CZ297937B6 - Vodný inzulínový prípravek obsahující chlorid sodný, zpusob a pouzití - Google Patents
Vodný inzulínový prípravek obsahující chlorid sodný, zpusob a pouzití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297937B6 CZ297937B6 CZ0395698A CZ395698A CZ297937B6 CZ 297937 B6 CZ297937 B6 CZ 297937B6 CZ 0395698 A CZ0395698 A CZ 0395698A CZ 395698 A CZ395698 A CZ 395698A CZ 297937 B6 CZ297937 B6 CZ 297937B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- insulin
- human insulin
- preparation according
- human
- des
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Vodné inzulínové prípravky s vynikající chemickoustabilitou, obsahující lidský inzulín nebo jeho analog ci derivát, glycerol anebo manitol, 5 az 100mM halogenidu, smes 0,5 az 4,0 mg/ml m-kresolu a 0,5 az 4,0 mg/ml fenolu, kde halogenid je vybrán ze skupiny obsahující halogenid alkalického prvku nebo prvku alkalických zemin.
Description
Vodný inzulínový přípravek obsahující chlorid sodný, způsob a použití
Oblast techniky
Uváděný vynález se týká vodných inzulínových přípravků, obsahujících lidský inzulín nebo jeho analog či derivát, přičemž tento přípravek má lepší chemickou stabilitu. Vynález se dále týká parenterálně aplikovaných prostředků, které takové inzulínové přípravky obsahují a způsobů jak zdokonalit chemickou stabilitu inzulínových přípravků.
Dosavadní stav techniky
Diabetes je obecné označení pro poruchy u lidí kteří mají nadměrné vylučování moči, jako u úplavice cukrové a úplavice močové. Cukrovka je metabolická porucha, při níž je schopnost využívat glukózu více či méně zcela ztracena. Asi 2 % všech lidí trpí diabetem.
Od zavedení inzulínu v dvacátých letech tohoto století byly uděleny velké kroky při zdokonalování léčení cukrovky. Aby se vyhnuli extrémním hladinám cukru v krvi, diabetičtí pacienti často praktikují injekční terapii, kde je inzulín podáván s každým jídlem.
Při léčení cukrovky se doporučuje a používá velké množství inzulínových přípravků, jako je normální inzulín, Semilente® inzulín, Isophane inzulín, zink-inzulin, protamin zink-inzulin a Ultralente® inzulín. Diabetičtí pacienti se léčí inzulínem několik desetiletím proto je velká potřeba inzulínových přípravků, které jsou bezpečné a zlepšují kvalitu života pacientů. Pro některé komerčně dostupné inzulínové přípravky je charakteristický rychlý nástup jejich účinku, jiné přípravky mají relativně pomalejší nástup účinku, ale vykazují více či méně prodloužené působení. Rychle působící inzulínové přípravky jsou obvykle roztoky inzulínu, zatímco zpomaleně působící inzulínové přípravky mohou být suspenze, obsahující inzulín v krystalické anebo amorfní formě, vysrážené přidáním buď samotných solí zinku, nebo přídavkem protaminu, nebo jejich kombinací. Navíc někteří pacienti užívají přípravky, které mají jak rychlý nástup účinku, tak prodloužené působení. Takový přípravek může být inzulínový roztok, kde jsou suspendovány krystaly inzulínu s protaminem. Někteří pacienti si sami zhotovují konečný přípravek smícháním inzulínového roztoku se suspenzním přípravkem v poměru požadovaném dotyčným pacientem.
Lidský inzulín sestává ze dvou polypeptidových řetězců, tzv. řetězců A a B, které obsahují 21 a 30 aminokyselin. A a B řetězce jsou vzájemně spojeny dvěma cysteinovými disulfídickými můstky. Inzulín od většiny ostatních druhů má podobnou stavbu, ale nemusí obsahovat stejné aminokyseliny na odpovídajících pozicích v řetězci, jako u lidského inzulínu.
Rozvoj procesů, známých jako genové inženýrství, umožnil snadno připravit velké množství rozmanitých inzulínových sloučenin, analogických lidskému inzulínu. U těchto analogů inzulínu byla jedna nebo více aminokyselin nahrazena jinými aminokyselinami, které jsou kódovány nukleotidovými sekvencemi. Protože lidský inzulín, jak bylo vysvětleno výše, obsahuje 51 aminokyselinových zbytků, je zřejmém, že je možný veliký počet analogů inzulínu a skutečně bylo připraveno velké množství těchto analogů, často se zajímavými vlastnostmi. V roztocích lidského inzulínu o koncentracích v oblasti injekčních přípravků je inzulínová molekula přítomna v asociované formě jako hexamer. (Brange a kol.: Diabetes Care 13, (1990), 923 - 954). Má za to, že rychlost absorbce do krevního oběhu po subkutánní injekci závisí na velikosti molekuly a bylo zjištěno, že analogy inzulínu s takovými aminokyselinovými změnami, které zabraňují nebo inhibují tvorbu těchto hexan, mají neobvykle rychlý nástup účinku (Branga a kol.: tamtéž). To má pro diabetického pacienta velkou terapeutickou hodnotu.
Farmaceutické přípravky, které jsou založeny na analozích lidského inzulínu, byly např. publikovány Heinemanem a kol., Luttermanem a kol., a Wiefelsem a kol. na mezinárodním sympoziu „Frontiers in Insulin Pharmacology“ v Hamburku 1992.
- 1 CZ 297937 B6
Dále jsou v US 5 474 978 popsány rychle působící, parenterálně aplikované přípravky, které obsahují hexamemí komplex analogu lidského inzulínu, skládající se ze šesti monomerů inzulínového analogu, zinečnatých iontů a přinejmenším tří molekul fenolového derivátu.
Normálně jsou inzulínové přípravky podávání formou subkutánní injekce. Co je důležité pro pacienta, je průběh působení inzulínového přípravku, což je vliv inzulínu na metabolizmus glukózy, v závislosti na čase uplynulém od injekce. Na tomto průběhu jsou mimo jiné důležité čas začátku účinku, maximální úroveň a celková doba působení. Pacienty jsou vyžadovány rozmanité inzulínové přípravky s odlišným časovým průběhem působení. Tentýž pacient může v jednom dnu použít inzulínové přípravky s velmi odlišnými průběhy působení. Požadovaný časový průběh působení závisí např. na denní době a na množství a složení kteréhokoli pacientova jídla.
Stejně důležitá je však chemická stabilita inzulínového přípravku, kvůli rozšířenému užívání injekčních zařízení - inzulínových per, což jsou zařízení obsahující zásobník Penfil®, v nichž je inzulínový přípravek skladován do doby, dokud není zásobník vyprázdněn. To může u zařízení obsahujících zásobníky o obsahu 1,5 až 3,0 ml trvat přinejmenším 1 až 2 týdny. Během skladování nastávají ve struktuře inzulínu chemické kovalentní změny. To může vést k tvorbě molekul, které jsou méně aktivní a potenciálně imunogenní jako např. deaminační produkty nebo transformační produkty o vyšších molekulových hmotnostech (dimery, polymery atd.). Souhrnná studie o chemické stabilitě inzulínu je podána v publikaci Jens Brange: „Stability of Insulin“, Kluwer Academie Publishers, 1994.
V Acta Pharmaceutica Nordica 4(6), 1992, str. 149-158 jsou popsány inzulínové přípravky, v nichž byla měřena koncentrace chloridu sodného z rozmezí 0 až 250 mM. Nicméně většina přípravků, včetně všech těch, které navíc obsahují glycerol, obsahují poměrně vysoké množství chloridu sodného, tj. 0,7%, odpovídající koncentraci 120 mM. V tomto dokumentuje uvedeno, že zatímco chlorid sodný má na inzulínové přípravky obecně stabilizující vliv, glycerol a glukóza vedou ke zvýšenému chemickému poškození.
Překvapivě však bylo nyní ukázáno, že lze získat inzulínové přípravky s lepší chemickou stabilitou a přítomnosti glycerolu anebo manitolu i při dosti nízkých koncentracích halogenidů.
Podstata vynálezu
Termínem „analog lidského inzulínu“ je zde míněn takový lidský inzulín, v němž jedna nebo více aminokyselin bylo odstraněno, nebo zaměněno jinými aminokyselinami, včetně nekódovaných aminokyselin, nebo lidský inzulín, obsahující další aminokyseliny, tj. více než 51 aminokyselin.
Termínem „derivát lidského inzulínu“ je zde míněn takový lidský inzulín nebo jeho analog, v němž je k jedné nebo více aminokyselinám vázán přinejmenším jeden organický substituent.
Ve zde používaném kontextu jedna jednotka „U“ odpovídá 6 nmol.
Předkládaný vynález se týká vodných inzulínových přípravků, obsahujících:
- lidský inzulín nebo jeho analog či derivát,
- glycerol anebo manitol,
- 5 až 100 mM halogenidů, vztaženo na vodný inzulínový přípravek,
- směs 0,5 až 4,0 mg/ml m-kresolu s 0,5 až 4,0 mg/ml fenolu, vztaženo na vodný inzulínový přípravek, přičemž halogenid je vybrán ze skupiny obsahující halogenid alkalického prvku nebo prvku alkalických zemin.
- 2 CZ 297937 B6
Výše uvedený inzulínový přípravek má vysokou chemickou stabilitu, která se např. projevuje snížením tvorby dimerů a polymerů a deaminovaných inzulínů v průběhu skladování. Navíc není přítomností dosti malých množství halogenidů poškozena fyzikální stabilita a inzulín se nesráží během dlouhodobého uložení inzulínových přípravků.
Halogenid je s výhodou halogenid alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, výhodně pak chlorid jako je chlorid sodný.
Glycerol anebo manitol je přítomen s výhodou v množství, které odpovídá koncentraci 100 až 250 mM, výhodně 140 až 250 mM, ještě výhodněji 160 až 200 mM.
Předkládaný vynález je zvláště výhodný ve spojení s přípravky, které obsahují analogy anebo deriváty lidského inzulínu. Tedy inzulínové přípravky připravené podle tohoto vynálezu s výhodou obsahují jeden nebo více rychle působících analogů lidského inzulínu, zvláště analogů, kde v poloze B28 je Asp, Lys, Leu, Val nebo Ala a v poloze B29 je Lys nebo Pro; nebo des(B28B30), des(B27) nebo des(B30) lidský inzulín. Analog inzulínu je přednostně vybírán z analogů lidského inzulínu které mají v poloze B28 Asp nebo Lys v poloze B29 je Lys nebo Pro. Nejvýhodnější analogy jsou Asp lidský inzulín nebo Lys Pro lidský inzulín.
V tomto provedení obsahuje inzulínový přípravek 5 až 60 nM, ještě výhodněji 5 až 40 nM halogenidů.
V jiném provedení obsahuje inzulínový přípravek připravený podle tohoto vynálezu inzulínový derivát, který má protrahovaný průběh účinku, jako jsou inzulíny, které mají jeden nebo více lipofilních substituentů. Výhodné lipofilní inzulíny jsou acylované inzulíny včetně těch, které jsou popsány v WO 95/07931 (Novo Nordisk A/S), např. deriváty lidského inzulínu, u kterých e-aminokyselina LysB29 obsahuje jako substituent acyl, který má přinejmenším 6 atomů uhlíku.
Výhodné deriváty inzulínu jsou následující:
B29-Ne-myristoyl-des(B30) lidský inzulín, B29-Ne-myristoyl lidský inzulín, B29-Ne-palmitoyl lidský inzulín, B28-Ne-myristoyl LysB28ProB29 lidský inzulín, B28-Ne-palmitoyl LysB28ProB29 lidský inzulín, B30-Ne-myristoyl-ThrB29Lys3°-lidský inzulín, B30-Ne-palmitoylThrB29Lys30- lidský inzulín, B29-Ne-(N-palmitoyl-Y-glutamyl)-des(B30)-lidský inzulín, B29-N£-(N-litochlyl-y-glutamyl)-des(B30)-lidský inzulín a B29-Ne-(o>-karboxyheptadekanoyl)-des(B30)-lidský inzulín, přičemž nejvýhodnější je B29-Ne-myristoyl-des(B30)lidský inzulín.
V tomto provedení obsahuje inzulínový přípravek 10 až 100 mM, ještě výhodněji 10 až 70 mM halogenidů.
V určitém provedení obsahuje inzulínový přípravek, připravený podle tohoto vynálezu, analog inzulínu a rovněž inzulínový derivát.
Ve výhodném provedení podle tohoto vynálezu obsahuje inzulínový přípravek: 60 až 3000 nmol/ml, výhodněji 240 až 1200 nmol/ml, lidského inzulínu nebo analogu inzulínu anebo derivátu inzulínu, 10 až 40 pg Zn/100 U inzulínu, výhodněji 10 až 26 pg Zn/100 U inzulínu a fenolickou sloučeninu v množství 0 až 5 mg/ml, s výhodou 0 až 4 mg/ml.
Jako fenolická sloučenina je s výhodou použit m-krezol v množství 0,5 až 4,0 mg/ml, s výhodou 0,6 až 4,0 mg/ml nebo fenol v množství 0,5 až 4,0 mg/ml, s výhodou 1,4 až 4,0 mg/ml.
- 3 CZ 297937 B6
Inzulínový přípravek podle tohoto vynálezu může navíc obsahovat další složky, běžně používané v inzulínových přípravcích, např. činidla, vytvářející komplex se zinkem, jako je citrát, a fosfátové pufry.
Předložený vynález se dále týká parenterálně aplikovaných prostředků, které obsahují inzulínové přípravky podle vynálezu. Navíc se předložený vynález zabývá způsoby jak zdokonalit chemickou stabilitu inzulínových přípravků, které obsahují lidský inzulín, jeho analog či derivát, tyto metody zahrnují přidání glycerolu anebo manitolu a 5 až 100 mM halogenidu.
Vynález je dále doložen následujícími příklady které však nejsou míněn jako omezování oblasti uplatnění vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
Byly připraveny roztoky obsahující lOOU/ml AspB28 lidského inzulínu, 2,6 mg/ml fenolu, 16 mg/ml glycerolu a různá množství zinku a chloridu sodného. Výsledné pH se pohybovalo v rozmezí 7,2 až 7,5. Údaje o stabilitě po 4-týdenním skladování jsou uvedeny v následující tabulce I.
- 4 CZ 297937 B6
Tabulka 1
pg Zn/100 U inzulínu | NaCl (mM) | PH | % vytvořených Asp828 Des-amino-inzulínů | % vytvořených Di- & polymerů |
13,1 | 0 | 7.2 | 3,44 | 1,35 |
7,5 | 3,57 | 1,36 | ||
5 | 7,2 | 3,48 | 1,53 | |
7,5 | 3,31 | 1,49 | ||
20 | 7,2 | 2,54 | 1,72 | |
7,5 | 2,47 | 1,26 | ||
16,3 | 0 | 7,2 | 3,35 | 1,44 |
7,5 | 3,41 | 1,46 | ||
5 | 7,2 | 1,74 | 0,95 | |
7,5 | 2,58 | 1,38 | ||
20 | 7,2 | 1,91 | 1,05 | |
7,5 | 2,00 | 1,31 | ||
19,6 | 0 | 7,2 | 3,07 | 1,57 |
7,5 | 2,85 | 1,80 | ||
5 | 7,2 | 2,71 | 1,36 | |
7,5 | 2,24 | 1,46 | ||
20 | 7,2 | 1,56 | 1,15 | |
7,5 | 1,68 | 1,13 | ||
22,8 | 0 | 7,2 | 2,71 | 2,52 |
7,5 | 2,34 | 1,45 | ||
5 | 7,2 | 2,18 | 1,95 | |
7,5 | 1,90 | 1,19 | ||
20 | 7,2 | 1,51 | 1,05 | |
7,5 | 1,46 | 1,09 |
Příklad II
Inzulínové přípravky, obsahující rozpuštěný AspB28 lidský inzulín s různými koncentracemi chloridu sodného, byly připraveny následujícím způsobem:
370,4 mg lidského inzulínu AspB28 bylo rozpuštěno ve vodě za přidání 1,6 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkové a 49 μΐ roztoku chloridu zinečnatého (40 mg Zn/ml). Poté bylo k roztoku inzulínu za míchání přidáno 40 g roztoku, obsahujícího 40 mg/g glycerolů, 3,75 mg/g fenolu a 4,30 mg/g m-krezolu. Dále bylo za míchání přidáno 20 g roztoku, obsahujícího:
- 5 CZ 297937 B6
a) 12 mg/g dihydrátu monohydrofosfátu sodného + 5 μΐ/g 2 N hydroxidu sodného,
b) 12 mg/g dihydrátu monohydrofosfátu sodného + 5 μΐ/g 2 N hydroxidu sodného + 5 mg/g chloridu sodného,
c) 12 mg/g dihydrátu monohydrofosforečnanu sodného + 5 μ1/2 N hydroxidu sodného + 10 mg/g chloridu sodného
Výsledné pH bylo upraveno na 7,40 ± 0,05, pak byla přidána voda do 100 ml. Přípravek lidského AspB28 inzulínu byl naplněn do zásobníku Penfíl® a byly provedeny testy stability při 25 až 37 °C. Údaje o stabilitě, získané při dvou různých teplotách a při koncentraci fosfátu 13,5 mM, 19,6 pg Zn/100 U inzulínu a pH = 7,4 jsou souhrnně uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
přidaný NaCI (mM) | celková koncentrace CF(mM) | % vytvořených Asp828 Des-amino inzulínů | % vytvořených Di- & polymerů |
Hodnoty po 8 týdnech při 37 °C | |||
0 | 4,4 | 7,0 | 1,86 |
17 | 20,8 | 4,2 | 1,29 |
34 | 37.8 | 3,5 | 1,07 |
Hodnoty po 8 měsících při 25 eC | |||
0 | 4,4 | 6,4 | 1,0 |
17 | 20,8 | 4,1 | 0,8 |
34 | 37,8 | 3,7 | 0,8 |
Příklad III
Inzulínové přípravky, obsahující rozpuštěný AspB28 lidský inzulín s různými koncentracemi chloridu sodného, byly připraveny následujícím způsobem:
369,4 mg lidského inzulínu AspB28 bylo rozpuštěno ve vodě za přidání 1,6 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkové a 49 μΐ roztoku chloridu zinečnatého (40 mg Zn/ml). Poté bylo k roztoku inzulínu za míchání přidáno 40 g roztoku, obsahujícího 40 mg/g glycerolu, 3,75 mg/g fenolu a 4,30 mg/g m-krezolu. Dále bylo za míchání přidáno 10 g roztoku, obsahujícího 24,0 mg/g dihydrátu monohydrofosforečnanu sodného, a 11 μΐ/g 2 N hydroxidu sodného. Nakonec byla za míchání přidána různá množství (0 až 4,36 g) roztoku, obsahujícího 40 mg/g chloridu sodného, až bylo dosaženo koncentrací chloridu sodného, které jsou zmiňovány v Tabulce 4. Výsledné pH bylo upraveno na 7,40 ± 0,05, pak byla přidána voda do 100 ml. Přípravek lidského AspB28 inzulínu byl naplněn do zásobníků Penfill® a byly provedeny testy stability při 25 až 37 °C. Údaje o stabilitě, získané při dvou různých teplotách a při koncentraci fosfátu 13,5 mM, jsou souhrnně uvedeny v tabulce 3.
- 6 CZ 297937 B6
Tabulka 3
přidaný NaCl (mM) | celková koncentrace Cl‘ (mM) | % vytvořených Asp828 Des-amino inzulínů | % vytvořených Di- & polymerů |
Hodnoty po 6 týdnech při 37 °C | |||
5 | 8,5 | 4.1 | 0,99 |
12,5 | 16,3 | 3.6 | 0,92 |
20 | 23,8 | 3,0 | 0,87 |
25 | 28,8 | 4,0 | 0,82 |
30 | 33,8 | 2,8 | 0,80 |
Hodnoty po 12 týdnech při 25 °C | |||
0 | 3,8 | 2,7 | 0,36 |
5 | 8,5 | 2,3 | 0,32 |
12,5 | 16,3 | 1.8 | 0,39 |
20 | 23,8 | 1,7 | 0,39 |
25 | 28,8 | 1,8 | 0,38 |
30 | 33,8 | 1,7 | 0,38 |
Příklad IV
Inzulínové přípravky, obsahující rozpuštěný Asp828 lidský inzulín s různými koncentracemi fosfátu a chloridu sodného, byly připraveny následujícím způsobem:
375,7 mg lidského inzulínu Asp828 bylo rozpouštěno v vodě za přidání 1,6 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkové a 49 μΙ roztoku chloridu zinečnatého (40 mg Zn/ml). Poté bylo k roztoku inzulínu za míchání přidáno 20 g roztoku, obsahujícího 80 mg/g glycerolu, 7,50 mg/g fenolu a 8,60 mg/ml m-krezolu. Dále byla za míchání přidána různá množství (3,71 g až 6,71 g) roztoku, obsahujícího 24,0 mg/ml dihydrátu monohydrofosforečnanu sodného a 11 μΙ/g 2 N hydroxidu sodného. Nakonec byla za míchání přidána různá množství (0 až 3,65 g) roztoku, obsahujícího 40 mg/g chloridu sodného, až bylo dosaženo koncentrací chloridu sodného, které jsou zmiňovány v tabulce 6. Výsledné pH bylo upraveno na 7,40 ± 0,05, pak byla přidána voda do 100 ml. Přípravek lidském Asp828 inzulínu byl naplněn do zásobníků Penfill® a byly provedeny testy stability při 25 °C a 37 °C. Údaje o stabilitě, získané při dvou různých teplotách, třech různých koncentracích fosfátu, 19,6 pg/100 U inzulínu a pH=7,4 jsou souhrnně uvedeny v tabulkách 4, 5 a 6.
- 7 CZ 297937 B6
Tabulka 4
přidaný NaCl (mM) | celková koncentrace Cl’ (mM) | koncentrace fosfátů (mM) | % vytvořených Asp®20 Des-amino inzulínů | % vytvořených Di- & polymerů |
Hodnoty po 6 týdnech při 37 °C | ||||
0 | 3,8 | 5 | 4,7 | 1,4 |
5 | 8,8 | 5 | 3,7 | 1,3 |
10 | 13,8 | 5 | 3,4 | 1,2 |
15 | 18,8 | 5 | 3.1 | 1,1 |
20 | 23,6 | 5 | 2,7 | 1,1 |
25 | 28,8 | 5 | 3,0 | 0,9 |
Hodnoty po 12 týdnech při 25 °C | ||||
0 | 3,8 | 5 | 2,2 | 0,5 |
5 | 8,8 | 5 | 1,7 | 0.4 |
10 | 13,8 | 5 | 1,5 | 0,4 |
15 | 18,8 | 5 | 1,4 | 0,4 |
20 | 23,6 | 5 | 1,3 | 0,4 |
25 | 28,8 | 5 | 1,3 | 0,4 |
Tabulka 5
přidaný NaCl (mM) | celková koncentrace Cl (mM) | koncentrace fosfátů (mM) | % vytvořených Asp®20 Des-amino inzulínů | % vytvořených Di- & polymerů |
Hodnoty po 6 týdnech při 37 eC | ||||
0 | 3,8 | 7 | 4,3 | 1,2 |
5 | 8.8 | 7 | 3,6 | 1,2 |
10 | 13,8 | 7 | 3,1 | 1,1 |
15 | 18,8 | 7 | 3,1 | 1,0 |
20 | 23,6 | 7 | 2,9 | 1,0 |
25 | 28,8 | 7 | 2,8 | 1.1 |
Hodnoty po 12 týdnech při 25 °C | ||||
0 | 3,8 | 7 | 2,2 | 0,5 |
5 | 8,8 | 7 | 1.7 | 0,4 |
10 | 13,8 | 7 | 1,5 | 0,4 |
15 | 18,8 | 7 | 1.4 | 0,4 |
20 | 23,6 | 7 | 1,3 | 0,4 |
25 | 28,8 | 7 | 1.3 | 0,4 |
- 8 CZ 297937 B6
Tabulka 6
přidaný NaCI (mM) | celková koncentrace Cf (mM) | koncentrace fosfátů (mM) | % vytvořených Asp®28 Des-amino inzulínů | % vytvořených Di- & polymerů |
Hodnoty po 6 týdnech při 37 °C | ||||
0 | 3,8 | 9 | 4,9 | 1,2 |
5 | 8,8 | 9 | 4,0 | 1,1 |
10 | 13,8 | 9 | 3,7 | 1,0 |
15 | 18,8 | 9 | 3,5 | 1,0 |
20 | 23,6 | 9 | 3,5 | 1.0 |
25 | 28,8 | 9 | 3,1 | 0,9 |
Hodnoty po 12 týdnech při 25 °C | ||||
0 | 3,8 | 9 | n.d. | 0,4 |
5 | 8,8 | 9 | 1,8 | 0,4 |
10 | 13,8 | 9 | 1,5 | 0,4 |
15 | 18,8 | 9 | 1,5 | 0,4 |
20 | 23,6 | 9 | 1,6 | 0,4 |
25 | 28,8 | 9 | 1,4 | 0,4 |
Příklad V
Byly připraveny roztoky obsahující 0,6 mM B29-Ne-myristoyl-des(B30) lidský inzulín, 1,5 nebo 4,0 mg/ml fenolu, 5 mM fosfát sodný, 13,1 pg/ml Zn a různá množství chloridu sodného a manitolu. Výsledné pH bylo upraveno na 7,4. Údaje o stabilitě (tvorba dimerů a polymerů), zjištěné po uložení při 25 °C po dobu 13 týdnů nebo při 37 °C po dobu 8 týdnů jsou souhrnně 10 uvedeny v následující tabulce 7.
Tabulka 7
NaCI (mM) | manítol (mg/ml) | Fenol 1,5 mg/ml | Fenol 4 mg/ml |
% Di- & polymerů vytvořených po 8 týdnech při 37 °C | |||
20 | 31 | 0,77 | 0,77 |
50 | 22 | 0,71 | 0,71 |
75 | 13 | 0,65 | 0,70 |
100 | 5 | 0,66 | 0,68 |
% Di- & polymerů vytvořených po 13 týdnech při 25 °C | |||
20 | 31 | 0,40 | 0,42 |
50 | 22 | 0,35 | 0,37 |
75 | 13 | 0,34 | 0,39 |
100 | 5 | 0,31 | 0,37 |
- 9 CZ 297937 B6
Příklad VI
Byly připraveny roztoky obsahující 0,6 mM B29-Ne-myristoyl-des(B30) lidský inzulín, 1,5 nebo 4,0 mg/ml fenolu a 1,72 mg/ml m-krezolu, 16 mg/ml glycerolu nebo 36 mg/ml manitolu, 5 13,1 pg/ml Zn, 7 mM fosfát sodný, a různá množství chloridu sodného. Výsledné pH bylo upraveno na 7,5. Údaje o stabilitě (tvorba dimerů a polymerů), zjištěné po uložení při 25 C po dobu týdnů nebo při 37 °C po dobu 8 týdnů jsou uvedeny v následující tabulce 8.
Tabulka 8
NaCl (mM) | Glycerol 16 mg/ml | Manitol 36 mg/ml |
% Di- & polymerů vytvořených po 8 týdnech při 37 °C | ||
5 | 2,55 | 2,28 |
10 | 2,25 | 1,90 |
20 | 1,82 | 1,61 |
30 | 1,83 | n.d. |
40 | 1,78 | 1,56 |
50 | 1,68 | n.d. |
% Di- & polymerů vytvořených po 13 týdnech při 25 °C | ||
5 | 1,08 | 1,05 |
10 | 0,98 | 0,84 |
20 | 0,80 | 0,71 |
30 | 0,80 | n.d. |
40 | 0,79 | 0,70 |
50 | 0,72 | n.d. |
Průmyslová využitelnost
Inzulínové přípravky vyrobené podle vynálezu obsahují chlorid sodný a další činidla, která značně zvyšují jejich chemickou stabilitu ajsou s výhodou použitelné do zásobníků inzulínových per.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vodný inzulínový přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje- lidský inzulín nebo jeho analog či derivát,- glycerol anebo manitol,- 5 až 100 mM halogenidu, vztaženo na vodný inzulínový přípravek,- směs 0,5 až 4,0 mg/ml m-kresolu a 0,5 až 4,0 mg/ml fenolu, přičemž halogenid je vybrán ze skupiny obsahující halogenid alkalického prvku nebo prvku alkalických zemin.
- 2. Inzulínový přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že halogenid alkalického prvku nebo prvku alkalických zemin je výhodně chlorid, ještě výhodněji chlorid sodný.
- 3. Inzulínový přípravek podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že obsahuje 100 až 250 mM, výhodně 140 až 250 mM, ještě výhodněji 160 až 200 mM glycerolu anebo manitolu.
- 4. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků, vyznačující se tím, že obsahuje analog lidského inzulínu, kde se v poloze B28 nalézá Asp, Lys, Leu, Val nebo Ala a v poloze B29 se nachází Lys nebo Pro; nebo lidský inzulín des(B28-B30), des(B27) nebo des(B30).
- 5. Inzulínový přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje analog lidského inzulínu, kde se v poloze B28 nalézá Asp nebo Lys a v poloze B29 se nachází Lys nebo Pro, výhodně AspB28 lidský inzulín nebo LysB28ProB29 lidský inzulín.
- 6. Inzulínový přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje lidský inzulín des(B30).
- 7. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 60 mM, výhodněji 5 až 40 mM halogenidu.
- 8. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje derivát lidského inzulínu, který má jeden nebo více lipofílních substituentů, výhodně acylovaný inzulín.
- 9. Inzulínový přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje derivát lidského inzulínu, patřící do následující skupiny: B29-Ne-myristoyl-des(B30) lidský inzulín, B29-N£-palmitoyl-des(B30) lidský inzulín, B29-Ne-myristoyl lidský inzulín, B29-Nepalmitoyl lidský inzulín, B28-Ne-myristoyl LysB28ProB29 lidský inzulín, B28-Ne-palmitoyl LysB28ProB29 lidský inzulín, B30-Ne-myristoyl-ThrB29LysB3° lidský inzulín, B30-Nc-palmitoylThrB29LysB3° lidský inzulín, B29-Ne-(N-palmitoyl-Y-glutamyl)-des(B30)-lidský inzulín, B29Ne-(N-litochlyl-7-glutamyl)-des(B30) lidský inzulín a B29-Ne-(ro-karboxyheptadekanoyl)des(B30) lidský inzulín a B29-Ne-(ro-karboxyheptadekanoyl) lidský inzulín.
- 10. Inzulínový přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že derivát inzulínu je B29-Ne-myristoyl-des(B30) lidský inzulín.
- 11. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 100 mM, výhodněji 10 až 70 mM halogenidu.- 11 CZ 297937 B6
- 12. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků, vyznačující se tím, že obsahuje analog inzulínu a rovněž derivát inzulínu.
- 13. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 60 až 3000 nm/ml, výhodně 240 až 1200 nm/ml lidského inzulínu nebo jeho analogu či derivátu.
- 14. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 40 pg/ml Zn/100 U inzulínu, výhodněji 10 až 26 pg/ml Zn/100 U inzulínu.
- 15. Inzulínový přípravek podle nároků lažl4, vyznačující se tím, že výhodně obsahuje 0,6 až 4 mg/ml m-kresolu a výhodně 1,4 až 4 mg/ml fenolu.
- 16. Parenterálně aplikovatelný farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků.
- 17. Způsob zdokonalení chemické stability inzulínových přípravků, obsahujících lidský inzulín nebo jeho analog či derivát, vyznačující se tím, že se ke zmíněným inzulínovým přípravkům přidá glycerol anebo manitol a 5 až 100 mM halogenidu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK68596 | 1996-06-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ395698A3 CZ395698A3 (cs) | 1999-05-12 |
CZ297937B6 true CZ297937B6 (cs) | 2007-05-02 |
Family
ID=8096378
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0395698A CZ297937B6 (cs) | 1996-06-20 | 1997-06-19 | Vodný inzulínový prípravek obsahující chlorid sodný, zpusob a pouzití |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0921812B2 (cs) |
JP (2) | JP4404380B2 (cs) |
KR (1) | KR100451778B1 (cs) |
CN (1) | CN1120019C (cs) |
AT (1) | ATE208208T1 (cs) |
AU (1) | AU720484B2 (cs) |
BR (1) | BR9709845B1 (cs) |
CA (1) | CA2258097C (cs) |
CZ (1) | CZ297937B6 (cs) |
DE (1) | DE69708121T3 (cs) |
DK (1) | DK0921812T4 (cs) |
ES (1) | ES2167751T5 (cs) |
HU (1) | HU228094B1 (cs) |
IL (2) | IL127366A0 (cs) |
NO (1) | NO324430B1 (cs) |
PL (1) | PL189964B1 (cs) |
PT (1) | PT921812E (cs) |
RU (1) | RU2182015C2 (cs) |
UA (1) | UA49890C2 (cs) |
WO (1) | WO1997048414A1 (cs) |
ZA (1) | ZA975470B (cs) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69924232D1 (de) | 1998-01-09 | 2005-04-21 | Novo Nordisk As | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
ATE259653T1 (de) * | 1998-11-18 | 2004-03-15 | Novo Nordisk As | Stabile wässrige insulinzubereitungen ohne phenol und kresol |
JP2002535287A (ja) * | 1999-01-26 | 2002-10-22 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 単分散性6量体のアシル化されたインスリンアナログ製剤 |
AU4937699A (en) * | 1999-04-05 | 2000-10-23 | Olga Evgenievna Kolesova | Use of succinic acid or salts thereof for the treatment of diabetes mellitus andwound healing |
EP1523993A1 (en) * | 1999-12-16 | 2005-04-20 | Eli Lilly & Company | Polypeptide compositions with improved stability |
ES2236010T3 (es) * | 1999-12-16 | 2005-07-16 | Eli Lilly And Company | Composiciones de polipeptidos con estabilidad mejorada. |
US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
CA2581798A1 (en) | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Petter Lybeck | A pharmaceutical formulation comprising crystalline insulin and dissolved insulin |
HUE037449T2 (hu) | 2008-10-17 | 2018-08-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja |
RU2537239C2 (ru) | 2009-11-13 | 2014-12-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин |
PE20121316A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-10-05 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina |
PT2611458T (pt) | 2010-08-30 | 2016-12-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
PT2750699E (pt) | 2011-08-29 | 2015-11-03 | Sanofi Aventis Deutschland | Acelerómetro pendular |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
AU2013368990B2 (en) * | 2012-12-26 | 2017-05-18 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition |
TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
WO2015104314A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
RU2016132386A (ru) | 2014-01-09 | 2018-02-14 | Санофи | Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных |
AU2015205620A1 (en) * | 2014-01-09 | 2016-07-14 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
JP2020143105A (ja) * | 2014-01-09 | 2020-09-10 | サノフイSanofi | インスリンアスパルトの安定化された医薬製剤 |
CA2970200A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3584121A (en) * | 1967-03-01 | 1971-06-08 | Nordisk Insulinlab | Quick-acting,stable,neutral solution of bovine insulin and process for the production thereof |
US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4783441A (en) † | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
US4439181A (en) * | 1981-01-26 | 1984-03-27 | Regents Of The University Of Minnesota | Polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration |
AU550068B2 (en) † | 1981-03-10 | 1986-02-27 | Novo Nordisk A/S | Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts |
PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
PT93057B (pt) * | 1989-02-09 | 1995-12-29 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de analogos da insulina |
DE122006000015I1 (de) * | 1993-06-21 | 2006-06-29 | Novo Nordisk As | Asp-B28-Insulinkristalle |
AU682061B2 (en) * | 1993-09-17 | 1997-09-18 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
-
1997
- 1997-06-19 ES ES97928123T patent/ES2167751T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 UA UA98126686A patent/UA49890C2/uk unknown
- 1997-06-19 JP JP50212998A patent/JP4404380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 CZ CZ0395698A patent/CZ297937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 DE DE69708121T patent/DE69708121T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 EP EP97928123A patent/EP0921812B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 WO PCT/DK1997/000268 patent/WO1997048414A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-19 BR BRPI9709845-0A patent/BR9709845B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 PL PL97330763A patent/PL189964B1/pl unknown
- 1997-06-19 RU RU99101068/14A patent/RU2182015C2/ru active
- 1997-06-19 CN CN97195648A patent/CN1120019C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 AT AT97928123T patent/ATE208208T1/de active
- 1997-06-19 HU HU9904031A patent/HU228094B1/hu unknown
- 1997-06-19 AU AU32536/97A patent/AU720484B2/en not_active Expired
- 1997-06-19 DK DK97928123.5T patent/DK0921812T4/da active
- 1997-06-19 IL IL12736697A patent/IL127366A0/xx active IP Right Grant
- 1997-06-19 KR KR10-1998-0710429A patent/KR100451778B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 CA CA2258097A patent/CA2258097C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 PT PT97928123T patent/PT921812E/pt unknown
- 1997-06-20 ZA ZA9705470A patent/ZA975470B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-02 IL IL127366A patent/IL127366A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 NO NO19985981A patent/NO324430B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-07 JP JP2009112970A patent/JP2009235075A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3584121A (en) * | 1967-03-01 | 1971-06-08 | Nordisk Insulinlab | Quick-acting,stable,neutral solution of bovine insulin and process for the production thereof |
US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5866538A (en) | Insulin preparations containing NaCl | |
EP0921812B1 (en) | Insulin preparations containing a halogenide | |
EP1044016B1 (en) | Stabilised insulin compositions | |
EP1506230B1 (en) | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin | |
JP4472027B2 (ja) | 炭水化物含有インスリン製剤 | |
US5948751A (en) | X14-mannitol | |
US20030232748A1 (en) | Novel formulations | |
PL194244B1 (pl) | Preparat insulinowy w postaci roztworu i jego stosowanie | |
BRPI0208210B1 (pt) | Preparação de insulina pobre em zinco e isenta de zinco com estabilidade aperfeiçoada | |
MXPA98010515A (en) | Insulin preparations containing so chloride | |
UA72427C2 (en) | Water-soluble insulin preparation containing mannite, method for manufacturing composition containing soluble insulin or crystalline insulin | |
IL127365A (en) | Insulin preparations containing carbohydrates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170619 |