JP4912554B2 - 乾癬の治療用の物質 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は乾癬およびそれと関連した疾病の治療に用いる物質に関する。
【0002】
【従来の技術】
乾癬は病因が知られていない、皮膚の異質性、慢性炎症性疾患である。
【0003】
世界人口における乾癬の罹患率は2〜3%前後とされ、肘および膝の最小病巣から皮膚中に散在した多数の病巣まで様々であり、男性、女性とも同じように罹患する。
【0004】
乾癬は肘、膝、頭皮および爪などの外皮のいずれの部分にも発生し得る。
【0005】
ほとんどの患者では、尋常性乾癬は軽度から中度で、皮膚の20%未満が罹患している。
【0006】
通常の乾癬は鱗片層を持つ丘疹や斑のように見え、個々の病巣は隣接する皮膚とは形状的にはっきり区別できる銀白鱗片の層で覆われた紅斑である。
【0007】
しかしながら、乾癬は種々のパターンで生じ、非対称オリゴ関節炎、対称関節炎、脊椎関節炎および破壊性関節炎をはじめとするいくつかの形態の炎症性関節炎を伴うことがある。
【0008】
例えば、乾癬性関節炎は乾癬人口全体の2.7〜7%に生じると見られ、ほとんどの場合、乾癬の数年後に乾癬性関節炎が見られる。
【0009】
組織学上、乾癬は、血管分布の増加およびIL−1、IL−6、IL−8およびTNF−αなどの関連の炎症性サイトカインの放出による真皮における炎症性ケラチノサイトの浸潤による上皮の過増殖/過形成を特徴とする。
【0010】
乾癬およびその関連関節炎(PsA)の原因病理論はまだ包括的に説明されていないが、これらの疾患の発症および発現には遺伝的要因、免疫学的要因、および環境要因が重要な役割を果たしていることは広く認められている。
【0011】
乾癬およびその関連の乾癬性関節炎の病因論および病原論における遺伝子の役割は"Proceedings of the XIX ILAR Congress of Rheumatology 1997, Singapore, pp 262-263"の中でEspinoza L.R.の2つの研究により強く支持されている。
【0012】
本分野の研究はまた、乾癬および関連の乾癬性関節炎の病原論における免疫系の直接的関係を示唆している。
【0013】
まず、皮膚および滑膜にCD4+およびCD8+リンパ球が存在することはこれらの細胞がこれらの疾病に関与していることを示している。
【0014】
また、免疫系、特にT細胞の役割に関する証拠は、皮膚および滑膜双方の炎症性乾癬のプロセスにおける免疫抑制剤の作用によって示され、メトトレキサートおよびシクロスポリンAをはじめとするいくつかの免疫抑制剤は乾癬およびその関連の乾癬性関節炎の活動を極めて有効に制御する。
【0015】
また、Espinozaは、乾癬性繊維症が乾癬およびその関連の乾癬性関節炎に見られる炎症性・増殖性変化への重要な過程で関与している可能性があることを示した。
【0016】
皮膚および滑膜の乾癬性繊維症はDNA細胞周期および増殖因子応答に変化を示し、血小板由来増殖因子(PDGF)−β受容体の発現、ならびにインターロイキンIL−1β、インターロイキン−8(IL−8)およびPDGFの産生を高め、さらにインターロイキン−6(IL−6)を構成的に発現する。
【0017】
このことは、乾癬およびその関連の乾癬性関節炎では炎症性サイトカインであるIL−1β、IL−6およびIL−8が発現することを示す。
【0018】
さらに、乾癬および関連の関節炎患者の滑液では、高レベルの腫瘍壊死因子(TNF−α)、IL−1、IL−6およびIL−8が見出されている。
【0019】
乾癬に対して現在利用できる物理療法としては、局所療法、光療法および全身療法(シクロスポリン、メトトレキサート、経口レチノイド)の3つの主なカテゴリーに分類できる。
【0020】
【発明が解決しようとする課題】
乾癬の治療に用いられる医薬組成物の多くは様々な成功の程度で報告され、望ましくない副作用を伴う場合も多い。
【0021】
また、現在利用できる乾癬の治療法はこの疾病を治癒することはできず、3つの療法の目的は皮膚病巣の重篤度を軽減し、その範囲を小さくすることに過ぎない。
【0022】
本発明まで、乾癬、および乾癬性関節炎などの関連症状の有効な治療法はなかった。
【0023】
乾癬および関連疾患の潜在的な重篤性と一般人口における比較的高い罹患率を考え、さらに乾癬は19世紀初期以来報告および研究されてきたことを考えると、乾癬およびそれと関連した疾患の有効な治療法には実に長きにわたる必要性がある。
【0024】
従って本発明の目的は、乾癬およびそれと関連した疾患の治療に用いる物質を提供することである。
【0025】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、この目的は、乾癬およびそれと関連した疾患の治療にジアセレインが有用であるという予期せぬ発見の結果として達成された。
【0026】
ジアセレイン(diacerein)は、diacerhein、ジアセチルレインまたは4,5−ビス(アセチルオキシ)−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−2−アントラセンカルボン酸(The Merck Index, Twelfth Edition, 1996, Product No. 3003, pp501-502参照)とも呼ばれ、以下の構造
【化1】
を有するアントラキノン誘導体であり、例えばUS−A−4,244,968(Prof. C.A. FRIEDMANN)、EP−B−0520414(MADAUS AG)およびEP−B−0636602(LABORATOIRE MEDIDOM S.A.)に記載のように慢性関節リウマチおよび骨関節炎の治療おけるその使用が知られている。
【0027】
ジアセレイン誘導体の非経口または経口投与向けの種々の製剤が提案されている。
【0028】
経口投与向けの有利な製法は例えばEP−A−0264989に記載されている。
【0029】
ジアセレインおよびその誘導体は慢性関節リウマチおよび骨関節炎(いずれもリウマチ因子に対して血清反応陽性)の治療向けに考えられているが、本発明以前にはそれらは、リウマチ因子に対して血清反応陰性の乾癬および乾癬性関節炎などの関連症状の治療に向けて考えられたことはなかった。
【0030】
乾癬およびその関連関節炎(PsA)の治療におけるジアセレインおよびその誘導体の機構は完全には明らかになっていないが、ジアセレインおよびその活性代謝物レインはIL−1系の炎症性異化作用サイトカイン、特にIL−β、およびIL−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)の合成および活性を阻害することが示されており、また、IL−6ならびにTNF−αおよびLIFなどの他のサイトカインを阻害することも示されている。
【0031】
このように、乾癬および乾癬性関節炎患者の滑液で高レベルのTNF−α、IL−1、IL−6およびIL−8の発現が見られることから、サイトカインに対するジアセレインの上記作用は乾癬の治療におけるその有効性に関する可能性のある理由の一つであると推測される。
【0032】
一つの態様によれば、本発明は、乾癬およびそれに関連した疾病の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体の使用に関する。
【0033】
もう一つの態様によれば、本発明は、乾癬の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体の使用に関する。
【0034】
なおもう一つの態様によれば、本発明は、乾癬および乾癬性関節炎の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体の使用に関する。
【0035】
なおもう一つの態様によれば、本発明は、乾癬の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインの使用に関する。
【0036】
なおもう一つの態様によれば、本発明は、乾癬および乾癬性関節炎の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインの使用に関する。
【0037】
なおもう一つの態様によれば、本発明は、有効量のジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物を投与することを含む、乾癬の治療方法に関する。
【0038】
なおもう一つの態様によれば、本発明は、有効量のジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物を投与することを含む、乾癬および乾癬性関節炎の治療方法に関する。
【0039】
本発明はジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体の使用による、乾癬および関連の疾病の特に有効な治療を提供することで長きにわたる必要性を満たすものである。
【0040】
ジアセレインを用いる利点は、ジアセレインは骨関節炎および慢性関節リウマチの治療にすでに広く用いられていて包括的な毒性研究の課題であったことから十分な耐性を有し、かつ、発癌の可能性が示されていないということである。
【0041】
ジアセレインのその他の利点としては、プロスタグランジンPGE2の産生に作用しないことが示されていることから、胃毒性の可能性がないということである。
【0042】
本発明のその他の利点は以下の詳細な説明の中で明示されている。
【0043】
本発明で使用できるジアセレインは医薬組成物で用いるのに十分な純度を有するいずれのジアセレインであってもよい。
【0044】
Merck Index第12版によれば、ジアセレインはA. Tschirch, K. Heuberger, Arch. Pharm. 240, 596 (1902); V.K. Murty et al., Tetrahedron 23, 515 (1967)に従って合成すればよい。
【0045】
ジアセレインを含有する公知の製剤としては、例えば、Artrodar(登録商標)、Art50(登録商標)、Zondar50(登録商標)、Fisiodar(登録商標)、Artrofast(登録商標)、Verboril(登録商標)、Matrix(登録商標)、Cartivix(登録商標)およびArtrolyt(登録商標)(LABORATOIRE MEDIDOM S.A.(ジュネーブ)またはその認可者によりフランス、イタリア、ギリシア、ポルトガル、イスラエル、ブラジル、アルゼンチンおよびペルーで市販。これらの製剤は骨関節炎の治療向けに市販されている)がある。
【0046】
医薬上高純度のジアセレインの抽出または合成を通じたいくつかの製造方法はLABORATOIRE MEDIDOM S.A.(ジュネーブ)または同社に認可された者が保有する特許または特許出願によって保護されている(例えば、EP−B−0636602およびEP−B−0520414参照)。
【0047】
本発明で使用できるジアセレインの医薬上許容される誘導体は、ジアセレインの酸基が塩またはエステルの形態である限り、医薬上許容されるいずれのジアセレイン誘導体であってもよい。
【0048】
限定されるものではないが、本発明で使用できるジアセレイン誘導体の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金、およびメタノール、エタノールなどに由来するエステルなどのC1−C6アルコールに由来するエステルがある。
【0049】
しかしながら、ジアセレインの使用が好ましい。
【0050】
本発明では、ジアセレインを用いて経口投与に許容される形態の医薬組成物を製造することが好ましい。
【0051】
経口投与に許容される形態にある医薬組成物としては、例えばシロップ剤、錠剤、カプセル剤などがある。
【0052】
医薬組成物が経口投与に許容される形態であるとき、用量は好ましくは一日30〜200mgの範囲であり、より好ましくは一日100mgである。
【0053】
一日用量は好ましくは少なくとも二回で投与する。
【0054】
乾癬治療のための経口投与の特に有効なジアセレイン用量は少なくとも6ヶ月間、一日二回100mgである。
【0055】
ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物はまた、過角化病斑など乾癬に罹患した外皮部分に局所適用するクリーム剤および軟膏の形態で提供してもよい。
【0056】
医薬組成物は局所投与に許容される形態であるとき、組成物の用量および一日適用回数は有効なように便宜に選択する。
【0057】
ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物は、ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体と通常の適当な賦形剤とを単に混合し、適当な常法のいずれかにより適当な剤形の組成物とすることで製造すればよい。
【0058】
本発明の効果を説明するため、以下、in vitro試験および臨床試験を含む実施例、ならびに図面を参照して本発明を詳細に説明する。
【0059】
実施例
ケラチノサイトの増殖に対するジアセレインの作用の in vitro 評価およびジアセレイン処理時のケラチノサイトからの主要サイトカインの放出の測定
材料および方法
本試験では純粋なジアセレインを用いた。
【0060】
ケラチノサイトの培養
ヒト上皮ケラチノサイトは、上皮シートのジスパーゼII(5mg/ml、37℃にて60分; Boehringer Mannheim, Germany)分離により包皮から得た。
この上皮を0.25%トリプシン/0.02%EDTA中で37℃にて20分間インキュベートし、機械的に解離させた。
【0061】
この上皮細胞懸濁物をマイトマイシンCで処理した3T3−J2細胞(2.4×104/cm2)(ATCC, Rockville, MD, USA)上にプレーティングし、ケラチノサイト増殖培地:ウシ胎児血清(10%, JCN Biomedicals, Aurora, Ohio)、インスリン(5mg/ml, Sigma, St.Louis, MO, USA)、トランスフェリン(5mg/ml, Sigma)、アデニン(0.18mM, Sigma)、ヒドロコルチゾン(0.4mg/ml, Sigma)、トリヨードチニン(20pM, Sigma)、コレラ毒(0.1nM, Sigma)、上皮増殖因子(10ng/ml, Sigma)、4mMグルタミン(Sigma)およびペニシリン/ストレプトマイシン(50IU/ml, Biochrom)を含有するダルベッコの改変イーグル培地およびハムのF12培地(3:1混合物, Biochrom KG, Berlin, Germany)中、5%CO2加湿雰囲気下で培養した。
【0062】
密集前の一次培養物残渣3T3−J2を0.02%EDTAで分離させ、ケラチノサイトを0.05%トリプシン/0.02%EDTAでトリプシン処理し、マイトマイシンCで処理した3T3−J2細胞(2.4×104/cm2)上に5×103/cm2の密度で再プレーティングした。
【0063】
密集前の二次培養物を上記のようにトリプシン処理し、規定の血清フリー培地(KGM, Clonetics Corp., Sans Diego, CA, USA)に実験用として再プレーティングした。
【0064】
細胞の生存率はトリパンブルー排除によって評価した。
【0065】
UV−B光
UV−B光は一連のランプ(TL20W/12RS UV−B Philios Medical)を用いてジアセレイン処理の前後に照射した。
他の実験ではUVB照射はジアセレイン処理後のみに行った。
照射前に細胞をPBSで一度洗浄し、PBSの存在下で照射した。
対照はInternational Light Research Radiometer (Newburyport, MA)によって測定した同時間の間、偽照射を行った。
【0066】
細胞増殖アッセイ
正常ヒトケラチノサイト(9000細胞/ウェル)を96ウェルプレートにてKGM中で増殖させ、ジアセレインまたは希釈剤単独で前処理した。
24、48および96時間後に細胞を数えた。さらに、細胞を回収する12時間前に3H−チミジン(1μCi/ウェル, Amersham-Pharmacia Biotech, Rainham, UK)組み込みを行い、24、48、72および96時間で細胞を回収した。
組み込まれた放射活性はβ−カウンターで測定した。
【0067】
ELISAアッセイ
サイトカインレベルの定量は、IL−1、IL−6、IL−8およびTNF−α用のELISAキットを用い、製造者の説明書に従って定量的二部位酵素免疫アッセイによって行った。
サンプル濃度は450nmにおける吸光度により、補正波長セット540nmとして測定した。
【0068】
結果および考察
1.トリパンブルー排除によるケラチノサイトの生存率
ヒトケラチノサイトに対するジアセレインの作用を理解するため、生命パラメーターのあり得る変化をトリパンブルー排除により評価した。
【0069】
図1Aおよび1Bに示されるように、96時間の100および200μMの用量以外では、ジアセレインの用量を増してもケラチノサイトの生存率の有意な変化は起こらなかった。
【0070】
従って、ジアセレイン用量はケラチノサイトの生命パラメーターに影響を及ぼさないことが分かる。
【0071】
2.ケラチノサイト増殖アッセイ
乾癬におけるジアセレインの治療効果を評価するため、培養ケラチノサイトに増加量の薬剤を与え、ケラチノサイトを計数した。
【0072】
図2Aに示されるように、10〜200μMの間の用量を用いた場合に限り、処理24時間後に細胞数が有意に減少した(p<0.05)。
【0073】
他方、図2Bに示されるように、処理96時間後ではジアセレイン5μMから始めて100μMまではケラチノサイト数において明らかな用量依存的減少は見られなかった(p<0.05)(図2AおよびB)。
【0074】
この発見はDNA合成におけるジアセレインの著しい効果によって確認された。
特に、3H-チミジン組み込みは、処理24時間(10〜200μM)、48時間(1〜200μM)、72時間および96時間(0.1〜200μM)後のジアセレイン添加によって顕著かつ用量依存的に減少した(図3A、3B、3Cおよび3D)。
【0075】
これらのデータを考え合わせると、ジアセレインがケラチノサイト増殖の有効な阻害剤であることを示す。
3.ELISAアッセイによるIL−1放出
IL−1はヒトケラチノサイトで構成的に発現する。増加量のジアセレインを添加した後にIL−1の放出を測定した。
【0076】
図4Aに示されるように、通常の条件下でジアセレインはケラチノサイトにおけるIL−1の構成的レベルに影響を及ぼさなかった。
【0077】
UV光はサイトカイン放出の最も有効な刺激となることが知られていることから、ジアセレイン処理の前後いずれかにケラチノサイトにUVBを照射した。
【0078】
図4Bに示されるように、UVBはIL−1放出に顕著な増加をもたらしたが、ジアセレインは照射24時間後にこの作用を妨げた。
【0079】
特に図4Bに示されるように、ジアセレインをUVB照射前に投与した場合にはより有効であることが分かった。
【0080】
わずか0.1μMの薬剤でIL−1放出はほとんど基準レベルにまでダウンレギュレートすることができたことが示される。
【0081】
4.ELISAアッセイによるIL−6放出
通常、ヒトケラチノサイトでは構成的レベルのIL−6が検出されることはない。
【0082】
従って、IL−6放出はUVB照射により刺激した。
ジアセレインは基本条件下でIL−6レベルに影響を及ぼさなかったが(図5A)、照射24時間後にUVBにより誘導されたIL−6放出の減少をもたらした。
【0083】
ジアセレインはUVB光前後双方で加えた場合に、より著しい効果があった。
【0084】
この場合、実際、1μM量ではIL−6放出の有意な減少が見られたが、薬剤をUVB前のみに投与した場合、5μMジアセレインはIL−6のダウンレギュレーションに必要とはされなかった。
【0085】
5.ELISAアッセイによるIL−8放出
IL−6と同様、IL−8は通常条件下ではジアセレインの影響を受けなかった(図6A)。
【0086】
しかし、IL−8放出がUVB照射によってアップレギュレートされた場合、ジアセレイン(5〜100μM)は24時間時点でサイトカインレベルの有意な低下をもたらした。
【0087】
この場合もまた、ジアセレインはUVB照射の前後双方に与えた場合により効果が高かった(図6b)。
【0088】
TNF−αはケラチノサイトにおけるIL−8の有効な誘導剤であって乾癬の病因に重要な役割を果たすことから、TNF−αでケラチノサイトを刺激した後のIL−8におけるジアセレインの効果も評価した。
【0089】
高用量のジアセレイン(50〜200μM)のみがケラチノサイトにおけるTNF−αによって誘導されたIL−8放出をダウンレギュレートすることができた(図6C)。
6.ELISAアッセイによるTNF−α放出
上記のように、TNF−αは乾癬の病理機構において最も関連のあるものである。従って発明者らは、ヒトケラチノサイトからのこのサイトカインの放出におけるジアセレインの効果を評価しようとした。
【0090】
ジアセレインは高用量(50〜200μM)でのみUVBによって誘導されたTNF−α放出をダウンレギュレートした。
【0091】
上記in vitro試験は、ジアセレインが乾癬病巣の発達をもたらす最も重要な2つの病因因子、すなわちケラチノサイト増殖とサイトカインネットワークの変化に作用し得ることを明らかに示している。
【0092】
これらの試験は、治療レベルのジアセレインが用量依存的にケラチノサイトの増殖を有効に阻害し、さらに、わずか0.1μMのジアセレインがIL−1放出をほとんど基準レベルまでにダウンレギュレートしたことを示した。
【0093】
さらにこれらの試験は、ジアセレインがUVBによって誘導された、総て乾癬の病理機構に関わるIL−6、IL−8およびTNF−αの放出を有意にダウンレギュレートしたことを示した。
【0094】
乾癬および乾癬性関節炎の治療におけるジアセレイン含有医薬組成物の効力および安全性を示す臨床試験
本試験の目的は軽度から中度の乾癬性関節炎を伴う乾癬の治療におけるジアセレインの効力および安全性を評価することであった。
【0095】
供試医薬組成物
調査薬剤Artrodar(登録商標)(Laboratoire Medidom S.A.(ジェノバ))は1型ゼラチンカプセルである。
各カプセルに含まれる単位処方は以下の通りである:
ジアセレイン 50.0mg
ラクトース一水和物 214.5mg
クロスカーメロースナトリウム 11.5mg
ポリビドンK30 11.5mg
コロイド状二酸化珪素 11.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.2mg
カプセル剤皮は以下の通りである:
ボディー:オパーク・ホワイト(002)
二酸化チタン 2.3041mg
キャップ:オパーク・ダークグリーン(819)
FD&CブルーNo.2 0.4106mg
イエロー酸化鉄 0.0272mg
二酸化チタン 0.5434mg
【0096】
供試患者
以下に示す「含む、含まない」の基準の総てを満たす10人の患者を試験した。
「含む」基準:
以下の条件を有する18歳以上の男女患者
・乾癬領域・重篤度指数(PASI)(<15)によって定義される罹患皮膚を有する者、
・ラテックス試験またはELISAでリウマチ因子に関して継続的に陰性の者、
・オリゴ関節炎(<4罹患関節)および/または脊椎関節炎と特定されて少なくとも3ヶ月の軽度〜中度の乾癬性関節炎と診断された者、
・血液学および臨床化学値(ESR1h<30mm、白血球分類計数を伴うWBC、RBC、Hb(>11mg/dl)、血小板、クレアチニン、トランスアミナーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ビリルビン)が正常値の者、
・血圧が正常値または薬剤管理される者、
・局所療法(エモリエントおよびコールタールを含む)および光線療法に応答しない者、
・妊娠可能な年齢の女性については医学的に認可される避妊法を適用したことが明らかである者、
・インフォームド・コンセントが得られた者。
「含まない」基準:
・18歳に満たない患者、
・リウマチ因子(RF)陽性または抗核抗体(ANA)>1:80の者、
・炎症性腸疾患の病歴、または別のリウマチ性疾患の形跡がある者、
・ジアセレインまたはカプセル内のいずれかの成分に個々に感受性が確認された者、
・調査者の判断で本試験の参加ができない慢性疾患を有する者、
・試験開始前1ヶ月の間に遅効性薬剤および/またはコルチコステロイド治療を受けた者、
・調査者の判断で、本プロトコールに従う患者。
【0097】
治療
治療は6ヶ月間、一日Artrodar(登録商標)の2×50mgカプセル(各カプセルは50mgジアセレインを含有)を服用することとした。
午後昼食後に1カプセルを服用し、晩夕食後にもう1個を服用することとした。
【0098】
併用医療
乾癬性関節炎の遅効性疾病改善薬またはコルチコステロイド類は本試験の開始前1ヶ月および本試験中は投与しなかった。
NSAID、鎮痛薬その他の薬剤治療は試験中も一定に継続し、使用量を毎週記録した。
【0099】
効力の基準
以下のものを基準時および本試験中定期的に評価した。
・罹患皮膚を評価するためのPASI指数(Fredriksson and Petterson, 1978)1
・活動期の痛み(対象関節)(VASを用いて評価)、
・リッチィー関節指数。
患者がPASIスコアにおいて乾癬の重篤度に改善を示した場合に治療応答者とみなした。
【0100】
安全性基準
調査者が観測したか、医師が報告した副作用は総て記録した。
【0101】
表1の概要データおよび表2の個別データによる結果
軽度〜中度の乾癬性関節炎を有する患者計10人を本試験に含めた。
・3人の患者は基準状態での来院で終わり、本報告を記載した時点で効力に関するデータは得られなかった。
・1人の患者が1ヶ月間薬剤を服用した。
・6人の患者が1ヶ月以上薬剤を服用した。
従って少なくとも1ヶ月薬剤を服用した7人の患者についてデータが得られ、表1(概要データ)に示されている。各患者の生データは表2に挿入されている(個別データ)。
1ヶ月以上ジアセレインを服用した7人の患者の総てで、乾癬要素に関する限り治療に対する応答があった(PASIスコアの低下)。
・4人の患者で1ヶ月後に応答
・2人の患者で2ヶ月後に応答
・1人の患者で3ヶ月後に応答
【0102】
3人の患者のうち1人は下痢により治療1ヶ月後に本試験を中断した。しかし、1ヶ月の治療中、乾癬も関節炎症状も著しく改善されたことから、この患者は応答者とみなすことができる。
【0103】
残りの3患者のうち1人は1ヶ月治療だけで終わったので、乾癬の状態には改善は見られなかったが、残りの2患者は基準状態での来院のみで終わった。
【0104】
【表1】
【0105】
【表2】
【0106】
結論
1ヶ月以上ジアセレインを服用した7人の患者(中断患者を含む)では総て(100%)が治療に応答した。
報告された唯一の副作用は1患者での下痢であり、これによりこの患者は試験を中断した。
上記の結果を考えると、ジアセレインは驚くことに乾癬および関連の疾患の治療に有効であることが示された。
【図面の簡単な説明】
【図1A】 トリパンブルー色素排除法によって測定される、in vitroジアセレイン処理24時間後のケラチノサイトの生存率を示す図である。
【図1B】 トリパンブルー色素排除法によって測定される、in vitroジアセレイン処理96時間後のケラチノサイトの生存率を示す図である。
【図2A】 in vitroジアセレイン処理24時間後のケラチノサイト総数を示す図である。
【図2B】 in vitroジアセレイン処理96時間後のケラチノサイト総数を示す図である。
【図3A】 in vitroジアセレイン処理24時間後のDNA合成(3H−チミジンの組み込み)を示す図である。
【図3B】 in vitroジアセレイン処理46時間後のDNA合成(3H−チミジンの組み込み)を示す図である。
【図3C】 in vitroジアセレイン処理72時間後のDNA合成(3H−チミジンの組み込み)を示す図である。
【図3D】 in vitroジアセレイン処理96時間後のDNA合成(3H−チミジンの組み込み)を示す図である。
【図4A】 ELISA法によるIL−1含量を示すグラフである。
【図4B】 UVB照射24時間後のELISA法によるIL−1含量を示すグラフである。
【図5A】 ELISA法によるIL−6含量を示すグラフである。
【図5B】 UVB照射24時間後のELISA法によるIL−6含量を示すグラフである。
【図6A】 ELISA法によるIL−8含量を示すグラフである。
【図6B】 UVB照射24時間後のELISA法によるIL−8含量を示すグラフである。
【図6C】 TNF−α処理24時間後のELISA法によるIL−8含量を示すグラフである。
【図7】 UVB照射24時間後のELISA法によるTNF−α含量を示すグラフである。
Claims (12)
- 乾癬およびそれに関連した疾病の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体であってジアセレインの酸基が塩またはエステルの形態である誘導体の使用。
- 乾癬の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体であってジアセレインの酸基が塩またはエステルの形態である誘導体の使用。
- 乾癬および乾癬性関節炎の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体であってジアセレインの酸基が塩またはエステルの形態である誘導体の使用。
- 乾癬の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインの使用。
- 乾癬および乾癬性関節炎の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインの使用。
- 医薬組成物が経口投与に許容される形態である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
- 医薬組成物が一日経口投与ジアセレイン30〜200mgに相当する用量を含んでなる、請求項6に記載の使用。
- 用量が少なくとも2回の投与で一日100mgである、請求項7に記載の使用。
- 医薬組成物が乾癬に罹患している外皮の部分への局所適用のためのクリーム剤または軟膏の形態である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
- 有効量のジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体であってジアセレインの酸基が塩またはエステルの形態である誘導体を含んでなる、乾癬の治療のための医薬組成物。
- 有効量のジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体であってジアセレインの酸基が塩またはエステルの形態である誘導体を含んでなる、乾癬および乾癬性関節炎の治療のための医薬組成物。
- 医薬組成物が経口投与に適した形態である、請求項10または11に記載の医薬組成物。
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CA3094295A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | S.I.S. Shulov Innovative Science Ltd. | Pharmaceutical compositions for inhibiting inflammatory cytokines |
WO2021011538A1 (en) * | 2019-07-15 | 2021-01-21 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Capsule dosage forms, methods of preparation and methods of use thereof |
CN112755013A (zh) * | 2021-02-22 | 2021-05-07 | 北京市中医研究所 | 大黄酸作为s100a8的抑制剂在炎症性疾病中的制药应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4244968A (en) * | 1976-03-16 | 1981-01-13 | Proter S.P.A. | Treatment of arthritis and substances for use in such treatment |
JPH10114650A (ja) * | 1996-10-15 | 1998-05-06 | Dokutaazu Kosumeteikusu:Kk | 津液改善剤及びそれを含有する経口投与用組成物 |
JPH10120556A (ja) * | 1996-10-18 | 1998-05-12 | Dokutaazu Kosumeteikusu:Kk | 津液改善用皮膚外用剤 |
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Patent Citations (3)
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US4244968A (en) * | 1976-03-16 | 1981-01-13 | Proter S.P.A. | Treatment of arthritis and substances for use in such treatment |
JPH10114650A (ja) * | 1996-10-15 | 1998-05-06 | Dokutaazu Kosumeteikusu:Kk | 津液改善剤及びそれを含有する経口投与用組成物 |
JPH10120556A (ja) * | 1996-10-18 | 1998-05-12 | Dokutaazu Kosumeteikusu:Kk | 津液改善用皮膚外用剤 |
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