UA49890C2 - Водна інсулінова композиція, парентеральна фармацевтична композиція та спосіб поліпшення хімічної стабільності інсулінової композиції - Google Patents
Водна інсулінова композиція, парентеральна фармацевтична композиція та спосіб поліпшення хімічної стабільності інсулінової композиції Download PDFInfo
- Publication number
- UA49890C2 UA49890C2 UA98126686A UA98126686A UA49890C2 UA 49890 C2 UA49890 C2 UA 49890C2 UA 98126686 A UA98126686 A UA 98126686A UA 98126686 A UA98126686 A UA 98126686A UA 49890 C2 UA49890 C2 UA 49890C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- insulin
- human insulin
- composition according
- human
- des
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 177
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 84
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 84
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 66
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 11
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- -1 for example Chemical compound 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 3
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical class O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 229940123452 Rapid-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940006445 isophane insulin Drugs 0.000 description 1
- IIYILCZIHLINSB-BTVCFUMJSA-N lead;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound [Pb].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O IIYILCZIHLINSB-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 229940075562 sodium phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до фармації, зокрема, до інсулінової композиції, яка містить інсулін людини або його аналог, або його похідне, гліцерин та/або манітол та від 5 до 100 мМ галогеніду.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується водних композицій інсуліну, що містять інсулін людини, або його аналог, або його 2 похідну, препарати якого мають кращу хімічну стабільність. Винахід надалі стосується парентеральних рецептур, що містять такі композиції інсуліну, та способу вдосконалення хімічної стабільності препаратів інсуліну.
Діабет - це загальна назва хвороби людини, яка має надлишок екскреції сечі як при цукровому діабеті, так і нецукровому діабеті. Цукровий діабет - це метаболічний розлад, в якому здатність утилізувати глюкозу майже повністю втрачена. Приблизно 295 всіх людей страждають на діабет. 70 За час, що пройшов від впровадження інсуліну в 1920 роки були досягнуті величезні успіхи у вдосконаленні лікування цукрового діабету. Щоб запобігти надмірній глікемії діабетичні пацієнти часто застосовують багаточисельну ін'єкційну терапію, при якій інсулін вводиться з кожним вживанням їжі.
Для лікування цукрового діабету було запропоновано та використано багато препаратів інсуліну, наприклад, інсулін для постійного введення, інсулін ЗетііепіеФ), ізофан інсулін, цинкові суспензії інсуліну, протамінний 12 цинковий інсулін та інсулін ШОКгаїепіе?. Оскільки пацієнти, що хворіють на діабет, лікуються інсуліном протягом кількох десятиріч, головною потребою є безпечні і такі, що покращують життя, препарати інсуліну.
Деякі препарати інсуліну, що серійно виробляються, характеризуються швидким початком дії, інші препарати мають відносно повільний початок, але виявляють більш або менш тривалу дію. Швидкодіючі препарати інсуліну є зазвичай розчинами інсуліну, в той час як препарати інсуліну, що діють із затримкою, можуть бути суспензіями, що лише солей цинку, або додаванням протаміну, або комбінацією обох. Крім того, деякі пацієнти використовують препарати, що мають як швидкий початок дії, так і більш тривалий. Такий препарат може бути розчином інсуліну, де суспендовані протамінні кристали інсуліну. Деякі пацієнти самі готують кінцевий препарат змішуванням розчину інсуліну із суспензією препарату в співвідношенні, що є бажаним для конкретного пацієнта. с 29 Інсулін людини складається з двох поліпептидних ланцюгів, так званих А та В ланцюгів, які містять 21 та Ге)
ЗО амінокислот, відповідно. А та В ланцюги зв'язані двома цистеїновими дисульфідними містками. Інсулін багатьох інших видів має подібну структуру, але може не містити тих же амінокислот у позиціях, що відповідають позиціям в ланцюгах інсуліну людини.
Розвиток процесу, відомого як генна інженерія, зробив можливим легке приготування великої різноманітності о сполук інсуліну, аналогічних інсуліну людини. Ці аналоги інсуліну мають одну або більше амінокислот, Фд) заміщених на інші амінокислоти, які можуть бути закодовані нуклеотидними послідовностями. Оскільки інсулін людини, як пояснено вище, містить 51 амінокислотний залишок, є очевидним, що велика кількість аналогів со інсуліну можлива, й дійсно було виготовлено велику кількість аналогів з потрібними властивостями. У розчинах ду інсуліну людини з потрібною концентрацією для ін'єкції препаратів молекула інсуліну присутня в асоційованій 3о формі як сгексамер (Вгапде еї аїЇ.,, Оіаребевз Саге 13, (1990), 923 - 954). Після підшкірної ін'єкції, З вважається, що швидкість поглинання кровотоком залежить від розміру молекул, і було виявлено, що аналоги інсуліну з амінокислотними заміщеннями, які протидіють або інгібують утворення цього гексамеру, мають незвично швидкий початок дії (Вгапде еї а1!.: Ірії4). Це має велике терапевтичне значення для пацієнта, що « хворіє на діабет. З 70 Фармацевтичні препарати, що мають за основу аналоги інсуліну людини, були, наприклад, представлені с Неіїпетапп сеї аїЇ., І ШШептап ей а). та МУіегеіє сеї аїЇ., "Ргопіег іп Іпзціп РНагтасоіоау". Міжнародний
Із» симпозіум М Гамбурзі, 1992.
Крім того, патент США 5 474 978 описує швидкодіючу парентеральну рецептуру, яка містить аналог гексамерного комплексу інсуліну людини, що складається з шести мономерних аналогів інсуліну, іонів цинку та принаймні трьох молекул фенольних похідних. шк Зазвичай препарати інсуліну вводяться підшкірною ін'єкцією. Для пацієнта важливим є характер дії (се) препарату інсуліну, що є впливом інсуліну на метаболізм глюкози як функцію часу після ін'єкції. При цьому важливими є, між іншим, час початку дії, максимальне значення та загальна тривалість дії. Пацієнти бажають та бо потребують різноманітні препарати інсуліну з різним характером дії.. Один пацієнт може в той самий день (Те) 20 використовувати препарати інсуліну з дуже різними характерами дії. Потрібний характер дії, наприклад, залежить від години доби, кількості та складу будь-якої їжі, що споживається пацієнтом. с Також важливою для пацієнта є хімічна стабільність препаратів інсуліну, особливо завдяки поширеному використанню пристроїв для ін'єкції схожих на авторучку, наприклад, пристроїв, які містять картриджі
Реп, в якому композиція інсуліну зберігається доти, доки картридж не стане цілком порожнім. Це може 29 тривати протягом принаймні від 1 до 2 тижнів для пристроїв, що містять 1,5-3,0 мл картриджі. Протягом
ГФ) зберігання відбуваються ковалентні хімічні зміни у структурі інсуліну. Це може призвести до утворення молекул, які є менш активними та потенційно імуногенними, наприклад, продукти деамідування та продукти о трансформації більшої молекулярної маси (димери, полімери, тощо). Детальне вивчення хімічної стабільності інсуліну наведено у книзі депз Вгапде "Заріїйу ої Іпзціп", Кішгег Асадетіс Рибіїзпегв, 1994. 60 Асіа РІагтасеціїса Могаїса 4(4), 1992, стор. 149-158 описує препарати інсуліну, в яких концентрації хлориду натрію можуть змінюватися від 0 до 250ММ. Проте більша частина препаратів, включаючи всі препарати, які, окрім цього, містять гліцерил, містять досить велику кількість хлориду натрію, тобто 0,795, що приблизно відповідає концентрації 120мМ. У цьому документі зазначено, що тоді, як хлорид натрію загалом має стабілізуючий вплив на препарати інсуліну, гліцерин та глюкоза призводять до прискоренного хімічного розпаду. бо Однак нещодавно несподівано було показано, що препарати інсуліну з поліпшеною хімічною стабільністю,
можуть бути одержані в присутності гліцерину та/або манітолу та досить низьких концентрацій галогеніду. "Аналог інсуліну людини", як використано тут, це інсулін людини, в якому одна або більше амінокислот були видалені та/або заміщені на інші амінокислоти, включаючи амінокислоти, що не кодуються, або інсулін людини,
ЩО містить додаткові амінокислоти, тобто більше, ніж 51 амінокислоту. "Похідна інсуліну людини", як використано тут, це інсулін людини або його аналог, в якому принаймні один органічний замісник є зв'язаним з однією або більше амінокислотою.
У цьому контексті одиниця "ОО" відповідає 6 нмоль.
Цей винахід стосується водного препарату інсуліну, що містить: 70 інсулін людини, його аналог та/або його похідну, гліцерин та/або манітол, та від 5 до 100мМ галогеніду.
Вищезгаданий препарат інсуліну має високу хімічну стабільність, яка, наприклад, проявляється у зменшенні утворення димерів, полімерів та дезамідованих інсулінів після зберігання. Крім того, при довготривалому зберіганні фізична стабільність не погіршується в присутності досить низької кількості галогеніду, й інсулін не осаджується.
Галогенід - це переважно галогенід лужного або лужноземельного металу, ще краще хлорид, наприклад, хлорид натрію.
Гліцерин та/або манітол переважно присутній в кількості, що відповідає концентрації від 100 до 250 мМ, ще 2о краще від 140 до 250 мМ, ще краще від 160 до 200мММ.
Цей винахід має особливу перевагу, якщо препарати містять аналоги та/або похідні інсуліну людини. Таким чином, препарат інсуліну згідно з винаходом переважно містить один або більше швидкодіючих аналогів інсуліну людини, зокрема аналоги, де позиція В28 це Азр, І ув, І ем, Ма! або Аа, та позиція В29 це І уз або Рго; або дез(В828-830), дез(В27) або дез(В30О) інсулін людини. Аналог інсуліну краще вибирати з аналогів інсуліну сч ов людини, де позиція В28 це Авр або І уз, та позиція В29 це І уз або Рго. Найкращими аналогами є інсулін людини з Аврб28 або інсулін людини І уз 828Рго 829, і9)
У цьому варіанті винаходу препарат інсуліну переважно містить від 5 до бОмМ, ще краще від 5 до 40ММ галогеніду.
У іншому втіленні, препарат інсуліну згідно з винаходом містить похідну інсуліну, що має тривалий («з характер дії, наприклад, інсуліни, які мають одне або більше ліпофільних замісників. Кращими ліпофільними інсулінами є ацильовані інсуліни, включаючи ті, що описані у МО 95/07931 (Момо Могаїзк А/5), наприклад, о похідні інсуліну людини, де Е-аміногрупа ІГуг829 містить ацильний замісник, який включає принаймні 6 атомів (ее) вуглецю.
Кращими похідними інсулінів є наступні: Ф в29-МеЕ-міристоїл-дез(В30) інсулін людини, В29-МЕ-пальмитоїл-дез(В30) інсулін людини, В29-МЕ-міристоїл « інсулін людини, В29-МЕ-пальмитоїл інсулін людини, В28-МЕ-міристоїл Іузб28 Ргоб29 інсулін людини, вВ28-МЕ-пальмитоїл Іуг928 Ргоб29 інсулін людини, В30-МЕ-МірпстОт-Тиг29|уг830 інсулін людини, в30-МЕ-пальмитоїл-ТгігЗ2/1у5830 інсулін людини, В29-МЕ-(М-пальмитоїл-у-глутаміл)-дез(В30) інсулін людини, «5 в29-МЕ-(М-літохоліл-х-глутаміл)-дез(В30) інсулін людини та В29-МЕ-(5-карбоксигептадеканоїл)-дез(В30) інсулін 2 с людини, В29-МЕ-(5-карбоксигептадеканоїл) інсулін людини; найкращим є В29-МЕ-міристоїл-дез(В30) інсулін ц людини. "» У цьому варіанті краще, щоб препарат інсуліну містив від 10 до 100мММ, ще краще від 10 до 70ОмММ галоген іду.
В іншому варіанті препарат інсуліну винаходу містить аналог інсуліну, також як і похідну інсуліну.
У кращому варіанті реалізації винаходу препарат інсуліну містить: г» від 60 до ЗО0Онмоль/мл, краще від 240 до 1200нмоль/мл інсуліну людини або аналогу інсуліну, або похідної, с від 10 до 4Омкг 2п/100 І інсуліну, краще від 10 до 2бмкг 2п/100 І інсуліну та від О до 5мг/мл, краще від 0 до 4мг/мл фенольної сполуки. (ее) Як фенольну сполуку краще застосувати від 0,5 до 4,Омг/мл, краще від 0,6 до 4,Омг/мл м-крезолу або від с 50 0,5 до 4,Омг/мл, краще від 1,4 до 4,Омг/мл фенолу або їх суміш.
Препарат інсуліну цього винаходу може, окрім цього, містити інші інгредієнти, спільні для препаратів 62 інсуліну, наприклад, комплексоутворюючі агенти цинку, такі як цитратні та фосфатні буфери.
Цей винахід, окрім того, стосується парентеральної фармацевтичної композиції, що містить препарат інсуліну даного винаходу.
Окрім того, цей винахід стосується способу вдосконалення хімічної стабільності препаратів інсуліну, що містять інсулін людини, або його аналог, або його похідну, що являє собою додавання до вищезгаданого о препарату гліцерину та/або манітолу та від 5 до 100мММ галогеніду. іме) Винахід надалі ілюструється наступними прикладами які, проте, не є обмежуючими.
Приклад 60 Готували розчини, що містили 100 ШО/мл Авр928 інсуліну людини, 2,бмг/мл фенолу, 1бмг/мл гліцерину та різні кількості 2п та хлориду натрію. Величину рН змінювали від 7,2 до 7,5. Дані щодо стабільності за 4 тижні при 37"С наведені у наступній Таблиці 1. 65 МКгап/100 Ш інсуліну |Масі (ММ) |РН Утворені Авр828 дезамідоінсуліни(95) Утворені ди- і полімери (95)
52111111 зв зо 7А- - Я З ж 22 2- тв зо і 52111111 вв зо мав см о
Приклад ІІ
Готували препарати інсуліну, що містили розчинений Авр828 інсулін людини з різними концентраціями хлориду натрію, таким чином: о 370,4мг Авр828 інсуліну людини розчиняли у воді додаванням 1,бмл 0,2 М НСІ та 49мкл розчину хлориду Ге»! цинку (40мг 2п/мл). 40г розчину, що містив 40мг/мл гліцерину, З,75мг/г фенолу та 4,3Омг/г м-крезолу, додавали до розчину інсуліну при перемішуванні. Додавали при перемішуванні 20 г розчину, що містив а) 12,Омг/г со дигідрату двозаміщеного фосфату натрію ї- 5мкл/г 2 М гідроксиду натрію, б) 12,Омг/г дигідрату двозаміщеного ФУ фосфату натрію ж 5 мкл/г 2 М гідроксиду натрію т 5мг/г хлориду натрію або в) 12,Омг/г дигідрату двозаміщеного
Зо фосфату натрію 4-5мкл/г 2 М гідроксиду натрію т 1Омг/г хлориду натрію. Величину рН доводили до рН 7,40-0,05 М та додавали воду до 100мл. Композицію Авр?е28 інсуліну людини вводили у картриджі Реп! та проводили тести на стабільність при 257"С та 37"С. Дані про стабільність одержані при двох різних температурах та при концентрації фосфату 13,5мММ, 19,6 мкг 2п/100 | інсуліну та рН-7,4, наведені в Таблиці 2. « зо З я ч дезамідоінсуліни (95) ди - і полімери(95) що тю 111лев 4 ї
Ф вмію со тво
Фо вм 7змі77 ов «2 Приклад ІІ
Готували препарати інсуліну, що містили розчинений Авр828 інсулін людини з різними концентраціями хлориду натрію, таким чином: 99 369,4мг Авр828 інсуліну людини розчиняли у воді додаванням 1,бмл 0,2 М НСІ та 49мкл розчину хлориду
ГФ) цинку (40мг 2п/мл). 40г розчину, що містив 4Омг/г гліцерину, 3,75мг/г фенолу та 4,3Омг/г м-крезолу, додавали т до розчину при перемішуванні. Додавали при перемішуванні 1Ог розчину, що містив 24,0 мг/г дигідрату двозаміщеного фосфату натрію та 11мкл/г 2 М гідроксиду натрію. Різні кінцеві кількості (від Ог до 4,38Гг) розчину, що містив 40мг/г хлориду натрію, додавали при перемішуванні до концентрації хлориду натрію, що 60 наведена в Таблиці 4. Величину рН доводили до 7,40-0,05 та додавали воду до 1ООмл. Композиції Авр828 інсуліну людини вводили у картриджі Реп та проводили тести на стабільність при 2592С та 3720. Дані про стабільність одержані при двох різних температурах та при концентрації фосфату 13,5мМ, наведені в Таблиці 3.
Таблиця З б5 Доданий масі (мМ) Загальна, концентрація СІ (мМ) Утворені АврВ28 дезамідоінсуліни (95) Утворені ди- і полімери (95)
вою рою о
Приклад ІМ
Готували композиції інсуліну, що містили розчинений Авзр?З28 інсулін людини з різними концентраціями хлориду натрію, таким чином: 375,7мг Авр828 інсуліну людини розчиняли у воді додаванням 1,бмл 0,2 М НСІ та 49мкл розчину хлориду цинку (40мг 2п/мл). 2г розчину, що містив 80 мг/г гліцерину, 7,5Омг/г фенолу та 8,бОмг/г м-крезолу, додавали до розчину при перемішуванні. Різні кількості (від З,71г до 6,71г) розчину, що містив 24,Омг/г дигідрату двозаміщеного фосфату натрію та 11мкл/г 2 М гідроксиду натрію, додавали при перемішуванні, нарешті при перемішуванні додавали різні кількості (від Ог до 3,65г) розчину, що містив 4Омг/г МасСі, щоб одержати концентрацію хлориду натрію, яка наведена у таблиці 6. Величину рН доводили до 7,40:0,05 та додавали воду Ге до 100мл. Композицію АврУ29 інсуліну людини вводили у картриджі Реп та проводили тести на стабільність о при 25"С та 372С. Дані про стабільність одержані при двох різних температурах і при трьох різних концентраціях фосфату та при 19,бмкг 2п/100 | інсуліну, та рнН-7 4, о " я (мМ) (мМ) (мМ) (96) полімери(95) со ва
Ф ч пил З ЕПОПЕЯ « з ар зя 515 я с їз» т
ЧК» се) : (мМ) (мМ) (мМ) (96) полімери(95) о о ва о е яв бо б5 концентрація СГ (мМ) ди - іполімери(95) й нини о с с НО с: 50000096 р вя111091 34 в 35 то 88510 свя 11111913 ов р, вно 50000098 шо 0000077793389 504 в 5 м тю в11111111094111111116 м в ва1111в1ля1ом
Приклад М
Готували розчини, що містили 0,6мМ В29-МЕ-міристоїл-дез(В30) інсуліну людини, 1,5 або 4,0мг/мл фенолу, 5ММ фосфату натрію, 13,1мкг/мл 2п та різні кількості хлориду натрію та манітолу. Величину рН доводили до 7,4.
Дані про стабільність (утворення димерів та полімерів) після зберігання при 257С протягом 13 тижнів або при 37"7С протягом 8 тижнів наведені у наступній таблиці 7. с й о хасі (нм) ментол (муч) о зо
Ф
80000066 ов со 0 дктатодмери бр щоутворилисяза 13 тижчетривс
Ф зв «
Приклад МІ «
Готували розчини, що містили 0,6мМ 8В29-М Еміристоїл-дез(В30) інсуліну людини, 1,5мг/мл фенолу, 1,72мг/мл ШІ с м-крезолу, 1бмг/мл гліцерину або Збмг/мл манітолу, 13,1мкг/мл 7п, 7МмМ фосфату натрію та різні кількості ц хлориду натрію. Величину рН доводили до 7,5. Дані про стабільність (утворення димерів та полімерів) після "» зберігання при 252С протягом 13 тижнів або при 372С протягом 8 тижнів наведені у наступній таблиці 8. 4 г Маси 000 Певинівмтм| 000 Мантол з момл, тн рутататням то ноутвития ит пинетя го о со ще о 7 дк таполімеря (в) що утворилися за 15 тижнів при 267 с. о з бо
Claims (16)
1. Водна інсулінова композиція, що містить інсулін людини, його аналог та/або його похідну, гліцерин та/або манітол, та від 5 до 100 мМ галогеніду.
2. Інсулінова композиція по п. 1, яка відрізняється тим, що галогенідом є переважно галогенід лужного або лужноземельного металу, краще хлорид, наприклад, хлорид натрію.
З. Інсулінова композиція по п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона містить від 100 до 250 мМ, краще від 140 до 250 мМ, ще краще від 160 до 200 мМ гліцерину та/або манітолу.
4. Інсулінова композиція по будь-якому з попередніх пп., яка відрізняється тим, що вона містить аналог інсуліну людини, де позиція 828 - це Азр, Гуз, Ге, Ма! або Аа, та позиція В29 - це Гуз або Рго, або дез(828-830), дез(В27) або дез(В30) інсулін людини. 70
5. Інсулінова композиція по п. 4, яка відрізняється тим, що вона містить аналог інсуліну людини, де позиція В28 це Азр або Гуз, та позиція В29 це Гуз або Рго, краще інсулін людини з Авр 828 або інсулін людини Гуз 828 ро 829
6. Інсулінова композиція по п. 4, яка відрізняється тим, що вона містить дез(ВЗ30) інсулін людини.
7. Інсулінова композиція по будь-якому попередньому п., яка відрізняється тим, що вона містить від 5 до 60 75 ММ, краще від 5 до 40 мМ галогеніду.
8. Інсулінова композиція по будь-якому з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що вона містить похідну інсуліну людини, яка має одне або більше ліпофільних замісників, краще ацильований інсулін.
9. Інсулінова композиція по п.8, яка відрізняється тим, що похідна інсуліну вибрана з групи, що складається з В29-Ме-міристоїл-дез(В30) інсуліну людини, 829-Ме-пальмитоїл-дезВ(30) інсуліну людини, В29-Ме-міристоїл інсуліну людини, В29-Ме-пальмитоїл інсуліну людини, В29-Ме-міристоїл-ї узв28РгоВв29 інсуліну людини, В29-Ме-пальмитоїл-Ї узв28РгоВв29 інсуліну людини, ВЗО0-Ме-міристоїл-Тигв29 узвЗО інсуліну людини, В30-Ме-пальмитоїл-Тигв28Г уз 829 інсуліну людини, В29-Ме-(М-пальмитоїл-У-глутаміл)-дез(В30) інсуліну людини, В29-Ме-(М-літохоліл-У-глутаміл)-дез(В30) інсуліну людини, 829-Ме-(о-карбоксигептадеканоїл)-дез(В30) інсуліну с ов людини та В29-Ме-(о-карбоксигептадеканоїл) інсуліну людини.
10. Інсулінова композиція по п. 9, яка відрізняється тим, що похідна інсуліну являє і9) собою В29-Ме-міристоїл-дез(В30) інсулін людини.
11. Інсулінова композиція по будь-якому з пп. 8-10, яка відрізняється тим, що вона містить від 10 до 100 мМ, краще від 10 до 70 мМ галогеніду. (ав)
12. Інсулінова композиція по будь-якому попередньому п., яка відрізняється тим, що містить аналог інсуліну, також як і похідну інсуліну. Ф
13. Інсулінова композиція по будь-якому з попередніх пп., яка відрізняється тим, що вона містить відбо до 0 3000 нмоль/мл, краще від 240 до 1200 нмоль/мл інсуліну людини, аналогу інсуліну або похідної інсуліну.
14. Інсулінова композиція по будь-якому з попередніх пп., яка відрізняється тим, що вона містить від 10 до Ф мкг 27п/100) інсуліну, краще від 10 до 26 мкг 2п/100) інсуліну. Й
15. Інсулінова композиція по будь-якому з попередніх пп., яка відрізняється тим, що вона містить від О до 5 мг/мл, краще від 0 до 4 мг/мл фенольної сполуки.
16. Інсулінова композиція по п. 15, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,5 до 4,0 мг/мл, краще від « 0,6 до 4,0 мг/мл м-крезолу або від 0,5 до 4,0 мг/мл, краще від 1,4 до 4,0 мг/мл фенолу або їх суміші. 40 17. Парентеральна фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить композицію інсуліну - с по будь-якому з попередніх пп. и 18. Спосіб поліпшення хімічної стабільності інсулінової композиції, яка містить інсулін людини або його "» аналог, або його похідну, який відрізняється тим, що він включає додавання до вищезгаданої композиції гліцерину та/або манітолу, від 5 до 100 мМ галогеніду. т» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с мікросхем", 2002, М 10, 15.10.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (ее) о 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK68596 | 1996-06-20 | ||
| PCT/DK1997/000268 WO1997048414A1 (en) | 1996-06-20 | 1997-06-19 | INSULIN PREPARATIONS CONTAINING NaCl |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA49890C2 true UA49890C2 (uk) | 2002-10-15 |
Family
ID=8096378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98126686A UA49890C2 (uk) | 1996-06-20 | 1997-06-19 | Водна інсулінова композиція, парентеральна фармацевтична композиція та спосіб поліпшення хімічної стабільності інсулінової композиції |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0921812B2 (uk) |
| JP (2) | JP4404380B2 (uk) |
| KR (1) | KR100451778B1 (uk) |
| CN (1) | CN1120019C (uk) |
| AT (1) | ATE208208T1 (uk) |
| AU (1) | AU720484B2 (uk) |
| BR (1) | BR9709845B1 (uk) |
| CA (1) | CA2258097C (uk) |
| CZ (1) | CZ297937B6 (uk) |
| DE (1) | DE69708121T3 (uk) |
| DK (1) | DK0921812T4 (uk) |
| ES (1) | ES2167751T5 (uk) |
| HU (1) | HU228094B1 (uk) |
| IL (2) | IL127366A0 (uk) |
| NO (1) | NO324430B1 (uk) |
| PL (1) | PL189964B1 (uk) |
| PT (1) | PT921812E (uk) |
| RU (1) | RU2182015C2 (uk) |
| UA (1) | UA49890C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997048414A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA975470B (uk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1870099A (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-26 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
| US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| DE69914934T2 (de) * | 1998-11-18 | 2005-01-05 | Novo Nordisk A/S | Stabile, wässrige insulin-präparate ohne phenol und cresol |
| JP2002535287A (ja) * | 1999-01-26 | 2002-10-22 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 単分散性６量体のアシル化されたインスリンアナログ製剤 |
| EP1165063A1 (en) * | 1999-04-05 | 2002-01-02 | Verteletsky, Pavel Vasilievich | Use of succinic acid or salts thereof for the treatment of diabetes mellitus and wound healing |
| PL355378A1 (en) * | 1999-12-16 | 2004-04-19 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| EP1523993A1 (en) * | 1999-12-16 | 2005-04-20 | Eli Lilly & Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| AU2005291233B2 (en) | 2004-10-05 | 2011-02-03 | Novo Nordisk A/S | A pharmaceutical formulation comprising crystalline insulin and dissolved insulin |
| EP3228320B1 (de) | 2008-10-17 | 2019-12-18 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten |
| AR080669A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-05-02 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1, una insulina y metionina |
| UY33025A (es) | 2009-11-13 | 2011-06-30 | Sanofi Aventis Deustschland Gmbh | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 metionina |
| MX339614B (es) | 2010-08-30 | 2016-06-02 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Uso de ave0010 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| CN104870469A (zh) * | 2012-12-26 | 2015-08-26 | 沃克哈特有限公司 | 药物组合物 |
| TWI641381B (zh) | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| JP2020143105A (ja) * | 2014-01-09 | 2020-09-10 | サノフイＳａｎｏｆｉ | インスリンアスパルトの安定化された医薬製剤 |
| JP2020114861A (ja) * | 2014-01-09 | 2020-07-30 | サノフイＳａｎｏｆｉ | インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の、グリセリンを含まない安定化された医薬製剤 |
| WO2015104314A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
| RU2016132386A (ru) | 2014-01-09 | 2018-02-14 | Санофи | Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных |
| CN114939156A (zh) * | 2014-01-09 | 2022-08-26 | 赛诺菲 | 门冬胰岛素的稳定化药物制剂 |
| CN107206058A (zh) | 2014-12-12 | 2017-09-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK116527B (da) * | 1967-03-01 | 1970-01-19 | Nordisk Insulinlab | Fremgangsmåde til fremstilling af en hurtigtvirkende, holdbar, neutral opløsning af rent krystallinsk okseinsulin eller okseinsulin, der ved tilsætning af Zn er krystalliserbart i vand, eller blandinger af okseinsulin og insulin af anden oprindelse. |
| US4783441A (en) † | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
| US4439181A (en) * | 1981-01-26 | 1984-03-27 | Regents Of The University Of Minnesota | Polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration |
| AU550068B2 (en) † | 1981-03-10 | 1986-02-27 | Novo Nordisk A/S | Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts |
| US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
| PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| PT93057B (pt) * | 1989-02-09 | 1995-12-29 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de analogos da insulina |
| AU6995794A (en) * | 1993-06-21 | 1995-01-17 | Novo Nordisk A/S | Aspb28 insulin crystals |
| PL178466B1 (pl) * | 1993-09-17 | 2000-05-31 | Novo Nordisk As | Pochodna insuliny i kompozycja farmaceutyczna do leczenia cukrzycy |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
-
1997
- 1997-06-19 WO PCT/DK1997/000268 patent/WO1997048414A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-19 AT AT97928123T patent/ATE208208T1/de active
- 1997-06-19 JP JP50212998A patent/JP4404380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 PL PL97330763A patent/PL189964B1/pl unknown
- 1997-06-19 IL IL12736697A patent/IL127366A0/xx active IP Right Grant
- 1997-06-19 CA CA2258097A patent/CA2258097C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 ES ES97928123T patent/ES2167751T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 CN CN97195648A patent/CN1120019C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 DE DE69708121T patent/DE69708121T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 RU RU99101068/14A patent/RU2182015C2/ru active
- 1997-06-19 CZ CZ0395698A patent/CZ297937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 BR BRPI9709845-0A patent/BR9709845B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 UA UA98126686A patent/UA49890C2/uk unknown
- 1997-06-19 DK DK97928123.5T patent/DK0921812T4/da active
- 1997-06-19 PT PT97928123T patent/PT921812E/pt unknown
- 1997-06-19 EP EP97928123A patent/EP0921812B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 HU HU9904031A patent/HU228094B1/hu unknown
- 1997-06-19 KR KR10-1998-0710429A patent/KR100451778B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 AU AU32536/97A patent/AU720484B2/en not_active Expired
- 1997-06-20 ZA ZA9705470A patent/ZA975470B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-02 IL IL127366A patent/IL127366A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 NO NO19985981A patent/NO324430B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-07 JP JP2009112970A patent/JP2009235075A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA49890C2 (uk) | Водна інсулінова композиція, парентеральна фармацевтична композиція та спосіб поліпшення хімічної стабільності інсулінової композиції | |
| US5866538A (en) | Insulin preparations containing NaCl | |
| AU719361B2 (en) | Insulin preparations containing carbohydrates | |
| EP1044016B1 (en) | Stabilised insulin compositions | |
| EP1506230B1 (en) | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin | |
| US5948751A (en) | X14-mannitol | |
| US20030232748A1 (en) | Novel formulations | |
| NZ501382A (en) | Stable insulin formulations comprising a non-phosphate buffer | |
| WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. | |
| RU2204411C2 (ru) | Инсулиновые препараты, содержащие углеводы | |
| MXPA98010515A (en) | Insulin preparations containing so chloride | |
| IL127365A (en) | Insulin preparations containing carbohydrates | |
| MXPA99011446A (en) | Stable insulin formulations |