KR101567925B1

KR101567925B1 - 당뇨병 보조치료요법으로서 디아세레인을 사용하는 방법

Info

Publication number: KR101567925B1
Application number: KR1020127029213A
Authority: KR
Inventors: 만칭 숴리 쿠; 단천 가오; 웨이-수 루; 츠-밍 천; 이-인 린
Original assignee: 티더블유아이 바이오테크놀로지 인코포레이티드
Priority date: 2010-04-08
Filing date: 2011-04-07
Publication date: 2015-11-10
Also published as: CN102858155A; AU2011237600B2; KR20130045266A; TW201210586A; ES2560310T3; JP2016041739A; PT2555618E; JP6085552B2; EP2555618B1; RU2563988C2; CA2794566A1; WO2011127240A1; IL222133A; TWI519297B; US8536152B2; CA2794566C; NZ602583A; EP2555618A1; JP2013523832A; US20110251155A1

Abstract

본 발명은 디아세레인 또는 이의 유도체를 다른 항당뇨병제와 병용하여 사용하여 제II형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 제II형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 개선하고/개선하거나 항당뇨병제의 부작용 및/또는 심혈관 위험을 감소시킬 수 있다.

Description

당뇨병 보조치료요법으로서 디아세레인을 사용하는 방법{METHODS OF USING DIACEREIN AS AN ADJUNCTIVE THERAPY FOR DIABETES}

디아세레인([4,5-비스(아세틸옥시)-9,10-디옥소-2-안트라센 카르복실산])은 고도로 정제된 안트라퀴논 유도체이다. 이는 몇몇 국가에서 골관절염 전신 서방성 약물(SYSADOA)로서 승인되었다. 라인(Rhein)은 디아세레인의 주요 활성 대사물이다. 라인은 제2형(또는 II형) 당뇨병 설치류 모델에서 혈당 농도를 조절하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 디아세레인이 제2형 당뇨병을 앓는 사람에서 혈당을 조절할 수 있음을 가리키는 연구는 없다. 디아세레인이 현재의 당뇨병 치료요법에 대해 부적절한 약물 반응을 나타내는 제2형 당뇨병 환자를 치료하기 위해 보조치료요법으로서 사용될 수 있음을 보고한 문헌도 없다.

당뇨병의 발병율은 전세계적으로 증가하고 있다. 45세 내지 64세의 연령군중 약 7%는 당뇨병을 갖고 있고 이 수치는 65세 이상의 연령군에서 상당히 증가한다. 당뇨병에는 2가지 유형이 있다. 제II형, 비-인슐린 의존 당뇨병(NIDDM) 또는 성인형으로 알려진 질환의 유형(청소년 당뇨병 또는 제I형에 상반되는 유형)으로서 이 유형은 인슐린 내성 및 상대적인 인슐린 결핍으로 인한 고혈당이 특징적으로 나타나는 장애이다. 흔히 제II형 당뇨병 환자의 췌장은 인슐린을 계속 분비한다. 그러나, 인슐린은 고혈당증, 고혈압, 고중성지방혈증, 고혈청 저밀도지단백질(LDL) 콜레스테롤 농도, 저혈청 고밀도지단백질(HDL) 콜레스테롤 농도, 탄수화물 대사장애, 당뇨, 인슐린 민감성 감소 및 복부비만과 같은 심혈관 위험인자의 증가를 포함하는 당뇨병의 증상을 예방하는데 비효과적이다. 이들 심혈관 위험인자들의 다수는 십 년 정도까지 당뇨병의 시작을 앞당기는 것으로 알려져 있다. 제II형 당뇨병의 증상은 대혈관합병증(관상동맥질환, 말초동맥질환 및 발작) 및 미세혈관합병증(망막병증, 신장병 및 신경병증)을 포함한 중증의 합병증으로 나타난다. 당뇨합병증을 예방하는데 혈당 조절 및 당화 헤모글로빈 A1c(HbA1c)의 7.0% 미만 유지에 대한 중요성은 오늘날 잘 알려져 있다.

지난 수년 동안에 설포닐우레아, 비스구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온(TZD), 디펩티딜 펩티다제-4 억제제(DPP-4 억제제), 비설포닐우레아 인슐린 분비촉진제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 유사체 및 인슐린과 같은 많은 고혈당치료제 계열이 각각의 고유 작용 기전과 함께 공개되었다. 임상 지침에 따르면, 제II형 당뇨병의 1차 혈당 저하 치료요법은 메트포르민 또는 설포닐우레아 단독 치료요법이다. 그러나, 메트포르민 또는 설포닐우레아의 단독 치료요법은 효과가 제한적이다. 불과 약 44%의 환자만이 3년 동안 치료를 받은 후 HbA1c를 7% 미만으로 유지하고, 단지 13%의 환자가 9년 후에 그 수준을 유지한다. 만일 1차 치료가 만족스럽지 못한 경우 환자는 메트포르민을 설포닐우레아와 함께 투여하는 것과 같은 이차 병용 치료요법을 받는다. 어느 한 종의 제제만에 의한 단독 치료요법이 실패한 환자의 경우, 메트포르민을 설포닐우레아와 함께 투여함으로써 병용 또는 이차 치료요법을 받은 환자중 불과 약 30%만이 치료 후 2년 후 HbA1c를 7% 미만으로 유지하였다. 이러한 종류의 치료요법이 환자의 혈당을 조절하는데 계속해서 충분치 못할 때는 이후에 DPP-4 억제제, 티아졸리딘디온, 글루카곤-유사 펩타이드-1 유사체, 메글리티니드, 알파-글루코시다제 억제제 및/또는 인슐린이 이차 치료에 추가될 수 있다.

항당뇨병 약물의 존재에도 불구하고, 일부 환자들은 치료 목적을 달성하지 못할 수 있다. 따라서, 제II형 당뇨병의 혈당 조절을 개선하는데 효과적인 신규한 제제가 여전히 필요하다.

본 발명은 제II형 당뇨병 환자를 치료하는 치료방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 현재 받고있는 항당뇨병 치료요법에서 부적절한 혈당 조절을 나타내는 제II형 당뇨병 환자에 특히 적합하다.

보다 구체적으로, 본 발명은 제II형 당뇨병의 치료에 디아세레인 또는 이의 유도체를 사용하는 방법을 제공한다.

한 가지 양태로서, 본 발명은 항당뇨병제에 대해 부적절한 반응을 나타내는 제II형 당뇨병 대상자에게 치료학적 유효량의 디아세레인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사물을 투여하는 것을 포함하는, 제II형 진성 당뇨병의 보조 치료 방법을 제공한다.

다른 양태로서, 본 발명은 적어도 한 가지의 항당뇨병제를 받는 대상자에게 (a) 치료학적 유효량의 디아세레인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 유사체 또는 활성 대사물 및 (b) 상기 항당뇨병제를 투여하는 것을 포함하는 대상자에서 혈당조절을 개선하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 제II형 진성 당뇨병 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 적어도 한 가지의 항당뇨병제 및 (b) 치료학적 유효량의 디아세레인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사물을 투여하는 것을 포함하는 제2형 진성 당뇨병의 병용 치료 방법을 제공한다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 당뇨병 환자에게 (a) 치료학적 유효량의 디아세레인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사물 및 (b) 항당뇨병제를 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병 환자에게 투여된 항당뇨병제의 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 당뇨병 환자에게 (a) 치료학적 유효량의 디아세레인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사물 및 (b) 항당뇨병제를 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병 환자에게 투여된 항당뇨병제의 심혈관 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.

도 1은 환자를 디아세레인 또는 위약(placebo)으로 치료하는 과정에서 환자에게 나타나는 당화 헤모글로빈(HbA1c) 수준의 평균 변동을 나타내는 그래프이다.
도 2는 환자를 디아세레인 또는 위약으로 치료하는 과정에서 환자에게 나타나는 공복 혈장 포도당 수준의 평균 변동을 나타내는 그래프이다.
도 3은 환자를 디아세레인 또는 위약으로 치료하는 과정에서 환자에게 나타나는 항상성 모델 평가(HOMA) 베타-세포 기능 수준의 평균 변동을 나타내는 그래프이다.
도 4는 환자를 디아세레인 또는 위약으로 치료하는 과정에서 환자에게 나타나는 체중 수준의 평균 변동을 나타내는 그래프이다.

본 발명에 따라 디아세레인은 제II형 당뇨병의 치료를 위해 단독으로 또는 기존의 항당뇨병 약물과 병용하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 디아세레인은 환자가 이미 부적절한 반응을 나타낸 현재 투여되고 있는 항당뇨병제의 반응성을 향상시키거나 상기 항당뇨병제의 기능을 상승시키기 위해 상기 항당뇨병제에 추가될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 디아세레인(4,5-비스(아세틸옥시)-9,10-디옥소-2-안트라센카르복실산)은 아래의 구조식을 갖는 화합물이다:

디아세레인의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 활성 대사물 또한 본 발명에 사용되는 것으로 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염은 산성 그룹의 염 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 라인(9,10-디하이드로-4,5-디하이드록시-9,10-디옥소-2-안트라센카르복실산) 및 모노아세틸라인은 디아세레인의 공지된 활성 대사물이다. 프로드럭은 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리작용을 통해 활성 약물로 전환되도록 고안된 활성 약물의 약물학적 불활성 유도체이다.

한 가지 양태로서, 본 발명은 항당뇨병제에 대해 부적절한 반응을 나타내는 제II형 당뇨병 대상자에게 치료학적 유효량의 디아세레인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사물을 투여하는 것을 포함하는 제II형 진성 당뇨병의 보조 치료 방법을 제공한다.

본원에 사용된 용어 "치료"는 이 용어가 적용된 질환, 장애 또는 상태 또는 이와 같은 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증세의 진행을 역전, 완화, 억제 또는 지연시키는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "보조 치료" 또는 "추가 치료"는 적어도 한 가지의 다른 당뇨병 치료요법을 이미 받고 있는 환자에 대한 추가적인 치료를 의미한다. 보조 치료요법으로서 사용되는 약물은 일차 치료가 보다 더 양호하게 진행되도록 환자에게 투여된다.

본원에 사용된 용어 "항당뇨병제"는 혈당 수준을 저하시켜 진성 당뇨병을 치료하는데 사용되는 약물을 가리킨다. 현재 입수가능한 항당뇨병 약물의 예로는 이로써 한정되는 것은 아니지만 설포닐우레아, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온(TZD), 디펩티딜 펩티다제-4 억제제(DPP-4 억제제), 비설포닐우레아 인슐린 분비촉진제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 유사체(GLP-1 유사체) 및 인슐린이 포함된다. 보다 구체적으로 항당뇨병 약물은 이로써 한정하는 것은 아니지만 메트포르민, 글리부라이드, 글리메피리드, 글리파이리드, 글리피지드, 클로로프로파미드, 글리클라지드, 아카보스, 미글리톨, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글라타존, 이사글리타존, 무라글리티자르, 펠리글리타자르, 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 두토글립틴, 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글린딘, 엑세나티드, 리라글루티드, 알비글루티드 및 인슐린을 포함한다. 이들 약물은 단독 또는 병용 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "대상자"는 사람 및 동물을 포함한다.

통상적으로, 제II형 당뇨병으로 진단받은 대상자는 합병증의 위험을 최소화하기 위해 보통 상기 대상자의 혈당, 혈압 및 지질을 조절하는 한 가지 이상의 경구용 항당뇨병제를 투여받는다.

본 발명의 보조 치료의 한 가지 양태에 따르면, 디아세레인은 현재 환자가 투여받고 있는 항당뇨병제에 추가된다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 보조 치료는 혈당 저하, 인슐린 내성 저하, 당화 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 감소, 식후 인슐린 수준 증가 또는 식후 포도당 상승의 감소를 위해 사용될 수 있다.

한 가지 양태로서, 항당뇨병제 단독으로 또는 다른 항당뇨병제와의 병용으로의 항당뇨병 치료요법에 의해 인슐린 내성, 글루코즈 불내성(glucose intolerance), 고혈당증 또는 고인슐린혈증이 적절하게 조절되지 않는 제II형 당뇨병 환자가 본 발명의 보조 치료에 적합하다.

바람직한 양태로서, 항당뇨병 약물에 부적절한 반응을 나타내는 제II형 당뇨병 대상자(즉, 인슐린 내성, 글루코즈 불내성, 고혈당증 또는 고인슐린혈증이 항당뇨병 치료요법에 의해 적절하게 조절되지 않는 환자)는 한 가지 이상의 항당뇨병제를 받았음에도 불구하고 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 값이 7% 이상인 환자이다. HbA1c 값은 헤모글로빈에 포도당이 결합된 비율이며 장기간 혈당 조절의 지표이다. 바람직하게는, 적어도 한 가지의 항당뇨병제를 받으면서 HbA1c 값이 8 내지 10%를 나타내는 환자가 특히 본 발명의 보조 치료에 적합하다.

디아세레인의 치료학적 유효량은 환자 개인의 연령, 체중, 당뇨병 정도 및 상태의 차이에 따라 다양할 수 있으며 의사에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태로서, 디아세레인의 치료학적 유효량은 일일당 25 내지 200 mg의 범위내이다. 한 가지 양태로서, 디아세레인 또는 이의 유도체(이로써 한정되는 것은 아니지만 디아세레인의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 유사체 및 활성 대사물)는 일일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 디아세레인의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사물의 치료학적 유효량은 바람직하게는 일일당 25 내지 200 mg의 디아세레인 기제(base)와 동일하다.

제II형 진성 당뇨병으로 진단받은 대상자는 치료 목적을 달성하기 위해 디아세레인, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사물을 한 가지 이상의 항당뇨병 약물과 함께 투여받을 수 있다.

치료 목적은 혈당을 저하시키거나, 인슐린 내성을 감소시키거나, 당화 헤모글로빈 A1c(HbA1c)를 감소시키거나, 식후 인슐린 수준을 증가시키거나 식후 포도당 상승을 감소시키는 것일 수 있다. 보다 구체적으로 치료 목적은 이로써 한정하는 것은 아니지만 (a) 6% 내지 7.0%의 HbA1c, (b) 4.0 내지 6.0 mmol/L(72 내지 108 mg/dl)의 식전 혈당 및 (c) 5.0 내지 8.0 mmol/L(90 내지 144 mg/dl)의 식후 2시간 혈당을 포함한다.

한 가지 양태로서, 제II형 당뇨병의 보조 치료 방법은 대상자의 신장 기능을 개선시킨다. 신장 기능의 개선은 대상자의 크레아티닌 청소율 감소를 통해 증명될 수 있다.

다른 양태로서, 제II형 당뇨병의 보조 치료 방법은 대상자의 인슐린 내성을 감소시킨다. 인슐린 내성 감소는 대상자의 당화 헤모글로빈의 수준 감소를 통해 증명될 수 있다.

또 다른 양태로서, 제II형 당뇨병의 보조 치료 방법은 대상자의 염증 사이토킨(이로써 한정하는 것은 아니지만 인터류킨 및 종양괴사인자를 포함)을 감소시킨다. 인터류킨은 이로써 한정되는 것은 아니지만 인터류킨 IL-6 및 인터류킨 IL-12를 포함한다. 종양괴사인자는 이로써 한정되는 것은 아니지만 TNF-α를 포함한다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 적어도 한 가지의 항당뇨병제를 받은 대상자에게 (a) 치료학적 유효량의 디아세레인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사물 및 (b) 상기 항당뇨병제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공한다.

한 가지 양태로서, 혈당 조절의 개선 방법은 대상자의 신장 기능을 개선하는 것이다. 신장 기능의 개선은 대상자의 크레아티닌 청소율 감소를 통해 증명될 수 있다.

다른 양태로서, 혈당 조절을 개선시키는 방법은 대상자의 인슐린 내성을 감소시킨다. 인슐린 내성 감소는 대상자의 당화 헤모글로빈 수준 감소를 통해 증명될 수 있다.

또 다른 양태로서, 혈당 조절을 개선하는 방법은 대상자에서 염증 사이토킨(이로써 한정하는 것은 아니지만 인터류킨 및 종양괴사인자를 포함)을 감소시킨다. 인터류킨은 이로써 한정되는 것은 아니지만 인터류킨 IL-6 및 인터류킨 IL-12를 포함한다. 종양괴사인자는 이로써 한정되는 것은 아니지만 TNF-α를 포함한다.

한 가지 양태로서, 적어도 한 가지의 항당뇨병제 또는 이의 병용으로의 항당뇨병 치료요법에 의해 조절되지 않는 인슐린 내성, 글루코즈 불내성, 고혈당증 또는 고인슐린혈증을 나타내는 제II형 당뇨병 환자가 본 발명의 혈당 조절 개선 방법에 적합하다. 바람직하게는, 항당뇨병제에 부적절한 반응을 나타내는 제II형 당뇨병 환자가 본 발명의 혈당 조절 개선 방법에 적합하다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 제II형 진성 당뇨병 치료를 필요로 하는 대상자에게 (a) 적어도 한 가지의 항당뇨병제 및 (b) 치료학적 유효량의 디아세레인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사물을 투여하는 것을 포함하는 제II형 진성 당뇨병의 병용 치료 방법을 제공한다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 당뇨병 환자에게 (a) 치료학적 유효량의 디아세레인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사물 및 (b) 항당뇨병제를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 환자에게 투여된 항당뇨병제의 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 당뇨병 환자에게 (a) 치료학적 유효량의 디아세레인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사물 및 (b) 항당뇨병제를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 환자에게 투여된 항당뇨병제의 심혈관 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.

디아세레인, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사물은 이를 필요로 하는 대상자에게 투여되는 경우 약제학적 조성물로서 제조될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 사용되는 것으로 고려되는 약제학적 조성물은 고체, 용액제, 에멀젼, 분산제, 미셀, 리포좀 등의 형태일 수 있다. 상기 조성물은 본 분야에 공지된 임의의 수단을 사용하여, 예를 들어 경구, 비내, 비경구, 국소, 경피 또는 직장내로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구 투여용으로 적용된다. 예를 들어, 약물을 정제, 캡슐제, 펠렛, 트로키제, 로젠지제, 용액제, 산제 또는 과립제, 현탁제, 경질 또는 연질 캡슐 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태의 제조에 적합한 부형제와 혼합할 수 있다. 약제 조성물의 제조 방법 및 적합한 부형제의 선택은 본 분야의 전문가에 용이하게 이해된다.

아래 실시예는 본 발명의 일부 관점을 증명한다. 실시예는 어떠한 경우든 본 발명을 한정하는 의미로 해석해서는 안된다.

실시예 1

비조절되는 제2형 진성 당뇨병 환자에서 디아세레인의 무작위, 이중맹검 , 위약-조절 연구

목적: 제2형 진성 당뇨병(DM)의 치료에 대한 디아세레인의 효능 및 안전성 평가

일차평가지표: 이전의 항당뇨병 치료요법에 의해 부적절하게 조절된 제2형 DM 환자에서 24주 이중맹검 치료 후 당화 헤모글로빈(HbA1c)에 대한 보조 디아세레인과 보조 치료하지 않은 것(위약)의 효능 비교.

대상자: 스크리닝 방문이전에 적어도 3개월 동안 안정한 경구 혈당저하 단독치료요법을 받은 남성 또는 여성 제2형 DM 환자(BMI≤35 kg/m²). 스크리닝 방문시 측정된 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수치는 7% 내지 12%였다. 이 연구에 참여한 환자들은 설포닐우레아, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온(TZD) 및 비설포닐우레아 인슐린 분비촉진제를 포함한 한 가지 이상의 경구용 혈당저하제를 받았다.

절차: 이것은 이전의 항당뇨병 치료요법에 의해 부적절하게 조절되는 제2형 DM을 앓고 있는 환자에서 50 mg 디아세레인 대 위약을 비교하는 무작위 이중맹검 병렬 비교 연구였다. 디아세레인의 출발 용량은 4주 동안 매일 오전에 1회 50mg이었고, 만일 환자가 약에 익숙해져 있는 경우 일일 2회(오전 및 오후) 50mg까지로 조정할 수 있었다. 환자들을 기준치(0주)에서 참여 4주이전(-4주)에 적격성을 스크리닝하였다. 이러한 4주의 스크리닝 기간 동안에 지원자들은 이들의 이전의 항당뇨병 치료요법, 식습관 및 기타 생활습관을 계속 이행하였다. 4주 스크리닝 기간 이후에 무작위 선별의 자격 취득을 위해 환자들은 저혈당을 경험하지 않았어야하고 2회의 공복 혈장 포도당(FPG) 수치가 135 내지 250 mg/dL이어야 했다. 스크리닝 기간 말미에 자격요건을 충족한 환자들은 무작위로 배정되어 디아세레인 50 mg 또는 위약을 24주의 관찰 기간 동안 일일 2회씩 받았다. 치료/관찰 기간 동안에, 상기 계열 및/또는 투여량을 포함한 이전의 항당뇨병 치료요법은 바꾸지 않았다. 환자들은 시험 동안 8회(스크리닝, 기준치, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주 및 24주) 센터에 참석해 줄 것을 요청받았다. 각 환자의 경우 스크리닝 기간을 포함한 총 연구 기간은 28주였다. 치료/관찰이 종료된 후 2주간의 경과관찰기간이 있었다. 경과관찰기간 동안 환자들은 부작용 사례에 대해 체크받았다.

효능/안전성 평가의 통계적 방법: 두 치료 그룹들 간에 나타난 HbA1c 감소의 차이(디아세레인 그룹에서 위약 그룹을 차감)는 공변량으로서의 기준치 값으로 공변수분석(ANCOVA)에 의해 분석하였다. 95%에 해당하는 신뢰구간을 계산했다. 또한 그룹내 변동을 분석하였고 쌍별 비교(paired t test)를 사용하여 각 치료 그룹에 대해 기준치와의 차이를 평가하였다.

효능 매개변수의 경우 기술통계는 방문을 통해 이루어졌다. 통계분석을 수행하여 기준치로부터의 평균 변동을 평가하였다. 혈중농도곡선하면적(AUC)을 사용하여 경구 포도당 부하 시험으로 측정된 매개변수를 평가하였다.

부작용 사례는 부작용 사례 규범인 규정에 대한 의학사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities : MedDRA)에 따라 요약하였다. 개개인의 우선하는 부작용 사례 용어를 보고하는 환자의 수 및 기관계 계열당 적어도 한 가지의 부작용 사례를 보고하는 환자의 수를 테이블로 도식화하였다. 적절한 경우, 피셔 정확검정법을 사용하여 두 치료 그룹들의 각각을 부작용 사례의 발생율에 대해 비교하였다.

결과: 이와 같은 이중맹검 병렬 그룹 연구에 현재 받고있는 경구 항당뇨병 치료요법에 의해 부적절하게 조절되는 제2형 당뇨병 환자 76명이 참여하였다(표 1). 환자들은 무작위로 두 치료 그룹들로 배정하였다. 한 그룹(38명의 환자들)은 디아세레인을 받고 다른 한 그룹(38명의 환자들)은 위약을 받았다. 디아세레인을 받은 38명 환자들 중 26명이 연구에 끝까지 참여한 한편, 위약을 받은 38명 환자들 중 30명이 끝까지 참여하였다. 24주의 연구 기간동안 어떠한 환자에게도 항당뇨병 치료요법에 변화를 주지 않았다.

[표 1]

일차평가지표: 디아세레인 그룹에서 기준치와 24주사이에서 HbA1c 수준의 평균 절대차가 0.63% 포인트 감소한 것으로 나타났고 위약 그룹에서는 변동이 없었다. 결과적으로 그룹간 차이는 0.63% 포인트(P=0.0158)였다. HbA1c 수준에 대한 기준치로부터의 평균 변동을 증명하는 도 1을 참조.

24주에서 HbA1c 수준이 감소된 환자의 수는 디아세레인 그룹의 경우 26명 환자들 중 20명인 한편, 위약 그룹의 경우엔 30명 환자들 중 15명이었다. HbA1c 수준은 20주 후에 위약 그룹에 비해 디아세레인 그룹에서 유의하게 더 낮았다(0.60%의 절대 감소; P=0.0223)(도 1 참조).

이차평가지표:

혈당증

공복 혈장 포도당 수준은 24주에서 위약 그룹에 비해 디아세레인 그룹에서 계속적으로 더 낮았다(도 2 참조).

베타 세포 기능

항상성 모델 평가(HOMA) 베타 세포 기능(HOMA-BETA)의 계속된 향상이 디아세레인 그룹에서 관찰되었지만 위약 그룹에서는 관찰되지 않았다. 도 3에서 증명되는 바와 같이, 24주째에 동일한 단위의 포도당이 위약 환자에서보다 디아세레인 환자에서 더 많은 인슐인 분비를 유도하였다(디아세레인: 56.26 대 위약: 45.53). HOMA-BETA에서 기준치로부터의 그룹내 변동이 디아세레인 그룹에서 유의적이었으나 위약 그룹에서는 그렇지 않았다.

심혈관 안정성 평가지표

치료 그룹들 사이에서 체중(도 4), 혈압(표 2 및 표 3), 맥박수(표 4) 및 혈중지질농도(표 5 내지 표 8)의 기준치 수준과 24주째의 수준은 통계상 유의적 차이는 없었다. 심혈관 안전성 평가지표의 결과는 현재의 항당뇨병 치료에 디아세레인의 추가가 심장마비 및 심혈관 장애의 위험을 증가시키지 않았음을 가리킨다.

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

[표 7]

[표 8]

부작용: 연구 기간동안 디아세레인 그룹의 20명 환자들(54.1%)에서 적어도 한 가지의 부작용(AE)이 보고되었고 위약 그룹의 경우는 18명 환자들(47.4%)에서 보고되었다. 부작용을 호소하는 환자의 발생에 대한 두 그룹들 간의 통계상 유의적 차이는 없었다. 두 그룹에서 자주 보고된 부작용은 상기도감염 및 설사로 나타났다. 특히, HbA1c 수준의 뚜렷한 증가를 보인 환자에서조차 증후성 저혈당증이 관찰되지 않았다.

Claims

치료학적 유효량의 디아세레인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 라인(rhein) 또는 모노아세틸라인을 포함하는, 하나 이상의 항당뇨병제를 복용하고 있고 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수치가 7% 이상이고 제II형 진성 당뇨병이 있는 사람 환자에서 제II형 진성 당뇨병의 보조 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 디아세레인의 치료학적 유효량이 일일당 25 내지 200 mg인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염, 라인 또는 모노아세틸라인의 치료학적 유효량이 일일당 25 내지 200 mg의 디아세레인 기제(base)와 동등한, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 항당뇨병제가 설포닐우레아, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, 비설포닐우레아 인슐린 분비촉진제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 유사체 및 인슐린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제제인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 항당뇨병제가 메트포르민, 글리부라이드, 글리메피리드, 글리파이리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 글리클라지드, 아카보스, 미글리톨, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 무라글리티자르, 펠리글리타자르, 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글린딘, 엑세나티드, 리라글루티드, 알비글루티드 및 인슐린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제제인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 사람 환자가 인슐린 내성, 글루코즈 불내성(glucose intolerance), 고혈당증 또는 고인슐린혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 갖는 제II형 당뇨병 환자인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 사람 환자의 신장 기능을 개선시키는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 사람 환자의 인슐린 내성을 저하시키는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 염증 사이토킨을 감소시키는, 약제학적 조성물.
제9항에 있어서, 상기 염증 사이토킨이 인터류킨 및 종양괴사인자로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 인터류킨이 인터류킨 IL-6 및 인터류킨 IL-12로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 종양괴사인자가 TNF-α를 포함하는, 약제학적 조성물.
하나 이상의 항당뇨병제를 복용하고 있고 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수치가 7% 이상이고 제II형 진성 당뇨병이 있는 사람 환자에서 혈당조절 개선용 약제학적 조성물로서, 당해 약제학적 조성물이 a) 치료학적 유효량의 디아세레인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 라인 또는 모노아세틸라인, 및 b) 1 또는 2개의 상기 항당뇨병제를 포함하고, 상기 사람 환자에서 혈당 조절이 개선되는, 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 상기 디아세레인의 치료학적 유효량이 일일당 25 내지 200 mg인, 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염, 라인 또는 모노아세틸라인의 치료학적 유효량이 일일당 25 내지 200 mg의 디아세레인 기제(base)와 동등한, 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 상기 항당뇨병제가 설포닐우레아, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, 비설포닐우레아 인슐린 분비촉진제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 유사체 및 인슐린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제인, 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 상기 사람 환자가 인슐린 내성, 글루코즈 불내성, 고혈당증 또는 고인슐린혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 갖는 제II형 당뇨병 환자인, 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 사람 환자의 신장 기능을 개선시키는, 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 사람 환자의 인슐린 내성을 저하시키는, 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 염증 사이토킨을 감소시키는, 약제학적 조성물.
제20항에 있어서, 상기 염증 사이토킨이 인터류킨 및 종양괴사인자로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제21항에 있어서, 상기 인터류킨이 인터류킨 IL-6 및 인터류킨 IL-12로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제21항에 있어서, 상기 종양괴사인자가 TNF-α를 포함하는, 약제학적 조성물.
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