KR100451778B1 - Nacl을함유하는인슐린제제 - Google Patents

Nacl을함유하는인슐린제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100451778B1
KR100451778B1 KR10-1998-0710429A KR19980710429A KR100451778B1 KR 100451778 B1 KR100451778 B1 KR 100451778B1 KR 19980710429 A KR19980710429 A KR 19980710429A KR 100451778 B1 KR100451778 B1 KR 100451778B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
insulin
human
preparation according
halide
human insulin
Prior art date
Application number
KR10-1998-0710429A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000022031A (ko
Inventor
엘제베쓰 노루프
리제롯테 랑그크제어
스벤트 하베룬트
Original Assignee
노보 노르디스크 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8096378&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100451778(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노보 노르디스크 에이/에스 filed Critical 노보 노르디스크 에이/에스
Publication of KR20000022031A publication Critical patent/KR20000022031A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100451778B1 publication Critical patent/KR100451778B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

인간 인슐린 또는 유사체 또는 그들의 유도체, 글리세롤 및/또는 만니톨, 그리고 5 내지 100mM의 할로겐화물로 구성되는 탁월한 화학안정성을 가진 인슐린 제제가 개시된다.

Description

ＮａＣｌ을 함유하는 인슐린 제제{INSULIN PREPARATIONS CONTAINING NaCl}
당뇨병은 진성당뇨병 및 요붕증 에서처럼 과도한 소변을 배설하는 인간의 질환에 사용되는 일반적인 용어이다. 진성당뇨병은 글루코스를 이용하는 능력을 다소 완벽하게 상실한 대사성 질환이다. 전체인구의 약 2%가 당뇨병을 앓는다.
1920년대에 인슐린이 소개된 이후로, 진성당뇨병 치료를 개선하려는 부단한 노력을 해왔다. 심한 당혈증치를 피하기위해, 당뇨병 환자들은 흔히 다중 주사요법을 실행하고, 그것에 의하여 인슐린은 매 식사마다 투여된다.
진성당뇨병을 치료하는데 있어, 정규 인슐린, 세미렌테(Semilente) 인슐린, 아이소판(isophane) 인슐린, 아연인슐린 현탁액, 프로타민 아연 인슐린, 그리고 울트라렌테(Ultralente) 인슐린같은 인슐린 제제의 많은 변형들이 제시되었고 사용되어왔다. 당뇨병 환자들은 몇십년동안 인슐린으로 치료되기 때문에, 안정 및 인생의 질을위해 인슐린 제제을 개선하려는 중대한 욕구가있다. 상업적으로 이용가능한 몇가지의 인슐린 제제는 신속하게 작용을 개시함으로써 특징지워지고 다른 제제는 비교적 작용개시가 느리나 다소 작용이 지속되는 것을 보여준다. 신속하게 작용하는 인슐린 제제는 보통 인슐린 용액인 반면에, 더디게 작용하는 인슐린 제제는 단지 아연염을 첨가 또는 프로타민을 첨가 또는 둘다의 조합에 의해 침전된 결정상 및/또는 무정형에서 인슐린을 함유하는 현탁액 일 수 있다. 이외에도, 몇 명의 환자는 신속한 작용개시 및 더 지속적인 작용 둘다를 갖는 제제를 사용한다. 그와같은 제제는 용액에서 프로타민 인슐린 결정이 현탁되는 인슐린 용액이다. 몇 명의 환자는 그들 스스로 당해의 환자에 의해 바람직한 비율로 인슐린 용액을 현탁제제와 혼합해서 최종 제제를 제제한다.
인간 인슐린은 21 그리고 30개의 아미노산을 각각 함유하는 A 및 B 사슬로 불리우는 두 개의 폴리펩티드 사슬로 구성된다. A 및 B 사슬은 두 개의 이황화가교에 의해 서로 연결된다. 대부분의 다른 종의 인슐린은 유사한 구성을 갖으나, 인간 인슐린에서 처럼 사슬에 상응하는 위치에서 동일한 아미노산을 함유하지 않는다.
유전공학으로 알려진 방법의 발달은 인간 인슐린에 유사한 매우 다양한 인슐린 화합물을 용이하게 제제하는 것을 가능하게 만들었다. 이들 인슐린 유사체에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산은 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화 될 수있는 다른 아미노산으로 치환되었다. 상기 설명한대로, 인간 인슐린은 51개의 아마노산 잔기를 함유하기 때문에, 많은 인슐린 유사체가 가능하고 그리고 사실상, 흥미로운 성질을 갖는 매우 다양한 유사체가 제제 되었다는 사실은 자명하다. 주사 제제에 대해 관심의 농도를 가진 인간 인슐린 용액에서, 인슐린 분자는 육량체로 회합된 형태로 존재한다 (Brange et al. Diabetes Care13, (1990), 923 - 954). 피하주사 후에, 혈류에 의한 흡수율은 분자의 크기에 달려있다는 사실이 믿어지고, 그리고 이 육량체 형성을 방해 또는 억제하는 아미노산 치환을 갖는 인슐린 유사체는 특이하게 신속한 작용을 개시한다는 사실이 밝혀졌다 (Brange et al..Ibid). 이것은 당뇨병 환자에게 대단한 치료가치가 있다.
인간 인슐린의 유사체에 기초한 약제학적 제제는 1992년 함브르크에서 열린 국제 심포지움 "인슐린 약리학에서 미개척분야"에서, 예를들면, Heinemann et al., Lutterman et al. 그리고 Wiefels et al. 에 의해 발표되었다.
더욱이, US 5 474 978 은 6개의 단량체 인슐린 유사체, 아연이온 그리고 적어도 페놀유도체 세분자로 구성되어 있는 인간 인슐린 유사체 육량체 복합체로 구성되는 신속하게 작용하는 비경구 제제화를 개시한다.
정상적으로, 인슐린 제제는 피하주사로 투여된다. 환자에게 중요한 것은 주사로부터 시간의 기능으로써 글루코스 대사에 대한 인슐린의 작용인 인슐린 제제의 작용 프로파일(profile)이다. 특히, 이런면에서, 개시시간, 최대치 및 총 작용기간이 중요하다. 다양한 작용 프로파일을 갖는 다양한 인슐린 제제가 선호되고 환자에 의해 요청된다. 한명의 환자는 동일한 날에 매우 다양한 작용 프로파일을 갖는 인슐린 제제를 사용한다. 요구된 작용 프로파일은 그날의 시간 및 환자가 먹은 식사량 그리고 조성물에 달려있다.
카트리지(cartridges) 전체가 비워질 때 까지 인슐린 제제가 저장되는 펜필(Penfill) 카트리지를 함유하는 장치같은 펜(pen) 같은 주사장치를 특히 많이사용하기 때문에, 환자에게 대등하게 중요한 것은 인슐린 제제의 화학안정성 이다. 인슐린 제제는 1.5-3.0 ml 카트리지를 함유하는 장치에 대해 적어도 1주 내지 2주동안 지속된다. 저장동안에, 인슐린 구조에서 공유결합 화학변화가 발생한다. 이것은 탈아미노기 반응산물 및 고분자량 변환산물 (2량체, 중합체, 기타등등) 같은 덜 활성적이고 잠재성 면역원성인 분자형성을 유도한다. 인슐린의 화학안정성에 관한 포괄적인 연구는 1994년 Kluwer Academic Publisher "인슐린 안정성"에서 Jens Brange 에 의해 주어진다.
Acta Pharmaceutica Nordica 4(4), 1992, pp. 149-158 은 염화나트륨 농도가 0 내지 250 mM 의 범위에서 변하는 인슐린 제제를 개시한다. 그러나, 추가로 글리세롤을 구성하는 모든 제제를 포함해서, 제제의 주요부분은 다소 많은양의 염화나트륨, 다시말해서, 대략 120 mM 농도에 상당하는 0.7%를 함유한다. 염화나트륨은 일반적으로 인슐린 제제에 안정효과를 갖는반면에, 글리세롤 및 글루코스는 증대된 화학변질을 유도한다는 사실이 본 명세서에 기재되어있다.
그러나, 놀랍게도, 탁월한 화학안정성을 가진 인슐린 제제는 글리세롤 및/또는 만니톨 그리고 다소 낮은 할로겐화물 농도의 존재하에서 얻어질수 있다.
본 발명은 탁월한 화학 안정성을 갖는, 인간 인슐린 또는 유사체 또는 그들의 유도체로 구성되는 수성 인슐린 제제에 관한 것이다. 본 발명은 더군다나 그와같은 인슐린 제제 그리고 인슐린 제제의 화학안정성을 개선하는 방법으로 구성되는비경구 제제화에 관한 것이다.
여기서 사용된 "인간 인슐린 유사체" 는 하나 또는 그 이상의 아미노산이 암호화 되지않는 아미노산, 또는 추가 아미노산, 다시말해서, 51개 아미노산 이상으로 구성되는 인간 인슐린을 포함해, 다른 아미노산에 의해 결실 및/또는 치환된 인간 인슐린을 의미한다.
여기서 사용된 "인간 인슐린 유도체" 는 적어도 하나의 유기 치환체가 하나 또는 그 이상의 아미노산에 결합되는 인간 인슐린 또는 그들의 유사체를 의미한다.
본 문맥에서 유니트 "U" 는 6nmol 에 해당한다.
본 발명은 인간 인슐린, 그들의 유사체 및/또는 그들의 유도체, 글리세롤 및/또는 만니톨, 그리고 5 내지 100 mM 의 할로겐화물로 구성되는 수성 인슐린 제제에 관한 것이다.
상기 인슐린 제제는, 예를들면, 저장후 2량체 및 중합체 그리고 탈아미드(desamido) 인슐린을 형성하는데 감소를 초래하는 높은 화학안정성을 갖는다.
더군다나, 물리적 안정성은 다소 적은양의 할로겐화물의 존재에 의해 변질되지 않고, 그리고 인슐린은 인슐린 제제의 장기간 저장에 의해 침전되지 않는다.
할로겐화물은 바람직하게 알칼리 또는 알칼리토류 할로겐화물, 더욱 바람직하게는 염화나트륨 같은 염화물이다.
바람직하게 100 내지 250 mM, 더욱 바람직하게는 140 내지 250 mM, 훨씬 더 바람직하게는 160 내지 200 mM 의 농도에 해당되는 글리세롤 및/또는 만니톨의 양이 존재한다.
본 발명은 인간 인슐린의 유사체 유도체 및/또는 유도체로 구성되는 제제와 연관된 장점을 갖고 있다. 또한 본 발명에 따른 인슐린 제제는 바람직하게, 특히 유사체에서 위치 B28은 Asp, Lys, Leu, Val 또는 위치 B29는 Lys 또는 Pro; 또는 des(B28-B30), des(B27) 또는 des(B30) 인간 인슐린인 하나 또는 그 이상의 신속하게 작용하는 인간 인슐린 유사체를 구성한다. 유사체에서 위치 B28은 Asp 또는 Lys, 그리고 위치 B29 는 Lys 또는 Pro 인 인간 인슐린의 유사체로부터 바람직하게 선택된다. 가장 바람직한 유사체는 AspB28인간 인슐린 또는 LysB28ProB29인간 인슐린 이다.
본 구체예에서, 인슐린 제제물은 바람직하게 5 내지 60mM, 더욱 바람직하게는 5 내지 40mM 의 할로겐화물을 구성한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 인슐린 제제는 하나 또는 그 이상의 친유성 치환체를 갖는 인슐린 같은 지연성 작용 프로파일을 갖는 인슐린 유도체를 구성한다. 바람직한 친유성 인슐린은 WO 95/07931(Novo Nordisk A/S)에 기술된 것들, 예로, LysB29의 ε-아미노기는 적어도 6개의 탄소원자를 구성하는 아실 치환체를 함유하는 인간 인슐린 유도체를 포함해, 아실화된 인슐린이다.
바람직한 인슐린 유도체는 다음과 같다:
B29-Nε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-미리스토일 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일 인간 인슐린, B28-Nε-미리소토일 LysB28ProB29인간 인슐린, B28-Nε-팔미토일 LysB28ProB29인간 인슐린, B30-Nε-미리스토일-ThrB29LysB30인간 인슐린, B30-Nε-팔미토일-ThrB29LysB30인간 인슐린, B29-Nε-(N-팔미토일-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(N-리토콜릴-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린 그리고 B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일) 인간 인슐린; 가장 바람직한 것은 B29-Nε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린이다.
본 구체예에서, 인슐린 제제는, 바람직하게 10 내지 100mM, 더욱 바람직하게 10 내지 70mM의 할로겐화물을 구성한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 인슐린 제제는 인슐린 유도체는 물론 인슐린 유사체를 구성한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 인슐린 제제는 인간 인슐린 또는 인슐린 유사체 또는 유도체의 60 내지 3000 nmol/ml, 바람직하게는 240 내지 1200 nmol/ml, 10 내지 40 ㎍ Zn/100 U 인슐린, 바람직하게는 10 내지 26 ㎍ Zn/100 U 인슐린, 그리고 페놀 화합물의 0 내지 5 mg/ml, 바람직하게는 0 내지 4mg/ml 로 구성된다.
페놀 화합물로서,m-크레졸의 0.5 내지 4.0 mg/ml, 바람직하게는 0.6 내지 4.0 mg/ml 또는 페놀, 또는 그들의 혼합물의 0.5 내지 4.0mg/ml, 바람직하게는 1.4 내지 4.0mg/ml 이 유익하게 사용된다.
본 발명의 인슐린 제제는 인슐린 제제에 공통인 다른성분, 예를들면, 구연산염, 그리고 인산염 완충용액 같은 아연 복합체 약제를 더 함유한다.
본 발명은 본 발명의 인슐린 제제로 구성되는 비경구 약제 제제화에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 인간 인슐린 또는 그들의 유사체 또는 유도체로 구성되는인슐린 제제의 화학안정성을 개선하는 방법에 관한 것인데, 그 방법은 상기 제제에 글리세롤 및/또는 만니톨 그리고 5 내지 100mM 의 할로겐화물을 첨가하는 것으로 구성된다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해, 그러나 제한하는 것으로 해석되지는 않는, 더 예시된다.
실시예 I
100 U/ml AspB28인간 인슐린, 2.6 mg/ml 페놀, 16 mg/ml 글리세롤 그리고 다양한 양의 아연 및 염화나트륨이 제제되었다. pH 는 7.2 내지 7.5 의 범위에서 변하였다. 37℃에서 4주후 안정성 데이터는 다음 표 1에 나타난다.
㎍아연/100U 인슐린 NaCl(mM) pH 형성된 AspB28탈아미드 (Des-amido)인슐린(%) 형성된 이량체 & 중합체(%)
13.1 0 7.2 3.44 1.35
7.5 3.57 1.36
5 7.2 3.48 1.53
7.5 3.31 1.49
20 7.2 2.54 1.72
7.5 2.47 1.26
16.3 0 7.2 3.35 1.44
7.4 3.41 1.46
5 7.2 1.74 0.95
7.5 2.58 1.38
20 7.2 1.91 1.05
7.5 2.00 1.31
19.6 0 7.2 3.07 1.57
7.5 2.85 1.80
5 7.2 2.71 1.36
7.5 2.24 1.46
20 7.2 1.56 1.15
7.5 1.68 1.13
22.8 0 7.2 2.71 2.52
7.5 2.34 1.45
5 7.2 2.18 1.95
7.5 1.90 1.19
20 7.2 1.51 1.05
7.5 1.46 1.09
실시예 Ⅱ
염화나트륨의 농도를 변화시켜 용해된 AspB28인간 인슐린을 함유하는 인슐린 제제는 다음의 방법으로 제제되었다.
AspB28인간 인슐린 370.4 mg 이 0.2N 염산 1.6 ml 및 염화아연 용액 (40 μg Zn/ml) 49 μl를 첨가해 용해시켰다. 40 mg/ml 글리세롤, 3.75 mg/g 페놀 및 4.30 mg/gm-크레졸을 함유하는 용액 40 g을 혼합하는 동안 인슐린 용액에 첨가하였다.
a) 12.0 mg/g 디소디움 포스페이트 이수산기 화합물 + 5 μl/g 2 N 수산화 나트륨, b) 12.0 mg/g 디소디움 포스페이트 이수산기 화합물 + 5 μl/g 2 N 수산화나트륨 + 5 mg/g 염화나트륨 또는 c) 12.0 mg/g 디소디움 포스페이트 이수산기 화합물 + 5 μl/g 2 N 수산화 나트륨 + 10 mg/g 염화나트륨을 함유하는 용액 20 g 이 혼합하는 동안 첨가하였다. pH를 pH 7.40 ± 0.05로 조정하였고 100 ml 이 되게 물을 첨가하였다. AspB28인간인슐린 제제를 펜필 카트리지 안으로 도입하였고 25℃ 및 37℃에서 안정성 시험을 하였다. 두가지 다른 온도 및 13.5 mM 인산염 농도, 19.6 μg Zn/100 U 인슐린 및 pH = 7.4에서 얻은 안정성 데이터는 표 2에 개요된다.
첨가된 NaCl(mM) 총 염소이온농도(mM) 형성된 AspB28탈아미드 인슐린(%) 형성된 이량체 & 중합체(%)
37℃에서 8주 후에 얻은 데이터
0 4.4 7.0 1.86
17 20.8 4.2 1.29
34 37.8 3.5 1.07
25℃에서 8개월 후에 얻은 데이터
0 4.4 6.4 1.0
17 20.8 4.1 0.8
34 37.8 3.7 0.8
실시예 Ⅲ
염화나트륨 농도를 변화시켜 용해된 AspB28인간 인슐린을 함유하는 인슐린 제제는 다음의 방법으로 제제되었다:
AspB28인간 인슐린 369.4 mg을 0.2 N 염산 1.6 ml 및 염화아연 용액 (40 ㎎Zn/ml) 49 μl를 첨가해 물에서 용해시켰다. 글리세롤 40 mg/g, 페놀 3.75 mg/g 및m-크레졸 4.30 mg/g을 함유하는 용액 40 g을 혼합하는 동안 용액에 첨가하였다. 디소디움 포스페이트 이수산기 화합물 24.0 mg/g 및 2 N 수산화 나트륨 11 μl/g을 함유하는 용액 10 g을 혼합하는 동안 첨가하였다. 최종적으로 염화나트륨 40 mg/g을 함유하는 변화시킨 용액의 양 (0 g 내지 4.38 g)을 표 4에서 언급한 염화나트륨 용액에 혼합하는 동안 첨가하였다. pH 는 7.40 ± 0.05 로 조정하였고 100 ml 이 되게 물을 첨가하였다. AspB28인간 인슐린 제제를 펜필 카트리지 안으로 도입하였고 25℃ 및 37℃에서 안정성 시험을 하였다. 두 대의 다른 온도 및 13.5 mM 의 인산염 농도에서 얻은 안정성 데이터는 표 3에 개요된다.
첨가된 NaCl(mM) 총 염소이온농도(mM) 형성된 AspB28탈아미드 인슐린(%) 형성된 이량체 & 중합체(%)
37℃에서 6주 후에 얻은 안정성 데이터
5 8.5 4.1 0.99
12.5 16.3 3.6 0.92
20 23.8 3.0 0.87
25 28.8 3.0 0.82
30 33.8 2.8 0.80
25℃에서 12주 후에 얻은 안정성 데이터
0 3.8 2.7 0.36
5 8.5 2.3 0.32
12.5 16.3 1.8 0.39
20 23.8 1.7 0.39
25 28.8 1.8 0.38
30 33.8 1.7 0.38
실시예 Ⅳ
인산염 및 염화나트륨의 농도를 변화시켜 용해된 AspB28인간 인슐린을 함유하는 인슐린 제제는 다음 방법으로 제제되었다:
AspB28인간 인슐린 357.7 mg을 0.2 N 염산 1.6 ml 및 염화아연 용액 (40 mg Zn/ml) 49 μl를 첨가해 물에서 용해시켰다. 글리세롤 80 mg/g, 페놀 7.50 mg/g 및m-크레졸 8.60 mg/g을 함유하는 용액 20 g을 혼합하는 동안 용액에 첨가하였다. 디소디움 포스페이트 이수산기 화합물 24.0 mg/g 및 2 N 수산화나트륨 11 μl/g을 함유하는 변화시킨 용액의 양 (3.71 g 내지 6.71 g)을 혼합하는 동안 첨가하였고, 염화나트륨 40 mg/g을 함유하는 최종적으로 변화시킨 용액의 양 (0 g 내지 3.65 g)을 표 6에서 언급된 염화나트륨 용액을 얻기위해 혼합하는 동안 첨가되었다. pH 는 pH 7.40 ± 0.05 로 조정하였고 100 ml 이 되게 물을 첨가하였다. AspB28인간 인슐린 제제를 펜필 카트리지 안으로 도입하였고 25℃ 및 37℃에서 안정성 시험을 하였다. 두가지 다른 온도 및 세 개의 다른 인산염 농도 그리고 19.6 μg Zn/100 U 그리고 pH = 7.4에서의 데이터는 표 4,5 및 6 에서 개요된다.
첨가된 NaCl(mM) 염소이온의 총농도(mM) 인산염농도(mM) 형성된 AspB28탈아미드 인슐린(%) 형성된 이량체 & 중합체(%)
37℃에서 6주 후에 얻은 데이터
0 3.8 5 4.7 1.4
5 8.8 5 3.7 1.3
10 13.8 5 3.4 1.2
15 18.8 5 3.1 1.1
20 23.8 5 2.7 1.1
25 28.8 5 3.0 0.9
25℃에서 12주 후에 얻은 데이터
0 3.8 5 2.2 0.5
5 8.8 5 1.7 0.4
10 13.8 5 1.5 0.4
15 18.8 5 1.4 0.4
20 23.8 5 1.3 0.4
25 28.8 5 1.3 0.4
첨가된 NaCl(mM) 염소이온의 총농도(mM) 인산염농도(mM) 형성된 AspB28탈아미드 인슐린(%) 형성된 이량체 & 중합체(%)
37℃에서 6주 후에 얻은 데이터
0 3.8 7 4.3 1.2
5 8.8 7 3.6 1.2
10 13.8 7 3.1 1.1
15 18.8 7 3.1 1.0
20 23.8 7 2.9 1.0
25 28.8 7 2.8 1.1
25℃에서 12주 후에 얻은 데이터
0 3.8 7 2.0 0.5
5 8.8 7 1.7 0.4
10 13.8 7 1.4 0.4
15 18.8 7 1.5 0.4
20 23.8 7 1.4 0.4
25 28.8 7 1.3 0.4
첨가된 NaCl(mM) 염소이온의 총농도(mM) 인산염농도(mM) 형성된 AspB28탈아미드 인슐린(%) 형성된 이량체 & 중합체(%)
37℃에서 6주 후에 얻은 데이터
0 3.8 9 4.9 1.2
5 8.8 9 4.0 1.1
10 13.8 9 3.7 1.0
15 18.8 9 3.5 1.0
20 23.8 9 3.5 1.0
25 28.8 9 3.1 0.9
25℃에서 12주 후에 얻은 데이터
0 3.8 9 n.d. 0.4
5 8.8 9 1.8 0.4
10 13.8 9 1.5 0.4
15 18.8 9 1.5 0.4
20 23.8 9 1.6 0.4
25 28.8 9 1.4 0.4
실시예 V
B29-Nε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린 0.6mM, 1.5 또는 4.0mg/ml 페놀, 5mM 인산염 나트륨, 아연 13.1 ㎍/ml, 그리고 다양한 양의 염화나트륨 및 만니톨을 함유하는 용액이 제제되었다. pH 는 7.4 로 조정되었다. 13주동안 25℃에서 또는 8주동안 37℃에서 저장후 안정성 데이터(이량체 및 중합체의 형성)가 다음의 표 7에나타난다.
NaCl(mM) 만니톨(mg/ml) 페놀 1.5mg/ml 페놀 4.0mg/ml
37℃에서 8주 후에 형성된 이량체 & 중합체(%)
20 31 0.77 0.77
50 22 0.71 0.71
75 13 0.65 0.70
100 5 0.66 0.68
25℃에서 13주 후에 형성된 이량체 & 중합체(%)
20 31 0.40 0.42
50 22 0.35 0.37
75 13 0.34 0.39
100 5 0.31 0.37
실시예 VI
B29-Nε-미리스토일 des(B30) 인간 인슐린 0.6mM, 페놀 1.5mg/ml 및 m-크레졸 1.72mg/ml, 글리세롤 16mg/ml 또는 만니톨 36mg/ml, 아연 13.1 ㎍/ml, 인산염 나트륨 7mM 그리고 다양한 양의 염화나트륨을 함유하는 용액을 제제하였다. pH를 7.5로 조정하였다. 13주동안 25℃ 또는 8 주동안 37℃에서 저장후 안정성 데이타(이량체 및 중합체의 형성)가 다음의 표 8에 나타난다.
NaCl(mM) 글리세롤 16mg/ml 만니톨 36mg/ml
37℃에서 8 주후에 형성된 이량체 & 중합체(%)
5 2.55 2.28
10 2.25 1.90
20 1.85 1.61
30 1.83 n.d.
40 1.78 1.56
50 1.68 n.d.
25℃에서 13주 후에 형성된 이량체 & 중합체 (%)
5 1.08 1.05
10 0.98 0.84
20 0.80 0.71
30 0.80 n.d.
40 0.79 0.70
50 0.72 n.d.

Claims (38)

  1. 인간 인슐린, 그것의 유사체 및/또는 그것의 유도체,
    글리세롤 및/또는 만니톨, 그리고
    5 내지 100mM의 할로겐화물
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 인슐린 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 할로겐화물은 알칼리 또는 알칼리토류 할로겐화물인 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 할로겐화물은 염화물인 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 할로겐화물은 염화나트륨인 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 100 내지 250mM의 글리세롤 및/또는 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 140 내지 250mM의 글리세롤 및/또는 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 160 내지 200mM의 글리세롤 및/또는 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, B28 위치가 Asp, Lys, Leu, Val 또는 Ala이고 B29 위치가 Lys 또는 Pro인 인간 인슐린 유사체; 또는 des(B28-B30), des(B27) 또는 des(B30) 인간 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  9. 제 8 항에 있어서, B28 위치가 Asp 또는 Lys이고 B29 위치가 Lys 또는 Pro인 인간 인슐린 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  10. 제 8 항에 있어서, AspB28인간 인슐린 또는 LysB28ProB29인간 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  11. 제 8 항에 있어서, des(B30) 인간 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 60nM 의 할로겐화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 40nM 의 할로겐화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 친유성 치환체를 가지는 인간 인슐린 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  15. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 아실화된 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  16. 제 14 항에 있어서, 인슐린 유도체는 B29-Nε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-미리스토일 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일 인간 인슐린, B28-Nε-미리스토일 LysB28ProB29 인간 인슐린, B28-Nε-팔미토일 LysB28ProB29인간 인슐린, B30-Nε-미리스토일-ThrB29LysB30인간 인슐린, B30-Nε-팔미토일-ThrB29LysB30인간 인슐린, B29-Nε-(N-팔미토일-γ-글루타밀)-des (B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(N-리토콜릴-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린,B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일)-des(B30) 인간 인슐린 그리고 B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일) 인간 인슐린으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  17. 제 16 항에 있어서, 인슐린 유도체는 B29-Nε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  18. 제 14 항에 있어서, 10 내지 100mM의 할로겐화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  19. 제 15 항에 있어서, 10 내지 100mM의 할로겐화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  20. 제 16 항에 있어서, 10 내지 100mM의 할로겐화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  21. 제 17 항에 있어서, 10 내지 100mM의 할로겐화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  22. 제 14 항에 있어서, 10 내지 70mM의 할로겐화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  23. 제 15 항에 있어서, 10 내지 70mM의 할로겐화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  24. 제 16 항에 있어서, 10 내지 70mM의 할로겐화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  25. 제 17 항에 있어서, 10 내지 70mM의 할로겐화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  26. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 유사체 및 인슐린 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  27. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 60 내지 3000nmol/ml의 인간 인슐린, 인슐린 유사체 또는 인슐린 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  28. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 240 내지 1200nmol/ml의 인간 인슐린, 인슐린 유사체 또는 인슐린 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  29. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 10 내지 40μg Zn/100U의 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  30. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 10 내지 26μg Zn/100U의 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  31. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 0 내지 5mg/ml의 페놀화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  32. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 0 내지 4mg/ml의 페놀화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  33. 제 31 항에 있어서, 0.5 내지 4.0mg/ml의 m-크레졸 또는 0.5 내지 4.0mg/ml의 페놀, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  34. 제 31 항에 있어서, 0.6 내지 4.0mg/ml의 m-크레졸 또는 1.4 내지 4.0mg/ml의 페놀, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  35. 제 32 항에 있어서, 0.5 내지 4.0mg/ml의 m-크레졸 또는 0.5 내지 4.0mg/ml의 페놀, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  36. 제 32 항에 있어서, 0.6 내지 4.0mg/ml의 m-크레졸 또는 1.4 내지 4.0mg/ml의 페놀, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  37. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 인슐린 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 비경구적 약학적 제제.
  38. 인간 인슐린 또는 그것의 유사체 또는 유도체를 포함하는 인슐린 제제의 화학적 안정성을 개선하는 방법으로서, 상기 제제에 글리세롤 및/또는 만니톨 그리고 5 내지 100mM의 할로겐화물을 첨가하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR10-1998-0710429A 1996-06-20 1997-06-19 Nacl을함유하는인슐린제제 KR100451778B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK0685/96 1996-06-20
DK685/96 1996-06-20
DK68596 1996-06-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000022031A KR20000022031A (ko) 2000-04-25
KR100451778B1 true KR100451778B1 (ko) 2004-11-16

Family

ID=8096378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0710429A KR100451778B1 (ko) 1996-06-20 1997-06-19 Nacl을함유하는인슐린제제

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0921812B2 (ko)
JP (2) JP4404380B2 (ko)
KR (1) KR100451778B1 (ko)
CN (1) CN1120019C (ko)
AT (1) ATE208208T1 (ko)
AU (1) AU720484B2 (ko)
BR (1) BR9709845B1 (ko)
CA (1) CA2258097C (ko)
CZ (1) CZ297937B6 (ko)
DE (1) DE69708121T3 (ko)
DK (1) DK0921812T4 (ko)
ES (1) ES2167751T5 (ko)
HU (1) HU228094B1 (ko)
IL (2) IL127366A0 (ko)
NO (1) NO324430B1 (ko)
PL (1) PL189964B1 (ko)
PT (1) PT921812E (ko)
RU (1) RU2182015C2 (ko)
UA (1) UA49890C2 (ko)
WO (1) WO1997048414A1 (ko)
ZA (1) ZA975470B (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69924232D1 (de) 1998-01-09 2005-04-21 Novo Nordisk As Stabilisierte insulin-zubereitungen
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
ATE259653T1 (de) * 1998-11-18 2004-03-15 Novo Nordisk As Stabile wässrige insulinzubereitungen ohne phenol und kresol
JP2002535287A (ja) * 1999-01-26 2002-10-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 単分散性６量体のアシル化されたインスリンアナログ製剤
AU4937699A (en) * 1999-04-05 2000-10-23 Olga Evgenievna Kolesova Use of succinic acid or salts thereof for the treatment of diabetes mellitus andwound healing
EP1523993A1 (en) * 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly & Company Polypeptide compositions with improved stability
ES2236010T3 (es) * 1999-12-16 2005-07-16 Eli Lilly And Company Composiciones de polipeptidos con estabilidad mejorada.
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
CA2581798A1 (en) 2004-10-05 2006-04-13 Petter Lybeck A pharmaceutical formulation comprising crystalline insulin and dissolved insulin
HUE037449T2 (hu) 2008-10-17 2018-08-28 Sanofi Aventis Deutschland Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja
RU2537239C2 (ru) 2009-11-13 2014-12-27 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин
PE20121316A1 (es) 2009-11-13 2012-10-05 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina
PT2611458T (pt) 2010-08-30 2016-12-16 Sanofi Aventis Deutschland Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
PT2750699E (pt) 2011-08-29 2015-11-03 Sanofi Aventis Deutschland Acelerómetro pendular
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
AU2013368990B2 (en) * 2012-12-26 2017-05-18 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
WO2015104314A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
RU2016132386A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
AU2015205620A1 (en) * 2014-01-09 2016-07-14 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
JP2020143105A (ja) * 2014-01-09 2020-09-10 サノフイＳａｎｏｆｉ インスリンアスパルトの安定化された医薬製剤
CA2970200A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK116527B (da) * 1967-03-01 1970-01-19 Nordisk Insulinlab Fremgangsmåde til fremstilling af en hurtigtvirkende, holdbar, neutral opløsning af rent krystallinsk okseinsulin eller okseinsulin, der ved tilsætning af Zn er krystalliserbart i vand, eller blandinger af okseinsulin og insulin af anden oprindelse.
US4783441A (en) † 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
US4439181A (en) * 1981-01-26 1984-03-27 Regents Of The University Of Minnesota Polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration
AU550068B2 (en) † 1981-03-10 1986-02-27 Novo Nordisk A/S Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts
US4839341A (en) * 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
PH25772A (en) * 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
PT93057B (pt) * 1989-02-09 1995-12-29 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de analogos da insulina
DE122006000015I1 (de) * 1993-06-21 2006-06-29 Novo Nordisk As Asp-B28-Insulinkristalle
AU682061B2 (en) * 1993-09-17 1997-09-18 Novo Nordisk A/S Acylated insulin
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5461031A (en) * 1994-06-16 1995-10-24 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations

Also Published As

Publication number Publication date
CA2258097C (en) 2011-02-08
CN1120019C (zh) 2003-09-03
ES2167751T5 (es) 2012-03-30
BR9709845A (pt) 1999-08-10
JP4404380B2 (ja) 2010-01-27
CZ395698A3 (cs) 1999-05-12
JP2009235075A (ja) 2009-10-15
DE69708121D1 (de) 2001-12-13
DE69708121T3 (de) 2012-05-16
IL127366A0 (en) 1999-10-28
NO324430B1 (no) 2007-10-15
AU3253697A (en) 1998-01-07
HUP9904031A2 (hu) 2000-04-28
HU228094B1 (en) 2012-10-29
AU720484B2 (en) 2000-06-01
PL330763A1 (en) 1999-05-24
DE69708121T2 (de) 2002-08-01
NO985981D0 (no) 1998-12-18
ATE208208T1 (de) 2001-11-15
DK0921812T4 (da) 2012-04-02
CN1222083A (zh) 1999-07-07
CA2258097A1 (en) 1997-12-24
NO985981L (no) 1998-12-18
HUP9904031A3 (en) 2000-10-30
CZ297937B6 (cs) 2007-05-02
EP0921812B2 (en) 2011-12-21
RU2182015C2 (ru) 2002-05-10
DK0921812T3 (da) 2002-02-11
IL127366A (en) 2007-07-04
PT921812E (pt) 2002-04-29
PL189964B1 (pl) 2005-10-31
ES2167751T3 (es) 2002-05-16
KR20000022031A (ko) 2000-04-25
BR9709845B1 (pt) 2008-11-18
EP0921812A1 (en) 1999-06-16
WO1997048414A1 (en) 1997-12-24
JP2000513344A (ja) 2000-10-10
UA49890C2 (uk) 2002-10-15
EP0921812B1 (en) 2001-11-07
ZA975470B (en) 1997-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100451778B1 (ko) Nacl을함유하는인슐린제제
US5866538A (en) Insulin preparations containing NaCl
JP4472027B2 (ja) 炭水化物含有インスリン製剤
US5948751A (en) X14-mannitol
EP1506230B1 (en) Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin
EP1044016B1 (en) Stabilised insulin compositions
ES2405994T3 (es) Soluciones estabilizadas de teriparatide
US20030232748A1 (en) Novel formulations
US5547930A (en) AspB28 insulin crystals
WO2010028055A1 (en) Insulin with a basal release profile
JP2001199899A (ja) インスリン類似化合物複合体
RU2204411C2 (ru) Инсулиновые препараты, содержащие углеводы
MXPA98010515A (en) Insulin preparations containing so chloride
IL127365A (en) Insulin preparations containing carbohydrates

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
J202 Request for trial for correction [limitation]
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR CORRECTION REQUESTED 20120613

Effective date: 20121030

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130906

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140901

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150827

Year of fee payment: 12

EXPY Expiration of term