PL189964B1 - Wodny preparat insuliny, środek farmaceutyczny dopodawania pozajelitowego oraz sposób poprawiania chemicznej stabilności preparatów insuliny - Google Patents
Wodny preparat insuliny, środek farmaceutyczny dopodawania pozajelitowego oraz sposób poprawiania chemicznej stabilności preparatów insulinyInfo
- Publication number
- PL189964B1 PL189964B1 PL97330763A PL33076397A PL189964B1 PL 189964 B1 PL189964 B1 PL 189964B1 PL 97330763 A PL97330763 A PL 97330763A PL 33076397 A PL33076397 A PL 33076397A PL 189964 B1 PL189964 B1 PL 189964B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- insulin
- human insulin
- preparation according
- human
- des
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 209
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 99
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 99
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 97
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 57
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 70
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 28
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 19
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- -1 0.7% Chemical compound 0.000 description 3
- 101100400201 Drosophila melanogaster LysB gene Proteins 0.000 description 3
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108700022849 desamido- insulin Proteins 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 101150054111 Aspg gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OP(O)(O)=O CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 229940075562 sodium phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Wodny preparat insuliny, znamienny tym, ze zawiera ludzka insuline, jej analog i/lub pochodna, gliceryne i/lub mannitol, 5 do 100 mM halogenku oraz 0,5 do 4,0 mg/ml, ko- rzystnie 0,6 do 4,0 mg/ml m-krezolu. 17. Srodek farmaceutyczny do podawania pozajelitowego zawierajacy preparat in- suliny okreslony w zastrz. 1. 18. Sposób poprawiania chemicznej stabilnosci preparatów insuliny zawierajacych ludzka insuline, jej analog lub pochodna, znamienny tym, ze do preparatu insuliny doda- je sie gliceryne i/lub mannitol, 5 do 100 mM halogenku, oraz 0,5 do 4,0 mg/ml, korzyst- nie 0,6 do 4,0 mg/ml m-krezolu. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest wodny preparat insuliny zawierający ludzką insulinę, jej analog lub pochodną, środek farmaceutyczny do podawania pozajelitowego zawierający preparat insuliny oraz sposób poprawiania chemicznej stabilności preparatów insuliny zawierających ludzką insulinę, jej analog lub pochodną.
Cukrzyca jest ogólnym terminem oznaczającym zaburzenia występujące u ludzi objawiające się nadmiernym wydalaniem moczu, tak jak w przypadku cukrzycy (diabetes mellitus) i moczówki prostej (diabetes insipidus). Cukrzyca (diabetes mellitus) jest to zaburzenie metaboliczne w którym zdolność zużywania glukozy jest mniej więcej całkowicie stracona. Około 2% wszystkich ludzi cierpi na cukrzycę.
Od wprowadzenia insuliny w latach 1920 poczyniono wiele kroków na przód w ulepszaniu terapii cukrzycy (diabetes mellitus). W celu zapobieżenia występowaniu wysokich poziomów najmniej trzech cząsteczek pochodnej fenolowej.
Standardowo preparaty insuliny podaje się przez wstrzyknięcia podskórne. Najważniejszy dla pacjenta jest profil działania preparatu insuliny, który odpowiada działaniu insuliny na metabolizm glukozy w funkcji czasu od wstrzyknięcia. W profilu tym ważne są, między innymi, czas upływający do rozpoczęcia działania, maksymalna wartość i całkowity czas działania. Pacjenci wymagają różnorodnych preparatów insuliny z różnymi profilami działania. Jeden pacjent może tego samego dnia używać preparatów insuliny znacznie różniących się profilami działania. Wymagany profil działania zmienia się zależnie od, na przykład, pory dnia oraz ilości i składu posiłku zjedzonego przez pacjenta.
Równie ważna dla pacjenta jest chemiczna stabilność preparatów insuliny, szczególnie z powodu rozpowszechniającego się stosowania przyrządów do wstrzykiwania w formie pióra takich jak przyrządy zawierające naboje Penfill®, w których preparat insuliny jest przechowywany do czasu aż cały nabój będzie pusty. Może to trwać przez przynajmniej 1 do 2 tygodni dla przyrządów zawierających 1,5-3,0 ml naboje. Podczas przechowywania w strukturze insuliny pojawiają się kowalencyjne zmiany chemiczne. Może to prowadzić do formowania cząsteczek mniej aktywnych i potencjalnie immunogennych takich jak produkty deamidacji i produkty transformacji o wyższej masie cząsteczkowej (dimery, polimery itd.). Pełne badania chemicznej stabilności insuliny przedstawił Jens Brange w „Stability of Insulin”, Kluwer Academic Publishers, 1994.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 4472385 ujawnia preparaty farmaceutyczne o poprawionej stabilności fizycznej zawierające rozpuszczoną insulinę przeznaczone zwłaszcza do stosowania w urządzeniach do ciągłego podawania insuliny. Preparaty takie zawierają sól wapnia lub magnezu w celu stabilizowania insuliny.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 5070186 ujawnia preparaty insuliny o poprawionych właściwościach do podawania pozajelitowego zawierające jony magnezu. Preparat taki może dodatkowo zawierać protaminę.
Acta Pharmaceutica Nordica 4(4), 1992, strony 149-158 ujawnia preparaty insuliny zawierające chlorek sodu w różnych stężeniach z zakresu od 0 do 250 mM. Jednakże większa część preparatów, włącznie z wszystkimi preparatami dodatkowo zawierającymi glicerynę, zawiera raczej wysokie stężenia chlorku sodu, tj. 0,7%o czemu odpowiada stężeniu około 120 mM·
WZ Άλ ίτ/Ίτζ nMnral/- πΛ/ίη ητιπνηΐηκ» rmAlme* c+okil»_ p UUflULU&UVi& l/m diniVlU£VUV, ρνυνζ,αο V1UU1VA OVUU »»viujv V£,vhuv xx zujący efekt na preparaty insuliny, gliceryna i glukoza prowadzą do zwiększonej degradacji chemicznej.
Niespodziewanie jednakże wykazano, że preparaty insuliny o podwyższonej chemicznej stabilności można uzyskać w obecności gliceryny i/lub mannitolu i raczej niskich stężeń halogenków.
189 964
Według wynalazku wodny preparat insuliny, charakteryzuje się tym, że zawiera ludzką insulinę, jej analog i/lub pochodną, glicerynę i/lub mannitol, 5 do 100 mM halogenku oraz 0,5 do 4,0 mg/ml, korzystnie 0,6 do 4,0 mg/ml m-krezolu.
Preparat insuliny według wynalazku korzystnie zawiera halogenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, korzystnie chlorek, korzystniej chlorek sodu.
Preparat insuliny według wynalazku korzystnie zawiera 100 do 250 mM, korzystniej 140 do 250 mM, a najkorzystniej 160 do 200 mM gliceryny i/lub mannitolu.
Preparat insuliny według wynalazku korzystnie zawiera analog ludzkiej insuliny, w którym w pozycji B28 jest Asp, Lys, Leu, Val lub Ala i w pozycji B29 jest Lys lub Pro; lub des(B28-B30), des(B27) lub des(B30) ludzką insulinę.
Korzystniej preparat insuliny zawiera analog ludzkiej insuliny, w którym w pozycji B28 jest Asp lub Lys i w pozycji B29 jest Lys lub Pro, korzystnie AspB28 ludzką insulinę lub LysB28ProB29 ludzką insulinę.
Korzystniej preparat insuliny zawiera des(B30) ludzką insulinę.
Preparat insuliny według wynalazku zawiera 5 do 60 mM, korzystnie 5 do 40 mM halogenku.
Preparat insuliny według wynalazku korzystnie zawiera pochodną ludzkiej insuliny posiadającąjeden lub więcej lipofilnych podstawników, korzystnie insulinę acylowaną.
Korzystnie preparat insuliny zawiera pochodną insuliny wybraną z grupy składającej się z B29-NE-mirystoilo-des(B30) ludzkiej insuliny, B29-Ne-palmitoilo-des (B30) ludzkiej insuliny, B29-NE-mirystoilo ludzkiej insuliny, B29-NE-palmitoilo ludzkiej insuliny, B28-NE-mirystoilo-LysB28ProB29 ludzkiej insuliny, B28-N--palmitoilo-LysB28ProB29 ludkkiei insuliyy, B30-N--mirystoilo-ThrB29LysB3 ludzkiej insuliny, B30-N--palmitoilo-ThrB29LysB30 ludzkiej insuliny, B29-N--(N-palmltoilo-γ-glutamylo)-Ues(B30) ludzkiej insuliny, B29-N--(N-litocholilo-y-glutamylo)-des(B30) ludzkiej insuliny, B29-N--(ω-karboksyheptadekanoilo)-Ues(B30) ludzkiej insuliny oraz B29-N--(ω-karboksy-heptaUekanoilo) ludzkiej insuliny.
Korzystniej preparat insuliny zawiera pochodną insuliny, którą stanowi B29-N--mirystoilo-Ues(B30) ludzka insulina.
Taki preparat insuliny zawiera 10 do 100 mM, korzystnie 10 do 70 mM halogenku.
Preparat insuliny według wynalazku korzystnie może zawierać analog insuliny oraz pochodną insuliny.
Preparat insuliny według wynalazku zawiera 60 do 3000 nmoli/ml, korzystnie 240 do 1200 nmoli/ml ludzkiej insuliny, jej analogu lub pochodnej.
Preparat insuliny według wynalazku korzystnie może zawierać 10 do 40 pg Zn/100 U insuliny, korzystnie 10 do 26 pg Zn/100 U insuliny.
Preparat insuliny według wynalazku korzystnie może zawierać 0 do 5 mg/ml, korzystnie 0 do 4 mg/ml związku fenolowego. Taki preparat insuliny korzystnie zawiera 0,5 do 4,0 mg/ml, a korzystniej 1,4 do 4,0 mg/ml fenolu.
Według wynalazku środek farmaceutyczny do podawania pozajelitowego zawiera wyżej określony preparat insuliny.
Według wynalazku sposób poprawiania chemicznej stabilności preparatów insuliny zawierających ludzką insulinę, jej analog lub pochodną, charakteryzuje się tym, że do preparatu insuliny dodaje się glicerynę i/lub mannitol, 5 do 100 mM halogenku, oraz 0,5 do 4,0 mg/ml, korzystnie 0,6 do 4,0 mg/ml m-krezolu.
Użyty tutaj termin „analog ludzkiej insuliny” oznacza ludzką insulinę, w której jeden lub więcej aminokwasów zostało wydeletowanych i/lub podstawionych innymi aminokwasami, włącznie z aminokwasami niekodującymi lub ludzką insulinę zawierającą dodatkowe „ · 1 J · . · . . . · . !-±- C Λ ____t___1______i___ aminokwasy, tj. więcej niż 51 aminokwasów.
Użyty tutaj termin „pochodna ludzkiej insuliny” oznacza insulinę lub jej analog w którym z jednym lub więcej aminokwasem związany jest przynajmniej jeden podstawnik organiczny.
W niniejszym znaczeniu „U” dpowiada 6 nmoli.
Wodny preparat insuliny według wynalazku wykazuje wysoką stabilność chemiczną, która objawia się np. redukcją formowania dimerów i polimerów oraz dezamido insulin po przechowywaniu. Ponadto, fizyczna stabilność nie pogarsza się przez obecność raczej niskich
189 964 stężeń halogenku i insulina nie wytrąca się podczas długoterminowego przechowywania preparatów insuliny.
Halogenek jest korzystnie halogenkiem metalu alkalicznego lub halogenkiem metalu ziem alkalicznych, korzystniej chlorkiem takim jak chlorek sodu.
Gliceryna i/lub mannitol jest korzystnie obecny w ilości odpowiadającej stężeniu od 100 do 250 mM, korzystniej od 140 do 250 mM, jeszcze korzystniej od 160 do 200 mM.
Niniejszy wynalazek jest szczególnie korzystny w połączeniu z preparatami zawierającymi analogi i/lub pochodne ludzkiej insuliny. Tak też, preparaty insuliny, zgodnie z wynalazkiem, korzystnie zawierają jeden lub więcej szybko działających analogów ludzkiej insuliny, w szczególności analogów w których w pozycji B28 jest Asp, Lys, Leu, Val lub Ala i w pozycji B29 jest Lys lub Pro; lub des(B28-B30), des(B27) lub des(B30) ludzką insulinę. Analog insuliny korzystnie wybiera się z analogów ludzkiej insuliny w których w pozycji B28 jest Asp lub Lys i w pozycji B29 jest Lys lub Pro. Najkorzystniejszymi analogami są AspB^ludzka insulina i LysB28proB29ludzka insulina.
W tym rozwiązaniu według wynalazku preparat insuliny korzystnie zawiera 5 do 60 mM, korzystniej 5 do 40MM halogenku.
W innym rozwiązaniu preparat, według wynalazku, zawiera pochodną insuliny wykazującą przedłużony profil działania, tak jak insuliny mające jeden lub więcej lipofilnych podstawników. Korzystnymi insulinami lipofilnymi są insuliny acylowane, włącznie z opisanymi w WO 95/07931 (Novo Nordisk A/S), np. pochodne ludzkiej insuliny w których grupa ε-aminowa Lys329 zawiera podstawnik acylowy składający się z przynajmniej 6 atomów węgla.
Korzystnymi pochodnymi insuliny są:
B29-^-mirystoilo-des(B30) ludzka insulina, B29- N‘'-palmitoilo-des(B30) ludzka insulina, B29-N£-mirystoilo ludzka insulina, B29-^-palmitoilo ludzka insulina, B28-N<:-mirystoilo LysB28ProB29 ludzka insulina, B28-^-palmitoilo LysB28ProB29 ludzka insulina, B30)-Ni:-mirystoilo-ThrB29LysB30 ludzka insulina, B30-N,:-palmitoilo-ThrB29]Lys1!30 ludzka insulina, B29-^-(N-palmitoilo-y-glutamylo)-des(B30) ludzka insulina, B29-N6-(N-litocholilo-y-glutamylo)-des(B30) ludzka insulina, B29-NE-(c-karboksyheptadekanoilo)-des(B30) ludzka insulina, B29-N6-(co-karboksyheptadekanoilo) ludzka insulina; najkorzystniejszą jest B29-NE-mirystoilo-des (B30) ludzka insulina.
W tym rozwiązaniu preparat insuliny zawiera 10 do 100 mM, korzystniej 10 do 70 mM halogenku.
W szczególnym rozwiązaniu preparat insuliny według wynalazku zawiera analog insuliny oraz pochodną insuliny.
W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku preparat insuliny zawiera:
do 3000 nmoli/ml, korzystnie 240 do 1200 nmoli/ml dzkiej insuliny lub analogu lub pochodnej insuliny, do 40 pg Zin'100 U insuliny, korzystnie 10 do 26 pg/ml Zn/100 U insuliny, oraz do 5 mg/ml, korzystnie 0 do 4 mg/ml związku fenolowego. ,
Jako związek fenolowy można zastosować 0,5 do 4,0 mg/ml, korzystnie 0,6 do 4,0 mg/ml m-krezolu lub 0,5 do 4,0 mg/ml, korzystnie 1,4 do 4,0 mg/ml fenolu lub ich mieszaniny.
Ponadto preparat insuliny według wynalazku może zawierać inne składniki powszechnie stosowane w preparatach insuliny, na przykład środki kompleksujące cynk, takie jak bufory cytrynianowe i fosforanowe.
Następnie wynalazek zostanie zilustrowany poniższymi przykładami, które nie ograniczaj ąjego zakresu.
Przykład I
Przygotowano roztwory zawierające 100 U/ml Asp lu, 16 mg/ml gliceryny oraz zróżnicowane ilości Zn i chlorku sodu. pH zmieniało się w zakresie od 7,2 do 7,5. Wyniki stabilności po 4 tygodniach w temperaturze 37°C przedstawiono w tabeli 1.
θ28 O A τύίγτ/τύιΙ
ΧΧΧχ» Μ-ΧΧΧΧ^) 5 Λ.Λ.Λ.& liii AWIłW
189 964
Tabela 1
| pgZn/100 U insuliny | NaCl (mM) | pH | Utworzone AspB28Des-amido insuliny (%) | Utworzone di i polimery (%) |
| 13,1 | 0 | 7,2 | 3,44 | 1,35 |
| 7,5 | 3,57 | 1,36 | ||
| 5 | 7,2 | 3,48 | 1,53 | |
| 7,5 | 3,31 | 1,49 | ||
| 20 | 7,2 | 2,54 | 1,72 | |
| 7,5 | 2,47 | 1,26 | ||
| 16,3 | 0 | 7,2 | 3,35 | 1,44 |
| 7,4 | 3,41 | 1,46 | ||
| 5 | 7,2 | 1,74 | 0,95 | |
| 7,5 | 2,58 | 1,38 | ||
| 20 | 7,2 | 1,91 | 1,05 | |
| 7,5 | 2,00 | 1,31 | ||
| 19,6 | 0 | 7,2 | 3,07 | 1,57 |
| 7,5 | 2,85 | 1,38 | ||
| 5 | 7,2 | 2,71 | 1,36 | |
| 7,5 | 2,24 | 1,46 | ||
| 20 | 7,2 | 1,56 | 1,15 | |
| 7,5 | 1,68 | 1,13 | ||
| 22,8 | 0 | 7,2 | 2,71 | 2,52 |
| 7,5 | 2,34 | 1,45 | ||
| 5 | 7,2 | 2,18 | 1,95 | |
| 7,5 | 1,90 | 1,19 | ||
| 20 | 7,2 | 1,51 | 1,05 | |
| 7,5 | 1,46 | 1,09 |
Przykład II
Przygotowano preparaty insuliny zawierające Asp ludzką insulinę oraz różne stężenia sposób;
chlorku sodu w nast
370,4 mg Aspg 8 luBciej insujiny rozpusoczonzw wodzie dodaj ąc 1,6 ml 0,2N NaCl i 49 pl roztworu chlorku cynku (40 Ng ZWnI). Do roztworu insuliny dodano mieszając 40 g roztworu zawierającego 40 Ng/pl gliceryny, 3,75 Ng/g fenolu i 4,30 Ng/g N-krezolu. Następnie mieszając dodano 20 g roztworu zawierającego a) 12,0 Ng/g dwuwodnego fosforanu ^sodowego + 5 pl/g 2N wodorotlenku sodowego, b) 12,0 Ng/g dwuwodnego fosforanu disoddwago + 5 pl/g 2N wodorotlenku sodowego + 5 Ng/g chlorki sodu lub c) 12,0 Ng/g dwuwodnego fosforanu disodowego + 5 pl/g 2N wodorotlenku sodowego + 10 Ng/g chlorku so189 964 du. Ustalono pH na 7,40 (0,05 i dodano wody do 100 ml. Preparaty AspB28 ludzkiej insuliny wprowadzono do naboi Penfill® i poddawano testom stabilności w 25°C i 37°C. W tabeli 2 przedstawiono wyniki stabilności w dwóch różnych temperaturach oraz w stężeniu fosforanu wynoszącym 13,5 mM, przy 19,6 pg Zn/100 U i wpH = 7,4.
Tabela 2
| Dodane NaCl (mM) | Całkowite stężenie Cf (mM) | Utworzone AspB28Desamido insuliny (%) | Utworzone di i polimery (%) |
| Wyniki stabilności po 8 tygodniach w 37°C | |||
| 0 | 4,4 | 7,0 | 1,86 |
| 17 | 20,8 | 4,2 | 1,29 |
| 34 | 37,8 | 3,5 | 1,07 |
| Wyniki po 8 miesiącach w 25°C | |||
| 0 | 4,4 | 6,4 | 1,0 |
| 17 | 20,8 | 4,1 | 0,8 |
| 34 | 37,8 | 3,7 | 0,8 |
Przykład III
Przygotowano preparaty insuliny zawierające AspB28 ludzką insulinę oraz różne stężenia chlorku sodu w następujący sposób:
369,4 mg Asp 8 ludzkiej insuliny rozpuszczono w wodzie dodając 1,6 ml 0,2N NaCl i 49 μΐ roztworu chlorku cynku (40 mg Zn/ml). Do roztworu insuliny dodano mieszając 40 g roztworu zawierającego 40 mg/ml gliceryny, 3,75 mg/g fenolu i 4,30 mg/g m-krezolu. Następnie mieszając dodano 10 g roztworu zawierającego 24,0 mg/g dwuwodnego fosforanu disodowego i 2N wodorotlenku. Następnie dodano różne ilości (0 do 4,3 8g) roztworu zawierającego 40 mg/g chlorku sodu do stężeń chlorku sodu wymienionych w tabeli 4. Ustalono pH na 7,40 (0,05 i dodano wody do 100 ml. Preparaty AspB28 ludzkiej insuliny wprowadzono do naboi Penfill® i poddawano testom stabilności w 25°C i 37°C. W tabeli 3 przedstawiono wyniki stabilności w dwóch różnych temperaturach oraz w stężeniu fosforanu wynoszącym 13,5 mM, przy 19,6 pg Zn/100 U i w pH = 7,4.
Tabela 3
| Dodane NaCl (mM) | Całkowite stężenie Cl (mM) | Utworzone AspB28Desamido insuliny (%) | Utworzone di i polimery (%) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Wyniki po 6 tygodniach w 37°C | |||
| 5 | 8,5 | 4,1 | 0,99 |
| 12,5 | 16,3 | 3,6 | 0,92 |
| 20 | 23,8 | 3,0 | 0,87 |
| 25 | 28,8 | 3,0 | 0,82 |
| 30 | 33,8 | 2,8 | 0,80 |
189 964
c.d. tabeli 3
| 1 2 | 3 | 4 | |
| Wyniki stabilności po 12 tygodniach w 25°C | |||
| 0 | 3,8 | 2,7 | 0,36 |
| 5 | 8,5 | 2,3 | 0,32 |
| 12,5 | 16,3 | 1,8 | 0,39 |
| 20 | 23,8 | 1,7 | 0,39 |
| 25 | 28,8 | 1,8 | 0,38 |
| 30 | 33,8 | 1,7 | 0,38 |
Przykład IV
Przygotowano preparaty insuliny zawierające AspB28 ludzką insulinę oraz różne stężenia fosforanu i chlorku sodu w następujący sposób:
375,5 mg AspB28 ludzkiej insuliny rozpuszczono w wodzie dodając 1,6 ml 0,2N NaCl i 49 pl roztworu chlorku cynku (40 mg Zn/ml). Do roztworn insuliny dodano mieszając 20 g roztworu zawierającego 80 mg/ml gliceryny, 7,5 mg/g fenolu i 8,60 mg/g m-krezolu. Następnie mieszając dodano różne ilości (3,71 do 6,71g) roztworu zawierającego 24,0 mg/g dwuwodnego fosforanu UisoUowdgo i 11 pl/g 2N wodorotlenku. Następnie dodano różne ilości (0 do 3,65g) roztworu zawierającego 40 mg/g chlorku sodu do stężeń chlorku sodu wymienionych w tabeli 6. Ustalono pH na 7,40 (0,05 i dodano wody do 100 ml). Preparaty AspB8 ludzkiej insuliny wprowadzono do naboi Penfill® i poddawano testom stabilności w 25°C i 37°C. W tabelach 4, 5 i 6 przedstawiono wyniki stabilności w dwóch różnych temperaturach oraz trzech różnych stężeniach fosforanu przy 19,6 pg Zn/100 U i w pH = 7,4.
Tabela 4
| Dodane NaCl (mM) | Całkowite stężenie Cl' (mM) | Stężenie fosforanu (mM) | Utworzone AspB28Des-amido insuliny (%) | Utworzone di i polimery (%) |
| Wyniki po 6 tygodniach w 37°C | ||||
| 0 | 3,8 | 5 | 4,7 | 1,4 |
| 5 | 8,8 | 5 | 3,7 | 1,3 |
| 10 | 13,8 | 5 | 3,4 | 1,2 |
| 15 | 18,8 | 5 | 3,1 | 1,1 |
| 20 | 23,8 | 5 | 2,7 | 1,1 |
| 25 | 28,8 | 5 | 3,0 | 0,9 |
| Wyniki po 12 tygodniach w 25°C | ||||
| 0 | 3,8 | 5 | 2,2 | 0,5 |
| 5 | 8,8 | 5 | 1,7 | 0,4 |
| 10 | 13,8 | 5 | 1,5 | 0,4 |
| 15 | 18,8 | 5 | 1,4 | 0,4 |
| 20 | 23,8 | 5 | 1,3 | 0,4 |
| 25 | 28,8 | 5 | 1,3 | 0,4 |
189 964
Tabela 5
| Dodane NaCl (mM) | Całkowite stężenie Cl' (mM) | Stężenie fosforanu (mM) | Utworzone AspB28 Des-amido insuliny (%) | Utworzone di i polimery (%) |
| Wyniki po 6 tygodniach w 37°C | ||||
| 0 | 3,8 | 7 | 4,3 | 1,2 |
| 5 | 8,8 | 7 | 3,6 | 1,2 |
| 10 | 13,8 | 7 | 3,1 | 1,1 |
| 15 | 18,8 | 7 | 3,1 | 1,0 |
| 20 | 23,8 | 7 | 2,9 | 1,0 |
| 25 | 28,8 | 7 | 2,8 | 1,1 |
| Wyniki po 12 tygodniach w 25°C | ||||
| 0 | 3,8 | 7 | 2,0 | 0,5 |
| 5 | 8,8 | 7 | U | 0,4 |
| 10 | 13,8 | 7 | 1,4 | 0,4 |
| 15 | 18,8 | 7 | 1,5 | 0,4 |
| 20 | 23,8 | 7 | 1,4 | 0,4 |
| 25 | 28,8 | 7 | 1,3 | 0,4 |
Tabela 6
| Dodane NaCl (mM) | Całkowite stężenie Cl' (mM) | Stężenie fosforanu (mM) | Utworzone AspB28 Des-amido insuliny (%) | Utworzone di i polimery (%) |
| Wyniki po 6 tygodniach w 37°C | ||||
| 0 | 3,8 | 9 | 4,9 | 1,2 |
| 8,8 | 9 | 4,0 | 1,1 | |
| 10 | 13,8 | 9 | 3,7 | 1,0 |
| 15 | 18,8 | 9 | 3,5 | 1,0 |
| 20 | 23,8 | 9 | 3,5 | 1,0 |
| 25 | 28,8 | 9 | 3,1 | 0,9 |
| Wyniki po 12 tygodniach w 25°C | ||||
| 0 | 3,8 | 9 | n. w. | 0,4 |
| 5 | 8,8 | 9 | 1,8 | 0,4 |
| 10 | 13,8 | 9 | 1,5 | 0,4 |
| 15 | 18,8 | 9 | 1,5 | 0,4 |
| 20 | 23,8 | 9 | 1,6 | 0,4 |
| 25 | 28,8 | 9 | 1,4 | 0,4 |
189 964
Przykład V
Przygotowano roztwory zawierające 0,6 mM B29-N£-mirystoilo-des(B30) ludzkiej insuliny, 1,5 lub 4,0 mg/ml fenolu, 5 mM fosforanu sodu, 13,1 pg/ml Zn i różne ilości chlorku sodu i mannitolu. Ustalono pH na 7,4. W tabeli 7 przedstawiono wyniki stabilności (tworzenia dimerów i polimerów) po przechowywaniu w 25°C przez 13 tygodni lub w 37°C przez 8 tygodni.
Tabela 7
| NaCl (mM) | Mannitol (mg/ml) | Fenol 1,5 mg/ml | Fenol 4,0 mg/ml |
| Di i polimery (%) utworzone po 8 tygodniach w 37°C | |||
| 20 | 31 | 0,77 | 0,77 |
| 50 | 22 | 0,71 | 0,71 |
| 75 | 22 | 0,65 | 0,70 |
| 100 | 5 | 0,66 | 0,68 |
| Di i polimery (%) utworzone po 13 tygodniach w 25°C | |||
| 20 | 31 | 0,40 | 0,42 |
| 50 | 22 | 0,35 | 037 |
| 75 | 22 | 034 | 039 |
| 100 | 5 | 0,31 | 037 |
Przykład VI
Przygotowano roztwory zawierające 0,6 mM B29-NE-mirystoilo-des(B30) ludzkiej insuliny, 1,5 mg/ml fenolu i 1,72 mg/ml m-krezol, 16 mg/ml gliceryny lub 36 mg/ml mannitolu, 13,1 pg/ml Zn i 7 mM fosforanu sodu oraz różne ilości chlorku sodu. Ustalono pH na 7,5. W tabeli 8 przedstawiono wyniki stabilności (tworzenia dimerów i polimerów) po przechowywaniu w 25°C przez 13 tygodni lub w 37°C przez 8 tygodni.
Tabela 8
| NaCl (mM) | Gliceryna 16 mg/ml | Mannitol 36 mg/ml |
| Di i polimery (%) utworzone po 8 tygodniach w 37°C | ||
| 5 | 2,55 | 2,28 |
| 10 | 2,25 | 1,90 |
| 20 | 1,82 | 1,61 |
| 30 | 1,83 | n. w. |
| 40 | 1,78 | 1,56 |
| 50 | 1,68 | n. w. |
| Di i polimery (%) utworzone po 13 tygodniach w 25°C | ||
| 5 | 1,08 | 1,05 |
| 10 | 0,98 | 0,84 |
| 20 | 0,80 | 0,71 |
| 30 | 0,80 | n. w. |
| 40 | 0,79 | 0,70 |
| 50 | 0,72 | n. w. |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (18)
- Zastrzeżenia patentowe1. Wodny preparat insuliny, znamienny tym, że zawiera ludzką insulinę, jej analog i/lub pochodną, glicerynę i/lub mannitol, 5 do 100 mM halogenku oraz 0,5 do 4,0 mg/ml, korzystnie 0,6 do 4,0 mg/ml m-krezolu.
- 2. Preparat insuliny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera halogenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, korzystnie chlorek, korzystniej chlorek sodu.
- 3. Preparat insuliny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera 100 do 250 mM, korzystnie 140 do 250 mM, korzystniej 160 do 200 mM gliceryny i/lub mannitolu.
- 4. Preparat insuliny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera analog ludzkiej insuliny, w którym w pozycji B28 jest Asp, Lys, Leu, Val lub Ala i w pozycji B29 jest Lys lub Pro; lub des (B28-B30), des(B27) lub des(B30) ludzką insulinę.
- 5. Preparat insuliny według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera analog ludzkiej insuliny, w którym w pozycji B28 jest Asp lub Lys i w pozycji B29 jest Lys lub Pro, korzystnie Asp 8 ludzką insulinę lub Lys82 8Pro829 ludzką insulinę.
- 6. Preparat insuliny według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera des(B30) ludzką insulinę.
- 7. Preparat insuliny według zastrz. 1 albo 2, albo 5, albo 6, znamienny tym, że zawiera 5 do 60 mM, korzystnie 5 do 40 mM halogenku.
- 8. Preparat insuliny według zastrz 1, znamienny tym, że zawiera pochodną ludzkiej insuliny posiadąjącąjeden lub więcej lipofilnych podstawników, korzystnie insulinę acylowaną.
- 9. Preparat insuliny według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera pochodną insuliny wybraną z grupy składającej się z B29-NE-mirvstoilo-des(B30) ludzkiej insuliny, B29-N1'-palmitoilo-des(B30) ludzkiej insuliny, B29-N®-mirystoilo ludzkiej insuliny, B29-NE-palmitoilo ludzkiej insuliny, B28-Ne-mirystoilo-LysB28Pro'&29 ludzkiej insuliny, B28-NE-palmitoiloLys B2W® ludzkiej insuliny, B30-N6-mirystoilo-Thr829Lys®30 ludzkiej insuliny, B30-Nr'-palmitoilo-ThrB29Lys330 luzkdej insuliny, B99-N((N-aalmitoilo-Y-gluamyylo)-de((B30) luz-kiej insuliny, B29-Ne-(N-litocholilo-y-glutamylo)-des(B30) ludzkiej insuliny, B29-N6-^-karboksyheptadekanoilo)-dds(B30) ludzkiej insuliny oraz B29-Ne-(ω-karboksyheptaUdkanOi ilo) ludzkiej insuliny.
- 10. Preparat insuliny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera pochodną insuliny, którą stanowi B29- ^'f:-mirnstoilo-Ues(B33) ludzka insulina.
- 11. Preparat insuliny według zastrz. 8, albo 9, albo 10, znamienny tym, że zawiera 10 do 100 mM, korzystnie 10 do 70 mM halogenku.
- 12. Preparat insuliny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera analog insuliny oraz pochodną insuliny.
- 13. Preparat insuliny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 60 do 3000 nmoli/ml, korzystnie 240 do 1200 nmoli/mJ ludzkiej insuliny, jej analogu lub pochodnej.
- 14. Preparat insuliny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 10 do 40 pg Zn/100 U insuliny, korzystnie 10 do 26 pg Zn/100 U insuliny.
- 15. Preparat insuliny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 0 do 5 mg/ml, t , · z\ 1 J /1 · 1 f 1 korzystnie 0 uo 4 mg/mi związku ienolowego.
- 16. Preparat insuliny według zastrz. 15, znamienny tym, że zawiera 0,5 do 4,0 mg/ml, korzystne 1,4 do 4,0 mg/ml fenolu.
- 17. Środek farmaceutyczny do podawania pozajelitowego zawierający preparat insuliny określony w zastrz. 1.
- 18. Sposób poprawiania chemicznej stabilności preparatów insuliny zawierających ludzką insulinę, jej analog lub pochodną, znamienny tym, że do preparatu insuliny dodaje się189 964 glicerynę i/lub mannitol, 5 do 100 mM halogenku, oraz 0,5 do 4,0 mg/ml, korzystnie 0,6 do 4,0 mg/ml m-krezolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK68596 | 1996-06-20 | ||
| PCT/DK1997/000268 WO1997048414A1 (en) | 1996-06-20 | 1997-06-19 | INSULIN PREPARATIONS CONTAINING NaCl |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330763A1 PL330763A1 (en) | 1999-05-24 |
| PL189964B1 true PL189964B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=8096378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97330763A PL189964B1 (pl) | 1996-06-20 | 1997-06-19 | Wodny preparat insuliny, środek farmaceutyczny dopodawania pozajelitowego oraz sposób poprawiania chemicznej stabilności preparatów insuliny |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0921812B2 (pl) |
| JP (2) | JP4404380B2 (pl) |
| KR (1) | KR100451778B1 (pl) |
| CN (1) | CN1120019C (pl) |
| AT (1) | ATE208208T1 (pl) |
| AU (1) | AU720484B2 (pl) |
| BR (1) | BR9709845B1 (pl) |
| CA (1) | CA2258097C (pl) |
| CZ (1) | CZ297937B6 (pl) |
| DE (1) | DE69708121T3 (pl) |
| DK (1) | DK0921812T4 (pl) |
| ES (1) | ES2167751T5 (pl) |
| HU (1) | HU228094B1 (pl) |
| IL (2) | IL127366A0 (pl) |
| NO (1) | NO324430B1 (pl) |
| PL (1) | PL189964B1 (pl) |
| PT (1) | PT921812E (pl) |
| RU (1) | RU2182015C2 (pl) |
| UA (1) | UA49890C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997048414A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA975470B (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69924232D1 (de) | 1998-01-09 | 2005-04-21 | Novo Nordisk As | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
| US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| ATE259653T1 (de) * | 1998-11-18 | 2004-03-15 | Novo Nordisk As | Stabile wässrige insulinzubereitungen ohne phenol und kresol |
| JP2002535287A (ja) * | 1999-01-26 | 2002-10-22 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 単分散性６量体のアシル化されたインスリンアナログ製剤 |
| AU4937699A (en) * | 1999-04-05 | 2000-10-23 | Olga Evgenievna Kolesova | Use of succinic acid or salts thereof for the treatment of diabetes mellitus andwound healing |
| EP1523993A1 (en) * | 1999-12-16 | 2005-04-20 | Eli Lilly & Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| ES2236010T3 (es) * | 1999-12-16 | 2005-07-16 | Eli Lilly And Company | Composiciones de polipeptidos con estabilidad mejorada. |
| US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| CA2581798A1 (en) | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Petter Lybeck | A pharmaceutical formulation comprising crystalline insulin and dissolved insulin |
| HUE037449T2 (hu) | 2008-10-17 | 2018-08-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja |
| RU2537239C2 (ru) | 2009-11-13 | 2014-12-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин |
| PE20121316A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-10-05 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina |
| PT2611458T (pt) | 2010-08-30 | 2016-12-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| PT2750699E (pt) | 2011-08-29 | 2015-11-03 | Sanofi Aventis Deutschland | Acelerómetro pendular |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| AU2013368990B2 (en) * | 2012-12-26 | 2017-05-18 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition |
| TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| WO2015104314A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
| RU2016132386A (ru) | 2014-01-09 | 2018-02-14 | Санофи | Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных |
| AU2015205620A1 (en) * | 2014-01-09 | 2016-07-14 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
| JP2020143105A (ja) * | 2014-01-09 | 2020-09-10 | サノフイＳａｎｏｆｉ | インスリンアスパルトの安定化された医薬製剤 |
| CA2970200A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK116527B (da) * | 1967-03-01 | 1970-01-19 | Nordisk Insulinlab | Fremgangsmåde til fremstilling af en hurtigtvirkende, holdbar, neutral opløsning af rent krystallinsk okseinsulin eller okseinsulin, der ved tilsætning af Zn er krystalliserbart i vand, eller blandinger af okseinsulin og insulin af anden oprindelse. |
| US4783441A (en) † | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
| US4439181A (en) * | 1981-01-26 | 1984-03-27 | Regents Of The University Of Minnesota | Polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration |
| AU550068B2 (en) † | 1981-03-10 | 1986-02-27 | Novo Nordisk A/S | Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts |
| US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
| PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| PT93057B (pt) * | 1989-02-09 | 1995-12-29 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de analogos da insulina |
| DE122006000015I1 (de) * | 1993-06-21 | 2006-06-29 | Novo Nordisk As | Asp-B28-Insulinkristalle |
| AU682061B2 (en) * | 1993-09-17 | 1997-09-18 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
-
1997
- 1997-06-19 ES ES97928123T patent/ES2167751T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 UA UA98126686A patent/UA49890C2/uk unknown
- 1997-06-19 JP JP50212998A patent/JP4404380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 CZ CZ0395698A patent/CZ297937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 DE DE69708121T patent/DE69708121T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 EP EP97928123A patent/EP0921812B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 WO PCT/DK1997/000268 patent/WO1997048414A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-19 BR BRPI9709845-0A patent/BR9709845B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 PL PL97330763A patent/PL189964B1/pl unknown
- 1997-06-19 RU RU99101068/14A patent/RU2182015C2/ru active
- 1997-06-19 CN CN97195648A patent/CN1120019C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 AT AT97928123T patent/ATE208208T1/de active
- 1997-06-19 HU HU9904031A patent/HU228094B1/hu unknown
- 1997-06-19 AU AU32536/97A patent/AU720484B2/en not_active Expired
- 1997-06-19 DK DK97928123.5T patent/DK0921812T4/da active
- 1997-06-19 IL IL12736697A patent/IL127366A0/xx active IP Right Grant
- 1997-06-19 KR KR10-1998-0710429A patent/KR100451778B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 CA CA2258097A patent/CA2258097C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 PT PT97928123T patent/PT921812E/pt unknown
- 1997-06-20 ZA ZA9705470A patent/ZA975470B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-02 IL IL127366A patent/IL127366A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 NO NO19985981A patent/NO324430B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-07 JP JP2009112970A patent/JP2009235075A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189964B1 (pl) | Wodny preparat insuliny, środek farmaceutyczny dopodawania pozajelitowego oraz sposób poprawiania chemicznej stabilności preparatów insuliny | |
| EP1044016B1 (en) | Stabilised insulin compositions | |
| US5866538A (en) | Insulin preparations containing NaCl | |
| JP5599543B2 (ja) | 単量体インスリン及びアシル化インスリンを含む可溶性製剤 | |
| EP3233108B1 (en) | Rapid-acting insulin compositions | |
| KR100987311B1 (ko) | 아연을 전혀 포함하지 않거나 소량의 아연만을 포함한 개선된 안정성을 가지는 인슐린 제형 | |
| US20150273022A1 (en) | Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations | |
| WO2010102020A1 (en) | Insulin formulations for rapid uptake | |
| PL183797B1 (pl) | Stabilna, wodna, iniekcyjna kompozycja | |
| PL188736B1 (pl) | Wodny preparat insuliny oraz sposób jego przygotowania | |
| EP3261648B1 (en) | Liquid insulin formulations and methods relating thereto | |
| RU2204411C2 (ru) | Инсулиновые препараты, содержащие углеводы | |
| MXPA98010515A (en) | Insulin preparations containing so chloride | |
| WO2004096266A1 (en) | Improved physical stability of insulin formulations |