EA034940B1 - Лечение пациентов с сахарным диабетом 2 типа - Google Patents
Лечение пациентов с сахарным диабетом 2 типа Download PDFInfo
- Publication number
- EA034940B1 EA034940B1 EA201792030A EA201792030A EA034940B1 EA 034940 B1 EA034940 B1 EA 034940B1 EA 201792030 A EA201792030 A EA 201792030A EA 201792030 A EA201792030 A EA 201792030A EA 034940 B1 EA034940 B1 EA 034940B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- insulin
- lixisenatide
- patient
- plasma glucose
- glulisin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Фармацевтическая комбинация для применения с целью гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 2 типа, при этом указанная комбинация содержит: (i) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (iii) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.
Description
Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация для применения с целью гликемического контроля, для применения с целью снижения значения HbA1c, уровня глюкозы в плазме крови натощак и/или уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи, для применения с целью предупреждения прибавления веса и/или для индуцирования потери веса, для применения с целью снижения риска гипогликемии у пациента с сахарным диабетом 2 типа, при этом указанная комбинация содержит:
(i) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (iii) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.
У здоровых лиц высвобождение инсулина поджелудочной железой строго связано с концентрацией глюкозы в крови. Повышенный уровень глюкозы в крови, возникающий после приема пищи, быстро уравновешивается соответствующим повышением секреции инсулина. В состоянии натощак уровень инсулина в плазме крови падает до базального значения, которое является достаточным для обеспечения непрерывного поступления глюкозы к чувствительным к инсулину органам и тканям и для поддержания продукции глюкозы в печени на низком уровне ночью.
В отличие от диабета 1 типа при сахарном диабете 2 типа обычно не наблюдается недостатка в инсулине, но во многих случаях, в частности в случаях прогрессирования, лечение инсулином считается наиболее подходящей терапией, при необходимости в комбинации с перорально вводимыми противодиабетическими средствами.
Повышенный уровень глюкозы в крови на протяжении нескольких лет без первичных симптомов представляет значительный риск для здоровья. В широкомасштабном исследовании DCCT в США (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) можно отчетливо увидеть, что хронически повышенные уровни глюкозы в крови являются основной причиной развития осложнений диабета. Примеры осложнений диабета представляют собой микро- и макрососудистые повреждения, которые зачастую манифестируют в виде ретинопатии, нефропатий или невропатий и приводят к слепоте, почечной недостаточности и потере конечностей, они сопровождаются повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, можно сделать вывод, что улучшенная терапия диабета, в первую очередь должна быть направлена на поддержание уровня глюкозы в крови в физиологическом диапазоне, насколько это возможно.
Определенный риск существует для пациентов с избыточным весом, страдающих от сахарного диабета 2 типа, например, пациентов с индексом массы тела (BMI)>30 кг/м2. У этих пациентов риски диабета перекрываются с рисками, связанными с избыточным весом, что приводит, например, к повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами с сахарным диабетом 2 типа, имеющими нормальный вес.
Соединение дез-Pro36-эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, ликсисенатид) представляет собой производное эксендина-4. AVE0010 раскрыт как SEQ ID NO: 93 в WO 01/04156.
SEQ ID NO: 1: ликсисенатид (44 аминокислоты)
IH-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-Gg-p-s-s-g-a-p-p-s-k-k-k-k-k-k-nh2
SEQ ID NO: 2: эксендин-4 (39 аминокислот)
IH-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-Gg-p-s-s-g-a-p-p-p-s-nh2
Эксендины представляют собой группу пептидов, которые могут снижать концентрацию глюкозы в крови. Аналог эксендина ликсисенатид характеризуется С-концевым усечением нативной последовательности эксендина-4. Ликсисенатид содержит шесть С-концевых остатков лизина, не присутствующих в эксендине-4.
Ликсисенатид также имеет название дез-38-пролинэксендин-4(Heloderma suspectum)-(1-39)пептидилпента-Ь-лизил-Ь-лизинамид (номер CAS 320367-13-3). Согласно настоящему изобретению ликсисенатид включает его фармацевтически приемлемые соли. Специалисту в данной области техники известны подходящие фармацевтически приемлемые соли ликсисенатида.
Инсулин гларгин представляет собой аналог человеческого инсулина. Инсулин гларгин представляет собой человеческий инсулин 31B-32B-Di-Arg с дополнительной заменой аспарагина в положении А21 на глицин. Инсулин гларгин также имеет название Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-человеческий инсулин. Номером CAS инсулина гларгина является 160337-95-1. Согласно настоящему изобретению инсулин гларгин включает его фармацевтически приемлемые соли. Специалисту в данной области техники известны подходящие фармацевтически приемлемые соли инсулина гларгина.
Метформин является международным непатентованным названием 1,1-диметилбигуанида (номер CAS 657-24-9). Метформин представляет собой гипогликемическое средство группы бигуанидов, применяемое при лечении инсулиннезависимого сахарного диабета (сахарного диабета 2 типа), не поддающегося коррекции путем модификации режима питания. Метформин нормализует гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину и снижения всасывания глюкозы в кишечнике. Метформин обычно вводят перорально. Однако контроль сахарного диабета 2 типа у пациентов с ожирением с
- 1 034940 помощью метформина может быть недостаточным. В силу этого, у таких пациентов могут быть необходимы дополнительные меры для контроля сахарного диабета 2 типа. Метформин, используемый в данном документе, включает его фармацевтически приемлемые соли. Специалисту в данной области техники известны подходящие фармацевтически приемлемые соли метформина.
В примерах настоящего изобретения эффект комбинации ликсисенатида, инсулина гларгина и необязательно метформина изучали у пациента с сахарным диабетом 2 типа, плохо контролируемым только базальным инсулином или базальным инсулином в комбинации с одним-тремя противодиабетическими средствами для перорального применения, выбранными из метформина, сульфонилмочевины, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) и глинидов. Даже при этом лечении пациенты с диабетом попрежнему имели концентрацию глюкозы в плазме крови натощак, составляющую приблизительно 9,29,5 ммоль/л, и значение HbA1c, составляющее приблизительно 8,5%. Уровень глюкозы через 2 ч после приема пищи составлял приблизительно 13,8-14,5 ммоль/л (249-262 мг/дл). Эти значения все еще превосходили нормогликемические значения.
Неожиданным образом, снижение концентрации глюкозы в плазме крови натощак до приблизительно 6,6 ммоль/л (119 мг/дл) можно было наблюдать при лечении комбинацией ликсисенатида, инсулина гларгина и необязательно метформина. Снижение веса тела было статистически выше при применении ликсисенатида с учетом сравнительного лечения инсулином глулизином один раз в сутки или три раза в сутки.
Прерывание вышеуказанного предварительного лечения и титрование инсулина гларгина (необязательно в комбинации с метформином) в течение 12 недель для достижения гликемической цели 4,4-5,6 ммоль/л в отношении SMPG натощак без рекуррентной или тяжелой гипогликемии до начала лечения с комбинацией ликсисенатида, инсулина гларгина и необязательно метформина приводила к исходному снижению концентрации глюкозы в плазме крови натощак, составляющей от 9,16 до 6,91 ммоль/л, и значению HbA1c, составляющему от 8,51 до 7,87%.
Подтвержденная гипогликемия была количественно и значимо ниже при применении ликсисенатида с учетом сравнительного лечения инсулином глулизином один раз в сутки или три раза в сутки.
В заключение необходимо отметить, что инсулин гларгин в комбинации с ликсисенатидом и необязательно метформином может стать предпочтительным вариантом, при этом достигаются значительные гликемические цели с меньшей гипогликемией и меньшей потерей веса по сравнению с прандиальным инсулином (таким как инсулин глулизин) в качестве базального инсулина совместно с противодиабетическими соединениями для перорального применения или базальным инсулином совместно с прандиальным инсулином (болюсное введение) у тяжело поддающихся контролю пациентов с ожирением с сахарным диабетом 2 типа, получающих лечение инсулином.
Первым аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинаций для применения с целью гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 2 типа, при этом указанная комбинация содержит:
(i) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (iii) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с этим аспектом сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с).
Как показано в примере, раскрытом в данном документе, комбинацию, описанную в данном документе, можно применять для улучшения гликемического контроля. Согласно настоящему изобретению нормализация гликемического контроля или гликемический контроль, в частности, относится к нормализации концентрации глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи, нормализации концентрации глюкозы в плазме крови натощак и/или нормализации значения HbA1c.
В частности, нормализация гликемического контроля или гликемический контроль включает нормализацию концентрации глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи.
В частности, нормализация гликемического контроля или гликемический контроль включает снижение концентрации глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи. Снижение означает, в частности, что концентрация глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи достигает нормогликемических значений или по меньшей мере приблизительно достигается.
В частности, нормализация гликемического контроля или гликемический контроль включает нормализацию концентрации глюкозы в плазме крови натощак.
В частности, нормализация концентрации глюкозы в плазме крови натощак включает снижение концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Снижение означает, в частности, что концентрация глюкозы в плазме крови натощак достигает нормогликемических значений или по меньшей мере приблизительно достигается.
В частности, нормализация гликемического контроля или гликемический контроль включает нормализацию значения HbA1c.
В частности, нормализация значения HbA1c включает снижение значения HbA1c. Снижение значения HbA1c, в частности, означает, что значение HbA1c снижено до уровня, составляющего ниже 6,5% или
- 2 034940
7%.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация для применения с целью нормализации значения HbA1c, уровня глюкозы в плазме крови натощак и/или уровня глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи у пациента с сахарным диабетом 2 типа, при этом указанная комбинация содержит:
(i) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (iii) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с этим аспектом сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с).
Согласно настоящему изобретению нормогликемические значения представляют собой концентрацию глюкозы в крови, в частности, 60-140 мг/дл (что соответствует 3,3-7,8 ммоль/л). Данный диапазон относится, в частности, к концентрации глюкозы в крови в состоянии натощак и состоянии после приема пищи.
Критерии для постановки диагноза сахарный диабет 2 типа включают следующие:
концентрация глюкозы в плазме крови натощак (FPG) составляет >7,0 ммоль/л (126 мг/дл) или концентрация глюкозы в плазме крови после стимуляции составляет >11,1 ммоль/л (200 мг/дл), при этом стимуляцию проводят, как описано Всемирной организацией здравоохранения (Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. WHO/NCD/NCS/99.2. Geneva; 1999) с применением глюкозной нагрузки, содержащей эквивалент 75 г безводной глюкозы, растворенной в воде, или симптомы диабета и уровень глюкозы в плазме крови при случайном определении > 200 мг/дл (11,1 ммоль/л).
Эти критерии описаны во всемирном руководстве IDF/ISPAD по диабету у детей и подростков (Международная федерация диабета, ISBN 2-930229-72-1).
Постановка диагноза диабет 2 типа не должна основываться на однократном определении концентрации глюкозы в плазме крови. Для постановки диагноза может потребоваться продолжительное наблюдение с определением уровней глюкозы в крови натощак и/или после приема пищи и/или проведением перорального теста на толерантность к глюкозе.
В соответствии с Craig (Type 2 diabetes mellitus Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4-17) уровень глюкозы в плазме крови натощак (FPG) и уровень глюкозы после стимуляции (после нагрузки) можно классифицировать следующим образом:
FPG <5,6 ммоль/л (100 мг/дл)=нормальная концентрация глюкозы натощак;
FPG от 5,6 ммоль/л до 6,9 ммоль/л (100-125 мг/дл)=нарушенная концентрация глюкозы натощак;
FPG 7,0 ммоль/л (126 мг/дл)=предварительный диагноз диабета (диагноз должен быть подтвержден, как описано выше).
Соответствующие категории при применении перорального теста на толерантность к глюкозе (OGTT) представляют собой следующие:
уровень глюкозы через два часа после нагрузки <7,8 ммоль/л (140 мг/дл)=нормальная толерантность к глюкозе;
уровень глюкозы через два часа после нагрузки от 7,8 ммоль/л до <11,1 ммоль/л (140-200 мг/дл)=нарушенная толерантность к глюкозе;
уровень глюкозы через два часа после нагрузки >11,1 ммоль/л (200 мг/дл)=предварительный диагноз диабета (диагноз должен быть подтвержден, как описано выше).
Нарушенная толерантность к глюкозе (IGT) и нарушенная концентрация глюкозы натощак (IFG) представляют собой промежуточные стадии естественного развития нарушения углеводного обмена между нормальным гомеостазом глюкозы и диабетом.
Согласно настоящему изобретению нормогликемические значения уровня глюкозы в плазме крови натощак представляют собой концентрацию глюкозы в крови, в частности, <5,6 ммоль/л.
Согласно настоящему изобретению нормогликемические значения уровня глюкозы в плазме крови после приема пищи, определенные в данном документе, представляют собой концентрацию глюкозы в крови, составляющую, в частности, <7,8 ммоль/л.
Согласно настоящему изобретению не контролируется должным образом определенными средствами противодиабетического лечения означает, что данное лечение не является достаточным для устранения симптомов сахарного диабета 2 типа. В частности, выражение не контролируется должным образом при данном лечении означает, что у пациента не достигаются нормогликемические значения в отношении, например, концентрации глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи, значения HbA1c и/или концентрации глюкозы в плазме крови натощак.
Пациент с сахарным диабетом 2 типа, подлежащий лечению в соответствии с настоящим изобретением, может представлять собой субъекта, страдающего от сахарного диабета 2 типа, при этом сахарный диабет 2 типа не контролируется должным образом при лечении с помощью монотерапии базальным инсулином.
- 3 034940
Пациент с сахарным диабетом 2 типа, подлежащий лечению в соответствии с настоящим изобретением, может представлять собой субъекта, страдающего от сахарного диабета 2 типа, при этом сахарный диабет 2 типа не контролируется должным образом при лечении с помощью комбинации только базального инсулина и метформина, например, (а) при дозе, составляющей по меньшей мере 1,0 г метформина/сутки или по меньшей мере 1,5 г метформина/сутки в течение по меньшей мере 3 месяцев, и/или (b) при дозе, составляющей максимум 2,0 г метформина/сутки в течение по меньшей мере 3 месяцев или при дозе максимум 3,5 г метформина/сутки в течение по меньшей мере 3 месяцев.
Пациент с сахарным диабетом 2 типа, подлежащий лечению в соответствии с настоящим изобретением, может представлять собой субъекта, страдающего от сахарного диабета 2 типа, при этом сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с).
С помощью лечения в соответствии с настоящим изобретением у пациента с сахарным диабетом 2 типа может быть достигнут должный контроль сахарного диабета 2 типа, который не контролируется должным образом с помощью определенного лечения, описанного в данном документе.
Базальный инсулин, описанный в данном документе, включает инсулин гларгин, инсулин детемир и инсулин изофан (инсулин NPH). Базальный инсулин, в частности, выбран из инсулина гларгина, инсулина детемира и инсулина изофана (инсулина NPH).
В контексте данного документа выражения подлежащий лечению в соответствии с настоящим изобретением, лечение в соответствии с настоящим изобретением или терапия в соответствии с настоящим изобретением относятся к лечения пациента с сахарным диабетом 2 типа с помощью фармацевтической комбинации, содержащей:
(i) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (iii) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в данном документе.
Дополнительным аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация для применения с целью предупреждения прибавления веса и/или для индуцирования потери веса у пациента с сахарным диабетом 2 типа, при этом указанная комбинация содержит:
(i) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (iii) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с этим аспектом сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с).
Примеры настоящего изобретения показывают, что заявляемая комбинация может снижать вес тела у пациента с сахарным диабетом 2 типа, определенных в данном документе, при этом препарат сравнения (инсулин глулизин один раз в сутки или три раза в сутки) индуцирует значительное прибавление веса.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация для применения с целью снижения риска гипогликемии у пациента с сахарным диабетом 2 типа, при этом указанная комбинация содержит:
(i) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (iii) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с этим аспектом сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с).
Примеры настоящего изобретения показывают, что подтвержденная гипогликемия была количественно и значимо ниже при применении заявляемой комбинации с учетом сравнительного лечения инсулином глулизином один раз в сутки или три раза в сутки.
Г ипогликемия является крайне важным ограничивающим фактором при контроле гликемии при сахарном диабете как в краткосрочном, так и в долгосрочном периоде. Несмотря на постоянное улучшение контроля гликемии при сахарном диабете, данные популяционного масштаба указывают на то, что гипогликемия остается основной проблемой для людей с сахарным диабетом как 1 типа, так и 2 типа (American diabetes association, workgroup on hypoglycemia: Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 28(5), 2005, 1245-1249).
Комбинация настоящего изобретения может предупредить гипогликемию при введении пациентам с сахарным диабетом 2 типа, описанным в данном документе. Предупреждение гипогликемии включает уменьшение числа эпизодов гипогликемии и/или тяжести эпизодов гипогликемии. Комбинация, описанная в данном документе, пригодна для применения с целью предупреждения гипогликемии.
Согласно настоящему изобретению гипогликемия представляет собой состояние, при котором у пациента с сахарным диабетом 2 типа концентрация глюкозы в плазме крови составляет ниже 70 мг/дл (или ниже 3,9 ммоль/л), ниже 60 мг/дл (или ниже 3,3 ммоль/л), ниже 54 мг/дл (или ниже 3,0 ммоль/л), ниже 50 мг/дл, ниже 40 мг/дл или ниже 36 мг/дл.
- 4 034940
Согласно настоящему изобретению симптоматическая гипогликемия или эпизод симптоматической гипогликемии представляет собой состояние, связанное с клиническим симптомом, обусловленным гипогликемией, при котором концентрация глюкозы в плазме крови может составлять ниже 70 мг/дл (или ниже 3,9 ммоль/л), ниже 60 мг/дл (или ниже 3,3 ммоль/л), ниже 54 мг/дл (или ниже 3,0 ммоль/л), ниже 50 мг/дл или ниже 40 мг/дл. Клиническим симптомом может быть, например, потливость, учащенное сердцебиение, чувство голода, беспокойство, тревога, утомляемость, раздражительность, головная боль, снижение концентрации, сонливость, нарушения психики, нарушения зрения, транзиторные сенсорные нарушения, транзиторные двигательные нарушения, спутанность сознания, судороги и кома. Согласно настоящему изобретению можно выбрать один или несколько клинических симптомов симптоматической гипогликемии, указанных в данном документе. Симптоматическая гипогликемия может быть связана с быстрой утилизацией после перорального введения углеводов. Эпизод симптоматической гипогликемии предпочтительно характеризуется концентрацией глюкозы в плазме крови, составляющей ниже 60 мг/дл (или ниже 3,3 ммоль/л).
Согласно настоящему изобретению тяжелая симптоматическая гипогликемия или эпизод тяжелой симптоматической гипогликемии представляет собой состояние с клиническим симптомом, указанное в данном документе, обусловленное гипогликемией, при котором концентрация глюкозы в плазме крови может составлять ниже 70 мг/дл (или ниже 3,9 ммоль/л), ниже 54 мг/дл (или ниже 3,0 ммоль/л) или ниже 36 мг/дл (или ниже 2,0 ммоль/л). Тяжелая симптоматическая гипогликемия может быть связана с острым неврологическим нарушением, обусловленным эпизодом гипогликемии. При тяжелой симптоматической гипогликемии пациент может нуждаться в помощи другого человека для активного введения углеводов, глюкагона или выполнения других реанимационных действий. Эти приступы могут быть связаны с уровнем нейрогликопении, достаточным, чтобы вызвать судорожный припадок, потерю сознания или кому. Измерение концентрации глюкозы в плазме крови может быть не доступно во время такого эпизода, но нормализация неврологического статуса, вызванная восстановлением нормальной концентрации глюкозы в плазме крови, считается достаточным доказательством того, что эпизод был вызван низкой концентрацией глюкозы в плазме крови. Эпизод тяжелой симптоматической гипогликемии предпочтительно характеризуется концентрацией глюкозы в плазме крови, составляющей ниже 36 мг/дл (или ниже 2,0 ммоль/л).
Определение тяжелой симптоматической гипогликемии может включать все приступы, когда неврологическое нарушение является достаточно тяжелым, чтобы препятствовать самостоятельному лечению, и которые тем самым, как считается, подвергают пациентов риску причинить вред своему здоровью или окружающим. Острое неврологическое нарушение может представлять собой по меньшей мере нарушение, выбранное из сонливости, нарушения психики, нарушения зрения, транзиторных сенсорных нарушений, транзиторных двигательных нарушений, спутанности сознания, судорог и комы. Нуждается в помощи означает, что пациент(ка) не может сам(а) оказать себе помощь. Помощь пациенту из доброты, когда помощь не требуется, не следует считать случаем, когда нуждаются в помощи.
Тяжелая симптоматическая гипогликемия может быть связана с быстрой утилизацией после перорального введения углеводов, внутривенного введения глюкозы или/и глюкагона.
Согласно настоящему изобретению документально подтвержденная симптоматическая гипогликемия или документально подтвержденный эпизод симптоматической гипогликемии представляет собой эпизод, во время которого при типичных симптомах гипогликемии измеренная концентрация глюкозы в плазме крови составляет <70 мг/дл (<3,9 ммоль/л) или меньше, или равняется 54 мг/дл (<3,0 ммоль/л). Клиническими симптомами, которые, как считают, обусловлены приступами гипогликемии, являются, например, повышенная потливость, нервозность, астения/слабость, тремор, головокружение, повышенный аппетит, учащенное сердцебиение, головная боль, нарушение сна, спутанность сознания, судорожные припадки, потеря сознания, кома.
Согласно настоящему изобретению асимптоматическая гипогликемия или эпизод асимптоматической гипогликемии представляет собой эпизод, не сопровождающийся типичными симптомами гипогликемии, но при котором измеренная концентрация глюкозы в плазме крови меньше или равна 70 мг/дл (3,9 ммоль/л) или меньше, или равна 54 мг/дл (3,0 ммоль/л).
Согласно настоящему изобретению вероятная симптоматическая гипогликемия или вероятный эпизод симптоматической гипогликемии представляет собой эпизод, во время которого при симптомах гипогликемии не проводят измерение концентрации глюкозы в плазме крови, но который был предположительно вызван концентрацией глюкозы в плазме крови, составляющей менее или равной 70 мг/дл (или менее или равной 3,9 ммоль/л) или меньше, или равной 54 мг/дл (или менее или равной 3,0 ммоль/л); при этом симптомы вылечены с помощью перорального введения углеводов без проведения теста для определения концентрации глюкозы в плазме крови.
Согласно настоящему изобретению относительная гипогликемия или эпизод относительной гипогликемии представляет собой эпизод, во время которого человек с сахарным диабетом сообщает о каких-либо типичных симптомах гипогликемии и интерпретирует симптомы как указывающие на гипогликемию, но при этом измеренная концентрация глюкозы в плазме крови составляет более 70 мг/дл (или более 3,9 ммоль/л).
- 5 034940
Согласно настоящему изобретению гипогликемией может являться симптоматическая гипогликемия, тяжелая симптоматическая гипогликемия, документально подтвержденная симптоматическая гипогликемия, вероятная симптоматическая гипогликемия, относительная симптоматическая гипогликемия или бессимптомная гипогликемия. Предпочтительной является симптоматическая гипогликемия, более предпочтительно тяжелая симптоматическая гипогликемия.
Снижение риска гипогликемии, используемое в данном документе, может включать уменьшение числа случаев гипогликемии. Число случаев гипогликемии на пациенто-год можно рассчитать для пациента следующим образом: 365,25х(число приступов гипогликемии)/(число дней лечения) и суммировать по типу эпизода и группе лечения. Снижение риска развития гипогликемии, используемое в данном документе, может дополнительно включать предупреждение гипогликемии у пациента, когда состав, описанный в данном документе, вводят пациенту с сахарным диабетом 2 типа, описанному в данном документе. Снижение риска развития гипогликемии, используемое в данном документе, может дополнительно включать уменьшение числа эпизодов гипогликемии и/или тяжести эпизодов гипогликемии.
Пациент с сахарным диабетом 2 типа, страдающий от сахарного диабета 2 типа, который подлежит лечению в соответствии с настоящим изобретением, может иметь ожирение. Пациент может считаться имеющим ожирение, если его индекс массы тела составляет по меньшей мере 30 кг/м2. Согласно настоящему изобретению пациент с ожирением с сахарным диабетом 2 типа может иметь индекс массы тела, составляющий по меньшей мере 30 кг/м2. Пациент с ожирением с сахарным диабетом 2 типа может иметь вес тела, составляющий по меньшей мере 87 кг, по меньшей мере 88 кг, по меньшей мере 89 кг или по меньшей мере 90 кг. Пациент с сахарным диабетом 2 типа может иметь ожирение до начала терапии комбинацией в соответствии с настоящим изобретением.
Возраст пациента, подлежащего лечению, может составлять менее 50 лет. Возраст пациента также может составлять по меньшей мере 50 лет или находиться в диапазоне от 50 лет до 64 лет. Возраст пациента также может составлять по меньшей мере 65 лет или находиться в диапазоне от 65 лет до 74 лет. Возраст пациента также может составлять по меньшей мере 75 лет. Предпочтительно, чтобы возраст пациента был по меньшей мере 65 лет.
Пациент с сахарным диабетом 2 типа, подлежащий лечению в соответствии с настоящим изобретением, может страдать от сахарного диабета 2 типа, не контролируемого должным образом монотерапией базальным инсулином или только базальным инсулином и одним-тремя противодиабетическими средствами для перорального применения, выбранными из группы, состоящей только из метформина, сульфонилмочевины, ингибитора DPP-4 или глинида. В соответствии с данным контекстом, базальный инсулин, в частности, выбран из инсулина гларгина, инсулина детемира и инсулина изофана (инсулина NPH). Кроме того, сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с).
Пациент с сахарным диабетом 2 типа, подлежащий лечению в соответствии с настоящим изобретением, может иметь уровень глюкозы в плазме крови натощак, составляющий по меньшей мере 9 ммоль/л или по меньшей мере 9,5 ммоль/л, при лечении монотерапией базальным инсулином или только базальным инсулином и одним-тремя противодиабетическими средствами для перорального применения, выбранными из группы, состоящей только из метформина, сульфонилмочевины, ингибитора DPP-4 или глинида. В частности, концентрация глюкозы в плазме крови натощак у пациента может составлять по меньшей мере 9 ммоль/л или по меньшей мере 9,5 ммоль/л до начала терапии комбинацией в соответствии с настоящим изобретением. В соответствии с данным контекстом, базальный инсулин, в частности, выбран из инсулина гларгина, инсулина детемира и инсулина изофана (инсулина NPH). Кроме того, сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с).
До начала терапии комбинацией в соответствии с настоящим изобретением концентрация глюкозы в плазме крови натощак у пациента может находиться в диапазоне от 5,6 ммоль/л до 6,9 ммоль/л при лечении только соединением (b) и необязательно соединением (с). Данный диапазон считается нарушенной концентрацией глюкозы в плазме крови натощак.
До начала терапии комбинацией в соответствии с настоящим изобретением концентрация глюкозы в плазме крови натощак у пациента может составлять по меньшей мере 6,6 ммоль/л, по меньшей мере 6,7 ммоль/л, по меньшей мере 6,8 ммоль/л или по меньшей мере 6,9 ммоль/л при лечении только соединением (b) и необязательно соединением (с).
Пациент с сахарным диабетом 2 типа, подлежащий лечению в соответствии с настоящим изобретением, может иметь значение HbA1c, составляющее по меньшей мере 8,5% при лечении монотерапией базальным инсулином или только базальным инсулином и одним-тремя противодиабетическими средствами для перорального применения, выбранными из группы, состоящей только из метформина, сульфонилмочевины, ингибитора DPP-4 или глинида. В частности, значение HbA1c у пациента может составлять 8,5% до начала терапии комбинацией в соответствии с настоящим изобретением. В соответствии с данным контекстом, базальный инсулин, в частности, выбран из инсулина гларгина, инсулина детемира и инсулина изофана (инсулина NPH). Кроме того, сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с).
- 6 034940
До начала терапии комбинацией в соответствии с настоящим изобретением значение HbA1c у пациента может составлять по меньшей мере 7,5% или по меньшей мере 7,8% при лечении только соединением (b) и необязательно соединением (с).
В частности, пациент, подлежащий лечению в соответствии с настоящим изобретением, не получает сопутствующее лечение, состоящее по меньшей мере из одного из сульфонилмочевины, ингибитора DPP-4 и глинида.
В частности, пациенту, подлежащему лечению в соответствии с настоящим изобретением, поставлен диагноз диабета 2 типа по меньшей мере за 1 год или по меньшей мере за 2 года до начала терапии в соответствии с настоящим изобретением.
Введение комбинации в соответствии с настоящим изобретением может предусматривать следующие стадии:
(i) введение соединений (b) и (с) в течение по меньшей мере 4 недель и (ii) продолжение лечения путем введения соединений (а), (b) и (с), где количество соединения (b), подлежащего введению на стадиях (i) и/или (ii), корректируют (титруют) таким образом, что заранее определяемый уровень глюкозы в плазме крови натощак и/или заранее определяемый уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле достигается или по меньшей мере приблизительно достигается. В частности, коррекцию (титрование) дозы соединения (b) выполняют на стадии (i).
На стадии (i) соединения (b) и (с) фармацевтической комбинации по настоящему изобретению можно вводить в течение по меньшей мере 4 недель, по меньшей мере 8 недель, по меньшей мере 12 недель или по меньшей мере 16 недель. Предпочтительно стадия (i) предусматривает введение соединений (b) и (с) в течение по меньшей мере 12 недель.
Стадию (i) можно осуществлять в течение максимум приблизительно 8 недель, максимум приблизительно 12 недель, максимум приблизительно 16 недель, максимум приблизительно 20 недель или максимум приблизительно 24 недель. Предпочтительная продолжительность стадии (i) составляет приблизительно 12 недель.
Стадию (i) можно осуществлять при условии, что соединение (а) не вводят. Как показано на примере настоящего изобретения, лечение комбинацией инсулина гларгина, ликсисенатида и необязательно метформина может нормализовать концентрацию глюкозы в плазме крови натощак, значение HbA1c, вес тела и риск гипогликемии в случае, если лечение начинается с введения только инсулина гларгина и необязательно метформина. С помощью этого протокола лечения дозу инсулина гларгина можно снизить.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению количество соединения (b), подлежащего введению на стадиях (i) и/или (ii), корректируется таким образом, что заранее определяемый уровень глюкозы в плазме крови натощак и/или заранее определяемый самоконтролируемый уровень глюкозы в плазме крови достигается или по меньшей мере приблизительно достигается. Количество соединения (b), подлежащего введению на стадиях (i) и/или (ii), можно корректировать на основе суточных измерений концентрации глюкозы в плазме крови. В частности, количество соединения (b), подлежащего введению на стадиях (i) и/или (ii), можно корректировать таким образом, что (I) уровень глюкозы в плазме крови натощак и/или уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле, составляющий от приблизительно 4,4 ммоль/л до приблизительно 5,6 ммоль/л, и/или (II) уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле (SMPG), составляющий приблизительно 7,8 ммоль/л (или приблизительно 140 мг/дл) или меньше, достигается или по меньшей мере приблизительно достигается.
Концентрация глюкозы в плазме крови при самоконтроле (SMPG), используемая в данном документе, может представлять собой концентрацию глюкозы в плазме крови при самоконтроле по 4 моментам времени или концентрацию глюкозы в плазме крови при самоконтроле по 7 моментам времени. Значения концентрации глюкозы в плазме крови при самоконтроле по 4 моментам времени и 7 моментам времени представляют собой, в частности, средние значения концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи.
Концентрация глюкозы в плазме крови при самоконтроле по 4 моментам времени, в частности, относится к измерению уровня глюкозы в плазме крови четыре раза в сутки и расчета на этом основании среднего значения концентрации глюкозы в плазме крови.
В частности, измерения концентрации глюкозы в плазме крови при самоконтроле по 4 моментам времени выполняют до завтрака, после завтрака, до ужина и после ужина.
Концентрация глюкозы в плазме крови при самоконтроле по 7 моментам времени, в частности, относится к измерению уровня глюкозы в плазме крови семь раз в сутки и расчета на этом основании среднего значения концентрации глюкозы в плазме крови. В частности, измерения концентрации глюкозы в плазме крови при самоконтроле по 7 моментам времени выполняют до завтрака, после завтрака, до обеда, после обеда, до ужина, после ужина и перед сном.
Концентрацию глюкозы в плазме крови при самоконтроле (SMPG), используемую в данном документе, пациент измеряет до завтрака, в частности до инъекции инсулина гларгина и/или ликсисенатида и необязательного приема метформина.
- 7 034940
Согласно настоящему изобретению у значение HbA1c пациента с сахарным диабетом 2 типа может находиться в диапазоне от 7 до 10%. В частности, у пациента с сахарным диабетом 2 типа, подлежащего лечению, значение HbA1c может составлять по меньшей мере приблизительно 7%, по меньшей мере приблизительно 7,5%, по меньшей мере приблизительно 7,8%, по меньшей мере приблизительно 8%, по меньшей мере приблизительно 8,5% или по меньшей мере приблизительно 9%. Эти значения превышают нормогликемические значения, свидетельствуя о том, что сахарный диабет 2 типа не контролируется достаточным образом при лечении противодиабетическим средством, описанным в данном документе.
У пациента с сахарным диабетом 2 типа, подлежащего лечению в соответствии с настоящим изобретением, концентрация глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи может составлять по меньшей мере 11,1 ммоль/л, по меньшей мере 12 ммоль/л, по меньшей мере 13 ммоль/л, по меньшей мере 13,5 ммоль/л или по меньшей мере 14 ммоль/л. Эти концентрации глюкозы в плазме крови превышают нормогликемические концентрации, свидетельствуя о том, что сахарный диабет 2 типа не контролируется достаточным образом при лечении противодиабетическим средством, описанным в данном документе.
После приема пищи представляет собой термин, который хорошо известен специалисту в области диабетологии. Термин после приема пищи описывает, в частности, фазу после потребления пищи и/или воздействия глюкозы в экспериментальных условиях. У здорового человека данная фаза характеризуется повышением и последующим снижением концентрации глюкозы в крови. Фаза после приема пищи, как правило, заканчивается в пределах 2 часов после приема пищи и/или воздействия глюкозы (концентрация глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи).
Определение уровня глюкозы в плазме крови после приема пищи хорошо известно (см., например, Crapo et al., Diabetes, 1977, 26(12):1178-1183).
У пациента с сахарным диабетом 2 типа, подлежащего лечению в соответствии с настоящим изобретением, концентрация глюкозы в плазме крови натощак может составлять по меньшей мере 8 ммоль/л, по меньшей мере 8,5 ммоль/л, по меньшей мере 9 ммоль/л или по меньшей мере 9,5 ммоль/л. Эти концентрации глюкозы в плазме крови превышают нормогликемические концентрации, свидетельствуя о том, что сахарный диабет 2 типа не контролируется достаточным образом при лечении противодиабетическим средством, описанным в данном документе.
Согласно настоящему изобретению метформин можно вводить согласно общеизвестным протоколам введения метформина в соответствии с условиями регистрационного удостоверения. Например, метформин можно вводить один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. В частности, дозу метформина, применяемую до начала терапии, раскрытой в данном документе, продолжают вводить в комбинации с (а) ликсисенатидом и/или его фармацевтически приемлемой солью, и (b) инсулином гларгином и/или его фармацевтически приемлемой солью, раскрытыми в данном документе.
Согласно настоящему изобретению метформин можно вводить перорально. Специалисту в данной области техники известны составы метформина, подходящие для лечения сахарного диабета 2 типа путем перорального введения. Метформин можно вводить нуждающемуся в этом пациенту с сахарным диабетом 2 типа в количестве, достаточном для индуцирования терапевтического эффекта. Метформин можно вводить в дозе по меньшей мере 1,0 г/сутки или по меньшей мере 1,5 г/сутки. Метформин можно вводить в дозе, составляющей максимум 2,0 г/сутки или максимум 3,5 г/сутки. Суточную дозу метформина можно разделять на две или три отдельные дозы. Для перорального введения метформин может быть составлен в твердой лекарственной форме, такой как таблетка или пилюля. Метформин может быть составлен с подходящими фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными средствами и/или вспомогательными веществами.
Согласно настоящему изобретению ликсисенатид и/или фармацевтически приемлемую соль можно вводить в качестве дополнительной терапии к введению инсулина гларгина и необязательно метформина.
Согласно настоящему изобретению термины дополнение, дополнительное лечение и дополнительная терапия относятся к лечению в соответствии с настоящим изобретением с помощью инсулина гларгина и ликсисенатида и необязательно метформина. Каждое из метформина, инсулина гларгина и/или ликсисенатида можно вводить в виде дозировки один раз в сутки. Метформин, инсулин гларгин и ликсисенатид можно вводить с помощью разных путей введения. Метформин можно вводить перорально, а ликсисенатид и инсулин гларгин можно вводить парентерально.
В частности, выражения дополнение, дополнительное лечение и дополнительная терапия означают, что дозу метформина, вводимую до начала лечения в соответствии с настоящим изобретением, раскрытым в данном документе, продолжают вводить с целью лечения по настоящему изобретению.
Согласно настоящему изобретению ликсисенатид включает его фармацевтически приемлемые соли. Специалисту в данной области техники известны подходящие фармацевтически приемлемые соли ликсисенатида. Предпочтительная фармацевтически приемлемая соль ликсисенатида, используемая в настоящем изобретении, представляет собой ацетатную соль ликсисенатида.
Согласно настоящему изобретению ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить нуждающемуся в этом пациенту с сахарным диабетом 2 типа в количестве, достаточном
- 8 034940 для индуцирования терапевтического эффекта.
Согласно настоящему изобретению ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемая соль могут быть составлены с подходящими фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными средствами и/или вспомогательными веществами.
Ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить парентерально, например путем инъекции (такой как внутримышечная или подкожная инъекция). Известны подходящие инъекционные устройства, например так называемые шприц-ручки, содержащие картридж, содержащий активный ингредиент, и инъекционную иглу. Ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в подходящем количестве, например в количестве в диапазоне от 10 мкг до 20 мкг на дозу.
Согласно настоящему изобретению ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в суточной дозе в диапазоне от 10 мкг до 20 мкг. Ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить путем одной инъекции в сутки. Ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить за приблизительно 30 мин до завтрака.
Согласно настоящему изобретению ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемая соль могут быть представлены в виде жидкой композиции, которая предпочтительно представляет собой водный состав. Предпочтительно, чтобы жидкая композиция подходила для парентерального введения, в частности для инъекции. Специалисту в данной области техники известны такие жидкие композиции ликсисенатида. Жидкая композиция по настоящему изобретению может иметь кислое или физиологическое значение pH. Кислое значение pH предпочтительно находится в диапазоне pH 1-6,8, pH 3,5-6,8 или pH 3,5-5. Физиологическое значение pH предпочтительно находится в диапазоне pH 2,5-8,5, pH 4,0-8,5 или pH 6,08,5. Значение pH можно регулировать с помощью фармацевтически приемлемой разбавленной кислоты (как правило, HCl) или фармацевтически приемлемого разбавленного основания (как правило, NaOH).
Жидкая композиция, содержащая ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, может содержать подходящий консервант. Подходящий консервант может быть выбран из фенола, мкрезола, бензилового спирта и сложного эфира пара-гидроксибензойной кислоты. Предпочтительным консервантом является м-крезол.
Жидкая композиция, содержащая ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, может содержать средство, регулирующее тоничность. Подходящее средство, регулирующее тоничность, может быть выбрано из глицерина, лактозы, сорбита, маннита, глюкозы, NaCl, соединений, содержащих кальций или магний, таких как CaCl2. Концентрация глицерина, лактозы, сорбита, маннита и глюкозы может находиться в диапазоне 100-250 мМ. Концентрация NaCl может составлять до 150 мМ. Предпочтительным средством, регулирующим тоничность, является глицерин.
Жидкая композиция, содержащая ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, может содержать метионин в концентрации от 0,5 мкг/мл до 20 мкг/мл, предпочтительно от 1 мкг/мл до 5 мкг/мл. Предпочтительно жидкая композиция содержит L-метионин.
Согласно настоящему изобретению инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемая соль могут быть представлены в виде жидкой композиции, которая предпочтительно представляет собой водный состав. Предпочтительно, чтобы жидкая композиция подходила для парентерального введения, в частности для инъекции. Специалисту в данной области техники известны такие жидкие композиции инсулина гларгина.
В фармацевтический состав, содержащий инсулин гларгин, могут быть добавлены поверхностноактивные вещества, например, в числе прочего, неионогенные поверхностно-активные вещества. В частности, предпочтительными являются стандартные с фармацевтической точки зрения поверхностноактивные вещества, такие как, например, неполные эфиры и сложные эфиры жирных кислот и эфиры многоатомных спиртов, таких как глицерин, сорбит и т.п. (Span®, Tween®, в частности Tween® 20 и Tween® 80, Myrj®, Brij®), Cremophor® или полоксамеры. Поверхностно-активные вещества присутствуют в фармацевтической композиции в концентрации 5-200 мкг/мл, предпочтительно 5-120 мкг/мл и особенно предпочтительно 20-75 мкг/мл.
Состав, содержащий инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль, может дополнительно содержать консерванты (например фенол, м-крезол, п-крезол, парабены), изотонические средства (например маннит, сорбит, лактозу, декстрозу, трегалозу, хлорид натрия, глицерин), буферные вещества, соли, кислоты и щелочи, а также дополнительные наполнители. Эти вещества в каждом случае могут присутствовать отдельно или, альтернативно, в виде смесей.
Глицерин, декстроза, лактоза, сорбит и маннит могут присутствовать в фармацевтическом составе, содержащем инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль, в концентрации 100-250 мМ, NaCl - в концентрации до 150 мМ. Буферные вещества, такие как, например, фосфатный, ацетатный, цитратный, аргининовый, глицилглициновый или TRIS (т. е. 2-амино-2-гидроксиметил-1,3пропандиоловый) буфер и соответствующие соли, могут присутствовать в концентрации 5-250 мМ, предпочтительно 10-100 мМ. Дополнительными наполнителями могут быть, помимо прочего, соли или аргинин.
- 9 034940
Концентрация цинка в составе, содержащем инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль, находится в диапазоне концентрации, которая достигается за счет присутствия 0-1000 мкг/мл, предпочтительно 20-400 мкг/мл цинка, наиболее предпочтительно 90 мкг/мл. Однако цинк может присутствовать в форме хлорида цинка, но соль не ограничена хлоридом цинка.
В фармацевтическом составе, содержащем инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль, глицерин и/или маннит могут присутствовать в концентрации 100-250 ммоль/л, и/или NaCl предпочтительно присутствует в концентрации до 150 ммоль/л.
В фармацевтическом составе, содержащем инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль, буферное вещество может присутствовать в концентрации 5-250 ммоль/л.
Инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемая соль могут присутствовать в фармацевтическом составе в концентрации, 60-6000 нмоль/мл, предпочтительно 240-3000 нмоль/мл.
Значение pH состава, содержащего инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль, может находиться в диапазоне pH 1-6,8, предпочтительно pH 3,5-6,8, более предпочтительно pH 3,5-4,5, даже более предпочтительно pH 4,0-4,5.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение комбинации, содержащей:
(a) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (b) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (c) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль, для получения лекарственного препарата для гликемического контроля у больных с сахарным диабетом 2 типа, где сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с). В соответствии с этим аспектом пациент может представлять собой пациента, определенного в данном документе.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение комбинации, содержащей:
(a) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (b) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (c) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль, для получения лекарственного препарата для нормализации значения HbA1c, уровня глюкозы в плазме крови натощак и/или уровня глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи у больных с сахарным диабетом 2 типа, где сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с). В соответствии с этим аспектом пациент может представлять собой пациента, определенного в данном документе.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение комбинации, содержащей:
(a) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (b) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (c) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль, для получения лекарственного препарата для предупреждения прибавления веса и/или индуцирования потери веса у больных с сахарным диабетом 2 типа, где сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с). В соответствии с этим аспектом пациент может представлять собой пациента, определенного в данном документе.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение комбинации, содержащей:
(a) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (b) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (c) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль, для получения лекарственного препарата для снижения риска гипогликемии у больных с сахарным диабетом 2 типа, где сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с). В соответствии с этим аспектом пациент может представлять собой пациента, определенного в данном документе.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 2 типа, при этом указанный способ предусматривает введение комбинации, содержащей:
(a) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (b) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (c) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль, где сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с). В соответствии с этим аспектом пациент может представлять собой пациента, определенного в данном документе.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ нормализации значения HbA1c, уровня глюкозы в плазме крови натощак и/или уровня глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи у пациента с сахарным диабетом 2 типа, при этом указанный способ предусматривает введение комбинации, содержащей:
(a) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль,
- 10 034940 (b) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (c) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль, где сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с). В соответствии с этим аспектом пациент может представлять собой пациента, определенного в данном документе.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ предупреждения прибавления веса и/или индуцирования потери веса у пациента с сахарным диабетом 2 типа, при этом указанный способ предусматривает введение комбинации, содержащей:
(a) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (b) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (c) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль, где сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с). В соответствии с этим аспектом пациент может представлять собой пациента, определенного в данном документе.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ снижения риска гипогликемии у пациента с сахарным диабетом 2 типа, при этом указанный способ предусматривает введение комбинации, содержащей:
(a) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (b) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (c) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль, где сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, предпочтительно не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с). В соответствии с этим аспектом пациент может представлять собой пациента, определенного в данном документе.
Объект настоящей заявки описывается следующими пунктами.
1. Фармацевтическая комбинация для применения с целью гликемического контроля, для применения с целью снижения значения HbA1c, уровня глюкозы в плазме крови натощак и/или уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи, для применения с целью предупреждения прибавления веса и/или для индуцирования потери веса, для применения с целью снижения риска гипогликемии у пациента с сахарным диабетом 2 типа, при этом указанная комбинация содержит:
(i) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (iii) необязательно метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Фармацевтическая комбинация для применения по п.1, где сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с).
3. Фармацевтическая комбинация для применения по п.1 или п.2, где пациент, подлежащий лечению, имеет ожирение.
4. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из предыдущих пунктов, где индекс массы тела пациента, подлежащего лечению, составляет по меньшей мере 30 кг/м2.
5. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из предыдущих пунктов, где возраст пациента, подлежащего лечению, составляет по меньшей мере 65 лет.
6. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из предыдущих пунктов, где перед началом терапии комбинацией по п. 1 уровень глюкозы в плазме крови натощак у пациента составляет по меньшей мере 9 ммоль/л при лечении монотерапией базальным инсулином или только базальным инсулином и одним-тремя противодиабетическими средствами для перорального применения, выбранными из группы, состоящей только из метформина, сульфонилмочевины, ингибитора DPP-4 или глинида.
7. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из предыдущих пунктов, где перед началом терапии комбинацией по п.1 концентрация глюкозы в плазме крови натощак у пациента находится в диапазоне 5,6-6,9 ммоль/л, или концентрация глюкозы в плазме крови натощак у пациента составляет по меньшей мере 6,6 ммоль/л при лечении только соединением (b) и необязательно соединением (с).
8. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из предыдущих пунктов, где перед началом терапии комбинацией по п.1 значение HbA1c у пациента составляет по меньшей мере 8,5% при лечении монотерапией базальным инсулином или только базальным инсулином и одним-тремя противодиабетическими средствами для перорального применения, выбранными из группы, состоящей только из метформина, сульфонилмочевины, ингибитора DPP-4 или глинида.
9. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из предыдущих пунктов, где перед началом терапии комбинацией по п.1 значение HbA1c у пациента составляет по меньшей мере 7,5% при лечении только соединением (b) и необязательно соединением (с).
10. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп.6-9, где базальный инсулин выбран из инсулина гларгина, инсулина детемира и инсулина изофана (инсулина NPH).
11. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из предыдущих пунктов, где пациент не получает сопутствующего лечения по меньшей мере одним из сульфонилмочевины, ингибитора
- 11 034940
DPP-4 и глинида.
12. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из предыдущих пунктов, где пациенту, подлежащему лечению, поставлен диагноз сахарного диабета 2 типа по меньшей мере за 1 год или по меньшей мере за 2 года до начала терапии соединениями (а), (b) и необязательно (с).
13. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из предыдущих пунктов, где введение комбинации предусматривает следующие стадии:
(i) введение соединений (b) и (с) в течение по меньшей мере 4 недель и (ii) продолжение лечения путем введения соединений (а), (b) и (с), где количество соединения (b), подлежащего введению на стадии (i), корректируется таким образом, что заранее определяемый уровень глюкозы в плазме крови натощак и/или заранее определяемый уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле достигается или по меньшей мере приблизительно достигается.
14. Фармацевтическая комбинация для применения по п.13, где количество соединения (b), подлежащего введению на стадии (i), корректируется таким образом, что (I) уровень глюкозы в плазме крови натощак и/или уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле, составляющий от приблизительно 4,4 ммоль/л до приблизительно 5,6 ммоль/л, и/или (II) уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле (SMPG), составляющий приблизительно 7,8 ммоль/л (или приблизительно 140 мг/дл) или меньше, достигается или по меньшей мере приблизительно достигается.
15. Фармацевтическая комбинация для применения по п.14, где уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле в (II) представляет собой уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле по 4 моментам времени или уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле по 7 моментам времени.
16. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из предыдущих пунктов, где ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемая соль получены для парентерального введения.
17. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из предыдущих пунктов, где ликсисенатид и/или его фармацевтическую соль получены для введения в суточной дозе, выбранной из диапазона от 10 мкг до 20 мкг.
18. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из предыдущих пунктов, где инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемая соль получены для парентерального введения.
19. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из предыдущих пунктов, где метформин и/или его фармацевтически приемлемая соль получены для перорального введения.
20. Способ нормализации гликемического контроля, снижения значения HbA1c и/или уровня глюкозы в плазме крови натощак, применения с целью предупреждения прибавления веса и/или индуцирования потери веса, применения с целью снижения риска гипогликемии, при этом указанный способ предусматривает введение комбинации по любому из пп.1-18 нуждающемуся в этом субъекту.
21. Способ по п.20, где сахарный диабет 2 типа, подлежащий лечению, не контролируется должным образом только соединением (b) и необязательно соединением (с).
22. Способ по п.20 или п.21, где субъектом является субъект, определенный в любом из пп.2-15. Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и фигурами.
Описание фигур
Фиг. 1. График среднего изменения значения HbA1c (%) от начального момента времени при визите - популяция mITT.
Фиг. 2. График среднего изменения веса тела (кг) от начального момента времени при визите - популяция mITT.
Фиг. 3. График среднего значения суточной дозы инсулина гларгина (ЕД) при визите - популяция mITT.
Фиг. 4. График среднего значения суточной дозы инсулина гларгина (ЕД) при визите - популяция mITT.
Фиг. 5. График среднего значения общей дозы инсулина (ЕД) при визите - популяция mITT.
Фиг. 6. Графическое изображение плана исследования.
1 Инсулин гларгин необходимо вводить подкожно один раз в сутки во время ужина или завтрака (согласно предпочтениям пациента/исследователей). Время инъекции (ужин или завтрак) должно быть фиксированным при V2 и оставаться неизменным в течение всего исследования.
2 Инъекцию ликсисенатида необходимо выполнять за 30-60 мин до ужина или завтрака (приема пищи, связанного с наибольшим медианным значением PPG через 2 ч после приема пищи при самоконтроле в течение 3 различных дней). Прием пищи, используемый для введения дозы ликсисенатида, должен оставаться неизменным в течение 26-недельного периода лечения.
3 Инъекцию инсулина глулизина необходимо выполнять за 0-15 мин до ужина или завтрака (приема пищи, связанного с наибольшим медианным значением PPG через 2 ч после приема пищи при самоконтроле в течение 3 различных дней). Прием пищи, используемый для введения дозы инсулина глулизина, должен оставаться неизменным в течение 26-недельного периода лечения.
4 Инъекция инсулина глулизина до завтрака, обеда и ужина.
- 12 034940
Пример 1.
Рандомизированное, открытое, контролируемое по активному препарату, с 3 группами лечения, параллельно-групповое, 26-недельное исследование с целью сравнения эффективности и безопасности ликсисенатида с инсулином глулизином один раз в сутки и инсулином глулизином три раза в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым инсулином гларгином с метформином или без него
1. Сокращения.
AE: Нежелательное явление.
ANCOVA: Ковариационный анализ.
BMI: Индекс массы тела.
CI: Доверительный интервал.
СМН: Критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля.
ЭКГ: Электрокардиограмма.
FPG: Глюкоза в плазме крови натощак.
GLP-1: Глюкагоноподобный пептид-1.
IMP: Исследуемый лекарственный препарат.
LOCF: Перенос данных последнего наблюдения вперед.
LS: Метод наименьших квадратов mITT: Модифицированная популяция, сформированная в зависимости от назначенного лечения.
PG: Уровень глюкозы в плазме крови.
РТ: Предпочтительный термин.
QD: Ежесуточно (один раз в сутки)
SAE: Серьезное нежелательное явление.
SMPG: Уровень глюкозы в плазме крови при самостоятельном измерении.
SOC: Системно-органный класс.
ТЕАЕ: Нежелательное явление, возникшее в ходе лечения.
TID: Трижды в сутки (три раза в сутки).
- 13 034940
2. Общее описание исследования.
Название исследования Рандомизированное, открытое, контролируемое по активному препарату, с 3 группами лечения, параллельногрупповое, 26-недельное исследование с целью сравнения эффективности и безопасности ликсисенатида с инсулином глулизином один раз в сутки и инсулином глулизином три раза в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым инсулином гларгином с метформином или без него
Исследовательский(ие) центр(ы): Мультицентровое исследование (199 центров в 18 странах)
Публикации (ссылки): н.д.
Графическое изображение плана исследования: Фигура 6
Фаза разработки: фаза 3
Цели
Первичная цель
Показать у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не контролируемым должным образом инсулином гларгином ± метформином:
по сравнению с инсулином глулизином один раз в сутки (QD) не меньшую эффективность в отношении снижения HbAlc на неделе 26;
по сравнению с инсулином глулизином три раза в сутки (TID) не меньшую эффективность в отношении снижения HbAlc или более высокую эффективность ликсисенатида в отношении изменения веса тела на неделе 26.
Методология: открытое, рандомизированное 1:1:1, контролируемое по активному препарату в 3 параллельных группах (инсулин гларгин ± метформин+ликсисенатид или инсулин глулизин QD или инсулин глулизин TID) исследование, стратифицированное по стратам значения HbAlc во время V7 (неделя -1) (<8%, >8%) и применения метформина (да, нет).
Число пациентов: Запланировано: 855
Рандомизировано: 894
Получали лечение: 893
Оценивали Эффективность 890
Безопасность 893
Диагноз и критерии включения. Критерии включения: Взрослые пациенты с сахарным диабетом 2 типа, диагноз которым поставлен по меньшей мере 1 год назад, получавшие лечение базальным инсулином в течение по меньшей мере 6 месяцев до скринингового визита и находящиеся на стабильной схеме базального инсулина в течение по меньшей мере 3 месяцев до скрининга.
Пациентов можно было лечить только базальным инсулином или в комбинации с 1-3 противодиабетическими средствами для перорального применения (OAD), которыми могли быть: метформин (>1,5 г/сутки или максимально переносимая доза), сульфонилмочевина (SU), ингибитор дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), глинид. Ключевые критерии невключения при скрининге: значение HbAlc <7,5% или >10,0% для пациентов, получавших лечение только базальным инсулином или в комбинации только с метформином; значение HbAlc <7,0% и >10,0% для пациентов, получавших лечение базальным инсулином и комбинацией OAD, которая включала SU и/или ингибитор DPP-4 и/или глинид. Ключевые критерии невключения для рандомизации: значение НЬА1с<7,0% или >9,0%; средний уровень SMPG натощак >140 мг/дл (7,8 ммоль/л) .
Средства для лечения в исследовании
Исследуемые лекарственные препараты (IMP) Ликсисенатид и инсулин глулизин
Состав: Ликсисенатид поставляли в виде стерильного водного раствора для подкожных (п/к) инъекций в стеклянном картридже на 3 мл, содержащем 300 мкг активного компонента (т.е., 100 мкг/мл), глицерин, тригидрат ацетата натрия, метионин, метакрезол, HCL/NaOH и воду для инъекций.
- 14 034940
Инсулин глулизин поставляли в виде Apidra® SoloSTAR®.
Путь введения: Ликсисенатид вводили подкожно с помощью устройства для самоинъекции Delta 14.
Инсулин глулизин вводили подкожно с помощью одноразового устройства для самоинъекции SoloSTAR®.
Режим дозирования:
Ликсисенатид
Лечение ликсисенатидом начинали с инъекций QD по 10 мкг в течение 2 недель, и затем продолжали с поддержанием дозы 20 мкг QD до конца периода лечения включительно. Если целевая поддерживающая доза 20 мкг не являлась переносимой, то дозу ликсисенатида могли снижать до 10 мкг. Ликсисенатид вводили до завтрака или до ужина и режим оставляли неизменным в течение всего 26-недельного периода лечения.
Инсулин глулизин один раз в сутки (режим Basal Plus)
Начальная доза составляла 3-5 ЕД. Затем дозу инсулина глулизина титровали с получением значения SMPG, соответствующего значению перед сном (при введении во время ужина) или перед обедом (при введении во время завтрака) >100 мг/дл (5,6 ммоль/л) и <140 мг/дл (7,8 ммоль/л), при этом избегали гипогликемии. Инсулин глулизин QD вводили до завтрака или до ужина и режим оставляли неизменным в течение всего 26-недельного периода лечения.
Инсулин глулизин три раза в сутки (режим Basal Bolus)
Начальная доза для каждого приема пищи составляла 3-5 ЕД. Затем дозу инсулина глулизина титровали с получением значения SMPG, соответствующего значению перед следующим приемом пищи (перед обедом или перед ужином) или перед сном (для инъекции, выполняемой до ужина) >100 мг/дл (5,6 ммоль/л) и <140 мг/дл (7,8 ммоль/л), при этом избегали гипогликемии.
Условие прекращения исследования:
В случае, если значение HbAlc составляло более 8,5% на 12 неделе или позднее, соответствующие коррективные меры (включая соответствующее титрование дозы инсулина гларгина и/или инсулина глулизина) были неэффективными и повторное значение HbAlc через 4 недели оставалось более 8,5%, то выполняли оценку, запланированную во время визита 19 (визит для выполнения конечной оценки во время лечения) и во время визита последующего наблюдения после лечения, пациенту прекращали введение IMP и исключали из исследования.
Неисследуемый лекарственный препарат (неисследуемые лекарственные препараты) (фоновая терапия):
Инсулин гларгин (Lantus®)
Инсулин гларгин поставляли в виде Lantus® SoloSTAR®, лечение начинали во время V2 (для тех пациентов, которые еще не получали инсулин гларгин) и препарат вводили подкожно с помощью одноразового устройства для самоинъекции SoloSTAR®.
Метформин
Если пациенты принимали метформин, то его необходимо было вводить в стабильной дозе не менее 1,5 г/день или максимальной переносимой дозе в течение по меньшей мере 3 месяцев до скрининга. В течение исследования его продолжали вводить в стабильной дозе.
Сульфонилмочевина, ингибиторы DPP-4 и глиниды прекращали вводить в начале вводного периода (визит 2).
Инсулин гларгин вводили подкожно один раз в сутки во время завтрака или ужина согласно предпочтениям пациентов/исследователей. Время инъекции оставалось неизменным в течение всего периода исследования.
Дозу инсулина гларгина титровали с достижением гликемических целей [SMPG натощак в диапазоне 80-100 мг/дл (4,4-5,6 ммоль/л) без рекуррентной или тяжелой гипогликемии за исключением 4 недель после рандомизации, когда необходимо поддерживать стабильную дозу]. Дозы можно было снижать или
- 15 034940 изменять в любое время в случае рекуррентной или тяжелой гипогликемии.
Если значение HbAlc во время визита V7 (неделя -1) составляло >7%, но <8,0%, то дозу инсулина гларгина снижали с целью предупреждения гипогликемии при начале лечения IMP (ликсисенатидом или инсулином глулизином).
Продолжительность лечения: 2 6 недель
Продолжительность наблюдения: Максимальная продолжительность составляла примерно 40 недель.
Критерии оценки
Первичные конечные точки эффективности:
Первичный анализ эффективности был основан на двух сопервичных конечных точках:
Изменение значения HbAlc от начального момента времени до недели 26 (ликсисенатид по отношению к каждому режиму лечения инсулином глулизином);
Изменение веса тела от начального момента времени до недели 26 (ликсисенатид по отношению к инсулину глулизину TID).
Вторичные конечные точки эффективности включали:
Изменение веса тела от начального момента времени до недели 26 (ликсисенатид по отношению к инсулину глулизину QD);
Измерения уровня глюкозы в плазме крови натощак (FPG) от начального момента времени до недели 26;
Изменение дозы инсулина гларгина от начального момента времени до недели 26;
Доза инсулина глулизина и общая доза инсулина на неделе 26.
Конечные точки безопасности
Нежелательные явления, серьезные нежелательные явления, основные показатели состояния организма.
Подтвержденная (PG <60 мг/дл) симптоматическая гипогликемия, тяжелая гипогликемия (процент субъектов по меньшей мере с одним эпизодом, количество явлений на пациенто-год) .
Статистические методы
Первичный анализ:
Первичный анализ был основан на сопервичной конечной точке:
Не меньшая эффективность ликсисенатида по сравнению с инсулином глулизином QD в отношении измерения значения HbAlc от начального момента времени до недели 26,
2а Не меньшая эффективность ликсисенатида по сравнению с инсулином глулизином TID в отношении измерения значения HbAlc от начального момента времени до недели 26,
2а Более высокая эффективность ликсисенатида по сравнению с инсулином глулизином TID в отношении измерения веса тела от начального момента времени до недели 26.
Исследование считали положительным, если достигали 1 и 2 (по меньшей мере одно из 2а или 2Ь).
В целом, для сопервичной конечной точки статистическую оценку выполняли при а=0,025 (1-сторонний). 1 и 2 (или 2а и 2Ь) оценивали при α=0,025 (1сторонний), а 1 и 2а оценивали при пределе не меньшей эффективности для значения HbAlc, составляющего 0,4%.
Для сопервичной конечной точки 1 не меньшую эффективность оценивали с помощью верхней границы 2-стороннего 95% CI. Если верхняя граница 95% CI была менее 0,4%, то достигали не меньшую эффективность ликсисенатида по отношению к инсулину глулизину QD.
Для сопервичной конечной точки 2 (2а и 2Ь), использовали процедуру Хогберга для этих 2 сравнений при а=0,025 (1-сторонний) с целью контроля ошибки 1 типа: Если не меньшую эффективность ликсисенатида по сравнению с глулизином TID в отношении значения HbAlc и более высокую эффективность ликсисенетида по сравнению с инсулином глулизином TID в отношению веса
- 16 034940 тела достигали при а=0,025 (1-сторонний), то конечную точку 2 достигали при ос=0,025 (1-сторонний); Если достигали только одного из них, то достигнутое необходимо было проверять при ос=0,0125 (1-сторонний). Не меньшую эффективность в отношении значения HbAlc оценивали с помощью верхней границы 2-стороннего 95% СТ (или 97,5% СТ). Если верхняя граница 95% CI (или 97,5% СТ) в отношении значения HbAlc была менее 0,4%, то не меньшую эффективность ликсисенатида по сравнению с инсулином глулизином TID в отношении HbAlc достигали при 1-стороннем ос=0,025 (или а=0,0125). Более высокую эффективность в отношении веса тела оценивали с помощью сравнения p-значения с 1-сторонним <х=0, 025 (или а=0,0125) .
Первичные конечные точки анализировали с помощью модели ковариационного анализа (ANCOVA) с лечением (ликсисенатид, инсулин глулизин QD и инсулин глулизин TID), стратами значения HbAlc во время V7 (неделя -1) (<8%, >8%), рандомизационными стратами применения метформина (да, нет) и страны в качестве фиксированных эффектов и применения соответствующего начального значения в качестве ковариаты. Оценивали разницу между ликсисенатидом и инсулином глулизином QD и соответствующий двусторонний 95% доверительный интервал. Аналогично, оценивали разницу между ликсисенатидом и инсулином глулизином TID и соответствующий 2-сторонний 95% доверительный интервал (или 97,5% доверительный интервал, если 2а или 2Ь не были достигнуты) в отношении HbAlc и веса тела.
Анализ вторичных конечных точек
Все непрерывные вторичные конечные точки эффективности (кроме доз инсулина глулизина и суммарных суточных доз инсулина) анализировали с помощью той же самой модели ANCOVA, описанной для первичной конечной точки. Оценивали различия между группами лечения и доверительные интервалы. Дозы инсулина глулизина и суммарные суточные дозы инсулина обобщали в зависимости от группы лечения.
Все категориальные параметры эффективности анализировали с помощью метода Кохрана-Мантеля-Гензеля (СМИ), стратифицированного по стратам значения HbAlc во время V7 (неделя -1) (<8%, >8%) и рандомизационными стратами применения метоформина (да, нет). Отсутствующие значения конечных точек эффективности, в том числе первичных конечных точек рассчитывали с помощью метода LOCF.
Анализы безопасности
Анализы безопасности в течение 2б-недельного открытого периода лечения носили описательный характер на основе популяции для оценки безопасности.
Краткое описание
Характеристики популяции: В общей сложности 894 пациентов рандомизировали на три группы лечения (по 298 пациентов в каждой): ликсисенатид, инсулин глулизин QD и инсулин глулизин TID. Одному пациенту, рандомизированному в группу инсулина глулизина TID, не вводили IMP, и 890 пациентов включали в популяцию mlTT. Четырех пациентов, рандомизированных в группу инсулина глулизина TID, включили в группу инсулина глулизина QD популяции для оценки безопасности, поскольку они вводили инсулин глулизин один раз в сутки в течение более 50% времени. Одного пациента, рандомизированного в группу инсулина глулизина QD, включили в группу инсулина глулизина TID популяции для оценки безопасности, поскольку они вводили инсулин глулизин три раза в сутки в течение более 50% времени (Таблица 1). Демографические данные и характеристики в начальный момент времени были в целом похожими среди групп лечения. Медианный возраст составил 60 лет. Исследуемая популяция представляла собой главным образом представителей европеоидной расы (92,6%) и 54,7% пациентов из этой популяции были женщинами (таблица 2).
Результаты в отношении эффективности
Первичный анализ
Изменение значения HbAlc от начального момента времени до недели 26: ликсисенатид по отношению к инсулину глулизину QD
Средние изменения значения HbAlc составили -0,63% для группы ликсисенатида и -0,58% для группы инсулина глулизина QD (разница=-0,05%,
- 17 034940
95% CI: -0,170-0,064%). Показана не меньшая эффективность ликсисенатида по сравнению с инсулином глулизином QD, поскольку верхняя граница двустороннего 95% CI разницы лечения была меньше, чем заранее определенный предел не меньшей эффективности, составляющий 0,4% (таблица 6) .
Изменение значения HbAlc от начального момента времени до недели 26: ликсисенатид по отношению к инсулину глулиЗину TID
Средние изменения значения HbAlc составили -0,63% для группы ликсисенатида и -0,84% для группы инсулина глулизина TID (разница=0,21%, 95% CI: 0, 095-0, 328%). Показана не меньшая эффективность ликсисенатида по сравнению с инсулином глулизином TID, поскольку верхняя граница двустороннего 95% CI разницы лечения была меньше, чем заранее определенный предел не меньшей эффективности, составляющий 0,4% (таблица 6) .
Изменение веса тела от начального момента времени до недели 26: ликсисенатид по отношению к инсулину глулиЗину TID
Средние изменения веса тела составили -0,63 кг для группы ликсисенатида и 1,37 кг для группы инсулина глулизина TID (разница=-1,99 кг, рзначение <0,0001). Более высокая эффективности ликсисенатида по сравнению с инсулином глулизином TID в отношении веса тела была показана при ос=0, 02 5, одностороннем (таблица 7).
Вторичные конечные точки эффективности:
Средние изменения от начального момента времени до недели 26 в отношении веса тела составили -0,63 кг для группы ликсисенатида и 1,03 кг для группы инсулина глулизина QD (разница=-1,66 кг, 95% CI: от -2,257 до 1,062 кг) (таблица 7).
Средние изменения FPG составили -0,23 ммоль/л в группе ликсисенатида, 0,21 ммоль/л в группе глулизина QD и -0,06 ммоль/л в группе глулизина TID (различия: ликсисенатид по отношению к глулизину QD=-0,01 ммоль/л, 95% CI: [от -0,319 до 0,298]; ликсисенатид по отношению к глулизину TID=-0,17 ммоль/л, 95% CI: [от -0,475 до 0,143]) (таблица 8).
Изменения дозы инсулина гларгина составили 0,70 ЕД в группе ликсисенатида, -0,06 ЕД в группе глулизина QD и -3,13 ЕД в группе глулизина TID (таблица 9).
Средняя суточная доза инсулина на неделе 26 составила 9,97 ЕД в группе инсулина глулизина QD и 20,24 ЕД в группе инсулина глулизина TID (фигура 4). Средняя суммарная суточная доза на неделе 26 составила 73,61 ЕД в группе инсулина глулизина QD и 81,05 ЕД в группе инсулина глулизина TID (фигура 5).
Результаты в отношении безопасности
Процент пациентов с любыми ТЕАЕ составил: группа ликсисенатида - 74,2%, группа инсулина глулизина QD - 73,8% и группа инсулина глулизина TID 80,3%. Наиболее частыми ТЕАЕ были гипогликемия, о которой сообщали 107 пациентов (35,9%) в группе ликсисенатида, 140 пациентов (46,5%) в группе инсулина глулизина QD и 154 пациентов (52,4%) в группе инсулина глулизина TID, и сниженное содержание глюкозы в крови (явления, не сопровождаемые типичными симптомами гипогликемии), о котором сообщали 60 пациентов (20,1%) в группе ликсисенатида, 67 пациентов (22,3%) в группе инсулина глулизина QD и 82 пациентов (27,9%) в группе инсулина глулизина TID. Тошноту отмечали у 75 пациентов (25,2%) в группе ликсисенатида, 5 пациентов (1,7%) группе инсулина глулизина QD и 3 пациентов (1,0%) в группе инсулина глулизина TID (таблица 11).
О серьезных ТЕАЕ сообщало аналогичное количество пациентов во всех группах лечения (ликсисенатид: 11/298 [3,7%], глулизин QD: 11/301 [3,7%] и глулизин TID: 14/294 [4,8%]) (таблица 12). Трое пациентов умерли во время исследования в результате ТЕАЕ, один - из группы ликсисенатида и два - из группы инсулина глулизина TID:
группа ликсисенатида: метастатический рак поджелудочной железы. Пациенту мужского пола в возрасте 67 лет поставили диагноз метастатический рак поджелудочной железы через 35 дней после первого
- 18 034940 введения IMP. Пациенту окончательно прекратили введение ликсисенатида. Дополнительная оценка показала опухоль, классифицируемую как T4N+M1 части тела поджелудочной железы с инфильтрацией в вену левой почки и в левый надпочечник со множественными метастазами в печень, внутрибрюшную лимфаденопатию, обсеменение брюшины и асцит. Пациенту обеспечили паллиативное лечение, и он скончался на 52 день исследования. Данное явление было расценено PSAC как вероятное злокачественное новообразование поджелудочной железы, не связанное с IMP;
глулизин TID: кровотечение из кожной язвы. Пациент мужского пола в возрасте 75 лет скончался от потери крови в результате тяжелого кровотечения из кожной язвы через 155 дней после первого приема инсулина глулизина;
глулизин TID: хроническая сердечная недостаточность. Пациента мужского пола в возрасте 59 лет обнаружили мертвым на 45 день исследования. Было проведено вскрытие и в качестве причины смерти было отмечено осложнение хронической сердечной недостаточности.
Ни один из случаев смерти не был связан с IMP.
Еще один пациент скончался во время вводного периода в результате обострения хронической легочной болезни (предварительное лечение АЕ). Больше пациентов в группе ликсисенатида испытали по меньшей мере одно ТЕАЕ, которое приводило к окончательному прекращению лечения по сравнению с группами инсулина глулизина (ликсисенатид: 15/298 [5,0%], глулизин QD: 2/301 [0,7%] и глулизин TID: 3/294 [1,0%]), главным образом в результате нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (3,7% в группе ликсисенатида по сравнению с отсутствием в группе глулизина QD или TID), в том числе тошноты и рвоты у каждого из четырех пациентов (1,3%) (Таблица 13).
Определенные в протоколах ТЕАЕ симптоматической гипогликемии (сопровождаемые уровнем глюкозы в плазме крови < 60 мг/дл [3,3 ммоль/л] или связанные с быстрым восстановлением после профилактических мер в случае, если определение уровня глюкозы в плазме крови было недоступно) испытывали больше пациентов в группах инсулина глулизина по сравнению с группой ликсисенатида (ликсисенатид: 98/298 [32,9%]; глулизин QD: 117/301 [38,9%]; глулизин TID: 132/294 [44,9%]). Аналогично, больше ТЕАЕ симптоматической гипогликемии на 100 пациенто-лет встречалось в группе инсулина глулизина QD и группе инсулина глулизина TID (266,4 и 410,4, соответственно), чем в группе ликсисенатида (229,6) (таблица 14). Двое пациентов (оба из группы инсулина глулизина QD) испытали ТЕАЕ, определенные как тяжелая симптоматическая гипогликемия согласно протоколу. Тринадцать пациентов в группе глулизина QD и 20 пациентов в группе инсулина глулизина TID сообщали о симптоматической или бессимптомной случайной передозировке IMP по сравнению с отсутствием в группе ликсисенатида.
Трое пациентов, получавших лечение ликсисенатидом (1,0%), и 1 (0,3%) пациент в группе глулизина TID имели ТЕАЕ, расцениваемое ARAC как аллергическая реакция, однако ни одно не было расценено как возможно связанное с IMP (таблица 15).
Один пациент (0,3%) в группе ликсисенатида имел одно ТЕАЕ, расцениваемое PSAC как острый панкреатит умеренной интенсивности (таблица 16):
пациентка 57 лет имела ТЕАЕ предполагаемого панкреатита умеренной интенсивности через 89 дней после первого введения ликсисенатида. За четыре дня до начала этого явления в стандартных лабораторных результатах обнаружили липазу 3,37 х ULN. Исследователь сообщил, что это явление состояло из эпигастральной боли умеренной интенсивности, тошноты и диареи. В результате УЗИ брюшной полости, проведенного на день 90, обнаружили стеатогепатит, о котором сообщили как о новом ТЕАЕ; признаков, указывающих на панкреатит не наблюдали. Уровень липазы, проворно проверенный на день 90, находился в пределах нормы. Введение IMP временно прекратили начиная с дня 91 и возобновили на
- 19 034940 день 102. Субъект считался восстановившимся от данного явления на день 92 без осложнений и завершил исследовательское лечение ликсисенатидом согласно протоколу. Дополнительное плановое исследование центральной лаборатории показало, что ферменты поджелудочной железы находились в пределах нормы. Исследователь рассмотрел данное явление, как связанное с ликсисенатидом.
Двое пациентов в группе ликсисенатида и один пациент в группе инсулина глулизина TID имели ТЕАЕ повышенного уровня кальцитонина (>20 пг/мл), о котором сообщили в форме специфических АЕ (таблица 17).
Предварительные выводы:
Настоящее исследование с участием 894 пациентов с T2DM, не контролируемым должным образом инсулином гларгином ± метформином, достигало своей первичной цели, показывая не меньшую эффективность ликсисенатида по сравнению с инсулином глулизином QD, а также инсулином глулизином TID в снижении уровней HbAlc, а также показывая более высокую эффективность ликсисенатида по сравнению с инсулином глулизином TID в изменении веса тела.
Исследуемый препарат хорошо переносился пациентами во всех трех группах исследования, больше пациентов в группе инсулина глулизина сообщали об определенных в протоколах явлениях симптоматической гипогликемии. Больше пациентов в группе ликсисенатида прекратили исследование досрочно главным образом в результате ТЕАЕ со стороны желудочно-кишечного тракта. В группе ликсисенатида 1 явление было расценено PSAC как вероятное злокачественное новообразование поджелудочной железы, не связанное с IMP, и 1 явление было расценено PSAC, как острый панкреатит умеренной интенсивности.
3. Результаты.
3.1 Исследуемые пациенты.
3.1.1 Учет пациентов.
Таблица 1. Популяции для анализа
Ликсисенатид | Инсулин глулизин QD | Инсулин глулизин TID | Всего | |
Рандомизированная популяция | 298 (100%) | 298 (100%) | 298 (100%) | 894 (100%) |
Популяция для оценки эффективности | ||||
Модифицированная популяция, сформированная в зависимости от назначенного лечения (mITT) | 297 (99,7%) | 298 (100%) | 295 (99,0%) | 890 (99,6%) |
Популяция для оценки безопасности | 298 | 301 | 294 | 893 |
Примечание: данные пациентов из популяции для оценки безопасности сведены в таблицу в соответствии с фактически полученным лечением (как получавшие лечение).
Для остальных популяций данные пациентов сводили в таблицу в соответствии с их лечением, назначенным при рандомизации.
3.1.2. Распределение для исследования.
- 20 034940
Таблица 2. Распределение пациентов - рандомизированная популяция
Ликсисенатид (N=298) | Инсулин глулиЗин QD (N=298) | Инсулин глулиЗин TID (N=298) | |
Рандомизированные и не получавшие лечения | 0 | 0 | 1 (0,3%) |
Рандомизированные и получавшие лечение | 298 (100%) | 298 (100%) | 297 (99,7%) |
Прошли период лечения | 268 (89,9%) | 281 (94,3%) | 285 (95,6%) |
Не прошли период лечения | 30 (10,1%) | 17 (5,7%) | 12 (4,0%) |
Решение субъекта о прекращении лечения | 18 (6,0%) | 11 (3,7%) | 8 (2,7%) |
Причина прекращения лечения | |||
Нежелательное явление | 14 (4,7%) | 2 (0,70%) | 5 (1,7%) |
Недостаточная эффективность3 | 6 (2,0%) | 4 (1,3%) | 0 |
Недостаточное соблюдение протокола | 0 | 3 (1,0%) | 2 (0,7%) |
Утрачено для последующего наблюдения | 0 | 0 | 0 |
Другие причины | 9 (3,0%) | 8 (2,7%) | 5 (1,7%) |
а: Для исследования не было запланировано никакой неотложной терапии, вместо этого было рекомендовано прекращение, если значение HbA1c составляет выше 8,5% на неделе 12 или позже и если соответствующие коррективные меры были неэффективными и повторное значение HbA1c 4 через 4 недели оставалось более 8,5%.
Примечание: процентные доли рассчитаны с применением количества рандомизированных пациентов в качестве знаменателя.
3.1.3. Демографические данные и характеристики на исходном уровне.
Таблица 3. Демографические данные и параметры пациентов в момент скрининга или в начальный момент времени рандомизированная популяция
Ликсисенатид (N=298) | Инсулин глулиЗин QD (N=298) | Инсулин глулиЗин TID (N=298) | Всего (N=894) | |
Возраст (лет) | ||||
Число | 298 | 298 | 298 | 894 |
Среднее значение (SD) | 59,8 (8,6) | 60,2 (8,6) | 59,4 (9,5) | 59,8 (8,9) |
Медианое значение | 60,0 | 60,0 | 60,0 | 60,0 |
Минимум: максимум | 35: 79 | 35: 78 | 32: 87 | 32: 87 |
Возрастная группа (лет) [п (%) ] | ||||
Число | 298 | 298 | 298 | 894 |
< 50 | 39 (13.1%) | 33 (11,1%) | 48 (16,1%) | 120 (13,4%) |
от > 50 до < 65 | 170 (57,0%) | 172 (57,7%) | 154 (51,7%) | 496 (55,5%) |
от > 65 до < 75 | 76 (25,5%) | 76 (25,5%) | 85 (28,5%) | 237 (26,5%) |
> 75 | 13 (4,4%) | 17 (5,7%) | 11 (3,7%) | 41 (4,6%) |
Пол [п (%) ] | ||||
Число | 298 | 298 | 298 | 894 |
Мужской | 138 (46,3%) | 135 (45,3%) | 132 (44,3%) | 405 (45,3%) |
Женский | 160 (53,7%) | 163 (54,7%) | 166 (55,7%) | 489 (54,7%) |
Раса [п (%)] | ||||
Число | 298 | 298 | 298 | 894 |
Европеоиды/белые | 276 (92,6%) | 280 (94,0%) | 272 (91,3%) | 828 (92,6%) |
Черные | 13 (4,4%) | 11 (3,7%) | 12 (4,0%) | 36 (4,0%) |
Азиаты/представители восточной расы | 9 (3,0%) | 7 (2,3%) | 13 (4,4%) | 29 (3,2%) |
Другие | 0 | 0 | 1 (0,3%) | 1 (0,1%) |
- 21 034940
Значение HbAlc (%) при VI (неделя -14) | ||||
Число | 297 | 298 | 298 | 893 |
Среднее значение (SD) | 8,51 (0,72) | 8,49 (0,72) | 8,51 (0,78) | 8,50 (0,74) |
Медианое значение | 8,50 | 8,40 | 8,50 | 8,50 |
Минимум: максимум | 7,1: 10,0 | 7,0: 10,0 | 7,0: 10,0 | 7,0: 10,0 |
Значение HbAlc (%) при V7 (неделя -1) | ||||
Число | 298 | 297 | 298 | 893 |
Среднее значение (SD) | 7,87 (0,53) | 7,82 (0,52) | 7,89 (0,54) | 7,86 (0,53) |
Медианое значение | 7,80 | 7,80 | 7,90 | 7,80 |
Минимум: максимум | 7,0: 9,0 | 7,0: 8,9 | 7,0: 9,0 | 7,0: 9,0 |
Рандомизационные страты по категории значения HbAlc (%) [η (%)] | ||||
Число | 298 | 298 | 298 | 894 |
<8% | 172 (57.7%) | 171 (57,4%) | 172 (57,7%) | 515 (57,6%) |
> 8% | 126 (42,3%) | 127 (42,6%) | 126 (42,3%) | 379 (42,4%) |
Рандомизационные страты по применению метформина (%) [п (%) ] | ||||
Число | 298 | 298 | 298 | 894 |
Да | 257 (86,2%) | 258 (86,6%) | 257 (86,2%) | 772 (86,4%) |
Нет | 41 (13,8%) | 40 (13,4%) | 41 (13,8%) | 122 (13,6%) |
FPG (ммоль/L) во время V2 (неделя -12) Число Среднее значение (SD) Медианое значение Минимум: максимум FPG (ммоль/L) во время V7 (неделя -1) Число Среднее значение (SD) Медианое значение Минимум: максимум Вес тела (кг) во время V2 (неделя -12) Число Среднее значение (SD) Медианое значение Минимум: максимум Прием пищи для инъекции 1МРа | 296 9,16 (2,94) 9,05 3,6: 20,5 289 6,91 (2,07) 6, 60 2,8: 13,6 298 89,75 (17,37) 88,20 54,1: 155,8 | 293 9,28 (2,88) 9,10 2,9: 20,2 291 6,75 (1,80) 6,50 2,9: 13,6 298 87,93 (15,84) 87,55 51,0: 132,8 | 297 9,51 (2,96) 9,30 3,4 : 22,6 289 6, 65 (1,86) 6,40 3,0: 14,1 298 89,66 (17,28) 87,75 46, 4 : 152,0 | 886 9,32 (2,93) 9,10 2,9: 22,6 869 6,77 (1,91) 6,50 2,8: 14,1 894 89,11 (16,85) 88,00 46, 4 : 155,8 |
Число | 298 | 298 | ||
Завтрак | 90 (30,2%) | 88 (29,5%) | ||
Ужин | 207 (69,5%) | 208 (69,8%) | ||
Пропущено | 1 (0,3%) | 2 (0,7%) |
ВМ1=индекс массы тела.
а: Прием пищи для инъекции IMP, определенный по 4-балльному SMPG представлен только для групп ликсисенатида и инсулина глулизина QD.
- 22 034940
Таблица 4. Данные о заболеваниях и параметры пациентов на момент скрининга или в , начальный момент времени рандомизированная популяция
Инсулин Г
Инсулин глулизин глулизин
Ликсисенатид
Суточная
скрининга (ЕД)
Гларгин
Минимум: максимум
Минимум: максимум гларгина
Daily
Минимум: максимум
Среднее
Медианое значение
Среднее
Медианое значение
Суточная доза инсулина (неделя
- 23 034940
Применение метформина при скрининге [п (%)] | ||||
Число | 298 | 298 | 298 | 894 |
Да | 262 (87,9%) | 260 (87,2%) | 259 (86,9%) | 781 (87,4%) |
Нет | 36 (12,1%) | 38 (12,8%) | 39 (13,1%) | 113 (12,6%) |
Суточная доза метформина в начальный момент времени (мг) | ||||
Число | 262 | 260 | 258 | 780 |
Среднее значение (SD) | 2069,37 (486,66) | 2089,13 (477,03) | 2114,15 (446,74) | 2090,77 (470,31) |
Медианое значение | 2000,00 | 2000,00 | 2000,00 | 2000,00 |
Минимум: максимум | 500,0: 3000,0 | 750,0: 3400,0 | 850,0: 3000,0 | 500,0: 3400,0 |
GLP-1 =глюкагоноподобный пептид-1.
3.1.4. Соблюдение дозы и режима лечения.
Таблица 5. Соблюдение режима лечения - популяция для оценки безопасности
Ликсисенатид (N=298) | Инсулин глулизин QD (N=301) | Инсулин глулизин TID (N=294) | |
Степень комплаентности (%) | |||
Количество | 297 | 301 | 294 |
Среднее значение (SD) | 99,34 (2,69) | 98,72 (6,00) | 97,12 (15,97) |
Медианное значение | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
Мин.: Макс. | 68,2: 102,7 | 44,4: 113,3 | 0,0: 298,4 |
Общая комплаентность [п(%)] | |||
Количество | 297 | 301 | 294 |
Пациенты с <60% | 0 | 3 (1,0%) | 4 (1,4%) |
Пациенты с от >60% до < 80% | 2 (0,7%) | 1 (0,3%) | 12 (4,1%) |
Пациенты с от >80% до <100% | 294 (99,0%) | 296 (98,3%) | 273 (92,9%) |
Пациенты с >100% | 1 (0,3%) | 1 (0,3%) | 5 (1,7%) |
Пропущено | 1 | 0 | 0 |
IMP:Исследуемый лекарственный препарат.
Примечание: степень комплаентности (%)=(Общее число фактических инъекции IMP для интервала дозировки/Общее число ожидаемых инъекции IMP для интервала дозировки)х100.
3.2 Эффективность.
3.2.1 Первичная конечная точка эффективности.
Таблица 6
HbAlc (%) | Ликсисенатид (N=297) | Инсулин глулизин QD (N=298) | Инсулин глулизин TID (N=295) |
Начальный момент времени | |||
Число | 292 | 292 | 295 |
Среднее значение (SD) | 7,76 (0,56) | 7,72 (0,58) | 7,79 (0,60) |
Медианое значение | 7,70 | 7,70 | 7,70 |
Минимум: максимум | 6,4: 9,8 | 6,5: 9,5 | 6,5: 12,1 |
Неделя 26 (LOCF) | |||
Число | 292 | 292 | 295 |
Среднее значение (SD) | 7,17 (0,77) | 7,21 (0,79) | 6,96 (0,73) |
Медианое значение | 7,10 | 7,10 | 7,00 |
Минимум: максимум | 5,1: 9,8 | 5,2: 10,5 | 5,1: 9,1 |
Изменение от начального момента времени до недели 26 (LOCF) | |||
Число | 292 | 292 | 295 |
Среднее значение (SD) | -0,59 (0,79) | -0,51 (0,80) | -0,82 (0,78) |
Медианое значение | -0,60 | -0,50 | -0,90 |
Минимум: максимум | -3,4: 2,0 | -2,6: 2,5 | -5,6: 1,7 |
Предел среднего (SE) а | -0,63 (0,054) | -0,58 (0,054) | -0,84 (0,053) |
Разница среднего значения LS (SE) ликсисенатида по отношению к аЬ | - | -0,05 (0,059) | 0,21 (0,059) |
95% CI | - | (от -0,170 до 0,064) | (от 0,095 до 0,328) |
- 24 034940
ЬОСР=продвижение вперед последнего доступного наблюдения.
а Модель ковариационного анализа (ANCOVA) со стратами групп лечения (ликсисенатид, инсулин глулизин QD и инсулин глулизин TID), стратами значения HbA1c во время визита 7 (неделя -1) [<8,0, >8,0%], рандомизационными стратами применения метформина и страны в качестве фиксированных эффектов и начального значения HbA1c в качестве ковариаты.
b Разница среднего значения LS между ликсисенатидом и инсулином глулизином QD или ликсисенатидом и инсулином глулизином TID.
Анализ включал измерения, полученные вплоть до 14 дней включительно после последней инъекции исследуемого лекарственного препарата.
Включены пациенты как с измерениями в начальным момент времени, так и на неделе 26 (LOCF).
Таблица 7
Вес тела (кг) | Ликсисенатид (N=297) | Инсулин глулизин QD (N=298) | Инсулин глулизин TID (N=295) |
Начальный момент времени | |||
Количество | 295 | 295 | 295 |
Среднее значение (SD) | 90,10 (17,39) | 88,37 (15,88) | 90,00 (17,21) |
Медианное значение | 88, 00 | 88,00 | 88,70 |
Мин.: Макс. | 54,2: 158,4 | 53,6: 132,8 | 49,0: 154,2 |
Неделя 26 (LOCF) | |||
Количество | 295 | 295 | 295 |
Среднее значение (SD) | 89,37 (18, 14) | 89,31 (16,27) | 91,29 (17,27) |
Медианное значение | 87,30 | 88,40 | 90,50 |
Мин.: Макс. | 54,2: 191,1 | 55,0: 134,8 | 50,3: 155,0 |
Изменение от начального момента времени до недели 26 (LOCF) | |||
Количество | 295 | 295 | 295 |
Среднее значение (SD) | -0,72 (5,16) | 0,94 (2,50) | 1,29 (2,80) |
Медианное значение | -0,50 | 0,90 | 1,20 |
Мин.: Макс. | -16,4: 72,5 | -8,2: 10,9 | -9,5: 12,4 |
Среднее значение, полученное методом LS ( SE) а | -0,63 (0 276) | 1,03 (0 276) | 1,37 (0 271) |
Разница среднего значения LS (SE) ликсисенатида по отношению к аЬ | - | -1,66 (0 305) | -1,99 (0 305) |
95% CI | - | (от -2,257 до - 1,062) | (от -2,593 до - 1,396) |
р-значение | <0,0001 | <0,0001 |
LOCF=перенос данных последнего наблюдения вперед.
а Модель ковариационного анализа (ANCOVA) со стратами групп лечения (ликсисенатид, инсулин глулизин QD и инсулин глулизин TID), стратами значения HbA1c во время визита 7 (неделя -1) [<8,0, >8,0%], рандомизационными стратами применения метформина и страны в качестве фиксированных эффектов и начального значения веса тела в качестве ковариаты.
b Разница среднего значения LS между ликсисенатидом и инсулином глулизином QD или ликсисенатидом и инсулином глулизином TID.
Анализ включал измерения, полученные вплоть до 3 дней включительно после последней инъекции исследуемого лекарственного препарата.
Включены пациенты как с измерениями в начальным момент времени, так и на неделе 26 (LOCF).
На фиг. 1 показано изменение среднего значения HbA1c (%) от начального момента времени к визиту в популяции mITT.
На фиг. 2 показано изменение среднего значения веса тела от начального момента времени к визиту в популяции mITT.
3.2.2. Другие ключевые конечные точки эффективности.
- 25 034940
Таблица 8
Уровень глюкозы в плазме крови натощак (ммоль/л) Начальный момент времени | Ликсисенатид (N=297) | Инсулин глулизин QD (N=298) | Инсулин глулизин TID (N=295) |
Количество | 295 | 295 | 294 |
Среднее значение (SD) | 6,58 (1,83) | 6,85 (1,99) | 6,65 (1,89) |
Медианное значение | 6,40 | 6,50 | 6,40 |
Мин.: Макс. | 2,9: 16,1 | 2,9: 13,8 | 2,9: 13,4 |
Неделя 26 (LOCF) | |||
Количество | 295 | 295 | 294 |
Среднее значение (SD) | 6,59 (1,96) | 6,66 (1,94) | 6,71 (2,02) |
Медианное значение | 6,20 | 6,40 | 6,50 |
Мин.: Макс. | 2,9: 15,3 | 2,9: 16,1 | 2,7: 16,2 |
Изменение от начального момента времени до недели 26 (LOCF) | |||
Количество | 295 | 295 | 294 |
Среднее значение (SD) | 0,01 (2,15) | -0,19 (2,52) | 0,05 (2,47) |
Медианное значение | -0,15 | -0,10 | -0,20 |
Мин.: Макс. | -7,0: 7,9 | -8,4: 7,5 | -7,5: 10,7 |
Среднее значение LS | -0,23 (0 143) | -0,21 (0 142) | -0,06 (0 140) |
(ЗЕ) а | |||
Разница среднего значения | - | -0,01 (0 157) | -0,17 (0 158) |
LS (SE) ликсисенатида по | |||
отношению к аЬ | |||
- | (от -0,319 до | (от -0,475 до | |
95% CI | 0,298) | 0,143) |
ЕОСТ=продвижение вперед последнего доступного наблюдения.
аМодель ковариационного анализа (ANCOVA) со стратами групп лечения (ликсисенатид, инсулин глулизин QD и инсулин глулизин TID), стратами значения HbA1c во время визита 7 (неделя -1) [<8,0, >8,0%], рандомизационными стратами применения метформина и страны в качестве фиксированных эффектов и начального значения глюкозы в плазме крови натощак в качестве ковариаты.
b Разница среднего значения LS между ликсисенатидом и инсулином глулизином QD или ликсисенатидом и инсулином глулизином TID.
Анализ включал измерения, полученные вплоть до одного дня включительно после последней инъ екции исследуемого лекарственного препарата.
Включены пациенты как с измерениями в начальным момент времени, так и на неделе 26 (LOCF). Таблица 9
Доза инсулина гларгина (Единиц) | Ликсисенатид (N=297) | Инсулин глулизин QD (N=298) | Инсулин глулизин TID (N=295) |
Начальный момент времени | |||
Количество | 292 | 294 | 294 |
Среднее значение (SD) | 67,45 (31,68) | 64,79 (32,09) | 65,05 (27,01) |
Медианное значение | 62,00 | 58,00 | 60,67 |
Мин.: Макс. | 13,0: 192,0 | 14,0: 205,3 | 18,0: 204,0 |
Неделя 26 (LOCF) | |||
Количество | 292 | 294 | 294 |
Среднее значение (SD) | 67,22 (36,22) | 63,89 (35,67) | 61,16 (29,33) |
Медианное значение | 60,00 | 54,00 | 57,00 |
Мин.: Макс. | 14,0: 224,7 | 9,3: 254,0 | 14,0: 230,0 |
Изменение от начального ι | момента времени | до недели 26 (LOCF | ) |
Количество | 292 | 294 | 294 |
Среднее значение (SD) | -0,22 (13,59) | -0,91 (13,41) | -3,89 (13,28) |
Медианное значение | -1, 00 | -1,33 | -4,00 |
Мин.: Макс. | -36,0: 60,0 | -72,7: 76,0 | -56,0: 35,3 |
Среднее значение LS | 0,70 (1 002) | -0,06 (0 999) | -3,13 (0 982) |
(SE) а | |||
Разница среднего | - | 0,76 (1 104) | 3,83 (1 106) |
значения LS (SE) ликсисенатида по отношению к аЬ | |||
95% CI | - | (от -1,410 до 2,923) | (от 1,658 до 6,001) |
- 26 034940
ЕОСЕ=продвижение вперед последнего доступного наблюдения.
а Модель ковариационного анализа (ANCOVA) со стратами групп лечения (ликсисенатид, инсулин глулизин QD и инсулин глулизин TID), стратами значения HbA1c во время визита 7 (неделя -1) [<8,0, >8,0%], рандомизационными стратами применения метформина и страны в качестве фиксированных эффектов и начального значения дозы инсулина гларгина в качестве ковариаты.
b Разница среднего значения ES между ликсисенатидом и инсулином глулизином QD или ликсисенатидом и инсулином глулизином TID. Анализ включал измерения, полученные вплоть до даты включительно после последней инъекции исследуемого лекарственного препарата.
Включены пациенты как с измерениями в начальным момент времени, так и на неделе 26 (EOCF).
На фиг. 3 показано среднее значение суточной дозы инсулина гларгина (ЕД) к визиту в популяции mITT.
На фиг. 4 показана средняя суточная доза инсулина глулизина (ЕД) к визиту в популяции mITT. На фиг. 5 показано среднее значение общей суточной дозы инсулина (ЕД) к визиту в популяции mITT.
3.3 Безопасность.
3.3.1 Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения.
Таблица 10. Обзор профиля нежелательных явлений: нежелательные явления, возникшие в ходе лечения - безопасность
Ликсисенатид (N=298) | Инсулин глулизин QD (N=301) | Инсулин глулизин TID (N=294) | |
Пациенты с каким-либо ТЕАЕ | 221 (74,2%) | 222 (73,8%) | 236 (80,3%) |
Пациенты с каким-либо SAE, возникшим в ходе лечения | 11 (3,7%) | 11 (3,7%) | 14 (4,8%) |
Пациенты с каким-либо ТЕАЕ, приведшим к смерти | 1 (0,3%) | 0 | 2 (0,7%) |
Пациенты с каким-либо ТЕАЕ, которое приводило к окончательному прекращению лечения | 15 (5,0%) | 2 (0,7%) | 3 (1,0%) |
TEAE: возникшее после начала лечения нежелательное явление, SAE: серьезное нежелательное явление;
n (%)=количество и процентная доля пациентов по меньшей мере с одним ТЕАЕ. Таблица 11. 3% в любой группе лечения . - безопасность
Предпочтительный термин согласно главному классу систем и органов П(%) | Ликсисенатид (N=298) | Инсулин глулизин QD (N=301) | Инсулин глулизин TID (N=294) |
Любой класс | 221 (74,2%) | 222 (73,8%) | 236 (80,3%) |
Инфекции и инвазии Назофарингит Инфекция верхних дыхательных путей Грипп | 70 (23,5%) 14 (4,7%) 8 (2,7%) 5 (1,7%) | 70 (23,3%) 21 (7,0%) 5 (1,7%) 8 (2,7%) | 81 (27,6%) 18 (6,1%) 11 (3,7%) 14 (4,8%) |
Нарушения со стороны обмена вещества и усвоения питательных веществ Гипогликемия | 111 (37,2%) 107 (35,9%) | 143 (47,5%) 140 (46,5%) | 157 (53,4%) 154 (52,4%) |
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль | 32 (10,7%) 20 (6,7%) | 22 (7,3%) 8 (2,7%) | 29 (9,9%) 12 (4,1%) |
Нарушения со стороны желудочнокишечного тракта Тошнота Рвота Циарея | 105 (35,2%) 75 (25,2%) 26 (8,7%) 20 (6,7%) | 26 (8,6%) 5 (1,7%) 5 (1,7%) 10 (3,3%) | 22 (7,5%) 3 (1,0%) 6 (2,0%) 4 (1,4%) |
Исследования Пониженный уровень глюкозы в крови | 69 (23,2%) 60 (20,1%) | 76 (25,2%) 67 (22,3%) | 92 (31,3%) 82 (27,9%) |
Травмы, отравления и осложнения процедур | 14 (4,7%) 0 | 20 (6,6%) 13 (4,3%) | 28 (9,5%) 20 (6,8%) |
Случайная передозировка |
TEAE: возникшее после начала лечения нежелательное явление, SOC: системно-органный класс
MedDRA 17.1 n (%)=количество и процентная доля пациентов по меньшей мере с одним ТЕАЕ.
- 27 034940
Примечание: таблица отсортирована по согласованному на международном уровне порядку SOC и снижению частоты РТ в группе введения ликсисенатида после основного приема пищи.
3.3.2. Серьезные нежелательные явления, возникшие в ходе лечения.
Таблица 12
Главный системно-органный класс Предпочтительный термин η (%) | Ликсисенатид (N=298) | Инсулин глулизин QD (N=301) | Инсулин глулизин TID (N=294) |
Любой класс | 11 (3,7%) | 11 (3,7%) | 14 (4,8%) |
Инфекции и инвазии | 3 (1,0%) | 1 (0,3%) | 1 (0,3%) |
Целлюлит | 0 | 1 (0,3%) | 1 (0,3%) |
Рожистое воспаление | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Инфекция полового члена | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Септический стафилококковый артрит | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | 3 (1,0%) | 0 | 3 (1,0%) |
Инвазивная протоковая карцинома молочной железы | 1 (0,3%) | 0 | 1 (0,3%) |
Метастатическая карцинома поджелудочной железы | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Рак матки | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Базальноклеточная карцинома | 0 | 0 | 1 (0,3%) |
Злокачественное новообразование а | 0 | 0 | 1 (0,3%) |
Нарушения со стороны обмена вещества и усвоения питательных веществ | 1 (0,3%) | 2 (0,7%) | 0 |
Гипогликемия | 0 | 1 (0,3%) | 0 |
Сниженный аппетит | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Обезвоживание | 1 (0,3%) | 1 (0,3%) | 0 |
Нарушения со стороны нервной системы | 1 (0,3%) | 3 (1,0%) | 2 (0,7%) |
Нарушение мозгового кровообращения | 1 (0,3%) | 0 | 2 (0,7%) |
Потеря сознания, обусловленная гипогликемией | 0 | 2 (0,7%) | 0 |
Неврит черепных нервов | 0 | 1 (0,3%) | 0 |
Нарушения со стороны сердца | 1 (0,3%) | 3 (1,0%) | 5 (1,7%) |
Стенокардия | 1 (0,3%) | 0 | 1 (0,3%) |
Хроническая сердечная недостаточность | 0 | 0 | 1 (0,3%) |
Застойная сердечная недостаточность | 0 | 0 | 1 (0,3%) |
Ишемия миокарда | 0 | 0 | 1 (0,3%) |
Нестабильная стенокардия | 0 | 1 (0,3%) | 0 |
Фибрилляция предсердий | 0 | 1 (0,3%) | 0 |
Полная атриовентрикулярная блокада | 0 | 0 | 1 (0,3%) |
- 28 034940
Инфаркт миокарда | 0 | 1 (0,3%) | 0 |
Нарушения со стороны сосудов | 0 | 0 | 1 (0,3%) |
Гипертензия | 0 | 0 | 1 (0,3%) |
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта | 2 (0,7%) | 0 | 0 |
Боль в области живота | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Неприятное чувство в эпигастральной области | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Кровотечение из язвы желудка | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Увеличение печени | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | 1 (0,3%) | 0 | 1 (0,3%) |
Диабетический пузырь | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Кровотечение из кожной язвы | 0 | 0 | 1 (0,3%) |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | 2 (0,7%) | 0 | 0 |
Почечная недостаточность | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Острая почечная недостаточность | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Повреждение, отравления и осложнения процедур | 0 | 4 (1,3%) | 1 (0,3%) |
Случайная передозировка | 0 | 2 (0,7%) | 1 (0,3%) |
Перелом лодыжки | 0 | 1 (0,3%) | 0 |
Послеоперационная грыжа | 0 | 1 (0,3%) | 0 |
ТЕАЕ: возникшее во время лечения нежелательное явление, SOC: системно-органный класс, РТ: предпочтительный термин MedDRA 17.1.
а Базально-клеточный рак, о котором сообщается как о карциноме левой стороны выше линии роста волос n (%)=количество и процентная доля пациентов по меньшей мере с одним SAE, возникшим в ходе лечения.
Примечание: таблица отсортирована по согласованному на международном уровне порядку SOC и снижению частоты РТ в группе введения ликсисенатида после основного приема пищи.
3.3.3. Нежелательные явления, приводящие к окончательному прекращению введения IMP
Таблица 13
Главный системно-органный класс Предпочтительный термин η (%) | Ликсисенатид (N=298) | Инсулин глулизин QD (N=301) | Инсулин глулизин TID (N=294) |
Любой класс | 15 (5,0%) | 2 (0,7%) | 3 (1,0%) |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | 2 (0,7%) | 0 | 0 |
Инвазивная протоковая карцинома молочной железы | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Метастазы в печени | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Метастазы в брюшной полости | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Метастатическая карцинома поджелудочной железы | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
- 29 034940
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Лимфаденопатия | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Нарушения со стороны иммунной системы | 0 | 0 | 1 (0,3%) | |
Сезонная аллергия | 0 | 0 | 1 (0,3%) | |
Нарушения со стороны обмена вещества и | ||||
усвоения питательных веществ | 2 | (0,7%) | 0 | 0 |
Гипогликемия | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Сниженный аппетит | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Обезвоживание | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
— | 1 | |||
Нарушения со стороны нервной системы | 1 | (0,3%) | (0,3%) | 0 |
Головная боль | 1 | (0,3%) | 0 Ί | 0 |
Тремор | 0 | 1 (0,3%) | 0 | |
— | 1 | |||
Нарушения со стороны сердца | 0 | 0 | (0,3%) | |
Хроническая сердечная недостаточность | 0 | 0 | (0,3%) | |
Нарушения со стороны сосудов | 2 | (0,7%) | 0 | 0 |
Прилив | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Тромбоз | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Нарушения со стороны органов дыхания, | ||||
грудной клетки и средостения | 2 | (0,7%) | 0 | 0 |
Кашель | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Заложенность носа | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Нарушения со стороны желудочно- | ||||
кишечного тракта | 11 | (3,7%) | 0 | 0 |
Тошнота | 4 | (1,3%) | 0 | 0 |
Рвота | 4 | (1,3%) | 0 | 0 |
Диарея | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Боль в области живота | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Расстройство желудка | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Асцит | 2 | (0,7%) | 0 | 0 |
Неприятное чувство в эпигастральной | ||||
области | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Кровотечение из язвы желудка | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Нарушения со стороны печени и | ||||
желчевыводящих путей | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Увеличение печени | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Нарушения со стороны кожи и подкожных | 1 | |||
тканей | 1 | (0,3%) | 0 | (0,3%) |
Диабетический пузырь | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
1 | ||||
Кровотечение из кожной язвы | 0 | 0 | (0,3%) | |
Нарушения со стороны почек и | ||||
мочевыводящих путей | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Почечная недостаточность | 1 | (0,3%) | 0 | 0 |
Исследования | 0 | 1 (0,3%) | 0 | |
Повышенный уровень глюкозы в крови | 0 | 1 (0,3%) | 0 |
ТЕАЕ: возникшее во время лечения нежелательное явление, SOC: системно-органный класс, РТ: предпочтительный термин MedDRA 17.1 n (%)=число и процент пациентов по меньшей мере с одним ТЕАЕ, приведшими к окончательному прекращению лечения.
Примечание: Таблица отсортирована по согласованному на международном уровне порядку SOC и снижению частоты РТ в группе введения ликсисенатида.
- 30 034940
3.3.4. Другие значительные нежелательные явления. Симптоматическая гипогликемия.
Таблица 14. Во время периода ТЕАЕ
Тип | Ликсисенатид (N=298) | Инсулин глулизин QD (N=301) | Инсулин глулизин TID (N=294) |
Всего пациенто-лет | 144,6 | 148,3 | 146,2 |
Любая симптоматическая гипогликемия | |||
Количество пациентов с явлениями, η (%) | 98 (32,9%) | 117 (38,9%) | 132 (44,9%) |
Количество пациентов с явлениями на 100 пациентолет1 | 67,8 | 78,9 | 90,3 |
Количество явлений | 332 | 395 | 600 |
Количество явлений на 100 пациенто-лет2 | 229,6 | 266,4 | 410,4 |
Симптоматическая гипогликемия=симптоматическая гипогликемия, определенная согласно протоколу (сопровождаемая уровнем глюкозы в плазме крови <60 мг/дл [3,3 ммоль/л] или связанная быстрым восстановлением после профилактических мер в случае, если определение уровня глюкозы в плазме крови было недоступно).
Период лечения=время от первой инъекции исследуемого лекарственного препарата вплоть до 3 дней включительно после последней инъекции исследуемого лекарственного препарата.
1: Рассчитано в виде (количество пациентов с явлениямих100, разделенное на общее воздействие+3 дня в пациенто-годах).
2: Рассчитано в виде (количество явлений х100, разделенное на общее воздействие+3 дня в пациенто-годах).
Аллергические реакции.
Таблица 15
Связь с лечением в рамках исследования (по ARAC) | Категория диагноза ARAC ARAC | Закодированный термин MedDRA (РТ) для диагноза ARAC | Ликсисенатид (N=298) | Инсулин глулизин QD (N=301) | Инсулин глулизин TID (N=294) |
Всего | Любая категория | Любое явление | 3 (1,0%) | 0 | 1 (0,3%) |
КРАПИВНИЦА (КРУП) | Крапивница | 1 (0,3%) | 0 | 0 | |
ДРУГИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ | Аллергический ринит | 2 (0,7%) | 0 | 1 (0,3%) | |
Возможно связанные с IMP | Любая категория | Любое явление | 0 | 0 | 0 |
ARAC=Комитет по оценке аллергических реакций. ТЫГ^сследуемый лекарственный препарат. Панкреатит.
Таблица 16
Ликсисенатид (N=298) | Инсулин глулизин QD (N=301) | Инсулин глулизин TID (N=294) | |
Общее количество пациентов с любым явлением, расцениваемым PSAC как панкреатит | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Острый панкреатит | 1 (0,3%) | 0 | 0 |
Обострение хронического панкреатита | 0 | 0 | 0 |
Хронический панкреатит | 0 | 0 | 0 |
Неизвестный панкреатит | 0 | 0 | 0 |
РЗАС=комитет по оценке безопасности влияния на поджелудочную железу. |
Кальцитонин.
Т аблица 17. (>20 нг/л) -
Предпочтительный термин | Ликсисенатид (N=298) | Инсулин глулизин QD (N=301) | Инсулин глулизин TID (N=294) |
Любое | 2 (0,7%) | 0 | 1 (0,3%) |
Повышенное кровяное давление | 2 (0,7%) | 0 | 1 (0,3%) |
ГЕАЕ: нежелательное явление, возникшее в ходе лечения. |
- 31 034940
Пример 2.
Эффективность лечения базальным инсулином гларгином с прандиальным ликсисенатидом QD по сравнению с лечением инсулином глулизином QD или TID у пациентов с T2DM: исследование, основанное на анализе доказательств GetGoal-Duo2
Для получения доказательств эффективности лечения базальным инсулином (BI) были изучены варианты лечения у взрослых пациентов с ожирением, получавших лечение BI (>6 месяцев±1-3 OAD), с T2DM, не контролируемым должным образом, рандомизированных по группам ликсисенатида 20 мкг QD (LIXI), инсулина глулизина QD (GLU-1) или GLU TID (GLU-3), всех добавляли к инсулину гларгину (Ю)±метформину, если значение HbA1c сохранялось >7-9% после 12-недельного вводного периода оптимизации IG с приостановкой других OAD. Сопервичные конечные точки на неделе 26 представляли собой (1) не меньшую эффективность (95% CI верхняя граница <0,4%) снижения значения HbA1c при использовании LIXI по сравнению с GLU-1 и (2) для LIXI по сравнению с GLU-3 либо не меньшую эффективность снижения значения HbA1c (2a), либо более высокую эффективность (односторонний α<0,025) изменения веса тела (2b). Оценивали FPG, PPG, дозу IG, составные результаты, АЕ и гипогликемию. Каждую группу рандомизировали по 298 пациентов (продолжительность T2DM 12 лет, продолжительность лечения BI 3 года, вес ~90 кг). Все сопервичные конечные точки были достигнуты, поскольку LIXI характеризовался не меньшей эффективностью по сравнению с GLU-1 и GLU-3 в отношении снижения уровня HbA1c и статистически более высокой эффектностью по сравнению с обоими в отношении потери веса (таблица). Подтвержденная гипогликемия была количественно и значимо ниже при применении LIXI по сравнению с GLU-1 и GLU-3 соответственно. В заключение следует отметить, что BI совместно с LIXI, в случае переносимости, может стать предпочтительным вариантом для лечения BI, при этом достигаются значительные гликемические цели с меньшей гипогликемией и потерей веса, сравнимыми с прандиальным инсулином в виде Basal Plus или Basal/Bolus для пациентов с ожирением с T2DM, контролируемым не должным образом, получавших лечение инсулином.
Таблица
Результаты | Ликсисенатид 20 мкг QD+инсулин гларгин (п=297) | Инсулин глулизин QD+инсулин гларгин (п=298) | Инсулин глулизин TID+инсулин гларгин (п=295) |
FPG, мг/дл Среднее значение при скрининге (начало вводного периода) ± SD BL среднее значение (конец вводного периода) ± SD Среднее значение на неделе 26 (LOCF) ± SD Среднее значение LS ± изменение SE от BL Среднее значение LS [95% CI], лечение разница | 165 ± 53 119 ± 33 119 ± 35 -4 ± 3 | 167 ± 52 123 ± 36 120 ± 35 -4 ± 3 0 [-6, 5] | 171 ± 53 120 ± 34 121 ± 36 -1 ± 3 -3 [-9, 3] |
PPG через 2 часа после контрольного приема пищи, мг/дл* BL среднее значение (конец вводного периода) ± SD Среднее значение на неделе 26 (LOCF) ± SD Среднее значение LS ± изменение SE от BL Среднее значение LS [95% CI], лечение разница | 254 ± 65 184 ± 70 -66 ± 11 | 249 ± 63 220 ± 60 -28 ± 11 -37 [-59, -15] | 262 ± 63 229 ± 69 -25 ± 11 -40 [-61, -19] |
НЬА1С, % Среднее значение при скрининге (начало вводного периода) ± SD BL среднее значение (конец вводного периода) ± SD Среднее значение на неделе 26 | 8,5 ± 0,7 7,8 ± 0,6 7,2 ± 0,8 -0,6 ±0,1 | 8,5 ± 0,7 7,7 ± 0,6 7,2 ± 0,8 -0,6 ±0,1 | 8,5 ± 0,8 7,8 ± 0,6 7,0 ± 0,7 -0,8 ±0,1 |
- 32 034940
(LOCF) ± SD Среднее значение LS ± изменение SE от BL Среднее значение LS [95% CI], лечение разница | -0,1+ [-0,2, 0,1] | 0,2+ [0,1, 0,3] | |
Доза инсулина гларгина, ЕД/сутки Среднее значение при скрининге (начало вводного периода) ± SD BL среднее значение (конец вводного периода) ± SD Среднее значение на неделе 26 (LOCF) ± SD Среднее значение LS ± изменение SE от BL Среднее значение LS [95% CI], лечение разница Доза инсулина глулизина, ЕД/сутки Среднее значение на неделе 26 (LOCF) | 41 ± 22 67 ± 32 67± 36 0,7 ± 1,0 | 40 ± 22 65 ± 32 64 ± 36 -0,1 ±1,0 0,8 [-1,4, 2,9] 10 | 39 ± 2 65 ± 27 61 ± 29 -3,1 ± 1,0 3,9 [1,7, 6,0] 20 |
Вес тела, кг BL среднее значение ± SD Среднее значение на неделе 26 (LOCF) ± SD Среднее значение LS ± изменение SE от BL Среднее значение LS [95% CI], лечение разница (p-значение по сравнению с ликсисенатидом) | 90,1 ± 17,4 89,4 ± 18,1 -0,6 ±0,3 | 88,4 ± 15,9 89,3 ± 16,3 1,0 ± 0,3 -1,7 [-2,3, -1,1] (р<0,0001) | 90,0 ± 17,2 91,3 ± 17,3 1,4 ± 0,3 -2,0 [-2,6, -1,4] (р<0,0001)+ |
Подтвержденная симптоматическая гипогликемия на неделе 26 % пациентов (p-значение по сравнению с ликсисенатидом) Количество явлений Количество явлений/пациенто-лет Расчетное соотношение уровня ликсисенатид:глулизин [95% CI] (p-значение по сравнению с ликсисенатидом) Тяжелая гипогликемия, количество пациентов с явлениями | 31,5 325 2,2 0 | 37,5 (р=0,144) 384 2,6 0,8 [0,5, 1,1] (р=0,123) 2 | 44,6 (р=0,001) 595 4,1 0,5 [0,3, 0,7] (р<0,0001) 0 |
АЕ со стороны желудочно- кишечного тракта, η (%)* Тошнота Диарея Рвота | 75 (25) 20 (7) 26 (9) | 5 (2) 10 (3) 5 (2) | 3 (1) 4 (1) 6 (2) |
*Подгруппа популяции mITT, получавшая лечение ликсисенатидом или инсулином глулизином до завтрака;
+ сопервичные конечные точки;
популяция для оценки безопасности. AE, нежелательные явления;
BL, начальный момент времени;
CI, доверительный интервал;
FPG, уровень глюкозы в плазме крови натощак;
HbA1c, гликолированный гемоглобин;
LOCF, перенос данных последнего наблюдения вперед;
LS, метод наименьших квадратов;
mITT, модифицированная популяция, сформированная в зависимости от назначенного лечения;
PPG, уровень глюкозы после приема пищи;
QD, один раз в сутки;
SD, стандартное отклонение;
SE, стандартная ошибка;
TID, три раза в сутки.
Количество n для популяции mITT (все пациенты, которые получали > 1 дозы исследуемого препарата, с оценкой в начальный момент времени и >1 оценкой после начального момента времени).
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения сахарного диабета 2 типа, включающий введение фармацевтической комбинации содержащей (a) ликсисенатид или/и его фармацевтически приемлемую соль, (b) инсулин гларгин или/и его фармацевтически приемлемую соль, и где, сахарный диабет 2 типа не контролируется должным образом базальным инсулином и однимтремя противодиабетическими средствами для перорального применения отдельно, выбранными из группы, состоящей из сульфонилмочевины, ингибитора DPP-4 или глинида.
- 2. Способ по п.1, включающий введение фармацевтической комбинации, дополнительно включающей (с) метформин или/и его фармацевтически приемлемую соль.
- 3. Способ по п.1 или 2, где сахарный диабет 2 типа подлежащий лечению, не контролируется должным образом соединением (b).
- 4. Способ по 2, где сахарный диабет 2 типа подлежащий лечению, не контролируется должным образом соединением (с).
- 5. Способ по любому из пп.1-4, где пациент, подлежащий лечению, имеет ожирение.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, где возраст пациента, подлежащего лечению, составляет по меньшей мере 65 лет.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, где перед началом терапии комбинацией по п.1 или 2 уровень глюкозы в плазме крови натощак у пациента составляет по меньшей мере 9 ммоль/л при лечении базальным инсулином и одним-тремя противодиабетическими средствами для перорального применения отдельно, выбранными из группы, состоящей из сульфонилмочевины, ингибитора DPP-4 и глинида отдельно.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, где перед началом терапии комбинацией по п.1 или 2 концентрация глюкозы в плазме крови натощак у пациента находится в диапазоне 5,6-6,9 ммоль/л или концентрация глюкозы в плазме крови натощак у пациента составляет по меньшей мере 6,6 ммоль/л при лечении только соединением (b) и необязательно соединением (с).
- 9. Способ по любому из пп.1-8, где перед началом терапии комбинацией по п.1 или 2 значение HbA1c у пациента составляет по меньшей мере 8,5% при лечении базальным инсулином и одним-тремя противодиабетическими средствами для перорального применения отдельно, выбранными из группы, состоящей только из сульфонилмочевины, ингибитора DPP-4 и глинида.
- 10. Способ по любому из пп.1-9, где перед началом терапии комбинацией по п.1 или 2 значение HbA1c у пациента составляет по меньшей мере 7,5% при лечении соединением (b) и необязательно соединением (с) отдельно.
- 11. Способ по любому из пп.7-10, где базальный инсулин выбран из инсулина гларгина, инсулина детемира и инсулина изофана (инсулина NPH).
- 12. Способ по любому из пп.1-11, где пациент не получает сопутствующего лечения по меньшей мере одним из сульфонилмочевины, ингибитора DPP-4 и глинида.
- 13. Способ по любому из пп.1-12, где пациенту, подлежащему лечению, поставлен диагноз сахарного диабета 2 типа по меньшей мере за 1 год или по меньшей мере за 2 года до начала терапии соединениями (а), (b) и необязательно (с).
- 14. Способ по любому из пп.1-13, где введение комбинации предусматривает следующие стадии:(i) введение соединений (b) и (с) в течение по меньшей мере 4 недель, и (ii) продолжение лечения путем введения соединений (а), (b) и (с), где количество соединения (b), подлежащего введению на стадии (i), корректируется таким образом, что заранее определяемый уровень глюкозы в плазме крови натощак и/или заранее определяемый уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле достигается или, по меньшей мере, приблизительно достигается.
- 15. Способ по п.14, где количество соединения (b), подлежащего введению на стадии (i), корректируется таким образом, что (I) уровень глюкозы в плазме крови натощак и/или уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле, составляющий от приблизительно 4,4 ммоль/л до приблизительно 5,6 ммоль/л, и/или (II) уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле (SMPG), составляющий приблизительно 7,8 ммоль/л (или приблизительно 140 мг/дл) или меньше, достигается или по меньшей мере приблизительно достигается.
- 16. Способ по п.15, где уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле в (II) представляет собой уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле по 4 моментам времени или уровень глюкозы в плазме крови при самоконтроле по 7 моментам времени.
- 17. Способ по любому из пп.2-16, где (a) ликсисенатид и/или его фармацевтически приемлемая соль получены для парентерального введения, (b) инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемая соль получены для парентерального введения.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15159064 | 2015-03-13 | ||
PCT/EP2016/055267 WO2016146514A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-03-11 | Treatment type 2 diabetes mellitus patients |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201792030A1 EA201792030A1 (ru) | 2018-01-31 |
EA034940B1 true EA034940B1 (ru) | 2020-04-09 |
Family
ID=52684082
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201792030A EA034940B1 (ru) | 2015-03-13 | 2016-03-11 | Лечение пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20160287674A1 (ru) |
EP (1) | EP3268029B1 (ru) |
JP (1) | JP6857129B2 (ru) |
KR (1) | KR20170123699A (ru) |
CN (1) | CN107921099A (ru) |
AR (1) | AR103914A1 (ru) |
AU (1) | AU2016232448C1 (ru) |
BR (1) | BR112017018388A2 (ru) |
CA (1) | CA2979448A1 (ru) |
CL (1) | CL2017002293A1 (ru) |
EA (1) | EA034940B1 (ru) |
ES (1) | ES2922551T3 (ru) |
HK (1) | HK1244216A1 (ru) |
IL (1) | IL254496B (ru) |
MA (1) | MA42287B1 (ru) |
MX (1) | MX2017011723A (ru) |
NZ (1) | NZ736299A (ru) |
PH (1) | PH12017501662A1 (ru) |
PL (1) | PL3268029T3 (ru) |
PT (1) | PT3268029T (ru) |
SG (1) | SG11201707372YA (ru) |
TN (1) | TN2017000373A1 (ru) |
TW (1) | TWI748945B (ru) |
WO (1) | WO2016146514A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2740685C (en) | 2008-10-17 | 2018-09-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combination of an insulin and a glp-1 agonist |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
KR102037996B1 (ko) | 2018-03-22 | 2019-10-29 | 이화여자대학교 산학협력단 | 편도 유래 중간엽 줄기세포 또는 이의 조정 배지를 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20200132550A (ko) | 2019-05-17 | 2020-11-25 | 이화여자대학교 산학협력단 | 편도 유래 중간엽 줄기세포 또는 이의 조정 배지를 포함하는 혈관질환 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20190122196A (ko) | 2019-10-22 | 2019-10-29 | 이화여자대학교 산학협력단 | 편도 유래 중간엽 줄기세포 또는 이의 조정 배지를 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012156299A1 (en) * | 2011-05-13 | 2012-11-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Lixisenatide as add-on therapy to basal insulin in type 2 diabetes |
WO2013060850A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Treatment protocol of diabetes type 2 |
Family Cites Families (406)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB835638A (en) | 1956-12-01 | 1960-05-25 | Novo Terapeutisk Labor As | Insulin crystal suspensions having a protracted effect |
GB840870A (en) | 1957-08-03 | 1960-07-13 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to insulin preparations |
US3868358A (en) | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
US3758683A (en) | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
US4153689A (en) | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
GB1554157A (en) | 1975-06-13 | 1979-10-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stable insulin preparation for intra nasal administration |
GB1527605A (en) | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
US4165370A (en) | 1976-05-21 | 1979-08-21 | Coval M L | Injectable gamma globulin |
JPS6033474B2 (ja) | 1978-05-11 | 1985-08-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規なヒアルロニダ−ゼbmp−8231およびその製造法 |
DE3064888D1 (en) | 1979-04-30 | 1983-10-27 | Hoechst Ag | Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization |
US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
JPS55153712A (en) | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Kao Corp | Insulin pharmaceutical preparation and its production |
DE3033127A1 (de) | 1980-09-03 | 1982-04-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue analoga des insulins |
US4367737A (en) | 1981-04-06 | 1983-01-11 | George Kozam | Multiple barrel syringe |
JPS58501125A (ja) | 1981-07-17 | 1983-07-14 | ノルデイスク・インスリンラボラトリウム | 安定な水性治療性インシユリン製剤及びその製造方法 |
NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
DE3326473A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3326472A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3327709A1 (de) | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
DE3333640A1 (de) | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
US4839341A (en) | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
CA1244347A (en) | 1984-05-29 | 1988-11-08 | Eddie H. Massey | Stabilized insulin formulations |
DE3576120D1 (de) | 1984-06-09 | 1990-04-05 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
DK113585D0 (da) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
DK347086D0 (da) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
US5008241A (en) | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
CA1274774A (en) | 1985-04-15 | 1990-10-02 | Kenneth S. Su | Method for administering insulin |
US4689042A (en) | 1985-05-20 | 1987-08-25 | Survival Technology, Inc. | Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus |
DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
US4960702A (en) | 1985-09-06 | 1990-10-02 | Codon | Methods for recovery of tissue plasminogen activator |
US5496924A (en) | 1985-11-27 | 1996-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion |
DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
DE3636903A1 (de) | 1985-12-21 | 1987-07-02 | Hoechst Ag | Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil |
CA1275922C (en) | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
DE3544295A1 (de) | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
PH23446A (en) | 1986-10-20 | 1989-08-07 | Novo Industri As | Peptide preparations |
CA1339416C (en) | 1987-02-25 | 1997-09-02 | Liselotte Langkjaer | Insulin derivatives |
US5034415A (en) | 1987-08-07 | 1991-07-23 | Century Laboratories, Inc. | Treatment of diabetes mellitus |
DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
US6875589B1 (en) | 1988-06-23 | 2005-04-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Mini-proinsulin, its preparation and use |
DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
US4923162A (en) | 1988-09-19 | 1990-05-08 | Fleming Matthew C | Radiation shield swivel mount |
DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
US5225323A (en) | 1988-11-21 | 1993-07-06 | Baylor College Of Medicine | Human high-affinity neurotransmitter uptake system |
AU641631B2 (en) | 1988-12-23 | 1993-09-30 | Novo Nordisk A/S | Human insulin analogues |
US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
NZ232375A (en) | 1989-02-09 | 1992-04-28 | Lilly Co Eli | Insulin analogues modified at b29 |
US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
DK134189D0 (da) | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Nordisk Gentofte | Insulinforbindelser |
WO1990013361A1 (en) | 1989-05-04 | 1990-11-15 | Southern Research Institute | Improved encapsulation process and products therefrom |
IL95495A (en) | 1989-08-29 | 1996-10-16 | Hoechst Ag | Fusion proteins their preparation and use |
US5227293A (en) | 1989-08-29 | 1993-07-13 | The General Hospital Corporation | Fusion proteins, their preparation and use |
US5358857A (en) | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
DE69129110T2 (de) | 1990-05-10 | 1998-12-10 | Bechgaard International Research And Development A/S, Hellerup | Pharmazeutische zubereitung enthaltend n-glykofurole und n-äthylenglykole |
US5397771A (en) | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
DK10191D0 (da) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
US5272135A (en) | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
CA2038597A1 (en) | 1991-03-19 | 1992-09-20 | Jose P. Garzaran | A method and a pharmaceutical preparation for treating pain |
US5614219A (en) | 1991-12-05 | 1997-03-25 | Alfatec-Pharma Gmbh | Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin |
US6468959B1 (en) | 1991-12-05 | 2002-10-22 | Alfatec-Pharm Gmbh | Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin |
CH682806A5 (de) | 1992-02-21 | 1993-11-30 | Medimpex Ets | Injektionsgerät. |
CH682805A5 (de) | 1992-02-24 | 1993-11-30 | Medimpex Ets | Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät. |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
US5846747A (en) | 1992-03-25 | 1998-12-08 | Novo Nordisk A/S | Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists |
DK39892D0 (da) | 1992-03-25 | 1992-03-25 | Bernard Thorens | Peptid |
US5253785A (en) | 1992-04-02 | 1993-10-19 | Habley Medical Technology Corp. | Variable proportion dispenser |
EP0600372B1 (de) | 1992-12-02 | 1997-02-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Gewinnung von Proinsulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
CZ158895A3 (en) | 1992-12-18 | 1995-12-13 | Lilly Co Eli | Insulin analog, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
US5358708A (en) | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
US5478323A (en) | 1993-04-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Manifold for injection apparatus |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
JP2837956B2 (ja) | 1993-06-21 | 1998-12-16 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Asp▲上B28▼インスリン結晶 |
US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5534488A (en) | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
EP1649850A1 (en) | 1993-11-19 | 2006-04-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
IT1265271B1 (it) | 1993-12-14 | 1996-10-31 | Alcatel Italia | Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
DE4405179A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
DE4405388A1 (de) | 1994-02-19 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen |
CZ295827B6 (cs) | 1994-03-07 | 2005-11-16 | Nektar Therapeutics | Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití |
US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5559094A (en) | 1994-08-02 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | AspB1 insulin analogs |
AU695323B2 (en) | 1994-09-09 | 1998-08-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained release preparation containing metal salt of a peptide |
US5879584A (en) | 1994-09-10 | 1999-03-09 | The Procter & Gamble Company | Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids |
US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5766582A (en) | 1994-10-11 | 1998-06-16 | Schering Corporation | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
US5707641A (en) | 1994-10-13 | 1998-01-13 | Pharmaderm Research & Development Ltd. | Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides |
YU18596A (sh) | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
US5990077A (en) | 1995-04-14 | 1999-11-23 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
EP0741188A3 (en) | 1995-05-05 | 1999-07-14 | Eli Lilly And Company | Single chain insulin with high bioactivity |
US5824638A (en) | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
US6143718A (en) | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists |
EP0831922A2 (en) | 1995-06-08 | 1998-04-01 | Therexsys Limited | Improved pharmaceutical compositions for gene therapy |
AU6242096A (en) | 1995-06-27 | 1997-01-30 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
JPH11292787A (ja) | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
DE19637230A1 (de) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
DE59712555D1 (de) | 1996-06-05 | 2006-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
PL189964B1 (pl) | 1996-06-20 | 2005-10-31 | Novo Nordisk As | Wodny preparat insuliny, środek farmaceutyczny dopodawania pozajelitowego oraz sposób poprawiania chemicznej stabilności preparatów insuliny |
CA2258099A1 (en) | 1996-06-20 | 1997-12-24 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing carbohydrates |
US5948751A (en) | 1996-06-20 | 1999-09-07 | Novo Nordisk A/S | X14-mannitol |
US6110703A (en) | 1996-07-05 | 2000-08-29 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of polypeptides |
ATE493998T1 (de) | 1996-08-08 | 2011-01-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Pharmazeutische zusammensetzung mit einem exendin-4-peptid |
AU752411B2 (en) | 1996-08-13 | 2002-09-19 | Genentech Inc. | Formulation |
US5783556A (en) | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6384016B1 (en) | 1998-03-13 | 2002-05-07 | Novo Nordisk A/S | Stabilized aqueous peptide solutions |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
JP3149958B2 (ja) | 1996-08-30 | 2001-03-26 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Glp―1誘導体 |
UA65549C2 (ru) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением |
AU739020B2 (en) | 1997-01-07 | 2001-10-04 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake |
US7312196B2 (en) | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
US6410511B2 (en) | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
WO1998035033A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-13 | 1149336 Ontario Inc. | Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof |
US5846937A (en) | 1997-03-03 | 1998-12-08 | 1149336 Ontario Inc. | Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system |
US6043214A (en) | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
CA2283705A1 (en) | 1997-03-20 | 1998-10-01 | Novo Nordisk A/S | Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions |
US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
EP0999853B1 (en) | 1997-06-13 | 2003-01-02 | Genentech, Inc. | Stabilized antibody formulation |
CO4750643A1 (es) | 1997-06-13 | 1999-03-31 | Lilly Co Eli | Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina |
DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
NZ502592A (en) | 1997-08-08 | 2002-03-28 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Exendin agonist peptides and their use in the treatment of type I and II diabetes |
DE19735711C2 (de) | 1997-08-18 | 2001-04-26 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
US6444641B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-09-03 | Eli Lilly Company | Fatty acid-acylated insulin analogs |
BR9813111A (pt) | 1997-10-24 | 2000-08-15 | Lilly Co Eli | Composições de insulina insolúveis |
ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
ES2230727T3 (es) | 1997-11-12 | 2005-05-01 | Alza Corporation | Procedimiento de administracion dermal de polipeptidos. |
BR9815670A (pt) | 1997-11-14 | 2000-10-17 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Compostos agonistas de exendina |
DE69839021T3 (de) | 1997-11-14 | 2013-08-08 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Neuartige exendin agonisten |
AU1617399A (en) | 1997-12-05 | 1999-06-28 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations |
DE69924232D1 (de) | 1998-01-09 | 2005-04-21 | Novo Nordisk As | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
WO1999040788A1 (en) | 1998-02-13 | 1999-08-19 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and glp-1 |
KR20010041238A (ko) | 1998-02-23 | 2001-05-15 | 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 | 인슐린의 펩티드 동족체를 사용하는 당뇨병의 치료 방법 |
WO1999043708A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
WO1999046283A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
ES2320715T3 (es) | 1998-06-05 | 2009-05-27 | Nutrinia Limited | Leche infantil enriquecida con suplemento de insulina. |
EP1119625B1 (en) | 1998-10-07 | 2005-06-29 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone |
US6284725B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
CZ20011133A3 (cs) | 1998-10-16 | 2001-08-15 | Novo Nordisk A/S | Insulinové přípravky pro plicní podávání obsahující menthol |
BR9914585A (pt) | 1998-10-16 | 2001-07-03 | Novo Nordisk As | Formulação aquosa de insulina, preparação de insulina, e, método de tratamento de diabetes do tipo i ou do tipo ii |
US6211144B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
JP2002529514A (ja) | 1998-11-18 | 2002-09-10 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | フェノール及びクレゾールを要さない安定なインスリン水性調製物 |
US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
EP1140145B2 (en) | 1999-01-14 | 2019-05-15 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof |
DE19908041A1 (de) | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Hoecker Hartwig | Kovalent verbrückte Insulindimere |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
JP2007204498A (ja) | 1999-03-01 | 2007-08-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
US6227819B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-05-08 | Walbro Corporation | Fuel pumping assembly |
US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
BR0010705A (pt) | 1999-04-30 | 2002-02-05 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Exendinas modificadas e agonistas da exendina |
EA003922B1 (ru) | 1999-05-17 | 2003-10-30 | Конджачем, Инк. | Продолжительно действующие инсулинотропные пептиды |
US6978471B1 (en) | 1999-05-25 | 2005-12-20 | Thomson Licensing S.A. | System for acquiring and processing broadcast programs and program guide data |
EP1187639A1 (en) | 1999-06-04 | 2002-03-20 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
US6344180B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
WO2001000223A2 (en) | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Minimed Inc. | Multiple agent diabetes therapy |
US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
DE19930631A1 (de) | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Clemens Micheler | Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline |
US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
CN1174741C (zh) | 1999-09-21 | 2004-11-10 | Rtp药品公司 | 生物活性物质的表面改性微粒组合物 |
DE19947456A1 (de) | 1999-10-02 | 2001-04-05 | Aventis Pharma Gmbh | C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga |
WO2001024814A1 (en) | 1999-10-04 | 2001-04-12 | Chiron Corporation | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
HU229352B1 (en) | 1999-11-03 | 2013-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Medicament comprising the combination of metformin and glyburide |
EP1523993A1 (en) | 1999-12-16 | 2005-04-20 | Eli Lilly & Company | Polypeptide compositions with improved stability |
ES2236010T3 (es) | 1999-12-16 | 2005-07-16 | Eli Lilly And Company | Composiciones de polipeptidos con estabilidad mejorada. |
US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
EP1250126A2 (en) | 2000-01-11 | 2002-10-23 | Novo Nordisk A/S | Transepithelial delivery of glp-1 derivatives |
US20010012829A1 (en) | 2000-01-11 | 2001-08-09 | Keith Anderson | Transepithelial delivery GLP-1 derivatives |
US6734162B2 (en) | 2000-01-24 | 2004-05-11 | Minimed Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
WO2001093837A2 (en) | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
US6689353B1 (en) | 2000-06-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Stabilized interleukin 2 |
US20030212248A1 (en) | 2000-07-12 | 2003-11-13 | Furman Thomas Charles | Process to increase protein stability |
DE60134251D1 (de) | 2000-09-18 | 2008-07-10 | Sanos Bioscience As | Verwendung von glp-2-peptiden |
KR100508695B1 (ko) | 2001-02-13 | 2005-08-17 | 한국과학기술연구원 | 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법 |
US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
DE10108211A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen |
DE10108100A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse |
DE10108212A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände |
WO2002067969A2 (en) | 2001-02-21 | 2002-09-06 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
US20020177151A1 (en) | 2001-02-26 | 2002-11-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes |
DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
EP1377608B1 (en) | 2001-04-02 | 2009-09-16 | Novo Nordisk A/S | Insulin precursors and a process for their preparation |
CN1160122C (zh) | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
US20030026872A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-02-06 | The Procter & Gamble Co. | Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation |
US6737401B2 (en) | 2001-06-28 | 2004-05-18 | Metronic Minimed, Inc. | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom |
AU2002318159A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-03-03 | The Regents Of The University Of California | Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs |
FR2827604B1 (fr) | 2001-07-17 | 2003-09-19 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
CA2455963C (en) | 2001-07-31 | 2017-07-04 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Glp-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof |
US7238663B2 (en) | 2001-08-28 | 2007-07-03 | Eli Lilly And Company | Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin |
US20050123509A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-06-09 | Lehrman S. R. | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
WO2003035051A2 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | The use of proton sequestering agents in drug formulations |
PL210437B1 (pl) | 2001-11-19 | 2012-01-31 | Novo Nordisk As | Sposób wytwarzania związków insuliny |
US20030170691A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-09-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Human diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) family members and uses therefor |
US20050014679A1 (en) | 2001-12-20 | 2005-01-20 | Beals John Michael | Insulin molecule having protracted time action |
ATE428439T1 (de) | 2001-12-21 | 2009-05-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Flüssige zusammensetzung aus faktor vii polypeptiden |
US8058233B2 (en) | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
AU2003203146A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients |
US20100069293A1 (en) | 2002-02-27 | 2010-03-18 | Pharmain Corporation | Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same |
TWI351278B (en) | 2002-03-01 | 2011-11-01 | Nisshin Pharma Inc | Agent for preventing and treating of liver disease |
PE20040291A1 (es) * | 2002-03-22 | 2004-07-02 | Novartis Ag | COMBINACION QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE HMG-CoA-REDUCTASA Y UN POTENCIADOR DE LA SECRECION DE INSULINA Y/O UN SENSIBILIZANTE DE INSULINA |
EP1506003A1 (en) | 2002-05-07 | 2005-02-16 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir |
WO2003094956A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
US7115563B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-03 | Insignion Holding Limited | Composition and its therapeutic use |
US20040022792A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-02-05 | Ralph Klinke | Method of stabilizing proteins at low pH |
DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
ES2327328T3 (es) | 2002-07-04 | 2009-10-28 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 y procedimientos para el tratamiento de la diabetes. |
DE10235168A1 (de) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin |
WO2004028469A2 (en) | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Martek Biosciences Corporation | Docohexaenoic acid for improved glycemic control |
AU2003268621B2 (en) | 2002-10-02 | 2009-01-15 | Zealand Pharma A/S | Stabilized exendin-4 compounds |
US20050209142A1 (en) | 2002-11-20 | 2005-09-22 | Goran Bertilsson | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
US6969702B2 (en) | 2002-11-20 | 2005-11-29 | Neuronova Ab | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
AU2003280117B2 (en) | 2002-11-20 | 2009-09-10 | Newron Sweden Ab | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
CN1413582A (zh) | 2002-11-29 | 2003-04-30 | 贵州圣济堂制药有限公司 | 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法 |
WO2004050115A2 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Novo Nordisk A/S | Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones |
GB0309154D0 (en) | 2003-01-14 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Inc | Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia |
GB0304822D0 (en) | 2003-03-03 | 2003-04-09 | Dca Internat Ltd | Improvements in and relating to a pen-type injector |
CA2518136A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | The Technology Development Company Ltd. | Oral insulin composition and methods of making and using thereof |
MXPA05009565A (es) | 2003-03-11 | 2005-12-02 | Novo Nordisk As | Preparaciones farmaceuticas que comprenden insulina estabilizada con acido. |
US20040186046A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Pfizer Inc | Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors |
CA2518776A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
WO2004105781A2 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
DE10325567B4 (de) | 2003-06-05 | 2008-03-13 | Mavig Gmbh | Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung |
CA2542372A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Centocor, Inc. | Method of promoting graft survival with anti-tissue factor antibodies |
JP5518282B2 (ja) | 2003-09-01 | 2014-06-11 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 安定なペプチドの製剤 |
WO2005023291A2 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Novo Nordisk A/S | Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes |
WO2005028516A2 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides |
EP1684793B1 (en) | 2003-11-13 | 2011-09-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1(7-37) analogue, asp(b28)-insulin, and a surfactant |
US20060287221A1 (en) | 2003-11-13 | 2006-12-21 | Novo Nordisk A/S | Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia |
US20050201978A1 (en) | 2003-11-17 | 2005-09-15 | Lipton James S. | Tumor and infectious disease therapeutic compositions |
ATE483580T1 (de) | 2003-12-22 | 2010-10-15 | Novo Nordisk As | Durchsichtiger, flexibler, undurchlässiger kunststoffbehälter zur lagerung von pharmazeutischen flüssigkeiten |
US20060210614A1 (en) | 2003-12-26 | 2006-09-21 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide |
WO2005067898A2 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Nektar Therapeutics | Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin |
US20070027063A1 (en) | 2004-01-12 | 2007-02-01 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
MXPA06011425A (es) | 2004-03-31 | 2007-03-12 | Johnson & Johnson | Memiticuerpos de peptido-1 similar a glucagon de humano, composiciones, metodos y usos. |
WO2005112949A1 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Diamedica Inc. | Use of drug combinations for treating insulin resistance |
CN1993138B (zh) | 2004-06-01 | 2010-12-15 | 阿雷斯贸易股份有限公司 | 稳定蛋白质的方法 |
MXPA06014574A (es) | 2004-06-24 | 2007-03-12 | Incyte Corp | Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos. |
WO2006000567A2 (en) | 2004-06-28 | 2006-01-05 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 receptor agonists and / or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i i and impaired pancreatic beta-cell function |
KR20070039593A (ko) | 2004-07-21 | 2007-04-12 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 비천연적으로 코딩된 아미노산을 이용한 생합성 폴리펩티드 |
CN101014360A (zh) | 2004-08-03 | 2007-08-08 | 埃米斯菲尔技术公司 | 抗糖尿病口服胰岛素-双胍组合物 |
DE602005008071D1 (de) | 2004-08-13 | 2008-08-21 | Hoffmann La Roche | C-terminale modifikation von polypeptiden |
DE102004043153B4 (de) | 2004-09-03 | 2013-11-21 | Philipps-Universität Marburg | Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin |
EP1790665B1 (en) | 2004-09-07 | 2014-11-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing water-soluble modified hyaluronic acid |
US20060073213A1 (en) | 2004-09-15 | 2006-04-06 | Hotamisligil Gokhan S | Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes |
US20080280814A1 (en) | 2004-09-17 | 2008-11-13 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Compositions Containing Insulin and Insulinotropic Peptide |
JP2006137678A (ja) | 2004-11-10 | 2006-06-01 | Shionogi & Co Ltd | インターロイキン−2組成物 |
ES2575984T3 (es) | 2004-11-12 | 2016-07-04 | Novo Nordisk A/S | Formulaciones estables de péptidos que contienen un análogo de GLP-1 acilado y una insulina basal |
AU2005303777B2 (en) | 2004-11-12 | 2010-12-16 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of insulinotropic peptides |
DE102004058306A1 (de) | 2004-12-01 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden |
SE0402976L (sv) | 2004-12-03 | 2006-06-04 | Mederio Ag | Medicinsk produkt |
CN101415439A (zh) | 2004-12-22 | 2009-04-22 | 森托科尔公司 | Glp-1激动剂、组合物、方法和用途 |
US7879361B2 (en) | 2005-01-04 | 2011-02-01 | Gp Medical, Inc. | Nanoparticles for drug delivery |
US20090142338A1 (en) | 2005-03-04 | 2009-06-04 | Curedm, Inc. | Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions |
CN101193652B (zh) | 2005-04-08 | 2011-11-02 | 安米林药品公司 | 包含肠降血糖素肽和非质子极性溶剂的药物制剂 |
CN101180081B (zh) | 2005-05-25 | 2015-08-26 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 稳定的多肽制剂 |
CA2609810C (en) | 2005-06-06 | 2012-05-22 | Camurus Ab | Glp-1 analogue formulations |
EP1948161B1 (en) | 2005-06-27 | 2012-01-04 | Newtree Co., Ltd. | Method for preventing and treating conditions mediated by ppar using macelignan |
EP1915334A2 (en) | 2005-07-07 | 2008-04-30 | Aditech Pharma AB | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
CA2619426C (en) | 2005-08-19 | 2016-06-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin for treating diabetes and reducing body weight |
JP2009507050A (ja) | 2005-09-08 | 2009-02-19 | ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ | 胆道ジスキネジーおよび/または胆道痛/不快の治療のためのglp−1分子の使用 |
PL1926749T3 (pl) | 2005-09-14 | 2011-12-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Cięcie prekursorów insuliny przez wariant trypsyny |
KR101368525B1 (ko) | 2005-09-20 | 2014-03-06 | 노파르티스 아게 | 저혈당 증상을 저하시키기 위한 dpp-ⅳ 억제제의 용도 |
CN101267838B (zh) * | 2005-09-20 | 2012-09-05 | 诺瓦提斯公司 | Dpp-iv抑制剂降低低血糖事件的用途 |
WO2007038540A1 (en) | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Medtronic, Inc. | Prosthetic cardiac and venous valves |
KR101105871B1 (ko) | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
DE102005046113A1 (de) | 2005-09-27 | 2007-03-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen |
US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
EP1933884B1 (en) | 2005-10-11 | 2017-09-06 | Huntington Medical Research Institutes | Imaging agents and methods of use thereof |
CA2626398C (en) | 2005-10-24 | 2011-04-19 | Nestec S.A. | Dietary fiber formulation and method of administration |
JP2009517410A (ja) | 2005-11-30 | 2009-04-30 | ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 経口吸収される医薬製剤および投与方法 |
US20100029558A1 (en) | 2005-12-06 | 2010-02-04 | Bristow Cynthia L | Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use |
JP5096363B2 (ja) | 2005-12-16 | 2012-12-12 | ネクター セラピューティックス | Glp−1のポリマ複合体 |
TWI515007B (zh) | 2006-01-05 | 2016-01-01 | 美國猶他大學研究基金會 | 改善以神經系統為標的之藥劑之性質之方法及組合物 |
WO2007081824A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-19 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
FR2896157B1 (fr) * | 2006-01-13 | 2008-09-12 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline. |
US20090324701A1 (en) | 2006-01-20 | 2009-12-31 | Diamedica, Inc. | Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders |
US20070191271A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Dow Pharmaceutical Sciences | Method for stabilizing polypeptides lacking methionine |
WO2007095288A2 (en) | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Nektar Therapeutics | Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using |
WO2007098479A2 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-30 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Localized insulin delivery for bone healing |
JP5312054B2 (ja) | 2006-03-15 | 2013-10-09 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | アミリンとインスリンの混合物 |
TW200806317A (en) | 2006-03-20 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Methods for reducing protein aggregation |
WO2007113205A1 (en) | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 peptide agonists |
CN101454019A (zh) | 2006-04-12 | 2009-06-10 | 百达尔公司 | 速效和长效胰岛素联合制剂 |
EP2015769A4 (en) | 2006-04-13 | 2013-12-25 | Ipsen Pharma | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF HGLP-1, EXENDINE 4 AND THEIR ANALOGUES |
EP2021368A4 (en) | 2006-06-08 | 2010-01-20 | Diabecore Medical Inc | INSULIN OLIGOMERS DERIVED |
DE102006031962A1 (de) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
JP2009544716A (ja) | 2006-07-27 | 2009-12-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 肺送達のためのインスリン含有エアロゾル化可能製剤 |
JP5399244B2 (ja) | 2006-08-17 | 2014-01-29 | アミリン・ファーマシューティカルズ,リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 選択可能な特性を持つdpp−iv耐性gipハイブリッドポリペプチド |
EP2057189B1 (en) | 2006-08-25 | 2013-03-06 | Novo Nordisk A/S | Acylated exendin-4 compounds |
WO2008028914A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Nycomed Gmbh | Combination treatment for diabetes mellitus |
US9018161B2 (en) | 2006-09-22 | 2015-04-28 | Novo Nordisk A/S | Protease resistant insulin analogues |
WO2008124522A2 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
PT2157967E (pt) | 2007-04-23 | 2013-04-03 | Intarcia Therapeutics Inc | Formulações de suspensões de péptidos insulinotrópicos e suas utilizações |
WO2008145323A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical formulation for interferons |
CN101678174A (zh) | 2007-06-14 | 2010-03-24 | 塞诺菲-安万特德国有限公司 | 双室卡普耳 |
DK2167169T4 (en) | 2007-06-14 | 2016-05-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Tokammerkarpule with accessories |
ES2785056T3 (es) | 2007-07-02 | 2020-10-05 | Hoffmann La Roche | Un dispositivo para la administración de fármacos |
EP2185689A2 (en) | 2007-08-09 | 2010-05-19 | Genzyme Corporation | Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells |
WO2009021955A1 (en) | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Novo Nordisk A/S | Rapid acting insulin analogues |
CN101366692A (zh) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 一种稳定的艾塞那肽制剂 |
GB0717388D0 (en) | 2007-09-07 | 2007-10-17 | Uutech Ltd | Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission |
GB0717399D0 (en) | 2007-09-07 | 2007-10-17 | Uutech Ltd | Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission |
JP2010539050A (ja) | 2007-09-11 | 2010-12-16 | モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト | 治療剤としてのcgrp |
US20090104210A1 (en) | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Tota Michael R | Peptide compounds for treating obesity and insulin resistance |
AU2008320844B2 (en) | 2007-11-01 | 2013-08-29 | Merck Serono S.A. | LH liquid formulations |
JP5715418B2 (ja) | 2007-11-08 | 2015-05-07 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | インスリン誘導体 |
PT2597103T (pt) | 2007-11-16 | 2017-02-08 | Novo Nordisk As | Composições farmacêuticas contendo insulina e um péptido insulinotrófico |
CN101444618B (zh) | 2007-11-26 | 2012-06-13 | 杭州九源基因工程有限公司 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
JP2011506442A (ja) | 2007-12-11 | 2011-03-03 | コンジュケム バイオテクノロジーズ インコーポレイテッド | インスリン分泌性ペプチド結合体の製剤 |
US20090175840A1 (en) | 2008-01-04 | 2009-07-09 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
RU2524423C2 (ru) | 2008-01-09 | 2014-07-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Новые производные инсулина с чрезвычайно замедленным профилем время/действие |
DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
AU2009203810B2 (en) | 2008-01-09 | 2013-07-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
UA99337C2 (ru) | 2008-02-08 | 2012-08-10 | Биодженерикс Аг | Жидкая лекарственная форма фсг |
DK2240155T3 (da) | 2008-02-13 | 2012-09-17 | Intarcia Therapeutics Inc | Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler |
JP5781308B2 (ja) | 2008-02-19 | 2015-09-16 | バイオコン・リミテッドBiocon Limited | 異種タンパク質を得る方法およびインスリン類似体 |
TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
EP2288918A1 (en) | 2008-05-23 | 2011-03-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Glp-1 receptor agonist bioassays |
TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
EP2307038A4 (en) | 2008-06-27 | 2013-03-27 | Univ Duke | THERAPEUTIC AGENTS COMPRISING ELASTINE-LIKE PEPTIDES |
US8574214B2 (en) | 2008-08-30 | 2013-11-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cartridge and needle system therefor |
WO2010028055A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Biodel, Inc. | Insulin with a basal release profile |
KR20110076918A (ko) | 2008-09-10 | 2011-07-06 | 제넨테크, 인크. | 단백질의 산화성 분해를 방지하기 위한 조성물 및 방법 |
CN101670096B (zh) | 2008-09-11 | 2013-01-16 | 杭州九源基因工程有限公司 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
CN106880596A (zh) | 2008-10-15 | 2017-06-23 | 精达制药公司 | 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用 |
DE102008053048A1 (de) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
CA2740685C (en) | 2008-10-17 | 2018-09-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combination of an insulin and a glp-1 agonist |
RU2540922C2 (ru) | 2008-10-30 | 2015-02-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с использованием инъекций инсулина с частотой менее одного раза в день |
JP2009091363A (ja) | 2008-11-21 | 2009-04-30 | Asahi Kasei Pharma Kk | Pthの安定化水溶液注射剤 |
MA32970B1 (fr) * | 2008-12-15 | 2012-01-02 | Zealand Pharma As | Analogues du glucagon |
TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
BRPI1008836B8 (pt) | 2009-02-04 | 2021-06-22 | Sanofi Aventis Deutschland | dispositivo e método médicos para proporcionar informações de controle glicêmico |
AU2010212823B2 (en) | 2009-02-13 | 2016-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics |
EP2435061A4 (en) | 2009-05-28 | 2013-03-27 | Amylin Pharmaceuticals Inc | DAMPING GLP-1 RECEPTOR AGONIST COMPOUNDS |
EP2451471A1 (de) | 2009-07-06 | 2012-05-16 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Langsamwirkende insulinzubereitungen |
MY159865A (en) | 2009-07-06 | 2017-02-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Aqueous insulin preparations containing methionine |
TW201105346A (en) | 2009-07-06 | 2011-02-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Heat-stable and vibration-stable insulin preparations |
US8709400B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-04-29 | Washington University | Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant |
SG178195A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-03-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Long acting insulin composition |
US8642548B2 (en) | 2009-08-07 | 2014-02-04 | Mannkind Corporation | Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
US20110118178A1 (en) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin |
ES2398012T5 (es) | 2009-11-13 | 2020-02-26 | Sanofi Aventis Deutschland | Lixisenatide como terapia complementaria a insulina glargina y metformina para tratar diabetes de tipo 2 |
CA2685638C (en) | 2009-11-13 | 2017-02-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin |
AU2010317995B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine |
JP5973918B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-08-23 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Glp−1アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物 |
PT2324853E (pt) | 2009-11-13 | 2015-11-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Lixisenatida como adjuvante da metformina no tratamento de diabetes do tipo 2 |
US20110118180A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin |
WO2011075623A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Latitude Pharmaceuticals, Inc. | One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids |
EP2460527A1 (en) | 2010-01-21 | 2012-06-06 | Sanofi | Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome |
SG183106A1 (en) | 2010-02-22 | 2012-09-27 | Univ Case Western Reserve | Long-acting insulin analogue preparations in soluble and crystalline forms |
AR081066A1 (es) | 2010-04-02 | 2012-06-06 | Hanmi Holdings Co Ltd | Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina |
UY33326A (es) | 2010-04-14 | 2011-12-01 | Sanofi Aventis | Conjugados de insulina-sirna |
US8637458B2 (en) | 2010-05-12 | 2014-01-28 | Biodel Inc. | Insulin with a stable basal release profile |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
WO2011144674A2 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD |
EP2389945A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine |
WO2011160066A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Production of insulin producing cells |
US8532933B2 (en) | 2010-06-18 | 2013-09-10 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers |
US20130137645A1 (en) | 2010-07-19 | 2013-05-30 | Mary S. Rosendahl | Modified peptides and proteins |
JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのave0010の使用 |
EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
RS59423B1 (sr) | 2010-10-27 | 2019-11-29 | Novo Nordisk As | Lečenje dijabetesa melitusa korišćenjem insulinskih injekcija davanih u različitim intervalima ubrizgavanja |
WO2012065996A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN |
WO2012066086A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN |
JP2013545782A (ja) | 2010-12-14 | 2013-12-26 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 長時間作用型インスリンと組み合わせた速効型インスリン |
BR112013019744A2 (pt) | 2011-02-02 | 2016-11-22 | Sanofi Aventis Deutschland | prevenção de hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 |
CA2852056C (en) | 2011-03-11 | 2021-08-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
US20120277147A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-11-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients |
US20130065828A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-03-14 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients |
US8735349B2 (en) | 2011-05-13 | 2014-05-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L |
US20130040878A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-14 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients |
CN103906528A (zh) | 2011-06-24 | 2014-07-02 | 安米林药品有限责任公司 | 用glp-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法 |
RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
DK2763690T3 (en) | 2011-10-04 | 2016-02-15 | Sanofi Aventis Deutschland | LIXISENATID TO USE FOR TREATMENT OF STENOSIS AND / OR OBSTRUCTION IN THE PANCREASURAL SYSTEM |
WO2013050378A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract |
US20130172244A1 (en) * | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
US8901484B2 (en) | 2012-04-27 | 2014-12-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Quantification of impurities for release testing of peptide products |
US9522235B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-12-20 | Kaleo, Inc. | Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container |
AR092862A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-05-06 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion |
TWI641381B (zh) | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
JP6368722B2 (ja) | 2013-03-01 | 2018-08-01 | フンダシオ オスピタル ウニベルシタリ バル デブロン−インスティテュート デ レセルカ | 網膜神経変性疾患の、特に、初期の糖尿病性網膜症及び神経変性が本質的な役割を果たす他の網膜疾患における局所治療における使用のためのペプチド |
GB201303771D0 (en) | 2013-03-04 | 2013-04-17 | Midatech Ltd | Nanoparticles peptide compositions |
US10092513B2 (en) | 2013-04-03 | 2018-10-09 | Sanofi | Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins |
LT3010530T (lt) | 2013-06-17 | 2019-04-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kompozicija su fiksuotu insulino glargino / liksisenatido santikiu |
AR098168A1 (es) | 2013-10-25 | 2016-05-04 | Sanofi Sa | Formulación estable de insulina glulisina |
HRP20230470T1 (hr) | 2014-12-12 | 2023-07-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid |
US20160235818A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-08-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Treatment of Pediatric Type 2 Diabetes Mellitus Patients |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
-
2016
- 2016-03-10 TW TW105107286A patent/TWI748945B/zh active
- 2016-03-11 PL PL16711171.5T patent/PL3268029T3/pl unknown
- 2016-03-11 AR ARP160100657A patent/AR103914A1/es unknown
- 2016-03-11 SG SG11201707372YA patent/SG11201707372YA/en unknown
- 2016-03-11 EA EA201792030A patent/EA034940B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-03-11 WO PCT/EP2016/055267 patent/WO2016146514A1/en active Application Filing
- 2016-03-11 CN CN201680027682.2A patent/CN107921099A/zh active Pending
- 2016-03-11 TN TNP/2017/000373A patent/TN2017000373A1/en unknown
- 2016-03-11 ES ES16711171T patent/ES2922551T3/es active Active
- 2016-03-11 US US15/068,286 patent/US20160287674A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-11 PT PT167111715T patent/PT3268029T/pt unknown
- 2016-03-11 EP EP16711171.5A patent/EP3268029B1/en active Active
- 2016-03-11 JP JP2017548095A patent/JP6857129B2/ja active Active
- 2016-03-11 CA CA2979448A patent/CA2979448A1/en active Pending
- 2016-03-11 AU AU2016232448A patent/AU2016232448C1/en active Active
- 2016-03-11 BR BR112017018388-9A patent/BR112017018388A2/pt active IP Right Grant
- 2016-03-11 MA MA42287A patent/MA42287B1/fr unknown
- 2016-03-11 NZ NZ736299A patent/NZ736299A/en unknown
- 2016-03-11 MX MX2017011723A patent/MX2017011723A/es unknown
- 2016-03-11 KR KR1020177029188A patent/KR20170123699A/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-07-11 US US15/646,760 patent/US10434147B2/en active Active
- 2017-09-11 CL CL2017002293A patent/CL2017002293A1/es unknown
- 2017-09-11 PH PH12017501662A patent/PH12017501662A1/en unknown
- 2017-09-12 IL IL254496A patent/IL254496B/en unknown
-
2018
- 2018-03-19 HK HK18103747.0A patent/HK1244216A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012156299A1 (en) * | 2011-05-13 | 2012-11-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Lixisenatide as add-on therapy to basal insulin in type 2 diabetes |
WO2013060850A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Treatment protocol of diabetes type 2 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
"Evidence summary: new medicine Key points from the evidence", 24 September 2013 (2013-09-24), XP055219047, Retrieved from the Internet:URL:https://www.nice.org.uk/advice/esnm26/resources/type-2-diabetes-lixi senatide-150 2680866716869 [retrieved on 2015-10-07] page 17 - page 18 * |
M. C. RIDDLE, R. ARONSON, P. HOME, M. MARRE, E. NIEMOELLER, P. MIOSSEC, L. PING, J. YE, J. ROSENSTOCK: "Adding Once-Daily Lixisenatide for Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by Established Basal Insulin: A 24-week, randomized, placebo-controlled comparison (GetGoal-L)", DIABETES CARE, AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, ALEXANDRIA, VA, US, vol. 36, no. 9, 1 September 2013 (2013-09-01), US, pages 2489 - 2496, XP055219024, ISSN: 0149-5992, DOI: 10.2337/dc12-2454 * |
MATTHEW C. RIDDLE, THOMAS FORST, RONNIE ARONSON, FACE LEOBARDO SAUQUE-REYNA, ELISABETH SOUHAMI, LOUISE SILVESTRE, LIN PING, JULIO : "Adding once-daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled with newly initiated and continuously titrated basal insulin glargine: a 24-week, randomized, placebo-controlled study (GetGoal-Duo 1).", DIABETES CARE, AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, INC., US, vol. 36, no. 9, 1 September 2013 (2013-09-01), US, pages 2497 - 2503, XP002729330, ISSN: 1935-5548, DOI: 10.2337/DC12-2462 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201705974A (zh) | 2017-02-16 |
TN2017000373A1 (en) | 2019-01-16 |
PH12017501662A1 (en) | 2018-03-19 |
HK1244216A1 (zh) | 2018-08-03 |
TWI748945B (zh) | 2021-12-11 |
CA2979448A1 (en) | 2016-09-22 |
EA201792030A1 (ru) | 2018-01-31 |
MA42287B1 (fr) | 2022-08-31 |
US10434147B2 (en) | 2019-10-08 |
EP3268029A1 (en) | 2018-01-17 |
BR112017018388A2 (pt) | 2018-04-17 |
PT3268029T (pt) | 2022-07-18 |
MX2017011723A (es) | 2017-11-13 |
US20180092965A1 (en) | 2018-04-05 |
NZ736299A (en) | 2023-02-24 |
IL254496B (en) | 2022-02-01 |
JP2018509419A (ja) | 2018-04-05 |
JP6857129B2 (ja) | 2021-04-14 |
IL254496A0 (en) | 2017-11-30 |
EP3268029B1 (en) | 2022-04-27 |
MA42287A (fr) | 2021-06-02 |
AR103914A1 (es) | 2017-06-14 |
AU2016232448C1 (en) | 2021-09-16 |
ES2922551T3 (es) | 2022-09-16 |
PL3268029T3 (pl) | 2022-08-16 |
US20160287674A1 (en) | 2016-10-06 |
WO2016146514A1 (en) | 2016-09-22 |
CN107921099A (zh) | 2018-04-17 |
KR20170123699A (ko) | 2017-11-08 |
AU2016232448B2 (en) | 2021-05-27 |
CL2017002293A1 (es) | 2018-05-04 |
AU2016232448A1 (en) | 2017-11-02 |
SG11201707372YA (en) | 2017-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220054594A1 (en) | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 | |
JP6676108B2 (ja) | 2型糖尿病の処置のためのリキシセナチド及びメトホルミン | |
JP6329487B2 (ja) | 2型糖尿病の治療プロトコル | |
EA034940B1 (ru) | Лечение пациентов с сахарным диабетом 2 типа | |
JP6410600B2 (ja) | 2型糖尿病患者における低血糖症の予防 | |
JP6367115B2 (ja) | 2型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬 | |
KR20140038410A (ko) | 2형 당뇨병에서 기저 인슐린에 대한 부가 치료요법으로서의 릭시세나티드 | |
TWI519297B (zh) | 使用雙醋瑞因之糖尿病輔助療法 | |
JP5980466B2 (ja) | インスリングラルギン及びメトホルミンへの付加療法を含む2型糖尿病の治療方法 | |
EP4090351A1 (en) | Dosing regimen of glp-1 | |
JP2011105609A (ja) | メトホルミンへの付加療法を含む2型糖尿病の治療方法 | |
TW201302216A (zh) | 第2型糖尿病患者中低血糖之預防 | |
KR20110052987A (ko) | 메트포르민에 대한 부가적 요법을 포함하는 2형 당뇨병의 치료 방법 | |
TW201322994A (zh) | 第二型糖尿病的治療方案 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |