Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Farmaceutický prípravek obsahující diacerein pro lécení psoriázy a s ní sdružených onemocnení
CZ301129B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Napoli@Guido Di
Description
translated from
Oblast techniky
Vynález se týká použití dále popsaných látek pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčení psoriázy a s ní sdružených onemocnění.
to
Dosavadní stav techniky
Psoriáza je heterogenní, chronické zánětlivé onemocnění kůže neznámé etiologie.
Prevalence psoriázy ve světové populaci je odhadována na zhruba 2 až 3 % a manifestuje se od minimálních lézích na loktech a kolenech až po velké množství lézí po celém těle, přičemž muži i ženy jsou postiženi stejným způsobem.
Psoriáza se může vyskytnout na jakékoli části pokožky, jako jsou například lokte, kolena, kštice a nehty.
U většiny pacientů má psoriasis vulgaris mírnou až střední intenzitu a postihuje méně než 20 % kůže.
Klasická psoriáza se objevuje jako papuly a plaky s vrstvami šupin, kde jednotlivé léze jsou erytematózní, pokryté vrstvou stříbřitě bílých Šupin ostře demarkovaných od přiléhající kůže.
Psoriáza se však vyskytuje v celé radě tvarů a může být sdružena s několika formami zánětlivé artritidy, zahrnující asymetrickou oligoartritidu, symetrickou artritidu, spondyloartritidu a mutilu30 jící artritidu.
Je například odhadováno, že se psoriatická artritida vyskytuje u 2,7 až 7 % obecné psoriatické populace a u většiny případů se psoriatická artritis objevuje několik let po psoriáze.
Histologicky je psoriáza charakterizována epidermální proliferací/hyperplázií vznikající z infiltrace zánětlivých keratinocitů v dermis, zvýšenou vaskularizací a uvolňováním přidružených prozánětlivých cytokinů, jako jsou například IL—1, IL-6, IL-8 aTNF-a.
Etiopatogeneze psoriázy a psoriatické artritidy (PsA) není srozumitelně vysvětlena, aleje obecně přijímáno, že důležitou roli v rozvoji a expresi onemocnění hrají faktory imunologické, genetické a zevního prostředí.
Genetická úloha v etiologii a patogenezi psoriázy a příbuzné psoriatické artritidy je silně podpořena studiemi s dvojčaty autor Espinoza LR v „Proceedings of the XiX ILAR Congress of Rheu45 matology 1997, Singapor, str. 262-263“.
Výzkum v této oblasti také naznačuje přímou úlohu imunitního systému v patogenezi psoriázy a příbuzné psoriatické artritidy.
Zejména přítomnosti CD4+ a CD8+ lymfocytů v kůži a v synoviální membráně ukazuje, že tyto buňky hrají roli v těchto onemocněních.
Dále je důkazem pro úlohu imunitního systému, obzvláště T lymfocytů. Účinek imunosupresivních látek na zánětlivý psoriatický proces kůže i synoviální membrány, a existuje několik imunoCZ 301129 Bó supresivnich látek, zahrnujících metotrexát a cyklosporin A, které velmi účinně kontrolují aktivitu u psoriázy a příbuzné psoriatické artritidy.
Espinoza dále prokázal, že psoriatické fíbroblasty se mohou spolupodílet významným způsobem 5 na zánětlivých a proliferativních změnách pozorovaných u psoriázy a příbuzné psoriatické artritidy.
Psoriatické fíbroblasty v kůži i v synoviální membráně vykazují alterace v DNA buněčném cyklu a v odpovědích růstových faktorů, způsobují zvýšení exprese β-receptoru růstového faktoru io odvozeného od destiček (PDGF) a produkci interleukinu IL-Ιβ, ínterleukinu IL—8 (IL—8) a PDGF a dále konstitutivně exprimují interleukin 6 (IL-6).
To ukazuje, že IL—1 β, IL-6 a IL-8, které jsou prozánětlivými cytokiny, jsou exprimovány u psoriázy a příbuzné psoriatické artritidy.
Dále byly zjištěny v synoviální tekutině pacientů trpících psoriázou a příbuznou artritidou vysoké hladiny tumor nekrotizujícího faktoru (TNF-α), IL-1, IL-6 a IL—8.
V současnosti dostupné léčebné modality pro psoriázu mohou být rozděleny do třech hlavních 20 kategorií: topická, foto a systémová terapie (cyklosporin, metotrexát, perorální retinoidy).
Bylo zaznamenáno velké množství farmaceutických preparátů používaných v léčbě psoriázy s různým stupněm úspěchu ajsou často doprovázeny nežádoucími vedlejšími účinky,
V současnosti dostupné léčebné postupy pro psoriázu nejsou dále schopné vyléčit onemocnění a cílem těchto léčebných postupuje pouze snížit závažnost a rozsah kožních lézí.
Až do předkládaného vynálezu neexistovala žádná účinná léčba psoriázy a přidružených onemocnění, jako je například psoriatická artritis.
Vezmeme-Ii v úvahu závažnost psoriázy a přidružených onemocnění, a relativně vysokou prevalenci v obecné populaci, a vezmeme-li v úvahu fakt, že psoriáza byla zaznamenána a studována od 19. století, existuje dlouhodobě významná potřeba pro účinnou léčbu psoriázy a s ní sdružených onemocnění.
Diacerein, také nazývaný diacerhein, diacetylrhein, nebo 4,5-bis(acetyloxy)-9,10“dihydro-9,10dioxo-2-antracenkarboxyIová kyselina (viz také Merck Index, 12. vydání, 1996, produkt č. 3003, strany 501-502) je antrachinonový derivát s následující strukturou.
a je znám pro použití v léčbě revmatoidní artritidy a osteoartrózy, například, jak je popsáno v US A 4 244 968 (prof. CA Friedmann), EP-B-0 520 414 (Madaus AG) a ΕΡ-Β-Ό 636 602 (Laboratoire Medidom SA),
Byly navrženy rozličné preparáty s deriváty diacereinu pro parenterální nebo perorální podání.
Výhodný preparát pro perorální podání je například popsán v EP-A O 264 989.
CZ 301129 Bó (I),
JP 10—120556 uvádí sloučenin obecného vzorce I
kde
Rj představuje hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s krátkým řetězcem nebo sacharidový zbytek;
R2 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, hydroxymethylskupinu nebo karboxyskupinu;
ío R3 představuje methylskupinu, karboxyskupinu nebo atom vodíku;
A představuje karbonylskupinu nebo skupinu obecného vzorce CHR4, kde R4 znamená anthrylskupinu, která může obsahovat sacharidový zbytek nebo substituent a
R5 představuje atom vodíku nebo acylskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou údajně externími činidly zlepšujícími tělesné tekutiny. Konkrétně je ze sloučenin obecného vzorce 1 popsán emodin, aloe-emodin, rhein, sennosid a aloin.
Cílem předkládaného vynálezu je tedy poskytnout substanci pro použití v léčbě psoriázy a s ní sdružených onemocnění.
Podle předkládaného vynálezu bylo tohoto cíle dosaženo jako výsledek neočekávaných výsledků, 25 že diacerein může být užitečný v léčbě psoriázy a s ní sdružených onemocnění.
Zatímco diacerein a jeho deriváty byly navrženy pro léčbu revmatoidní artritidy a osteoartrózy seropozitivních na revmatoidní faktor, nebyly uvažovány před předkládaným vynálezem pro léčbu psoriázy a sdružených onemocnění, jako je například psoriatická artritida seronegativní na revmatoidní faktor.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je í) v základním provedení použití diacereinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu farmaceutického přípravku (preparátu) pro léčení psoriázy a s ní sdružených onemocnění.
Výhodná provedení vynálezu zahrnují zejména ii) použití podle základního provedení i), kde přípravek je určen pro léčení psoriázy;
iii) použití podle základního provedení i), kde přípravek je určen pro léčení psoriázy a psoriatické artritidy;
iv) použití podle kteréhokoliv z výše uvedených provedení i) až iii), kde farmaceutický přípravek je ve formě vhodné pro perorální podávání;
-t
v) použití podle provedení iv), kde farmaceutický přípravek obsahuje dávku odpovídající denní perorální dávce 30 až 200 mg diacereinu;
vi) použití podle provedení v), kde dávka je 100 mg denně v alespoň dvou podáních; a v i i) použití podle kteréhokoliv z provedení i) až iii), kde farmaceutický přípravek je ve formě krému nebo masti k topickému podávání na části kůže postižené psoriázou.
Předkládaný vynález uspokojuje dlouho pociťovanou potřebu poskytnutím obzvláště účinné léčio by psoriázy a přidružených onemocnění použitím diacereinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu.
Mechanismus působení diacereinu ajeho derivátů v léčbě psoriázy a přidružené artritidy (PsA) není zcela jasný, avšak bylo prokázáno, že diacerein ajeho aktivní metabolit rhein inhibuje synté15 zu a aktivitu prozánětlivých katabolických cytokinů z IL-1 rodiny, obzvláště IL-1 p, a antagonista receptorů pro IL-1 (IL-lra), a také bylo prokázáno, že inhibují IL-6 a další cytokiny, jako jsou například TNF-α a LIF.
Je tedy předpokládáno, že výše uvedené účinky diacereinu na cytokiny jsou jedním z možných důvodů jeho účinnosti v léčbě psoriázy, protože v synoviální tekutině pacientů trpících psoriázou a psoriatickou artritidou jsou exprimovány vysoké hladiny TNF-α, IL-1, IL-6 a IL-8.
Výhoda použití diacereinu je ta, že diacerein již je extenzívně používán v léčbě osteoartrózy a revmatoidní artritidy, a byl předmětem extenzivních toxikologických studií, je o něm známo, že je dobře tolerován, a nevykazuje karcinogenní potenciál.
Další výhodou diacereinu je, že bylo prokázáno, že diacerein neovlivňuje tvorbu prostaglandinu PGE2, a proto nemá gastrotoxický potenciál.
Další výhody předkládaného vynálezu se objeví v následujícím detailním popisu.
Diacerein, který může být použit v předkládaném vynálezu, může být jakýkoli diacerein, který je dostatečně čistý, aby byl použit ve farmaceutickém preparátu,
Podle Merck Indexu, 12. vydání, může být diacerein syntetizován podle autorů A. Tschirch, K. Heuberger, Arch. Pharm. 240, 596 (1902); V. K. Murty et al., Tetrahedron 23, 515 (1967).
Známými preparáty obsahujícími diacerein jsou například Artrodar®, Art50®, ZondarSO®, Fisiodar®, Artrofast®, Verboril®, Martix®, Cartivix® a Artrolyt® (komerčně dostupné ve Francii,
Itálii, Řecku, Portugalsku, Izraeli, Brazílii, Argentině a Peru, výrobce Laboratoire Medidom SA (Ženeva) nebo prostřednictvím licencí této společnosti), tyto preparáty jsou komerčně dostupné pro léčbu osteoartrózy.
Několik postupů přípravy na základě extrakce nebo syntézy diacereinu s vysokou farmaceutickou čistotou je chráněno patenty nebo patentovými přihláškami drženými nebo licencovanými společností Laboratoire Medicom SA (Ženeva) (viz například EP-B O 636 602 a EP-B O 520 414).
Farmaceuticky přijatelný derivát diacereinu, který může být použit v předkládaném vynálezu, může být jakýkoli farmaceuticky přijatelný derivát diacereinu, kde kyselá skupina diacereinu je ve formě solí nebo esteru.
Neomezující příklady diacereinových derivátů, které mohou být použity v předkládaném vynálezu, jsou soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou například sodné soli, draCZ 301129 B6 selné soli, horečnaté soli, kalciové soli, atd., a ester odvozený z Cw alkoholů, jako je například ester odvozený z metanolu, etanolu, atd.
Avšak preferováno je použití diacereinu.
V předkládaném vynálezu je diacerein přednostně použit k přípravě farmaceutického preparátu ve formě přijatelné pro perorální podání.
Farmaceutické preparáty, které jsou ve formě přijatelné pro perorální podání, jsou například siru10 py, tablety, kapsle, atd.
Je-Η farmaceutický preparát ve formě přijatelné pro perorální podání, je dávka přednostně v rozmezí 30 až 200 mg za den, a přednostněji 100 mg za den.
Denní dávka je přednostně podávána alespoň dvakrát.
Obzvláště účinná dávka diacereinu při perorálním podání pro léčbu psoriázy je 100 mg dvakrát denně po dobu alespoň šesti měsíců.
Farmaceutický preparát obsahující diacerein nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být poskytnuty ve formě krému nebo masti pro topické podání na části pokožky postižené psoriázou, jako jsou například hyperkeratotické plaky.
Je-li farmaceutický preparát ve formě přijatelné pro topické podání, jsou dávky preparátu a počty aplikací denně zvoleny tak, aby byly efektivní.
Farmaceutický preparát obsahující diacerein nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být připraveny jednoduchým smíšením diacereinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů s konvenčními vhodnými excipientními látkami a přípravou preparátu ve vhodné galenické formě nebo jakoukoli vhodnou konvenční metodou.
K ilustraci efektu předkládaného vynálezu bude předkládaný vynález nyní popsán detailně s odkazem na příklady provedení vynálezu zahrnující in vitro testy, klinické zkoušky a obrázky.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek IA představuje schéma ukazující životnost keratinocytů za 24 hodin po in vitro léčbě diacereinem měřeno exkluzí tryptanové modře.
Obrázek IB představuje schéma ukazující životnost keratinocytů za 96 hodin po in vitro léčbě diacereinem měřeno exkluzí tryptanové modře.
Obrázek 2A představuje schéma ukazující počet keratinocytů za 24 hodin po in vitro léčbě diacereinem.
Obrázek 2B představuje schéma ukazující počet keratinocytů za 96 hodin po in vitro léčbě diacereinem.
Obrázek 3A představuje schéma ukazující DNA syntézu (inkorporaci 3H-thymidinu) za 24 hodin po in vitro léčbě diacereinem.
Obrázek 3B představuje schéma ukazující DNA syntézu (inkorporaci 3H-thymidinu) za 46 hodin po in vitro léčbě diacereinem.
Obrázek 3C představuje schéma ukazující DNA syntézu (ínkorporaci 3H-thymidinu) za 72 hodin po in vitro léčbě diacereinem.
Obrázek 3D představuje schéma ukazující DNA syntézu (ínkorporaci 3H-thymidinu) za 96 hodin 5 po in vitro léčbě diacereinem.
Obrázek 4A představuje grafické zobrazení obsahuje IL-1 metodou ELISA.
Obrázek 4B představuje grafické zobrazení obsahu IL-1 metodou ELISA za 24 hodin po iradiaci io UVB zářením.
Obrázek 5A představuje grafické zobrazení obsahu IL—6 metodou ELISA.
Obrázek 5B představuje grafické zobrazení obsahuje IL—6 metodou ELISA za 24 hodin po ira15 diaci UVB zářením.
Obrázek 6A představuje grafické zobrazení obsahuje IL—8 metodou ELISA.
Obrázek 6B představuje grafické zobrazení obsahu IL-6 metodou ELISA za 24 hodin po iradiaci 20 UVB zářením.
Obrázek 6C představuje grafické zobrazení obsahu IL—8 metodou ELISA za 24 hodin po léčbě TNF-a.
Obrázek 7 představuje grafické zobrazení obsahuje TNF-α metodou ELISA za 24 hodin po iradiaci UVB zářením.
Příklady provedení vynálezu
In vitro vyhodnocení účinku diacereinu na proliferaci keratinocytů a měření uvolňování hlavních cytokinů z keratinocytů po léčbě diacereinem.
Materiál a Metodika
V předkládaných testech byl použit čistý diacerein.
Kultivace keratinocytů
Lidské epidermální keratinocyty byly získány z předkožky separací epidermálních listů pomocí dispázy II (5 mg/ml po dobu 60 minut při teplotě 37 °C, Boehringer Manheim, Německo).
Epidermis byla inkubována v roztoku 0,25% trypsin/0,02% EDTA po dobu 20 minut při teplotě 37 °C a mechanicky rozvolněna.
Suspenze epidermálních buněk byly umístěny (2,5 χ 104/cm2) na buňky 3T3-J2 léčené mytomicinem C (2,4 * 104/cm2), ATCC, Rockville, MD, USA), a kultivovány v humidifikované atmosféře s 5 % CO2 v keratinocytovém růstovém médiu: Dulbecco modifikované Eagle médium a Ham F12 média (3:1, ICN směs, Biochrom KG, Berlín, Německo) obsahující fetální telecí sérum (10%, ICN Biomedicals, Aurora, Ohio), insulin (5 mg/ml, Sigma, St. Louis, MO, USA), transferrin (5 mg/ml, Sigma), adenín (0,18 mM, Sigma), hydrokortizon (0,4 mg/ml, Sigma), trijodthyroin (20 pM, Sigma), cholera toxin (0,1 nM, Sigma), epidermální růstový faktor (10 ng/ml, Sigma), 4 mM glutamin (Sigma) a penicilin/streptomycin (50 lU/ml, Biochrom).
Reziduální 3T3-J2 buňky byly v subkonfluentních primárních kulturách odděleny pomocí 0,02%
EDTA a keratinocyty byly natráveny trypsinem pomocí roztoku 0,05%/0,02% EDTA a znovu umístěny na v hustotě 5 * 103 buněk/cm2 na 3T3-J2 buňky léčené mytomicinem C.
Subkonfluentní sekundární struktury byly natráveny trypsinem. Jak je uvedeno výše a znovu umístěny do pro experimenty definovaného média bez séra (KGM, Clonetics Corp., San Diego, CA, USA).
Životnost buněk byla hodnocena exkluzí trypanové modře, io
UV-B záření
UV-B zářením bylo působeno pomocí baterie lamp (TL 20W/12RS UV-B Philips Medical) před a po léčbě diacereinem.
V dalších experimentech bylo působeno UV-B zářením pouze po přidání diacereinu.
Před ozářením byly buňky jedenkrát promyty pomocí PBS a ozářeny v přítomnosti PBS.
Kontroly byly předstíraně ozářeny po identickou dobu, jak bylo měřeno pomocí přístroje International Light Research Radiometer (Newburyport, MA).
Stanovení buněčné proliferace
Normální lidské keratinocyty (9000 buněk/jamku) byly kultivovány na 96 jamkových destičkách v KGM a předléčeny diacereinem nebo samotným ředicím činidlem.
Buňky byly počítány při 24, 48 a 96 hodinách. Navíc byla provedena inkorporace 3H-thymidinu (3,7.1016 Bg; 1 gCi/jamku), AmershamPharmacia Biotech, Rainham, UK) 12 hodin před sebráno ním buněk a buňky byly sbírány v čase 24,48, 72 a 96 hodin.
Inkorporovaná radioaktivita byla určena pomocí β-počítače.
ELISA stanovení
Kvantifikace hladin cytokinů byla provedena kvantitativní dvoumístnou enzymovou imunoanalýzou podle instrukcí výrobce za použití ELISA kitů pro IL-1, IL·—6, IL-8 a TNF-a.
Koncentrace vzorku byla určena absorbanci při 450 nm s nastavením korekce vlnové délky při
540 nm.
Výsledky a diskuse
1. Životnost keratinocytů pomocí exkluze trypanové modři
Aby bylo možno rozumět účinkům diacereinu na lidské keratinocyty, byla hodnocena možná alterace vitálních parametrů pomocí exkluze trypanové modři.
Jak je uvedeno na obr. IA a obr. IB, nezpůsobilo zvýšení dávek diacereinu žádnou významnou alteraci životnosti keratinocytů s výjimkou dávek 100 a 200 μΜ po 96 hodinách.
Je tedy prokázáno, že diacerein neovlivňuje vitální parametry keratinocytů.
σ
2. Stanovení proliferace keratinocytů
Aby bylo možno zhodnotit terapeutický účinek diacereinu na psoriázu, byly poskytnuty kultivovaným keratinocytům zvyšující se dávku léku a keratinocyty byly spočítány.
Jakje vidět na obrázku 2A, byl počet buněk 24 hodin po léčbě významně snížen pouze, byly-li dávky mezi 10 a 200 μΜ (p méně než 0,05).
Na druhou stranu, jak je uvedeno na obrázku 2B, bylo po 96 hodinách po léčbě pozorováno jasné io na dávce závislé snížení počtu keratinocytů od 5 do 100 μΜ diacereinu (p méně než 0,05) (obr. 2A a B).
Tento výsledek byl potvrzen výrazným účinkem diacereinu na syntézu DNA.
Obzvláště inkorporace 3H-thymidinu byla významně a na dávce závisle snížená přidáním diacereinu 24 (10 až 200 μΜ), 48 ((1 až 200 μΜ), 72 a 96 (0,1 až 200 μΜ) hodinách po léčbě (obrázky 3A, 3B, 3C a 3D).
Souhrnně vzato ukazují tyto údaje, že diacerein je účinný inhibitor proliferace keratinocytů.
3. IL—1 uvolňování ELISA stanovením
IL-1 je konstitutivně exprimován na lidských keratinocytech. Uvolňování IL—1 bylo měřeno po přidání zvyšujících se dávek diacereinu.
Jak je uvedeno na obrázku 4A, neovlivňoval diacerein za normálních podmínek konstitutivní hladiny IL—1 na keratinocytech.
Protože je známo, že UV světlo je nejsilnějším stimulem uvolňování cytokinů, byly keratinocyty ozářeny UV-B světlem buďto před, nebo po léčbě diaereinem.
Jakje vidět na obr. 4B, zatímco UV-B způsobil obrovské zvýšení uvolňování IL—1, zabránil diacerein tomuto účinku 24 hodin po ozáření.
Jak je uvedeno na obr, 4B, diacerein se ukázal jako obzvláště účinný, byl-li podán před UV-B ozářením.
Je ukázáno, že ke snížení uvolňování IL—1 téměř na výchozí úroveň bylo zapotřebí pouze 0,1 μΜ.
4. IL-6 uvolňování ELISA stanovením
Na lidských keratinocytech nejsou za normálních okolností detekovány žádné hladiny IL-6.
Z tohoto důvodu bylo uvolňování IL-6 stimulováno pomocí UV-B ozáření.
Zatímco diacerein neovlivňoval hladiny IL—6 za bazálních podmínek (obr. 5A), způsobil snížení uvolňování IL-6 indukované UV-B za 24 hodin po ozáření.
so Diacerein byl statisticky účinnější, byl-li přidán před i po ozářením UV-B světlem.
V tomto případě bylo skutečně pozorováno významné snížení uvolňování IL-6 dávkou 1 μΜ, zatímco 5 μΜ diacereinu bylo nezbytné pro snížení IL-6, byl-li lék podán pouze před UV-B (obr. 5B).
5. IL—8 uvolňování ELISA stanovením
Podobně jako IL-6, byl ÍL-8 za normálních okolností diacereinem neovlivněn (obr. 6A),
Avšak bylo-li uvolňování IL-8 zvýšeno iradiací UV-B světlem, způsobil diacerein (5 až 100 μΜ) významné snížení hladin cytokinů za 24 hodin.
Také v tomto případě byl diacerein mnohem účinnější, když byl podán před i po iradiací UV-B světlem (obr. 6B).
io
Protože TNF-α je silný induktor IL-8 na keratinocytech a hraje důležitou roli v patogenezi psoriázy, byl účinek diacereinu na IL-8 také hodnocen po stimulaci keratinocytu pomocí TNF-a.
Pouze vysoké dávky diacereinu (50 až 200 μΜ) byly schopny snížit uvolňování IL-8 v kera15 tinocytech indukované pomocí TNF-α (obr. 6C).
6. TNF-a uvolňování ELISA stanovením
Jak je uvedeno výše, má TNF-α velký význam v patomechanismech psoriázy. Z tohoto důvodu jsme chtěli vyhodnotit účinek diacereinu na uvolňování tohoto cytokinu z lidských keratinocytu.
Diacerein snížil uvolňování TNF-α indukované UV-B světlem pouze při vysokých dávkách (50 až 200 μΜ) (obr. 7).
Výše uvedené in vitro testy jasně ukazují, že diacerein může účinkovat na dvou nejdůležitějších patogenetických faktorech vedoucích k rozvoji psoriatických lézí, což jsou proliferace keratinocytů a alterace sítě cytokinů. Tyto testy prokázaly, že terapeutické hladiny diacereinu silně inhibují proliferací keratinocytů způsobem závislým na dávce a navíc, že jen 0,1 μΜ diacereinu snížilo uvolňování IL—1 na téměř výchozí hodnoty.
Tyto testy dále prokázaly, že diacerein významně snížil uvolňování IL-6, IL-8 a TNF-α, což jsou všechno faktory hrající roli v patomechanismech psoriázy.
Klinické zkoušky prokazující účinnost a bezpečnost farmaceutického preparátu obsahujícího diacerein v léčbě psoriázy a psoriatické artritidy.
Cílem této studie bylo posoudit účinnost a bezpečnost diacereinu v léčbě psoriázy s mírnou až středně těžkou psoriatickou artritidou.
Testovaný farmaceutický preparát:
Zkoumaný lék, Artrodar® (Laboratoire Medidom SA (Ženeva)) je tvrdá želatinová kapsle o velikosti 1.
Jednotkové složení obsažené v každé kapsli je následující:
Diacerein 50,0 mg
Laktóza monohydrát 214,5 mg
Kroskarmelóza sodná 11,5 mg so Polyvidon K30 11,5 mg
Koloidální silikon dioxid 11,5 mg
Magnézium stearát 1,2 mg
Q .
Obal kapsle má následující složení:
Tělo: neprůhledně bílé (002)
Titan díoxid 2,3041 mg
Víčko: neprůhledně tmavě zelená (819)
FD a C modř č. 2 0,4106 mg to Žlutý oxid železa 0,272 mg
Titan díoxid 0,5434 mg
Testovaní pacienti
Bylo testováno deset pacientů splňujících všechna inkluzní a exkluzní kritéria indikovaná níže.
Inkluzní kritéria:
Pacienti mužského nebo ženského pohlaví nad 18 let věku s kožním postižením definovaným indexem „Psoriasis Area and Severity Index (PAŠI) (méně než 15);
trvale negativní latexový test nebo ELISA test na revmatoidní faktory;
stanovená diagnóza mírné nebo středně těžké psoriatické artritidy s trváním alespoň 3 měsíce charakterizované oligoartritidou (méně než 4 postižené klouby) a/nebo spondyloartritidou;
- normální hodnoty hematologických a biochemických vyšetření (sedimentace krve za 1 hodinu pod 30 mm, bílé krvinky s diferenciálem leukocytů, červené krvinky, hemoglobin (nad 11 mg/dl), krevní destičky, kreatinin, transaminázy, alkalická fosfatáza, bilirubin);
normální nebo terapeuticky kontrolované hodnoty krevního tlaku;
selhání odpovědi na topickou léčbu (zahrnující emolientní látky a uhelný dehet) a fototeraρϋ;
důkaz lékařsky povolené antikoncepční metody u žen v reprodukčním věku;
písemný informovaný souhlas od každého pacienta;
Exkluzní kritéria:
- pacient pod 18 let věku pozitivní revmatoidní faktor (RE) nebo antinukleámí protilátky (ANA) nad 1:80;
anamnéza nespecifického střevního zánětu nebo důkaz dalšího revmatologického onemoc50 nění;
prokázána individuální citlivost k diacereinu nebo jakýmkoli složkám v kapsli;
chronické onemocnění, které by podle názoru výzkumného pracovníka omezilo úspěšnou účast ve studii;
- léčba pomalu účinkuj ícími léky a/nebo kortikosteroidy během měsíce před zahájením studie;
pacient, ktetý by podle názoru výzkumného pracovníka vyhověl protokolu.
Léčba
Léčba byla 2 * 50 mg kapslemi preparátu Aetrodar® (každá kapsle obsahuje 50 mg diacereinu) užívanými perorálně denně po dobu 6 měsíců.
Jedna kapsle byla užívána odpoledne po obědě, zatímco další byla užívána večer po večeři.
Souběžná medikace
Nebyly povoleny žádné pomalu účinkující léky modifikuj ící onemocnění užívané na psoriatickou artritidu, nebo kortikosteroidy, během jednoho měsíce před zahájením studie a v průběhu studie.
Léčba NSAID, analgetikami a jinými léky byla udržována konstantní během studie a použité dávky byly každý týden zaznamenávány.
Kritéria účinnosti
Byla hodnocena následující kritéria na začátku a v pravidelných intervalech během studie:
- index PAŠI (Frekriksson a Petterson, 1978)'pro posouzení kožního postižení.
Bolest při aktivitě (cílový kloub) posuzovaná za použití VAS.
- Ritchieho artikulámí index.
Pacient byl považován za odpovídajícího na léčbu, pokud u něho došlo ke zlepšení závažnosti psoriázy ve skóre PAŠI.
Bezpečnostní kritéria
Byly zaznamenány všechny nežádoucí účinky pozorované výzkumným pracovníkem nebo hlášené lékařem.
Výsledky podle sumárních údajů z Tabulky 1 a jednotlivých údajů z Tabulky 2
Do studie bylo zahrnuto celkem 10 pacientů s mírnou až středně těžkou psoriatickou artritidou.
Tři pacienti dokončili základní návštěvu - nebyla dostupná žádná data týkající se účinnosti v době, kdy byla napsána tato zpráva
Jeden pacient užíval lék po dobu 1 měsíce.
- Šest pacientů užívalo lék déle než 1 měsíc.
so K dispozici jsou tedy údaje pro 7 pacientů, kteří užívali lék po dobu alespoň 1 měsíc, a která jsou prezentována v Tabulce 1 (sumární data). Hrubá data pro každého pacienta jsou uvedena v Tabulce 2 (jednotlivá data).
1
Ze sedmi pacientů, kteří užívali diacerein po dobu delší než 1 měsíc, všichni odpověděli na léčbu, pokud byla posuzována psoriáza (snížení skóre PAŠI).
pacienti odpověděli po 1 měsíci pacienti odpověděli po 2 měsících I pacient odpověděl po 3 měsících ío Jeden z těchto pacientů vypadl ze studie po 1 měsíci léčby kvůli průjmu. Avšak příznak psoriázy i artritidy se výrazně zlepšily během 1 měsíční léčby a proto může být tento pacient hodnocen jako odpovídající na léčbu.
Ze zbývajících 3 pacientů se u jednoho neprokázalo žádné zlepšení psoriázy, protože tento pacient dokončil jen 1 měsíc léčby, zatímco zbývající dva pacienti uskutečnili pouze výchozí vyšetření.
Tabulka 1 - Sumární data
| iniciály pacienta | Pohlaví | DaLunt narozeni | Vék (roky) | Diagnóz* | Trváni psoriázy | výsledky | Odpověď |
| MP | M | 24.5.52 | 47 | Psoriatická artritls | Neznámé | Po 3 mís idei léčby Diacereinem se rozsah s závažnost psoriázy významná snížily. Psoriáza se dále zlepáila. Po 4 mésícieh léčby byla zjlStána nárná psoriáza (mírná - erytémí na přední části vlasatá Části hlavy. Ka zadní Části vlasaté části hlavy byl pozorován mírný erytém a středná téžká deekvamace. Psoriáza prakícky zmizela z kolena a levého lokte. ?o 5 mésících léčby byla přítomna flirná psoriáza (mírná erytém) na přední Části vlasaté části hlavy. N* zadul části vlasaté Části hlavy byl pozorován mírný erytém a deekvamace. Ka levém lokti byla pouze mírná Infiltrace. Nebyly pozorovány Žádné vedlejáí účinky. | Ano |
| EM | M | 26.2.S9 | 41 | Psoriatická artritls | 21 let | PO 2 mísících léčby diacereinem psoriáza | Ano |
7
| zmizela. Aei xa 1 Děste se psoriáza znovu objevila na dolních končetinách « vlasaté části hlavy (· mírnější intenzitou než na začátku). Při dalži návštěvě byl stav psoriázy stejný jako při pfedeházejici návttěvě. «•byly pozorovány řádně nežádoucí účinky. | |||||||
| ra | N | 30.11.30 | 69 | Psoriatická artritis | 5 let | Miraě až středně závažně psoriáza na zápěstích, loktech, vlasaté části hlavy, hýždích, pravém stehně, Po 1 měsíci léčby Diacereizwa se závažnost peoriázy zlepěila z mtraé závažné na miznou, po dalším městci léčby byla závažnost peoriázy poHuioa jako mlžná. Nebyly zaznamenány žádné další nežádoucí účinky. | Ano |
| oe | N | 19.11.49 | 50 | Psoriatická artritis | 5 let | tta začátku byla psoriáza charakteru ve vlasaté části hlavy, po 1 městci léčby Diacereinem se závažnost psoriázy zlepšila ze středně závažné na míznou. Pedant přestal uštvat ntaoereán kvůli průjm Avšak u pacienta došlo ke zlepšení psoriázy a artritidy xa jeden mlelo. | Ano |
| AA | H | 3.2,25 | 75 | Psoriatická artritis | 6 měsíců | Na začátku byla peoriázou postižena vlasatá část hlavy {20 O/<J . Postižená oblast. Středné | Ano |
| těžký srytáe a infiltrace, mlžná deekvamace. Ingvinální a anální oblast taká postiženy sa atfedná tážkým erytémem a infiltrací, deekvamecl. pacient nahlásil, že vysadil léčbu Diacerelnem po 4 týdnech protože jeho příznaky zmizely. Aváak jeho peoriása ee vrátila o 3 týdny pozdájl v mírné formi ve stejných oblastech, jako je zaináno výle. Lákal znovu navrhl léčbu Dlacereinen. | |||||||
| IB | H | 5.2,35 | «5 | Peoriatioká artritis | 12 let | Sa začátku byla peoriása mírná al středná závažná na vlasatá části hlavy, pravá gluteálni a přední části ObOU ηΛΝ*ι i Po 1 měsíci léčby Dlacereinen se závažnost peoriásy snížila. Po daláia měsíci léčby nebyla pozorována žádná deakvsaace. v postižených obaatech byla pozorována pouze nirná infiltrace. | Ano |
| AL | N | 7.1.27 | 73 | Feoriatická artritis | 52 lat | Ks začátku byla peoriása mírná sž středná závažná ne vlasatá části hlavy, loktech a kolenou. HS rukou byla onychopatie. Vlasatá část hlavy j 10% oblasti postiženo. Středná těžký erytám a infiltrace, mírná deekvamace. Lokty» postiženo méně než 30% oblasti. | Se, protože léčba trvala pause 1 měsíc |
i r
| Středné těžký erytée a infiltrace, deakvaeace. Kolena; poa ti Z ano méně než 30% oblasti. Středné těžký erytée a infiltrace, deskvaeaca. Po 1 měsíci léčby Diacereinen byl stav psoriásy ner měněn. Nebyly poiorovény Zádně nežádoucí vlastnosti, | |||||||
| IM | P | 20,¢,39 | 70 | Peoriatická artritis | 10 lat | Na začátku byla psariéza mírná až středné závažné na vlasaté části hlavy, pravé» stehně a v sakrální oblastí. Vlasaté část hlavy i 10% oblasti postiíeno. středné teiký erytée a infiltrace, mírná deakvaeace. Pravé stehnoi postiženo 10 % oblasti, středné těžký erytée a infiltrace, mírná deskvanace. Sakrální Oblasti Středně těžký erytén a infiltrace, deskvanace. | Pouze úvodní návétěva |
| AB | P | 6.9.47 | 53 | Peoriatická artrítia | 2 roky | Na začátku mil pacient peoriatickou ooychopatii | |
| SI | H | 26.10.70 | 29 | Peoriatická artritis | 6 let | Na začátku níl pacient středně těžkou psoriázu ve vlasaté části hlavy. |
Tabulka 2. Individuální data
| Iniciály pacienta | Datum narozeni | Věk (roky) | Nález |
| řff (nuž) | 24.5.52 | 47 | | Diagnóza: Mírná PaA: 1. návštěva hřezen 2000. Pacient na vlasaté části hlavy, loktech a pravém koleni od června 2000. AN 20»? EH 2: IH:2 DH:2 AU 30%; EU 2; IU:2 DU:2 AL 20%; EL 2: IL:2 DL:2 Skóre PAŠI - 9,6 Artritis: několik kloubů (Od prosince 1999) s otoky. Bolest podle VAS 60 mm |
| 2. návštěva 6.6. 2000: PsoriAza se výrazně zmírnila v rozsahu i v závažnosti. Vlasatá část hlavy: AH 10%; (Přední) EH 1: IHíl DH: 1 (Zadní) EH 2: IH:2 DH:2 Lokte: (Levý eup.ext) EU 1: IU:1 DU:2 (Pravý + levý ext. záhyb) Εϋ;2 IU:2 du:2 Pravá koleno EL:2 IL:1 DL:1 Skóre PAŠI »6,6 Bolest a otok kloubů se nezlepšily Bolest podle vas - so mm | |||
| 3. návštěva 3.7.2000: Psoriáza se dále zlepšila. Byl pozorován mírný erytém a středně závažná deskvamace na zadní části vlasaté části hlavy. Psoriáza se zlepSlla na. koleni a levém lokti. Vlasatá část hlavy: (Přední) EH 0: IH; 0 DH: 0 (Zadní) BH 2: IH:2 ĎH:2 Lokte: (Levý eup.ext) EU 0: IU:1 DU:0 (Pravý + levý ext. záhyb) EU:2 IU:2 DU:2 Pravé koleno EL:0 IL:1 DL:0 skóre PAŠI «5,0 Otoky kloubů se snížily ve všech kloubech. Bolest podle vas 40 mm | |||
| 4. návštěva 18. 8. 2000: Byl pozorován mírný erytém a deskvamace na zadní části vlasaté Části hlavy. Na Levém lokti byla zjištěna pouze mírná infiltrace. Vlasatá část hlavy: (Přední) EH 0: itt 0 DH: 0 (Zadní) EH 1; IHíl DH:1 Loket: (Levý) EU 0: IU:1 DU:0 Skóre PAŠI «0,9 z hlediska artropatie pouze mírná bolest v mtf kloubu. | |||
| EM (muž} | 26.2.59 | 42 | Diagnóza: Mírná až středně těžká PsA: 1. návštěva 17.4. 2000. Psoriáza (od 1979), Postiženy dolní končetiny, pravý gluteus, lokty a vlasatá část hlavy, AH ráně než 10%; EH 1: IH; 1 DE: 1 AU 30%; EU 2: IU:2 DU:1 AL 20%; EL 1: IL:2 DL:1 Skóre PAŠI =8,1 Artritis: pravý kloub s otokem (Ritchie 3) a bolest podle VAS = 50 nm |
| 2. návštěva 0.6.2000. Po 2 měsících léčby psoriáza v červnu vymizela. | |||
| 3. návštěva 19.7.2000. Psoriáza se znovu objevila na |
| dolních končetinách a vlasaté Části hlavy (s nižší 1 intenzitou než při úvodní návštěvě). AH 101; BH 1; IH:1 DHil AL 301; EL 1; IL:2 DL;1 Skóre PAŠI - 3,9 Artritis: pravý kloub β otokem (Ritchie 3) a bolest podle VAS * 50 nm | |||
| 4. návštěva 29,8. 2000. Stav psoriázy jako 19.7.00, Pravé koleno nebylo oteklé (Ritchie 0) a nebyla bolest (VAS - 1 cm) | |||
| PB l muž) | 30,11.30 | £9 | Diagnóza; Psoriatická artritida: 1. návštěva 22.6.00. Psoriáza od 1995, mírná az středně těžká na zápěstích, loktech, vlasaté Čá3ti hlavy, hýždích, pravém stehnu. AH méně než 10%; SH 2; IH; 2 DH: 1 A(J méně než 30%; EO 2: 10; 2 DO: 2 AL méně než 30%; EL 2: IL: 2 DL: 1 Skóre PAŠI «6,9 Artritis: od prosince 1999, pravě a levě zápěstí, (Ritchie 2). Postiženi palce na pravé noze (oteklý). Bolest podle VAS = 80 mm |
| 2. návštěva 20. 7. 2000: Psoriáza se výrazně zlepšila ze středně těžké na mírnou. EH 1: IH:2 DH:1 EU 1: IU:1 DU:1 EL 1: IL:1 D:1 Skóre PAŠI =6,9 Artritis: Otok palce pravé nohy zmizel. Pravé zápěstí: zlepšeno z Ritchie 2 na 1. Levě zápěstí: zlepšeno z Ritchie 2 na 0. | |||
| 3. návštěva 24. 8.2000 Psoriáza se zlepěila na mírnou. EH 1; IH:1 DH:1 HU 1: IU:1 DL:1 Skóre PAŠI =3,9 Levě zápěstí: Ritchie 0 Bolestivost IPP kloubu zmizela Ranni ztuhlost * 30 minut | |||
| OB {muž) | 19.11.49 | 50 | Diagnóza: Psoriatická artritida: 1. návštěva 16.6.00. Psoriáza od 1995, středně těžká na vlasaté části hlavy. AH 10%; EH 2: IH:2 DH:2 Skóre PAŠI =0,6 Artritis; 2. MCF, dx, Ritchie 2. Bolest podle VAS = 80 mm |
| 2. návštěva 20, 7, 00. Psoriáza se zlepšila od středně těžké na mírnou. AH 10%; BH 1: IH:1 DH:1 Skóre PAŠI =0,1 Artritis: 2. MCF, dx, zlepšeni z Ritchie 1 na Ritchie 0. Pacient zastavil užívání Diacereinu kvůli průjmu- U pacienta však došlo ke zlepšení psoriázy a artritidy za jeden rtósíc. | |||
| AA (muž) | 3.2.25 | 75 | Diagnóza: Psoriatická artritida: 1. návštěva 8.6.00. Psoriáza od ledna 2000. Postiženy vlasatá část hlavy, oblast pod bradou, ingvinální oblast a anální oblast. Vlasatá část hlavy: AH 20%; ΞΗ 2; IH;2 DH-.2 oblast pod bradou: EU 2 i IU;2 DU:2 Ingvinální oblast a anální oblast: EL 2; ÍL;2 DL:2 skóre PAŠI =4,8 Artritis: |
CZ 301129 Bé
| TOC ex, Ritchie 1. Tlbiotarsální kloub sx (Ritchie 2) oteklý. Rameno sx (Ritchie l) Bolest podle VAS 40 mm | |||
| 2. návštěva 18.8.00. Pacient nahlásil, Že vysadil léčbu Diacereinem uprostřed července, protože jeho příznaky vymizely. Později došlo k relapsu psoriázy v mírné formě ve stejných oblastech, jak je zmíněno výše. Psoriáza: Bl 11 Dl Skóre PAŠI *2,4 i Artritis: TOC ex zlepšen z Ritchie l na 0. Tibiotarsální kloub ex slepSen z Ritchie 2 na 0. Rameno ex: zlepšeno z Ritchie 1 na 0. Lékař navrhl opětovnou léčbu Diacereinem. | |||
| ib (muž) | 5.2.35 | 65 | Diagnóza: Psoriatická artritida: 1. návStěva 8.6.00. Psoriáza: od 1988. Vlasatá část hlavy: AH 10%; EH 2: IH:2 DH;2 Pravé hýždě: A 30%; E 2: 1:2 D;2 Přední oblast na obou nohách: AL 30%; EL 2i IL:2 DLi2 Skóre PAŠI = 13,6 Artritis; od 1982 Levé rameno, Ritchie 1. Levá kyčel: Ritchie 2. TOC dx: Ritchie 1 Bolest podle VAS 50 mm |
| 2. návitšva 13. 7. 00. Psoriáza: závažnost peoriázy se zlepšila po jednom měsíci léčby Vlasatá část hlavy: AH 10%; EH 1: IH:2 DH:1 Pravá hýždě: A 30%; S 1: 1:1 Díl Přední oblast na obou nohách: AL 30%j EL 1: IL:1 DL:1 Skóre PAŠI - 6,7 Artritis; Levé rameno: Nezměněno Levá kyčel: Nezměněno TOC dx: zlepšeno z Ritchie 1 na 0 Bolest podle VAS « 50 mm | |||
| 3, návštěva 30. 8. 00. Psoriáza: Stav psoriázy se výmamně zlepěil po dvou měsících léčby, v postižených oblastech nebyl pozorován žádný erytém nebo deskvamace. Přítomna pouze mírná infiltrace. Vlasatá část hlavy: SH 0: IH:2 DH:0 Pravá hýždě: B 0: 1:1 D:0 Přední oblast na obou nohách: EL 0: IL:1 DL:0 Skóre PAŠI =2,2 Artritiá: Levé rameno: Nezměněno Levá kyčel: Nezměněno TOC dx: zlepšeno z Ritchie l na 0 Bolest podle VAS = 50 mm | |||
| AL (muž) | 17.1.27 | 73 | Diagnóza - Psoriatická artritida |
i n
| 1. návštěva 12.6.00. Psoriáza: od 1949. Ruce: Onychopatíe Vlasatá část hlavy: AH 10*; EH 2: IH;2 DH:1 Lokte: AU pod 30*; EU 2: IU:2 DU;2 Kolena AL30%; SL2; IL:2 UL:2 Skóre PAŠI a 10,1 Artritis: od února 2000 Bilaterální bolesti kolen (Ritchie 1) Tibiotarsální kloub dx (Ritchie 2) Bolest podle VAS - 60 um | |||
| 2. návštěva 14.7.00. Psoriáza; stav nezměněn. Artritis: Bez bolestí kloubů do doby 2 dnů před druhou návštěvou. Poté boleatí kolen (bilaterální) ( Ritchie 1). Bolest podle VAS - 50 mm | |||
| IM <F) | 20.6. 29 | 70 | Diagnóza: Psoriatická artritida*. 1. návštěva 7.6.00. Psoriáza: od 1990. vlasatá část hlavy: AH 10*; EH 2: IH:2 DH:2 Pravé stehno: A 10»; EU 2; IU;2 DU:2 Sakrální oblast: 2 2: 12 D 2 Skóre PAŠI =4,8 Artritis: od 1990 Krční páteř: Ritchie 2. IPP 3. prst pravé ruky (Ritchie 2) mírně oteklý. I a II MCP levá ruka (Ritchie i) subbursálně Bolest podle VAS « 50 mm |
| AB ( žena) | 6.8.47 | 53 | Diagnóza: Psoriatická artritida: návštěva 31.8.00. Psoriatická onychopatíe: ruce od 1998 Artritis: od 1995. Pravé zápěstí* levá a pravá ruka. Pravý tibiotarsální kloub choulostivý a velmi bolestivý (Ritchie 2-3) Bolest podle VAS - 70 mm |
| SI (muž) | 26.10.70 | 29 | Diagnóza: Psoriatická artritida: 1, návštěva 28.8.2000. Psoriáza: od 1994. Vlasatá část hlavy: AH 20*; EH 2: IH:2 DH:2 skóre Paši h i,2 Artropatie: (od 1996) IPP rukou (Ritchie i, Pravé rameno (Ritchie 1) Tendinitis pravé nohy ( mediálně) Bolest podle VAS - 50 mm Ranní ztuhlost = 90 minut |
Závěry
Ze sedmi pacientů (včetně pacienta, který léčbu vysadil), kteří užívali Diacerin po dobu jednoho měsíce nebo déle, odpověděli všichni (100 %) na léčbu.
Jediný zaznamenaný nežádoucí účinek byl průjem u jednoho pacienta, který způsobil ukončení léčby u tohoto pacienta.
o
Pri posuzování těchto výsledků bylo prokázáno, že diacerein je překvapivě účinný v léčbě psoriázy a přidružených onemocnění.
Claims (6)
Hide Dependent
translated from
Claims (6)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Použití diacereinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčení psoriázy a s ní sdružených onemocnění.
- 2. Použití podle nároku 1, kde přípravek je určen pro léčení psoriázy.io
- 3. Použití podle nároku 1, kde přípravek je určen pro léčení psoriázy a psoriatické artritidy.
- 4. Použití podle kteréhokoliv z nároku 1 až 3, kde farmaceutický přípravek je ve formě vhodné pro perorální podávání.15
- 5. Použiti podle nároku 4, kde farmaceutický přípravek obsahuje dávku odpovídající denní perorální dávce 30 až 200 mg diacereinu.
- 6. Použití podle nároku 5, kde dávka je 100 mg denně v alespoň dvou podáních.20 7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde farmaceutický přípravek je ve formě krému nebo mastí k topickému podávání na části kůže postižené psoriázou.