ES2393180T3 - Preparados de insulina libre de cinc o con bajo contenido en cinc con estabilidad mejorada - Google Patents
Preparados de insulina libre de cinc o con bajo contenido en cinc con estabilidad mejorada Download PDFInfo
- Publication number
- ES2393180T3 ES2393180T3 ES10178836T ES10178836T ES2393180T3 ES 2393180 T3 ES2393180 T3 ES 2393180T3 ES 10178836 T ES10178836 T ES 10178836T ES 10178836 T ES10178836 T ES 10178836T ES 2393180 T3 ES2393180 T3 ES 2393180T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pharmaceutical formulation
- insulin
- formulation according
- concentration
- zinc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 145
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 75
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 75
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 239000011701 zinc Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 36
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 16
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 16
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 10
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims abstract 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 12
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 10
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 9
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 3
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims description 2
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 2
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 14
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 9
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 7
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 6
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical group NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960001599 aminoquinuride Drugs 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- HOUSDILKOJMENG-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(4-amino-2-methylquinolin-6-yl)urea Chemical compound N1=C(C)C=C(N)C2=CC(NC(=O)NC3=CC4=C(N)C=C(N=C4C=C3)C)=CC=C21 HOUSDILKOJMENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 108010066090 neutral insulin Proteins 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007999 glycylglycine buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940120347 zinc preparations Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Formulación farmacéutica acuosa que contiene insulina humana Asp(B28) o insulina humana Lys(B28) Pro(B29);un tensioactivo o combinaciones de múltiples tensioactivos, en donde el tensioactivo representa ésteres yéteres parciales y de ácidos grasos de alcoholes polivalentes, del glicerol y sorbitol, en donde la formulaciónfarmacéutica contiene menos de 0,2 por ciento en peso de cinc en relación con el contenido en insulina de lapreparación.
Description
Preparados de insulina libre de cinc o con bajo contenido en cinc con estabilidad mejorada.
La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas estabilizadas que contienen insulina humana Asp (B28) o insulina humana Lys (B28) Pro (B29); un tensioactivo o combinaciones de múltiples tensioactivos, en donde el tensioactivo representa ésteres y éteres parciales y de ácidos grasos de alcoholes polivalentes, de glicerol y sorbitol, y opcionalmente un conservante o combinaciones de múltiples conservantes, así como, opcionalmente, un agente isotónico, un tampón u otros aditivos o sus combinaciones, en donde la formulación farmacéutica tiene un bajo contenido en cinc o está libre de cinc. Estas formulaciones se pueden utilizar en el tratamiento de la diabetes y se usan de manera especial en bombas de insulina, plumas, inyectores, inhaladores o en preparaciones en las que se requiere una mayor estabilidad física. La invención se refiere igualmente a preparaciones parenterales, que contienen dichas formulaciones y que pueden ser utilizadas en la diabetes, así como a métodos de fabricación de estas preparaciones y para mejorar la estabilidad de los preparados de insulina.
En el mundo, alrededor de 120 millones de personas sufren diabetes mellitus. De esta cifra, aproximadamente 12 millones son diabéticos Tipo I, en los que la sustitución de la secreción deficitaria de insulina endocrina constituye, en la actualidad, la única terapia posible. Los afectados dependen de inyecciones de insulina, por regla general varias al día, para el resto de su vida. Al contrario que la diabetes de Tipo I, en la diabetes de Tipo II no existe un déficit fundamental de insulina, si bien en un elevado número de casos, sobre todo en etapas avanzadas, el tratamiento con insulina, eventualmente en combinación con un antidiabético oral, se considera una forma de terapia favorable.
En las personas sanas, la liberación de insulina desde el páncreas se encuentra ligada estrictamente a la concentración sanguínea de glucosa. Los niveles elevados de glucosa, por ejemplo los que aparecen tras las comidas, son compensados rápidamente por un incremento correspondiente de la secreción de insulina. En ayunas, el nivel plasmático de insulina desciende hasta un valor basal, que es suficiente para asegurar un suministro continuo de glucosa a órganos y tejidos sensibles a la insulina, y mantener baja durante la noche la producción hepática de glucosa. Por lo general, la sustitución de la secreción propia de insulina por la administración exógena, y la mayoría de las veces subcutánea, de insulina, no es comparable con la calidad antes descrita de la regulación fisiológica de la glucosa sanguínea. Se producen frecuentemente fluctuaciones de la glucosa sanguínea hacia arriba
o hacia abajo, que en sus formas más graves pueden ser una amenaza para la vida. Además, los niveles elevados de glucosa a lo largo de los años sin síntomas iniciales, representan un considerable riesgo para la salud. El estudio a gran escala DCCT, (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986), realizado en EE.UU., demostró claramente que los niveles de glucosa en sangre crónicamente elevados son responsables básicamente del desarrollo de trastornos diabéticos tardíos. Los trastornos diabéticos tardíos son lesiones micro-y macrovasculares que se manifiestan según el caso como retinopatías, nefropatías o neuropatías, y que conducen a la ceguera, a la insuficiencia renal, y a la amputación de extremidades, y que se asocian, además, con un riesgo elevado de enfermedades cardiovasculares. De ello se deduce que una terapia mejorada de la diabetes debe estar dirigida, en primer lugar, a mantener la glucosa sanguínea dentro de un intervalo fisiológico lo más estrecho posible. Según el concepto de la terapia insulínica intensificada, esto se debe conseguir mediante varias inyecciones al día de preparaciones de insulina de acción rápida y de acción lenta. Las formulaciones de acción rápida se administran con las comidas, para compensar el aumento postprandial de la glucosa sanguínea. Las insulinas basales de acción lenta deben asegurar el suministro básico de insulina, especialmente durante la noche, para evitar la aparición de una hipoglucemia.
La insulina es un polipéptido formado por 51 aminoácidos, que se distribuyen en 2 cadenas de aminoácidos: la cadena A, con 21 aminoácidos, y la cadena B, con 30 aminoácidos. Las cadenas están unidas entre sí a través de 2 puentes disulfuro. Las preparaciones de insulina se utilizan desde hace muchos años en la terapia de la diabetes. En este sentido, no se utilizan solamente insulinas de origen natural, sino que más recientemente se vienen empleando también derivados y análogos de insulina.
Los análogos de insulina son análogos de insulinas de origen natural, concretamente insulinas humanas o insulinas de origen animal, que se diferencian de la insulina de origen natural por la sustitución de al menos un radical aminoácido, que se encuentra presente en la forma natural, con otro radical aminoácido, y/o la adición/eliminación de al menos un radical aminoácido de la correspondiente insulina de origen natural que, por lo demás, es igual. Los radicales aminoácidos agregados y/o sustituidos pueden ser también de procedencia no natural.
Los derivados de insulina son derivados de insulinas de origen natural o de un análogo de insulina, que se obtienen por modificaciones químicas. La modificación química puede consistir, por ejemplo, en la adición de uno o múltiples grupos químicos determinados a uno o múltiples aminoácidos.
Por lo general, los derivados de insulina y los análogos de insulina muestran, con respecto a la insulina humana, una acción algo modificada.
En los documentos EP 0 214 826, EP 0 375 437 y EP 0 678 522 se describen análogos de insulina con un inicio de acción acelerado. El documento EP 0 124 826 se refiere, entre otras, a sustituciones de B27 y B28. El documento EP 0 678 522 describe análogos de insulina que presentan en la posición B29 diversos aminoácidos, preferentemente prolina, pero no ácido glutámico.
El documento EP 0 375 437 comprende análogos de insulina con lisina o arginina en B28 que, opcionalmente, pueden estar modificados además en B3 y/o A21.
En el documento EP 0 419 504 se dan a conocer análogos de insulina que están protegidos contra modificaciones químicas, en donde se han cambiado la asparagina en B3 y al menos otro aminoácido en las posiciones A5, A15, A18 o A21.
En el documento WO 92/00321 se describen análogos de insulina en los que al menos un aminoácido de las posiciones B1-B6 está sustituido con lisina o arginina. Según el documento WO 92/00321, estas insulinas exhiben una acción prolongada.
Los preparados de insulina disponibles en el mercado, procedentes de insulinas de origen natural, y destinados a la sustitución de insulina, se diferencian en el origen de la insulina (por ejemplo, insulina bovina, porcina o humana), así como en la composición, con lo que se puede influir sobre el perfil de acción (inicio y duración del efecto). A través de la combinación de diferentes preparados de insulina se pueden obtener los más diversos perfiles de acción y ajustar valores de azúcar en sangre lo más fisiológicos posible. Desde hace algún tiempo, hay disponibles en el mercado no solamente las insulinas de origen natural mencionadas, sino también preparados procedentes de derivados o análogos de insulina que exhiben una cinética modificada. Hoy en día, la tecnología de ADN recombinante permite la fabricación de estas insulinas modificadas. Entre estas se encuentran los llamados análogos monómeros de insulina tales como insulina Lispro, insulina Aspart y HMR1964 (insulina humana Lys(B3), Glu(B29)) con un efecto de rápida instauración, así como la insulina Glargina, con una duración de acción prolongada.
Además de la duración de acción, la estabilidad del preparado es de gran importancia para los pacientes. Se requieren formulaciones estabilizadas de insulina, con una estabilidad física aumentada a largo plazo, especialmente para preparaciones que están expuestas a sobrecargas mecánicas particulares o a temperaturas más elevadas. Se incluyen entre estas, por ejemplo, las insulinas que se presentan en sistemas de administración tales como plumas, sistemas de inhalación, sistemas de inyección sin aguja o bombas de insulina. Las bombas de insulina son portadas por el paciente o están implantadas en su cuerpo. En ambos casos, el preparado está sometido al calor del cuerpo y al movimiento, así como al movimiento impulsor de la bomba y, por consiguiente, se encuentra expuesto a una muy elevada sobrecarga termo-mecánica. Dado que también las plumas de insulina (plumas de uso único o múltiple) a menudo también se deben llevar sobre el cuerpo, se plantean los mismos problemas. Los preparados existentes en la actualidad muestran una estabilidad limitada bajo estas condiciones. La insulina se presenta como solución neutra en concentración farmacéutica, en forma de hexámeros estabilizados que contienen cinc, constituida por 3 unidades dímeras idénticas (Brange et al., Diabetes Care 13:923-954 (1990)). Mediante la modificación de la secuencia de aminoácidos se puede reducir la asociación de la insulina. De este modo, por ejemplo, el análogo de insulina Lispro se encuentra predominantemente como monómero y, por lo tanto, se absorbe más rápidamente y exhibe una duración de acción más corta (HPT Ammon y C. Weming; Antidiabetika; 2. Ed.; Wiss. Verl.-Ges. Stuttgart; 2000; pág. 94 y siguientes). Precisamente los análogos de insulina de acción rápida, presentes en forma de monómero o dímero, muestran, sin embargo, una menor estabilidad y una tendencia mayor a la agregación bajo sobrecargas térmicas y mecánicas. Esta última se manifiesta a menudo por la aparición de turbiedades y la precipitación de agregados insolubles. (Bakaysa et al, Patente de EE.UU. No. 5474978). Estos productos de transformación, de elevado peso molecular (dímeros, trímeros, polímeros) y agregados no solo reducen la dosis administrada de insulina, sino que pueden desencadenar irritaciones o reacciones inmunológicas en el paciente. Adicionalmente, estos agregados insolubles pueden adherirse a las cánulas y conductos de las bombas y obstruirlas. Puesto que el cinc conduce a una estabilización adicional de la insulina, los preparados libres de cinc o con un bajo contenido de cinc son especialmente propensos a sufrir inestabilidad. Sobre todo, los análogos monómeros de insulina, con un rápido inicio de acción, muestran una tendencia muy acusada a sufrir agregación e inestabilidad física, porque la formación de agregados insolubles tiene lugar a partir de los monómeros de insulina. Para garantizar la calidad de un preparado de insulina es preciso evitar la formación de agregados.
Existen diversos métodos para estabilizar las formulaciones de insulina. Por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO98/56406 se describen formulaciones estabilizadas a través de tampones de TRIS o arginina. La patente de EE.UU. 5866538 describe un preparado de insulina que contiene glicerol y cloruro sódico en concentraciones de 5 -100 mM y que debe exhibir una estabilidad incrementada. La patente de EE.UU. 5948751 describe preparaciones de insulina con una estabilidad física aumentada, que se obtiene por la adición de manitol o azúcares similares. La adición de un exceso de cinc a una solución de insulina que contiene cinc puede elevar también la estabilidad (J. Brange et al., Diabetic Medicine, 3: 532-536, 1986). Igualmente, se ha descrito detalladamente la influencia del valor de pH y diferentes aditivos sobre la estabilidad de preparaciones de insulina (J. Brange & L. Langkjaer, Acta Pharm. Nordica 4: 149-158).
Con frecuencia, estos métodos de estabilización no son suficientes para satisfacer las necesidades aumentadas (mejora de la conservación a temperatura ambiente o corporal, y sobrecarga mecánica), o para los llamados análogos monómeros de insulina o insulinas de acción rápida, que son especialmente sensibles a las tensiones físicas. Además, todos los preparados comerciales de insulina contienen cinc, que se agrega para estabilizar el preparado. De esta forma, Bakaysa et al. describen en la patente de EE.UU. 5474978 formulaciones estabilizadas, formadas por complejos de insulina, que están compuestas por 6 monómeros de análogos de insulina, 2 átomos de cinc y por lo menos 3 moléculas de un conservante fenólico. Adicionalmente, estas formulaciones pueden contener un tampón fisiológicamente aceptable y un conservante. Si, por el contrario, se quiere fabricar preparados de insulina con un contenido nulo o bajo en cinc, los citados métodos de estabilización no son suficientes para un preparado comercializable. Por ejemplo, no fue posible desarrollar una preparación libre de cinc de insulina Lispro debido a una estabilidad física insuficiente (Bakaysa et al., Protein Science (1996), 5:2521-2531). En el estado de la técnica no se describen formulaciones de insulina con bajo o nulo contenido en cinc y que tengan estabilidad suficiente, en particular estabilidad física.
Por lo tanto, la presente invención tuvo como misión obtener preparaciones libres de cinc para insulinas y sus derivados y análogos, que se distingan por una elevada estabilidad.
De manera sorprendente, se ha encontrado que la adición de tensioactivos (emulsionantes) tales como, por ejemplo, poloxámeros o polisorbatos (Tween®) puede incrementar drásticamente la estabilidad de los preparados de insulina y, por consiguiente, se pueden fabricar preparaciones incluso exentas de cinc que exhiben una estabilidad superior y que se pueden utilizar también en bombas de infusión u otros sistemas de administración. Estas preparaciones muestran una estabilidad aumentada, especialmente bajo condiciones de tensión. Esta afirmación es válida tanto para la insulina como para análogos y derivados de la insulina, o mezclas de los mismos.
La insulina forma complejos con los iones de cinc en preparaciones neutras. En este caso, en presencia de concentraciones suficientes de cinc, se forman hexámeros estables a partir de 6 moléculas de insulina y 2 iones de cinc. Para la formación de esta estructura es necesaria una concentración de cinc, con respecto a la insulina, de al menos 0,4% (en peso). Para una preparación de 100 UI/ml de insulina, esto corresponde a una concentración de aprox. 13 µg/ml de cinc. Un exceso de cinc (por ejemplo, 4 iones de cinc por hexámero) estabiliza claramente la preparación frente a las tensiones físicas (J. Brange et al., Neutral insulin solutions physically stabilized by the addition of Zn2+ (Soluciones neutras de insulina estabilizadas físicamente por la adición de Zn2+) Diabetic Med. 3, 532-536 (1986)). Por el contrario, en las preparaciones con concentraciones menores de cinc (< 0,4 por ciento en peso, referida a la insulina) se reduce la formación de hexámeros. Esto conduce a una estabilidad fuertemente reducida de la preparación (J. Brange y L. Langkjaer; Acta Pharm Nord, 4: 149-158 (1992)). En el sentido de esta solicitud, "libre de cinc" o "con bajo contenido en cinc" significa, por lo tanto, la presencia de menos de 0,4 por ciento en peso de cinc referido al contenido en insulina de la preparación, preferentemente menos de 0,2 por ciento en peso con respecto al contenido de insulina. Por ejemplo, en el caso de un preparado habitual de insulina con 100 unidades por mililitro (0,6 µmol/ml), esto significa, por ejemplo, una concentración de menos de 13 µg/ml de iones Zn++ (0,2 µmol/ml), preferentemente menos de 6,5 µg/ml de iones Zn++ en la preparación farmacéutica, referida a una concentración de insulina de 100 unidades/ml. La ausencia de cinc se puede lograr también por la adición de sustancias complejantes de cinc tales como, por ejemplo, citrato o EDTA, de forma que no haya disponibles suficientes iones cinc para la formación de complejos de hexámeros insulina/cinc.
Según la reivindicación 1, las preparaciones farmacéuticas contienen 60-6000 nmol/ml, preferentemente 240-3000 nmol/ml de una insulina.
Como tensioactivos se utilizan tensioactivos según la reivindicación 1 tales como, por ejemplo: ésteres parciales y de ácidos grasos de alcoholes polivalentes tales como glicerol, sorbitol entre otros (Span®, Tween®, Myrj®, Brij®).
Los tensioactivos se encuentran presentes en la composición farmacéutica en una concentración de 0,1 µg/ml – 10000 µg/ml, preferentemente, 1 µg/ml – 1000 µg/ml.
Adicionalmente, la preparación puede contener conservantes (por ejemplo, fenol, cresol, parabenos), agentes isotónicos (por ejemplo, manitol, sorbitol, lactosa, dextrosa, trehalosa, cloruro sódico, glicerol), sustancias tamponantes, sales, ácidos y álcalis, así como otros aditivos. Estas sustancias pueden estar presentes de forma aislada o como mezclas.
Glicerol, dextrosa, lactosa, sorbitol y manitol están presentes habitualmente en la preparación farmacéutica en una concentración de 100 -250 mM, y NaCl en una concentración de hasta 150 mM. Las sustancias tamponantes tales como, por ejemplo, tampones fosfato, acetato, citrato, arginina, glicil-glicina o TRIS (es decir, 2-amino-2-hidroximetil1,3-propanodiol), así como las correspondientes sales, se hallan presentes en una concentración de 5 -250 mM, preferentemente 10 -100 mM.
Los aditivos adicionales pueden ser, entre otros, sales, arginina, protamina o Surfen®.
Por lo tanto, el objeto de la invención es una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, que contiene opcionalmente un conservante o combinaciones de múltiples conservantes; y opcionalmente un agente isotónico, sustancias tamponantes y/o aditivos adicionales o combinaciones de los mismos, en donde la formulación farmacéutica está exenta de cinc o presenta un bajo contenido de cinc; se prefiere una formulación farmacéutica de este tipo, en la que los ésteres y éteres parciales y de ácidos grasos de glicerol y sorbitol se seleccionan de un grupo que contiene Span®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®; en donde el conservante se selecciona de un grupo que contiene fenol, cresol, parabenos; en donde el agente isotónico se selecciona de un grupo que contiene manitol, sorbitol, cloruro sódico, glicerol; en donde los aditivos se seleccionan de un grupo que contiene sustancias tamponantes, ácidos, álcalis; en donde la insulina es insulina humana LysB28ProB29 o insulina humana Asp B28.
Un objeto adicional de la invención es una formulación farmacéutica como la que se ha descrito anteriormente, en la que el análogo de insulina se encuentra presente en una concentración de 60 – 6000 nmol/ml, preferentemente en una concentración de 240 – 3000 nmol/ml (correspondiente aproximadamente a una concentración de 1,4 -35 mg/ml o 40 -500 unidades/ml); en la que el tensioactivo está presente en una concentración de 0,1 – 10000 µg/ml, preferentemente en una concentración de 1 – 1000 µg/ml.
Un objeto adicional de la invención es una formulación farmacéutica como la que se ha mencionado anteriormente, en la que el glicerol y/o el manitol están presentes en una concentración de 100 -250 mM, y/o el cloruro está presente, preferentemente, en una concentración de hasta 150 mM.
Otro objeto adicional de la invención es una formulación farmacéutica como la descrita anteriormente, en la que está presente una sustancia tamponante en una concentración de 5 -250 mM.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica de insulina que contiene otros aditivos tales como, por ejemplo, sales, protamina o Surfen®, que retrasan la liberación de insulina. Se incluyen en este contexto también mezclas de estas insulinas de liberación retardada con las formulaciones anteriormente descritas.
Un objeto adicional de la invención es un método para la fabricación de tales formulaciones farmacéuticas. Asimismo, la invención permite la aplicación de estas formulaciones para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Un objeto adicional de la invención es el uso o la adición de los tensioactivos reivindicados como estabilizadores durante el proceso de fabricación del análogo de insulina.
En las formulaciones farmacéuticas descritas que contienen un polipéptido según la reivindicación 1, el valor de pH se encuentra entre 2 y 12, preferentemente entre 6 y 8,5 y, de forma especialmente preferida, entre 7 y 7,8.
A continuación, la solicitud se describirá mediante algunos ejemplos (comparativos) que, en ningún caso, pretenden limitarla.
Estudios comparativos: Se fabrican diversas preparaciones libres de cinc con los análogos de insulina HMR1964 (insulina humana Lys(B3), Glu(B29)). Para esto, se disuelven HMR1964 libre de cinc y los restantes componentes en una parte de agua para inyección y se ajusta el valor de pH con ácido clorhídrico/NaOH a 7,3 +/-0,2, y se enrasa hasta el volumen final. En cada uno de los ensayos descritos a continuación, la concentración de HMR1964 es de 3,5 mg/ml (correspondiente a 100 unidades/ml). Se fabrica una segunda preparación de forma idéntica, aunque se agrega una cantidad determinada de un tensioactivo. Las soluciones se envasan en recipientes de vidrio (viales) de 5 ml o 10 ml y se sella con tapón de rosca. Estos recipientes se someten, entonces, a condiciones de tensión:
- 1.
- Ensayo de rotación: 5 viales de un lote, así como 5 viales del lote comparativo se someten a un ensayo de rotación. A tal efecto, los viales se fijan en un rotador y se hacen girar a 37°C a 60 rpm en un ángulo de 360°. Después del periodo de tiempo establecido, se compara la turbiedad presente en las preparaciones que se encuentran en los viales con un estándar de turbiedad, o en un fotómetro de laboratorio para la detección de la turbiedad (nefelómetro) se determina el valor en Unidades Nefelométricas en Formacina (FNU). El ensayo se lleva a cabo durante el tiempo necesario hasta que en todos los viales se haya superado un valor de turbiedad de 18 FNU.
- 2.
- Ensayo de agitación: Los viales se depositan en un agitador de laboratorio provisto de una incubadora y se agitan a 30°C a 100 revoluciones por minuto. Después de periodos de tiempo definidos, se determina el valor de turbiedad de las muestras por medio de un fotómetro de turbiedad de laboratorio (nefelómetro), expresado en Unidades Nefelométricas en Formacina (FNU).
Ejemplo 1: Estabilización de HMR1964 por la adición de cinc en el ensayo de rotación
a) En una solución acuosa que, en la formulación final contiene 2,7 mg/ml de m-cresol, 20 mg/ml de glicerol y 6 mg/ml de trometamol (Tris), se disuelve HMR1964 libre de cinc (calculada de forma que en la formulación terminada se alcance una concentración de 3,5 mg/ml), y se ajusta el valor de pH con ácido clorhídrico 1N/NaOH 1N a 7,2 -7,4 (medido a temperatura ambiente). La solución se enrasa hasta el volumen final con agua y se filtra bajo condiciones estériles por medio de un filtro de 0,2 µm. Finalmente, se envasa en viales de inyección de 5 ml y se cierra con un tapón.
b) De manera idéntica, se prepara una solución de comparación, aunque antes de enrasar con agua, se agrega una cantidad correspondiente de una solución madre de cloruro de cinc al 0,1%, de modo que en la formulación terminada se alcanza un contenido en cinc de 15 µg/ml.
A continuación, se someten al ensayo de rotación 5 muestras de cada una de estas soluciones, y se determina la turbiedad después de diferentes intervalos de tiempo. Los resultados se muestran en la Tabla siguiente.
- Número de muestras de ensayo con turbiedad > 18 FNU después de
- Descripción
- 0 h 8 h 16 h 32 h 40 h 56 h
- HMR1964 sin aditivo
- 0 5 - - - -
- HMR1964 +15 µg/ml de Zn
- 0 0 0 0 4 5
La adición de cinc puede retrasar claramente en el tiempo la turbiedad existente en la solución y, por lo tanto, 5 estabiliza la formulación de HMR1964. Sin la adición de cinc, la preparación exhibe una turbiedad evidente ya después de 8 horas en el ensayo de rotación.
Ejemplo 2: Estabilización de HMR1964 por la adición de polisorbato 20 (Tween® 20) en el ensayo de rotación
a) En una solución acuosa que, en la formulación final contiene 3,15 mg/ml de m-cresol, 5 mg/ml de NaCl y 6 mg/ml de trometamol, se disuelve HMR1964 libre de cinc (calculada de forma que en la formulación
10 terminada se alcance una concentración de 3,5 mg/ml), y se ajusta el valor de pH con ácido clorhídrico 1N/NaOH 1 N a 7,2 -7,4 (medido a temperatura ambiente). La solución se enrasa hasta el volumen final con agua y se filtra bajo condiciones estériles por medio de un filtro de 0,2 µm. Finalmente, se envasa en viales de inyección de 5 ml y se cierra con un tapón.
b) De manera idéntica, se prepara una solución de comparación, aunque antes de enrasarla con agua, se 15 agrega una cantidad correspondiente a una solución madre al 0,1% de polisorbato 20 (Tween® 20), de modo que en la formulación terminada se obtenga una concentración de 10 µg/ml.
A continuación, se someten al ensayo de rotación 5 muestras de cada una de estas soluciones, y se determina la turbiedad después de diferentes intervalos de tiempo. Los resultados se muestran en la Tabla siguiente.
- Número de muestras de ensayo con turbiedad > 18 FNU después de
- Descripción
- 0 h 8h 16 h 24 h 32 h 40 h
- HMR1964 sin aditivo
- 0 5 - - - -
- HMR1964 + 10 µg/ml Tween® 20
- 0 0 0 0 5 -
20 La adición de polisorbato 20 retrasa muy claramente la aparición de la turbiedad.
Ejemplo 3: Estabilización de HMR1964 por la adición de poloxámero en el ensayo de rotación
a) En una solución acuosa que, en la formulación final contiene 4,5 mg/ml de fenol, 5 mg/ml de NaCl y 6 mg/ml de trometamol, se disuelve HMR1964 libre de cinc (calculada de forma que en la formulación terminada alcance una concentración de 3,5 mg/ml), y se ajusta el valor de pH con ácido clorhídrico 1N/NaOH 1N a
25 7,2 -7,4 (medido a temperatura ambiente). La solución se enrasa hasta el volumen final con agua y se filtra bajo condiciones estériles por medio de un filtro de 0,2 µm. Finalmente, se envasa en viales de inyección de 5 ml y se cierra con un tapón.
b) De manera idéntica, se prepara una solución de comparación, aunque antes de enrasarla con agua, se agrega una cantidad correspondiente a una solución madre al 0,1% de poloxámero 171 (por ejemplo, 30 Genapol®), de modo que en la formulación terminada se obtenga una concentración de 10 µg/ml.
A continuación, se someten al ensayo de rotación 5 muestras de cada una de estas soluciones, y se determina la turbiedad después de diferentes intervalos de tiempo. Los resultados se muestran en la Tabla siguiente.
- Número de muestras de ensayo con turbiedad > 18 FNU después de
- Descripción
- 0 h 8 h 16 h 24 h 32 h 40 h
- HMR1964 sin aditivo
- 0 5 - - - -
- HMR1964 + 0,01 mg/ml de poloxámero 171
- 0 0 0 2 5 -
También la adición de poloxámero 171 retrasa claramente la aparición de la turbiedad y estabiliza la preparación.
Ejemplo 4: Estabilización de HMR1964 por la adición de polisorbato 20 o polisorbato 80 en el ensayo de agitación
5 a) En una solución acuosa que, en la formulación final contiene 3,15 mg/ml de m-cresol, 5 mg/ml de NaCl y 6 mg/ml de trometamol, se disuelve HMR1964 libre de cinc (calculada de forma que en la formulación terminada se alcance una concentración de 3,5 mg/ml), y se ajusta el valor de pH con ácido clorhídrico 1N/NaOH 1N a 7,2 -7,4 (medido a temperatura ambiente). La solución se enrasa hasta el volumen final con agua y se filtra bajo condiciones estériles por medio de un filtro de 0,2 µm. Finalmente, se envasa en viales
10 de inyección de 5 ml y se cierra con un tapón.
b) De manera idéntica, se prepara una solución de comparación, aunque antes de enrasarla con agua, se agrega una cantidad correspondiente a una solución madre al 0,1% de polisorbato 20 (Tween® 20), de modo que en la formulación terminada se obtenga una concentración de 10 µg/ml.
c) Se prepara una solución de comparación de forma idéntica a la que se ha descrito en el apartado b), pero 15 en esta ocasión se utiliza polisorbato 80 (Tween® 80) en lugar de polisorbato 20.
Las muestras se agitan a 30°C en un agitador de laboratorio (60 rpm) y se mide la turbiedad de las muestras a determinados intervalos de tiempo. Los resultados se muestran en la Tabla siguiente.
- Ensayo de agitación, Turbiedad (FNU) después de
- Adición
- Inicio 1 semana 2 semanas 3 semanas 4 semanas
- Sin adición
- 0,55 2,04 4,86 6,12 10,51
- 0,01 mg/ml de Tween 20
- 1,75 2,60 2,44 2,44 3,80
- 0,01 mg/ml de Tween 80
- 2,38 2,98 2,86 3,01 4,14
La adición tanto de polisorbato 20 como de polisorbato 80 exhibe un efecto estabilizador sobre la HMR1964 en el 20 ensayo de agitación.
Ejemplo 5: Estabilización de HMR1964 por la adición de cinc o poloxámero (Genapol®) en el ensayo de agitación
a) En una solución acuosa que, en la formulación final contiene 3,3 mg/ml de fenol, 5 mg/ml de NaCl y 6 mg/ml de trometamol, se disuelve HMR1964 libre de cinc (calculada de forma que en la formulación terminada alcance una concentración de 3,5 mg/ml), y se ajusta el valor de pH con ácido clorhídrico 1N/NaOH 1N a
25 7,2 -7,4 (medido a temperatura ambiente). La solución se enrasa hasta el volumen final con agua y se filtra bajo condiciones estériles por medio de un filtro de 0,2 µm. Finalmente, se envasa en viales de inyección de 5 ml y se cierra con un tapón.
b) De manera idéntica, se prepara una solución de comparación, aunque antes de enrasarla con agua, se agrega una cantidad correspondiente a una solución madre al 0,1% de poloxámero 171 (por ejemplo, 30 Genapol®), de modo que en la formulación terminada se alcance un contenido de 10 µg/ml.
c) Se prepara una solución de comparación adicional de la forma descrita en a), aunque en lugar de poloxámero se agrega a la solución, antes de enrasarla con agua, una cantidad correspondiente a una solución madre de al 0,1% de cloruro de cinc, de manera que en la formulación terminada se alcance una concentración de 15 µg/ml de cinc.
- Ensayo de agitación, Turbiedad (FNU) después de
- Adición
- Inicio 1 semana 2 semanas 3 semanas 4 semanas
- Ninguna
- 0,39 0,70 4,46 8,74 14,11
- 0,01 mg/ml de poloxámero
- 0,36 0,57 0,52 1,59 0,89
- 0,015 mg/ml de Zn
- 1,02 0,68 0,70 0,56 0,86
5 Tanto la adición de cinc como la de poloxámero evitan la aparición de turbiedades en el ensayo de agitación.
Ejemplo 6: Estabilización de HMR1964 por la adición de poloxámero en el ensayo de rotación
a) En una solución acuosa que, en la formulación final contiene 3,3 mg/ml de fenol, 5 mg/ml de NaCl y 6 mg/ml de trometamol, se disuelve HMR1964 libre de cinc (calculada de forma que en la formulación terminada alcance una concentración de 3,5 mg/ml), y se ajusta el valor de pH con ácido clorhídrico 1N/NaOH 1N a
10 7,2 -7,4 (medido a temperatura ambiente). La solución se enrasa hasta el volumen final con agua y se filtra bajo condiciones estériles por medio de un filtro de 0,2 µm. Finalmente, se envasa en viales de inyección de 5 ml y se cierra con un tapón.
b) De manera idéntica, se prepara una solución de comparación, aunque antes de enrasarla con agua, se agrega una cantidad correspondiente a una solución madre al 0,1% de poloxámero 171 (por ejemplo, 15 Genapol®), de modo que en la formulación terminada se obtenga una concentración de 100 µg/ml.
A continuación, se someten al ensayo de rotación 5 muestras de cada una de estas soluciones, y se determina la turbiedad después de diferentes intervalos de tiempo. Los resultados se muestran en la Tabla siguiente.
- Número de muestras de ensayo con turbiedad > 18 FNU después de
- Descripción
- 0 h 8 h 16 h 24 h 32 h 40 h
- HMR1964 sin aditivo
- 0 5 - - - -
- HMR1964 + 0,10 mg/ml de poloxámero 171
- 0 0 0 0 1 5
También la adición de 100 µg/ml de poloxámero estabiliza de manera muy evidente la preparación de HMR1964.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1.-Formulación farmacéutica acuosa que contiene insulina humana Asp(B28) o insulina humana Lys(B28) Pro (B29);un tensioactivo o combinaciones de múltiples tensioactivos, en donde el tensioactivo representa ésteres y éteres parciales y de ácidos grasos de alcoholes polivalentes, del glicerol y sorbitol, en donde la formulación farmacéutica contiene menos de 0,2 por ciento en peso de cinc en relación con el contenido en insulina de la preparación.
- 2.-Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde los ésteres y éteres parciales y de ácidos grasos de alcoholes polivalentes, de glicerol y sorbitol se seleccionan de un grupo que contiene polisorbato.
- 3.-Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el polisorbato se selecciona de un grupo que contiene polisorbato 20 y polisorbato 80.
- 4.-Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene un conservante seleccionado de un grupo que contiene fenol, cresol, cloro-cresol, alcohol bencílico, parabenos.
- 5.-Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene un agente isotónico seleccionado de un grupo que contiene manitol, sorbitol, lactosa, dextrosa, trehalosa, cloruro sódico, glicerol.
- 6.-Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene un aditivo seleccionado de un grupo que contiene sustancias tamponantes tales como, por ejemplo, TRIS, fosfato, citrato, acetato, glicil-glicina u otras sustancias tales como ácidos, álcalis, sales, protamina, arginina.
- 7.-Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, en la que la insulina humana Asp(B28) o la insulina humana Lys(B28) Pro(B29) están presentes en una concentración de 60 – 6000 nmol/ml.
- 8.-Formulación farmacéutica según la reivindicación 7, en la que la insulina humana Asp(B28) o la insulina humana Lys(B28) Pro(B29) están presentes en una concentración de 240 – 3000 nmol/ml.
- 9.-Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el tensioactivo está presente en una concentración de 0,1 -10000 µg/ml.
- 10.-Formulación farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el tensioactivo está presente en una concentración de 1 -1000 µg/ml.
- 11.-Formulación farmacéutica según una o varias de las reivindicaciones 5 a 10, en la que el glicerol y/o manitol están presentes en una concentración de 100 -250 mM.
- 12.-Formulación farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el cloruro está presente en una concentración de hasta 150 mM.
- 13.-Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, en la que hay presente una sustancia tamponante en una concentración de 5 -250 mM.
- 14.-Procedimiento para la fabricación de una formulación farmacéutica según una o varias de las reivindicaciones 1 a 13, en el que los componentes se agregan en forma de soluciones acuosas, seguidamente se ajusta al valor de pH deseado, y se enrasa con agua hasta el volumen final.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10114178 | 2001-03-23 | ||
DE10114178A DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2393180T3 true ES2393180T3 (es) | 2012-12-19 |
Family
ID=7678654
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02729985T Expired - Lifetime ES2360505T3 (es) | 2001-03-23 | 2002-03-09 | Preparados de insulina libre de zinc o con bajo contenido en cinc con estabilidad mejorada. |
ES10178836T Expired - Lifetime ES2393180T3 (es) | 2001-03-23 | 2002-03-09 | Preparados de insulina libre de cinc o con bajo contenido en cinc con estabilidad mejorada |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02729985T Expired - Lifetime ES2360505T3 (es) | 2001-03-23 | 2002-03-09 | Preparados de insulina libre de zinc o con bajo contenido en cinc con estabilidad mejorada. |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6960561B2 (es) |
EP (2) | EP1381385B1 (es) |
JP (1) | JP4231292B2 (es) |
KR (2) | KR20100061868A (es) |
CN (1) | CN1273187C (es) |
AR (2) | AR033059A1 (es) |
AT (1) | ATE497777T1 (es) |
AU (1) | AU2002302409B2 (es) |
BR (1) | BRPI0208210B8 (es) |
CA (1) | CA2441260C (es) |
CY (2) | CY1111413T1 (es) |
DE (2) | DE10114178A1 (es) |
DK (2) | DK1381385T3 (es) |
ES (2) | ES2360505T3 (es) |
HK (1) | HK1061521A1 (es) |
HR (1) | HRP20030765B1 (es) |
HU (1) | HU228847B1 (es) |
IL (2) | IL158057A0 (es) |
ME (1) | ME00408B (es) |
MX (1) | MXPA03007942A (es) |
MY (1) | MY129417A (es) |
NO (1) | NO326780B1 (es) |
NZ (1) | NZ528335A (es) |
PE (1) | PE20020968A1 (es) |
PL (1) | PL205465B1 (es) |
PT (2) | PT1381385E (es) |
RS (1) | RS51579B (es) |
RU (1) | RU2311922C2 (es) |
SI (1) | SI1381385T1 (es) |
TW (1) | TWI301761B (es) |
WO (1) | WO2002076495A1 (es) |
ZA (1) | ZA200306637B (es) |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998042749A1 (en) * | 1997-03-20 | 1998-10-01 | Novo Nordisk A/S | Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions |
DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
US20050250676A1 (en) * | 2001-11-19 | 2005-11-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Method of activating insulin receptor substrate-2 to stimulate insulin production |
DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
US7193035B2 (en) | 2002-10-29 | 2007-03-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Crystals of insulin analogs and processes for their preparation |
DE10250297A1 (de) * | 2002-10-29 | 2004-05-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Kristalle von Insulinanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO2004096266A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Novo Nordisk A/S | Improved physical stability of insulin formulations |
EP2264065B1 (en) | 2003-08-05 | 2017-03-08 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
CA2553392A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Biodel Inc | Sublingual drug delivery device |
BRPI0507680A (pt) * | 2004-02-13 | 2007-07-17 | Nod Pharmaceuticals Inc | partìculas de fosfato de cálcio terapêuticas e métodos de fabricação e uso das mesmas |
ATE433746T1 (de) * | 2004-03-12 | 2009-07-15 | Biodel Inc | Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption |
US20080096800A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-24 | Biodel, Inc. | Rapid mucosal gel or film insulin compositions |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
CN105801686B (zh) | 2004-07-19 | 2020-04-07 | 比奥孔有限公司 | 胰岛素-低聚物共轭物、制剂及其用途 |
JP2006087815A (ja) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Canon Inc | 噴霧方法および該方法に基づく噴霧装置 |
US20060194762A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-08-31 | Olaf Reer | Composition comprising an epothilone and methods for producing a composition comprising an epothilone |
US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
CN101389650B (zh) * | 2005-12-28 | 2012-10-10 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 包含酰化胰岛素和锌的组合物以及制备所述组合物的方法 |
WO2007121318A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
US7718609B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-18 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US7714025B2 (en) * | 2006-05-10 | 2010-05-11 | Arizona Biomedical Research Commission | Modified chalcone compounds as antimitotic agents |
EP2514412A1 (en) * | 2007-04-30 | 2012-10-24 | Novo Nordisk A/S | Highly Concentrated Insulin Solutions and Compositions |
WO2008152106A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative |
WO2009065126A2 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Boston Protein Solutions | Excipients for protein stabilization |
WO2009075859A2 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Formulation of insulinotropic peptide conjugates |
AU2009203809B2 (en) | 2008-01-09 | 2013-07-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
KR101239008B1 (ko) * | 2008-03-31 | 2013-03-04 | 한양대학교 산학협력단 | 바일산 유도체 및 그의 응용 |
JP2010063762A (ja) * | 2008-09-12 | 2010-03-25 | Yoshiharu Masui | 抗菌消臭剤 |
EP3228320B1 (de) | 2008-10-17 | 2019-12-18 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten |
ES2607003T3 (es) | 2008-10-30 | 2017-03-28 | Novo Nordisk A/S | Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyección inferior a la diaria |
US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
ES2440289T3 (es) * | 2009-06-26 | 2014-01-28 | Novo Nordisk A/S | Preparación que comprende insulina, nicotinamida y arginina |
PL2451437T3 (pl) * | 2009-07-06 | 2017-05-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Wodne preparaty insuliny zawierające metioninę |
UY33025A (es) | 2009-11-13 | 2011-06-30 | Sanofi Aventis Deustschland Gmbh | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 metionina |
AR080669A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-05-02 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1, una insulina y metionina |
CN101912600B (zh) * | 2010-01-11 | 2014-01-29 | 杨国汉 | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 |
MX339614B (es) | 2010-08-30 | 2016-06-02 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Uso de ave0010 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. |
BR112013010345A2 (pt) | 2010-10-27 | 2017-07-25 | Novo Nordisk As | tratamento de diabetes melitus usando as injeções de insulina administradas com intervalos de variação da injeção |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
US9908925B2 (en) | 2011-10-27 | 2018-03-06 | Case Western Reserve University | Ultra-concentrated rapid-acting insulin analogue formulations |
AU2013346624B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-08-09 | Adocia | Quick-acting insulin formulation including a substituted anionic compound |
TWI641381B (zh) | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
CN110354255B (zh) | 2013-04-03 | 2024-05-14 | 赛诺菲 | 通过长效胰岛素制剂治疗糖尿病 |
EP2991672A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-03-09 | Novo Nordisk A/S | Novel administration regime |
AR098168A1 (es) * | 2013-10-25 | 2016-05-04 | Sanofi Sa | Formulación estable de insulina glulisina |
WO2015104314A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
RU2016132386A (ru) | 2014-01-09 | 2018-02-14 | Санофи | Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных |
CN114939156A (zh) | 2014-01-09 | 2022-08-26 | 赛诺菲 | 门冬胰岛素的稳定化药物制剂 |
AR099569A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-08-03 | Novo Nordisk As | Derivados de insulina y los usos médicos de estos |
US10314911B2 (en) * | 2014-04-08 | 2019-06-11 | Healthpartners Research & Education | Methods for protecting and treating traumatic brain injury, concussion and brain inflammation with intranasal insulin |
CN107206058A (zh) | 2014-12-12 | 2017-09-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂 |
AR102869A1 (es) | 2014-12-16 | 2017-03-29 | Lilly Co Eli | Composiciones de insulina de rápida acción |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
US20180244743A1 (en) | 2015-08-25 | 2018-08-30 | Novo Nordisk A/S | Novel Insulin Derivatives and the Medical Uses Hereof |
EP3341403B1 (en) | 2015-08-25 | 2022-01-05 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives and the medical uses hereof |
CN108026156A (zh) | 2015-08-25 | 2018-05-11 | 诺和诺德股份有限公司 | 新型胰岛素衍生物及其医学用途 |
JO3749B1 (ar) | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
CN105749292A (zh) * | 2016-02-29 | 2016-07-13 | 苏州市贝克生物科技有限公司 | 促进胰岛素吸收的组合物及其制备方法 |
GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
CA3034972C (en) | 2016-09-29 | 2024-04-09 | Arecor Limited | A pharmaceutical insulin formulation |
GB201707187D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
GB201707189D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
GB201707188D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
JP6920471B2 (ja) | 2017-06-01 | 2021-08-18 | イーライ リリー アンド カンパニー | 迅速に作用するインスリン組成物 |
KR20200139700A (ko) | 2018-04-04 | 2020-12-14 | 아레콜 리미티드 | 인슐린 화합물의 전달을 위한 의료용 주입 펌프 시스템 |
EP3773474A1 (en) | 2018-04-04 | 2021-02-17 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
EP3773473A1 (en) | 2018-04-04 | 2021-02-17 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
FR3083700B1 (fr) * | 2018-07-13 | 2021-03-12 | Adocia | Formulation thermostable d'insuline humaine a21g |
KR20210095165A (ko) | 2018-11-19 | 2021-07-30 | 프로제너티, 인크. | 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스 |
KR20220115927A (ko) | 2019-10-25 | 2022-08-19 | 세르카코르 래버러토리즈, 인크. | 지표 화합물, 지표 화합물을 포함하는 장치, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
RS65822B1 (sr) | 2019-12-11 | 2024-09-30 | Novo Nordisk As | Novi insulinski analozi i njihova upotreba |
CN115666704A (zh) | 2019-12-13 | 2023-01-31 | 比奥拉治疗股份有限公司 | 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置 |
GB202004814D0 (en) | 2020-04-01 | 2020-05-13 | Arecor Ltd | Novel formulations |
Family Cites Families (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3758683A (en) | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
US3868358A (en) | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
US4153689A (en) * | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
GB1527605A (en) | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
EP0018609B1 (de) | 1979-04-30 | 1983-09-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
JPS55153712A (en) | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Kao Corp | Insulin pharmaceutical preparation and its production |
DE3033127A1 (de) | 1980-09-03 | 1982-04-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue analoga des insulins |
AU558474B2 (en) | 1981-07-17 | 1987-01-29 | Nordisk Insulinlaboratorium | A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it |
NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
DE3316363A1 (de) | 1983-05-05 | 1984-11-08 | Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen | Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen |
DE3326473A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3326472A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3327713A1 (de) | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Wasserloesliche disazoverbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als farbstoffe |
DE3327709A1 (de) | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
CA1244347A (en) * | 1984-05-29 | 1988-11-08 | Eddie H. Massey | Stabilized insulin formulations |
US4839341A (en) | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
EP0166971B1 (de) | 1984-06-09 | 1990-02-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Insulinzubereitungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
KR860001166B1 (ko) * | 1984-06-15 | 1986-08-20 | 곽성일 | 신발 결착용 구멍쇠의 제조방법 |
DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
DK347086D0 (da) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
DK113585D0 (da) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
US5008241A (en) | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
EP0200383A3 (en) * | 1985-04-15 | 1987-09-02 | Eli Lilly And Company | An improved method for administering insulin |
DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
US5496924A (en) | 1985-11-27 | 1996-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion |
DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
CA1275922C (en) | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
DE3544295A1 (de) | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit |
PH23446A (en) | 1986-10-20 | 1989-08-07 | Novo Industri As | Peptide preparations |
DE10075034I1 (de) | 1987-02-25 | 2001-05-23 | Novo Nordisk As | Insulinderivate |
US5034415A (en) | 1987-08-07 | 1991-07-23 | Century Laboratories, Inc. | Treatment of diabetes mellitus |
DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
US6875589B1 (en) | 1988-06-23 | 2005-04-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Mini-proinsulin, its preparation and use |
DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
AU641631B2 (en) | 1988-12-23 | 1993-09-30 | Novo Nordisk A/S | Human insulin analogues |
US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
PT93057B (pt) | 1989-02-09 | 1995-12-29 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de analogos da insulina |
US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
US5358857A (en) | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
EP0532546B1 (en) | 1990-05-10 | 1998-03-18 | Bechgaard International Research And Development A/S | A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols |
US5397771A (en) | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
DK10191D0 (da) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
US6468959B1 (en) | 1991-12-05 | 2002-10-22 | Alfatec-Pharm Gmbh | Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin |
US5614219A (en) | 1991-12-05 | 1997-03-25 | Alfatec-Pharma Gmbh | Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin |
EP0615445B1 (de) | 1991-12-05 | 1996-05-15 | ALFATEC-PHARMA GmbH | Pharmazeutisch applizierbares nanosol und verfahren zu seiner herstellung |
DK0600372T3 (da) | 1992-12-02 | 1997-08-11 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af proinsulin med korrekt forbundne cystinbroer. |
PL310007A1 (en) | 1992-12-18 | 1995-11-13 | Lilly Co Eli | Insulin analogues |
DE4400709B4 (de) * | 1993-01-13 | 2005-06-23 | Denso Corp., Kariya | Schraubenfestziehvorrichtung |
US5606203A (en) * | 1993-01-20 | 1997-02-25 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Semiconductor device having Al-Cu wiring lines where Cu concentration is related to line width |
US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5534488A (en) | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
DE4405179A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5559094A (en) | 1994-08-02 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | AspB1 insulin analogs |
EP0779806B2 (en) | 1994-09-09 | 2008-04-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained release preparation containing metal salt of a peptide |
US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5707641A (en) | 1994-10-13 | 1998-01-13 | Pharmaderm Research & Development Ltd. | Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides |
US5824638A (en) | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
JP2002514892A (ja) | 1995-06-08 | 2002-05-21 | コブラ セラピューティクス リミテッド | 遺伝子治療における合成ウイルス様粒子の使用 |
DE69632684T2 (de) | 1995-06-27 | 2005-06-09 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US5948751A (en) | 1996-06-20 | 1999-09-07 | Novo Nordisk A/S | X14-mannitol |
US5866538A (en) | 1996-06-20 | 1999-02-02 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing NaCl |
US5783556A (en) | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
DE19707245A1 (de) * | 1997-02-25 | 1998-08-27 | Patent Treuhand Ges Fuer Elektrische Gluehlampen Mbh | Verfahren zur Herstellung einer elektrischen Glühlampe |
US6043214A (en) | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
WO1998042749A1 (en) * | 1997-03-20 | 1998-10-01 | Novo Nordisk A/S | Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions |
US6310038B1 (en) * | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
PE79099A1 (es) | 1997-06-13 | 1999-08-24 | Lilly Co Eli | Formulaciones de insulina estables |
DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
AU1302499A (en) | 1997-11-12 | 1999-05-31 | Alza Corporation | Buffered drug formulations for transdermal electrotransport delivery |
AU1870099A (en) | 1998-01-09 | 1999-07-26 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
US6635617B1 (en) | 1998-10-16 | 2003-10-21 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
US6211144B1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
DK1121145T3 (da) | 1998-10-16 | 2002-08-12 | Novo Nordisk As | Insulinpræparater til indgivelse via lungerne, som indeholder mentol |
ES2228728T3 (es) | 1998-10-16 | 2005-04-16 | Novo Nordisk A/S | Preparaciones concentradas estables de insulina para administracion pulmonar. |
DE69914934T2 (de) | 1998-11-18 | 2005-01-05 | Novo Nordisk A/S | Stabile, wässrige insulin-präparate ohne phenol und cresol |
US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
DE19908041A1 (de) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Hoecker Hartwig | Kovalent verbrückte Insulindimere |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
EP1187639A1 (en) * | 1999-06-04 | 2002-03-20 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
EP1196189A2 (en) | 1999-06-25 | 2002-04-17 | Medtronic MiniMed, Inc. | Multiple agent diabetes therapy |
US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
EP1214059B1 (en) | 1999-09-21 | 2005-05-25 | Skyepharma Canada Inc. | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
AU2001220765A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-31 | Medtronic Minimed, Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
WO2001093837A2 (en) | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
KR100508695B1 (ko) | 2001-02-13 | 2005-08-17 | 한국과학기술연구원 | 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법 |
DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
CN1160122C (zh) | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
US20040265268A1 (en) | 2001-08-18 | 2004-12-30 | Deepak Jain | Compositions and methods for skin rejuvenation and repair |
WO2003035028A1 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Nektar Therapeutics | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
AU2002335046A1 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-06 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | The use of proton sequestering agents in drug formulations |
US20060287221A1 (en) | 2003-11-13 | 2006-12-21 | Novo Nordisk A/S | Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia |
-
2001
- 2001-03-23 DE DE10114178A patent/DE10114178A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-03-09 RS YU73503A patent/RS51579B/sr unknown
- 2002-03-09 JP JP2002575008A patent/JP4231292B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 KR KR1020107011428A patent/KR20100061868A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-09 CA CA2441260A patent/CA2441260C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 RU RU2003131187/15A patent/RU2311922C2/ru active
- 2002-03-09 PT PT02729985T patent/PT1381385E/pt unknown
- 2002-03-09 HU HU0303596A patent/HU228847B1/hu unknown
- 2002-03-09 DK DK02729985.8T patent/DK1381385T3/da active
- 2002-03-09 ME MEP-2008-608A patent/ME00408B/me unknown
- 2002-03-09 SI SI200230934T patent/SI1381385T1/sl unknown
- 2002-03-09 ES ES02729985T patent/ES2360505T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 PL PL362800A patent/PL205465B1/pl unknown
- 2002-03-09 BR BRPI0208210-1 patent/BRPI0208210B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-09 NZ NZ528335A patent/NZ528335A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-09 KR KR1020037012339A patent/KR100987311B1/ko active IP Right Grant
- 2002-03-09 IL IL15805702A patent/IL158057A0/xx unknown
- 2002-03-09 DK DK10178836.2T patent/DK2289539T3/da active
- 2002-03-09 WO PCT/EP2002/002625 patent/WO2002076495A1/de active Application Filing
- 2002-03-09 ES ES10178836T patent/ES2393180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 CN CNB02807114XA patent/CN1273187C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 EP EP02729985A patent/EP1381385B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 EP EP10178836A patent/EP2289539B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 DE DE50214903T patent/DE50214903D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 MX MXPA03007942A patent/MXPA03007942A/es active IP Right Grant
- 2002-03-09 AU AU2002302409A patent/AU2002302409B2/en not_active Expired
- 2002-03-09 PT PT10178836T patent/PT2289539E/pt unknown
- 2002-03-09 AT AT02729985T patent/ATE497777T1/de active
- 2002-03-21 TW TW091105385A patent/TWI301761B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 AR ARP020101020A patent/AR033059A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 US US10/102,862 patent/US6960561B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 PE PE2002000226A patent/PE20020968A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 MY MYPI20021031A patent/MY129417A/en unknown
-
2003
- 2003-08-26 ZA ZA200306637A patent/ZA200306637B/xx unknown
- 2003-09-16 NO NO20034125A patent/NO326780B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 IL IL158057A patent/IL158057A/en active IP Right Grant
- 2003-09-22 HR HR20030765A patent/HRP20030765B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-19 HK HK04104454A patent/HK1061521A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-09 US US11/007,155 patent/US7205277B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-09 US US11/007,154 patent/US7205276B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-08 US US11/683,747 patent/US7452860B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-10-06 US US12/285,464 patent/US7696162B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-03 CY CY20111100253T patent/CY1111413T1/el unknown
-
2012
- 2012-11-08 CY CY20121101060T patent/CY1113318T1/el unknown
-
2014
- 2014-05-21 AR ARP140102020A patent/AR096376A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2393180T3 (es) | Preparados de insulina libre de cinc o con bajo contenido en cinc con estabilidad mejorada | |
ES2397158T3 (es) | Preparaciones ácidas de insulina con estabilidad mejorada | |
US20180036411A1 (en) | Stable Formulation of Insulin Glulisine | |
EP0921812B1 (en) | Insulin preparations containing a halogenide | |
US20100069292A1 (en) | Insulin with a basal release profile | |
KR20130092972A (ko) | 인슐린-아연 복합체의 제조 방법 | |
AU2013368990B2 (en) | Pharmaceutical composition |