ES2560310T3 - Métodos de uso de diacereína como una terapia concomitante para diabetes - Google Patents

Métodos de uso de diacereína como una terapia concomitante para diabetes Download PDF

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Abstract

Diacereina, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, monoacetilrheina o rheina, para su uso en un tratamiento concomitante para diabetes mellitus de tipo II en un sujeto con diabetes tipo II que tiene una respuesta inadecuada a un agente antidiabetico.

Description

Metodos de uso de diacereina como una terapia concomitante para diabetes.
5 ANTECEDENTES DE LAINVENCION
La diacereiria, [acido 4,5-bis(acetiloxi)-9,10-dioxo-2-antraceno carboxilico]) es un derivado de la antraquinona altamente purificado. Se ha aprobado como un Farmaco Sintomatico de Accion Lenta en Osteoartritis (SYSADOA) en varios palses. La rheina es el metabolito activo principal de la diacereina. Se ha demostrado que la rhefna 10 controla la concentracion de glucosa en sangre en modelos de roedores con diabetes tipo 2 (o tipo II). Sin embargo, ningun estudio ha indicado que la diacereina pueda controlar la glucosa en sangre en humaros con diabetes tipo 2. En la bibliografia no se ha indicado que la diacereina pueda usarse como terapia concomitante para tratar pacientes con diabetes tipo II con una respuesta inadecuada a farmacos en terapias antidiabeticas actuales.
15 La prevalencia de la diabetes ha aumentado por todo el mundo. Aproximadamente el siete por ciento de la poblacidn de entre 45-64 ahos tiene diabetes y el numero aumenta signiticativamente en la poblacidn de mas de 65 ahos. Hay dos formas de diabetes. En la forma de la enfermedad conocida como tipo II, diabetes no insulinodependiente (NIDDM) o de aparicion adulta (opuesta a la diabetes juvenil o tipo I), es un trastorno que se caracteriza por alta glucosa en sangre en el contexto de la resistencia a la insulina y la deficiencia relativa de insulina El pancreas en 20 pacientes con diabetes tipo II a menudo continua secretando insulina. Sin embargo, esta insulina es ineficaz en la prevencion de los sintomas de la diabetes, que incluyen el aumento de los factores de riesgo cardiovascular, tales como hiperglucemia, hipertension, hipertriglicemia, altas concentraciones de colesterol serico de lipoproteina de baja densidad (LDL), bajas concentraciones de colesterol serico de lipoproteina de alta densidad (HDL), metabolismo deteriorado de carbohidratos, glucosuria, sensibilidad disminuida a la insulina y obesidad centralizada. Se sabe que 25 muchos de estos factores de riesgo cardiovascular preceden el inicio de la diabetes en como mucho una decada. Los sintomas de la diabetes tipo II han conducido a graves complicaciones, incluyendo complicaciones macrovasculares (enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad de la arteria periferica e ictus) y complicaciones microvasculares (retinopatia, nefropatia y neuropatla). Ahora se reconoce la importancia del control de la glucosa en sangre y el mantenimiento de la hemoglobina glucosilada A1C (HbA1c) por debajo del 7,0% para prevenir 30 complicaciones diabeticas
Varias clases de agentes antihiperglucemicos, cada uno con su mecanismo de accion unico, se han introducido durante los ultimos ahos: sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, tiazoldindionas (TZD), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (inhibidores DPP-4), secretagogos de insulina no-sulfonilurea, analogo de 35 peptido similar al glucagon 1 e insulina. De acuerdo con las directrices clinicas, la terapia de disminucibn de glucosa en sangre de primera linea de la diabetes tipo II es la metformina o la monoterapia con sulfonilurea. Sin embargo, la monoterapia con metformina o sulfonilurea tiene un beneficio limitado. Sblo aproximadamente el 44 % de los pacientes mantienen la HbA1c por debajo del 7 % despues de recibir tratamiento durante tres ahos, y solo el 13 % de los pacientes mantienen el nivel despues de nueve ahos. Si el tratamiento de primera Urea es insatisfactorio, los 40 pacientes son cambiados a terapias de combinacion de segunda linea, tal como la metformina con sulfonilurea. En pacientes en los que fracaso la monoterapia con cada agente por separado, sblo aproximadamente el 30 % de los pacientes tratados con la terapia de combinacion o de segunda linea de metformina con sulfonilurea, consiguen tener la HbA1c por debajo del 7% despues de dos ahos de tratamiento. Si este tipo de terapia es todavia insuficiente para el control de la glucosa en sangre de los pacientes, entonces se pueden ahadir a la segunda linea 45 de tratamiento los inhibidores DPP-4, tiazoldindiona, analogos de peptido similar al glucagon 1, meglitinidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa y/o insulina.
A pesar de la existencia de los farmacos antidiabeticos, algunos pacientes no pueden lograr los objetivos del tratamiento. Por consiguiente, todavia existe la necesidad de un nuevo agente que mejore eficazmente el control 50 glucemico de la diabetes tipo II.
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a metodos terapeuticos para el tratamiento de pacientes de diabetes tipo II Los 55 metodos son especialmente adecuados para pacientes con diabetes tipo II que tienen un control glucemico inadecuado con la terapia antidiabetica actual.
En una realizacion, la invencion proporciona diacereina, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, monoacetilrheina o rheina, para su uso en un tratamiento concomitante para diabetes mellitus de tipo II en un sujeto
Aun en otra realizacion, la invencion proporciona diacereina, o una sal tarmaceuticamente aceptable de la misma, monoacetilrheina o rheina, y un agente antidiabetico, para su uso en la mejora del control glucemico en un sujeto 5 que recibe dicho agente antidiabetico.
En otra realizacion, la invencion proporciona diacereina, o una sal tarmaceuticamente aceptable de la misma, monoacetilrheina o rheina, y al menos un agente antidiabetico, para su uso en un tratamiento de combinacion para diabetes mellitus tipo II.
10
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La tigura 1 es una grbfica que demuestra el cambio promedio en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de los pacientes durante el transcurso del tratamiento con diacereina o un placebo.
15 La tigura 2 es una gratica que demuestra el cambio promedio en los niveles de glucosa en plasma en
ayunas de los pacientes durante el transcurso del tratamiento con diacereina o un placebo.
La tigura 3 es una gratica que demuestra el cambio promedio en los niveles de funcibn de celulas beta en la evaluacion del modelo homeostatico (HOMA) de los pacientes durante el transcurso del tratamiento con diacereina o un placebo.
20 La tigura 4 es una grbfica que demuestra el cambio promedio en los niveles de peso corporal de los
pacientes durante el transcurso del tratamiento con diacereina o un placebo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
25 De acuerdo con la presente invencion, la diacereina puede usarse para el tratamiento de la diabetes tipo II en solitario o en combinacion con farmacos antidiabeticos convencionales. Preferiblemente, la diacereina puede ahadirse a agentes antidiabeticos actuales para mejorar las funciones reactivas o de sinergia de los agentes actuates para los que los pacientes ya han mostrado una respuesta inadecuada.
30 Como se usa en el presente documento, la diacereina (bcido 4,5-bis(acetiloxi)-9,10-dioxo-2-antraceno carboxilico) se refiere a un compuesto que tiene la siguiente formula estructural:
imagen1
Tambten se contemplan sates tarmaceuticamente aceptables y metabolites activos de diacereina para su uso en esta invencion. Las sales farmacbuticamente aceptables incluyen sales de grupos acidos o basicos. La rheina (acido 35 9,10-dihidro-4,5-dihidroxi-9,10-dioxo-2-antracenocarboxHico) y la monoacetilrheina son los metabolites activos conocidos de la diacereina.
En una realizacibn, la invencion proporciona diacereina, o una sal farmacbuticamente aceptable de la misma, monoacetilrheina o rheina, para su uso en un tratamiento concomitante para diabetes mellitus de tipo II en un sujeto 40 con diabetes tipo II que tiene una respuesta inadecuada a un agente antidiabetico.
Como se usa en el presente documento, el termino "tratar" o "tratamiento" se refiere a invertir, aliviar, inhibir o ralentizar el avance de una enfermedad, trastorno o afeccion a la que dicho termino se aplica, o uno o mas sintomas de dicha enfermedad, trastorno o afeccibn.
45
Como se usa en el presente documento, la expresion "tratamiento concomitante" o "tratamiento accesorio" se refiere a un tratamiento adicional para un paciente que ya ha recibido al menos una terapia antidiabetica distinta. Un farmaco usado como terapia concomitante se administra a un paciente para hacer que el tratamiento primario funcione mejor.
Como se usa en el presente documento, la expresion "agentes antidiabbticos" se refiere a farmacos usados para tratar la diabetes mellitus disminuyendo los niveles de glucosa en la sangre. Los ejemplos de farmacos
antidiabeticos actualmente disporibles incluyen, pero sin limitacion, sulfonilurea, biguanidas, inhibidores de alfa- glucosidasa, tiazolidindionas (TZD), inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (inhibidores DPP-4), secretagogos de insulina no sulfonilurea, analogos del peptido similar a glucagon 1 (analogos GLP-1) e insulina. Mas especificamente, los f&rmacos antidiabeticos incluyen, pero sin limitacion, metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, 5 glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, muraglitizar, peliglitazar, sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina, linagliptina, dutogliptina, dutogliptina, repaglinida, nateglinida, mitiglindina, exenatida, liraglutida, albiglutida e insulina. Estos farmacos pueden darse en solitario o en combinacion.
10 Como se usa en el presente documento, el tdrmino "sujeto" incluye seres humanos y animales.
Convencionalmente, a los sujetos diagnosticados con diabetes tipo II normalmente se les da uno o mas agentes antidiabeticos orales para controlar su glucosa en sangre, la presion sangulnea y los lipidos para minimizar el riego de complicaciones.
15
En una realizacion, la invencidn proporciona diacereina, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, monoacetilrheina o rheina, para su uso en un tratamiento concomitante para diabetes mellitus de tipo II en un sujeto con diabetes tipo II que tiene una respuesta inadecuada a un agente antidiabetico.
20 De acuerdo con una realizacion del tratamiento concomitante de la invencidn, la diacereina se ahade a los agentes antidiabeticos tornados actualmente por los pacientes. Mas especificamente, el tratamiento concomitante de la invencion puede emplearse para disminuir la glucosa en sangre, reducir la resistencia a la insulina, reducir la hemoglobina glucosilada A1C (HbA1c), aumentar los niveles de insulina postprandial o reducir la excursion de glucosa postprandial.
25
En una realizacion, los pacientes con diabetes tipo II con resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia o hiperinsulinemia que no se han controlado adecuadamente por una terapia antidiabetica con un agente antidiabetico en solitario o en combinacion con otros agentes antidiabeticos son apropiados para el tratamiento concomitante de la invencion.
30
En una realizacion preferida, un sujeto con diabetes tipo II que tiene una respuesta inadecuada a un farmaco antidiabetico (es decir, el paciente cuya resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia o hiperinsulinemia no se ha controlado adecuadamente por una terapia antidiabetica) es un paciente cuyo valor de hemoglobina A1c (HbAlc) esta por encima del 7 % a pesar de recibir uno o mas agentes antidiabeticos. El valor de 35 HbAlc es el porcentaje de hemoglobina con glucosa unida, y es un indicador del control glucemico a largo plazo. Preferiblemente, los pacientes cuyo valor de HbAlc esta entre el 8 y el 10 % mientras reciben al menos un farmaco antidiabetico son particularmente apropiados para el tratamiento concomitante de la invencion.
La cantidad terapeuticamente eficaz de diacereina puede variar con diferencias individuales en edad, peso, grado de 40 diabetes, y la condition del paciente y puede determinarse por un experto en la t6cnica. En una realizacion preferida de la invencion, la cantidad terapeuticamente eficaz de diacereina esta dentro del intervalo de 25 a 200 mg por dia. En una realizacion, la diacereina o sus derivados (sus sales farmaceuticamente aceptables, monoacetilrheina y rheina) pueden administrarse una o dos veces por dla. La cantidad terapeuticamente eficaz de la sal farmaceuticamente aceptable de diacereina, o monoacetilrheina y rheina, es preferiblemente equivalente de 25 a 45 200 mg de base de diacereina por dia.
Los sujetos diagnosticados con diabetes tipo II pueden recibir diacereina, sus sales farmaceuticamente aceptables, monoacetilrheina y rheina, junto con uno o mas farmacos antidiabeticos para conseguir los objetivos del tratamiento.
50 El objetivo del tratamiento puede ser disminuir la glucosa en sangre, reducir la resistencia a la insulina, reducir la hemoglobina glucosilada A1C (HbAlc), aumentar los niveles de insulina postprandial o reducir la excursion de glucosa postprandial. Mas especificamente, los objetivos del tratamiento incluyen, pero sin limitacidn: (a) HbAlc del 6 % al 7,0 %; (b) glucosa postprandial en sangre: de 4,0 a 6,0 mmol/l (72 a 108 mg/dl) y (c) glucosa postprandial en sangre despues de 2 horas: de 5,0 a 8,0 mmol/l (90 a 144 mg/dl).
En una realizacion, el metodo de un tratamiento concomitante para la diabetes tipo II mejora las funciones renales del sujeto. La mejora de las funciones renales puede demostrarse a traves de la reduccion de la eliminacidn de creatinina en el sujeto.
En otra realizacibn, el metodo de un tratamiento concomitante para la diabetes tipo II reduce la resistencia a la irsulina en el sujeto. La resistencia reducida a la insulina puede demostrarse a traves de los niveles reducidos de hemoglobina glucosilada en el sujeto.
5 Aun en otra realizacibn, el metodo de un tratamiento concomitante para la diabetes tipo II da como resultado la reduccion de citocinas inflamatorias (incluyendo, pero sin limitacibn, interleucinas y factores de necrosis tumoral) en el sujeto. Las interleucinas incluyen, pero sin limitacion, interleucina IL-6 e interleucina IL-12. Los factores de necrosis tumoral incluyen, pero sin limitacion, TNF-a.
10 Aim en otra realizacion, la invencion proporciona diacereina, o una sal farmacbuticamente aceptable de la misma, monoacetilrheina o rheina, y un agente antidiabetico, para su uso en la mejora del control glucemico en un sujeto que recibe dicho agente antidiabetico.
En una realizacion, el metodo de mejora del control glucemico mejora las funciones renales del sujeto. La mejora de 15 las funciones renales puede demostrarse a traves de la reduccion de la eliminacion de creatinina en el sujeto.
En otra realizacibn, el mbtodo de mejora del control glucemico reduce la resistencia a la insulina en el sujeto. La resistencia reducida a la insulina puede demostrarse a traves de los niveles reducidos de hemoglobina glucosilada en el sujeto.
20
Aim en otra realizacibn, el metodo de mejora del control glucemico da como resultado la reduccion de citocinas inflamatorias (incluyendo, pero sin limitacion, interleucinas y factores de necrosis tumoral) en el sujeto. Las interleucinas incluyen, pero sin limitacion, interleucina IL-6 e interleucina IL-12. Los factores de necrosis tumoral incluyen, pero sin limitacibn, TNF-a.
25
En una realizacibn, los pacientes con diabetes tipo II con resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia o hiperinsulinemia que no se han controlado adecuadamente por una terapia antidiabetica con al menos un agente antidiabetico en solitario o la combinacion de los mismos son apropiados para el metodo de mejora del control glucbmico de la invencion. Preferiblemente, los pacientes con diabetes tipo II que tienen una 30 respuesta inadecuada a un agente antidiabetico son adecuados para el metodo de mejora del control glucbmico de la invencion
En otra realizacibn, la invencion proporciona diacereina, o una sal farmacbuticamente aceptable de la misma, monoacetilrheina o rheina, y al menos un agente antidiabetico, para su uso en un tratamiento de combinacion para 35 diabetes mellitus tipo II.
Cuando se administra a un sujeto que necesita de la misma, la diacereina, sus sales farmacbuticamente aceptables, monoacetilrheina o rheina, pueden prepararse como una composicion farmaceutica. Las composiciones farmaceuticas contempladas para su uso con los fines de la presente invencion pueden estar en la forma de un 40 solido, solucibn, emulsion, dispersibn, micela, liposoma y similares Las composiciones pueden administrarse usando cualquier medio conocido en la tbcnica, tal como por via oral, nasal, parenteral, tbpica, transdermica o rectal. Preferiblemente, las composiciones se adaptan para administracibn oral. Por ejemplo, el farmaco puede mezclarse con excipientes adecuados para la preparacion de comprimidos, cbpsulas, perlas, trociscos, pastillas, soluciones, polvos o granulos, suspensiones, capsulas duras o blandas y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los 45 metodos para preparar las composiciones farmaceuticas y la seleccibn de excipientes adecuados se entienden facilmente por un experto en la tecnica.
El siguiente Ejemplo demuestra algunos aspectos de la invencion. El Ejemplo no pretende limitar la invencion de ninguna manera.
50
Ejemplo 1
Un Estudio Aleatorio, de Doble Cieao, Controlado por Placebo de Diacereina en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 No Controlada
55
Objetivos: Evaluar la eficacia y seguridad de la diacereina para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 (DM).
Criterios de Valoracion Primarios: Comparar la eficacia del tratamiento accesorio con diacereina con el tratamienlo no accesorio (placebo) en la hemoglobina glucosilada (HbA1c) despues de 24 semanas de tratamiento
Sujetos: Pacientes masculines o femeninos con DM tipo 2 (IMCs35 kg/m2) en una monoterapia hipoglucemica oral estable durante al menos 3 meses antes de la visita de seleccion. Las mediciones de hemoglobina A1c (HbA1c) 5 tomadas en la visita de seleccion fueron de entre el 7 % y el 12 %. Los pacientes incluidos en el estudio estaban recibiendo uno o m&s agentes antihiperglucemicos orales, incluyendo sulfonilurea, biguanidas, inhibidores de la alfa- glucosidasa, tiazolidindionas (TZD) y secretagogos de insulina no-sulfonilurea.
Procedimiento: Fue un estudio aleatorio, de doble ciego y de comparacibn paralela que comparaba 50 mg de 10 diacereina frente al placebo en pacientes con DM tipo 2 inadecuadamente controlada por terapia antidiabetica previa La dosis inicial de diacereina fue de 50 mg una vez al dia cada manana durante 4 semanas y pudo ajustarse hasta 50 mg dos veces al dia (manana y noche) si los pacientes se habian acostumbrado al medicamento. Los pacientes se seleccionaron para elegibilidad cuatro semanas (semana - 4) antes de la entrada en el inicio (semana 0). Durante este periodo de seleccion de 4 semanas, los participantes continuaron sus terapias antidiabeticas 15 previas, habitos de dieta y otros habitos de su estilo de vida. Para ser elegibles aleatoriamente despues del periodo de seleccion de 4 semanas, los pacientes no debian haber experimentado hipoglucemia y debian habertenido dos mediciones de glucosa en plasma en ayunas (FPG) de entre 135 y 250 mg/dl. Al final del periodo de seleccion, los pacientes que cumplieron los requisitos de elegibilidad se asignaron aleatoriamente para recibir 50 mg de diacereina o un placebo dos veces al dia durante 24 semanas de observacidn. Durante el periodo de tratamiento/observacidn, 20 no se cambio la terapia antidiabetica previa, incluyendo la clase y/o dosis. Se les pidio a los pacientes que asistieran al centro en ocho ocasiones (seleccidn, inicio, semanas 4, 8, 12, 16, 20 y 24) durante el ensayo. La duracion total del estudio, incluyendo el periodo de seleccidn para cada paciente, fue de 28 semanas. Hubo un periodo de seguimiento de dos semanas despues de completar el tratamiento/observacion. Durante este periodo de seguimiento, los pacientes se supervisaron para comprobar reacciones adversas.
25
Metodo o metodos estadisticos para las evaluaclones de eficacia/segurldad: La diferencia (diacereina menos placebo) de la reduccidn de HbA1c entre los dos grupos de tratamiento se analizo por medio de analisis de covarianza (ANCOVA) con el valor inicial como covariable. Se calculd el correspondiente intervalo de confianza del 95 %. Los cambios dentro del grupo tambien se analizaron con prueba de t pareada usada para evaluar las 30 diferencias desde el inicio en cada grupo de tratamiento.
Para los parametros de eficacia, se presentaron estadisticas descriptivas por visita. El analisis estadistico se realizb para evaluar el cambio medio desde el inicio del estudio. Se usd el area bajo la curva de concentracidn-tiempo (AUC) para evaluar los parametros medidos por medio de la prueba oral de tolerancia a la glucosa.
35
Los reacciones adversas se resumieron de acuerdo con el diccionario de reacciones adversas Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Las tablas contaron el numero de pacientes que informaron de reacciones adversas de plazo preferido individual y el numero total de pacientes que informaron de al menos un evento adverso por clasificacidn de drganos y sistemas. Cuando fue apropiado, se compard la incidencia de reacciones adversas para 40 cada uno de los dos grupos de tratamiento usando la prueba exacta de Fisher.
Resultados: Este estudio de doble ciego de grupos paralelos involucro a 76 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada por terapia antidiabetica oral actual (Tabla 1). Los pacientes se asignaron aleatoriamente dos grupos de tratamiento. Un grupo recibio diacereina (38 pacientes) y el otro grupo recibio placebo 45 (38 pacientes). Veintiseis de los 38 pacientes que recibieron diacereina completaron el estudio, asi como treinta de los 38 pacientes que recibieron el placebo. Ningun paciente cambi6 su terapia antidiabetica durante el periodo de 24 semanas del estudio.
Tabla 1
50_______________Medicamenios Antidiabeticos de Todos los Sujetos Aleatorios_____________________
Combinaciones de Regimen
Diacereina (N = 38) Placebo (N = 38)
Monoterapia
3 6
Combinaciones de Dos Farmacos
18 19
Combinaciones de Tres Farmacos
12 13
Combinaciones de Cuatro Farmacos
5 0
Monoterapia: Tratamiento con metformina o sulfonilurea en solitario
Combinaciones de Farmacos: Tratamiento con dos, tres o cuatro agentes antidiabeticos orales (seleccionados entre metformina, sulfonilurea acarbosa, repaglinida, pioqlitazona y sitagliptina)_____________________________________
Criteria de Valoracion Principal: La diferencia absoluta promedio en los niveles de HbA1c entre el inicio y las 24 semanas fue una reduccion de 0,63 puntos porcentuales en el grupo de diacereina, y sin cambio en el grupo de placebo, produciendo una diferencia entre grupos de 0,63 puntos porcentuales (P = 0,0158). Vease la figura 1, que demuestra el cambio promedio desde el inicio en los niveles de HbA1c.
5
El numero de pacientes que tuvieron alguna reduccion en sus niveles de HbA1c a las 24 semanas lue de 20 de 26 pacientes en el grupo de diacereina, en comparacion con 15 de 30 pacientes en el grupo de placebo. Los niveles de HbA1c fueron significativamente m6s bajos en el grupo de diacereina despues de 20 semanas que en el grupo de placebo (una reduccidn absoluta del 0,60 %; P = 0,0223). Vease la figura 1.
10
Criteriosde Valoracion Secundarios:
Glucemia
15 Los niveles de glucosa en plasma en ayunas fueron consistentemente mas bajos en el grupo de diacereina que en el grupo de placebo a las 24 semanas. Vease la figura 2.
Funcion de celulas beta
20 Se observd una mejora continua en la funcion de celulas beta (HOMA-BETA) en la evaluacion del modelo homeostatico (HOMA) en el grupo de diacereina, pero no en el grupo de placebo. Como lo demuestra la figura 3, en la semana 24, la misma unidad de glucosa indujo m£s secrecion de insulina en los pacientes de diacereina que en los pacientes de placebo (Diacereina: 56,26 frente a Placebo: 45,53) El cambio dentro del grupo desde el inicio en HOMA-BETA fue significative en el grupo de diacereina, pero no en el grupo de placebo.
25
Criterios de Valoracion de Seguridad Cardiovascular
No hubo ninguna diferencia estadisticamente significativa entre los grupos de tratamiento en peso corporal (figura 4), presion sangulnea (Tablas 2 y 3), frecuencia del pulso (Tabla 4) y perfiles lipidicos (Tablas 5 a 8) entre los niveles 30 iniciales y los niveles en la semana 24. Los resultados de los criterios de valoracion se seguridad cardiovascular indicaron que la adicion de diacereina al tratamiento antidiabetico actual no aumenta los riesgos de ataque cardfaco ni los trastornos cardiovasculares.
Tabla 2
Criterios de Valoracion de Seguridad Cardiovascular (CV) - Presion Arterial Sistolica
Grupo de Tratamiento
Estadistica Inicio Semana 24
DIACEREiNA
N Media ± DE Cambio 37 131,41 ± 12,56 28 130,32 ± 16,85 -0,25 ± 14,38
Placebo
N Media ± DE Cambio Valor p 38 130,32 ± 13,00 0,6849 32 131,56 ±13,12 2,78 ± 11,93 0,5769
Tabla 3 Criterios de Valoracion de Seguridad CV - Presion arterial diastolica
Grupo de Tratamiento
Estadistica Inicio Semana 24
DIACEREINA
N Media ± DE Cambio 37 80,14 ±8,95 28 78,86 ±8,20 -1,14 ± 8,78
Placebo
N Media ± DE Cambio Valor p 38 79,32 ±8,11 0,5772 32 81,72 ±9,36 3,03 ± 6,56 0,0663
Tabla 4 Criterios de Valoracion de Seguridad CV - Frecuencia del pulso
Grupo de Tratamiento
Estadistica Inicio Semana 24
DIACEREINA
N Media ± DE Cambio 37 77,11 ±11,85 28 77,18 ± 10,22 1,46 ±9,00
Placebo
N Media ± DE Cambio Valor p 38 80,68 ± 13,11 0,2435 32 80,50 ±9,41 0,06 ± 13,05 0,5245
Tabla 5 Criterlos de Valoracion de Seguridad CV - Colesterol Total
Grupo de Tratamiento
Estadfstica Inicio Semana 24
DIACEREiNA
N Media ± DE Cambio 37 177,81 ± 46,25 28 164,61 ±30,09 -8,46 ±32,20
Placebo
N Media ± DE Cambio Valor p 38 172,87 ± 44,88 0,6693 32 163,56 ± 28,68 -14,72 ±37,96 0,5130
Tabla 6 Criterios de Valoracion de Seguridad CV - Trigliceridos
Grupo de Tratamiento
Estadfstica Inicio Semana 24
DIACEREiNA
N 37 Media ± DE 169,57 ± 109,91 Cambio 28 159,18 ±97,07 -7,57 ±98,79
Placebo
N 38 Media ± DE 170,00 ± 100,92 Cambio - Valor p 0,9842 32 154,50 ±95,29 -25,88 ± 72,37 0,4668
Tabla 7 Criterios de Valoracion de Seguridad CV -
HDL
Grupo de Tratamiento
Estadfstica Inicio Semana 24
DIACEREiNA
N Media ± DE Cambio 37 44,55 ± 14,23 28 42,25 ± 10,40 -0,96 ± 10,27
Placebo
N Media ± DE Cambio Valor p 38 39,67 ±10,86 0,0923 32 40,93 ±9,17 1,06 ±6,35 0,8447
Tabla 8 Criterios de Valoracion de Seguridad CV -
LDL
Grupo de Tratamiento
Estadfstica Inicio Semana 24
DIACEREiNA
N Media ± DE Cambio 37 101,43 ±29,27 28 91,64 ±27,28 -6,09 ± 19,75
Placebo
N Media ± DE Cambio Valor p 38 98,42 ±37,13 0,7052 32 92,42 ± 22,29* -8,94 ± 32,54 0,7893
10 Reacciones Adversas: Durante el periodo de estudio, se intormb de al menos una reaccion adversa (RA) por 20 (54,1 %) pacientes en el grupo de diacerelna y 18 (47,4 %) pacientes en el grupo de placebo. No se detecto ninguna diferencia estadisticamente significativa enlre los dos grupos en la incidencia de pacientes que se quejaron de reacciones adversas Las RA informadas frecuentemente en ambos grupos fueron infeccion del tracto respiratorio superior y diarrea. En particular, no se observd hipoglucemia sintomatica, ni siquiera en pacientes con una mejora
marcada de los niveles de HbA1c.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Diacereina, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, monoacetilrheina o rheina, para su uso en un tratamiento concomitante para diabetes mellitus de tipo II en un sujeto con diabetes tipo II que tiene una
    5 respuesta inadecuada a un agente antidiabdtico.
  2. 2. Diacereina, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, monoacetilrheina o rheina, y un agente antidiabetico, para su uso en la mejora del control glucemico en un sujeto que recibe dicho agente antidiabetico.
    10
  3. 3. Diacereina, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, monoacetilrheina o rheina, y al menos un agente antidiabetico, para su uso en un tratamiento de combinacion para diabetes mellitus tipo II.
  4. 4. El producto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 3, en el que dicho agente 15 antidiabetico es al menos un agente seleccionado entre el grupo que consiste en sulfonilurea, una biguanida, un
    inhibidor de la alfa-glucosidasa, una tiazolidindiona, un agonista receptor activado por el proliferador de peroxisomas, un inhibidor de dipeptidil peptidasa-4, un secretagogo de insulina no sulfonilurea, un analogo del peptido similar a glucagon 1, metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, muraglitizar, peliglitazar, sitagliptina, 20 saxagliptina, vildagliptina, alogliptina, linagliptina, dutogliptina, repaglinida, nateglinida, mitiglindina, exenatida, liraglutida, albiglutida e insulina.
  5. 5. El producto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho sujeto es un paciente diabetico de tipo II con una afeccion seleccionada entre el grupo que consiste en resistencia a la
    25 insulina, intolerancia a la glucosa, hiperglicemia o hiperinsulinemia.
  6. 6. El producto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la cantidad de diacereina, una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, monoacetilrheina o rheina es de 25 a 200 mg por dia.
    30
  7. 7. El producto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, en el que dicho agente antidiabetico es una tiazolidindiona.
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