CN116726033A - 一种中药活性成分组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中药活性成分组合物及其应用,属于医药技术领域。本发明的中药活性成分组合物由京尼平苷、小檗碱、巴马汀、黄芩苷、汉黄芩苷、黄连碱和药根碱组成,并限定了各组分所占的质量百分比,本发明将该中药活性成分组合物应用到制备治疗溃疡性结肠炎药物中,克服了常规中成药的药味多、活性成分复杂、作用机理不明确的缺点,丰富了溃疡性结肠炎治疗药物的种类,可在世界范围内推广和应用,为抗溃疡新型药物的研发提供了新的思路。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,更具体的说是涉及一种中药活性成分组合物及其在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
背景技术
溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种病因不明的,以直肠和结肠的浅表性、非特异性炎症病变为主的肠道疾病,主要累及直肠和乙状结肠,也可侵及其他部分或全部结肠;病变严重者,其中少数可出现10cm以内的“反流性回肠炎”。临床症状以粘液脓血便、腹痛、腹泻或里急后重为主;急性危重病例,有全身症状,并常伴有肠道外疾病和肝损害、关节炎、皮肤损害、心肌病变、口腔溃疡、虹膜睫状体炎及内分泌病症。该病病因复杂,与遗传易感性、肠粘膜上皮屏障受损、压力、饮食习惯、免疫反应失调和生活环境等密切相关。
近年来,溃疡性结肠炎患病率在全球范围内呈上升趋势,且广泛存在于各个年龄段的人群中,相关研究(“溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见(2017)”,张声生等,《中华中医药杂志》第32卷第8期,第3585-3589页,公开日期:2017年8月)显示我国的UC患病率约为11.6/10万,且近20余年来其就诊人数呈快速上升趋势。对于该病的治疗,西医临床常用治疗药物有水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫调节剂及生物制剂等,但其不良反应较多、治疗效果不理想。中医采用辩证施治的方针,近年来开发了一些治疗溃疡性结肠炎的药物,例如中国专利申请CN201810152881.7公开了治疗结肠炎的中草药组合物,其中含有25种中药;中国专利申请CN201811189958.4公开了一种治疗溃疡性结肠炎的中药组合物及其制备方法和应用,其中含有15种中药。上述这些中药组合物一般都是处方药,使用时一般都需要医生根据患者的实际情况对药物组合物的成分进行取舍,尽管也有中成药,但由于中药复方药味多成分多,中药成分协同发挥治疗作用,直接对中药复方进行药效学评价,无法明确其治疗疾病过程中发挥作用的有效成分及其作用机制,又因制备复杂,在实际使用过程中不方便,严重限制了其在世界范围内的推广和应用。
开发一种新型治疗溃疡性结肠炎药物具有重要意义,以黄连解毒汤(Huang-lian-Jie-du Decoction,HLJDD)为例,其实载于《肘后备急方》,异名三黄解毒汤(《医学心悟》卷六),同名方剂约有23首,其中常用方为《外台秘要·卷一·崔氏方》的黄连解毒汤,由黄连、黄芩、黄柏、栀子等四味中药以3:2:2:3的质量比组成,该方具有清热解毒之功效,主治三焦热盛之证,为清热解毒的代表方剂。已有研究结果表明黄连解毒汤可通过抑制NF-κB信号通路,激活Nrf2信号通路和增强肠屏障功能治疗小鼠急性溃疡性结肠炎,且黄连解毒汤正丁醇部位为其抗溃疡有效部位。进一步的研究发现,黄连解毒汤及其有效部位主要通过抑制花生四烯酸代谢和甘油磷脂代谢而治疗小鼠急性溃疡性结肠炎。然而,由于HLJDD化学组成的复杂性和生命机体的复杂性,其治疗作用机制尚未完全揭示,而且上述有效部位含有大量活性成分,是否还具有其他药理学活性尚不可知。
因此,在对黄连解毒汤进一步研究的基础上,提供一种组分与配比明确的中药活性成分组合物并将其应用到治疗溃疡性结肠炎中是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
针对上述问题,本发明提供了一种新型的中药活性成分组合物及其在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种中药活性成分组合物,由以下成分组成:京尼平苷、小檗碱、巴马汀、黄芩苷、汉黄芩苷、黄连碱和药根碱。
本发明的另一个目的是提供一种中药活性成分组合物,由以下重量百分比组成:京尼平苷35.36%、小檗碱25.93%、巴马汀9.60%、黄芩苷9.08%、汉黄芩苷8.57%、黄连碱6.87%和药根碱4.59%。
进一步地,所述的京尼平苷、小檗碱、巴马汀、黄芩苷、汉黄芩苷、黄连碱和药根碱均为质量分数≥98%的标准品。
本发明的另一个目的是提供上述的中药活性成分组合物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
进一步地,本发明的中药活性成分组合物中的京尼平苷、小檗碱、巴马汀、黄芩苷、汉黄芩苷和黄连碱可通过干预环氧合酶(COX)途径来抑制花生四烯酸异常代谢产生PGE2。
进一步地,本发明的中药活性成分组合物中的京尼平苷、小檗碱、巴马汀、黄芩苷、汉黄芩苷、黄连碱和药根碱可通过干预脂氧合酶(LOX)途径来抑制花生四烯酸异常代谢产生LTB4。
进一步地,本发明的中药活性成分组合物可抑制溃疡性结肠炎引起的体重下降。
进一步地,本发明的中药活性成分组合物可抑制溃疡性结肠炎引起的结肠缩短。
进一步地,本发明的中药活性成分组合物可以是任何常用的药剂形式,可以为固体制剂,例如片剂、胶囊、散剂、丸剂、颗粒剂、滴丸剂和霜剂等,也可以是液体制剂,例如乳剂、糖浆剂、混悬剂等,本发明的中药活性成分组合物的制备方式是本领域的普通技术人员所公知的。
进一步地,上述固体制剂、液体制剂均为口服制剂。
经由上述的技术方案可知,与现有技术相比,本发明公开了一种新型的中药活性成分组合物,各组分与配比明确,将该中药活性成分组合物应用到制备治疗溃疡性结肠炎药物中,克服了常规中成药的药味多、活性成分复杂、作用机理不明确的缺点,丰富了溃疡性结肠炎治疗药物的种类,可在世界范围内推广和应用,也为抗溃疡新型药物的研发提供新的思路和奠定基础。
附图说明
图1为实施例1各组不同浓度处理后的正常NCM-460细胞存活率曲线图,其中图1-A为黄连解毒汤复方(HLJDD)处理,图1-B为京尼平苷处理,图1-C为小檗碱处理,图1-D为巴马汀处理,图1-E为黄芩苷处理,图1-F为汉黄芩苷处理,图1-G黄连碱处理,图1-H为药根碱处理,图1-I为阿司匹林处理;
图2为实施例3干预NCM-460细胞花生四烯酸代谢异常模型的ELISA实验结果图,其中图2-A为各药物组干预后的细胞上清液中的PGE2含量水平柱状图,图2-B为各药物组干预后的细胞上清液中的LTB4含量水平柱状图;
图3为实施例4各组处理后的疗效评价结果图,其中3-A为实验期间各处理组的小鼠体重变化情况图,3-B为各组处理后的小鼠便血腹泻示例图,3-C为实验期间各组处理的小鼠疾病活动指数变化情况图;
图4为实施例4疗效评价实验结束后各组的小鼠结肠情况图,其中图4-A为各组的小鼠结肠剖检情况图,图4-B为各组的小鼠结肠长度测量图,图4-C为各组的小鼠结肠长度柱状图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明实施例所涉及的试剂均为市售渠道采购,对其来源不做具体限定,实施例中未提及的方法为常规实验方法,在此不再一一赘述。
以下试剂为示例性说明:DMEM基础培养基(上海逍鹏生物科技有限公司VivaCell品牌);0.25%胰蛋白酶(0.25%Trypsin-EDTA,美国Hyclone公司);胎牛血清(FBS,上海逍鹏生物科技有限公司VivaCell品牌);青霉素-链霉素(PS,美国Gibco公司);二甲基亚砜(DMSO,生工生物工程(上海)股份有限公司);75%消毒酒精(工业酒精自配);PBS磷酸盐缓冲液(北京兰杰柯科技有限公司);花生四烯酸(Arachidonic Acid AA,上海源叶生物有限公司);阿司匹林(批号A8830,质量分数≥98%,北京索莱宝科技有限公司);人前列腺素E2、白三烯B4酶联免疫检测试剂盒(PGE2、LTB4,美国Cayman化学试剂公司);细胞增殖-毒性检测试剂盒(CCK-8,北京兰杰柯科技有限公司)。
标准品京尼平苷(CAS号24512-63-8,批号yz171103,质量分数≥98%,南京源植生物科技有限公司);小檗碱(CAS号2086-83-1,批号yz170421,质量分数≥98%,南京源植生物科技有限公司);巴马汀(CAS号3486-67-7,批号yz180629,质量分数≥98%,南京源植生物科技有限公司);黄芩苷(CAS号21967-41-9,批号yz180309,质量分数≥98%,南京源植生物科技有限公司);汉黄芩苷(CAS号51059-44-0,批号A09GB144759,质量分数≥98%,上海源叶生物科技有限公司);黄连碱(CAS号6020-18-4,批号T21S11C125202,质量分数≥98%,上海源叶生物科技有限公司);药根碱(CAS号3621-38-3,批号Z05D10X104878,质量分数≥98%,上海源叶生物科技有限公司)。
黄连解毒汤制备:称取黄连30g、黄芩20g、黄柏20g、栀子30g加10倍质量的蒸馏水浸泡1h,武火煮沸后用文火煎煮1.5h,过滤,滤渣加8倍质量的蒸馏水再煎煮1.5h,合并两次滤液,65℃下旋转蒸发仪减压浓缩后,放置于平皿中于-20℃冷冻6h后,-50℃真空冷冻干燥得黄连解毒汤全方干粉,计算得率为23.879%,4℃避光保存备用。
组合物的配制:按照比例精确称取京尼平苷35.36mg、小檗碱25.93mg、巴马汀9.60mg、黄芩苷9.08mg、汉黄芩苷8.57mg、黄连碱6.87mg和药根碱4.59mg,共计100mg于100mL无菌无酶离心管中,0.1%DMSO助溶后,加入适量DMEM基础培养基稀释成1mg/mL的母液,-20℃保存,备用。
NCM-460细胞培养:将NCM-460细胞接种于细胞瓶,100%湿度下37℃,5%CO2培养箱中培养16h小心弃去细胞培养液,PBS漂洗细胞2次后备用。
实施例1干预正常NCM-460细胞毒性实验
取对数生长期的NCM-460细胞分别以4.5×104cells/ml的密度接种于96孔板,每孔100μl,分别进行如下处理:
实验组:用DMEM基础培养基分别稀释出不同浓度(3.125μg/ml、6.25μg/ml、12.5μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、150μg/ml、200μg/ml、300μg/ml、400μg/ml、500μg/ml)的黄连解毒汤复方(HLJDD)、京尼平苷、小檗碱、巴马汀、黄芩苷、汉黄芩苷、黄连碱和药根碱,每孔各加100μl。
阳性对照组:用DMEM基础培养基分别稀释出不同浓度(2.5μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、20μg/ml、40μg/ml、80μg/ml、100μg/ml、150μg/ml、200μg/ml、300μg/ml、400μg/ml)的阿司匹林,每孔各加100μl。
空白对照组:于细胞上加DMEM基础培养基100μl。
溶剂对照组:仅加DMEM基础培养基100μl。
上述每组设5个复孔,在100%湿度、37℃,5%CO2培养箱中培养24h,CCK-8法检测细胞活力。用酶标仪检测450nm处各组的吸光度值,按CCK-8试剂盒附带说明书中的公式来计算细胞的存活率,结果见图1-A至1-I。
从细胞毒性实验结果可以看出,随着药物浓度的不断增加细胞活力随之降低。将细胞活力≥90%所对应的药物浓度确定为该药物干预细胞的安全剂量,其中,黄连解毒汤(HLJDD)、小檗碱在浓度小于等于12.5μg/ml时,无细胞毒性;京尼平苷在浓度小于等于50μg/ml时,无细胞毒性;巴马汀在浓度小于等于3.125μg/ml时,无细胞毒性;黄芩苷在浓度小于等于200μg/ml时,无细胞毒性;汉黄芩苷在最大浓度(500μg/ml)时细胞活力仍大于90%,故汉黄芩苷在浓度小于等于500μg/ml时无细胞毒性;黄连碱在浓度小于等于6.25μg/ml时,无细胞毒性;药根碱在浓度小于等于100μg/ml时,无细胞毒性;阿司匹林在浓度小于等于10μg/ml时,无细胞毒性。
实施例2干预花生四烯酸代谢异常NCM-460细胞毒性实验
花生四烯酸代谢异常细胞模型建立:40μg/ml花生四烯酸连续干预NCM-460细胞24h。
细胞正常组(NC组):仅加DMEM基础培养基。
模型组(AA组):加入含40μg/ml花生四烯酸的DMEM基础培养基。
药物干预组分别为:
阳性对照高低剂量组:
阿司匹林-L组,加入含40μg/ml花生四烯酸和2.5μg/ml阿司匹林的DMEM基础培养基;
阿司匹林-H组,加入含40μg/ml花生四烯酸和5μg/ml阿司匹林的DMEM基础培养基。
HLJDD高低剂量组:
HLJDD-L组,加入含40μg/ml花生四烯酸和25μg/ml HLJDD的DMEM基础培养基;
HLJDD-H组,加入含40μg/ml花生四烯酸和50μg/ml HLJDD的DMEM基础培养基。
京尼平苷高低剂量组:
京尼平苷-L组,加入含40μg/ml花生四烯酸和50μg/ml京尼平苷的DMEM基础培养基;
京尼平苷-H组,加入含40μg/ml花生四烯酸和100μg/ml京尼平苷的DMEM基础培养基。
小檗碱高低剂量组:
小檗碱-L组,加入含40μg/ml花生四烯酸和12.5μg/ml小檗碱的DMEM基础培养基;
小檗碱-H组,加入含40μg/ml花生四烯酸和25μg/ml小檗碱的DMEM基础培养基。
巴马汀高低剂量组:
巴马汀-L组,加入含40μg/ml花生四烯酸和12.5μg/ml巴马汀的DMEM基础培养基;
巴马汀-H组,加入含40μg/ml花生四烯酸和25μg/ml巴马汀的DMEM基础培养基。
黄芩苷高低剂量组:
黄芩苷-L组,加入含40μg/ml花生四烯酸和50μg/ml黄芩苷的DMEM基础培养基;
黄芩苷-H组,加入含40μg/ml花生四烯酸和100μg/ml黄芩苷的DMEM基础培养基;
汉黄芩苷高低剂量组:
汉黄芩苷-L组,加入含40μg/ml花生四烯酸和50μg/ml汉黄芩苷的DMEM基础培养基;
汉黄芩苷-H组,加入含40μg/ml花生四烯酸和100μg/ml汉黄芩苷的DMEM基础培养基。
黄连碱高低剂量组:
黄连碱-L组,加入含40μg/ml花生四烯酸和6.25μg/ml黄连碱的DMEM基础培养基;
黄连碱-H组,加入含40μg/ml花生四烯酸和12.5μg/ml黄连碱的DMEM基础培养基。
药根碱高低剂量组:
药根碱-L组,加入含40μg/ml花生四烯酸和25μg/ml药根碱的DMEM基础培养基;
药根碱-H组,加入含40μg/ml花生四烯酸和50μg/ml药根碱的DMEM基础培养基。
药物干预组均为边造模边给药,给药完成后于培养箱中培养24h,分别收集各组的细胞上清液,于1.5mL无菌无酶离心管中,置于-80℃冰箱暂时保存,备用。磷酸盐缓冲液(PBS)漂洗细胞两次,采用CCK-8法检测细胞活力,结果见表1。
表1各组药物干预花生四烯酸代谢异常细胞模型后细胞活力变化
干预花生四烯酸代谢异常NCM-460细胞活性实验结果表明(表1),与空白组相比,花生四烯酸代谢异常细胞模型细胞活力降至54.41%,在给予阿司匹林、HLJDD复方、京尼平苷、小檗碱、巴马汀、黄芩苷、汉黄芩苷和药根碱干预后各组细胞活力均不同程度增加(大于54.41%),因此这些药物都可以不同程度的缓解花生四烯酸引起的NCM-460细胞毒作用。
实施例3干预花生四烯酸代谢异常NCM-460细胞的ELISA实验
PGE2和LTB4分别为花生四烯酸代谢通路中环氧合酶(COX)和脂氧合酶(LOX)代谢途径的特征性次级代谢产物,二者均为炎性介质,其在DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型中显著升高,因此将其作为检测指标。
依照PGE2和LTB4的ELISA检测试剂盒说明书分别检测实施例2中除阳性对照高低剂量组以外的其他各组细胞上清液中的PGE2含量水平和LTB4含量水平,其中PGE2含量水平结果见图2-A和表2,LTB4含量水平结果见图2-B和表3;
表2各组药物干预花生四烯酸代谢异常细胞模型后的PEG2浓度(pg/ml)
由表2和图2-A的ELISA结果表明,与空白组相比,模型组PGE2含量极显著升高(p<0.001),说明模型建立成功;与模型组相比,HLJDD复方、京尼平苷、小檗碱、巴马汀、黄芩苷、汉黄芩苷和黄连碱均可显著降低PGE2的含量(p<0.05),说明它们可通过干预环氧合酶(COX)途径来抑制花生四烯酸异常代谢产生PGE2。
表3各组药物干预花生四烯酸代谢异常细胞模型后的LTB4浓度(pg/ml)
由表3和图2-B的ELISA结果表明,与空白组相比,模型组LTB4含量极显著升高(p<0.001),说明模型建立成功;与模型组相比,HLJDD复方、京尼平苷、小檗碱、巴马汀、黄芩苷、汉黄芩苷、黄连碱和药根碱可显著降低LTB4的含量(p<0.05),说明它们可通过干预脂氧合酶(LOX)途径来抑制花生四烯酸异常代谢产生LTB4。
实施例4中药活性成分组合物的疗效评价
将BABL/c小鼠随机分为空白组(NC组)、模型组(Model组)、阳性对照组(SASP组,柳氮磺胺吡啶,0.45g/kg)、HLJDD组(4.6g/kg,按生药量计算)、中药活性成分组合物(ZF组,按4.6g/kg HLJDD生药中含量计算),10只/组。除空白组外,其余各组均给予3.5%葡聚糖硫酸钠(DSS)饮水,使其连续自由饮用7天,以建立小鼠急性溃疡性结肠炎动物模型。造模的同时,灌胃(0.1mL/10g体重)给予各组小鼠相应药物治疗,模型组与空白组灌胃给予等量0.5%羧甲基纤维素钠溶液,每天一次,连续7天。实验期间每天记录各组小鼠体重、粪便性状及便血程度,进行疾病活动指数(Disease activity index,DAI)评分,结果分别见图3-A至3-C;实验结束后,处死小鼠,进行结肠长度测量,分别见图4-A至4-C,以此进行疗效评价。
造模3天后模型组小鼠体重开始下降,造模2天后模型组小鼠逐渐出现稀便及便血现象,疾病活动指数升高,造模7天后模型组小鼠精神沉郁、懒动、嗜睡、扎堆,背毛脏乱,体重全部下降且出现便血腹泻症状。给药组边造模边给药,前期小鼠体重下降,饮食欲下降,后期逐渐恢复。实验期间给予HLJDD复方等效剂量的中药活性成分组合物(ZF组)干预,结果表明,与模型组相比,ZF组、HLJDD组和SASP组均可降低UC小鼠疾病活动指数,抑制DSS引起的小鼠体重下降及结肠缩短,且三者在降低UC小鼠疾病活动指数和抑制DSS引起的小鼠体重下降的效果之间无显著性差异(p>0.05),但经过ZF组干预的小鼠其结肠长度略长于HLJDD组和SASP组,无显著性差异(p>0.05),因此认为本发明的中药活性组合物在治疗UC的效果方面与HLJDD复方相当,甚至是优于HLJDD复方。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述,每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处,各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种中药活性成分组合物,其特征在于,所述组合物由以下成分组成:京尼平苷、小檗碱、巴马汀、黄芩苷、汉黄芩苷、黄连碱和药根碱。
2.一种中药活性成分组合物,其特征在于,所述组合物由以下重量百分比成分组成:京尼平苷35.36%、小檗碱25.93%、巴马汀9.60%、黄芩苷9.08%、汉黄芩苷8.57%、黄连碱6.87%和药根碱4.59%。
3.根据权利要求1-2任一所述的中药活性成分组合物,其特征在于,所述的京尼平苷、小檗碱、巴马汀、黄芩苷、汉黄芩苷、黄连碱和药根碱均为质量分数≥98%的标准品。
4.根据权利要求1-3任一所述的中药活性成分组合物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述的中药活性成分组合物中的京尼平苷、小檗碱、巴马汀、黄芩苷、汉黄芩苷和黄连碱均可通过干预环氧合酶(COX)途径来抑制花生四烯酸异常代谢产生PGE2。
6.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述的中药活性成分组合物中的京尼平苷、小檗碱、巴马汀、黄芩苷、汉黄芩苷、黄连碱和药根碱均可通过干预脂氧合酶(LOX)途径来抑制花生四烯酸异常代谢产生LTB4。
7.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述的中药活性成分组合物可抑制溃疡性结肠炎引起的体重下降。
8.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述的中药活性成分组合物可抑制溃疡性结肠炎引起的结肠缩短。
9.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述的中药活性成分组合物可为固体制剂或液体制剂。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,所述的固体制剂、液体制剂均为口服制剂。
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CN202310750341.XA CN116726033A (zh) | 2023-06-25 | 2023-06-25 | 一种中药活性成分组合物及其应用 |
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