ES2167751T5 - Preparaciones de insulina conteniendo un halogenuro - Google Patents

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Abstract

SE EXPONEN PREPARACIONES DE INSULINA DE ESTABILIDAD QUIMICA SUPERIOR, QUE COMPRENDEN INSULINA HUMANA O UN ANALOGO O DERIVADO DE LA MISMA, GLICEROL O MANNITOL, Y DE 5 A 100 MM DEL HALOGENURO.

Description

Preparaciones de insulina conteniendo un halogenuro.
Introducción
[0001] La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas parenterales que consisten en una preparación de insulina acuosa que consiste en insulina humana AspB28 y otros componentes como se define más abajo, cuya preparación tiene una estabilidad química superior.
Estado de la técnica
[0002] Diabetes es un término general para trastornos en el hombre con una excreción excesiva de orina como en la diabetes mellitus y la diabetes insipidus. La diabetes mellitus es un desorden metabólico en el que la capacidad de utilizar la glucosa se ha perdido más o menos por completo. Sobre el 2 % de toda la población padece diabetes.
[0003] Desde la introducción de la insulina en los años 1920, se han hecho continuos progresos para mejorar el tratamiento de la diabetes mellitus. Para ayudar a evitar los niveles extremos de glicemia, los pacientes diabéticos siguen normalmente una terapia de inyecciones múltiples, por la cual la insulina es administrada con cada comida.
[0004] En el tratamiento de la diabetes mellitus se han sugerido y usado muchas variedades de preparaciones de insulina, tales como la insulina regular, la insulina Semilente® , la insulina isofánica, suspensiones de insulinacinc, insulina protamínica-cinc e insulina Ultralente® . Como los pacientes diabéticos son tratados con insulina durante varias décadas, hay una mayor necesidad de proveer preparaciones de insulina que mejoren la salud y la calidad de vida. Algunas preparaciones de insulina comercialmente disponibles están caracterizadas por un rápido principio de acción y otras preparaciones tienen un principio de acción relativamente lento pero muestran una acción más o menos prolongada. Las preparaciones de insulina de acción rápida son normalmente soluciones de insulina, mientras que las preparaciones de insulina de acción retardada pueden ser suspensiones que contienen insulina de forma amorfa y/o cristalina precipitadas por adición de sales de cinc solo o por la adición de protamina o por una combinación de ambas. Además, algunos pacientes utilizan preparaciones que tienen tanto un principio de acción rápido como una acción más prolongada. Este tipo de preparación puede ser una solución de insulina donde los cristales de la insulina protamínica son suspendidos. Algunos pacientes preparan ellos mismos la preparación final mezclando una solución de insulina con una preparación de la suspensión en la proporción deseada por el paciente en cuestión.
[0005] La insulina humana consiste en dos cadenas polipéptidas, las denominada cadenas A y B, que contienen 21 y 30 aminoácidos, respectivamente. Las cadenas A y B están interconectadas por dos puentes de disulfuro de cistina. La insulina de la mayoría de otras especies tiene una construcción similar, pero puede no contener los mismos aminoácidos en las posiciones correspondientes en las cadenas como en la insulina humana.
[0006] El desarrollo del proceso conocido como ingeniería genética ha hecho posible preparar fácilmente una gran variedad de compuestos de la insulina que son análogos de la insulina humana. En estos análogos de la insulina, uno o más de los aminoácidos han sido sustituidos con otros aminoácidos, que pueden ser codificados por las secuencias de nucleótidos. Como la insulina humana, tal y como se ha explicado arriba, contiene 51 residuos aminoácidos, es obvio que es posible un gran número de análogos de insulina y, de hecho, se ha preparado una gran variedad de análogos con propiedades interesantes. En las soluciones de insulina humana con una concentración de interés para las preparaciones inyectables, la molécula de la insulina está presente de forma asociada como un hexámero (Brange et al. Diabetes Care 13, (1990), 923-954). Después de la inyección subcutánea, se cree que el nivel de absorción por la corriente sanguínea depende del tamaño de la molécula, y se ha descubierto que los análogos de la insulina con sustituciones de aminoácidos que contrarrestan o inhiben esta formación del hexámero tienen un principio de acción rápido inusual (Brange et al.: Ibid). Esto es de un gran valor terapéutico para el paciente diabético.
[0007] Las preparaciones farmacéuticas que se basan en análogos de la insulina humana han sido presentadas p. ej. por Heinemann et al., Lutterman et al y Wiefels et al. en el 'Frontiers in Insulin Pharmacology" Simposio Internacional de Hamburgo, 1992.
[0008] Además, el documento US 5 474 978 expone una formulación parenteral de acción rápida que incluye un complejo hexámero análogo de la insulina humana consistente en seis análogos de insulina monoméricos, iones de cinc y al menos tres moléculas de un derivado fenólico.
[0009] Normalmente, las preparaciones de insulina son administradas por inyección subcutánea. Lo importante para el paciente es el perfil de la acción de la preparación de insulina, que es la acción de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa en función del tiempo desde la inyección. En este perfil son importantes, entre otras cosas, el tiempo para el comienzo, el valor máximo y la duración total de la acción. Los pacientes demandan una variedad de preparaciones de insulina con perfiles de acción diferentes. Un paciente puede, en el mismo día, usar [0010] Igualmente importante para el paciente es la estabilidad química de las preparaciones de insulina, especialmente debido al abundante uso de dispositivos de inyección de tipo pluma tales como los dispositivos que contienen cartuchos de recambio de la pluma Penfill® , en los que una preparación de insulina está almacenada hasta que todo el cartucho esté vacío. Esta puede durar al menos 1 a 2 semanas para los dispositivos que contienen cartuchos de 1,5-3,0 ml. Durante el almacenamiento tienen lugar cambios químicos covalentes en la estructura de la insulina. Esto puede conducir a la formación de moléculas que son menos activas y potencialmente inmunogénicas tales como productos de la desamidación y productos de transformación de peso molecular más alto (dímeros, polímeros, etc.). Un estudio exhaustivo sobre la estabilidad química de la insulina ha sido proporcionado por Jens Brange en "Stability of Insulin", Kluwer Academic Publishers, 1994.
[0011] Acta Pharmaceutica Nordica 4(4), 1992, págs. 149-158 describe preparaciones de insulina en las que la concentración del cloruro sódico ha sido variada en el margen de 0 a 250 mM. Sin embargo, la mayor parte de las preparaciones, incluyendo todas las preparaciones que adicionalmente comprenden glicerol, contiene una cantidad más bien alta de cloruro sódico, es decir un 0,7% correspondiente aproximadamente a una concentración de 120 mM. Se ha declarado en este documento que mientras que el cloruro sódico generalmente tiene un efecto estabilizante sobre las preparaciones de insulina, el glicerol y la glucosa producen un aumento del deterioro químico.
[0012] Sorprendentemente, sin embargo, se acaba de demostrar que se pueden obtener preparaciones de insulina de estabilidad química superior en presencia de glicerol y/o manitol y concentraciones más bien bajas de halogenuro.
Descripción de la invención
[0013] Por "análogo de la insulina humana" tal y como se utiliza aquí se entiende aquella insulina humana en la que uno o más aminoácidos han sido eliminados y/o reemplazados por otros aminoácidos, incluyendo aminoácidos no codificables, o aquella insulina humana que incluye aminoácidos adicionales, es decir, más de 51 aminoácidos.
[0014] Por "derivado de la insulina humana" tal y como se utiliza aquí se entiende insulina humana o un análogo suyo donde al menos un sustituyente orgánico está ligado a uno o más de los aminoácidos.
[0015] En el presente contexto la unidad "U" corresponde a 6 nmol.
[0016] La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica parenteral que consiste en una preparación de insulina acuosa que consiste en:
insulina humana AspB28,
glicerol y/o manitol,
de 5 a 100 mM de un halogenuro, y
otros componentes como se define más abajo.
[0017] La preparación de insulina indicada arriba tiene una alta estabilidad química, reflejada p. ej. en una reducción en la formación de dímeros y polímeros y desamido-insulinas tras el almacenamiento. Además, la estabilidad física no es deteriorada por la presencia de la cantidad más bien baja de halogenuro, y la insulina no precipita por el almacenamiento a largo plazo de las preparaciones de insulina.
[0018] El halogenuro es preferiblemente un halogenuro alcali o alcalinotérreo, más preferiblemente un cloruro como cloruro sódico.
[0019] El glicerol y/o manitol está preferiblemente presente en una cantidad correspondiente a una concentración de 100 a 250 mM, más preferiblemente 140 a 250 mM incluso más preferiblemente 160 a 200 mM.
[0020] La preparación de insulina según la invención comprende un análogo de actuación rápida de insulina humana, donde la posición B28 es Asp, es decir, insulina humana AspB28.
[0021] La preparación de la insulina preferiblemente comprende 5 a 60 mM, más preferiblemente 5 a 40 mM, de un halogenuro.
[0022] La preparación de insulina comprende de 10 a 40 !g de Zn/100 U de insulina, preferiblemente de 10 a 26!g de Zn/100 U de insulina.
[0023] En una forma de realización preferida según la invención la preparación de insulina comprende: de 60 a 3000 nmol/ml, preferiblemente de 240 a 1200 nmol/ml del análogo de insulina humana, 5 de 10 a 40 !g de Zn/100 U de insulina, preferiblemente de 10 a 26 !g de Zn/100 U de insulina, y de 0 a 5 mg/ml, preferiblemente de 0 a 4 mg/ml, de un compuesto fenólico. [0024] Como compuestos fenólicos, la preparación comprende una mezcla de 0,5 a 4,0 mg/ml, preferiblemente de
10 0,6 a 4,0 mg/ml de m-cresol y de 0,5 a 4,0 mg/ml preferiblemente de 1,4 a 4,0 mg/ml, de fenol, donde el contenido total de compuestos fenólicos no es de más de 5 mg/ml. [0025] La preparación de insulina de la presente invención contiene además un tampón de fosfato.
15 [0026] La invención es ilustrada además por los ejemplos siguientes.
EJEMPLO I
[0027] Se prepararon preparaciones de insulina conteniendo insulina humana AspB28 disuelta con concentraciones
20 variables de cloruro sódico de la siguiente manera: 370,4 mg de insulina humana AspB28 fueron disueltos en agua añadiendo 1,6 ml de 0,2 N HCl y 49 !l de solución de cloruro de zinc (40 mg de Zn/ml). A la solución de insulina se le añadieron 40 g de una solución conteniendo 40 mg/ml de glicerol, 3,75 mg/g de fenol y 4,30 mg/g de m-cresol mientras se mezclaba. Se le añadieron 20 g de una solución conteniendo a) 12,0 mg/g de dihidrato de fosfato disódico + 5 !l/g 2 N de hidróxido de sodio, b) 12,0 mg/g
25 de dihidrato de fosfato disódico + 5 !l/g 2 N de hidróxido de sodio + 5 mg/g de cloruro sódico o c) 12,0 mg/g de dihidrato de fosfato disódico + 5 !l/g 2 N de hidróxido de sodio + 10 mg/g de cloruro sódico mientras se mezclaba. El pH fue ajustado a pH 7,40 ± 0,05 y se añadió agua hasta 100 ml. Las preparaciones de insulina humana AspB28 fueron introducidas en cartuchos Penfill® y sometidas a ensayos de estabilidad a 25 °C y 37 ºC. Los datos sobre la estabilidad obtenidos en las dos temperaturas diferentes y a una concentración de fosfato de 13,5 mM, 19,6 !g de
30 Zn/100 U de insulina y pH= 7,4 están resumidos en la Tabla 1.
TABLA 1
NaCl añadido (mM)
Total conc. de Cl(mM) Desamido-insulinas AspB28 formadas (%) Di-y polímeros formados (%)
Datos después de 8 semanas a 37°C
0
4,4 7,0 1,86
17
20,8 4,2 1,29
34
37,8 3,5 1,07
Datos después de 8 meses a 25°C
0
4,4 6,4 1,0
17
20,8 4,1 0,8
34
37,8 3,7 0,8
35 EJEMPLO II
[0028] Se prepararon preparaciones de insulina conteniendo insulina humana AspB28 disuelta con concentraciones variables de cloruro sódico de la siguiente manera: 369,4 mg de insulina humana AspB28 fue disuelta en agua añadiendo 1,6 ml 0,2 N HCl y 49 !l de solución de cloruro
40 de cinc (40 mg de Zn/ml). Se añadieron a la solución 40 g de una solución conteniendo 40 mg/g de glicerol, 3,75 mg/g de fenol y 4,30 mg/g de m-cresol mientras se mezclaba. Se añadieron 10 g de una solución conteniendo 24,0 mg/g de dihidrato de fosfato disódico y 11 !l/g 2 N de hidróxido de sodio mientras se mezclaba. Por último se añadieron cantidades variadas (de 0 g a 4,38 g) de una solución conteniendo 40 mg/g de cloruro sódico mientras se mezclaba hasta una concentración de cloruro sódico mencionado en la Tabla 4. El pH fue ajustado a 7,40 ± 0,05 y
45 se añadió agua hasta 100 ml. Las preparaciones de insulina humana AspB28 fueron introducidas en cartuchos Penfill® y sometidas a ensayos de estabilidad a 25 °C y 37 ºC. Los datos sobre la estabilidad obtenidos en las dos temperaturas diferentes y a una concentración de fosfato de 13,5 mM están resumidos en la Tabla 2.
NaCl añadido (mM)
Total conc. de Cl-(mM) Desamido insulinas formadas AspB28 (%) Di-y polímeros formados (%)
Datos de estabilidad después de 6 semanas a 37 ºC
5
8,5 4,1 0,99
12,5
16,3 3,6 0,92
20
23,8 3,0 0,87
25
28,8 3,0 0,82
30
33,8 2,8 0,80
Datos de estabilidad después de 12 semanas a 25 ºC
0
3,8 2,7 0,36
5
8,5 2,3 0,32
12,5
16,3 1,8 0,39
20
23,8 1,7 0,39
25
28,8 1,8 0,38
30
33,8 1,7 0,38
EJEMPLO III
5 [0029] Se prepararon preparaciones de insulina conteniendo insulina humana AspB28 disuelta con concentraciones variables de fosfato y cloruro sódico de la siguiente manera: 375,7 mg de insulina humana AspB28 fue disuelta en agua añadiendo 1,6 ml de 0,2 N HCl y 49 !l de solución de cloruro de cinc (40 mg de Zn/ml). Se añadieron a la solución 20 g de una solución conteniendo 80 mg/g de glicerol,
10 7,50 mg/g de fenol y 8,60 mg/g de m-cresol mientras se mezclaba. Se añadieron cantidades variables (3,71 g a 6,71 g) de una solución conteniendo 24,0 mg/g de dihidrato de fosfato disódico y 11 !l/g 2 N hidróxido de sodio mientras se mezclaba y por último se añadieron cantidades variables (de 0 g a 3,65 g) de una solución conteniendo 40 mg/g de cloruro sódico mientras se mezclaba para obtener una concentración del cloruro sódico mencionado en la tabla 6. El pH fue ajustado a pH 7,40 ± 0,05 y se añadió agua hasta 100 ml. Las preparaciones de insulina humana AspB28
15 fueron introducidas en cartuchos Penfill® y sometidas a ensayos de estabilidad a 25 ºC y 37 °C, Los datos sobre la estabilidad en las dos temperaturas diferentes y tres concentraciones de fosfato diferentes y a 19,6 !l de Zn/100 U de insulina y pH = 7,4 están resumidos en las Tablas 3, 4 y 5.
TABLA 3 TABLA 5
NaCl añadido (mM)
Total conc. de Cl(mM) Conc. de fosfato (mM) Desamido insulinas formadas AspB28 (%) Di-y polímeros formados (%)
Datos después de 6 semanas a 37 ºC
0
3,8 5 4,7 1,4
5
8,8 5 3,7 1,3
10
13,8 5 3,4 1,2
15
18,8 5 3,1 1,1
20
23,8 5 2,7 1,1
25
28,8 5 3,0 0,9
Datos después de 12 semanas a 25 ºC
0
3,8 5 2,2 0,5
5
8,8 5 1,7 0,4
10
13,8 5 1,5 0,4
15
18,8 5 1,4 0,4
20
23,8 5 1,3 0,4
25
28,8 5 1,3 0,4
NaCl añadido (mM)
Total conc. de Cl(mM) Conc. de fosfato (mM) Desamido insulinas formadas AspB28 (%) Di-y polímeros formados (%)
Datos después de 6 semanas a 37 ºC
0
3,8 7 4,3 1,2
5
8,8 7 3,6 1,2
10
13,8 7 3,1 1,1
15
18,8 7 3,1 1,0
20
23,8 7 2,9 1,0
25
28,8 7 2,8 1,1
Datos después de 12 semanas a 25 ºC
0
3,8 7 2,0 0,5
5
8,8 7 1,7 0,4
10
13,8 7 1,4 0,4
15
18,8 7 1,5 0,4
20
23,8 7 1,4 0,4
25
28,8 7 1,3 0,4
NaCl añadido (mM)
Total conc. de Cl(mM) Conc. de fosfato (mM) Desamido insulinas formadas AspB28 (%) Di-y polímeros formados (%)
Datos después de 6 semanas a 37 ºC
0
3,8 9 4,9 1,2
5
8,8 9 4,0 1,1
10
13,8 9 3,7 1,0
15
18,8 9 3,5 1,0
20
23,8 9 3,5 1,0
25
28,8 9 3,1 0,9
Datos después de 12 semanas a 25 ºC
0
3,8 9 n.d. 0,4
5
8,8 9 1,8 0,4
10
13,8 9 1,5 0,4
15
18,8 9 1,5 0,4
20
23,8 9 1,6 0,4
25
28,8 9 1,4 0,4

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Formulación farmacéutica parenteral que consiste en una preparación de insulina acuosa que consiste en:
    insulina humana AspB28, glicerol y/o manitol, 5 a 100 mM de un halogenuro, una mezcla de 0,5 a 4,0 mg/ml, preferiblemente de 0,6 a 4,0 mg/ml, de m-cresol y de 0,5 a 4,0 mg/ml, preferiblemente de 1,4 a 4,0 mg/ml, de fenol como compuestos fenólicos, donde el contenido de los compuestos fenólicos no es superior a 5 mg/ml, de 10 a 40 !g de Zn/100 U de insulina, preferiblemente de 10 a 26 !g de Zn/100 U de insulina, y un tampón de fosfato.
  2. 2.
    Formulación farmacéutica parenteral según la reivindicación 1, donde el halogenuro es un halogenuro alcalino
    o alcalinotérreo, preferiblemente un cloruro, más preferiblemente cloruro sódico.
  3. 3.
    Formulación farmacéutica parenteral según la reivindicación 1 ó 2, donde la preparación de insulina comprende: de 100 a 250 mM, preferiblemente de 140 a 250 mM, más preferiblemente de 160 a 200 mM de glicerol y/o manitol.
  4. 4.
    Formulación farmacéutica parenteral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación de insulina comprende de 5 a 60 mM, preferiblemente de 5 a 40 mM, de un halogenuro.
  5. 5.
    Formulación farmacéutica parenteral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación de insulina comprende:
    60 a 3000 nmol/ml, preferiblemente de 240 a 1200 nmol/ml de insulina humana AspB28.
ES97928123T 1996-06-20 1997-06-19 Preparaciones de insulina conteniendo un halogenuro Expired - Lifetime ES2167751T5 (es)

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DK68596 1996-06-20
DK68596 1996-06-20
PCT/DK1997/000268 WO1997048414A1 (en) 1996-06-20 1997-06-19 INSULIN PREPARATIONS CONTAINING NaCl

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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69924232D1 (de) 1998-01-09 2005-04-21 Novo Nordisk As Stabilisierte insulin-zubereitungen
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
ATE259653T1 (de) * 1998-11-18 2004-03-15 Novo Nordisk As Stabile wässrige insulinzubereitungen ohne phenol und kresol
JP2002535287A (ja) * 1999-01-26 2002-10-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 単分散性６量体のアシル化されたインスリンアナログ製剤
AU4937699A (en) * 1999-04-05 2000-10-23 Olga Evgenievna Kolesova Use of succinic acid or salts thereof for the treatment of diabetes mellitus andwound healing
EP1523993A1 (en) * 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly & Company Polypeptide compositions with improved stability
ES2236010T3 (es) * 1999-12-16 2005-07-16 Eli Lilly And Company Composiciones de polipeptidos con estabilidad mejorada.
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
CA2581798A1 (en) 2004-10-05 2006-04-13 Petter Lybeck A pharmaceutical formulation comprising crystalline insulin and dissolved insulin
HUE037449T2 (hu) 2008-10-17 2018-08-28 Sanofi Aventis Deutschland Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja
RU2537239C2 (ru) 2009-11-13 2014-12-27 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин
PE20121316A1 (es) 2009-11-13 2012-10-05 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina
PT2611458T (pt) 2010-08-30 2016-12-16 Sanofi Aventis Deutschland Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
PT2750699E (pt) 2011-08-29 2015-11-03 Sanofi Aventis Deutschland Acelerómetro pendular
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
AU2013368990B2 (en) * 2012-12-26 2017-05-18 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
WO2015104314A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
RU2016132386A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
AU2015205620A1 (en) * 2014-01-09 2016-07-14 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
JP2020143105A (ja) * 2014-01-09 2020-09-10 サノフイＳａｎｏｆｉ インスリンアスパルトの安定化された医薬製剤
CA2970200A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK116527B (da) * 1967-03-01 1970-01-19 Nordisk Insulinlab Fremgangsmåde til fremstilling af en hurtigtvirkende, holdbar, neutral opløsning af rent krystallinsk okseinsulin eller okseinsulin, der ved tilsætning af Zn er krystalliserbart i vand, eller blandinger af okseinsulin og insulin af anden oprindelse.
US4783441A (en) † 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
US4439181A (en) * 1981-01-26 1984-03-27 Regents Of The University Of Minnesota Polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration
AU550068B2 (en) † 1981-03-10 1986-02-27 Novo Nordisk A/S Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts
US4839341A (en) * 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
PH25772A (en) * 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
PT93057B (pt) * 1989-02-09 1995-12-29 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de analogos da insulina
DE122006000015I1 (de) * 1993-06-21 2006-06-29 Novo Nordisk As Asp-B28-Insulinkristalle
AU682061B2 (en) * 1993-09-17 1997-09-18 Novo Nordisk A/S Acylated insulin
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5461031A (en) * 1994-06-16 1995-10-24 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations

Also Published As

Publication number Publication date
CA2258097C (en) 2011-02-08
CN1120019C (zh) 2003-09-03
BR9709845A (pt) 1999-08-10
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UA49890C2 (uk) 2002-10-15
EP0921812B1 (en) 2001-11-07
ZA975470B (en) 1997-12-22

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