MX2012011517A - El uso de diacereina como una terapia adyuvante para diabetes. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona métodos para tratar diabetes tipo II usando combinaciones de diacereína o sus derivados con otros agentes antidiabéticos; los métodos también pueden permitir mejorar el control glucémico de pacientes con diabetes tipo II y/o reducir los efectos secundarios y/o riesgos cardiovasculares de agentes antidiabéticos.

Description

EL USO DE DIACEREÍNA COMO UNA TERAPIA ADYUVANTE PARA DIABETES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Diacereína, [ácido 4, 5- bis(acetiloxi)-9, 0-dioxo-2-antraceno carboxílico]) es un derivado de la antraquinona altamente purificado. Ha sido aprobado como un Fármaco Sintomático de Acción Lenta en Osteoartritis (SYSADOA, por sus siglas en inglés) en varios países. Rhein es el metabolito activo principal de la diacereína. Se ha mostrado que Rhein controla la concentración de glucosa en sangre en modelos de roedores con diabetes tipo 2 (o tipo II). Sin embargo, ningún estudio ha indicado que la diacereína pueda controlar la glucosa en sangre en humanos con diabetes tipo 2. En la literatura no se ha reportado que la diacereína pueda ser usada como terapia adyuvante para tratar pacientes con diabetes tipo II con respuesta inadecuada a fármacos en terapias antidiabéticas actuales.

La prevalencia de la diabetes se ha incrementado alrededor del mundo. Aproximadamente siete por ciento de la población entre 45-64 años de edad tiene diabetes y el número se incrementa significativamente en la población de más de 65 años de edad. Hay dos formas de diabetes. En la forma de la enfermedad conocida como tipo II, diabetes no insulinodependiente (NIDDM, por sus siglas en inglés) o de aparición adulta (opuesta a la diabetes juvenil o tipo I), es un trastorno que se caracteriza por alta glucosa en sangre en el contexto de la resistencia de insulina y la deficiencia relativa de insulina. El páncreas en pacientes con diabetes tipo II a menudo continúa secretando insulina. Sin embargo, esta insulina es inefectiva en la prevención de los síntomas de la diabetes, que incluyen el aumento de los factores de riesgo cardiovascular como la hiperglucemia, hipertensión, hipertriglicemia, altas concentraciones de colesterol sérico de lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés), bajas concentraciones de colesterol sérico de lipoproteína de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés), metabolismo deteriorado de carbohidratos, glucosuria, sensibilidad disminuida a la insulina, y obesidad centralizada. Se sabe que muchos de estos factores de riesgo cardiovascular preceden el inicio de la diabetes por tanto como una década. Los síntomas de la diabetes tipo II han llevado a severas complicaciones, incluyendo complicaciones macrovasculares (enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad de la arteria periférica, y apoplejía) y complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, y neuropatía). Ahora se reconoce la importancia del control de la glucosa en sangre y el mantenimiento de la hemoglobina glucosilada A1 C (HbA1 c) por debajo del 7.0% para prevenir complicaciones diabéticas.

Varias clases de agentes antihiperglucémicos, cada uno con su mecanismo de acción único, han sido introducidos durante los últimos años: sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, tiazoldinedionas (TZDs), inhibidores de la Dipeptidil peptidasa-4 (inhibidores DPP-4), secretagogos de insulina no-sulfonilurea, análogo de péptido-1 similar al glucagon e insulina. De acuerdo con los lineamientos clínicos, la terapia de disminución de glucosa en sangre de primera línea de la diabetes tipo II es la metformina o la monoterapia con sulfonilurea. Sin embargo, la monoterapia con metformina o sulfonilurea es de beneficio limitado. Sólo aproximadamente el 44% de los pacientes mantienen la HbAl c debajo del 7% después de recibir tratamiento por tres años, y sólo 13% de los pacientes mantienen el nivel después de nueve años. Si el tratamiento de primera línea es insatisfactorio, los pacientes son cambiados a terapias de combinación de segunda línea como la metformina con sulfonilurea. En pacientes en los que fracasó la monoterapia con cada agente por separado, sólo aproximadamente el 30% de los pacientes tratados con la terapia de combinación o de segunda línea de metformina con sulfonilurea, lograron tener la HbAlc debajo del 7% después de dos años de tratamiento. Si este tipo de terapia es todavía insuficiente para el control de la glucosa en sangre de los pacientes, entonces se pueden agregar a la segunda línea de tratamiento los inhibidores DPP-4, tiazoldinediona, análogos de péptido-1 similares al glucagon, meglitinidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, y/o insulina.

A pesar de la existencia de los fármacos anti-diabéticos, algunos pacientes no pueden lograr los objetivos del tratamiento. De acuerdo con esto, todavía hay una necesidad de un nuevo agente que mejore efectivamente el control glucémico de la diabetes tipo II.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con métodos terapéuticos para tratar pacientes con diabetes tipo II. Los métodos inventivos son especialmente adecuados para pacientes con diabetes tipo II que tienen un control glucémico inadecuado con terapia antidiabética actual.

Más específicamente, la presente invención proporciona métodos de uso de diacereína o sus derivados para el tratamiento de la diabetes tipo II.

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento adyuvante para la diabetes mellitus tipo II que comprende la administración a un sujeto con diabetes tipo II que tiene una respuesta inadecuada a un agente antidiabético, de una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de la misma.

En incluso otra modalidad, la invención proporciona un método de mejoramiento del control glucémico en un sujeto que recibe al menos un agente antidiabético que comprende la administración a dicho sujeto de: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco, un análogo, o un metabolito activo de la misma, y b) dicho agente antidiabético.

En otra modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de combinación para la diabetes mellitus tipo II que comprende la administración a un sujeto con diabetes tipo II en necesidad del mismo de: a) al menos un agente antidiabético, y b) una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de la misma.

En incluso otra modalidad, la invención proporciona un método para reducir el efecto secundario de un agente antidiabético administrado a un paciente diabético que comprende la administración a dicho paciente de: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco, o un metabolito activo de la misma, y b) dicho agente antidiabético.

En incluso otra modalidad, la invención proporciona un método para reducir el riesgo cardiovascular de un agente antidiabético administrado a un paciente diabético que comprende la administración a dicho paciente de: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco, o un metabolito activo de la misma, y b) dicho agente antidiabético.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que demuestra el cambio promedio en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de los pacientes durante el curso del tratamiento con diacereína o un placebo.

La figura 2 es una gráfica que demuestra el cambio promedio en los niveles de glucosa en plasma en ayunas de los pacientes durante el curso del tratamiento con diacereína o un placebo.

La figura 3 es una gráfica que demuestra el cambio promedio en los niveles de función de células beta en la evaluación del modelo homeostático (HOMA, por sus siglas en inglés) de los pacientes durante el curso del tratamiento con diacereína o un placebo.

La figura 4 es una gráfica que demuestra el cambio promedio en los niveles de peso corporal de los pacientes durante el curso del tratamiento con diacereína o un placebo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, la diacereína puede ser usada para el tratamiento de la diabetes tipo II sola o en combinación con fármacos antidiabéticos convencionales. Preferiblemente, la diacereína puede ser agregada a agentes antidiabéticos actuales para mejorar las funciones reactivas o de sinergia de los agentes actuales para los que los pacientes ya han mostrado respuesta inadecuada.

Como se usa aquí, la diacereína (ácido 4, 5- bis(acetiloxi)-9, 10-dioxo-2-antraceno carboxílico) se refiere a un compuesto que tiene la siguiente fórmula estructural: Sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y metabolitos activos de diacereína también están contemplados para su uso en esta invención. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de grupos ácidos o básicos. Rhein (ácido 9, 10-dihidro-4,5-dihidroxi-9,.10-dioxo-2-antracenocarboxílico) y monoacetilrhein son los metabolitos activos conocidos de la diacereína. Un profármaco es un derivado farmacológicamente inactivo de un fármaco activo que es diseñado para convertirse en el fármaco activo a través de acción fisiológica in vivo, como la hidrólisis, el metabolismo y similares.

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento adyuvante para la diabetes mellitus tipo II que comprende la administración a un sujeto con diabetes tipo II que tiene una respuesta inadecuada a un agente antidiabético, de una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de la misma.

Como se usa aquí, el término "tratar" o "tratamiento" quiere decir revertir, aliviar, inhibir o alentar el progreso de una enfermedad, trastorno o condición a la que dichos términos apliquen, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o condición.

Como se usa aquí, el término "tratamiento adyuvante" o "tratamiento accesorio" quiere decir un tratamiento adicional a un paciente que ya ha recibido al menos una terapia antidiabética distinta. Un fármaco usado como terapia adyuvante es administrado a un paciente para hacer que el tratamiento primario funcione mejor.

Como se usa aquí, el término "agentes antidiabéticos" se refiere a fármacos usados para tratar la diabetes mellitus al disminuir los niveles de glucosa en la sangre. Ejemplos de fármacos antidiabéticos actualmente disponibles incluyen, pero no están limitados a, sulfonilurea, biguanidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, tiazolidinedionas (TZDs), inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (inhibidores de DPP-4), secretagogos de insulina no-sulfonilurea, análogos de péptido-1 similares al glucagon (análogos de GLP-1 ) e insulina. Más específicamente, los fármacos antidiabéticos incluyen, pero no están limitados a, metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, glicazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, muraglitizar, peliglitazar, sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina, linagliptina, dutogliptina, repaglinida, nateglinida, mitiglindina, exenatida, liraglutida, albiglutida e insulina. Estos fármacos pueden ser dados solos o en combinación.

Como se usa aquí, el término "sujeto" incluye humanos y animales.

Convencionalmente, a los sujetos diagnosticados con diabetes tipo II usualmente se les da uno o más agentes antidiabéticos orales para controlar su glucosa en sangre, la presión sanguínea y los lípidos para minimizar el riego de complicaciones.

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento adyuvante para la diabetes mellitus tipo II que comprende la administración a un sujeto con diabetes tipo II que tiene una respuesta inadecuada a un agente antidiabético, de una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de la misma.

De acuerdo con una modalidad del tratamiento adyuvante de la invención, la diacereína se agrega a los agentes antidiabéticos tomados actualmente por los pacientes. Más específicamente, el tratamiento adyuvante de la invención puede ser empleado para disminuir la glucosa en sangre, reducir la resistencia a la insulina, reducir la hemoglobina glucosilada A1 C (HbA1 c), incrementar los niveles de insulina post-prandial o reducir la excursión de glucosa post-prandial.

En una modalidad, los pacientes con diabetes tipo II con resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia o hiperinsulinemia que no han sido adecuadamente controladas por una terapia antidiabética con un agente antidiabético solo o en combinación con otros agentes antidiabéticos son apropiados para el tratamiento adyuvante de la invención.

En una modalidad preferida, un sujeto con diabetes tipo II que tiene una respuesta inadecuada a un fármaco antidiabético (es decir, el paciente cuya resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia o hiperinsulinemia no han sido adecuadamente controladas por una terapia antidiabética) es un paciente cuyo valor de hemoglobina A1c (HbA1 c) está por arriba del 7% a pesar de recibir uno o más agentes antidiabéticos. El valor de HbA1 c es el porcentaje de hemoglobina con glucosa unida, y es un indicador del control glucémico a largo plazo. Preferiblemente, los pacientes cuyo valor de HbA1 c está entre el 8 y el 10% mientras reciben al menos un fármaco antidiabético son particularmente apropiados para el tratamiento adyuvante de la invención.

La cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína puede variar con diferencias individuales en edad, peso, grado de diabetes, y la condición del paciente y puede ser determinada por un experto en la técnica. En una modalidad preferida de la invención, la cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína está dentro del intervalo de 25 a 200 mg por día. En una modalidad, la diacereína o sus derivados (incluyendo, pero no limitado a, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, análogos y metabolitos activos de diacereína) pueden ser administrados una o dos veces por día. La cantidad terapéuticamente efectiva de la sal farmacéuticamente aceptable, análogo, profármaco o metabolito activo de diacereína es preferiblemente equivalente a de 25 a 200 mg de base de diacereína por día.

Los sujetos diagnosticados con diabetes tipo II pueden recibir diacereína, sus sales farmacéuticamente aceptables, análogos, profármacos o metabolitos activos junto con uno o más fármacos antidiabéticos para alcanzar los objetivos del tratamiento.

El objetivo del tratamiento puede ser el de disminuir la glucosa en sangre, reducir la resistencia a la insulina, reducir la hemoglobina glucosilada A1 C (HbA1 c), incrementar los niveles de insulina post-prandial o reducir la excursión de glucosa post-prandial. Más específicamente, los objetivos del tratamiento incluyen pero no se limitan a: (a) HbA1c de 6% a 7.0%; (b) glucosa post-prandial en sangre: de 4.0 a 6.0 mmol/L (72 a 108 mg/dl) y (c) glucosa post-prandial en sangre después de 2 horas: de 5.0 a 8.0 mmol/L (90 a 144 mg/dl).

En una modalidad, el método de un tratamiento adyuvante para la diabetes tipo II mejora las funciones renales del sujeto. El mejoramiento de las funciones renales puede ser demostrado a través de la reducción de la depuración de creatinina en el sujeto.

En una modalidad, el método de un tratamiento adyuvante para la diabetes tipo II reduce la resistencia a la insulina en el sujeto. La resistencia reducida a la insulina puede ser demostrada a través de los niveles reducidos de hemoglobina glucosilada en el sujeto.

En incluso otra modalidad, el método de un tratamiento adyuvante para la diabetes tipo II resulta en la reducción de citocinas inflamatorias (incluyendo, pero no limitado a, interleucínas y factores de necrosis tumoral) en el sujeto. Las interleucínas incluyen, pero no están limitadas a, interleucína IL-6 e interleucina IL-12. Los factores de necrosis tumoral incluyen, pero no están limitados a, TNF-a.

En incluso otra modalidad, la invención proporciona un método de mejoramiento del control glucémico en un sujeto que recibe al menos un agente antidiabético, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco, o un metabolito activo de la misma, y b) dicho agente antidiabético.

En una modalidad, el método de mejoramiento del control glucémico mejora las funciones renales del sujeto. El mejoramiento de las funciones renales puede ser demostrado a través de la reducción de la depuración de creatinina en el sujeto.

En otra modalidad, el método de mejoramiento del control glucémico reduce la resistencia a la insulina en el sujeto. La resistencia reducida a la insulina puede ser demostrada a través de los niveles reducidos de hemoglobina glucosilada en el sujeto.

En incluso otra modalidad, el método de mejoramiento del control glucémico resulta en la reducción de citocinas inflamatorias (incluyendo, pero no limitado a, interleucinas y factores de necrosis tumoral) en el sujeto. Las interleucinas incluyen, pero no están limitadas a, interleucina IL-6 e interleucina IL-12. Los factores de necrosis tumoral incluyen, pero no están limitados a, TNF-a.

En una modalidad, los pacientes con diabetes tipo II con resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia o hiperinsulinemia que no han sido adecuadamente controladas por una terapia antidiabética con al menos un agente antidiabético solo o la combinación de los mismos son apropiados para el método de mejoramiento del control glucémico de la invención. Preferiblemente, los pacientes con diabetes tipo II que tienen una respuesta inadecuada a un agente antidiabético son apropiados para el método de mejoramiento del control glucémico de la invención.

En otra modalidad, la invención proporciona un método de un tratamiento de combinación para la diabetes mellitus tipo II que comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo de: a) al menos un agente antidiabético, y b) una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de la misma.

En incluso otra modalidad, la invención proporciona un método para reducir el efecto secundario de un agente antidiabético administrado a un paciente diabético que comprende la administración a dicho paciente de: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco, o un metabolito activo de la misma, y b) dicho agente antidiabético.

En incluso otra modalidad, la invención proporciona un método para reducir el riesgo cardiovascular de un agente antidiabético administrado a un paciente diabético que comprende la administración a dicho paciente de: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco, o un metabolito activo de la misma, y b) dicho agente antidiabético.

Cuando se administra a un sujeto en necesidad de la misma, la diacereína, sus sales farmacéuticamente aceptables, análogos, profármacos o metabolitos activos pueden ser preparados como una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas contempladas para usarse para los propósitos de la presente Invención pueden estar en la forma de un sólido, solución, emulsión, dispersión, micela, liposoma y similares. Las composiciones pueden ser administradas usando cualquier medio conocido en la técnica, como oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico o rectal. Preferiblemente, las composiciones son adaptadas para administración oral. Por ejemplo, el fármaco puede ser mezclado con excipientes apropiados para la preparación de tabletas, cápsulas, pellas, trociscos, pastillas masticables, soluciones, polvos o gránulos, suspensiones, cápsulas duras o suaves y cualquier otra forma apropiada para su uso. Los métodos para preparar las composiciones farmacéuticas y la selección de excipientes apropiados son entendidos fácilmente por un experto en la técnica.

El siguiente Ejemplo demuestra algunos aspectos de la invención. El Ejemplo no tiene la intención de limitar la invención de ninguna manera.

EJEMPLO 1 Un estudio Aleatorio, de Doble Ciego, Controlado por Placebo de Diacereína en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 no controlada Objetivos Evaluar la eficacia y seguridad de la diacereína para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 (D ).

Objetivos Finales Primarios Comparar la eficacia del tratamiento accesorio con diacereína con el tratamiento no accesorio (placebo) en la hemoglobina glucosilada (HbA1 c) después de 24 semanas de tratamiento de doble ciego en pacientes con DM tipo 2 inadecuadamente controlados por terapia antidiabética previa.

Sujetos Pacientes masculinos o femeninos con DM tipo 2 (IMC<35 kg/m2) en una monoterapia hipoglucémica oral estable por al menos 3 meses antes de la visita de selección. Las mediciones de hemoglobina A1 c (HbA1c) tomadas en la visita de selección fueron de entre 7% y 12%. Los pacientes reclutados en el estudio estaban recibiendo uno o más agentes antihipergiucémicos orales incluyendo la sulfonilurea, biguanidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, tiazolidinedionas (TZDs) y secretagogos de insulina no-sulfonilurea.

Procedimiento Esto fue un estudio aleatorio, de doble ciego y de comparación paralela comparando 50 mg de diacereína contra el placebo en pacientes con DM tipo 2 inadecuadamente controlados por terapia antidiabética previa. La dosis inicial de diacereína fue de 50 mg una vez al día cada mañana por 4 semanas y pudo ser ajustada hasta 50 mg dos veces al día (mañana y noche) si los pacientes se habían acostumbrado al medicamento. Los pacientes fueron seleccionados para elegibilidad cuatro semanas (semana -4) antes de la entrada al inicio del estudio (semana 0). Durante este periodo de selección de 4 semanas, los participantes continuaron sus terapias antidiabéticas previas, hábitos de dieta y otros hábitos de su estilo de vida. Para ser elegibles aleatoriamente después del periodo de selección de 4 semanas, los pacientes debían no haber experimentado hipoglucemia y debían haber tenido dos mediciones de glucosa en plasma en ayunas (FPG, por sus siglas en inglés) de entre 135 y 250 mg/dL. Al final del periodo de selección, los pacientes que cumplieron con los requerimientos de elegibilidad fueron aleatoriamente asignados para recibir 50 mg de diacereína o un placebo dos veces al día por 24 semanas de observación. Durante el periodo de tratamiento/observación, no se cambió la terapia antidiabética previa, incluyendo la clase y/o dosis. Se les pidió a los pacientes que asistieran al centro en ochos ocasiones (selección, inicio del estudio, semanas 4, 8, 12, 16, 20 y 24) durante el ensayo. La duración total del estudio incluyendo el periodo de selección para cada paciente fue de 28 semanas. Hubo un periodo de seguimiento de dos semanas después de completar el tratamiento/observación. Durante este periodo de seguimiento, los pacientes fueron monitoreados por eventos adversos.

Método(s) estadístico(s) para la eficacia/seguridad de las evaluaciones La diferencia (diacereína menos placebo) de la reducción de HbA1 c entre los dos grupos de tratamiento fue analizada por medio de análisis de covarianza (ANCOVA) con el valor del inicio del estudio como covariable. Se calculó el correspondiente intervalo de confianza de 95%. Los cambios dentro del grupo también fueron analizados con prueba de t pareada usada para evaluar las diferencias desde el inicio del estudio en cada grupo de tratamiento.

Para los parámetros de eficacia, se presentaron estadísticas descriptivas por visita. El análisis estadístico se realizó para evaluar el cambio promedio desde el inicio del estudio. El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC, por sus siglas en inglés) fue usada para evaluar los parámetros medidos por medio de la prueba oral de tolerancia a la glucosa.

Los eventos adversos fueron resumidos de acuerdo con el diccionario de eventos adversos Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Las tabulaciones contaron el número de pacientes que reportaron eventos adversos de plazo preferido individual y el número total de pacientes que reportaron al menos un evento adverso por clase de sistema de órgano. Si era apropiado, se comparó la incidencia de eventos adversos para cada uno de los dos grupos de tratamiento usando la prueba de Fisher's Exact.

Resultados Este estudio de doble ciego de grupos paralelos involucró a 76 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados por terapia antidiabética oral actual (Cuadro 1 ). Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a dos grupos de tratamiento. Un grupo recibió diacereína (38 pacientes) y el otro grupo recibió placebo (38 pacientes). Veintiséis de los 38 pacientes que recibieron diacereína completaron el estudio, así como treinta de los 38 pacientes que recibieron el placebo. Ningún paciente cambió su terapia antidiabética durante el periodo de 24 semanas del estudio.

CUADRO 1 Medicamentos Antidiabéticos de Todos los Sujetos Aleatorios Diacereína Combinaciones de Régimen Placebo (N=38) (N=38) Monoterapia 3 6 Combinaciones de Dos 18 19 Fármacos Combinaciones de Tres 12 13 Fármacos Combinaciones de Cuatro 5 0 Fármacos Monoterapia: tratamiento con metformina o sulfonilurea solos.

Combinaciones de fármacos: tratamiento con dos, tres o cuatro agentes antidiabéticos orales (seleccionados de metformina, sulfonilurea, acarbosa, repaglinida, pioglitazona y sitagliptina).

Objetivo Final Primario La diferencia absoluta promedio en los niveles de HbA1 c entre el inicio del estudio y las 24 semanas fue una reducción de 0.63 puntos porcentuales en el grupo de diacereína, y sin cambio en el grupo de placebo, produciendo una diferencia entre grupos de 0.63 puntos porcentuales (P = 0.0158). Véase la figura 1 , la cual demuestra el cambio promedio desde el inicio del estudio en los niveles de HbA1c.

El número de pacientes que tuvieron alguna reducción en sus niveles de HbA1 c a las 24 semanas fue de 20 de 26 pacientes en el grupo de diacereína, comparado con 15 de 30 pacientes en el grupo de placebo. Los niveles de HbA1 c fueron significativamente más bajos en el grupo de diacereína después de 20 semanas que en el grupo de placebo (una reducción absoluta de 0.60% P = 0.0223). Véase la figura 1.

Objetivos Finales Secundarios Glucemia Los niveles de glucosa en plasma en ayunas fueron consistentemente más bajos en el grupo de diacereína que en el grupo de placebo a las 24 semanas. Véase la figura 2.

Función de células beta Se observó un mejoramiento continuo en la función de células beta (HOMA-BETA, por sus siglas en inglés) en la evaluación del modelo homeostático (HOMA) en el grupo de diacereína, pero no en el grupo de placebo. Como lo demuestra la figura 3, en la semana 24 la misma unidad de glucosa indujo más secreción de insulina en los pacientes de diacereína que en los pacientes de placebo (Diacereína: 56.26 vs. Placebo: 45.53). El cambio dentro del grupo desde el inicio del estudio en HOMA-BETA fue significativo en el grupo de diacereína, pero no en el grupo de placebo.

Objetivos Finales de Seguridad Cardiovascular No hubieron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en peso corporal (Figura 4), presión sanguínea (Cuadros 2 y 3), frecuencia del pulso (Cuadro 4) y perfiles de lípidos (Cuadros del 5 al 8) entre los niveles al inicio del estudio y los niveles en la semana 24. Los resultados de los objetivos finales de seguridad cardiovasculuar indicaron que el agregar diacereína al tratamiento antídiabético actual no incrementa los riesgos de ataque cardíaco y trastornos cardiovasculares.

CUADRO 2 Objetivos Finales de Seguridad Cardiovascular (CV) - Presión sanguínea sistólica Grupo de Inicio del Estadística Semana 24 tratamiento estudio DIACEREINA N 37 28 Promedio±DE 131 .41112.56 130.32±16.85 Cambio - -0.25±14.38 Placebo N 38 32 PromediolDE 130.32±13.00 131.56±13.12 Cambio - 2.78±1 1.93 Valor P 0.6849 0.5769 CUADRO 3 Objetivos Finales de Seguridad CV - Presión sanguínea diastólica Grupo de Inicio del Estadística Semana 24 tratamiento estudio DIACEREINA N 37 28 PromediolDE 80.14±8.95 78.86±8.20 Cambio - -1.14±8.78 Placebo N 38 32 PromediolDE 79.32±8.1 1 81.72±9.36 Cambio - 3.03±6.56 Valor P 0.5772 0.0663 CUADRO 4 Objetivos finales de Seguridad CV - frecuencia de pulso Grupo de Inicio del Estadística Semana 24 tratamiento estudio DIACEREÍNA N 37 28 Promedio±DE 77.1 1 ±11.85 77.18±10.22 Cambio - 1.46±9.00 Placebo N 38 32 PromedioiDE 80.68±13.11 80.50±9.41 Cambio - 0.06±13.05 Valor P 0.2435 0.5245 CUADRO 5 Objetivos finales de Seguridad CV - Colesterol Total Grupo de Inicio del Estadística Semana 24 tratamiento estudio DIACEREÍNA N 37 28 PromedioiDE 177.81i46.25 164.61i30.09 Cambio - -8.46i32.20 Placebo N 38 32 PromedioiDE 172.87i44.88 163.56i28.68 Cambio - -14.72+37.96 Valor P 0.6693 0.5130 CUADRO 6 Obietivos finales de Seguridad CV - Triglicéridos Grupo de Estadística Inicio del estudio Semana 24 tratamiento DIACEREÍNA N 37 28 PromedioiDE 169.57+109.91 159.18i97.07 Cambio - -7.57i98.79 Placebo N 38 32 PromedioiDE 170.00±100.92 154.50i95.29 Cambio - -25.88i72.37 Valor P 0.9842 0.4668 CUADRO 7 Obietivos finales de Seguridad CV - HDL Grupo de Inicio del Estadística Semana 24 tratamiento estudio DIACEREÍNA N 37 28 PromedioiDE 44.55+14.23 42.25+10.40 Cambio - -0.96i10.27 Placebo N 38 32 PromedioiDE 39.67+10.86 40.93 i 9.17 Cambio - 1.06+6.35 Valor P 0.0923 0.8447 CUADRO 8 Objetivos finales de Seguridad CV - LDL Grupo de Inicio del Estadística Semana 24 tratamiento estudio DIACEREÍNA N 37 28 PromedioiDE 101.43±29.27 91.64±27.28 Cambio - -6.09119.75 Placebo N 38 32 PromedioiDE 98.42±37.13 92.42 ± 22.29* Cambio - -8.94±32.54 Valor P 0.7052 0.7893 Efectos Adversos Durante el periodo de estudio, al menos un efecto adverso (AE, por sus siglas en inglés) fue reportado por 20 (54. %) pacientes en el grupo de diacereína y 18 (47.4%) pacientes en el grupo de placebo. No se detectó una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos en la incidencia de pacientes que se quejaron de eventos adversos. Los AEs reportados frecuentemente en ambos grupos fueron infección del tracto respiratorio superior y diarrea. En particular, no se observó hipoglucemia sintomática, incluso en pacientes con un marcado mejoramiento en sus niveles de HbA1 c.

Claims (41)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de la misma, para preparar un medicamento para tratar diabetes mellitus tipo II en un sujeto con diabetes tipo II que tiene una respuesta inadecuada a un agente antidiabético.

2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína es de 25 a 200 mg por día.

3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicha sal farmacéuticamente aceptable, análogo, profármaco o metabolito activo es equivalente a entre 25 y 200 mg de diacereína base por día.

4. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho metabolito activo de diacereína es monoacetilrhein o rhein.

5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en sulfonilurea, una biguanida, un inhibidor de alfa-glucosidasa, una tiazolidinediona, un agonista receptor activado por proliferador de peroxisoma, un inhibidor de peptidasa-4 dipeptidilo, un secretagogo de insulina no-sulfonilurea, un análogo de péptido-1 similar al glucagon e insulina.

6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, glicazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, muraglitizar, peliglitazar, sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina, linagliptina, dutogliptina, repaglinida, nateglinida, mitiglindina, exenatida, liraglutida, albiglutida e insulina.

7. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho sujeto es un paciente diabético tipo II con una condición seleccionada del grupo que consiste en resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia o hiperinsulinemia.

8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento mejora las funciones renales de dicho sujeto.

9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento reduce la resistencia a la insulina de dicho sujeto.

10. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento resulta en la reducción de citocinas inflamatorias.

11. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde dichas citocinas inflamatorias son seleccionadas de entre interleucinas y factores de necrosis tumoral.

12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde dichas interleucinas son seleccionadas del grupo que consiste en interleucina IL-6 e interleucina IL-12.

13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde dichos factores de necrosis tumoral comprenden TNF-a.

14.- El uso de a) una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína, o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de la misma, y b) un agente antidiabético para preparar un medicamento para mejorar el control glucémico en un sujeto que recibe un agente antidiabético.

15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína es de 25 a 200 mg por día.

16. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicha sal farmacéuticamente aceptable, análogo, profármaco o metabolito activo de la misma es equivalente a entre 25 y 200 mg de diacereína base por día.

17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho agente antidiabético es al menos uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en sulfonilurea, una biguanida, un inhibidor de alfa-glucosidasa, una tiazolidinediona, un agonista receptor activado por proliferador de peroxisoma, un inhibidor de peptidasa-4 dipeptidilo, un secretagogo de insulina no-sulfonilurea, un análogo de péptido-1 similar al glucagon e insulina.

18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho sujeto es un paciente diabético tipo II con una condición seleccionada del grupo que consiste en resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia o hiperinsulinemia y en donde dicho agente antidiabético no controla exitosamente dicha condición.

19. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el medicamento mejora las funciones renales de dicho sujeto.

20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el medicamento reduce la resistencia a la insulina de dicho sujeto.

21. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el medicamento resulta en la reducción de citocinas inflamatorias.

22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde dichas citocinas inflamatorias son seleccionadas de entre interleucinas y factores de necrosis tumoral.

23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde dichas interleucinas son seleccionadas del grupo que consiste en interleucina IL-6 e interleucina IL-12.

24. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde dichos factores de necrosis tumoral comprenden TNF-a.

25. - El uso de a) al menos un agente antidiabético, y b) una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de la misma, para preparar un medicamento para tratar diabetes mellitus tipo II en un sujeto en necesidad del mismo.

26. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el tratamiento comprende uno de los siguientes: disminuir la glucosa en sangre, reducir la resistencia a la insulina, reducir un nivel de hemoglobina glucosilada A1C (HbA1 c), incrementar los niveles de insulina post-prandial o reducir la excursión de glucosa post-prandial.

27. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína es de 25 a 200 mg por día.

28.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicha sal farmacéuticamente aceptable, análogo, profármaco o metabolito activo de la misma es equivalente a entre 25 y 200 mg de diacereína base por día.

29. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde dicho metabolito activo de diacereína es monoacetilrhein o rhein.

30. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde dicho agente antidiabético es seleccionado del grupo que consiste en sulfonilurea, una biguanida, un inhibidor de alfa-glucosidasa, una tiazolidinediona, un agonista receptor activado por proliferador de peroxisoma, un inhibidor de peptidasa-4 dipeptidilo, un secretagogo de insulina no-sulfonilurea, un análogo de péptido-1 similar al glucagon, insulina o una combinación de las mismas.

31 . - El uso de a) una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco, o un metabolito activo de la misma, y b) un agente antidiabético, para preparar un medicamento para reducir el efecto secundario de un agente antidiabético en un paciente diabético.

32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en donde dicho efecto secundario es subir de peso.

33.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína es de 25 a 200 mg por día.

34.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicha sal farmacéuticamente aceptable, análogo, profármaco o metabolito activo de la misma es equivalente a entre 25 y 200 mg de diacereína base por día.

35. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en donde dicho agente antidiabético es uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en sulfonilurea, una tiazolidinediona, un secretagogo de insulina no-sulfonilurea, insulina o una combinación de las mismas.

36. - El uso de a) una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco, o un metabolito activo de la misma, y b) un agente antidiabético, para preparar un medicamento para reducir el riesgo cardiovascular de un agente antidiabético en un paciente diabético.

37. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 36, en donde dicho riesgo cardiovascular es seleccionado del grupo que consiste en deficiencia cardíaca congestiva e isquemia miocárdica.

38. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 36, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína es de 25 a 200 mg por día.

39. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 36, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicha sal farmacéuticamente aceptable, análogo, profármaco o metabolito activo de la misma es equivalente a entre 25 y 200 mg de diacereína base por día.

40. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 36, en donde dicho agente antidiabético es una tiazolidinediona.

41. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 36, en donde dicha tiazolidinediona es seleccionada del grupo que consiste en pioglitazona y rosiglitazona.