la luz UV es el estímulo más
potente para liberación de citoquina, los queratinocitos fueron
irradiados con UVB o bien antes o bien después del tratamiento con
diacereína.
Como se muestra en la Fig. 4B, mientras que la
UVB provocó un tremendo incremento en la liberación de
IL-1, la diacereína previno este efecto 24 horas
después de la irradiación.
En particular, como se muestra en la Fig. 4B, la
diacereína se mostró más poderosa cuando se administró antes de la
irradiación con UVB.
Se destaca que una cantidad tan pequeña como 0,1
\muM de la droga fue capaz de regular hacia abajo la liberación de
IL-1 casi hasta los niveles de base.
Normalmente no se detectan niveles constitutivos
de IL-6 en queratinocitos humanos.
En consecuencia, la liberación de
IL-6 fue estimulada por irradiación con UVB.
Mientras que la diacereína no afectó los niveles
de IL-6 bajo condiciones básicas (Fig. 5A), provocó
una reducción de liberación de IL-6 inducida por UVB
a 24 horas luego de la irradiación.
La diacereína fue significativamente más efectiva
cuando se agregó antes y después de la luz UVB.
Inclusive, en este caso, se observó una reducción
significativa en la liberación de IL-6 con una dosis
de 1 \muM, mientras que fueron necesarios 5 \muM de diacereína
para una regulación hacia abajo de la IL-6 cuando la
droga fue administrada solamente antes de la UVB (Fig. 5B).
De modo similar a la IL-6, la
IL-8 no fue afectada por diacereína bajo condiciones
normales (Fig. 6A).
Sin embargo, cuando la liberación de
IL-8 fue regulada hacia arriba por irradiación con
UVB, la diacereína (5-100 \muM) provocó una
reducción significativa de los niveles de citoquina a 24 horas.
También en esta instancia, la diacereína fue más
efectiva cuando fue administrada antes y después de la irradiación
con UVB (Fig. 6b).
Como el TNF-\alpha es un
potente inductor de IL-8 en queratinocitos y juega
un rol importante en la patogénesis de la psoriasis, fue evaluado
también el efecto de diacereína sobre la IL-8 luego
de estimular los queratinocitos con
TNF-\alpha.
Solamente altas dosis de diacereína
(50-200 \muM) fueron capaces de regular hacia
abajo la liberación de IL-8 inducida por
TNF-\alpha en queratinocitos (Fig. 6C).
Como se mencionó anteriormente, el
TNF-\alpha es de gran relevancia en los
patomecanismos de la psoriasis. En consecuencia, quisimos evaluar el
efecto de la diacereína sobre la liberación de esta citoquina a
partir de queratinocitos humanos.
La diacereína reguló hacia abajo la liberación de
TNF-\alpha inducida por UVB sólo a elevadas dosis
(50-200 \muM) (Fig. 7).
Los ensayos in vitro anteriores muestran
claramente que la diacereína puede actuar sobre los dos factores
patogénicos más importantes que conducen al desarrollo de lesiones
psoriáticas, que son la proliferación de queratinocitos y la
alteración de la red de citoquina.
Estos ensayos han demostrado que niveles
terapéuticos de diacereína inhiben potentemente la proliferación de
queratinocitos de un modo dependiente de la dosis y en adición que
tan poco como 0,1 \muM de diacereína reguló hacia abajo la
liberación de IL-1 hasta casi los niveles de
base.
Estos ensayos han demostrado asimismo que la
diacereína reguló hacia abajo significativamente la liberación de
IL-6, IL-8 y
TNF-\alpha inducida por UVB, todos los cuales
están involucrados en los patomecanismos de la psoriasis.
El objetivo de este estudio fue evaluar la
eficacia y seguridad de la diacereína en el tratamiento de la
psoriasis con artritis psoriática leve a moderada.
La droga en investigación, Artrodar® (Laboratoire
Medidom S.A. (Ginebra)), es una cápsula tamaño 1 de gelatina
dura.
La fórmula unitaria contenida en cada cápsula es
como sigue:
Diacereína | 50,0 mg |
Lactosa monohidrato | 214,5 mg |
Croscarmellosa de sodio | 11,5 mg |
Polividona K30 | 11,5 mg |
Dióxido de silicio coloidal | 11,5 mg |
Estearato de magnesio | 1,2 mg |
La cáscara de la cápsula es como sigue:
- Cuerpo: blanco opaco (002)
Dióxido de titanio | 2,3041 mg |
- Tapa: verde oscuro opaco (819)
Azul FD \textamp C Nº 2 | 0,4106 mg | |
Oxido de hierro amarillo | 0,0272 mg | |
Dióxido de titanio | 0,5434 mg |
Se ensayaron diez pacientes que satisfacían todos
los criterios de inclusión y exclusión indicados más abajo.
Criterios de inclusión:
Pacientes hombres y mujeres mayores de 18 años de
edad, con
- complicación cutánea definida por el área de
psoriasis e índice de severidad (PASI) (<15);
- ensayo látex o ELISA para factores reumatoideos
persistentemente negativo;
\newpage
- diagnóstico establecido de artritis psoriática
de leve a moderada severidad de al menos 3 meses de duración
caracterizada por oligoartritis (<4 articulaciones involucradas)
y/o espondiloartritis;
- valores normales para hematología y valores de
química clínica (ESR 1h<30mm, WBC con conteo diferencial de
leucocitos, RBC, Hb (>11 mg/dl), plaquetas, creatinina,
transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina);
- valores de presión sanguínea normales o
controlados por drogas;
- fracaso de respuesta a tópicos (incluyendo
emolientes y alquitrán mineral) y a fototerapia;
- evidencia de métodos anticonceptivos
médicamente aprobados en las mujeres en edad de concebir;
- consentimiento escrito de cada paciente;
Criterios de exclusión:
- paciente menor de 18 años de edad;
- factor reumatoideo positivo (RF) o anticuerpos
antinucleares (ANA) > 1:80;
- antecedentes de enfermedad inflamatoria de
intestinos o evidencia de otro desorden reumatológico;
- sensibilidad individual comprobada a diacereína
o a cualquier componente de la cápsula;
- enfermedad crónica que, en opinión del
Investigador, pudiera limitar la participación exitosa en el
ensayo;
- tratamiento con drogas de acción lenta y/o
corticosteroides durante el mes previo al comienzo del estudio;
- paciente que, a juicio del Investigador, no
cumplirá el protocolo.
El tratamiento fue 2 x 50 mg en cápsulas de
Artrodar® (cada cápsula contiene 50 mg de diacereína) tomadas
oralmente por día durante 6 meses.
Una cápsula debía ser tomada en la tarde luego
del almuerzo mientras que la otra debía ser tomada al anochecer
luego de la cena.
No se permitieron drogas que modificaran la
enfermedad, de acción lenta, para artritis psoriática o
corticosteroides durante un mes antes del comienzo del estudio y
durante el estudio.
El tratamiento con NSAIDs, analgésicos y otras
drogas se mantuvo constante durante el estudio y las dosis
utilizadas fueron registradas cada semana.
Los siguientes fueron evaluados a nivel de base y
a intervalos regulares durante el estudio:
\bullet El índice PASI (Fredrikson y
Petterson, 1978)^{i} para evaluación de la complicación
cutánea.
\bullet Dolor bajo actividad (articulación
diana) evaluado utilizando el VAS.
\bullet Índice articular de Ritchie.
Se consideró que un paciente respondió al
tratamiento si tuvo una mejora en la severidad de la psoriasis en el
índice PASI.
Se registraron todos los eventos adversos
observados por el Investigador o informados por el médico.
Un total de 10 pacientes con artritis psoriática
leve a moderada fueron incluidos en el estudio.
\bullet Tres pacientes completaron la visita
de base -sin datos de eficacia disponibles al momento de preparación
de este informe.
\bullet Un paciente tomó la droga durante 1
mes.
\bullet Seis pacientes tomaron la droga
durante más de 1 mes.
Ya que había datos disponibles para los 7
pacientes que tomaron la droga durante al menos 1 mes, se presentan
en la Tabla 1 (DATOS RESUMEN). Los datos en crudo para cada paciente
están incorporados en la Tabla 2 (DATOS INDIVIDUALES).
De los 7 pacientes que tomaron diacereína por más
de 1 mes, todos respondieron al tratamiento en cuanto se refiere al
componente psoriasis (reducción en el índice PASI).
\bullet 4 pacientes respondieron luego de 1
mes
\bullet 2 pacientes respondieron luego de 2
meses
\bullet 1 paciente respondió luego de 3
meses
Uno de estos pacientes abandonó el estudio luego
de 1 mes de tratamiento debido a diarrea. Sin embargo, los síntomas
de psoriasis y artritis mejoraron enormemente durante el tratamiento
de 1 mes y en consecuencia el paciente puede ser considerado como
respondiente.
De los restantes 3 pacientes, uno no mostró
ninguna mejora en el estado de la psoriasis ya que el paciente había
sólo completado 1 mes de tratamiento mientras que los dos pacientes
restantes sólo completaron sus visitas de base.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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De los siete pacientes (incluyendo el paciente
que abandonó) que tomaron Diacereína durante un mes o más, todos
(100%) respondieron al tratamiento.
El único efecto adverso informado fue diarrea en
un paciente, lo que provocó que el paciente abandonara el
estudio.
Considerando los resultados anteriores, la
diacereína ha mostrado sorprendentemente ser efectiva en el
tratamiento de la psoriasis y enfermedades asociadas.
Claims (9)
1. Uso de diacereína o un derivado
farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de psoriasis y
enfermedades asociadas con ella.
2. Uso según la reivindicación 1 de diacereína o
un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
psoriasis.
3. Uso según la reivindicación 1 de diacereína o
un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
psoriasis y artritis psoriática.
4. Uso según la reivindicación 1 de diacereína
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de la psoriasis.
5. Uso según la reivindicación 1 de diacereína
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de la psoriasis y de la artritis psoriática.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 5, en el que la composición farmacéutica está en una forma
aceptable para administración oral.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que la
composición farmacéutica comprende una dosis correspondiente a una
administración oral diaria de 30-200 mg de
diacereína.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que la
dosis es de 100 mg diariamente, en al menos dos
administraciones.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 5, en el que la composición farmacéutica está en una forma de
crema o ungüento para aplicación tópica sobre las porciones del
integumento afectadas por la psoriasis.
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UA126941C2 (uk) * | 2018-03-29 | 2023-02-22 | С.І.С. Шулов Інновейтів Сайєнс Лтд. | Фармацевтичні композиції для інгібування запальних цитокінів |
WO2021011538A1 (en) * | 2019-07-15 | 2021-01-21 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Capsule dosage forms, methods of preparation and methods of use thereof |
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