KR20210095165A - 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 경구 전달된 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스를 특징으로 한다.

Description

바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스

관련 출원

본 출원은 이하의 특허 출원의 이익을 청구한다:

2018년 11월 19일에 출원되었고, 발명의 명칭이 "위장관으로의 고압 물질 전달을 갖는 섭취 가능 디바이스(Ingestible Device With High Pressure Substance Delivery to the Gastrointestinal Tract)"인 미국 특허 출원 제62/769,496호;

2019년 3월 14일에 출원되었고, 발명의 명칭이 "위장관으로의 고압 물질 전달을 갖는 섭취 가능 디바이스(Ingestible Device With High Pressure Substance Delivery to the Gastrointestinal Tract)"인 미국 특허 출원 제62/818,731호;

2019년 3월 15일에 출원되었고, 발명의 명칭이 "위장관으로의 고압 물질 전달을 갖는 섭취 가능 디바이스(Ingestible Device With High Pressure Substance Delivery to the Gastrointestinal Tract)"인 미국 특허 출원 제62/819,513호; 및

2019년 11월 7일에 출원되었고, 발명의 명칭이 "위장관으로 치료제를 전달하기 위한 섭취 가능 디바이스 및 방법(Ingestible Device and Method of Use to Deliver Therapeutic Agent to the Gastrointestinal Tract)"인 미국 특허 출원 제62/932,459호.

이들 출원 각각의 전체 개시내용은 그 전문이 참조로서 합체되어 있다.

분야

본 개시내용은 일반적으로 치료제와 같은 분배 가능 물질을 전달하는 것이 가능한 섭취 가능(ingestible) 디바이스, 뿐만 아니라 관련 구성요소, 시스템 및 방법에 관한 것이다.

위장(GI) 관은 일반적으로 개인의 신체를 위한 치료 매질을 제공한다. 때때로, 의학적 상태를 치료하기 위해 GI 관에 치료제를 분배하는 것이 바람직하다.

본 개시내용은 GI 관의 점막하층, 점막 및/또는 점액층과 같은, 환자의 GI 관의 원하는 조직(들)에 치료제를 직접 전달할 수 있는 섭취 가능 디바이스 및 이를 사용하는 방법을 제공한다. 섭취 가능 디바이스는 안전하고 효과적이며 신뢰적인 방식으로 치료제를 전달할 수 있다. 본 개시내용은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용을 위한 제약 조성물을 제공한다.

본 개시내용의 섭취 가능 디바이스는 본 명세서에서 경상피(trans-epithelial), 상피 및 국소 전달이라 칭하는, 대상체의 GI 관으로의 치료제의 직접 전달의 적어도 3개의 상이한 모드를 제공하도록 구성된다. 직접 전달은 본 명세서에 사용될 때, 힘-구동 전달 메커니즘을 칭한다.

따라서, 일 양태에서, 본 개시내용은 대상체의 GI 관으로 치료제의 경상피 전달에 관한 것이다. 이에 따라, 본 개시내용은 대상체에게 치료제의 전신 노출을 제공하기 위해 대상체의 GI 관의 점막의 상피 세포층을 지나 치료제를 직접 전달할 수 있는 섭취 가능 디바이스를 제공한다. 이러한 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 치료제를 점막의 상피 세포층을 지나 점막하층 내로 및/또는 GI 관의 상피층 아래의 점막의 영역 내로(예를 들어, 고유판 내로) 직접 전달하도록 구성되는데, 여기서 이는 전신 섭취를 위해 이용 가능하다. 이는 치료제의 경구 생체이용률이 그렇지 않으면 낮을 때 특히 관련될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 치료제의 전신 노출은 점막하층 내로 및/또는 소장, 예를 들어 십이지장, 공장 및/또는 회장 내의 상피층 아래의 점막의 영역 내로(예를 들어, 고유판 내로)의 치료제의 경상피 전달에 의해 달성된다. 다른 실시예에서, 경상피 전달은, 정맥내 또는 피하 투여에 대한 경상피 전달의 퍼센트 전신 흡수가 적어도 약 10%(예를 들어, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25% 또는 그 초과)가 되도록 점막하층 점막하층 내로 및/또는 GI 관의 상피층 아래의 점막의 영역 내로(예를 들어, 고유판 내로) 치료제를 직접 전달한다.

이론에 의해 구속되는 것을 원하지는 않지만, 점막하층으로 및/또는 GI 관의 상피층 아래의 점막의 영역 내로(예를 들어, 고유판 내로)의 경상피 전달은 이러한 사용을 위해 구성된 섭취 가능 디바이스와 연관된 하나 이상의 성능 파라미터에 대한 적절한 값을 사용함으로써 달성되는 것으로 고려된다. 이러한 성능 파라미터는, 예를 들어, 섭취 가능 디바이스의 내부 압력, 섭취 가능 디바이스의 피크 유체 압력, 섭취 가능 디바이스의 노즐 압력, 섭취 가능 디바이스로부터 전달되는 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제를 함유하는 제약 제제)의 피크 제트 전력, 섭취 가능 디바이스로부터 전달되는 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제를 함유하는 제약 제제)의 피크 제트 속도, 섭취 가능 디바이스로부터 전달되는 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제를 함유하는 제약 제제)의 피크 제트 압력, 섭취 가능 디바이스로부터 전달되는 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제를 함유하는 제약 제제)의 피크 제트 힘, 섭취 가능 디바이스로부터 전달되는 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제를 함유하는 제약 제제)의 피크 제트 안정 길이, 노즐 형상, 노즐 길이 및 노즐 직경을 포함한다.

예로서, 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 경상피 전달을 위해 구성되고, 이하의 특성 중 하나 이상을 제공/나타낼 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 1 와트 내지 약 3 와트의 피크 제트 전력으로 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성된다. 섭취 가능 디바이스는 약 225 psig 내지 약 400 psig의 내부 압력을 제공하는 구동력 발생기를 갖는다. 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납한다. 섭취 가능 디바이스는 초당 약 25 미터 내지 초당 약 45 미터의 피크 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성된다. 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 1 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성된다. 섭취 가능 디바이스는 약 100 psig 내지 약 250 psig의 피크 제트 압력에서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성된다. 섭취 가능 디바이스는 약 0.09 N 내지 약 0.15 N의 피크 제트 힘으로 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성된다. 섭취 가능 디바이스는 약 0.1 밀리미터 내지 약 2 밀리미터의 직경 및/또는 약 1 밀리미터 내지 약 5 밀리미터의 길이를 각각 갖는 하나 이상의 노즐을 갖는다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체의 GI 관으로의 치료제의 상피 전달에 관한 것이다. 이에 따라, 본 개시내용은 점액 내로 및/또는 소장 또는 대장의 점막의 상피층을 지나지 않고 상피층 상으로 치료제를 직접 전달하도록 구성된 섭취 가능 디바이스를 제공하며, 그로부터 치료제는 국부적으로, 그리고 몇몇 경우에 직접 전달 부위로부터 이격하여 작용할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 디바이스는, 치료제가 상피 전달을 제공하기에 충분한 힘으로 디바이스로부터 전달되도록 구성되고, 힘은 경상피 전달을 위해 요구되는 것보다 낮다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체의 GI 관으로의 치료제의 국소 전달에 관한 것이다. 이에 따라, 본 개시내용은 치료제를 내강 내로 및/또는 소장 또는 대장의 내강을 향하는 GI 관의 점액 또는 다른 표면 상으로 전달하도록 구성된 섭취 가능 디바이스를 제공하며, 그로부터 치료제는 국부적으로, 그리고 몇몇 경우에 전달 부위로부터 이격하여 작용할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 디바이스는, 치료제가 국소 전달되기에 충분한 힘으로 치료제가 디바이스로부터 전달되도록 구성되고, 힘은 상피 또는 경상피 전달을 위해 요구되는 것보다 낮다.

섭취 가능 디바이스는, 경상피, 상피 또는 국소 전달을 위해 구성되었든간에, 간소화된 및/또는 비교적 간단한 기계적 디자인을 가질 수 있고, 비교적 작고, 그리고/또는 제조가 저렴할 수 있다. 일반적으로, 디바이스는 디바이스가 대상체의 원하는 위치에 도달할 때까지 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제, 또는 치료제를 포함하는 제약 제제)을 보호한다. 예로서, 디바이스는 대상체의 GI 관 내의 원하는 위치에 분배 가능 물질을 전달하도록 설계될 수 있고, 디바이스는 분배 가능 물질이 GI 관 내의 원하는 위치에 도달하기 전에 GI 관의 성분(예를 들어, 산, 효소)을 받게 되지 않도록 설계될 수 있다. 다른 예로서, 디바이스는 분배 가능 물질의 치료 특성이 전달 중에 변경되지 않도록 분배 가능 물질을 전달하도록 설계될 수 있다(예를 들어, 분배 가능 물질은 전달 후에 그 치료 표적에 결합하는 치료제임).

본 개시내용은, 예를 들어 특정 부류의 질환 또는 특정 질환을 치료하기 위해, 대상체의 GI 관의 원하는 조직(들)(GI 관의 점막하층, 점막 및/또는 점액층)에 치료제를 직접 전달할 수 있는 섭취 가능 디바이스를 제공한다. 이와 관련하여, 예를 들어 특정 부류의 질환 또는 특정 질환을 치료하기 위해, GI 관의 원하는 조직(들)에 치료제를 전달하기 위해 디바이스를 사용하는 방법이 개시된다. 이들 개시내용은 또한 대응하는 의학적 용도의 개시내용 - 즉, 대상체의 GI 관의 원하는 조직(들)에 언급된 작용제를 전달하기 위한 디바이스를 사용함으로써, 언급된 부류의 질환 또는 특정 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 언급된 치료제의 개시내용을 본질적으로 제공한다.

본 개시내용의 양태의 제1 그룹

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하는 섭취 가능 디바이스를 제공하고, 섭취 가능 디바이스는 경상피 전달을 통해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 구성된다. 섭취 가능 디바이스는 대상체의 GI 관의 고유판 내로 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 구성될 수도 있고, 그리고/또는 섭취 가능 디바이스는 대상체의 GI 관의 점막하층 내로 분배 가능 물질을 직접 전달할 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하는 섭취 가능 디바이스를 제공하고, 섭취 가능 디바이스는 약 1 와트 내지 약 3 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성된다. 피크 제트 전력은 약 1.3 와트 내지 약 2.8 와트, 약 1.5 와트 내지 약 2.5 와트, 또는 약 2.3 와트일 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하는 섭취 가능 디바이스를 제공하고, 섭취 가능 디바이스는 약 225 psig 내지 약 425 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성된다. 내부 압력은 약 250 psig 내지 약 400 psig, 또는 약 300 psig 내지 약 375 psig일 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하는 섭취 가능 디바이스를 제공하고, 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 400 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된다.

섭취 가능 디바이스는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s의 평균 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 375 psig; 적어도 약 220 psig; 약 220 psig 내지 약 375 psig; 약 220 psig 내지 약 350 psig; 적어도 약 225 psig; 약 225 psig 내지 약 375 psig; 약 225 psig 내지 약 350 psig; 약 225 psig 내지 약 325 psig; 적어도 약 250 psig; 약 250 psig 내지 약 375 psig; 약 250 psig 내지 약 350 psig; 약 250 psig 내지 약 325 psig; 적어도 약 275 psig; 약 275 psig 내지 약 375 psig; 약 275 psig 내지 약 350 psig; 약 275 psig 내지 약 325 psig; 약 280 psig 내지 약 320 psig; 적어도 약 300 psig; 약 300 psig 내지 약 375 psig; 약 300 psig 내지 약 350 psig; 약 300 psig 내지 약 325 psig; 약 200 psig; 약 210 psig; 약 220 psig; 약 230 psig; 약 240 psig; 약 250 psig; 약 260 psig; 약 270 psig; 약 280 psig; 약 290 psig; 약 300 psig; 약 310 psig; 또는 약 320 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s, 약 25 m/s 내지 약 30 m/s, 또는 약 27 m/s 내지 약 30 m/s 또는 약 28 m/s 내지 약 30 m/s의 평균 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스의 개구는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm, 약 0.1 mm 내지 약 1 mm, 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm, 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm, 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm, 또는 약 0.35 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 1 내지 5개의 노즐, 2 내지 4개의 노즐 또는 2개의 노즐일 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터 범위의 분배 가능 물질 체적을 배출하도록 구성될 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하는 섭취 가능 디바이스를 제공하고, 섭취 가능 디바이스는 약 150 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된다. 섭취 가능 디바이스는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s, 약 20 m/s, 21 m/s, 22 m/s, 23 m/s, 24 m/s, 25 m/s, 26 m/s, 27 m/s, 28 m/s, 29 m/s 또는 30 m/s의 평균 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하는 섭취 가능 디바이스를 제공하고, 섭취 가능 디바이스는 초당 약 25 미터 내지 초당 약 45 미터의 피크 제트 속도에서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성된다. 피크 제트 속도는 초당 약 30 미터 내지 초당 약 42 미터, 또는 초당 약 34 미터 내지 초당 약 39 미터일 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하는 섭취 가능 디바이스를 제공하고, 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.5 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성된다. 제트 안정 길이는 0.5 밀리미터 내지 20 밀리미터, 약 2 밀리미터 내지 20 밀리미터, 또는 약 5 밀리미터 내지 20 밀리미터일 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하는 섭취 가능 디바이스를 제공하고, 섭취 가능 디바이스는 약 100 psig 내지 약 250 psig의 피크 제트 압력에서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성된다. 피크 제트 압력은 약 140 psig 내지 약 225 psig, 또는 약 180 psig 내지 약 205 psig일 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하는 섭취 가능 디바이스를 제공하고, 섭취 가능 디바이스는 약 0.09 N 내지 약 0.15 N의 피크 제트 힘으로 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성된다. 섭취 가능 디바이스는 약 0.1 N 내지 약 0.14 N, 또는 약 0.11 N 내지 약 0.14 N의 피크 제트 힘으로 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 노즐을 포함할 수도 있고, 개구는 노즐 개구를 포함할 수도 있다. 노즐은 약 0.1 밀리미터 내지 약 2 밀리미터의 노즐 직경, 및/또는 약 1 밀리미터 내지 약 5 밀리미터의 노즐 길이를 가질 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 복수의 노즐을 포함할 수도 있다. 노즐은 섭취 가능 디바이스의 종축에 수직으로 지향될 수도 있다. 노즐은 섭취 가능 디바이스의 원주에 대해 균일하게 분포될 수도 있다. 복수의 노즐은 짝수의 노즐 또는 홀수의 노즐을 포함할 수도 있다. 복수의 노즐은 2개의 노즐을 포함한다.

섭취 가능 디바이스는 각각의 노즐을 통해 약 20 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터의 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질을 더 포함할 수도 있고, 분배 가능 물질은 유체를 포함한다. 섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질을 더 포함할 수도 있고, 분배 가능 물질은 유체를 포함한다. 분배 가능 물질은 치료제를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 용액을 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 현탁액을 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 10 cP 이하의 점도를 가질 수도 있다. 분배 가능 물질은 적어도 약 0.8 cP의 점도를 가질 수도 있다. 분배 가능 물질은 최대 약 8 cP 또는 최대 약 9 cP의 점도를 가질 수도 있다.

제트는 약 0.1 밀리미터 내지 약 2 밀리미터의 평균 제트 직경을 가질 수도 있다.

제트는 적어도 약 0.5 밀리미터의 제트 안정 길이를 가질 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터의 분배 가능 물질을 수납할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터의 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 섭취 가능 디바이스 외부로 분배 가능 물질을 가압하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 인가하도록 구성된 구동력 발생기를 더 포함할 수도 있다. 구동력 발생기는 스프링, 가스 셀, 압축 가스, 및 액체-가스 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 구동력 발생기로서 가스를 제공하기 위해 반응하도록 구성된 화학물을 포함할 수도 있다. 구동력 발생기는 약 225 psig 내지 약 400 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동 커플링을 더 포함할 수도 있다. 구동 커플링은 피스톤 및 멤브레인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 제1 상태 및 제2 상태를 갖는 구속 메커니즘을 더 포함할 수도 있고, 여기서 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지한다. 몇몇 실시예에서, 구속 메커니즘이 그 제2 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는다. 섭취 가능 디바이스는 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기가 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하지 않도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기가 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하도록 구성될 수도 있다. 구속 메커니즘은 분해성 재료, 침식성 재료 및 용해성 재료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 장용 재료를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 시일, 핀, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지, 및 리벳으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 캡을 포함할 수도 있다. 캡은 섭취 가능 디바이스의 원위 단부에 위치될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 경상피 전달을 통해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 1 와트 내지 약 3 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 225 psig 내지 약 425 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 150 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 초당 약 25 미터 내지 초당 약 45 미터의 피크 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.5 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 100 psig 내지 약 250 psig의 피크 제트 압력에서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 0.09 N 내지 약 0.15의 피크 제트 힘으로 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

하우징은 약 20 mm 내지 약 28 mm의 길이를 갖는다.

하우징은 약 7 mm 내지 약 12 mm의 직경을 가질 수도 있다.

하우징은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm의 벽 두께를 갖는 벽을 포함할 수도 있다.

하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 0.75 내지 약 4; 약 1 내지 약 3; 및 약 1 내지 약 2로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 이하 중 적어도 하나가 성립한다: 하우징은 스플라인-형상의 단부 영역을 포함하고; 하우징은 구형인 단부 영역을 포함하고; 하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm의 단부 라운드를 포함하고; 하우징은 약 4 mm 내지 약 4.5 mm의 단부 라운드를 포함하고; 하우징은 약 4.9 내지 약 5 mm인 단부 라운드를 포함하고; 하우징은 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm의 단부 라운드를 포함한다.

하우징은 약 700 μL 내지 약 1700 μL의 내부 체적을 가질 수도 있다.

하우징은 약 50 μL 내지 약 800 μL의 유체 체적을 가질 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 하우징;

개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구; 개구를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기; 구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동력 커플링; 및 구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는 제1 상태를 갖는 구속 메커니즘을 포함하는 섭취 가능 디바이스를 제공한다.

구동력 발생기는 스프링, 가스 셀, 압축 가스, 및 액체-가스 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 구동력 발생기로서 가스를 제공하기 위해 반응하도록 구성된 화학물을 포함할 수도 있다. 구동력 발생기는 약 225 psig 내지 약 400 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다.

구동 커플링은 피스톤 및 멤브레인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하지 않는다. 특정 실시예에서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가한다. 구속 메커니즘은 그 제1 상태와는 상이한 제2 상태를 가질 수도 있고, 구속 메커니즘이 그 제2 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는다. 구속 메커니즘은 분해성 재료, 침식성 재료 및 용해성 재료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 장용 재료를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 시일, 핀, 밴드, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지, 및 리벳으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 캡을 포함할 수도 있다. 캡은 섭취 가능 디바이스의 원위 단부에 위치될 수도 있다.

하우징은 약 20 mm 내지 약 28 mm, 약 21 mm 내지 약 27 mm, 약 26 mm, 또는 약 23.3 mm의 길이를 가질 수도 있다.

하우징은 약 7 mm 내지 약 12 mm, 약 8 mm 내지 약 11 mm, 약 11 mm, 약 9.9 mm, 또는 약 8.5 mm의 직경을 가질 수도 있다.

하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 0.75 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 또는 약 1 내지 약 2일 수도 있다.

하우징은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm, 약 0.6 mm 내지 약 0.9 mm, 약 0.8 mm, 또는 약 0.7 m의 벽 두께를 갖는 벽을 포함할 수도 있다.

하우징은 스플라인-형상이거나 구형인 단부 영역을 가질 수도 있다.

하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm, 약 1.5 mm, 약 4 mm 내지 약 4.5 mm, 약 4.25 mm, 약 4.9 내지 약 5 mm, 약 4.95 mm, 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm, 또는 약 5.5 mm의 단부 라운드를 포함할 수도 있다.

하우징은 약 700 μL 내지 약 1700 μL, 약 750 μL 내지 약 1650 μL, 약 800 μL 내지 약 1600 μL, 또는 약 850 μL 내지 약 1550 μL의 내부 체적을 포함할 수도 있다.

하우징은 약 50 μL 내지 약 800 μL, 약 100 μL 내지 약 600 μL, 또는 약 200 μL 내지 약 400 μL의 유체 체적을 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함할 수도 있다. 복수의 개구는 짝수의 개구 또는 홀수의 개구를 포함할 수도 있다. 복수의 개구는 2개의 개구, 3개의 개구, 4개의 개구, 5개의 개구, 6개의 개구, 7개의 개구 및 8개의 개구로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다. 각각의 개구는 노즐 개구를 포함할 수도 있다.

개구는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm, 약 0.1 mm 내지 약 1 mm, 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm, 또는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 1 mm 내지 약 5 mm, 약 2 mm 내지 약 5 mm, 또는 약 3 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함할 수도 있고, 섭취 가능 디바이스는 약 25 μL 내지 약 400 μL의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성된다.

섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함할 수도 있고, 섭취 가능 디바이스는 약 25 μL 내지 약 300 μL의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성된다.

섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함할 수도 있고, 섭취 가능 디바이스는 약 100 μL 내지 약 300 μL의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질을 더 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 유체를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 액체를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 치료제를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 용액을 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 현탁액을 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 경상피 전달을 통해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 1 와트 내지 약 3 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 섭취 가능 디바이스가 약 225 psig 내지 약 425 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 초당 약 25 미터 내지 초당 약 45 미터의 피크 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.5 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 100 psig 내지 약 250 psig의 피크 제트 압력에서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 0.09 N 내지 약 0.15의 피크 제트 힘으로 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징으로서, 분배 가능 물질은 유체인, 하우징; 및 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하는 섭취 가능 디바이스를 제공하고, 섭취 가능 디바이스는 제트로서 대상체의 GI 관으로 분배 가능한 대상체의 경상피 전달을 위해 구성된다.

섭취 가능 디바이스는 약 220 psig 내지 약 420 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 400 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 220 psig 내지 약 395 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 220 psig 내지 약 350 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 330 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 225 psig 내지 약 400 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 205 psig 내지 약 380 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 230 psig 내지 약 370 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 210 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 240 psig 내지 약 370 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 220 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 250 psig 내지 약 375 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 230 psig 내지 약 355 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 250 psig 내지 약 350 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 230 psig 내지 약 330 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 270 psig 내지 약 370 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 250 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 270 psig 내지 약 350 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 250 psig 내지 약 330 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 300 psig 내지 약 340 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 280 psig 내지 약 320 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 310 psig 내지 약 340 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 290 psig 내지 약 320 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 320 psig 내지 약 340 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 300 psig 내지 약 320 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 220 psig, 약 230 psig, 약 240 psig, 약 250 psig, 약 260 psig, 약 270 psig, 약 280 psig, 약 290 psig, 약 300 psig, 약 310 psig, 약 320 psig, 약 330 psig, 약 340 psig 또는 약 350 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig, 약 210 psig, 약 220 psig, 약 230 psig, 약 240 psig, 약 250 psig, 약 260 psig, 약 270 psig, 약 280 psig, 약 290 psig, 약 300 psig, 약 310 psig, 약 320 psig 또는 약 330 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 25 m/s 내지 약 45 m/s, 약 25 m/s 내지 약 40 m/s, 약 30 m/s 내지 약 40 m/s, 약 32 m/s 내지 약 40 m/s, 또는 약 35 m/s 내지 약 40 m/s의 피크 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 1 와트 내지 약 3 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력을 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 100 psig 내지 약 250 psig의 피크 제트 압력 또는 약 0.09 N 내지 약 0.15 N의 피크 제트 힘을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

청구항 191 또는 194의 섭취 가능 디바이스에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 1.3 와트 내지 약 2.8 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 220 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력을 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 140 psig 내지 약 225 psig의 피크 제트 압력 또는 약 0.1 N 내지 약 0.14 N의 피크 제트 힘을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 1.5 와트 내지 약 2.5 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 280 psig 내지 약 320 psig의 피크 유체 압력을 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 약 180 psig 내지 약 205 psig의 피크 제트 압력 또는 약 0.11 N 내지 약 0.14 N의 피크 제트 힘을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 약 18 m/s 내지 약 30 m/s, 약 19 m/s 내지 약 30 m/s, 약 20 m/s 내지 약 30 m/s, 약 21 m/s 내지 약 30 m/s, 약 22 m/s 내지 약 30 m/s, 약 23 m/s 내지 약 30 m/s, 약 24 m/s 내지 약 30 m/s, 약 25 m/s 내지 약 30 m/s, 약 25 m/s 내지 약 28 m/s, 약 20 m/s, 21 m/s, 22 m/s 23 m/s, 24 m/s, 25 m/s, 26 m/s, 27 m/s, 28 m/s, 29 m/s 또는 30 m/s의 평균 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

특정 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s의 평균 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 하우징 내의 개구는 복수의 개구이고, 각각의 개구는 노즐을 포함하거나, 또는 하우징 내의 개구는 복수의 노즐을 포함하고; 각각의 노즐은 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하고 제트로서 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질을 배출하기 위한 오리피스를 갖는다. 각각의 노즐 오리피스는 섭취 가능 디바이스의 종축에 대해 수직으로 지향될 수도 있다. 각각의 노즐 오리피스는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm의 직경을 가질 수도 있고, 각각의 노즐 오리피스로부터 분배될 때 각각의 제트는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm의 직경을 갖거나, 또는 양자 모두이다. 각각의 노즐 오리피스는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 가질 수도 있고, 각각의 노즐 오리피스로부터 분배될 때 각각의 제트는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 갖거나, 또는 양자 모두이다. 각각의 노즐 오리피스는 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 가질 수도 있고, 각각의 노즐 오리피스로부터 분배될 때 각각의 제트는 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 갖거나, 또는 양자 모두이다. 각각의 노즐 오리피스는 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm의 직경을 가질 수도 있고, 각각의 노즐 오리피스로부터 분배될 때 각각의 제트는 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm의 직경을 가질 수도 있거나, 또는 양자 모두이다. 각각의 노즐 오리피스는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 가질 수도 있고, 각각의 노즐 오리피스로부터 분배될 때 각각의 제트는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 가질 수도 있거나, 또는 양자 모두이다. 각각의 노즐 오리피스는 약 0.35 mm의 직경을 가질 수도 있고, 각각의 노즐로부터 분배될 때 각각의 제트는 약 0.35 mm의 직경을 가질 수도 있고, 또는 양자 모두이다.

섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.5 mm의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 0.5 mm 내지 약 20 mm의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 2 mm 내지 약 20 mm의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 5 mm 내지 약 20 mm의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 적어도 2개의 노즐을 포함할 수도 있고, 적어도 2개의 노즐은 섭취 가능 디바이스의 원주에 대해 균일하게 분포될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 짝수의 노즐 또는 홀수의 노즐을 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 2개의 노즐, 3개의 노즐, 4개의 노즐, 5개의 노즐, 6개의 노즐, 7개의 노즐 또는 8개의 노즐을 포함할 수도 있다.

각각의 노즐은 약 0.5 mm 내지 약 5 mm, 약 1 mm 내지 약 5 mm, 약 2 mm 내지 약 5 mm, 또는 약 3 mm 내지 약 5 mm의 길이를 가질 수도 있다.

각각의 노즐은 약 1 mm 내지 약 4 mm의 길이를 가질 수도 있다.

각각의 노즐은 약 1 mm 내지 약 3 mm의 길이를 가질 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터 범위의 분배 가능 물질 체적을 배출하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터 범위의 분배 가능 물질 체적을 배출하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 개구 또는 노즐 오리피스를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기; 구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동력 커플링; 및 구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는 제1 상태; 및 구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는 제2 상태를 갖는 구속 메커니즘을 포함할 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하지 않는다.

특정 실시예에서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가한다.

구동력 발생기는 스프링, 가스 셀, 압축 가스, 및 액체-가스 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 구동력 발생기로서 가스를 제공하기 위해 반응하도록 구성된 화학물을 포함할 수도 있다.

구동력 발생기는 내부 압력을 제공하도록 구성될 수도 있다.

구동 커플링은 피스톤 및 멤브레인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다.

구속 메커니즘은 그 제1 상태와는 상이한 제2 상태를 가질 수도 있고, 구속 메커니즘이 그 제2 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는다. 구속 메커니즘은 분해성 재료, 침식성 재료 및 용해성 재료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 장용 재료를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 시일, 핀, 밴드, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지, 및 리벳으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 캡을 포함할 수도 있다. 캡은 섭취 가능 디바이스의 원위 단부에 위치될 수도 있다.

하우징은 약 20 mm 내지 약 28 mm, 약 21 mm 내지 약 27 mm, 약 26 mm, 또는 약 23.3 mm의 길이를 가질 수도 있다.

하우징은 약 7 mm 내지 약 12 mm, 약 8 mm 내지 약 11 mm, 약 11 mm, 약 9.9 mm, 또는 약 8.5 mm의 직경을 가질 수도 있다.

하우징은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm, 약 0.6 mm 내지 약 0.9 mm, 약 0.8 mm, 또는 약 0.7 mm의 벽 두께를 갖는 벽을 포함할 수도 있다.

하우징은 스플라인-형상이거나 구형인 단부 영역을 가질 수도 있다.

하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm, 약 1.5 mm, 약 4 mm 내지 약 4.5 mm, 약 4.25 mm, 약 4.9 내지 약 5 mm, 약 4.95 mm, 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm, 또는 약 5.5 mm의 단부 라운드를 가질 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 이하 중 적어도 하나가 성립한다: 하우징은 스플라인-형상의 단부 영역을 갖고; 하우징은 구형인 단부 영역을 갖고; 하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm의 단부 라운드를 갖고; 하우징은 약 4 mm 내지 약 4.5 mm의 단부 라운드를 갖고; 하우징은 약 4.9 내지 약 5 mm인 단부 라운드를 갖고; 하우징은 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm의 단부 라운드를 갖는다.

하우징은 약 700 마이크로리터 내지 약 1700 마이크로리터, 약 750 마이크로리터 내지 약 1650 마이크로리터, 약 800 마이크로리터 내지 약 1600 마이크로리터, 또는 약 850 마이크로리터 내지 약 1550 마이크로리터의 내부 체적을 가질 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 또는 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터의 유체 체적을 가질 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 각각의 개구 또는 노즐 오리피스를 통해 약 20 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터의 분배 가능 물질, 각각의 개구 또는 노즐 오리피스를 통해 약 25 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터의 분배 가능 물질, 각각의 개구 또는 노즐 오리피스를 통해 약 25 마이크로리터 내지 약 300 마이크로리터의 분배 가능 물질, 또는 각각의 노즐을 통해 약 100 마이크로리터 내지 약 300 마이크로리터의 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 0.75 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 또는 약 1 내지 약 2일 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 00 캡슐로서 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 000 캡슐로서 구성될 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 경상피 전달을 통해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체의 GI 관의 고유판 내로 분배 가능 물질을 직접 전달하기 위해 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계, 및/또는 대상체의 GI 관의 점막하층 내로 분배 가능 물질을 직접 전달하기 위해 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함할 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 약 1 와트 내지 약 3 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 피크 제트 전력은 약 1.3 와트 내지 약 2.8 와트, 약 1.5 와트 내지 약 2.5 와트, 또는 약 2.3 와트일 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 초당 약 25 미터 내지 초당 약 45 미터의 피크 제트 속도를 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 제트의 피크 제트 속도는 초당 약 30 미터 내지 초당 약 42 미터, 또는 초당 약 34 미터 내지 초당 약 39 미터일 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 적어도 약 0.5 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 제트는 0.5 밀리미터 내지 20 밀리미터, 약 2 밀리미터 내지 20 밀리미터, 또는 약 5 밀리미터 내지 20 밀리미터의 제트 안정 길이를 가질 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 약 100 psig 내지 약 250 psig의 피크 제트 압력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 피크 제트 압력은 약 140 psig 내지 약 225 psig, 또는 약 180 psig 내지 약 205 psig일 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 약 0.09 N 내지 약 0.15 N의 피크 제트 힘을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 피크 제트 힘은 약 0.1 N 내지 약 0.14 N, 또는 약 0.11 N 내지 약 0.14 N일 수도 있다.

이러한 방법에서, 분배 가능 물질은 10 cP 이하, 적어도 약 0.8 cP, 최대 약 8 cP, 및/또는 최대 약 9 cP의 점도를 가질 수도 있다.

이러한 방법에서, 디바이스는 00 캡슐로서 구성될 수도 있고, 또는 디바이스는 000 캡슐로서 구성될 수도 있다.

본 개시내용의 일반적인 양태의 제2 그룹

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 하우징; 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구; 개구를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기; 구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동력 커플링; 및 구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는 제1 상태를 갖는 구속 메커니즘을 포함하고, 이하 중 적어도 하나가 성립하는: 구동력 발생기는 약 3.62 psig 내지 약 21.76 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되고; 하우징은 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 적어도 25개의 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스를 제공한다.

구동력 발생기는 스프링, 가스 셀, 압축 가스, 및 액체-가스 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 구동력 발생기로서 가스를 제공하기 위해 반응하도록 구성된 화학물을 포함할 수도 있다. 구동력 발생기는 약 3.62 psig 내지 약 21.76 psig의 내부 압력을 제공할 수도 있다.

구동 커플링은 피스톤 및 멤브레인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하지 않는다. 특정 실시예에서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가한다. 구속 메커니즘은 그 제1 상태와는 상이한 제2 상태를 가질 수도 있고, 구속 메커니즘이 그 제2 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는다. 구속 메커니즘은 분해성 재료, 침식성 재료 및 용해성 재료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 장용 재료를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 시일, 핀, 밴드, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지, 및 리벳으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 캡을 포함할 수도 있다. 캡은 섭취 가능 디바이스의 원위 단부에 위치될 수도 있다.

하우징은 약 20 mm 내지 약 28 mm, 약 21 mm 내지 약 27 mm, 약 26 mm 또는 약 23.3 mm의 길이를 가질 수도 있다.

하우징은 약 7 mm 내지 약 12 mm, 약 8 mm 내지 약 11 mm, 약 11 mm, 약 9.9 mm, 또는 약 8.5 mm의 직경을 가질 수도 있다.

하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 0.75 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 또는 약 1 내지 약 2일 수도 있다.

하우징은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm, 약 0.6 mm 내지 약 0.9 mm, 약 0.8 mm, 또는 약 0.7 mm의 벽 두께를 갖는 벽을 포함할 수도 있다.

하우징은 스플라인-형상인 단부 영역 또는 구형인 단부 영역을 포함할 수도 있다.

하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm, 약 1.5 mm, 약 4 mm 내지 약 4.5 mm, 약 4.25 mm, 약 4.9 내지 약 5 mm, 약 4.95 mm, 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm, 또는 약 5.5 mm의 단부 라운드를 포함할 수도 있다.

하우징은 약 700 μL 내지 약 1700 μL, 약 750 μL 내지 약 1650 μL, 약 800 μL 내지 약 1600 μL, 또는 약 850 μL 내지 약 1550 μL의 내부 체적을 포함할 수도 있다.

하우징은 약 50 μL 내지 약 800 μL, 약 100 μL 내지 약 600 μL, 또는 약 200 μL 내지 약 400 μL의 유체 체적을 포함할 수도 있다.

섭취 가능부는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함할 수도 있다. 복수의 개구는 짝수의 개구 또는 홀수의 개구를 포함할 수도 있다. 복수의 개구는 적어도 25개의 개구를 포함할 수도 있고, 그리고/또는 복수의 개구는 최대 50개의 개구를 포함할 수도 있다. 각각의 개구는 노즐 개구를 포함할 수도 있다.

개구는 약 1 mm 내지 약 3 mm, 적어도 약 1.5 mm, 적어도 약 2 mm, 및/또는 최대 약 2.5 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 1 mm 내지 약 5 mm, 약 2 mm 내지 약 5 mm, 또는 약 3 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함할 수도 있다.

섭취 가능부는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함할 수도 있고, 섭취 가능 디바이스는 약 25 μL 내지 약 400 μL의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성된다.

섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함할 수도 있고, 섭취 가능 디바이스는 약 25 μL 내지 약 300 μL의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성된다.

개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함할 수도 있고, 섭취 가능 디바이스는 약 100 μL 내지 약 300 μL의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성된다.

섭취 가능부는 분배 가능 물질을 더 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 유체를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 액체를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 치료제를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 용액을 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 현탁액을 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 10 cP 이하, 적어도 약 0.8 cP, 최대 약 8 cP, 및/또는 최대 약 9 cP의 점도를 가질 수도 있다.

섭취 가능부는 상피 전달을 통해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 1 mW 내지 약 4 mW의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 3.62 psig 내지 약 21.76 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 초당 약 2 미터 내지 초당 약 20 미터의 피크 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 2 psig 내지 약 10 psig의 피크 제트 압력을 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 0.05 mN 내지 약 2 mN의 피크 제트 힘을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 00 캡슐로서 구성된다.

섭취 가능 디바이스는 000 캡슐로서 구성될 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 상피 전달을 통해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 약 1 mW 내지 약 4 mW의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 초당 약 2 미터 내지 초당 약 20 미터의 피크 제트 속도를 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 약 0.05 mN 내지 약 2 mN의 피크 제트 힘을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 상피 전달을 통해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 섭취 가능 디바이스는 하우징; 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구; 개구를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기; 구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동력 커플링; 및 구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는 제1 상태를 갖는 구속 메커니즘을 포함한다.

구동력 발생기는 스프링, 가스 셀, 압축 가스, 및 액체-가스 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 구동력 발생기로서 가스를 제공하기 위해 반응하도록 구성된 화학물을 포함할 수도 있다.

구동 커플링은 피스톤 및 멤브레인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하지 않는다. 특정 실시예에서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가한다. 구속 메커니즘은 그 제1 상태와는 상이한 제2 상태를 가질 수도 있고, 구속 메커니즘이 그 제2 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는다. 구속 메커니즘은 분해성 재료, 침식성 재료 및 용해성 재료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 장용 재료를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 시일, 핀, 밴드, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지, 및 리벳으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 캡을 포함할 수도 있다. 캡은 섭취 가능 디바이스의 원위 단부에 위치될 수도 있다.

하우징은 약 20 mm 내지 약 28 mm, 약 21 mm 내지 약 27 mm, 약 26 mm, 또는 약 23.3 mm의 길이를 가질 수도 있다.

하우징은 약 7 mm 내지 약 12 mm, 약 8 mm 내지 약 11 mm, 약 11 mm, 약 9.9 mm, 또는 약 8.5 mm의 직경을 가질 수도 있다.

하우징은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm, 약 0.6 mm 내지 약 0.9 mm, 약 0.8 mm, 약 0.7 mm의 벽 두께를 갖는 벽을 포함할 수도 있다.

하우징은 스플라인-형상이거나 구형인 단부 영역을 포함할 수도 있다.

하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm, 약 1.5 mm, 약 4 mm 내지 약 4.5 mm, 약 4.25 mm, 약 4.9 내지 약 5 mm, 약 4.95 mm, 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm, 또는 약 5.5 mm의 단부 라운드를 포함할 수도 있다.

하우징은 약 700 μL 내지 약 1700 μL, 약 750 μL 내지 약 1650 μL, 약 800 μL 내지 약 1600 μL, 또는 약 850 μL 내지 약 1550 μL의 내부 체적을 포함할 수도 있다.

하우징은 약 50 μL 내지 약 800 μL, 약 100 μL 내지 약 600 μL, 또는 약 200 μL 내지 약 400 μL의 유체 체적을 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함할 수도 있다. 복수의 개구는 짝수의 개구 또는 홀수의 개구를 포함할 수도 있다. 복수의 개구는 적어도 25개의 개구 및/또는 최대 50개의 개구를 포함할 수도 있다. 각각의 개구는 노즐 개구를 포함할 수도 있다.

개구는 약 1 mm 내지 약 3 mm, 적어도 약 1.5 mm, 적어도 약 2 mm, 및/또는 최대 약 2.5 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 1 mm 내지 약 5 mm, 약 2 mm 내지 약 5 mm, 또는 약 3 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함할 수도 있다.

분배 가능 물질은 유체를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 액체를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 치료제를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 용액을 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 현탁액을 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 10 cP 이하, 적어도 약 0.8 cP, 최대 약 8 cP, 및/또는 최대 약 9 cP의 점도를 가질 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 00 캡슐로서 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 000 캡슐로서 구성될 수도 있다.

본 개시내용의 일반적인 양태의 제3 그룹

일반적인 양태에서, 본 개시내용은, 제1 및 제2 하우징 부분을 포함하는 하우징; 및 분해성, 침식성 및 용해성인 것으로 선택된 것으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 특성을 갖는 재료를 포함하는 구속 메커니즘을 포함하는 섭취 가능 디바이스를 제공하고, 섭취 가능 디바이스는, 구속 메커니즘이 제1 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 제1 및 제2 하우징 부분이 연결되어 분배 가능 물질이 0 psig 초과의 유체 압력에서 하우징 내에 저장 가능하게 하도록 충분한 강도를 갖고; 구속 메커니즘이 재료가 적어도 부분적으로 분해, 침식 및/또는 용해되는 제2 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 제1 및 제2 하우징 부분이 충분히 분리되어 분배 가능 물질의 적어도 일부가 섭취 가능 디바이스를 떠나게 하도록 감소된 강도를 갖도록 구성된다.

유체 압력은 5 psig 초과일 수도 있다. 유체 압력은 최대 약 50 psig일 수도 있다. 유체 압력은 약 5 psig 내지 약 50 psig, 약 5 psig 내지 약 30 psig, 약 5 psig 내지 약 20 psig, 약 8 psig 내지 약 20 psig, 또는 약 10 psig 내지 약 15 psig일 수도 있다.

제2 재료는 온도, pH, 하나 이상의 효소의 존재, 및 시간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 조건에 반응하여 그 제1 상태로부터 그 제2 상태로 변화할 수도 있다.

구속 메커니즘은 장용 재료를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 시일, 핀, 밴드, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지, 및 리벳으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 내부 압력을 제공하도록 구성된 구동력 발생기를 더 포함할 수도 있다. 구동력 발생기는 가스를 포함할 수도 있다. 가스는 공기, 질소, 산소, 이산화탄소 및 희가스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다. 구동력 발생기는 스프링을 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 분배 가능 유체에 내부 압력을 전달하도록 구성된 구동 커플링을 더 포함할 수도 있다. 구동 커플링은 피스톤 및 멤브레인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다.

내부 압력은 5 psig 초과일 수도 있다. 내부 압력은 최대 약 50 psig일 수도 있다. 내부 압력은 약 5 psig 내지 약 50 psig, 약 5 psig 내지 약 30 psig, 약 5 psig 내지 약 20 psig, 약 8 psig 내지 약 20 psig, 또는 약 10 psig 내지 약 15 psig일 수도 있다.

하우징은 약 20 mm 내지 약 28 mm, 약 21 mm 내지 약 27 mm, 약 26 mm, 또는 약 23.3 mm의 길이를 가질 수도 있다.

하우징은 약 7 mm 내지 약 12 mm, 약 8 mm 내지 약 11 mm, 약 11 mm, 약 9.9 mm, 또는 약 8.5 mm의 직경을 가질 수도 있다.

하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 0.75 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 또는 약 1 내지 약 2일 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 00 캡슐로서 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 000 캡슐로서 구성될 수도 있다.

하우징은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm, 약 0.6 mm 내지 약 0.9 mm, 약 0.8 mm, 또는 약 0.7 mm의 벽 두께를 갖는 벽을 포함할 수도 있다.

하우징은 스플라인-형상이거나 구형인 단부 영역을 포함할 수도 있다.

하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm, 약 1.5 mm, 약 4 mm 내지 약 4.5 mm, 약 4.25 mm, 약 4.9 내지 약 5 mm, 약 4.95 mm, 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm, 또는 약 5.5 mm의 단부 라운드를 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 대상체의 GI 관의 내강 내로 분배 가능 물질의 적어도 50%를 전달하도록 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질을 더 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 유체를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 액체를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 치료제를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 용액을 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 현탁액을 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 10 cP 이하, 적어도 약 0.8 cP, 최대 약 8 cP, 또는/또는 최대 약 9 cP의 점도를 가질 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 국소 전달을 통해 대상체의 GI 관의 내강으로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 섭취 가능부를 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 국소 전달을 통해 대상체의 GI 관의 내강으로 분배 가능 물질을 전달하도록 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 섭취 가능 디바이스는 하우징; 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구; 개구를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기; 구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동력 커플링; 및 구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는 제1 상태를 갖는 구속 메커니즘을 포함한다.

구동력 발생기는 스프링, 가스 셀, 압축 가스, 및 액체-가스 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다. 섭취 가능 디바이스는 구동력 발생기로서 가스를 제공하기 위해 반응하도록 구성된 화학물을 포함할 수도 있다.

구동 커플링은 피스톤 및 멤브레인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함할 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하지 않는다. 특정 실시예에서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가한다. 구속 메커니즘은 그 제1 상태와는 상이한 제2 상태를 가질 수도 있고, 구속 메커니즘이 그 제2 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는다. 구속 메커니즘은 분해성 재료, 침식성 재료 및 용해성 재료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 장용 재료를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 시일, 핀, 밴드, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지, 및 리벳으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 포함할 수도 있다. 구속 메커니즘은 캡을 포함할 수도 있다. 캡은 섭취 가능 디바이스의 원위 단부에 위치될 수도 있다.

하우징은 약 20 mm 내지 약 28 mm, 약 21 mm 내지 약 27 mm, 약 26 mm, 또는 약 23.3 mm의 길이를 가질 수도 있다.

하우징은 약 7 mm 내지 약 12 mm, 약 8 mm 내지 약 11 mm, 약 11 mm, 약 9.9 mm, 또는 약 8.5 mm의 직경을 가질 수도 있다.

하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 0.75 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 또는 약 1 내지 약 2일 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 00 캡슐로서 구성될 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 000 캡슐로서 구성될 수도 있다.

하우징은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm, 약 0.6 mm 내지 약 0.9 mm, 약 0.8 mm, 또는 약 0.7 mm의 벽 두께를 갖는 벽을 포함할 수도 있다.

하우징은 스플라인-형상이거나 구형인 단부 영역을 포함할 수도 있다.

하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm, 약 1.5 mm, 약 4 mm 내지 약 4.5 mm, 약 4.25 mm, 약 4.9 내지 약 5 mm, 약 4.95 mm, 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm, 또는 약 5.5 mm의 단부 라운드를 포함할 수도 있다.

하우징은 약 700 μL 내지 약 1700 μL, 약 750 μL 내지 약 1650 μL, 약 800 μL 내지 약 1600 μL, 또는 약 850 μL 내지 약 1550 μL의 내부 체적을 가질 수도 있다.

하우징은 약 50 μL 내지 약 800 μL, 약 100 μL 내지 약 600 μL, 또는 약 200 μL 내지 약 400 μL의 유체 체적을 가질 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함할 수도 있다. 복수의 개구는 짝수의 개구 또는 홀수의 개구를 포함할 수도 있다. 복수의 개구는 적어도 25개의 개구 및/또는 최대 50개의 개구를 포함할 수도 있다. 각각의 개구는 노즐 개구를 포함할 수도 있다.

개구는 약 1 mm 내지 약 3 mm, 적어도 약 1.5 mm, 적어도 약 2 mm, 및/또는 최대 약 2.5 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함할 수도 있다.

섭취 가능 디바이스는 약 1 mm 내지 약 5 mm, 약 2 mm 내지 약 5 mm, 또는 약 3 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함할 수도 있다.

분배 가능 물질은 유체를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 액체를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 치료제를 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 용액을 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 현탁액을 포함할 수도 있다. 분배 가능 물질은 10 cP 이하, 적어도 약 0.8 cP, 최대 약 8 cP, 및/또는 최대 약 9 cP의 점도를 가질 수도 있다.

분배 가능 물질의 경상피 투여를 통한 치료 방법에 관한 본 개시내용의 일반적인 양태

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체의 위장(GI) 관에 분배 가능 물질을 경상피 투여하는 단계로서, 경상피 투여는 대상체에게 분배 가능 물질을 수납하는 섭취 가능 디바이스를 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 섭취 가능 디바이스는 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질의 경상피 전달을 위해 구성되고, 분배 가능 물질은 치료 유효량의 치료제를 함유하는 제약 제제를 함유하는, 분배 가능 물질을 경상피 투여하는 단계; 및 섭취 가능 디바이스로부터 대상체의 GI 관의 원하는 위치에 적어도 하나의 제트로서 분배 가능 물질을 배출하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 대상체의 GI 관의 점막하층에 분배 가능 물질을 직접 전달한다. 몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 대상체의 GI 관의 점막에 분배 가능 물질의 적어도 일부를 직접 전달한다. 다른 실시예에서, 대상체의 GI 관의 점막으로의 분배 가능 물질의 일부의 직접 전달은 고유판으로의 분배 가능 물질의 일부의 적어도 일부의 직접 전달을 더 포함한다.

방법의 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 소장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장, 공장 및 회장으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 공장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 회장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 근위 소장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장 또는 공장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 원위 소장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 공장 또는 회장이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 치료제의 전신 흡수를 제공한다. 몇몇 실시예에서, 치료제의 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 동일한 양의 치료제의 정맥내 투여에 의해 제공된 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC)(AUC_TE)을 제공한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 동일한 양의 치료제의 피하 투여에 의해 제공된 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC)(AUC_TE)을 제공한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 동일한 양의 치료제의 정맥내 투여에 의해 제공된 전신 순환에서의 C_max((C_max)_IV)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도(C_max)((C_max)_TE)를 제공한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 동일한 양의 치료제의 피하 투여에 의해 제공된 전신 순환에서의 C_max((C_max)_SC)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도(C_max)((C_max)_TE)를 제공한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 치료제에 의한 치료에 반응성이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 CD20 억제제이다. 몇몇 실시예에서, CD20 억제제는 리툭시맙, IBI301, HLX01, PF-05280586, 오크렐리주맙, 오파투무맙, PF-05280586, 오비누투주맙, 오카라투주맙, GP2013, 벨투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄 및 토시투모맙; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 CD25 억제제이다. 몇몇 실시예에서, CD25 억제제는 바실릭시맙, 다클리주맙, IMTOX-25 및 ADCT-301; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 CD28 억제제이다. 몇몇 실시예에서, CD28 억제제는 아바타셉트 및 AB103; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 선택적으로, CD28 억제제는 아바타셉트 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 CD40/CD40L 억제제이다. 몇몇 실시예에서, CD40/CD40L 억제제는 블레셀루맙(ASKP1240), BI 655064, 루플리주맙, 다피롤리주맙(CDP7657), 레톨리주맙(BMS-986004), 다세투주맙, 루카투무맙 및 PG102(FFP104); 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 CD49 억제제이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 CD89 억제제이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 인테그린 억제제이다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 PF-547659, AJM300, 에트롤리주맙, 베돌리주맙, 압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반, 나탈리주맙, 비탁신, 에타라시주맙, 인테투무맙, 에팔리주맙, STX-100, 아브릴루맙, SAN-300(hAQC2), DI176E6(EMD 5257) 및 PTG-100; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 베돌리주맙 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 CXCL10(IP-10) 억제제이다. 몇몇 실시예에서, CXCL10 억제제는 엘델루맙(MDX-1100 또는 BMS-936557), BMS-986184, 및 NI-0801; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 CCL11 억제제이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 CCR2 억제제이고; 선택적으로, CCR2 억제제는 38MLN1202, C775, STI-B0201, STI-B0211, STI-B0221, STI-B0232 및 카를루맙; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 CCR9 억제제이고; 선택적으로, CCR9 억제제는 91R; 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 ELR 케모카인 억제제이고; 선택적으로, ELR 케모카인 억제제는 TAB-099MZ; 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 PDE4 억제제이다. 몇몇 실시예에서, PDE4 억제제는 아프레밀라스트, 크리사보롤, 이부딜라스트, 로플루밀라스트 및 테토밀라스트; 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 비-경구 소분자이다. 몇몇 실시예에서, 비-경구 소분자는 에녹사파린 소듐, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 플레릭사포르, 페루목시톨, 보르테조밉, 페메트렉세드 디소듐, 풀베스트란트, 카르필조밉, 아자시티딘, 벤다무스틴, 카바지탁셀, 옥살리플라틴, 에리불린 메실레이트, 도세탁셀, 수감마덱스, 세포페라존 소듐, 로티고틴, 카스포펀진, 철 수크로스, 피페라실린 + 타조박탐, 덱스메데토미딘, 달테파린 소듐, 부피바카인, 이미페넴 + 실라스타틴, 티게시클린, 메로페넴, 세프타롤린 포사밀 및 겜시타빈; 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 헤파린이고; 선택적으로, 헤파린은 달테파린 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 JAK 억제제이다. 몇몇 실시예에서, JAK 억제제는 토파시티닙 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고; 선택적으로, JAK 억제제는 토파시티닙 시트레이트이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 S1P 조정제이다. 몇몇 실시예에서, S1P 억제제는 핑골리모드, KRP203, 시포니모드, 포네시모드, 세네리모드, 오자니모드, 세랄리피모드, 아미셀리모드 및 에트라시모드, 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 장기 작용 성장 분화 인자 15(GDF15)이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 전구단백질 컨버타제 PC9(PCSK9) 억제제이다. 몇몇 실시예에서, PCSK9 억제제는 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 보코시주맙, 프로보시맙, 1D05-IgG2, 에비나쿠맙, 로델시주맙, SHR-1209, IBI-306, LIB-003, JS-002, AK-102, ATH-06, ATH-04, C-8304, UBP-1214, BCD-096 및 CiVi-007; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, PCSK9 억제제는 알리로쿠맙; 또는 그 바이오시밀러이다. 몇몇 실시예에서, PCSK9 억제제는 에볼로쿠맙; 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 재조합 인간 부갑상선 호르몬이고; 선택적으로, 호르몬은 테리파라티드; 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 과립구 또는 항원 제시 세포(APC)의 생산을 촉진한다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF) 수용체 효능제이고; 선택적으로, GCSF는 페그필그라스팀; 또는 그 바이오시밀러이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 과립구/대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)이고; 선택적으로, GM-CSF는 사르그라모스팀; 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 TNFSF11 억제제이고; 선택적으로, TNFSF11 억제제는 데노수맙 또는 QL-1206; 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 인터페론 베타 리간드; 선택적으로, 인터페론 베타-1a; 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 IL-1 억제제이다. 몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 카나키누맙, 아나킨라, 게보키주맙, LY2189102, MABp1, 릴로나셉트 및 EBI-005; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 IL-6 수용체 억제제이다. 몇몇 실시예에서, IL-6 수용체 억제제는 토실리주맙, 클라자키주맙, 사릴루맙, MR-16, rhPM-1, EBI-029 및 올로키주맙; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 선택적으로, IL-6 수용체 억제제는 토실리주맙; 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 IL-10 수용체 효능제이다. 몇몇 실시예에서, IL-10 수용체 효능제는 재조합 IL-10, F8-IL10 또는 rhuIL-10; 및 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 IL-12/IL-23 억제제이다. 몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 우스테키누맙, 브리아키누맙, 구셀쿠맙, 틸드라키주맙, 브라지쿠맙, FM-303, LY-2525623, 미리키주맙, 리산키주맙 및 PTG-200; 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 우스테키누맙; 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 IL-13 억제제이다. 몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 QAX576, ABT-308, CNTO-5825, 두필루맙, AMG317, 레브리키주맙, GSK679586, 트랄로키누맙 및 안루킨주맙; 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 IL-17 억제제이다. 몇몇 실시예에서, IL-17 억제제는 세쿠키누맙, 네타키맙, 부나키주맙 및 CJM-112; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 선택적으로, IL-17 억제제는 세쿠키누맙 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 CD3 억제제이다. 몇몇 실시예에서, CD3 억제제는 비실루주맙, 무로모납-CD3, 오텔릭시주맙, 포랄루맙, 테플리주맙, 카투막소맙, JNJ-63709178, JNJ-64007957, MGD009, 두보르툭시주맙, RO6958688, 블리나투모맙 및 REGN1979; 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 면역 조정제이다. 몇몇 실시예에서, 면역 조정제는 간 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 몇몇 실시예에서, 면역 조정제는 엘라피브라노르(GFT 505), 오베티콜산(OCA), 세니크리비록(CVC), 세론세르팁(이전에 GS-4997), 심투주맙(이전에 GS 6624), GS-9450, GS-9674, GS-0976(이전에 NDI-010976), 엠리카산, 아라키딜-아미도 콜란산, AKN-083, TGFTX4, TGFTX5, TGFTX1, LYC-55716, 엘로빅시바트, GSK2330672, A4250, 줄기 세포, 바르독솔론 메틸, 골 형태발생 단백질-7(BMP-7) 모방체, THR-123, 프레솔리무맙, 피르페니돈, F351(피르페니돈 유도체), 팜레블루맙, 펜톡시필린, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 펩스타틴, CGP2928, 알리스키렌), 캅토프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴, 트롬보스폰딘, 바르독솔론, 시데나필, 바르데나필, 타달라필), 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센탄, BQ-123, 지보텐탄), 닌테다닙, INT-767, VBY-376, PF-04634817, EXC 001, GM-CT-01, GCS-100, 간세포 성장 인자 모방체, SAR156597, 포말리도미드, STX-100, CC-930, 항-miR-21, PRM-151, BOT191, 팔로미드 529, IMD1041, 세레락신, PEG-렐락신, ANG-4011, FT011, 토코트리에놀(알파, 베타, 감마 및 델타), 토코페롤(알파, 베타, 감마 및 델타)), 펜톡시필린, 로시글리타존, 피오글리타존, 카텝신 B 억제제 R-3020, VX-166, 카스파제 억제제 Z-VAD-fmk, 파수딜, 벨나카산(VX-765) 및 프랄나카산(VX-740); 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 면역 조정제는 IL-12/IL-23 억제제, IL-6 수용체 억제제, CD40/CD40L 억제제, IL-1 억제제, IL-13 억제제, IL-10 수용체 효능제, 케모카인/케모카인 수용체 억제제, 인테그린 억제제, PDE4 억제제, S1P 조정제 또는 TNF-알파 억제제이다. 몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제, IL-6 수용체 억제제, CD40/CD40L 억제제, IL-1 억제제, IL-13 억제제, IL-10 수용체 효능제, 케모카인/케모카인 수용체 억제제, 인테그린 억제제, PDE4 억제제, S1P 조정제 또는 TNF-알파 억제제는 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료제이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 섬유증이다. 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태가 섬유증인 경우에, 치료제는 리툭시맙, 아바타셉트, 토실리주맙, 릴로나셉트, 피르페니돈, BB-3, 엔시펜트린, GSK-3008348, PLN-74809, AVID-200, 8-(1-히드록시에틸)-2-메톡시-3-((4-메톡시벤질)옥시)-6H-벤조[c]크로멘-6-온(RES-529), 레스토르게넥스, 풀베스트란트, 피루브산나트륨, 글루타티온/아스코르브산/비카르보네이트 조합,(R)-2-(5-시아노-2-(6-(메톡시카르보닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일)페닐)-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 메탄술포네이트 탈수화물(CHF-6333), 베르메키맙, VAY-736, BMS-986036, 미디스마제, 인터페론 감마 후속 생물제제, 및 면역 조정제; 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 류마티스 관절염이다. 질환 또는 상태가 류마티스 관절염인 몇몇 실시예에서, 치료제는 ^99mTc 표지된 아넥신 V-128, 아바타셉트, 아달리무맙, AMG-592, 아나킨라, ASP-5094, AT-132, BCD-089, 카나키누맙, 카르티스템, 세르톨리주맙 페골, 시비네티드, 시클로스포린, 코르티코트로핀, 크레아박스-라, CX-611, E-6011, 에타네르셉트, GABA + 항원 기반 요법, 골리무맙, 인플릭시맙, 인터페론 감마 후속 생물제제, 인터류킨-2, INV-103, 이톨리주맙, 카 슈 닝, MPC-300-iv, NI-0101, 오카라투주맙, 올로키주맙, 오피네르셉트, 오랄감, 오틸리맙, 오조랄리주맙, PF-06687234, PRTX-100, RCT-18, 재조합 인간 CD22 모노클로날 항체, 재조합 인간 인터류킨-2, 리툭시맙, 사릴루맙, 타데키니그 알파, 테랄리주맙, 토실리주맙, 트리쿠리스 수이스 오바, 제대-유래 중간엽 줄기 세포, VAY-736 및 보바릴리주맙; 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 선택적으로, 치료제는 아달리무맙 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 비-알콜성 지방간염(NASH), 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD), 또는 양자 모두이다. 질환 또는 상태가 NASH 또는 NAFLD 또는 양자 모두인 몇몇 실시예에서, 치료제는 디아실글리세롤-O-아실트랜스퍼라제-2(DGAT2) 억제제(IONIS-DGAT2Rx), IMM-124-E, 인슐린, IONIS-ANGPTL3-LRx, NGM-282, 페그벨퍼민(BMS-986036), 세마글루티드, 세론세르팁, 세니크리비록, 엘라피브라노르, 오칼리바, 트로피펙소르, 피로코스타트, 실로펙소르, 아람콜, ARX618, BI 1467335, DS 102, EDP-305, 엠리카산, 겜카벤, GR-MD-02, GRI-0621, GS-0976, GS-9674, IVA-337, 리파글린, LJN452, LLMB763, MGL-3196, MN-001, MSDC-0602K, NC101, NS-0200, 오젬픽, PF-05221304, PF-06835919, 레모글리플로진 에타보네이트, SHP626, TVB-2640, VK2809, 부탄산, CER209, 에보글립틴, DUR928, MK-4074, OPRX-106, PF06865571, PF06882961, PXS-5382A, RG-125, RYI-018, 셀라델파르, SGM-1019 및 TVB-2640; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 IONIS-DGAT2Rx, 인슐린, 페그벨퍼민(BMS-986036) 및 세마글루티드; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 선택적으로, 치료제는 세마글루티드 또는 그 바이오시밀러이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 세론세르팁, 세니크리비록, 엘라피비노르, 오칼리바, 트로피펙소르, 피르소코스타트 및 실로펙소르; 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 염증성, 면역 또는 자가면역 질환 또는 장애이다. 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 염증성 장 질환(IBD)이다. 몇몇 실시예에서, IBD는 궤양성 결장염이다. 몇몇 실시예에서, IBD는 크론병이다. 몇몇 실시예에서, 크론병은 회장 크론병이다.

질환 또는 상태가 염증성, 면역 또는 자가면역 질환 또는 장애인 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 TNF-알파 억제제이다. 몇몇 실시예에서, TNF-알파 억제제는 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 오피네르셉트, 오조랄리주맙 및 툴리네르셉트; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, TNF-알파 억제제는 아달리무맙 또는 그 바이오시밀러이다.

질환 또는 상태가 염증성, 면역 또는 자가면역 질환 또는 장애인 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 인테그린 억제제이다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 PF-547659, AJM300, 에트롤리주맙, 베돌리주맙, 압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반, 나탈리주맙, 비탁신, 에타라시주맙, 인테투무맙, 에팔리주맙, STX-100, 아브릴루맙, SAN-300(hAQC2), DI176E6(EMD 5257) 및 PTG-100; 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 베돌리주맙 또는 그 바이오시밀러이다.

질환 또는 상태가 염증성, 면역 또는 자가면역 질환 또는 장애인 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 JAK 억제제이다. 몇몇 실시예에서, JAK 억제제는 토파시티닙 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고; 선택적으로, JAK 억제제는 토파시티닙 시트레이트이다.

질환 또는 상태가 염증성, 면역 또는 자가면역 질환 또는 장애인 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 IL-12/IL-23 억제제이다. 몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 우스테키누맙, 브리아키누맙, 구셀쿠맙, 틸드라키주맙, 브라지쿠맙, FM-303, LY-2525623, 미리키주맙, 리산키주맙 및 PTG-200; 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 우스테키누맙 또는 그 바이오시밀러이다.

질환 또는 상태가 염증성, 면역 또는 자가면역 질환 또는 장애인 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 AbGn-168H, 아달리무맙, 지방-유래 줄기 세포 요법, 아드레노메둘린, AEVI-002, 알리카포르센, 아나킨라, 바실루스 리케니포르미스, BBT-401, 베르틸리무맙, BI-655130, 비메키주맙, 브라지쿠맙, 세르톨리주맙 페골, 시클로스포린, 클로스트리디움 부티리쿰, 코비톨리모드, E-6011, 에트롤리주맙, FFP-104, 골리무맙, 구셀쿠맙, IBP-9414, 인플릭시맙, KHK-4083, 미디스마제, 미리키주맙, 몰그라모스팀 후속 생물제제 + 포스포마이신 + 카르바페넴, 나탈리주맙, 올람키셉트, PF-06480605, PF-06687234, 레메스템셀-L, RG-7880, 리산키주맙, SB-012, SER-287, SHP-647, STNM-01, STP-206, 툴리네르셉트, 제대혈-유래 줄기 세포 요법, 우스테키누맙, V-565 및 베돌리주맙; 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 아달리무맙, 알리카포르센, 아나킨라, 브라지쿠맙, 클로스트리디움 부티리쿰, 미리키주맙 및 베돌리주맙; 및 그 바이오시밀러; 선택적으로, 아달리무맙 또는 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 NN-9499 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 염증성, 면역 또는 자가면역 질환 또는 장애는 알레르기, 천식, 복강 질환, 사구체신염, 만성 소화성 궤양, 결핵, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 척추관절염, 건선, 건선성 관절염, 화농성 한선염, 괴저성 농피증, 강직성 척추염, 치주염, 궤양성 결장염 및 크론병, 부비동염, 활동성 간염, 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비-알콜성 지방간염(NASH), 간 섬유증, 간 경변증, 알콜성 지방간 질환, 알콜성 간염, 알콜성 간 질환, 전신 홍반성 루푸스(SLE, 루푸스), 관류전 손상, 다발성 경화증(MS), 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 피부근염, 간질성 폐 질환, 루푸스 신염, 운동 신경원성 질환, 골관절염, 중증 근무력증, 다발근염, 담낭염, 피부경화증, 쇼그렌 증후군 및 베게너 육아종증이다. 몇몇 실시예에서, 염증성 및 면역 상태 및 질환은 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 결장염 및 크론병, 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비-알콜성 지방간염(NASH), 간 섬유증 및/또는 간 경변증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 감염이다. 몇몇 실시예에서, 감염은 박테리아 감염, 박테리아 수막염, 박테리아 기도 감염, 박테리아 요로 감염, 골 및 관절 감염, 담관염, 합병성 피부 및 피부 구조 감염, 네이세리아 고노레아에 감염, 복막염, 패혈증, 복부 농양, 아스페르길루스 감염, 칸디다 감염, 진균 감염, 아시네토박터 감염, 충수염, 대장균 감염, 열성 호중구감소증, 헤모필루스 인플루엔자에 감염, 클레브시엘라 뉴모니아에 감염, 하기도 감염 또는 골반 염증성 질환이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 근골격 질환 또는 상태이다. 몇몇 실시예에서, 근골격 질환 또는 상태는 골 흡수, 관절 손상, 불완전 골형성증, 골다공증, 남성 골다공증 또는 폐경후 골다공증이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 호흡기 질환 또는 상태이다. 몇몇 실시예에서, 호흡기 질환 또는 상태는 특발성 폐 섬유증이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 암이다. 몇몇 실시예에서, 암은 급성 골수성 백혈병; 항문 종양; 니릴리암; 방광암; 골 종양; 유방 종양; 중추 신경계 종양; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수구성 백혈병; 미만성 대 B-세포 림프종; 자궁내막양 암종; 식도 종양; 난관암; 난포 중심 림프종; 배세포 및 배아암; 교모세포종; 생식선 종양; 두경부 종양; 혈액 신생물; C형 간염 바이러스 감염; 간세포성 암종; 호지킨병; 호르몬 의존성 전립선암; 카포시 육종; 백반증; 간 종양; 흑색종; 메르켈 세포 암종; 중피종; 전이성 방광암; 전이성 유방암; 전이성 식도암; 전이성 두경부암; 전이성 간암; 전이성 비소세포 폐암; 전이성 난소암; 전이성 췌장암; 전이성 전립선암; 전이성 신암; 전이성 신세포 암종; 전이성 위암; 구강 종양; 다발성 골수종; 골수이형성 증후군; 신생물성 수막염; 비-호지킨 림프종; 비소세포 폐암; 안구 흑색종; 골육종; 난소 종양; 췌장 종양; 췌장관 선암종; 복막 종양; 전립선 종양; 직장 종양; 신세포 암종; 타액선암; 패혈증; 소세포 폐암; 연부 조직 육종; 고형 종양; 편평 세포 암종; 병기 III 흑색종; 병기 IV 흑색종; 위 종양; 태아 종양; 자궁경부 종양; 자궁 종양; 또는 포도막 흑색종이다. 몇몇 실시예에서, 암은 백혈병, 림프종, 간세포성 암종 및 전이성 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 간세포성 암종이다. 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태가 간세포성 암종인 경우에, 치료제는 니볼루맙, 렌바티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 및 카르보잔티닙; 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 내배엽으로부터 기원하는 조직 또는 기관에서 발생한다. 몇몇 실시예에서, 내배엽으로부터 기원하는 조직 또는 기관은 위장관, 기도, 내분비선 및 기관, 청각계 및 비뇨기계이다. 몇몇 실시예에서, 조직 또는 기관은 위, 결장, 간, 췌장, 방광, 기관의 상피 부분, 폐, 인두, 갑상선, 부갑상선, 장 또는 담낭이다. 몇몇 실시예에서, 조직 또는 기관은 간이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 내배엽으로부터 기원하는 조직 또는 기관에서 발생하는 질환 또는 상태는 염증성 질환 또는 상태이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 면역 조정제이다. 몇몇 실시예에서, 면역 조정제는 본 명세서에 개시된 바와 같은 면역 조정제이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 간에서 발생하는 질환 또는 상태는 염증성 질환 또는 상태이고, 치료제는 면역 조정제이다. 몇몇 실시예에서, 면역 조정제는 본 명세서에 개시된 바와 같은 면역 조정제이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 위염, 복강 질환, 간염, 알콜성 레버 질환, 지방간 질환(간 지방증), 비-알콜성 지방간 질환(NASH), 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 췌장염, 간질성 방광염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 인두염, 갑상선염, 갑상선기능항진증, 부갑상선염, 신염, 하시모토병, 애디슨병, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 제1형 당뇨병, 골반 염증성 질환, 청각관 염증, 이명, 전정 신경염, 중이염, 이도 염증, 기관염, 담즙정체성 간 질환, 원발성 담즙성 경화증, 간 실질, 간의 유전성 대사 장애, 빌러 증후군, 뇌건성, 황색종증, 젤베거 증후군, 신생아 간염, 낭성 섬유증, ALGS(알라질스 증후군), PFIC(진행성 가족성 간내 담즙정체), 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 간 섬유증, NAFLD, 문맥 고혈압, 예컨대 약물로 인한 황달에서 또는 임신 동안의 전신 담즙정체, 간내 및 간외 담즙정체, 예컨대 유전성 형태의 담즙정체, 예컨대 PFIC1, 담석 및 담즙정체증, 담도의 폐쇄를 유발하는 악성종양, 담즙정체/황달로 인한 증상(긁음, 소양증), 진행성 담즙정체를 유발하는 만성 자가면역 간 질환, 및 담즙정체성 간 질환의 소양증, 십이지장 궤양, 장염(방사선-, 화학요법-, 또는 감염-유발 장염), 게실염, 낭염, 담낭염 또는 담관염이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 심혈관 질환이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 아바타셉트, 테리파라티드, 에미시주맙, 페그필그라스팀, 세마글루티드, 둘라글루티드, 사르그라모스팀, 우스테키누맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 베돌리주맙, 나탈리주맙, 인터페론 베타-1a, 데노수맙, 아달리무맙, 에타네르셉트, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 아달리무맙 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 적어도 약 20 kDa, 적어도 약 30 kDa, 적어도 약 40 kDa, 적어도 약 50 kDa 또는 적어도 약 60 kDa; 선택적으로, 적어도 약 20 kDa의 분자량을 갖는다.

방법의 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 유체이다. 몇몇 실시예에서, 유체는 액체이다. 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 용액 또는 현탁액이다. 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 10 cP 이하, 또는 적어도 약 0.8 cP, 또는 최대 약 8 cP 또는 최대 약 9 cP의 점도를 갖는다.

방법의 몇몇 실시예에서, 분배 가능 물질은 약 200 psig 내지 약 400 psig, 적어도 약 250 psig, 적어도 약 275 psig, 적어도 약 300 psig, 적어도 약 325 psig, 약 275 psig 내지 약 375 psig, 약 275 psig 내지 약 350 psig 또는 약 275 psig 내지 약 325 psig의 피크 유체 압력을 갖는다.

방법의 몇몇 실시예에서, 적어도 하나의 제트는 복수의 제트이다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm, 약 0.1 mm 내지 약 1 mm, 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm, 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm, 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm, 또는 약 0.35 mm의 직경을 갖는다.

방법의 몇몇 실시예에서, 각각의 상기 제트는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s, 약 20 m/s, 약 21 m/s, 약 22 m/s, 약 23 m/s, 약 24 m/s, 약 25 m/s, 약 26 m/s, 약 27 m/s, 약 28 m/s, 약 29 m/s 또는 30 m/s의 평균 제트 속도를 갖는다.

방법의 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출되는 분배 가능 물질의 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다.

방법의 다른 일반적인 양태에서, 분배 가능 물질은 약 275 psig 내지 약 325 psig의 피크 유체 압력을 갖고; 적어도 하나의 제트는 복수의 제트이며, 여기서 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm의 직경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 각각의 상기 제트는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s의 평균 제트 속도를 갖는다. 몇몇 실시예에서, 각각의 상기 제트는 약 25 m/s 내지 약 30 m/s의 평균 제트 속도를 갖는다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출되는 분배 가능 물질의 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출되는 분배 가능 물질의 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 몇몇 실시예에서, 분배 가능 물질은 적어도 약 300 psig의 피크 유체 압력을 갖는다.

방법의 다른 일반적인 양태에서, 섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함한다.

방법의 다른 일반적인 양태에서, 하우징 내의 개구는 복수의 개구이고, 각각의 상기 개구는 노즐을 포함하고; 또는 하우징 내의 개구는 복수의 노즐을 포함하고; 각각의 상기 노즐은 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하고 적어도 하나의 제트로서 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질을 배출하기 위한 오리피스를 갖는다.

방법의 다른 일반적인 양태에서, 섭취 가능 디바이스는 개구 또는 복수의 개구를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기; 및 구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동력 커플링을 더 포함한다. 몇몇 양태에서, 섭취 가능 디바이스는, 구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는 제1 상태; 및 구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는 제2 상태를 갖는 구속 메커니즘을 더 포함한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 00-크기 캡슐로서 구성된다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 000-크기 캡슐로서 구성된다.

TNF-알파 억제제의 경상피 투여를 통한 치료 방법에 관한 본 개시내용의 일반적인 양태

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체의 위장(GI) 관에 분배 가능 물질을 경상피 투여하는 단계로서, 경상피 투여는 대상체에게 분배 가능 물질을 수납하는 섭취 가능 디바이스를 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 섭취 가능 디바이스는 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질의 경상피 전달을 위해 구성되고, 분배 가능 물질은 치료 유효량의 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파) 억제제를 함유하는 제약 제제를 함유하는, 분배 가능 물질을 경상피 투여하는 단계; 및 섭취 가능 디바이스로부터 대상체의 GI 관의 원하는 위치에 적어도 하나의 제트로서 분배 가능 물질을 배출하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 대상체의 GI 관의 점막하층에 분배 가능 물질을 직접 전달한다. 몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 대상체의 GI 관의 점막에 분배 가능 물질의 적어도 일부를 직접 전달한다. 다른 실시예에서, 대상체의 GI 관의 점막으로의 분배 가능 물질의 일부의 직접 전달은 고유판으로의 분배 가능 물질의 일부의 적어도 일부의 직접 전달을 더 포함한다.

방법의 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 소장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장, 공장 및 회장으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 공장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 회장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 근위 소장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장 또는 공장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 원위 소장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 공장 또는 회장이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 TNF-알파 억제제의 전신 흡수를 제공한다. 몇몇 실시예에서, 치료제의 전신 흡수는 동일한 양의 TNF-알파 억제제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 동일한 양의 TNF-알파 억제제의 정맥내 투여에 의해 제공된 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 TNF-알파 억제제의 곡선하 면적(AUC)(AUC_TE)을 제공한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 동일한 양의 TNF-알파 억제제의 피하 투여에 의해 제공된 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 TNF-알파 억제제의 곡선하 면적(AUC)(AUC_TE)을 제공한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 동일한 양의 TNF-알파 억제제의 정맥내 투여에 의해 제공된 전신 순환에서의 C_max((C_max)_IV)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 전신 순환에서의 TNF-알파 억제제의 최대 혈장 농도(C_max)((C_max)_TE)를 제공한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 동일한 양의 TNF-알파 억제제의 피하 투여에 의해 제공된 전신 순환에서의 C_max((C_max)_SC)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 전신 순환에서의 TNF-알파 억제제의 최대 혈장 농도(C_max)((C_max)_TE)를 제공한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 TNF-알파 억제제에 의한 치료에 반응성이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 위장, 호흡기, 근골격, 염증성, 피부과, 안구, 신경학, 정신과, 심혈관, 면역, 자가면역, 감염, 혈액, 비뇨생식기/성 기능, 암, 내분비, 대사, 및 그 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 강직성 척추염, 천식, 베체트병, 화농성 한선염, 염증성 질환, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 인슐린-의존성(제1형) 당뇨병, 제2형 당뇨병, 소아 류마티스 관절염, 가와사키병, 요통, 골관절염, 낭염, 건선, 건선성 관절염, 괴저성 농피증, 류마티스 관절염, 척추관절염, 포도막염 및 그 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 염증성 장 질환이다. 몇몇 실시예에서, 염증성 장 질환은 궤양성 결장염이다. 몇몇 실시예에서, 염증성 장 질환은 크론병이다. 몇몇 실시예에서, 크론병은 회장 크론병이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 대사 또는 내분비 질환 또는 상태이다. 몇몇 실시예에서, 대사 또는 내분비 질환 또는 상태는 당뇨병이다. 몇몇 실시예에서, 당뇨병은 제1형 또는 제2형 당뇨병이다. 몇몇 실시예에서, 당뇨병은 알츠하이머병을 갖는 당뇨병, 치매를 갖는 당뇨병, 알츠하이머병 및 치매를 갖는 당뇨병, 비만을 갖는 당뇨병, NAFLD를 갖는 당뇨병, NASH를 갖는 당뇨병, NAFLD 및 NASH를 갖는 당뇨병, 및 심혈관 질환을 갖는 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, 당뇨병은 비만을 갖는 당뇨병이다. 몇몇 실시예에서, 대사 또는 내분비 질환 또는 상태는 비만이다.

방법의 몇몇 실시예에서, TNF-알파 억제제는 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 오피네르셉트, 오조랄리주맙 및 툴리네르셉트; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, TNF-알파 억제제는 아달리무맙 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, TNF-알파 억제제는 아달리무맙 또는 그 바이오시밀러가 아니다.

방법의 몇몇 실시예에서, TNF-알파 억제제는 AT-132, V-565, SAR252067, MDGN-002, PF-06480605, DLCX105, DLX-105, r-TBP-I, C87, LMP-420, TMI-005 및 BMS-561392; 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, TNF-알파 억제제는 적어도 약 20 kDa, 적어도 약 30 kDa, 적어도 약 40 kDa, 적어도 약 50 kDa 또는 적어도 약 60 kDa; 선택적으로, 적어도 약 20 kDa의 분자량을 갖는다.

방법의 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 유체이다. 몇몇 실시예에서, 유체는 액체이다. 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 용액 또는 현탁액이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 10 cP 이하, 또는 적어도 약 0.8 cP, 또는 최대 약 8 cP 또는 최대 약 9 cP의 점도를 갖는다.

방법의 몇몇 실시예에서, 분배 가능 물질은 약 200 psig 내지 약 400 psig, 적어도 약 250 psig, 적어도 약 275 psig, 적어도 약 300 psig, 적어도 약 325 psig, 약 275 psig 내지 약 375 psig, 약 275 psig 내지 약 350 psig 또는 약 275 psig 내지 약 325 psig의 피크 유체 압력을 갖는다.

방법의 몇몇 실시예에서, 적어도 하나의 제트는 복수의 제트이다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm, 약 0.1 mm 내지 약 1 mm, 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm, 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm, 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm, 또는 약 0.35 mm의 직경을 갖는다.

방법의 몇몇 실시예에서, 각각의 상기 제트는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s, 약 20 m/s, 약 21 m/s, 약 22 m/s, 약 23 m/s, 약 24 m/s, 약 25 m/s, 약 26 m/s, 약 27 m/s, 약 28 m/s, 약 29 m/s 또는 약 30 m/s의 평균 제트 속도를 갖는다.

방법의 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출되는 분배 가능 물질의 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다.

방법의 다른 일반적인 양태에서, 분배 가능 물질은 약 275 psig 내지 약 325 psig의 피크 유체 압력을 갖고; 적어도 하나의 제트는 복수의 제트이며, 여기서 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm, 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm, 또는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 각각의 상기 제트는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s 또는 약 25 m/s 내지 약 30 m/s의 평균 제트 속도를 갖는다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출되는 분배 가능 물질의 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 몇몇 실시예에서, 분배 가능 물질은 적어도 약 300 psig의 피크 유체 압력을 갖는다.

방법의 다른 일반적인 양태에서, 섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 하우징 내의 개구는 복수의 개구이고, 각각의 상기 개구는 노즐을 포함하고; 또는 하우징 내의 개구는 복수의 노즐을 포함하고; 각각의 상기 노즐은 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하고 적어도 하나의 제트로서 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질을 배출하기 위한 오리피스를 갖는다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 개구 또는 복수의 개구를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기; 및 구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동력 커플링을 더 포함한다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는, 구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는 제1 상태; 및 구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는 제2 상태를 갖는 구속 메커니즘을 더 포함한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 00-크기 캡슐로서 구성된다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 000-크기 캡슐로서 구성된다.

분배 가능 물질의 국소 투여를 통한 치료 방법에 관한 본 개시내용의 일반적인 양태

일반적인 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체의 위장(GI) 관에 분배 가능 물질을 국소 투여하는 단계로서, 국소 투여는 대상체에게 분배 가능 물질을 수납하는 섭취 가능 디바이스를 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 섭취 가능 디바이스는 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 국소 전달하도록 구성되고, 분배 가능 물질은 치료 유효량의 치료제를 함유하는 제약 제제를 함유하는, 분배 가능 물질을 국소 투여하는 단계; 및 섭취 가능 디바이스로부터 대상체의 GI 관의 원하는 위치에 분배 가능 물질을 배출하는 단계를 포함한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 분배 가능 물질은 GI 관의 내강, 내강을 향하는 GI 관의 표면, 또는 양자 모두에 전달된다. 몇몇 실시예에서, 내강을 향하는 GI 관의 표면은 GI 관의 점막, GI 관의 라이닝, 또는 양자 모두이다. 몇몇 실시예에서, 표면, 점막 또는 라이닝은 하나 이상의 질환 부위를 포함한다. 방법의 몇몇 실시예에서, 하나 이상의 질환 부위는 하나 이상의 점막 병변이다.

방법의 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 소장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장, 공장 및 회장으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 공장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 회장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 근위 소장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장 또는 공장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 원위 소장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 공장 또는 회장이다.

방법의 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 대장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 근위 대장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 또는 그 조합이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 원위 대장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 원위 대장이 횡행 결장, 하행 결장, 또는 그 조합인 것이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 국소 투여는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만의 치료제의 전신 흡수를 제공한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 국소 투여는 동일한 양의 치료제의 정맥내 투여에 의해 제공된 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 AUC(AUC_IV)의 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만인 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC)(AUC_TOP)을 제공한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 국소 투여는 동일한 양의 치료제의 피하 투여에 의해 제공된 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 AUC(AUC_SC)의 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만인 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC)(AUC_TOP)을 제공한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 국소 투여는 동일한 양의 치료제의 정맥내 투여에 의해 제공된 전신 순환에서의 C_max((C_max)_IV)의 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만인 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도(C_max)((C_max)_TOP)를 제공한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 국소 투여는 동일한 양의 치료제의 피하 투여에 의해 제공된 전신 순환에서의 C_max((C_max)_SC)의 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만인 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도(C_max)((C_max)_TOP)를 제공한다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 치료제에 의한 치료에 반응성이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 염증성 장 질환이다. 몇몇 실시예에서, 염증성 장 질환은 궤양성 결장염이다. 질환 또는 상태가 염증성 장 질환인 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 대장이다. 몇몇 실시예에서, 염증성 장 질환은 크론병이다. 몇몇 실시예에서, 크론병은 회장 크론병이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 TNF-알파 억제제이다. 몇몇 실시예에서, TNF-알파 억제제는 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 오피네르셉트, 오조랄리주맙 및 툴리네르셉트; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, TNF-알파 억제제는 아달리무맙 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 인테그린 억제제이다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 PF-547659, AJM300, 에트롤리주맙, 베돌리주맙, 압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반, 나탈리주맙, 비탁신, 에타라시주맙, 인테투무맙, 에팔리주맙, STX-100, 아브릴루맙, SAN-300(hAQC2), DI176E6(EMD 5257) 및 PTG-100; 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 베돌리주맙 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 JAK 억제제이다. 몇몇 실시예에서, JAK 억제제는 토파시티닙 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고; 선택적으로, JAK 억제제는 토파시티닙 시트레이트이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 IL-12/IL-23 억제제이다. 몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 우스테키누맙, 브리아키누맙, 구셀쿠맙, 틸드라키주맙, 브라지쿠맙, FM-303, LY-2525623, 미리키주맙, 리산키주맙 및 PTG-200; 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 우스테키누맙 또는 그 바이오시밀러이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 면역 조정제이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 IL-6 수용체 억제제, CD40/CD40L 억제제, IL-1 억제제, IL-13 억제제, IL-10 수용체 효능제, 케모카인/케모카인 수용체 억제제, PDE4 억제제 또는 S1P 조정제이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 아바타셉트, 사르그라모스팀, 우스테키누맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 베돌리주맙, 나탈리주맙, 인터페론 베타-1a, 아달리무맙, 에타네르셉트, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 적어도 약 20 kDa, 적어도 약 30 kDa, 적어도 약 40 kDa, 적어도 약 50 kDa 또는 적어도 약 60 kDa; 선택적으로, 적어도 약 20 kDa의 분자량을 갖는다.

방법의 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 유체이다. 몇몇 실시예에서, 유체는 액체이다. 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 용액 또는 현탁액이다.

방법의 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 10 cP 이하, 또는 적어도 약 0.8 cP, 또는 최대 약 8 cP 또는 최대 약 9 cP의 점도를 갖는다.

방법의 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 00-크기 캡슐로서 구성된다.

디바이스 및 방법의 하나 이상의 실시예의 상세는 첨부 도면 및 이하의 설명에 설명된다. 다른 특징 및 장점은 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.

도 1a는 건강한 장 조직의 상이한 영역의 개략 단면도이다.
도 1b는 도 1a에 대응하지만 질환이 있는 장 조직에 대한 개략 단면도이다.
도 2는 섭취 가능 디바이스의 단면도이다.
도 3은 섭취 가능 디바이스의 단면도이다.
도 4a는 섭취 가능 디바이스의 외부 표면을 도시하고 있다.
도 4b는 개방 위치에서의 섭취 가능 디바이스의 평면 단면도이다.
도 4c는 개방 위치에서의 섭취 가능 디바이스의 정면 단면도이다.
도 5a는 폐쇄 위치에서의 섭취 가능 디바이스의 평면 단면도이다.
도 5b는 폐쇄 위치에서의 섭취 가능 디바이스의 정면 단면도이다.
도 6a 내지 도 6l은 섭취 가능 디바이스에 대한 예시적인 노즐 단면을 도시하고 있다.
도 7은 계내 치료제의 볼루스로부터 발생하는 예시적인 조직학 슬라이드를 도시하고 있다.
도 8은 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼키기 전에 압력이 분배 가능 물질에 인가되는 섭취 가능 디바이스의 사용에 대한 예시적인 프로세스 흐름도를 도시하고 있다.
도 9a는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 9b는 도 9a의 섭취 가능 디바이스의 특정 요소를 도시하고 있다.
도 10a는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 10b는 도 10a의 섭취 가능 디바이스의 분해도를 도시하고 있다.
도 10c는 도 10a의 섭취 가능 디바이스를 조립하는 단계의 양태를 도시하고 있다.
도 10d는 도 10a에 도시되어 있는 것들과 유사한 양태를 갖는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 10e는 도 10a에 도시되어 있는 것들과 유사한 양태를 갖는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 11은 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 12는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 13은 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 14는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 15a는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 15b는 도 15a의 섭취 가능 디바이스의 분해도를 도시하고 있다.
도 15c는 도 15a의 섭취 가능 디바이스를 조립하는 단계의 양태를 도시하고 있다.
도 16은 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼키기 전에 압력이 분배 가능 물질에 인가되지 않는 섭취 가능 디바이스의 사용에 대한 예시적인 프로세스 흐름도를 도시하고 있다.
도 17은 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 18은 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 19a는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 19b는 도 19a의 섭취 가능 디바이스의 분해도를 도시하고 있다.
도 19c는 도 19a의 섭취 가능 디바이스를 조립하는 단계의 양태를 도시하고 있다.
도 19d는 도 19a에 도시되어 있는 것들과 유사한 양태를 갖는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 19e는 도 19a에 도시되어 있는 것들과 유사한 양태를 갖는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 19f는 도 19a에 도시되어 있는 것들과 유사한 양태를 갖는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 19g는 도 19a에 도시되어 있는 것들과 유사한 양태를 갖는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 19h는 도 19a에 도시되어 있는 것들과 유사한 양태를 갖는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 19i 및 도 19j는 섭취 가능 디바이스의 상태의 양태를 도시하고 있다.
도 19k 및 도 19l은 섭취 가능 디바이스의 상태의 양태를 도시하고 있다.
도 20a 및 도 20b는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 21a 및 도 21b는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 22는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 23a는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 23b는 도 23a의 디바이스의 분해도를 도시하고 있다.
도 24는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 25는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 26a는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 26b는 도 26a의 디바이스의 분해도를 도시하고 있다.
도 26c는 도 26a의 섭취 가능 디바이스의 상태의 양태를 도시하고 있다.
도 27은 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 28a는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 28b는 도 28a의 디바이스의 분해도를 도시하고 있다.
도 29a는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 29b는 도 29a의 디바이스의 분해도를 도시하고 있다.
도 29c는 도 29a의 섭취 가능 디바이스의 상태의 양태를 도시하고 있다.
도 30은 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 31a는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 31b는 도 31a의 섭취 가능 디바이스의 상태의 양태를 도시하고 있다.
도 32는 섭취 가능 디바이스를 도시하고 있다.
도 33 내지 도 37은 2개의 노즐을 갖는 섭취 가능 디바이스에 대한 모델링 결과를 나타내는 그래프이다.
도 38 내지 도 47은 2개 또는 4개의 노즐을 갖는 섭취 가능 디바이스에 대한 모델링 결과를 나타내는 그래프이다.
도 48은 피하(SC) 투여 후 돼지에서의 혈액 인슐린 레벨을 도시하고 있다.
도 49는 공장(IJ) 투여 후 돼지에서의 혈액 인슐린 레벨을 도시하고 있다.
도 50은 SC 투여 그룹에서의 혈액 인슐린 레벨 및 덱스트로스 주입 속도를 도시하고 있다.
도 51은 IJ 투여 그룹에서의 혈액 인슐린 레벨 및 덱스트로스 주입 속도를 도시하고 있다.
도 52는 220 psig, 270 psig 또는 320 psig의 내부 압력을 갖는 내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통한 ID 투여; SC 투여; 및 IV 투여 후 10일에 걸친 돼지 혈장 내의 아달리무맙 농도를 도시하고 있다.
도 53a 내지 53c는 320 psig의 내부 압력의 내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통한 ID 투여(도 53a); SC 투여(도 53b); 및 IV 투여(도 53c) 후 시간 경과에 따른 혈액 내의 둘라글루티드 농도를 도시하고 있다.
도 54는 IV 또는 SC 투여에 대한 ID 투여를 통한 시간 경과에 따른 둘라글루티드의 혈장 농도를 도시하고 있다.
도 55a 및 도 55b는 개별 동물에서의 시간 경과에 따른 아달리무맙의 혈장 농도를 도시하고 있다. 도 55a는 4개의 노즐 및 320 psig의 내부 압력을 갖는 내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통한 ID 투여 후에 아달리무맙으로 치료된 동물을 나타내고 있다. 도 55b는 4개의 노즐 및 350 psig의 내부 압력을 갖는 내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통한 ID 투여 후에 아달리무맙으로 치료된 동물을 나타내고 있다.
도 56은 4개의 노즐 및 320 psig의 내부 압력(그룹 1); 4개의 노즐 및 350 psig의 내부 압력(그룹 2); 2개의 노즐 및 320 psig의 내부 압력을 갖는 내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통한 ID 투여 후 시간(0 내지 240시간) 경과에 따른 아달리무맙의 평균 혈장 농도(ng/mL ± SEM)를 도시하고 있다.
도 57a 및 도 57b는 경쟁적 억제 검정의 일반적 원리를 예시한다. 도 57a는 약물이 없는 TNFα 수용체에 대한 항-TNFα의 결합을 도시하고 있고, 여기서 억제되지 않은 결합은 단일항 산소 전달 검출을 위해 공여자 비드와 수여자 비드를 근접하게 유도한다. 도 57b는 TNFα에 대한 약물 결합에 의해 억제되어, 따라서 항-TNFα 항체에 대한 결합 및 근접 산소 단일항 전달 검출을 방지하는, TNFα에 대한 항-TNFα의 결합을 도시하고 있다.
도 58a 및 도 58b는 TNF-알파에 대한 아달리무맙 결합의 용량 반응 곡선이다. 도 58a는 예 8에 설명된 바와 같은 다양한 조건 하에 10,000 pg/mL의 아달리무맙이 수집 튜브 내로 분배된 후의 용량 반응 곡선을 도시하고 있다. 도 58b는 도 58a에 도시되어 있는 그래프의 섹션의 확대도이다.
도 59는 실험 설계의 흐름도이다.
도 60은 음성 대조군(NC) 생산의 검정 원리를 도시하고 있다.
도 61은 겔 분석의 결과를 도시하고 있다.
도 62a 및 도 62b는 DSS-유발 결장염 마우스 모델에서 토파시티닙 시트레이트 또는 매개물을 이용한 처리 후 24시간 기간에 걸친 토파시티닙(유리 염기)의 평균 혈장(도 62a) 및 결장 조직(도 62b) 농도를 도시하고 있다. 파선은 전혈 중 JAK1/3, JAK1/2 및 JAK2/2에 대한 시험관내 IC₅₀ 값을 지시하고 있다. 에러 막대는 표준 편차를 도시하고 있다.
도 63a 내지 도 63c는 DSS-유발 결장염 마우스 모델에서의 경구(PO) 또는 맹장내(IC) 투여를 통한 매개물 또는 토파시티닙 시트레이트로의 처리 후의 혈장(도 63a), 결장 함량(도 63b) 및 결장 조직(도 63c) 토파시티닙 노출(AUC_0-24h)을 도시하고 있다.
도 64a 및 도 64b는 연구 제12일에 DSS-유발 결장염 마우스 모델에서 경구(PO) 또는 맹장내(IC) 투여를 통한 매개물 또는 토파시티닙 시트레이트로 처리 후 24시간 기간에 걸친 결장 조직 내의 IL-6 농도를 도시하고 있다. 도 64a는 연구 제12일에 다양한 시점에서 결장 조직 내의 IL-6 농도를 도시하고 있다. 도 64b는 DSS 매개물 대조군(그룹 2)에 대해 정규화된, 결장 조직 내의 토파시티닙 농도(개방 형상 및 점선; 우측 y-축)와 토파시티닙 시트레이트로 처리 후의 결장 조직 내의 % IL-6(실선 형상 및 실선; 좌측 y-축) 사이의 관계를 도시하고 있다.
도 65는 예 10에 설명된 연구의 제28일 및 제42일에 비투여 마우스(naive mice)(그룹 1), 매개물 단독을 복강내(IP) 및 맹장내(IC) 투여한 마우스(그룹 2), 항-TNFα 항체 IP 및 매개물 IC를 투여한 마우스(그룹 7), 및 항-TNFα 항체 IC 및 매개물 IP를 투여한 마우스(그룹 8)의 질환 활성도 지수(DAI)를 나타내는 그래프이다.
도 66은 예 10에 설명된 연구의 제42일에 매개물 단독 IP 및 IC 투여한 마우스(그룹 2), IgG 대조군 항체 IP 및 매개물 IC 투여한 마우스(그룹 3), IgG 대조군 IC 및 매개물 IP 투여한 마우스(그룹 4), 항-TNFα 항체 IP 및 매개물 IC 투여한 마우스(그룹 7), 및 항-TNFα 항체 IC 및 매개물 IP 투여한 마우스(그룹 8)에서의 TNFα, IL-17A, IL-4, 및 IL-22의 결장 조직 농도를 나타내는 그래프의 세트이다.
도 67은 예 10에 설명된 연구의 제28일 및 제42일에 비투여 마우스(그룹 1), 매개물 단독 IP 및 IC 투여한 마우스(그룹 2), 항-IL12 p40 항체 IP 및 매개물 IC 투여한 마우스(그룹 5), 및 항-IL12 p40 항체 IC 및 매개물 IP 투여한 마우스(그룹 6)의 질환 활성도 지수(DAI)를 나타내는 그래프이다.
도 68은 예 10에 설명된 연구의 제42일에 비투여 마우스(그룹 1), 매개물 단독 IP 및 IC 투여한 마우스(그룹 2), 항-IL12 p40 항체 IP 및 매개물 IC 투여한 마우스(그룹 5), 및 항-IL12 p40 항체 IC 및 매개물 IP 투여한 마우스(그룹 8)에서의 IFN-감마, IL-6, IL-17A, TNFα, IL-22 및 IL-1b의 결장 조직 농도를 나타내는 그래프의 세트이다.
도 69a 및 도 69b는 체중 변화(평균 % SEM)를 도시하고 있다. 도 69a는 항-TNF-알파의 영향을 도시하고 있고; 도 69b는 항-IL12p40의 영향을 도시하고 있다. AUC는 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산되었고, 도면 삽도에 도시되어 있다. 체중 손실에서의 차이가 제0일로부터 제42일까지 개별 마우스에 대한 AUC로서 계산되었다. 양측 만-휘트니 U-검정; p<0.05*; p<0.01**; p<0.005***, n= 5-9.
도 70은 매개물 및 IP 치료 그룹과 비교해서 표적화된 IC 항-TNF-알파 처리 후 회장, 근위 결장 및 원위 결장 조직에서의 총 조직병리학 스코어(평균 % ± SEM)를 도시하고 있다. 치료 효과에 대한 양측 만-휘트니 U-검정에 의한 쌍별 비교; p<0.05*.
도 71a 내지 도 71d는 근위 결장의 내강으로부터 외부 점막하층까지의 평균 림프구 카운트를 도시하고 있고, 근위 결장의 H&E 염색 및 IHC 염색의 이미지를 나타내고 있다. 도 71a는 매개물 대조군, 항-TNFα(IP) 및 항-TNFα(IC)로 치료된 그룹에서 최내측 내강으로부터 근위 결장의 점막하층까지의 평균 림프구 카운트를 보여 주며, 그룹 평균 +/- SEM 크러스컬-월리스 검정과 치료 효과에 대한 던의 다중 비교; p<0.05*. 도 71b는 항-TNFα(IC) 그룹의 근위 결장 내의 근위 결장의 H&E 염색의 대표적인 이미지이다. 상피내 림프구(백색 화살촉), 예를 들어 고유판 림프구(흑색 화살촉), 및 외부 근육층(TME)이 지시되어 있다. 도 71c 및 도 71d는 항-TNFα(IC)(도 71c) 또는 항-TNFα(IP)(도 71d) 그룹의 근위 결장 내의 림프구에 대한 CD4 마커의 IHC 염색의 대표적인 이미지이다.
도 72a 내지 도 72c는 내시경으로 배치된 섭취 가능 제트 전달 디바이스를 통한 ID 투여(도 72a); SC 투여(도 72b); 및 IV 투여(도 72c) 후 시간 경과에 따른 혈액 중 세마글루티드 농도를 도시하고 있다.
도 73은 320 psig의 내부 압력을 갖는 섭취 가능 제트 전달 디바이스를 통한 십이지장내(ID)(예 5, 그룹 3), 내시경 주사 바늘을 통한 ID(예 12), 피하(예 5, 그룹 4) 및 정맥내(예 5, 그룹 5) 아달리무맙의 투여후에 관찰된(AUC)_T0-T10d를 도시하고 있다.

정의

디바이스에 관련하여 본 명세서에 사용될 때 "섭취 가능"은 디바이스가 전체적으로 삼켜질 수 있는 것을 의미한다.

"항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역 내에 위치된 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드 등과 같은 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자이다. 용어 "항체" 및 "면역글로불린"은 가장 넓은 의미에서 상호교환가능하게 사용된다. 본 명세서에 사용될 때, 용어는 모노클로날 항체(예를 들어, 전장 또는 무손상 모노클로날 항체), 폴리클로날 항체(예를 들어, 전장 또는 무손상 폴리클로날 항체), 및 그 단편(Fab, Fab', F(ab')2, Fv와 같은), 단일 쇄(ScFv) 및 도메인 항체), 항체 부분을 포함하는 융합 단백질, 다가 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이중특이적, 삼중특이적 등 항체), 및 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 형상을 포함한다. 항체는 인간, 인간화 및/또는 친화도 성숙될 수 있다.

용어 항체는 Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편 및 Fab' 단편과 같은 항체 단편(예를 들어, 항원-결합 단편)을 포함한다. "항체 단편"은 무손상 항체의 일부만을 포함하고, 특정 실시예에서, 이러한 부분은 무손상 항체 내에 존재할 때 이러한 부분과 정상적으로 연관된 기능들 중 적어도 하나, 전형적으로는 대부분 또는 모두를 보유한다. 일 실시예에서, 항체 단편은 무손상 항체의 항원 결합 부위를 포함하고, 따라서 항원에 결합하는 능력을 보유한다. 다른 실시예에서, 항체 단편, 예를 들어 Fc 영역을 포함하는 것은, FcRn 결합, 항체 반감기 조정, ADCC 기능 및 보체 결합과 같은, 무손상 항체 내에 존재할 때 Fc 영역과 정상적으로 연관된 생물학적 기능 중 적어도 하나를 보유한다. 일 실시예에서, 항체 단편은 생체내 반감기가 무손상 항체와 실질적으로 유사한 1가 항체이다. 예를 들어, 이러한 항체 단편은 단편에 생체내 안정성을 부여할 수 있는 Fc 서열에 연결된 항원 결합 아암을 포함할 수도 있다. 항원-결합 단편의 부가의 예는 IgG의 항원-결합 단편(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 항원-결합 단편)(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG, 예를 들어 인간 또는 인간화 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 항원-결합 단편); IgA의 항원-결합 단편(예를 들어, IgA1 또는 IgA2의 항원-결합 단편)(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgA, 예를 들어 인간 또는 인간화 IgA1 또는 IgA2의 항원-결합 단편); IgD의 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgD의 항원-결합 단편); IgE의 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgE의 항원-결합 단편); 또는 IgM의 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgM의 항원-결합 단편)을 포함한다. 항체는 IgG, IgA 또는 IgM(또는 그 하위부류)과 같은 임의의 부류의 항체를 포함하고, 항체는 임의의 특정 부류일 필요는 없다. 그 중쇄의 불변 도메인의 항체 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 부류로 할당될 수 있다. 5가지 주요 부류의 면역글로불린: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 존재하고, 이들 중 몇몇은 하위부류(동형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 분할될 수도 있다. 상이한 부류의 면역글로불린에 대응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 불린다. 상이한 부류의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 구성은 공지되어 있다.

본 명세서에 사용될 때 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 칭하는데, 즉 집단을 포함하는 개별 항체는 미량으로 존재할 수도 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 단일 항원 또는 항원 부위에 대해 지향되어 고도로 특이적이다. 더욱이, 전형적으로 상이한 결정자(에피토프)에 대해 지향된 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정자에 대해 지향된다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득되는 바와 같은 항체의 특징을 지시하고, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 문헌 (Kohler and Milstein, 1975, Nature 256:495)에 최초로 설명된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수도 있거나, 또는 미국 특허 제4,816,567호에 설명된 바와 같은 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수도 있다. 모노클로날 항체는 또한 예를 들어 문헌 (McCafferty et al., 1990, Nature 348:552-554)에 설명된 기술을 사용하여 생성된 파지 라이브러리로부터 단리될 수도 있다.

본 명세서에서 모노클로날 항체는 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정한 종으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 내의 대응 서열과 동일하거나 동종이고, 쇄(들)의 나머지는 다른 종으로부터 유래되거나 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 내의 대응 서열과 동일하거나 동종인 "키메라" 항체, 뿐만 아니라 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 포함한다(미국 특허 제4,816,567호; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855(1984)).

항체의 "가변 영역"은 단독으로 또는 조합하여 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 칭한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 초가변 영역을 포함하는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 연결된 4개의 프레임워크 영역(FR)으로 각각 이루어진다. 각각의 쇄 내의 CDR은 FR에 의해 근접하게 함께 유지되고, 다른 쇄로부터의 CDR과 함께 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다. CDR을 결정하기 위한 적어도 2개의 기술이 존재한다: (1) 교차-종 서열 가변성에 기초하는 접근법(즉, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest,(5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학적 연구에 기초하는 접근법(Al-Lazikani et al., 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948). 본 명세서에 사용될 때, CDR은 어느 하나의 접근법에 의해 또는 양자 모두의 접근법의 조합에 의해 정의된 CDR을 칭할 수도 있다.

관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 항체의 "불변 영역"은 단독으로 또는 조합하여, 항체 경쇄의 불변 영역 또는 항체 중쇄의 불변 영역을 칭한다.

"생체이용률"은 본 명세서에 사용될 때, 퍼센트로서 표현되는, 약물이 다른 형태의 투여(예를 들어, 각각 경상피 투여[이하, AUC)_TE] 또는 국소 투여[이하, AUC)_TOP])에 의해 투여될 때 달성되는 전신 순환에서의 치료제 농도 대 시간의 곡선하 면적(AUC) 대 동일한 양의 약물이 정맥내[이하, (AUC)_IV], 또는 피하[이하, (AUC)_SC] 투여될 때 달성되는 전신 순환에서의 치료제 농도 대 시간의 AUC의 비에 기초하여 보고될 수도 있다. 몇몇 양태에서, 특히 약동학적 데이터가 하나 초과의 대상체로부터 유래될 때, AUC는 평균 AUC이다. 몇몇 실시예에서, 평균은 기하 평균이다. 다른 양태에서, 본 명세서에 사용될 때, 약물 노출은 상이한 약동학적 파라미터에 기초하여 보고될 수도 있다. 예를 들어, 약물 노출은, 퍼센트로서 표현되는, 약물이 다른 형태의 투여(예를 들어, 경상피 투여[이하, (C_max)_TE ] 또는 국소 투여[이하, (Cmax)_TOP])에 의해 투여될 때 달성되는 전신 순환에서의 최대 치료제 농도(C_max) 대 동일한 양의 약물이 정맥내[이하, (C_max )_IV], 또는 피하[이하,(C_max)_SC] 투여될 때 달성되는 전신 순환에서의 치료제 농도 C_max의 비로서 보고될 수도 있다.

본 명세서에 사용될 때, "비-경구"는, 본 개시내용의 디바이스 및 방법과 함께 사용하기에 적합한 치료제에 관련하여 사용될 때, 불량한 생체이용률을 갖고 그리고/또는 경구 투여 경로에 의해 투여되지 않는 치료제 또는 활성제를 칭한다.

용어 "케모카인/케모카인 수용체 억제제"는 그 수용체에 결합하는 케모카인의 능력을 감소시키는 작용제를 칭하며, 여기서 케모카인은 CXCL10(IL-10), CCL11, 또는 ELR 케모카인 중 하나이거나, 또는 케모카인 수용체는 CCR2 또는 CCR9이다.

"유효량"은 본 명세서에 사용될 때 치료를 받는 환자에게 유익한 반응을 제공하는 치료제의 양을 칭한다. 예를 들어, 유효량은 인간 등가 용량(HED)일 수도 있다. 구문 "치료 유효량"은 본 명세서에 사용될 때, 원하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 치료제의 양을 칭한다. 몇몇 실시예에서, 치료 유효량은 본 명세서에 개시된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방한다.

본 명세서에 사용된 "점막-연관 림프성 조직" 또는 "MALT"는, 위장관, 구강, 비인두관, 갑상선, 유방, 폐, 타액선, 눈 및 피부와 같은 신체의 다양한 점막하 막 부위에서 발견되는 작은 농도의 림프성 조직의 미만성 시스템을 칭한다.

"장-연관 림프성 조직" 또는 "GALT"는 본 명세서에 사용될 때, 더 넓은 MALT의 부분을 칭하고, 예를 들어 파이어판, 장간막 림프절 및 단리된 림프성 난포/장 림프성 응집체를 포함한다.

"파이어판"은 본 명세서에 사용될 때, 난포로 조직화된 응집된 림프성 모듈을 칭하고, GALT의 중요한 부분이다. 파이어판은 주로 원위 공장 및 회장 내에 존재한다.

"장간막 림프절"은 본 명세서에 사용될 때, 장간막의 층들 사이에 놓이고 장 조직을 배출시켜 림프를 흉관으로 전달하는 림프절의 그룹인 대동맥주위 림프절 시스템의 부분을 칭한다. 장간막 림프절은 공장, 회장, 맹장, 및 횡행 결장의 상행부 및 부분으로부터 구심성을 받는 "상장간막 림프절"을 포함한다. 장간막 림프절은 후장 전체에 걸쳐 존재하는 림프절인 "하장간막 림프절"을 또한 포함한다. 예를 들어, 후장은 횡행 결장 및 비장 굴곡의 원위 1/3, 하행 결장, 구불 결장, 및 직장을 포함한다. 림프절은 상장간막 림프절로 및 궁극적으로 대동맥전 림프절로 배출된다.

"대동맥주위 림프절"은 본 명세서에 사용될 때 대동맥 근처의 요추골 앞에 놓인 장간막 림프절의 그룹을 칭한다. 대동맥주위 림프절은 위장관 및 복부 기관으로부터 배출물을 받는다. 대동맥주위 림프절은, 예를 들어 대동맥후 림프절, 외측 대동맥 림프절, 대동맥전 림프절(예를 들어, 복강, 위, 간 및 비장 림프절), 상장간막 림프절(예를 들어, 장간막, 회결장 및 결장간막 림프절) 및 하장간막 림프절(예를 들어, 직장주위 림프절)을 포함한다.

약물의 국제 일반명(INN)은 본 명세서에 사용될 때, 이에 한정되는 것은 아니지만 해당 약물의 이전 규제 승인을 참조하여 약칭 규제 승인을 받는 임의의 약물을 포함하는 해당 약물의 일반, 생물학적 동등 및 바이오시밀러 버전을 포함하는 것으로서 해석되어야 한다. 부가적으로, 본 명세서에 개시된 모든 약물은, 명백하게 달리 지시되지 않으면, 항체와 같은 생물제제의 경우에, 그 약물의 제약상 허용되는 염 및 용매화합물, 및 그 바이오시밀러, 및/또는 그 글리코실화 변이체를 선택적으로 포함한다.

본 명세서에 사용될 때, 각각의 열거된 소분자, 펩티드 또는 핵산 작용제는, 이러한 형태가 명백하게 지시되든 아니든, 이들의 제약상 허용되는 염을 선택적으로 포함한다. 각각의 열거된 항체 작용제는, 이러한 바이오시밀러 또는 글리코실화 변이체가 명백하게 지시되든 아니든, 그 바이오시밀러 또는 그 글리코실화 변이체를 선택적으로 포함한다.

임의의 물질과 관련하여 본 명세서에 사용될 때 "분배 가능"은 본 명세서에 개시된 바와 같은 섭취 가능 디바이스로부터, 또는 저장조와 같은 디바이스의 구성요소로부터 배출될 수도 있는 임의의 물질을 칭한다. 예를 들어, 분배 가능 물질은 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료제 및/또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료제를 포함하는 제제일 수도 있다. 분배 가능 물질은 액체, 현탁액 또는 반고체와 같은 유체일 수도 있다. 예를 들어, 분배 가능 물질은 수용액과 같은 용액의 형태의 액체일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스 내에 배치될 때, 물질은 고체와 같은 비-유체이다. 이러한 실시예에서, 물질은 섭취 가능 디바이스로부터 전달되기 전에 유체로 전환될 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 소분자이다. 다른 실시예에서, 치료제는 생물학적 약물과 같은 대분자이다. 생물학적 약물의 비한정적 예는 항체(모노클로날 항체를 포함함), 단백질(융합 단백질을 포함함), 펩티드(시클릭 펩티드를 포함함), 세포(줄기 세포를 포함함), 및 핵산(억제 핵산, 안티센스 핵산, siRNA, 리보자임을 포함함)을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 분배 가능 물질은 치료제 및 액체 담체를 포함하는 제약 제제이다. 몇몇 실시예에서, 치료제 및 액체 담체를 포함하는 제약 제제는 용액 제제이다. 다른 실시예에서, 치료제 및 액체 담체를 포함하는 제약 제제는 현탁액 제제 또는 에멀젼 제제이다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 바와 같이 전달되는 분배 가능 물질은 예를 들어, 내배엽의 질환 및 상태의 치료에 특히 매우 적합하며, 이는 피하 또는 정맥내 투여와 비교할 때 장-연관 림프성 조직(GALT) 또는 간계에서 더 효과적일 수도 있다. 일반적으로, 분배 가능 물질의 점도는 적절하게 선택될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 분배 가능 물질은 적어도 약 0.5 센티푸아즈(cP)(예를 들어, 적어도 약 0.8 cP, 적어도 약 1 cP, 적어도 약 2 cP, 적어도 약 3 cP, 적어도 약 4 cP, 적어도 약 5 cP) 및/또는 최대 약 10 cP(예를 들어, 최대 약 9 cP, 최대 약 8 cP, 최대 약 7 cP)의 점도를 갖는다. 특정 실시예에서, 분배 가능 물질은 약 0.5 cP 내지 약 10 cP(예를 들어, 약 0.8 cP 내지 약 9 cP, 약 0.8 cP 내지 약 8 cP)의 점도를 갖는다.

본 명세서에 사용될 때, 용어 "장용"은 GI 관의 특정 조건(예를 들어, pH, 온도, 효소)의 노출로 인해 용해/분해/침식되기 전에 GI 관 내의 원하는 위치로의 전이(예를 들어, 위를 통해 장으로)를 허용하는 재료를 칭한다. 장용 재료는 약물이 위액 및 효소에 의해 분해되는 것을 방지할 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 장용 조성물(예를 들어, 섭취 가능 디바이스의 하우징 상에 코팅으로서 형성될 때)은 지방 및 지방산의 혼합물; 쉘락 및 쉘락 유도체; 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로부터 선택된다. 장용 재료는 장용 중합체일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 장용 중합체는 위 내에서는 불용성을 유지할 수 있지만, 장(예를 들어, 소장 또는 대장)의 더 높은 pH에서는 용해되고, 약물을 장에 전달하는 데 사용된다. 예는 컬러콘(Colorcon)의 오파드라이(Opadry) 장용 91 시리즈 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 오파드라이 장용 94 시리즈 메타크릴산, 오파드라이 장용 95 시리즈 메타크릴산, 수레테릭(Sureteric) PVAP(폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 뉴트라테릭(Nutrateric) 에틸셀룰로스 에보닉(Evonik) 아크릴-EZE(컬러콘 & 에보닉 협업-유드라짓(Eudragit) L 100-55 혼합물 메타크릴 공중합체); 에보닉의 유드라짓 L 100-55 메타크릴 공중합체, 유드라짓 L 30 D-55 메타크릴 공중합체(30%), 유드라짓 L 100 메타크릴 공중합체, 유드라짓 L 12,5 메타크릴 공중합체(12.5%), 유드라짓 S 100 메타크릴 공중합체, 유드라짓 S 12,5 메타크릴 공중합체(12.5%), 유드라짓 FS 30 D 메타크릴 공중합체(30%); 케리(Kerry)의 쉐프코트(SheffCoat) ENT 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아크릴레이트 공중합체, HPMC-P; 이스트만(Eastman)의 C-A-P NF 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 센시언트(Sensient)의 프로텍트(PROTECT™) 장용 셸락 & 알긴산나트륨을 포함한다. 특정 실시예에서, 장용 재료는 소장에서 용해되고, 소장 배출에 적합하다. 이러한 장용 재료의 예는 셀룰로스 유도체, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 및 RL100(예를 들어, HP-55), 말산-프로판 1,2-디올, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체, 히드록시프로필셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 스티롤, 말레산 공중합체, 쉘락 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 다른 적합한 장용 재료는 에틸아크릴레이트 메틸아크릴산 공중합체 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMAS)의 물 에멀젼이다. (예를 들어, 미국 특허 제5,591,433호 참조). 몇몇 실시예에서, 장용 재료는 대장에서 용해되고, 결장 배출에 적합하다. 대장(예를 들어, 결장) 배출에 적합한 장용 재료는 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 몇몇 실시예에서, 코팅의 분해는 미생물에 의해 촉발되며, 예를 들어 결장 내의 박테리아는 코팅의 분해를 효소적으로 촉발한다(예를 들어, Archana et al., Int. J. Pharm. Sci. Res.(2016) 1(5):40-47; 및 Sethi et al., Int. J. Pharm. Sci. Res.(2012) 3(9):2989-3000 참조). 몇몇 실시예에서, 코팅은 낮은 pH에서는 불용성이지만 pH가 증가함에 따라 점점 가용성이 되는 pH-의존성 중합체이다. 몇몇 실시예에서, 코팅은 약 pH 6.0 내지 약 7.0의 pH-의존성 용해 임계치를 갖는 폴리메타크릴레이트이다. 적합한 장용 재료의 예는 키토산, 알기네이트(예를 들어, 칼슘 염으로서), 유드라짓® L(예를 들어, 유드라짓® 100), 유드라짓® S(예를 들어, 유드라짓® S 100), 유드라짓® L(예를 들어, 유드라짓® L-30D), 유드라짓® FS(예를 들어, 유드라짓® FS 30D), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 50, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 55, 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜레이트를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 장용 재료는 그 각각이 본 명세서에 그 전문이 참조로서 합체되어 있는 미국 특허 제10,226,430호; 문헌 (Sethi et al., Int. J. Pharm. Sci. Res. (2012) 3(9):2989-3000; 또는 Archana et al., Int. J. Pharm. Sci. Res. (2016) 1(5):40-47)에 설명된 재료이다. 몇몇 실시예에서, 장용 재료의 결장-특이적 분해는 결장에만 존재하는 미생물, 더 구체적으로는 이들 미생물에 의해 생산된 생분해성 효소의 존재에 기초할 수 있다. 일반적으로, 이러한 미생물은 혐기성 박테리아, 예를 들어 박테로이데스(Bacteroides), 비피도박테리아(Bifidobacteria), 엔테로박테리아(Enterobacteria), 유박테리아(Eubacteria), 클로스트리디아(Clostridia), 엔테로코시(Enterococci) 및 루미노코쿠스(Ruminococcus) 등이다. 이들 미생물총은 소장 내에 소화되지 않은 채로 남아있는 다양한 유형의 기질, 예를 들어 폴리사카라이드, 디- 및 트리-사카라이드 등을 발효시킴으로써 그 에너지 요구를 충족시킨다. 이들 중합체는 위 및 소장의 환경에서 안정하다. 결장에 도달시에, 중합체는 효소에 의한 분해를 겪거나 또는 중합체 백본의 분해가 그 분자량의 후속 감소 및 이에 의한 기계적 강도의 손실로 이어진다.

본 명세서에 사용된 용어 "제트"는 스프레이로 분해되지 않고 안정한 유체, 예를 들어 액체 또는 현탁액의 평행화 스트림을 칭한다. 제트는 유체, 예를 들어 액체 또는 현탁액을 섭취 가능 디바이스 내의 개구를 통해 가압함으로써 형성될 수도 있다. 일반적으로, 제트는 안정한 형태를 유지하고, 그 직경 및/또는 속도와 같은 적절한 특성(예를 들어, 표면을 침투하기 위한)을 유지함으로써 그 의도된 목적을 달성할 수 있다.

본 명세서에 사용될 때, "제트 직경"은 주어진 위치에서의 제트의 단면 직경이다.

본 명세서에 사용될 때, "평균 제트 직경"은 제트가 형성되는 위치(예를 들어, 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스로부터 전달되는 노즐 개구)와 제트가 대상체의 GI 조직에 충돌하는 위치 사이의 제트의 평균 단면 직경을 칭한다.

"제트 안정 길이"는 본 명세서에 사용될 때, 개구를 통해 전달된 분배 가능 물질이 제트의 형태로 남아 있는 섭취 가능 디바이스의 개구(예를 들어, 노즐 개구)로부터의 거리를 칭한다.

"제트 속도"는 본 명세서에 사용될 때, 주어진 시점에서 제트의 단면에 걸친 평균 유체 속도이다.

본 명세서에 사용될 때, "피크 제트 속도"는 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에서의 제트의 최대 제트 속도를 칭한다. 일반적으로, 피크 제트 속도는 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 초기 전달 시에 달성된다.

본 명세서에 사용될 때, "최소 제트 속도"는 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에서의 제트의 최소 속도를 칭한다. 일반적으로, 최소 제트 속도는 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 전달의 종료시에 달성된다.

"평균의 제트 속도" 및 "평균 제트 속도"는 본 명세서에 사용될 때, 섭취 가능 디바이스가 분배 가능 물질을 전달하는 시간에 걸쳐 결정된 바와 같은 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에서의 제트의 평균 속도를 칭한다.

본 명세서에 사용될 때, "피크 제트 전력"은 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에서의 제트의 최대 전력을 칭한다. 일반적으로, 피크 제트 전력은 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 초기 전달 시에 달성된다.

본 명세서에 사용될 때, "최소 제트 전력"은 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에서의 제트의 최소 전력을 칭한다. 일반적으로, 최소 제트 전력은 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 전달의 종료시에 달성된다.

"평균의 제트 전력" 및 "평균 제트 전력"은 본 명세서에 사용될 때, 섭취 가능 디바이스가 분배 가능 물질을 전달하는 시간에 걸쳐 결정된 바와 같은 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에서의 제트의 평균 전력을 칭한다.

"전달 중의 제트 전력"은 본 명세서에 사용될 때, 대상체의 GI 관의 내강 및 점막의 계면에서의 제트의 전력을 칭한다.

"제트 압력"은 본 명세서에 사용될 때, 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에서의 제트의 압력을 칭한다. 예로서, 제트 압력은 장 벽에서 측정된 제트에 의한 압력일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 제트 압력은 본 명세서에서 "충돌 압력"이라 칭한다.

"피크 제트 압력"은 본 명세서에 사용될 때, 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에서의 제트의 최대 압력을 칭한다. 일반적으로, 피크 제트 압력은 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 초기 전달 시에 달성된다.

본 명세서에 사용될 때, "최소 제트 압력"은 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에서의 제트의 최소 압력을 칭한다. 일반적으로, 최소 제트 압력은 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 전달의 종료시에 달성된다.

"평균의 제트 압력" 및 "평균 제트 압력"은 본 명세서에 사용될 때, 섭취 가능 디바이스가 분배 가능 물질을 전달하는 시간에 걸쳐 결정된 바와 같은 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에서의 제트의 평균 압력을 칭한다.

"제트 힘"은 본 명세서에 사용될 때, 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에서의 제트의 힘을 칭한다. 몇몇 실시예에서, 제트 힘은 본 명세서에서 "충돌력"이라 칭한다.

"피크 제트 힘"은 본 명세서에 사용될 때, 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에서의 제트의 최대 힘을 칭한다. 일반적으로, 피크 제트 힘은 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 초기 전달 시에 달성된다. 몇몇 실시예에서, 피크 제트 힘은 본 명세서에서 "충돌력"이라 칭한다.

본 명세서에 사용될 때, "최소 제트 힘"은 대상체의 GI 관의 내강과 점막의 계면에서의 제트의 최소 힘을 칭한다. 일반적으로, 최소 제트 힘은 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 전달의 종료시에 달성된다.

"평균의 제트 힘" 및 "평균 제트 힘"은 본 명세서에 사용될 때, 섭취 가능 디바이스가 분배 가능 물질을 전달하는 시간에 걸쳐 결정된 바와 같은 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에서의 제트의 평균 압력을 칭한다.

본 명세서에 사용될 때, "유체 체적"은 섭취 가능 디바이스 내에 수납된 분배 가능 물질의 체적을 칭한다.

"초기 유체 체적"은 본 명세서에 사용될 때, 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 전달 직전에 섭취 가능 디바이스 내에 수납된 분배 가능 물질의 체적을 칭한다.

"최종 유체 체적"은 본 명세서에 사용될 때, 섭취 가능 디바이스로부터의 분배 가능 물질의 전달이 종료된 직후에 섭취 가능 디바이스 내에 수납된 분배 가능 물질의 체적을 칭한다.

본 명세서에 사용될 때, "전달된 유체 체적"은 섭취 가능 디바이스로부터 전달된 분배 가능 물질의 체적을 칭한다. 몇몇 실시예에서, 전달된 유체 체적은 유체 체적보다 작다.

"단부 라운드"는 본 명세서에 사용될 때, 섭취 가능 디바이스의 하우징의 단부에서의 곡선 상의 반경이다.

"유체 압력"은 본 명세서에 사용될 때, 유체 체적 내의 압력을 칭한다.

본 명세서에 사용될 때, "피크 유체 압력"은 유체 체적 내에 생성된 최대 압력을 칭한다. 일반적으로, 피크 유체 압력은 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 초기 전달시에 달성된다. 몇몇 실시예에서, 피크 유체 압력은 본 명세서에서 "디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내의 제약 제제 상의 내부 압력"이라 칭한다.

본 명세서에 사용될 때, "최소 유체 압력"은 유체 체적 내에 생성된 최소 압력을 칭한다. 일반적으로, 최소 유체 압력은 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 전달의 종료시에 달성된다.

"전달 중의 유체 압력"은 본 명세서에 사용될 때, 전달 프로세스 중에 감소함에 따른 유체 체적 내의 압력을 칭한다.

본 명세서에 사용될 때, "노즐"은 유체 저장조 공간과 외부 환경 사이의 채널을 칭한다. 일반적으로, 노즐이 사용되는 실시예에서, 유체 체적 내의 압력은 노즐을 통한 유체의 고속 유동을 발생시켜 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스를 떠나 섭취 가능 디바이스 외부의 환경에 진입하는 노즐의 개구에서 유체 제트를 생성한다.

"노즐 직경"은 본 명세서에 사용될 때, 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스를 떠나 섭취 가능 디바이스 외부 환경에 진입하는 노즐의 개구에서의 노즐의 개구의 직경을 칭한다.

본 명세서에 사용될 때, "노즐 길이"는 노즐의 개구의 길이를 칭한다.

"노즐 스탠드-오프 거리"는 본 명세서에 사용될 때, 1) 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스를 떠나 섭취 가능 디바이스 외부의 환경에 진입하는 노즐의 개구; 및 2) 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면 사이의 거리를 칭한다.

본 명세서에 사용될 때, 섭취 가능 디바이스의 "내부 압력"은 섭취 가능 디바이스로부터의 분배 가능 물질의 전달 전에 섭취 가능 디바이스 내에 수납된 치료제, 또는 치료제를 함유하는 제제와 같은, 분배 가능 물질에 인가되는 압력을 칭한다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 섭취 가능 디바이스의 구동력 발생기에 의해 제공된다. 특정 실시예에서, 내부 압력은 유체 압력보다 크다. 이는, 예를 들어, 섭취 가능 디바이스의 구동 커플링 상에 작용하는 O-링 마찰과 같은 마찰에 기인할 수도 있다. 이러한 마찰은 본 명세서에서 "피스톤 마찰"이라 칭한다.

"노즐 압력"은 본 명세서에 사용될 때, 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스로부터 전달될 때 노즐의 내부를 향하는 표면에서 측정된 바와 같은 노즐 개구에서의 분배 가능 물질의 압력을 칭한다. 일반적으로, 주어진 시점에서 주어진 섭취 가능 디바이스에 대해, 노즐 압력은 유체 압력과 대략 동일하다.

"국소 전달" 또는 "국소 투여"는 본 명세서에 사용될 때, 효과의 위치에 무관하게, 분배 가능 물질이 신체의 국부 영역에 또는 신체 부분의 표면에 전달되는 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제 또는 치료제를 함유하는 제약 제제)의 투여 경로를 칭하고; 더 구체적으로는, 분배 가능 물질의 국소 투여는, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 위장 점막 병변과 같은 하나 이상의 질환 부위를 포함하는 표면, 점막 또는 라이닝을 포함하여, GI 관의 내강, 내강을 향하는 GI 관의 표면, 점막 및/또는 대상체의 위장관의 라이닝에 분배 가능 물질을 배출하는 것을 포함한다. 분배 가능 물질의 국소 전달 또는 국소 투여의 효과는 국소 투여 부위에 국부적이거나, 그로부터 이격될(예를 들어, 원위로) 수도 있다.

"상피 전달" 또는 "상피 투여"는 본 명세서에 사용될 때, 분배 가능 물질이 그로부터 국부적으로 또는 말초로 작용할 수 있는 소장 또는 대장과 같은, 대상체의 GI 관의 점액 내로 또는 상피 상으로 분배 가능 물질이 직접 전달되지만, 상피층을 지나지는 않는 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제 또는 치료제를 함유하는 제약 제제)의 투여 경로를 칭한다. 상피 전달 또는 상피 투여의 몇몇 실시예에서, 치료제는, 예를 들어 확산 또는 능동 수송을 통해, 직접 전달 부위로부터 이격하여 GI 조직 내로 더 깊게(즉, 상피층을 지나) 이동할 수 있다.

"경상피 전달" 또는 "경상피 투여"는 본 명세서에 사용될 때, 분배 가능 물질이 GI 관의 점막의 상피층을 통해 대상체의 GI 관의 점막하층으로 직접 전달되고; 선택적으로, 분배 가능 물질의 적어도 일부가 상피층을 지나 상피층 아래의 점막의 영역으로 직접 전달되는 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제 또는 치료제를 함유하는 제약 제제)의 투여 경로를 칭한다. 분배 가능 물질의 일부가 상피층 아래의 점막의 영역에 직접 전달되는 경상피 전달의 실시예에서, 분배 가능 물질의 일부의 적어도 몇몇(예를 들어, 모두)은 고유판에 직접 전달된다. 일단 치료제 또는 치료제를 함유하는 제약 제제가 GI 관의 상피층을 지나 직접 전달되면, 이는 대상체에 대한 치료제의 전신 노출에 이용 가능하다.

용어 "반응"은 완전 반응(CR) 및 부분 반응(PR)을 포함하여, 측정가능한 반응을 칭한다.

"완전 반응" 또는 "CR"은 본 명세서에 사용될 때, 치료에 반응하여 질환의 모든 징후의 소멸 또는 완화를 칭한다. 이는 반드시 질환이 치유되었음을 의미하지는 않는다.

"부분 반응" 또는 "PR"은 본 명세서에 사용될 때, 치료에 반응하여 질환의 중증도의 적어도 50%의 감소를 칭한다.

치료제에 의한 치료에 대한 환자의 "유익한 반응" 및 유사한 표현은 본 명세서에 사용될 때, 질환 또는 상태에 걸릴 위험이 있거나 또는 그를 앓고 있는 환자에게 부여된 임상적 또는 치료적 이익을 칭한다. 이러한 이익은 작용제에 의한 치료로부터 또는 치료의 결과로서 세포 또는 생물학적 반응, 완전 반응, 부분 반응, 안정 질환(진행 또는 재발 없음), 또는 환자의 후기 재발을 갖는 반응을 포함한다.

환자의 반응은 (1) 둔화 및 완전한 정지를 포함하여, 질환 진행의 어느 정도까지의 억제; (2) 질환 에피소드 및/또는 증상의 수의 감소; (3) 병변 크기의 감소; (4) 인접한 말초 기관 및/또는 조직 내로의 질환 세포 침윤의 억제(즉, 감소, 둔화 또는 완전한 정지); (5) 질환 확산의 억제(즉, 감소, 둔화 또는 완전한 정지); (6) 질환 병변의 퇴행 또는 박리를 야기할 수도 있으나 반드시 그렇지는 않은 자가면역 반응의 감소; (7) 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 어느 정도까지의 완화; (8) 치료 후 무질환 상태의 기간의 증가; 및/또는 (9) 치료 후 주어진 시점에서의 감소된 사망률을 비한정적으로 포함하는, 환자에 대한 이익을 지시하는 임의의 종점을 사용하여 평가될 수 있다.

일반적 서론

도 1a는 단면으로 제시된, 건강한 장 조직의 상이한 영역을 개략적으로 기재하고 있다. 영역은 GI 관의 내강, GI 조직의 점액, GI 조직의 점막 및 GI 조직의 점막하층을 포함한다. GI 조직의 점막은 상피층 및 고유판을 포함한다. 점막내근육은 점막을 점막하층으로부터 분리한다. 극근은 점막하층 아래에 있다. 도 1b는 단면으로 제시된, 질환이 있는 장 조직의 대응 영역을 개략적으로 기재하고 있다.

본 명세서에 설명된 섭취 가능 디바이스는 국소 전달(점액, 점막 또는 점막하층으로 직접 전달되지 않음), 상피 전달(상피층을 지나 점막 또는 점막하층으로 직접 전달되지 않고 점액 또는 상피로 직접 전달됨) 또는 경상피 전달(점막하층으로 및/또는 고유판과 같은 상피층 아래의 점막의 영역 내로 직접 전달됨)을 통해 치료제를 전달할 수 있다.

일반적으로, 전달의 형태는 섭취 가능 디바이스의 디자인 및 디바이스와 함께 사용되는 파라미터(예를 들어, 내부 압력, 유체 압력, 노즐의 수, 노즐의 디자인)에 좌우될 수도 있다. 다른 파라미터를 일정하게 유지하고, 비교적 낮은 유체 압력 및/또는 내부 압력에서, 치료제는 국소적으로 전달될 수도 있고, 반면 더 높은 유체 압력 및/또는 내부 압력은 상피 전달을 야기할 수도 있고, 더욱 더 높은 유체 압력 및/또는 내부 압력은 경상피 전달을 야기할 수도 있다. 경상피 전달 중에, 분배 가능 물질 내에 초기에 함유된 치료제의 볼루스는 점막하층 내에 및/또는 고유판과 같은 상피층 아래의 점막의 영역 내로 형성될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 이하가 성립한다. 섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질, 예를 들어 치료제 또는 치료제를 함유하는 제약 제제를 GI 관의 점막의 상피층을 통해 전달하도록 설계된다. 몇몇 실시예에서, 분배 가능 물질은 용액 제제; 선택적으로 현탁액이다. 몇몇 실시예에서, 분배 가능 물질은 점막하층 및/또는 소장의 고유판과 같은 상피층 아래의 점막의 영역 내로 진입하고, 여기서 이는 전신으로 흡수될 수 있다. 환자가 디바이스를 삼킨 후, 이는 GI 관을 통과하고, 결국 소장에 도달한다. 디바이스는 구속 메커니즘, 선택적으로 촉발 메커니즘(예를 들어, 디바이스가 GI 관 내의 원하는 위치에 도달할 때 부분적으로 또는 완전히 분해 및/또는 침식하는, 장용 코팅과 같은 분해성 및/또는 침식성 코팅)을 포함한다. 원하는 위치는 소장 또는 대장일 수 있다. 디바이스가 점막하층 점막하층으로 및/또는 고유판과 같은 상피층 아래의 점막의 영역 내로의 경상피 GI 관 전달을 위해 구성될 때, 바람직한 위치는 소장일 수 있다. 구속 요소가 제거되면, 특정 구성요소 사이의 상대 이동(예를 들어, 구성요소의 슬라이딩)이 발생하여, 섭취 가능 디바이스 내의(예를 들어, 때때로 본 명세서에 "약물 저장조", "저장 저장조" 또는 "물질 저장조"라 칭하는 저장조와 같은 분배 가능 물질을 수납하는 격실 내의) 하나 이상의 개구가 섭취 가능 디바이스 내의(예를 들어, 하우징 내의) 하나 이상의 부가의 개구(예를 들어, 하나 이상의 노즐)와 정렬되게 된다. 섭취 가능 디바이스가 이제 이 개방 위치에 있으면, 힘(예를 들어, 힘 발생기에 의해 발생되고 그리고/또는 멤브레인 또는 피스톤과 같은 구동 커플링에 의해 전달됨)은 약물 저장조로부터 하나 이상의 개구(예를 들어, 하나 이상의 노즐)를 통해 디바이스 외부로 분배 가능 물질을 가압한다. 분배 가능 물질은 점막의 상피층을 통해 점막하층 내로 및/또는 GI 관의 고유판과 같은 상피층 아래의 점막의 영역 내로 단일 또는 다중 볼루스 형태로 직접 유체(예를 들어, 액체)의 제트로서 전달된다. 디바이스를 삼킨 후, 디바이스는 GI 관(입, 식도, 위, 십이지장, 공장, 회장, 맹장 및 결장)을 통해 이동하여, 궁극적으로 항문을 통해 GI 관을 빠져나간다.

따라서, 일반적으로, 본 명세서에 개시된 섭취 가능 디바이스는 대상체의 GI 관으로의 치료제의 전달을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 대상체의 GI 관으로의 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제 또는 치료제를 포함하는 제제)의 경상피 전달에 관한 것이다. 이에 따라, 본 개시내용은 대상체에 대한 치료제의 전신 노출을 야기할 수도 있는, 점막하층 및/또는 대상체의 GI 관의 고유판과 같은 상피층 아래의 점막의 영역 내로 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제 또는 치료제를 포함하는 제제)을 직접 전달할 수 있는 섭취 가능 디바이스를 제공한다. 이러한 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질을 점막의 상피 세포층을 지나 점막하층 내로 및/또는 고유판과 같은 GI 관의 상피층 아래의 점막의 영역 내로 직접 전달하도록 구성되고, 여기서 이와 같이 전달된 치료제는 전신 흡수를 위해 이용 가능하다. 몇몇 실시예에서, 치료제의 전신 노출은 점막하층 내로 및/또는 소장, 예를 들어 십이지장, 공장 및/또는 회장 내의 고유판과 같은 상피층 아래의 점막의 영역 내로의 분배 가능 물질의 경상피 전달에 의해 달성된다. 몇몇 다른 실시예에서, 경상피 전달은, 정맥내 또는 피하 투여에 대한 경상피 전달을 통한 치료제의 퍼센트 전신 흡수가 적어도 약 10%(예를 들어, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25% 또는 그 초과)가 되도록 점막하층 내로 및/또는 GI 관의 고유판과 같은 상피층 아래의 점막의 영역 내로 분배 가능 물질을 직접 전달한다.

몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 통한 점막하층 및/또는 고유판과 같은 상피층 아래의 점막의 영역 내로의 치료제의 직접 전달은 또한 또는 대안적으로 국부적으로 및/또는 직접 전달 부위로부터 이격하여(예를 들어, 원위로) 치료 효과를 제공할 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 경상피 전달은 분배 가능 물질의 제1 부분을 GI 관의 점막하층으로, 그리고 분배 가능 물질의 제2 부분을 점막으로 직접 전달할 수도 있는데, 그 모두 또는 추가 부분은 고유판으로 직접 전달될 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 통해 GI 관의 고유판과 같은 점막에 전달되는 분배 가능 물질의 제2 부분은 국부적으로 및/또는 직접 전달 부위로부터 이격하여(예를 들어, 원위로) 치료 효과를 제공할 수도 있다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체의 GI 관으로의 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제 또는 치료제를 포함하는 제제)의 상피 전달에 관한 것이다. 이에 따라, 본 개시내용은 점액 내로, 그러나 소장 또는 대장의 점막의 상피층을 지나지 않고 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제 또는 치료제를 포함하는 제제)을 직접 전달하도록 구성된 섭취 가능 디바이스를 제공하며, 그로부터 이는 국부적으로 및/또는 직접 전달 부위로부터 이격하여(예를 들어, 원위로) 치료 효과를 제공할 수도 있다. 몇몇 다른 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질을 직접 전달하여, 이것이 내강을 향하는 점막의 상피 세포층의 표면과 접촉하게 되지만, 이전에 언급된 바와 같이, 상피 전달은 점막의 상피층을 지나 분배 가능 물질을 직접 전달하지 않게 된다. 몇몇 실시예에서, 디바이스는, 분배 가능 물질이 상피 전달을 제공하기에 충분한 힘으로 디바이스로부터 전달되도록 구성되고, 힘은 GI 관으로의 경상피 전달을 위해 요구되는 것보다 낮다. 몇몇 다른 실시예에서, 상피 전달은 GI 관의 점액 내로 분배 가능 물질을 직접 전달하여, 정맥내 또는 피하 투여에 대한 상피 전달을 통한 치료제의 퍼센트 전신 흡수가 국소 전달에 대한 것보다 크지만, 경상피 전달에 대한 것보다 작게 된다. 다른 실시예에서, 상피 전달은 GI 관의 점액 내로 분배 가능 물질을 직접 전달하여, 정맥내 또는 피하 투여에 대한 상피 전달을 통한 치료제의 퍼센트 전신 흡수가 약 0.5% 내지 약 10% 또는 그 초과(예를 들어, 약 0.5%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10% 또는 그 초과)가 되게 된다.

상피 전달의 몇몇 실시예에서, 상피 전달을 통해 GI 관의 점액 내로 직접 전달되는 치료제는 상피층을 지나 능동 또는 수동 수송 또는 확산을 겪을 수도 있다. 일단 상피층을 지나면, 치료제는 국부적으로 및/또는 직접 전달 부위로부터 이격하여(예를 들어, 원위로) 치료 효과를 제공할 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 GI 상피층에 존재하는 치료 표적에 결합하거나, 또는 GI 관 내의 면역 세포 또는 조직(예를 들어, 수지상 세포, 림프구, 점막-연관 림프성 조직)을 통해 국부적으로 또는 전달 부위로부터 이격하여 다른 약역학적 효과를 도출한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체의 GI 관으로의 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제 또는 치료제를 포함하는 제제)의 국소 전달에 관한 것이다. 이에 따라, 본 개시내용은 내강 내로 그리고/또는 소장 또는 대장의 내강을 향하는 GI 관의 점액 또는 다른 표면(예를 들어, 질환이 있는 표면) 상으로 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제 또는 치료제를 포함하는 제제)을 직접 전달하도록 구성된 섭취 가능 디바이스를 제공하며, 그로부터 이는 국부적으로 및/또는 전달 부위로부터 이격하여(예를 들어, 원위로) 치료 효과를 제공할 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 디바이스는, 분배 가능 물질이 국소 전달되기에 충분한 힘으로 분배 가능 물질이 디바이스로부터 전달되도록 구성되고, 힘은 GI 관으로의 상피 또는 경상피 전달을 위해 요구되는 것보다 낮다. 몇몇 실시예에서, GI 관으로의 국소 전달은 GI 관으로의 경상피 전달, 정맥내 또는 피하 전달과 비교하여 치료제의 감소된 전신 흡수를 야기한다.

몇몇 다른 실시예에서, 국소 전달은 내강 내로 및/또는 GI 관의 내강을 향하는 점액 또는 다른 표면 상으로 분배 가능 물질을 전달하여, 정맥내 또는 피하 투여에 대한 국소 전달을 통한 치료제의 퍼센트 전신 흡수가 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만이 되게 된다. 몇몇 실시예에서, GI 관으로의 국소 전달은 GI 관으로의 경상피 전달, 정맥내 또는 피하 전달과 비교하여 치료제의 무시할만한 전신 흡수를 야기하거나 또는 전신 흡수를 야기하지 않는다.

몇몇 실시예에서, 국소 전달된 분배 가능 물질은 GI 관의 내강을 향하는 점액 또는 다른 표면 상에 확산되어, 이에 의해 전달 부위에서 또는 그로부터 이격하여(예를 들어, 원위로) GI 관의 표면을 코팅할 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 분배 가능 물질이 국소 전달되었을 때 또는 후에, 치료제는 점액의 표면으로부터 점액 내로의 수송(예를 들어, 확산), 및 선택적으로 점막의 상피층을 지나는 능동 또는 수동 수송 또는 확산을 겪을 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 점막의 점액 및/또는 상피층은, 예로서 GI 관의 질환 또는 상태를 갖는 환자 내에서 파열되거나 심지어 결여될 수도 있다. 이러한 실시예에서, 환자의 GI 관으로의 분배 가능 물질의 국소 전달은 상기 파열 및/또는 결여에 의해 노출된 점막 조직(예를 들어, 점액층 및/또는 상피층 양자 모두는 질환 또는 상태로 인해 GI 관의 부분에서 완전히 또는 부분적으로 결여되거나 손상됨)과 같은, 내강을 향하는 GI 관의 표면으로의 분배 가능 물질의 직접 전달을 제공할 수도 있다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 환자의 GI 관으로의 분배 가능 물질의 국소 전달은 GI 관의 하나 이상의 병변으로의 국소 전달을 제공할 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 염증성 장 질환이다. 몇몇 다른 실시예에서, 염증성 장 질환은 궤양성 결장염이다. 몇몇 다른 실시예에서, 염증성 장 질환은 크론병이다.

이에 따라, 제트 주사에 의해 소장 점막 및/또는 점막하층 내로 치료제를 전달하는 신규한 전신 전달 디바이스 및 방법이 본 명세서에 제공된다. 대부분의 대분자 치료제에 대한 현재의 투여 방법은 전신 순환을 표적화하는 피하(SC), 근육내(IM), 또는 볼루스 정맥내(IV) 주사이다. 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법은 현재의 주사제 투약에 대한 대안적 투여 경로를 제공하며, 이는 이들이 전통적인 투여 경로와 연관된 물류 과제, 환자 순응도 및 준수 과제, 통증 및 불편함을 최소화하거나 회피하기 때문에 보다 큰 편의성 및 순응도로 이어질 수 있다.

또한, GI 조직에서 더 높은 농도의 치료제를 제공함으로써, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법은 간을 포함하여, 내배엽의 질환 및 상태의 치료에 특히 매우 적합하다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 제약 조성물은 하우징; 하우징 내에 위치되고 치료제를 수납하는 약물 저장조; 미리 압축된 공기 저장조; 슬라이딩 메커니즘; 및 치료제가 저장조로부터 하우징 외부로 및 위장관의 점막하층 및/또는 점막 내로(예를 들어, 고유판 내로) 배출되게 하도록 구성된 출구 노즐을 포함하는 섭취 가능 디바이스이다.

본 명세서에 설명된 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 대상체의 대장 내의 위치에서 배출된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 대장의 근위 부분에 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 대장의 원위 부분에 있다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 대상체의 상행 결장 내의 위치에서 배출된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 상행 결장의 근위 부분에 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 상행 결장의 원위 부분에 있다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 대상체의 맹장 내의 위치에서 배출된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 맹장의 근위 부분에 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 맹장의 원위 부분에 있다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 대상체의 구불 결장 내의 위치에서 배출된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 구불 결장의 근위 부분에 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 구불 결장의 원위 부분에 있다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 대상체의 횡행 결장 내의 위치에서 배출된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 횡행 결장의 근위 부분에 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 횡행 결장의 원위 부분에 있다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 대상체의 하행 결장 내의 위치에서 배출된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 하행 결장의 근위 부분에 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 하행 결장의 원위 부분에 있다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 대상체의 소장 내의 위치에서 배출된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 소장의 근위 부분에 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 소장의 원위 부분에 있다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 대상체의 십이지장 내의 위치에서 배출된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 십이지장의 근위 부분에 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 십이지장의 원위 부분에 있다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 대상체의 공장 내의 위치에서 배출된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 공장의 근위 부분에 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 공장의 원위 부분에 있다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 대상체의 회장 내의 위치에서 배출된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 회장의 근위 부분에 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 회장의 원위 부분에 있다.

디바이스 설명

개론

일반적으로, 섭취 가능 디바이스는 환자가 삼키고 환자의 GI 관을 안전하고 효과적으로 통과하기에 적합하다. 일반적으로, 디바이스는 캡슐, 환제의 형상 또는 대상체에 의해 경구로 소비될 수도 있는 임의의 다른 삼킬 수 있는 형태일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 의학적 감독 하에 또는 가정 사용 환경에서 후속 섭취 전에 제공된 지침에 따라 자발적으로 삼켜질 수 있다. 일반적으로, 섭취 가능 디바이스는 단일 대상체, 단일 사용을 위해 의도된다. 섭취 가능 디바이스는 섭취 가능 디바이스가 인간 위액 내에 가라앉게 하기에 충분히 높은 밀도를 가질 수 있으며, 예를 들어, 비충전 섭취 가능 디바이스는 1.01 g/cm³ 초과의 밀도를 가질 수 있다. 섭취 가능 디바이스는 섭취 가능 디바이스가 평균 인간 GI 관을 통과하도록 하는 최대 치수를 가질 수 있다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 인간의 소장 내에서의 텀블링을 방지하도록 구성된다. 예를 들어, 섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질이 배출되기 전, 중 또는 후에 인간의 소장에서 텀블링하지 않을 충분한 길이이다. 일반적으로, 섭취 가능 디바이스는 그 의도된 목적에 효과적이게 되도록 분배 가능 물질 내에 함유된 충분한 양의 치료제를 전달하도록 구성된다. 일반적으로, 섭취 가능 디바이스의 환자-접촉 부분(예를 들어, 외부 표면) 및 분배 가능 물질-접촉 부분은 생체적합성이다. 바람직하게는, 디바이스는 하우징 손상을 손상시키거나 누출을 초래하지 않으면서 간접적인 교합력을 견딜 수 있다. 예로서, 분배 가능 물질을 수납할 때, 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 60 뉴턴(N)의 교합력을 견딜 수 있다. 일반적으로, 달리 의도되지 않으면(이하의 설명 참조), 섭취 가능 디바이스의 구성요소는 기능성의 실질적인 손실, 실질적인 구조적 손상 또는 실질적인 누출 없이 인간 GI 관에서 예상되는 pH 범위로의 노출을 견딜 수 있다. 예로서, 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 기능성의 실질적인 손실, 실질적인 구조적 손상 또는 실질적인 누출 없이 적어도 약 24시간 동안 pH 1.5 ±0.5 유체 환경에서의 침지를 견딜 수 있다. 일반적으로, 섭취 가능 디바이스는 그를 통한 수송 중에 섭취 가능 디바이스의 내부와 대상체의 GI 관 사이에 외부 유체 장벽을 유지할 수 있다. 일반적으로, 섭취 가능 디바이스는 기능성의 실질적인 손실, 실질적인 구조적 손상 또는 실질적인 누출 없이 사용 중에 노출되는 외부 유체 압력을 견딜 수 있다. 예로서, 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 24시간 동안 적어도 약 2 psig의 지속 압력에 노출될 때 및/또는 적어도 약 1분 동안 적어도 약 5 psig의 순간 압력의 순간 압력에 노출될 때, 기능성의 실질적인 손실, 실질적인 구조적 손상 또는 실질적인 누출을 겪지 않는다.

일반적으로, 본 명세서에 개시된 섭취 가능 디바이스는 이하의 특징을 포함한다.

하우징

몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 섭취 가능 디바이스의 사용 중에 그 기계적 완전성을 유지하도록 구성된 하우징을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 하우징은 제1 부분 및 제2 부분을 갖는다. 몇몇 다른 실시예에서, 하우징은 하우징 상에 제1 작동 구성요소, 및 하우징 내에 제2 작동 구성요소를 갖는다. 몇몇 실시예에서, 저장 저장조는 하우징 내에 위치되고, 저장 저장조는 분배 가능 물질을 저장하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 하우징은 저장 저장조와 유체 연통하는 개구를 갖는다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 섭취 가능 디바이스에 하나 이상의 개구를 생성하기 위한 전해 메커니즘을 채용하고, 여기서 물질은 WO2019178071로서 공개되고 본 명세서에 참조로서 합체되어 있는 PCT 출원 번호 PCT/US2019/021814에 설명된 바와 같이 상기 개구를 통해 분배될 수 있다. 예를 들어, 하우징은 외부 전해 회로(전해 침식성 표면이 디바이스의 외부에 있음)를 포함할 수도 있으며, 이에 의해 주위 위액은 애노드와 캐소드 사이의 전해 회로를 완성하는 전해질이다. 충분한 바이어스 전압(예를 들어, 1.5 내지 15 볼트, 예로서 3 내지 5 볼트)에 의해, 애노드는 전기 분해로 용해 또는 침식될 것이고, 따라서 원하는 시간 간격 내에 하우징에 개구를 생성할 것이다. 몇몇 실시예에서, 전해 메커니즘에 의해 생성된 하나 이상의 개구는 하나 이상의 노즐에 커플링되어, 이에 의해 본 명세서에 설명된 바와 같은 경상피, 상피 또는 국소 전달을 허용한다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 하우징 상에 장용 코팅을 포함한다. 특정 실시예에서, 장용 코팅은 하우징의 특정 영역만을 덮는다. 하우징은 GI 관의 화학적 및 기계적 환경(예를 들어, 위에서의 근육 수축력 및 농축 염산의 효과)을 견디도록 설계될 수도 있다. 광범위한 재료가 하우징에 사용될 수도 있다. 이들 재료의 예는 생체적합성에 대한 ISO 10993 및 USP 클래스 VI 사양에 따르는 열가소성 물질, 플루오로중합체, 엘라스토머, 스테인리스 강 및 유리; 및 임의의 다른 적합한 재료 및 그 조합을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시예에서, 이들 재료는 듀로미터(예를 들어, 누실(NuSil™)에 의해 제조된 MED-4942™)를 사용하여 결정될 때 10 내지 90의 경도 레벨을 갖는 액체 실리콘 고무 재료, 이들에 한정되는 것은 아니지만 폴리비닐 클로라이드(PVC), 폴리에테르술폰(PES), 폴리에틸렌(PE), 폴리우레탄(PU) 또는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)과 같은 연성 생체적합성 중합체 재료, 연성 또는 유연성인 생체적합성 재료로 코팅된 강성 중합체 재료(예를 들어, 실리콘 중합체로 코팅된 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA) 재료)를 더 포함할 수도 있다. 상이한 구성요소에 대한 상이한 재료의 사용은 단백질, 항체 및 다른 바이오마커와의 상호작용을 위한 특정 표면의 관능화를 가능하게 할 수도 있다. 예를 들어, 테플론(Teflon®)은 이들 구성요소 사이의 마찰을 감소시키기 위해 가동 구성요소를 위한 섭취 가능 디바이스 내의 재료로서 사용될 수도 있다. 다른 예시적인 재료는 폴리디메틸실록산(PDMS), 보로실리케이트 유리, 및/또는 실리콘과 같은, 마이크로-제작에 통상적으로 사용되는 다른 재료를 포함할 수도 있다. 특정 재료가 예시 목적을 위해 디바이스를 구성하는 데 사용되는 것으로서 본 명세서에 언급될 수도 있지만, 언급된 재료는 한정적인 것으로 의도되지 않으며, 통상의 기술자는 디바이스의 전체 동작 또는 기능성에 영향을 미치지 않고 임의의 수의 상이한 재료를 사용하도록 디바이스를 용이하게 적응시킬 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 플라스틱 유형, 예를 들어 감광성 아크릴 중합체 재료 또는 불활성 폴리카르보네이트 재료로부터 제조될 수도 있다. 하우징은 또한 화학물에 의해 멸균될 수 있는 재료를 사용하여 형성될 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 하우징의 벽은 예를 들어 약 0.5 밀리미터 내지 약 1 밀리미터의 두께를 가질 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 생체적합성인 것에 추가하여, 하우징이 제조되는 재료는 비철 및 비-자성이다. 이러한 재료는 다양한 플라스틱(예를 들어, PVC 또는 폴리카르보네이트)을 포함한다. 선택적으로, 하우징은 합금, 스테인리스 강 또는 실질적으로 순금속과 같은, 금속계 재료를 포함할 수 있다. 이러한 재료는 섭취 가능 디바이스의 기계적 작업 또는 섭취 가능 디바이스의 외부 표면에 영향을 미치지 않고 멸균될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 금속계 재료는 긴 저장 기간에 걸쳐 분배 가능 물질과 적합성이다. SAE 등급 303, 304, 304L, 316, 316L, 440을 포함하여, 광범위한 스테인리스 강 합금이 이들 기준을 만족한다. 니켈 함량, 순도, 및/또는 추적가능성을 고려하여, 몇몇 실시예에서, ASTM 등급 F138, F1314, F1586, F2229, 또는 F2581과 같은 스테인리스 강 등급이 외과적 이식 재료로서 사용을 위해 승인되어 있다. 섭취 가능 디바이스의 하우징의 벽은 일반적으로 기능성의 실질적인 손실, 실질적인 구조적 손상 또는 실질적인 누출 없이 이들이 노출되는 내부 압력 및 외부 압력을 견디기 위해 충분히 두껍다. 일반적으로, 하우징의 벽은 바람직하게는 분배 가능 물질을 수납하기 위해 이용 가능한 체적을 향상시키기 위해 가능한 한 얇다. 예로서, 몇몇 실시예에서, 벽은 약 0.05 mm 내지 약 0.5 mm 두께(예를 들어, 스테인리스 강과 같은 금속계 재료로 제조된 경우) 또는 약 0.1 내지 약 1 mm 두께(예를 들어, 폴리카르보네이트와 같은 플라스틱으로 제조된 경우)이다. 일반적으로, 하우징은 운송 및 저장 중에 부닥치는 온도에서 또는 GI 관 내에서 디바이스가 실질적으로 변형되지 않도록 충분히 낮은 열팽창 계수를 갖는 재료로 제조된다. 몇몇 실시예에서, 하우징의 벽은 WO2019178071로서 공개된 PCT/US2019/021814에 설명된 바와 같은 전해 침식성 표면으로 제조된다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 하우징은 액체 체적을 그 주위 환경에 노출시키기 위한 노즐에 커플링된 전해 침식성 밸브를 포함한다. 밸브로서 작용하는 노출된 금속 애노드 재료는 밸브의 개방 중에 전기 분해된 양의 그 생체적합성의 고려로부터 인간 섭취를 위해 허용되는 금속 합금 또는 실질적으로 순금속을 포함할 수 있다. 밸브 영역 내의 금속의 두께가 작은 것이 바람직할 수 있다(예를 들어, 밸브를 개방하는 데 사용되는 시간 및 전류의 양을 감소시키기 위해). 예를 들어, 약물 용기의 금속 부분은 커플링된 노즐의 직경과 일치하거나 약간 초과하는 직경(예를 들어, 0.60 mm)에 걸쳐 0.025 mm 두께일 수 있다. 일반적으로, 밸브 영역 내의 금속의 두께는 0.002 mm 내지 0.200 mm의 범위일 수 있다.

몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 다수의 모듈로부터 조립된다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 하우징은 2개의 모듈로부터 조립된다. 이러한 실시예에서, 모듈 중 하나는 분배 가능 물질을 포함할 수 있고("약물 모듈"), 다른 모듈은 구동력 발생기 및 구동 커플링을 포함할 수 있다("구동 모듈"). 전형적으로, 약물 모듈은 본 명세서에 설명된 바와 같은 적절한 크기, 형상 및 재료(들)의 하우징 부분을 포함한다. 일반적으로, 하우징 부분은 멸균되고, 분배 가능 물질은 후속적으로 무균 조건 하에 하우징 내에 배치된다. 선택적으로, 멸균 시일(예를 들어, 멸균 포일 시일)이 약물 모듈 내로 혼입된다. 약물 모듈의 구성요소(예를 들어, 하우징 부분, 구동력 발생기, 구동 커플링)는 깨끗한 환경에서 조립된다. 약물 모듈 및 구동 모듈은 후속적으로 조합되어 섭취 가능 디바이스를 형성한다. 모듈, 그 개별 조립체, 및 섭취 가능 디바이스를 형성하기 위한 이들의 조합의 대표적인 예가 본 명세서의 다른 곳에 제공된다.

일반적으로, 섭취 가능 디바이스는 대상체의 GI 관 내에서 비교적 안전하고 효과적인 이동 및 의도된 사용을 위해 크기설정되고 성형된다. 특정 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 산업 표준 크기를 갖는 캡슐이다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 00 캡슐 또는 000 캡슐로서 구성된다.

특정 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 적어도 약 20 mm(예를 들어, 적어도 약 21 mm, 적어도 약 22 mm, 적어도 약 23 mm) 및/또는 최대 약 28 mm(예를 들어, 최대 약 27 mm, 최대 약 26 mm)의 길이를 갖는다.

몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 적어도 약 7 mm(예를 들어, 적어도 약 7.5 mm, 적어도 약 8 mm, 적어도 약 8.5 mm, 적어도 약 9 mm, 적어도 약 9.5 mm) 및/또는 최대 약 12 mm(예를 들어, 최대 약 11.5 mm, 최대 약 11 mm, 최대 약 10.5 mm, 최대 약 10 mm, 최대 약 9.5 mm, 최대 약 9 mm)의 직경을 갖는다.

특정 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 적어도 약 0.75(예를 들어, 적어도 약 1) 및/또는 최대 약 4(예를 들어, 최대 약 3, 최대 약 2)의 종횡비(길이 대 폭의 비)를 갖는다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 약 0.75 내지 4(예를 들어, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2)의 종횡비를 갖는다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 하우징 종횡비는 약 1.5:1(길이:직경)이다. 몇몇 다른 실시예에서, 하우징 종횡비는 약 2:1(길이:직경)이다.

특정 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 적어도 약 0.05 mm(예를 들어, 적어도 약 0.5 mm, 적어도 약 0.6 mm, 적어도 약 0.7 mm) 및/또는 최대 약 1 mm(예를 들어, 최대 약 0.9 mm, 최대 약 0.8 mm)의 벽 두께를 갖는다. 특정 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 약 0.05 mm 내지 약 0.5 mm의 벽 두께를 갖는다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 벽 두께를 갖는다. 특정 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징의 하나의 영역은 섭취 가능 디바이스의 하우징의 상이한 영역의 벽 두께와는 상이한 벽 두께를 가질 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 스플라인-형상이거나 또는 구형인 단부 라운드를 갖는다. 특정 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 약 1 mm 내지 약 2 mm(예를 들어, 약 1.5 mm)인 단부 라운드를 갖는다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 약 4 mm 내지 약 4.5 mm(예를 들어, 약 4.25 mm)인 단부 라운드를 갖는다. 특정 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 약 4.9 내지 약 5 mm(예를 들어, 약 4.95 mm)인 단부 라운드를 갖는다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm(예를 들어, 약 5.5 mm)인 단부 라운드를 갖는다.

특정 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 적어도 약 700 μL(예를 들어, 적어도 약 750 μL, 적어도 약 800 μL, 적어도 약 850 μL) 및/또는 최대 약 1700 μL(예를 들어, 최대 약 1650 μL, 최대 약 1600 μL, 최대 약 1500 μL, 최대 약 1400 μL, 최대 약 1300 μL, 최대 약 1200 μL)의 내부 체적을 갖는다.

예시적인 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 약 11 mm의 직경, 약 26 mm의 길이, 약 0.8 mm의 벽 두께, 약 1.5 mm의 단부 라운드, 및 약 1685 μL의 내부 체적을 갖는다.

다른 예시적인 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 약 11 mm의 직경, 약 26 mm의 길이, 약 0.8 mm의 벽 두께, 약 5.5 mm의 단부 라운드(구형), 및 약 1475 μL의 내부 체적을 갖는다.

다른 예시적인 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 약 9.9 mm의 직경, 약 26 mm의 길이, 약 0.8 mm의 벽 두께, 약 1.5 mm의 단부 라운드, 및 약 1315 μL의 내부 체적을 갖는다.

또 다른 예시적인 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 약 9.9 mm의 직경, 약 26 mm의 길이, 약 0.8 mm의 벽 두께, 약 4.95 mm의 단부 라운드(구형), 및 약 1177 μL의 내부 체적을 갖는다.

다른 예시적인 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 약 8.5 mm의 직경, 약 23.3 mm의 길이, 약 0.7 mm의 벽 두께, 약 1.5 mm의 단부 라운드, 및 약 861 μL의 내부 체적을 갖는다.

또 다른 예시적인 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 약 8.5 mm의 직경, 약 23.3 mm의 길이, 약 0.7 mm의 벽 두께, 약 4.25 mm의 단부 라운드(구형), 및 약 773 μL의 내부 체적을 갖는다.

또 다른 예시적인 실시예에서, 섭취 가능 디바이스의 하우징은 약 8.5 mm의 직경, 약 23.3 mm의 길이, 약 0.7 mm의 벽 두께, 스플라인-형상의 단부 라운드, 및 약 820 μL의 내부 체적을 갖는다.

유체 체적

섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질(예를 들어, 액체, 현탁액)을 수납하는 유체 체적을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 유체 체적은 하우징 내에 완전히 배치된다. 선택적으로, 유체 체적은 저장 저장조에 의해 형성될 수 있다. 이러한 저장 저장조는 하우징과 별도로 제조될 수 있는 구성요소일 수 있다. 이러한 저장 저장조에서, 분배 가능 물질은 저장 저장조가 섭취 가능 디바이스와 연관되기 전에 저장 저장조 내에 배치될 수 있다.

분배 가능 물질

디바이스는 하나 이상의 분배 가능 물질을 포함할 수도 있고, 각각의 분배 가능 물질은 하나 이상의 치료제 및/또는 하나 이상의 치료제를 포함하는 하나 이상의 제약 제제를 포함한다.

노즐

몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 섭취 가능 디바이스 내의 하나 이상의 개구와 유체 연통하는 하나 이상의 노즐을 포함한다. 노즐(들)은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스로부터 전달될 때 노즐(들)을 통해 분배 가능 물질이 전달되도록 구성된다. 일반적으로, 노즐은 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 원하는 유형의 전달에 적절한 임의의 원하는 크기 및 형상을 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 노즐은 경상피 전달, 상피 전달 또는 국소 전달에 적절한 형상 및/또는 크기를 갖는다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 하나 초과의 노즐을 포함한다. 예를 들어, 섭취 가능 디바이스는, 예를 들어 최대 50개의 노즐(예를 들어, 최대 40개의 노즐, 최대 35개의 노즐, 최대 30개의 노즐, 최대 25개의 노즐, 최대 20개의 노즐, 최대 15개의 노즐, 10개의 노즐)을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 2개의 노즐 내지 50개의 노즐을 포함한다. 특정 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 2개의 노즐, 3개의 노즐, 4개의 노즐, 5개의 노즐, 6개의 노즐, 7개의 노즐, 8개의 노즐, 10개의 노즐, 20개의 노즐, 30개의 노즐, 36개의 노즐, 40개의 노즐, 50개의 노즐을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 디바이스의 원주 주위에 균등한 간격으로(짝수의 노즐이 사용되는 경우에 선택적으로 쌍으로) 배열된다.

구속 메커니즘

몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 구속 메커니즘을 포함한다. 일반적으로, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 개구(들)를 통해 섭취 가능 디바이스를 빠져나가는 것을 방지하도록 구성된 제1 상태, 및 분배 가능 물질이 개구(들)를 통해 섭취 가능 디바이스를 빠져나가는 것을 방지하지 않도록 구성된 제2 상태를 갖는다. 구속 메커니즘은 촉발 조건에 노출될 때 그 제1 상태로부터 그 제2 상태로 전이하도록 구성될 수 있다. 구속 메커니즘은 하나 이상의 구속 요소에 의해 제공될 수도 있다. 구속 요소는 분배 가능 물질이 개구를 통해 섭취 가능 디바이스를 빠져나가는 것을 방지하도록 구성된 제1 상태, 및 분배 가능 물질이 개구를 통해 섭취 가능 디바이스를 빠져나가는 것을 허용하도록 구성된 제2 상태를 가질 수 있다. 구속 요소는 구속 요소가 촉발 조건에 노출될 때 제1 상태로부터 제2 상태로 전이하도록 구성될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 구속 요소는 제1 유형의 구속 요소 및 제1 유형의 구속 요소와는 상이한 제2 유형의 구속 요소를 포함한다. 제1 유형의 구속 요소는 제2 유형의 구속 요소가 그 제2 상태로 전이하기 전에 그 제2 상태로 전이하도록 구성될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 구속 요소는 뚜껑, 핀, 밴드, 플러그, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지, 리벳, 또는 그 임의의 조합을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 구속 요소는 트리에틸 시트레이트(TEC)와 같은 가소제를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 구속 요소는 예를 들어 장용 재료와 같은 분해성 및/또는 침식성 재료를 포함한다. 장용 재료는 GI 관의 소장에서 분해성 및/또는 침식성일 수도 있거나, 또는 GI 관의 대장, 예를 들어 결장에서 분해성 및/또는 침식성일 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 구속 메커니즘은 구동력 발생기(또는 선택적으로 구동 커플링)가 내력을 인가할 때에도 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스로부터 전달되는 것을 방지하는 메커니즘일 수 있다. 예를 들어, 이러한 구속부는 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스로부터 전달될 수 있는 개구(예를 들어, 노즐 개구) 내의 요소(예를 들어, 핀, 밴드, 플러그)일 수 있다. 이러한 구속 요소는, 예를 들어, 전술된 바와 같이 분해 및/또는 침식되는 재료로 형성될 수 있다.

촉발 메커니즘

몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 촉발 메커니즘을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 촉발 메커니즘은 유체 체적 내의 분배 가능 물질이 하나 이상의 촉발 조건 하에서 배출되게 하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 촉발 메커니즘은 구동력 발생기를 개시한다. 몇몇 실시예에서, 촉발 메커니즘은 구속 메커니즘과 같은 기계적 특징부를 구비한다. 예로서, 하나 이상의 구속 요소는 특정 GI 관 조건(예를 들어, 5 초과의 pH)의 존재 하에 분해 및/또는 침식되어, 이에 의해 압축 스프링과 같은 구동력 발생기를 촉발한다. 다른 예로서, 스프링은 압축 가스로 실린더를 관통하는 관통 요소를 가질 수도 있고, 이에 의해 배출된 가스는 분배 가능 물질에 인가된 힘으로서 작용한다. 특정 실시예에서, 촉발 메커니즘은 전기 특징부를 구비한다. 예를 들어, 장용 코팅은 특정 GI 관 조건(예를 들어, 5 초과의 pH)의 존재 하에 분해 및/또는 침식되어, 이에 의해 구동력 발생기를 촉발하는 액체 전도체로서 작용하는 장액에 전도체를 노출시킨다. 몇몇 실시예에서, 촉발 조건은 GI 관의 조건과 관련된다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 조건은 온도, pH, 하나 이상의 효소의 존재, 및 시간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 포함한다. 몇몇 더 특정 실시예에서, GI 관의 조건은 5 초과의 pH이다. 특정 실시예에서, 촉발 메커니즘은 배출 메커니즘이 자율적으로 촉발되도록(예를 들어, GI 관 내의 조건으로 인한 구속 메커니즘의 분해, 용해 및/또는 침식으로 인해) 구성된다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제의 배출은 약 6.1 내지 약 7.2의 공장 내의 pH, 약 7.0 내지 약 7.8의 중간 소장 내의 pH, 약 7.0 내지 약 8.0의 회장 내의 pH, 약 5.7 내지 약 7.0의 우측 결장 내의 pH, 약 5.7 내지 약 7.4의 중간 결장 내의 pH, 또는 약 6.3 내지 약 7.7, 예로서 약 7.0의 좌측 결장 내의 pH 중 하나 이상에 의해 촉발된다.

구동력 발생기

구동력 발생기는 분배 가능 물질에 필수 힘을 제공하여, 구속 메커니즘이 제거될 때, 분배 가능 물질이 원하는 바에 따라 섭취 가능 디바이스로부터 전달되게 하도록 구성된다. 구동력 발생기는 예를 들어, 압축 가스, 화학 반응에 의해 발생된 가스, 스프링, 액체-가스 혼합물, 충돌 램, 제어된 발열 반응에 의해 야기된 갑작스런 팽창 등을 포함하는 상이한 메커니즘을 사용하여 힘을 인가할 수 있다. 구동력 발생기가 스프링일 때, 스프링은 이하의 특성 중 하나 이상을 가질 수 있다: 스프링의 외경이 섭취 가능 디바이스의 내경보다 작음; 스프링의 압축된 길이가 최소화되어 분배 가능 물질을 위한 더 많은 공간을 남겨둠; 스프링이 원추형 형상이고, 잠재적으로 스프링의 밀착 길이의 감소를 가짐; 스프링의 자유 길이가 최대화되고 섭취 가능 디바이스의 내부 공동의 자유 길이보다 더 커서 전체 전달 시간 단계 전체에 걸쳐 허용가능한 구동 압력이 제공되는 것이 보장됨; 및 스프링율이 분배 가능 물질의 전달의 시작부터 종료까지 허용가능한 압력을 제공하도록 충분히 큼. 스프링의 예는 평행 스프링, 웨이브 스프링 및 원추형 스프링을 포함한다. 화학 반응물의 예는 에어백 팽창기, 수소 셀(예를 들어, 바르타(Varta) 수소 셀), 중탄산나트륨 및 산(예를 들어, 알카 셀처 및 섭취 가능 디바이스에 탑재된 물, 알카 셀처 및 GI 관액)을 포함한다. 압축 가스의 예는 섭취 가능 디바이스 및 압축 가스의 용기(예를 들어, 실린더) 내에 충전된 가스를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 압축 가스는 피코실로부터의 가스 실린더이다. 예시적인 가스 실린더는, 예를 들어, 본 명세서에 참조로 합체되어 있는 US 2017-0258583에 개시되어 있다. 액체-가스 혼합물의 예는 액체 질소/HFA(헥사플루오로아세톤)/프로판이다. 충돌 램의 예는 2상 스프링/램이다. 구동력 발생기의 다른 예는 왁스 작동기, 전력에 의해 발생된 열(펠티에(Peltier) 효과-기반 메커니즘), 및 전달로 이어지는 조직의 기계적 천공을 포함한다.

구동 커플링

일반적으로, 구동력 커플링은 구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달한다. 구동 커플링의 예는 피스톤 및 멤브레인을 포함한다. 멤브레인의 예는 벌룬 및 엘라스토머 재료를 포함한다. 피스톤의 예는 O-링 밀봉된 피스톤이다. 몇몇 실시예에서, 피스톤은, 예를 들어 부가된 O-링 또는 맞춤형 하우징을 갖는 가스 실린더에 의해 제공된다. 몇몇 실시예에서, 구동 커플링은 회전 정맥과 같은 정맥이다. 특정 실시예에서, 구동 커플링은 캡 충돌에 반작용하도록 구성된 이중 피스톤이다. 특정 실시예에서, 구동 커플링은, 접힘 포일 백과 같은 접힘 백이다. 몇몇 실시예에서, 구동 커플링은 접힘 벨로우즈이다.

저장 저장조

몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질을 저장하도록 구성된 저장 저장조를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 저장 저장조는 분배 가능 물질을 저장한다. 몇몇 실시예에서, 저장 저장조는 하우징 내에 완전히 배치된다.

도 2는 하우징(202), 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(204), 노즐 개구(208)를 갖는 노즐(206), 구속 메커니즘(210), 촉발 메커니즘(212), 구동력 발생기(214) 및 구동 커플링(216)을 포함하는 섭취 가능 디바이스(200)의 개략도이다. 사용 중에, 섭취 가능 디바이스(200)는 대상체에 의해 삼켜지고 GI 관을 횡단한다. 적절한 위치에서, 촉발 메커니즘(212)이 촉발되어, 구동력 발생기가 구동 커플링(216)에 압력을 인가하게 하고, 구동 커플링은 이어서 분배 가능 물질의 적어도 일부가 유체 체적(204) 외부로, 노즐(206)을 통해, 그리고 노즐 개구(208)를 통해 디바이스(200) 외부로 전달되도록 유체 체적에 압력을 인가한다. 몇몇 실시예에서, 심지어 촉발 메커니즘(212)이 촉발되기 전에, 내부 압력이 인가된다. 예로서, 적절한 위치에서, 촉발 메커니즘(212)이 촉발되어, 구동 커플링(216)이 유체 체적(204)에 압력을 인가하게 한다. 특정 실시예에서, 내부 압력은 촉발 메커니즘(212)이 촉발될 때까지 인가되지 않는다.

경상피 전달을 위한 디바이스

일반적으로, 경상피 전달은 대상체의 GI 관 내의 임의의 원하는 위치에서 달성될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달은 예를 들어 십이지장, 공장 및/또는 회장 내에서와 같은, 대상체의 소장 내에서 달성된다. 특정 실시예에서, 경상피 전달은 예를 들어 맹장 또는 결장과 같은, 대상체의 대장 내에서 달성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 1 와트(예를 들어, 적어도 약 1.1 와트, 적어도 약 1.2 와트, 적어도 약 1.3 와트, 적어도 약 1.4 와트, 적어도 약 1.5 와트, 적어도 약 1.6 와트, 적어도 약 1.7 와트, 적어도 약 1.8 와트) 및/또는 최대 약 3 와트(예를 들어, 최대 약 2.9 와트, 최대 약 2.8 와트, 최대 약 2.7 와트, 최대 약 2.6 와트, 최대 약 2.5 와트, 최대 약 2.4 와트, 최대 약 2.3 와트, 최대 약 2.2 와트, 최대 약 2.1 와트)의 피크 제트 전력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 1 와트 내지 약 3 와트(예를 들어, 약 1.3 와트 내지 약 2.8 와트, 약 1.5 와트 내지 약 2.5 와트)의 피크 제트 전력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.1 W(예를 들어, 적어도 약 0.2 W, 적어도 약 0.3 W) 및/또는 최대 약 0.6 W(예를 들어, 최대 약 0.5 W, 최대 약 0.4 W)의 최소 제트 전력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 디바이스는 약 0.1 W 내지 약 0.6 W(예를 들어, 약 0.2 W 내지 약 0.5 W, 약 0.3 W 내지 약 0.4 W)의 최소 제트 전력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.5 W(예를 들어, 약 0.8 W, 약 1 W) 및/또는 최대 약 2 W(예를 들어, 최대 약 1.7 W, 최대 약 1.5 W)의 평균 제트 전력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 디바이스는 약 0.5 W 내지 약 2 W(예를 들어, 약 0.8 W 내지 약 1.7 W, 약 1 W 내지 약 1.5 W)의 평균 제트 전력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 100 psig(예를 들어, 적어도 약 110 psig, 적어도 약 120 psig, 적어도 약 130 psig, 적어도 약 140 psig, 적어도 약 150 psig, 적어도 약 160 psig, 적어도 약 170 psig, 적어도 약 180 psig, 적어도 약 190 psig) 및/또는 최대 약 250 psig(예를 들어, 최대 약 240 psig, 최대 약 230 psig, 최대 약 220 psig, 최대 약 210 psig)의 피크 제트 압력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 특정 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 100 psig 내지 약 250 psig(예를 들어, 약 140 psig 내지 약 225 psig, 약 180 psig 내지 약 205 psig)의 피크 제트 압력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 30 psig(예를 들어, 적어도 약 40 psig, 적어도 약 50 psig) 및/또는 최대 약 80 psig(예를 들어, 최대 약 70 psig, 최대 약 60 psig)의 최소 제트 압력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 30 psig 내지 약 80 psig(예를 들어, 약 40 psig 내지 약 70 psig, 약 50 psig 내지 약 60 psig)의 최소 제트 압력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 60 psig(예를 들어, 적어도 약 80 psig, 적어도 약 100 psig) 및/또는 최대 약 160 psig(예를 들어, 최대 약 140 psig, 최대 약 120 psig)의 평균 제트 압력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 60 psig 내지 약 160 psig(예를 들어, 약 80 psig 내지 약 140 psig, 약 100 psig 내지 약 120 psig)의 평균 제트 압력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.09 뉴턴(N)(예를 들어, 적어도 약 0.1 N, 적어도 약 0.11 N, 적어도 약 0.12 N, 적어도 약 0.13 N) 및/또는 최대 약 0.15 N(예를 들어, 최대 약 0.14 N)의 피크 제트 힘을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 0.09 N 내지 약 0.15 N(예를 들어, 약 0.1 N 내지 약 0.14 N, 약 0.11 N 내지 약 0.14 N)의 피크 제트 힘을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.01 N(예를 들어, 적어도 약 0.02 N, 적어도 약 0.03 N) 및/또는 최대 약 0.06 N(예를 들어, 최대 약 0.05 N, 최대 약 0.04 N)의 최소 제트 힘을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 0.01 N 내지 약 0.06 N(예를 들어, 약 0.02 N 내지 약 0.05 N, 약 0.03 N 내지 약 0.04 N)의 최소 제트 힘을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.05 N(예를 들어, 적어도 약 0.06 N, 적어도 약 0.07 N) 및/또는 최대 약 0.1 N(예를 들어, 최대 약 0.09 N, 최대 약 0.08 N)의 평균 제트 힘을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 0.05 N 내지 약 0.1 N(예를 들어, 약 0.06 N 내지 약 0.09 N, 약 0.07 N 내지 약 0.08 N)의 평균 제트 힘을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 초당 적어도 약 25 미터(m/s)(예를 들어, 적어도 약 26 m/s, 적어도 약 27 m/s, 적어도 약 28 m/s, 적어도 약 29 m/s, 적어도 약 30 m/s, 적어도 약 31 m/s, 적어도 약 32 m/s, 적어도 약 34 m/s, 적어도 약 35 m/s, 적어도 약 36 m/s) 및/또는 최대 약 45 m/s(예를 들어, 최대 약 44 m/s, 최대 약 43 m/s, 최대 약 42 m/s, 최대 약 41 m/s, 최대 약 40 m/s, 최대 약 39 m/s, 최대 약 38 m/s, 최대 약 37 m/s)의 피크 제트 속도를 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 25 m/s 내지 약 45 m/s(예를 들어, 약 30 m/s 내지 약 42 m/s, 약 34 m/s 내지 약 39 m/s, 약 36.5 m/s)의 피크 제트 속도를 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 15 m/s(예를 들어, 적어도 약 16 m/s, 적어도 약 17 m/s) 및/또는 최대 약 22 m/s(예를 들어, 최대 약 21 m/s, 최대 약 20 m/s)의 최소 제트 속도를 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 15 m/s 내지 약 22 m/s(예를 들어, 약 16 m/s 내지 약 21 m/s, 약 17 m/s 내지 약 20 m/s)의 최소 제트 속도를 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 20 m/s(예를 들어, 적어도 약 25 m/s) 및/또는 최대 약 35 m/s(예를 들어, 최대 약 30 m/s)의 평균 제트 속도를 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s(예를 들어, 약 20 m/s, 약 21 m/s, 약 22 m/s, 약 23 m/s, 약 24 m/s, 약 25 m/s, 약 26 m/s, 약 27 m/s, 약 28 m/s, 약 29 m/s, 약 30 m/s)의 평균 제트 속도를 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 특정 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s(예를 들어, 약 25 m/s, 약 26 m/s, 약 27 m/s, 약 28 m/s, 약 29 m/s, 약 30 m/s, 약 31 m/s, 약 32 m/s, 약 33 m/s, 약 34 m/s, 약 35 m/s)의 평균 제트 속도를 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.5 밀리미터(mm)(예를 들어, 적어도 약 1 mm, 적어도 약 1.5 mm, 적어도 약 2 mm, 적어도 약 2.5 mm, 적어도 약 3 mm, 적어도 약 3.5 mm, 적어도 약 4 mm, 적어도 약 4.5 mm, 적어도 약 5 mm) 및/또는 최대 약 20 mm(예를 들어, 최대 약 15 mm, 최대 약 10 mm)의 제트 안정 길이를 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 특정 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 0.5 mm 내지 약 20 mm(예를 들어, 약 2 mm 내지 약 20 mm, 약 5 mm 내지 약 20 mm)의 제트 안정 길이를 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.1 mm(예를 들어, 적어도 약 0.2 mm, 적어도 약 0.3 mm, 적어도 약 0.4 mm) 및/또는 최대 약 2 mm(예를 들어, 최대 약 1.5 mm, 최대 약 1 mm, 최대 약 0.9 mm, 최대 약 0.8 mm, 최대 0.7 mm, 최대 약 0.6 mm, 최대 약 0.5 mm)의 제트 직경을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 예를 들어, 경상피 전달을 위한 이러한 섭취 가능 디바이스는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm(예를 들어, 약 0.2 mm 내지 약 0.5 mm, 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm, 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm, 약 0.35 mm)의 제트 직경을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 225 psig(예를 들어, 적어도 약 235 psig, 적어도 약 245 psig, 적어도 약 255 psig, 적어도 약 265 psig, 적어도 약 275 psig, 적어도 약 285 psig, 적어도 약 295 psig, 적어도 약 305 psig, 적어도 약 315 psig) 및/또는 최대 약 425 psig(예를 들어, 최대 약 400 psig, 최대 약 390 psig, 최대 약 380 psig, 최대 약 375 psig, 최대 약 370 psig, 최대 약 360 psig, 최대 약 350 psig, 최대 약 340 psig, 최대 약 330 psig)의 내부 압력을 제공하도록 구성된다. 특정 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 225 psig 내지 약 400 psig(예를 들어, 약 250 psig 내지 약 375 psig, 약 300 psig 내지 약 340 psig)의 내부 압력을 제공하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 150 psig(예를 들어, 적어도 약 175 psig, 적어도 약 200 psig, 적어도 약 210 psig, 적어도 약 220 psig, 적어도 약 225 psig, 적어도 약 230 psig, 적어도 약 240 psig, 적어도 약 250 psig, 적어도 약 260 psig, 적어도 약 270 psig, 적어도 약 275 psig, 적어도 약 280 psig, 적어도 약 290 psig, 적어도 약 300 psig, 적어도 약 325 psig) 및/또는 최대 약 400 psig(예를 들어, 최대 약 375 psig, 최대 약 365 psig, 최대 약 355 psig, 최대 약 350 psig, 최대 약 345 psig, 최대 약 335 psig, 최대 약 325 psig, 최대 약 315 psig, 최대 약 305 psig)의 노즐 압력을 갖도록 구성된다. 특정 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 150 psig 내지 약 400 psig(예를 들어, 약 150 psig 내지 약 300 psig, 약 180 psig 내지 약 400 psig, 약 190 psig 내지 약 400 psig, 약 200 psig 내지 약 400 psig, 약 200 psig 내지 약 375 psig, 약 210 psig 내지 약 400 psig, 약 220 psig 내지 약 400 psig, 약 220 psig 내지 약 375 psig, 약 220 psig 내지 약 350 psig, 약 225 psig 내지 약 400 psig, 약 225 psig 내지 약 375 psig, 약 225 psig 내지 약 350 psig, 약 225 psig 내지 약 325 psig, 약 230 psig 내지 약 400 psig, 약 235 psig 내지 약 250 psig, 약 240 psig 내지 약 400 psig, 약 245 psig 내지 약 400 psig, 약 250 psig 내지 약 400 psig, 약 250 psig 내지 약 375 psig, 약 250 psig 내지 약 350 psig, 약 250 psig 내지 약 325 psig, 약 255 psig 내지 약 400 psig, 약 260 psig 내지 약 400 psig, 약 265 psig 내지 약 400 psig, 약 270 psig 내지 약 400 psig, 약 275 psig 내지 약 400 psig, 약 275 psig 내지 약 375 psig, 약 275 psig 내지 약 350 psig, 약 275 psig 내지 약 325 psig, 약 280 psig 내지 약 400 psig, 약 280 psig 내지 약 320 psig, 약 300 psig 내지 약 375 psig, 약 285 psig 내지 약 400 psig, 약 290 psig 내지 약 400 psig, 약 300 psig 내지 약 400 psig, 약 300 psig 내지 약 375 psig, 약 300 psig 내지 약 350 psig, 약 300 psig 내지 약 325 psig, 약 305 psig 내지 약 400 psig, 약 310 psig 내지 약 400 psig, 약 315 psig 내지 약 400 psig, 약 320 psig 내지 약 400 psig, 약 320 psig 내지 약 375 psig, 약 330 psig 내지 약 400 psig, 약 335 psig 내지 약 400 psig, 약 340 psig 내지 약 400 psig, 약 345 psig 내지 약 400 psig, 약 350 psig 내지 약 400 psig)의 노즐 압력을 갖도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 220 내지 350 psig(예를 들어, 약 225 내지 350 psig, 약 230 내지 350 psig, 약 235 내지 350 psig, 약 240 내지 350 psig, 약 245 내지 350 psig, 약 250 내지 350 psig, 약 255 내지 350 psig, 약 260 내지 350 psig, 약 265 내지 350 psig, 약 270 내지 350 psig, 약 275 내지 350 psig, 약 280 내지 350 psig, 약 285 내지 350 psig, 약 290 내지 350 psig, 약 300 내지 350 psig, 약 220 내지 325 psig, 약 225 내지 325 psig, 약 230 내지 325 psig, 약 235 내지 325 psig, 약 240 내지 325 psig, 약 245 내지 325 psig, 약 250 내지 325 psig, 약 255 내지 325 psig, 약 260 내지 325 psig, 약 265 내지 325 psig, 약 270 내지 325 psig, 약 275 내지 325 psig, 약 280 내지 325 psig, 약 285 내지 325 psig, 약 290 내지 325 psig, 약 300 내지 300 psig, 약 220 내지 300 psig, 약 225 내지 300 psig, 약 230 내지 300 psig, 약 235 내지 300 psig, 약 240 내지 300 psig, 약 245 내지 300 psig, 약 250 내지 300 psig, 약 255 내지 300 psig, 약 260 내지 300 psig, 약 265 내지 300 psig, 약 270 내지 300 psig, 약 275 내지 300 psig, 약 280 내지 300 psig, 약 285 내지 300 psig, 약 290 내지 300 psig, 약 220 내지 290 psig, 약 225 내지 290 psig, 약 230 내지 290 psig, 약 235 내지 290 psig, 약 240 내지 290 psig, 약 245 내지 290 psig, 약 250 내지 290 psig, 약 255 내지 290 psig, 약 260 내지 290 psig, 약 265 내지 290 psig, 약 270 내지 290 psig, 약 275 내지 290 psig, 약 280 내지 290 psig, 약 285 내지 290 psig, 약 220 내지 280 psig, 약 225 내지 280 psig, 약 230 내지 280 psig, 약 235 내지 280 psig, 약 240 내지 280 psig, 약 245 내지 280 psig, 약 250 내지 280 psig, 약 255 내지 280 psig, 약 260 내지 280 psig, 약 265 내지 280 psig, 약 270 내지 280 psig, 약 275 내지 280 psig, 약 220 내지 270 psig, 약 225 내지 270 psig, 약 230 내지 270 psig, 약 235 내지 270 psig, 약 240 내지 270 psig, 약 245 내지 270 psig, 약 250 내지 270 psig, 약 255 내지 270 psig, 약 260 내지 270 psig, 약 265 내지 270 psig, 약 220 내지 260 psig, 약 225 내지 260 psig, 약 230 내지 260 psig, 약 235 내지 260 psig, 약 240 내지 260 psig, 약 245 내지 260 psig, 약 250 내지 260 psig, 약 255 내지 260 psig, 약 220 내지 225 psig, 약 225 내지 235 psig, 약 230 내지 240 psig, 약 235 내지 245 psig, 약 240 내지 250 psig, 약 245 내지 260 psig, 약 250 내지 265 psig, 약 255 내지 270 psig, 약 260 내지 275 psig, 약 265 내지 285 psig, 약 270 내지 290 psig, 약 275 내지 295 psig, 약 280 내지 300 psig, 약 285 내지 305 psig, 약 290 내지 310 psig, 약 300 내지 315 psig, 약 310 내지 320 psig, 약 220 내지 230 psig, 약 220 내지 235 psig, 약 220 내지 240 psig, 약 220 내지 245 psig, 약 220 내지 250 psig, 약 220 내지 260 psig, 약 220 내지 265 psig, 약 220 내지 270 psig, 약 220 내지 275 psig, 약 220 내지 285 psig, 약 220 내지 290 psig, 약 220 내지 295 psig, 약 220 내지 300 psig, 약 220 내지 305 psig, 약 220 내지 310 psig, 약 220 내지 315 psig, 약 220 내지 320 psig, 약 230 내지 235 psig, 약 230 내지 240 psig, 약 230 내지 245 psig, 약 230 내지 250 psig, 약 230 내지 260 psig, 약 230 내지 265 psig, 약 230 내지 270 psig, 약 230 내지 275 psig, 약 230 내지 285 psig, 약 230 내지 290 psig, 약 230 내지 295 psig, 약 230 내지 300 psig, 약 230 내지 305 psig, 약 230 내지 310 psig, 약 230 내지 315 psig, 약 230 내지 320 psig, 약 240 내지 245 psig, 약 240 내지 250 psig, 약 240 내지 260 psig, 약 240 내지 265 psig, 약 240 내지 270 psig, 약 240 내지 275 psig, 약 240 내지 285 psig, 약 240 내지 290 psig, 약 240 내지 295 psig, 약 240 내지 300 psig, 약 240 내지 305 psig, 약 240 내지 310 psig, 약 240 내지 315 psig, 약 240 내지 320 psig, 약 250 내지 260 psig, 약 250 내지 265 psig, 약 250 내지 270 psig, 약 250 내지 275 psig, 약 250 내지 285 psig, 약 250 내지 290 psig, 약 250 내지 295 psig, 약 250 내지 300 psig, 약 250 내지 305 psig, 약 250 내지 310 psig, 약 250 내지 315 psig, 약 250 내지 320 psig, 약 260 내지 265 psig, 약 260 내지 270 psig, 약 260 내지 275 psig, 약 260 내지 285 psig, 약 260 내지 290 psig, 약 260 내지 295 psig, 약 260 내지 300 psig, 약 260 내지 305 psig, 약 260 내지 310 psig, 약 260 내지 315 psig, 약 260 내지 320 psig, 약 270 내지 275 psig, 약 270 내지 285 psig, 약 270 내지 290 psig, 약 270 내지 295 psig, 약 270 내지 300 psig, 약 270 내지 305 psig, 약 270 내지 310 psig, 약 270 내지 315 psig, 약 270 내지 320 psig, 약 280 내지 285 psig, 약 280 내지 290 psig, 약 280 내지 295 psig, 약 280 내지 300 psig, 약 280 내지 305 psig, 약 280 내지 310 psig, 약 280 내지 315 psig, 약 280 내지 320 psig, 약 290 내지 295 psig, 약 290 내지 300 psig, 약 290 내지 305 psig, 약 290 내지 310 psig, 약 290 내지 315 psig, 약 290 내지 320 psig, 약 150 psig, 약 300 psig, or 약 320 psig)의 노즐 압력을 갖도록 구성된다. 특정 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig, 약 210 psig, 약 220 psig, 약 230 psig, 약 240 psig, 약 250 psig, 약 260 psig, 약 270 psig, 약 280 psig, 약 290 psig, 약 300 psig, 약 310 psig 또는 약 320 psig의 노즐 압력을 갖는다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 150 psig(예를 들어, 적어도 약 175 psig, 적어도 약 200 psig, 적어도 약 210 psig, 적어도 약 220 psig, 적어도 약 225 psig, 적어도 약 230 psig, 적어도 약 240 psig, 적어도 약 250 psig, 적어도 약 260 psig, 적어도 약 270 psig, 적어도 약 275 psig, 적어도 약 280 psig, 적어도 약 290 psig, 적어도 약 300 psig, 적어도 약 325 psig) 및/또는 최대 약 400 psig(예를 들어, 최대 약 375 psig, 최대 약 365 psig, 최대 약 355 psig, 최대 약 350 psig, 최대 약 345 psig, 최대 약 335 psig, 최대 약 325 psig, 최대 약 315 psig, 최대 약 305 psig)의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된다. 특정 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 150 psig 내지 약 400 psig(예를 들어, 약 150 psig 내지 약 300 psig, 약 180 psig 내지 약 400 psig, 약 190 psig 내지 약 400 psig, 약 200 psig 내지 약 400 psig, 약 200 psig 내지 약 375 psig, 약 210 psig 내지 약 400 psig, 약 220 psig 내지 약 400 psig, 약 220 psig 내지 약 375 psig, 약 220 psig 내지 약 350 psig, 약 225 psig 내지 약 400 psig, 약 225 psig 내지 약 375 psig, 약 225 psig 내지 약 350 psig, 약 225 psig 내지 약 325 psig, 약 230 psig 내지 약 400 psig, 약 235 psig 내지 약 250 psig, 약 240 psig 내지 약 400 psig, 약 245 psig 내지 약 400 psig, 약 250 psig 내지 약 400 psig, 약 250 psig 내지 약 375 psig, 약 250 psig 내지 약 350 psig, 약 250 psig 내지 약 325 psig, 약 255 psig 내지 약 400 psig, 약 260 psig 내지 약 400 psig, 약 265 psig 내지 약 400 psig, 약 270 psig 내지 약 400 psig, 약 275 psig 내지 약 400 psig, 약 275 psig 내지 약 375 psig, 약 275 psig 내지 약 350 psig, 약 275 psig 내지 약 325 psig, 약 280 psig 내지 약 400 psig, 약 280 psig 내지 약 320 psig, 약 300 psig 내지 약 375 psig, 약 285 psig 내지 약 400 psig, 약 290 psig 내지 약 400 psig, 약 300 psig 내지 약 400 psig, 약 300 psig 내지 약 375 psig, 약 300 psig 내지 약 350 psig, 약 300 psig 내지 약 325 psig, 약 305 psig 내지 약 400 psig, 약 310 psig 내지 약 400 psig, 약 315 psig 내지 약 400 psig, 약 320 psig 내지 약 400 psig, 약 320 psig 내지 약 375 psig, 약 330 psig 내지 약 400 psig, 약 335 psig 내지 약 400 psig, 약 340 psig 내지 약 400 psig, 약 345 psig 내지 약 400 psig, 약 350 psig 내지 약 400 psig)의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질을 약 220 내지 350 psig(예를 들어, 약 225 내지 350 psig, 약 230 내지 350 psig, 약 235 내지 350 psig, 약 240 내지 350 psig, 약 245 내지 350 psig, 약 250 내지 350 psig, 약 255 내지 350 psig, 약 260 내지 350 psig, 약 265 내지 350 psig, 약 270 내지 350 psig, 약 275 내지 350 psig, 약 280 내지 350 psig, 약 285 내지 350 psig, 약 290 내지 350 psig, 약 300 내지 350 psig, 약 220 내지 325 psig, 약 225 내지 325 psig, 약 230 내지 325 psig, 약 235 내지 325 psig, 약 240 내지 325 psig, 약 245 내지 325 psig, 약 250 내지 325 psig, 약 255 내지 325 psig, 약 260 내지 325 psig, 약 265 내지 325 psig, 약 270 내지 325 psig, 약 275 내지 325 psig, 약 280 내지 325 psig, 약 285 내지 325 psig, 약 290 내지 325 psig, 약 300 내지 300 psig, 약 220 내지 300 psig, 약 225 내지 300 psig, 약 230 내지 300 psig, 약 235 내지 300 psig, 약 240 내지 300 psig, 약 245 내지 300 psig, 약 250 내지 300 psig, 약 255 내지 300 psig, 약 260 내지 300 psig, 약 265 내지 300 psig, 약 270 내지 300 psig, 약 275 내지 300 psig, 약 280 내지 300 psig, 약 285 내지 300 psig, 약 290 내지 300 psig, 약 220 내지 290 psig, 약 225 내지 290 psig, 약 230 내지 290 psig, 약 235 내지 290 psig, 약 240 내지 290 psig, 약 245 내지 290 psig, 약 250 내지 290 psig, 약 255 내지 290 psig, 약 260 내지 290 psig, 약 265 내지 290 psig, 약 270 내지 290 psig, 약 275 내지 290 psig, 약 280 내지 290 psig, 약 285 내지 290 psig, 약 220 내지 280 psig, 약 225 내지 280 psig, 약 230 내지 280 psig, 약 235 내지 280 psig, 약 240 내지 280 psig, 약 245 내지 280 psig, 약 250 내지 280 psig, 약 255 내지 280 psig, 약 260 내지 280 psig, 약 265 내지 280 psig, 약 270 내지 280 psig, 약 275 내지 280 psig, 약 220 내지 270 psig, 약 225 내지 270 psig, 약 230 내지 270 psig, 약 235 내지 270 psig, 약 240 내지 270 psig, 약 245 내지 270 psig, 약 250 내지 270 psig, 약 255 내지 270 psig, 약 260 내지 270 psig, 약 265 내지 270 psig, 약 220 내지 260 psig, 약 225 내지 260 psig, 약 230 내지 260 psig, 약 235 내지 260 psig, 약 240 내지 260 psig, 약 245 내지 260 psig, 약 250 내지 260 psig, 약 255 내지 260 psig, 약 220 내지 225 psig, 약 225 내지 235 psig, 약 230 내지 240 psig, 약 235 내지 245 psig, 약 240 내지 250 psig, 약 245 내지 260 psig, 약 250 내지 265 psig, 약 255 내지 270 psig, 약 260 내지 275 psig, 약 265 내지 285 psig, 약 270 내지 290 psig, 약 275 내지 295 psig, 약 280 내지 300 psig, 약 285 내지 305 psig, 약 290 내지 310 psig, 약 300 내지 315 psig, 약 310 내지 320 psig, 약 220 내지 230 psig, 약 220 내지 235 psig, 약 220 내지 240 psig, 약 220 내지 245 psig, 약 220 내지 250 psig, 약 220 내지 260 psig, 약 220 내지 265 psig, 약 220 내지 270 psig, 약 220 내지 275 psig, 약 220 내지 285 psig, 약 220 내지 290 psig, 약 220 내지 295 psig, 약 220 내지 300 psig, 약 220 내지 305 psig, 약 220 내지 310 psig, 약 220 내지 315 psig, 약 220 내지 320 psig, 약 230 내지 235 psig, 약 230 내지 240 psig, 약 230 내지 245 psig, 약 230 내지 250 psig, 약 230 내지 260 psig, 약 230 내지 265 psig, 약 230 내지 270 psig, 약 230 내지 275 psig, 약 230 내지 285 psig, 약 230 내지 290 psig, 약 230 내지 295 psig, 약 230 내지 300 psig, 약 230 내지 305 psig, 약 230 내지 310 psig, 약 230 내지 315 psig, 약 230 내지 320 psig, 약 240 내지 245 psig, 약 240 내지 250 psig, 약 240 내지 260 psig, 약 240 내지 265 psig, 약 240 내지 270 psig, 약 240 내지 275 psig, 약 240 내지 285 psig, 약 240 내지 290 psig, 약 240 내지 295 psig, 약 240 내지 300 psig, 약 240 내지 305 psig, 약 240 내지 310 psig, 약 240 내지 315 psig, 약 240 내지 320 psig, 약 250 내지 260 psig, 약 250 내지 265 psig, 약 250 내지 270 psig, 약 250 내지 275 psig, 약 250 내지 285 psig, 약 250 내지 290 psig, 약 250 내지 295 psig, 약 250 내지 300 psig, 약 250 내지 305 psig, 약 250 내지 310 psig, 약 250 내지 315 psig, 약 250 내지 320 psig, 약 260 내지 265 psig, 약 260 내지 270 psig, 약 260 내지 275 psig, 약 260 내지 285 psig, 약 260 내지 290 psig, 약 260 내지 295 psig, 약 260 내지 300 psig, 약 260 내지 305 psig, 약 260 내지 310 psig, 약 260 내지 315 psig, 약 260 내지 320 psig, 약 270 내지 275 psig, 약 270 내지 285 psig, 약 270 내지 290 psig, 약 270 내지 295 psig, 약 270 내지 300 psig, 약 270 내지 305 psig, 약 270 내지 310 psig, 약 270 내지 315 psig, 약 270 내지 320 psig, 약 280 내지 285 psig, 약 280 내지 290 psig, 약 280 내지 295 psig, 약 280 내지 300 psig, 약 280 내지 305 psig, 약 280 내지 310 psig, 약 280 내지 315 psig, 약 280 내지 320 psig, 약 290 내지 295 psig, 약 290 내지 300 psig, 약 290 내지 305 psig, 약 290 내지 310 psig, 약 290 내지 315 psig, 약 290 내지 320 psig, 약 150 psig, 약 300 psig, or 약 320 psig)의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된다. 특정 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig, 약 210 psig, 약 220 psig, 약 230 psig, 약 240 psig, 약 250 psig, 약 260 psig, 약 270 psig, 약 280 psig, 약 290 psig, 약 300 psig, 약 310 psig 또는 약 320 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 50 psig(예를 들어, 적어도 약 60 psig, 적어도 약 70 psig) 및/또는 최대 약 100 psig(예를 들어, 최대 약 90 psig, 최대 약 80 psig)의 최소 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 50 psig 내지 약 100 psig(예를 들어, 약 60 psig 내지 약 90 psig, 약 70 psig 내지 약 80 psig)의 최소 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 1 N(예를 들어, 적어도 약 2 N, 적어도 약 3 N) 및/또는 최대 약 20 N(예를 들어, 최대 약 15 N, 최대 약 12 N)의 피스톤 마찰을 갖도록 구성된다. 특정 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 1 N 내지 20 N(예를 들어, 2 N 내지 15 N, 약 3 N 내지 약 12 N)의 피스톤 마찰을 갖도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 50 마이크로리터(μL)(예를 들어, 적어도 약 100 μL, 적어도 약 150 μL, 적어도 약 200 μL, 적어도 약 250 μL) 및/또는 최대 약 800 μL(예를 들어, 최대 약 700 μL, 최대 약 600 μL, 최대 약 500 μL, 최대 약 400 μL)의 초기 유체 체적으로 분배 가능 물질을 수납한다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 50 μL 내지 약 800 μL(예를 들어, 약 100 μL 내지 약 600 μL, 약 200 μL 내지 약 400 μL)의 초기 유체 체적으로 분배 가능 물질을 수납한다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 50 마이크로리터(μL)(예를 들어, 적어도 약 100 μL, 적어도 약 150 μL, 적어도 약 200 μL, 적어도 약 250 μL) 및/또는 최대 약 800 μL(예를 들어, 최대 약 700 μL, 최대 약 600 μL, 최대 약 500 μL, 최대 약 400 μL)의 분배 가능 물질의 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 50 μL 내지 약 800 μL(예를 들어, 약 50 μL 내지 약 500 μL, 약 100 μL 내지 약 450 μL, 약 100 μL 내지 약 600 μL, 약 200 μL 내지 약 400 μL, 약 250 μL 내지 약 400 μL, 약 300 μL 내지 약 400 μL)의 분배 가능 물질의 유체 체적을 갖는다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 최대 약 100 마이크로리터(μL)(예를 들어, 적어도 약 90 μL, 적어도 약 80 μL, 적어도 약 70 μL, 적어도 약 60 μL) 및/또는 최대 적어도 5 μL(예를 들어, 최대 약 10 μL, 최대 약 20 μL, 최대 약 30 μL, 최대 약 40 μL)의 최종 유체 체적으로 분배 가능 물질을 수납한다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 30 μL 내지 약 70 μL(예를 들어, 약 40 μL 내지 약 60 μL, 약 45 μL 내지 약 55 μL)의 유체 체적으로 분배 가능 물질을 수납한다. 일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질의 적어도 약 50%(예를 들어, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%)를 섭취 가능 디바이스로부터 점막하층 및/또는 점막으로(예를 들어, 고유판 내로) 직접 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질의 전달을 위한 적어도 1개의 개구(예를 들어, 분배 가능 물질의 전달을 위한 적어도 2개의 개구, 분배 가능 물질의 전달을 위한 적어도 3개의 개구, 분배 가능 물질의 전달을 위한 적어도 4개의 개구) 및/또는 분배 가능 물질의 전달을 위한 최대 약 8개의 개구(예를 들어, 분배 가능 물질의 전달을 위한 최대 7개의 개구, 분배 가능 물질의 전달을 위한 최대 6개의 개구, 분배 가능 물질의 전달을 위한 최대 5개의 개구, 분배 가능 물질의 전달을 위한 최대 4개의 개구)를 갖는다. 특정 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질의 전달을 위한 1 내지 8개의 개구(예를 들어, 분배 가능 물질의 전달을 위한 2 내지 4개의 개구, 분배 가능 물질의 전달을 위한 2개의 개구)를 갖는다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 하나 이상의 노즐을 가지며, 각각의 노즐은 분배 가능 물질을 전달하기 위한 노즐 개구를 갖는다. 이러한 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 적어도 1개의 노즐(예를 들어, 적어도 2개의 노즐, 적어도 3개의 노즐, 적어도 4개의 노즐) 및/또는 최대 8개의 노즐(예를 들어, 최대 7개의 노즐, 최대 6개의 노즐, 최대 5개의 노즐, 최대 4개의 노즐)을 가질 수 있다. 예를 들어, 섭취 가능 디바이스는 1 내지 8개의 노즐(예를 들어, 1 내지 5개의 노즐, 2 내지 4개의 노즐, 2개의 노즐)을 가질 수 있다. 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스가 하나 이상의 노즐을 포함하는 실시예에서, 각각의 노즐은 적어도 약 1 mm(예를 들어, 적어도 약 2 mm, 적어도 약 3 mm) 및/또는 최대 약 5 mm(예를 들어, 최대 약 4 mm)의 노즐 길이를 가질 수 있다. 몇몇 실시예에서, 각각의 노즐은 약 1 mm 내지 약 5 mm의 노즐 길이를 가질 수 있다. 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스가 하나 이상의 노즐을 포함하는 실시예에서, 각각의 노즐은 적어도 약 0.1 mm(예를 들어, 적어도 약 0.2 mm, 적어도 약 0.3 mm) 및/또는 최대 약 2 mm(예를 들어, 최대 약 1 mm, 최대 약 0.8 mm, 최대 약 0.5 mm, 최대 약 0.4 mm)의 노즐 직경을 가질 수 있다. 몇몇 실시예에서, 각각의 노즐은 약 0.1 mm 내지 약 2 mm(예를 들어, 약 0.1 mm 내지 약 1 mm, 약 0.15 mm 내지 약 0.5 mm, 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm, 약 0.25 mm 내지 약 0.45 mm, 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm, 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm, 약 0.34 mm 내지 약 0.36 mm, 약 0.35 mm)의 노즐 직경을 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 각각의 노즐은 약 0.15 mm, 약 0.16 mm, 약 0.17 mm, 약 0.18 mm, 약 0.19 mm, 약 0.20 mm, 약 0.21 mm, 약 0.22 mm, 약 0.23 mm, 약 0.24 mm, 약 0.25 mm, 약 0.26 mm, 약 0.27 mm, 약 0.28 mm, 약 0.29 mm, 약 0.30 mm, 약 0.31 mm, 약 0.32 mm, 약 0.33 mm, 약 0.34 mm, 약 0.35 mm, 약 0.36 mm, 약 0.37 mm, 약 0.38 mm, 약 0.39 mm, 약 0.40 mm, 약 0.41 mm, 약 0.42 mm, 약 0.43 mm, 약 0.44 mm, 약 0.45 mm, 약 0.46 mm, 약 0.47 mm, 약 0.48 mm, 약 0.49 mm, 및 약 0.50 mm; 또는 더 구체적으로, 약 0.30 mm, 약 0.31 mm, 약 0.32 mm, 약 0.33 mm, 약 0.34 mm, 약 0.35 mm, 약 0.36 mm, 약 0.37 mm, 약 0.38 mm, 약 0.39 mm 및 약 0.40 mm로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 노즐 직경을 가질 수 있다.

일반적으로, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 20 마이크로리터(μL)(예를 들어, 적어도 약 25 μL, 적어도 약 μL, 적어도 약 50 μL, 적어도 약 75 μL, 적어도 약 100 μL) 및/또는 최대 약 800 μL(예를 들어, 최대 약 700 μL, 최대 약 600 μL, 최대 약 500 μL, 최대 약 400 μL, 최대 약 300 μL)의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당(예를 들어, 노즐당) 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 25 μL 내지 약 400 μL(예를 들어, 약 25 μL 내지 약 300 μL, 약 100 μL 내지 약 300 μL)의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당(예를 들어, 노즐당) 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성된다.

일 예에서, 0.35 mm 직경의 노즐 직경을 갖고 150 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하는 노즐을 갖는 섭취 가능 디바이스는 약 20 m/s의 평균 제트 속도 및 약 29 psig의 평균 제트 충돌 압력에서 분배 가능 물질의 제트를 전달할 수 있다.

다른 예에서, 300 psig의 노즐 압력을 갖는 섭취 가능 디바이스는 약 27 m/s의 평균 제트 속도 및 약 58 psig의 평균 제트 충돌 압력에서 분배 가능 물질을 전달할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 이러한 배열은 장 벽의 관통을 초래한다.

다른 예에서, 0.35 mm 직경의 노즐 직경을 갖는 노즐을 갖고 320 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하는 섭취 가능 디바이스는 약 28 m/s의 평균 제트 속도 및 약 62.4 psig의 평균 제트 충돌 압력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달할 수 있다.

도 3은 디바이스(400)에 대한 특정 파라미터 및 작용 구성요소를 개략적으로 도시하고 있는 경상피 전달을 위한 대표적인 섭취 가능 디바이스(400)의 단면도를 도시하고 있다. 이들은 구동 커플링(44)에 힘(내부 압력을 야기함)을 인가하는 구동력 발생기(42)를 포함한다. 구동 커플링(44)은 힘 발생기(42)로부터 분배 가능 물질(예를 들어, 액체, 현탁액)을 수납하는 유체 체적(46)으로 힘을 전달한다. 구동 커플링(44)에 의해 유체 체적(46)에 인가되는 힘은 유체 체적(46) 내에 압력(유체 압력)을 발생시킨다. 유체 체적(46) 내의 압력은 개방 노즐(48)을 통한 고속 유동을 발생시켜 노즐 직경(72)을 갖는 노즐 출구(52)에서 유체의 제트(50)를 생성하고, 노즐은 노즐 길이(74)를 갖는다.

경상피 전달 중에, 유체 제트(50)는 GI 관의 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에 도달하도록 유체 제트(50)가 노즐 스탠드오프 거리(56)를 가로질러 이동하기에 충분한 제트 안정 길이(54)를 갖는다. 궁극적으로, 유체(예를 들어, 액체, 현탁액)는 스프레이로의 파괴가 거의 없이 유체의 안정한 스트림으로서 GI 관의 점막 층(예를 들어, 상피층 및 상피층 상에 존재할 수도 있는 임의의 점액)에 충돌하고, 점막하층 및/또는 점막 조직(58) 내에 침착된다. 즉, 노즐 출구(52)와 점막에서의 충돌 부위 사이에서, 제트(50)는 평균 제트 직경에 대해 전술된 방식으로 변할 수 있는 제트 직경(76)을 갖는다.

유체 체적(46)은 피크 제트 속도로 디바이스(40)를 빠져나가는 유체 제트(50)를 발생시키는 피크 유체 압력(60)을 경험하고, 피크 제트 전력, 피크 제트 압력 및 피크 제트 힘으로 GI 관의 내강과 내강을 향하는 GI 관의 표면의 계면에 충돌한다. 통상의 기술자는 이들 3개의 파라미터가 상호연결된다는 것을 인식한다.

유체 체적(46) 내의 압력은 제트 전력, 제트 힘 및 제트 압력이 그러하듯이, 전달(70) 중에 유체 압력이 변하도록 전달 중에 감소한다. 전달(70) 중에 유체 압력은 유체 체적(46)으로부터 점막하층 및/또는 점막 조직(58) 내로의 유체(하나 이상의 치료제를 포함하는 분배 가능 물질) 전달을 계속하기 위해 전달 중에 충분한 제트 충돌력으로 유체 제트(50)를 유지한다. 주위 조직은 이어서 치료제의 전신 전달을 위해 전달된 치료제를 흡수할 수 있다.

대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼킬 때의 전에도, 구동 커플링(44)은 힘 발생기(42)로부터 유체 체적(46)으로 힘을 전달한다. 구동 커플링(44)은 구동 커플링의 이동이 촉발 메커니즘에 의해 촉발되고 그리고/또는 개구가 개방될 때까지 구속 메커니즘(80)(예를 들어, 선택적으로 분해되고 그리고/또는 선택적으로 침식되는 핀 또는 플러그)에 의해 이동하는 것이 방지된다.

도 4a 내지 도 5b는 예시적인 섭취 가능 디바이스(100)의 단면을 도시하고 있다.

도 4a는 섭취 가능 디바이스(100)의 외부도를 도시하고 있다. 디바이스(100)는 종축 및 일반적으로 평활한 외부 표면(102)을 갖는 일반적으로 원통형이다. 외부 표면(102)은 일 단부에 입구(106)를 갖고, 입구(106)(예를 들어, 가압 입구 포트)로부터 대향 단부에 슬라이더(108)(투명하게 도시되어 있음)를 갖는 저부 하우징(104)을 포함한다. 디바이스(100)는 GI 관으로의 치료제의 전달을 위한 순수 기계적 디바이스이고, 어떠한 전자 기기도 포함하지 않는다.

도 4b는 디바이스(100)의 실시예를 도시하고 있다. 디바이스(100)는 가스 저장조(112), 분배될 물질(예를 들어, 제약 제제)을 수납하는 분배 가능 물질 저장조(114), 슬라이더(108), 분해성 및/또는 침식성 요소(116)(예를 들어, 전단 핀), 및 구조적 요소(118)(예를 들어, 구조적 전단 핀)를 포함한다. 일반적으로, 분해성 및/또는 침식성 요소(116)는 특정 조건 하에 분해 및/또는 침식되도록 구성되고, 반면 구조적 요소(118)는 분해성 및/또는 침식성 요소(116)에 의해 제공된 것을 넘는 부가의 기계적 강도를 제공하도록 구성된다. 이와 함께, 분해성 및/또는 침식성 요소(116) 및 구조적 요소(118)는 힘 발생기(예를 들어, 가스 저장조(112) 내의 압축 가스)의 힘을 다시 유지할 수 있다. 그러나, 분해성 및/또는 침식성 요소(116)가 GI 유체의 존재 하에 완전히 분해 및/또는 침식되기 시작할 때, 구조적 요소(118)는 힘 발생기(예를 들어, 압축 가스)의 힘을 단독으로 유지할 수 없고, 슬라이더(108)는 개방 위치로 이동한다. 몇몇 실시예에서, 분해성 및/또는 침식성 요소(116) 및 구조적 요소(118)는 디바이스의 대향 측면 상의 유사한 요소와 쌍으로 배치된다. 몇몇 실시예에서, 분해성 및/또는 침식성 요소(116)는 장용 재료로 제조된다. 예를 들어, 장용 재료는 GI 관의 소장에서 분해성 및/또는 침식성일 수도 있거나, 또는 장용 재료는 결장과 같은, GI 관의 대장에서 분해성 및/또는 침식성일 수도 있다. 분해성 및/또는 침식성 요소(116) 및 구조적 요소(118) 양자 모두를 포함하는 것으로서 도 2a 내지 도 4b에 도시되어 있지만, 몇몇 실시예에서, 디바이스(100)는 분해성 및/또는 침식성 요소(116)를 포함하지만, 구조적 요소(118)는 포함하지 않는다.

도 4a 내지 도 5b는 가스 저장조(112), 분배될 물질(예를 들어, 제약 제제)을 수납하는 분배 가능 물질 저장조(114), 슬라이더(108), 분해성 및/또는 침식성 요소(116)(예를 들어, 전단 핀), 및 구조적 요소(118)(예를 들어, 구조적 전단 핀)를 포함하는 디바이스(100)의 실시예의 단면도를 도시하고 있다. 일반적으로, 분해성 및/또는 침식성 요소(116)는 특정 조건 하에 분해 및/또는 침식되도록 구성되고, 반면 구조적 요소(118)는 분해성 및/또는 침식성 요소(116)에 의해 제공된 것을 넘는 부가의 기계적 강도를 제공하도록 구성된다. 이와 함께, 분해성 및/또는 침식성 요소(116) 및 구조적 요소(118)는 힘 발생기(예를 들어, 가스 저장조(112) 내의 압축 가스)의 힘을 다시 유지할 수 있다. 그러나, 분해성 및/또는 침식성 요소(116)가 GI 유체의 존재 하에 완전히 분해 및/또는 침식되기 시작할 때, 구조적 요소(118)는 힘 발생기(예를 들어, 압축 가스)의 힘을 단독으로 유지할 수 없고, 슬라이더(108)는 개방 위치로 이동한다. 몇몇 실시예에서, 분해성 및/또는 침식성 요소(116) 및 구조적 요소(118)는 디바이스의 대향 측면 상의 유사한 요소와 쌍으로 배치된다. 몇몇 실시예에서, 분해성 및/또는 침식성 요소(116)는 장용 재료로 제조된다. 예를 들어, 장용 재료는 GI 관의 소장에서 분해성 및/또는 침식성일 수도 있거나, 또는 장용 재료는 결장과 같은, GI 관의 대장에서 분해성 및/또는 침식성일 수도 있다. 분해성 및/또는 침식성 요소(116) 및 구조적 요소(118) 양자 모두를 포함하는 것으로서 도 2a 내지 도 4b에 도시되어 있지만, 몇몇 실시예에서, 디바이스(100)는 분해성 및/또는 침식성 요소(116)를 포함하지만, 구조적 요소(118)는 포함하지 않는다.

도 4a 내지 도 5b에 도시되어 있는 바와 같이, 섭취 가능 디바이스(100)는 외부 표면(102)을 덮는 분해성 및/또는 침식성 코팅, 예를 들어 장용 코팅과 같은 코팅(120)에 의해 둘러싸인다. 선택적으로, 섭취 가능 디바이스(120)는 코팅(120)을 포함하지 않는다. 또한, 특정 실시예에서, 섭취 가능 디바이스(100)의 특정 부분만이 코팅(120)을 포함한다. 예로서, 몇몇 실시예에서, 포켓(124)(이하에 설명됨)만이 코팅되는데, 예를 들어 분해성 및/또는 침식성 재료, 예를 들어 장용 재료로 코팅된다.

도 4b 및 4c는 그 개방 위치에서 디바이스(100)를 도시하고 있고, 여기서 물질 저장조(114)는 노즐(122)(도 3c에서 볼 수 있음)을 통해 디바이스의 외부에 유체 연결된다. 사용을 위한 디바이스를 준비하기 위해, 분배 가능 물질(예를 들어, 치료제 또는 치료제를 함유하는 제약 제제)은 디바이스가 이 개방 위치에 있는 상태에서 노즐(122)을 통해 물질 저장조(114) 내로 로딩된다. 일단 분배 가능 물질이 물질 저장조(114) 내로 로딩되면, 슬라이더(108)는 이를 축방향으로 슬라이딩시킴으로써 차단되어, 디바이스(100)가 그 폐쇄 위치에 있도록 디바이스의 외부로부터 노즐(122)을 분리한다. 구조적 요소(118) 및 요소(116)의 위치가 도 4b 및 도 4c에 도시되어 있는데, 이는 이들 요소가 도시되어 있는 개방 위치에 있는 동안 디바이스(100) 상에 아직 존재하지 않기 때문이라는 것을 주목하라. 디바이스(100)는 또한 슬라이더(108)에 의해 제공된 구멍에 대한 노즐(122)의 정렬을 제공하는 가이드 핀을 또한 포함할 수도 있고, 또한 슬라이더가 축방향으로 계속 병진하는 것을 방지할 수도 있다.

도 5a 및 도 5b는 슬라이더(108)가 포켓(예를 들어, 핀 포켓)(124)과 정합하는 다수의 요소(116, 118)에 의해 제 위치에 유지되는 그 폐쇄 위치에서의 디바이스를 도시하고 있다. 요소(116)의 위치는 디바이스(100)가 폐쇄 위치에 있는 동안 지시된 위치에서 하우징을 통해 연장된다. 단일 노즐(122)이 도 5a의 도면에 도시되어 있고, 2개의 노즐이 도 5b의 도면에 도시되어 있다. 하나 이상의 상부 하우징 시일(예를 들어, 밀봉 O-링)(126)은, 분배 가능 물질이 디바이스(100) 외부의 환경으로 누출하지 않도록 슬라이더(108) 뒤에 분배 가능 물질을 수납하는 것을 보조한다. 피스톤(예를 들어, 물질/가스 피스톤)(130) 및 시일(예를 들어, 밀봉 O-링)(132)은 가스 저장조(112) 내의 가스를 물질 저장조(114) 내의 분배 가능 물질로부터 분리하는 것을 보조한다. 피스톤(130)은 가스 저장조(112)를 둘러싸고, 저부 하우징(104) 내에서 축방향으로 슬라이딩하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 슬라이더(108)는 도시되어 있는 바와 같은 외부 슬라이딩 메커니즘이 아니라, 내부 슬라이더이다.

분배 가능 물질이 물질 저장조(114) 내에 로딩되면, 슬라이더(108)는 요소(116) 및 구조적 요소(118)가 포켓(124) 내에 있는 상태로 상부 하우징(134)에 대해 제 위치에 유지된다. 포켓(124)은 슬라이더(108)를 관통하는 관통부(124A) 및 상부 하우징(134) 내의 블라인드 구멍부(124B)를 각각 갖는다. 폐쇄 위치(도 5a 및 도 5b)에서, 각각의 포켓(124)의 관통부(124A) 및 블라인드 구멍부(124B)는 정렬되어, 요소(116 및/또는 118)가 슬라이더(108)를 통해 삽입되어 이를 상부 하우징(134)에 체결하게 한다. 일단 이 고정된 위치에 있으면, 가스 저장조(112)는 입구(106)를 통해 미리 결정된 압력(예를 들어, 약 300 psig)까지 압축 가스로 충전된다. 입구(106)는 가스가 가스 저장조(112) 내로 유동할 수 있게 하지만 압축 가스가 입구(106)를 통해 다시 이동하는 것을 방지하는 밸브(128)를 포함한다. 일반적으로, 임의의 적절한 밸브가 사용될 수도 있다. 밸브의 예는 체크 밸브, 볼 체크 밸브, 엄브렐러 밸브, 덕빌 밸브 등을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 밸브(128)는 압축 가스 저장조(112)의 압력을 견딜 수 있는 정적 플러그(예를 들어, 입구(106)에 도포된 접착제)에 의해 대체된다.

요소(116, 118)는 일반적으로 재료로 제조되고, 이들이 조합하여, 예를 들어, 약 150 내지 400 psig 범위의, 가스 저장조(112) 내의 압축 공기의 내부 압력 하에서 폐쇄 위치에 슬라이더(108)를 유지하기 위해 충분한 강성을 제공하도록 크기설정되고 성형된다. 요소(116)의 용해, 분해 및 또는 침식시, 나머지 구조적 요소(118)가 파괴 없이 견딜 수 있는 최대 압력은 가스 저장조(112) 내의 내부 압력 미만으로 강하한다. 몇몇 실시예에서, 구조적 요소(118)는 비교적 취성 재료로부터 제조되고, 이에 의해 슬라이더(108)를 파손 및 해제하고 분배 가능 물질이 노즐(122)을 통해 디바이스를 강제로 떠날 수 있게 한다. 도 4a 및 도 5b는 단일 요소(116) 및 단일 요소(118)를 도시하고 있지만, 본 개시내용은 이 개념으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 디바이스(100)는 하나 초과(예를 들어, 2, 3, 4개 등)의 요소(116) 및/또는 하나 초과(예를 들어, 2, 3, 4개 등)의 요소(118)를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 짝수의 요소(116) 및 구조적 요소(118)가 존재하고, 요소(116, 118)는 디바이스(100)의 종축 주위에 교대 구성으로 배열된다. 다른 실시예에서, 짝수의 요소(116) 및 구조적 요소(118)가 존재하고, 요소(116, 118)는, 디바이스(100)의 종축 주위에서 요소(116)가 다른 요소(116)에 대향하고 구조적 요소(118)가 다른 구조적 요소(118)에 대향하도록 배열된다. 특정 실시예에서, 요소(116, 118)는 동일한 포켓(124) 내에 함께 위치되고, 섬유로 이루어지거나 또는 요소(116)의 고리에 의해 둘러싸인 동축 핀(118)으로 이루어진 118과 같은 재료의 매트릭스를 포함할 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 코팅(120)은 단지 요소(116 및/또는 118)의 영역 내에, 예를 들어 고리 내에 배치될 수도 있다. 대안적으로, 장용 재료는 요소(116 및/또는 118)를 외부 환경으로부터 분리하는 플러그로서 포켓 부분(124A 및/또는 124B) 내에 있을 수도 있다.

요소(116)의 특성은 원하는 성능을 선택하기 위해 변경될 수 있다. 예를 들어, 그 유효 힘-구속 면적은, 각각의 요소(116)의 직경 및 따라서 단면을 증가시킴으로써 및/또는 요소(116)의 수를 증가시킴으로써 증가될 수 있다. 면적을 증가시키는 것은 더 긴 저장 기간 및 운송, 요소(116 및/또는 118)의 배치들(batches) 사이의 용해성, 분해성 및 또는 침식성의 변동, 및 가스 저장조(112) 내의 압력의 변동 등을 허용하기 위한 안전 계수를 허용한다. 몇몇 실시예에서, 요소(116, 118)는 약 0.9 mm의 직경을 갖는 핀이지만, 더 얇거나(예를 들어, 약 0.8 mm) 더 넓을 수 있다.

몇몇 실시예에서, 요소(116) 및/또는 구조적 요소(118)는 직선형 핀 이외의 구성을 갖는다. 예를 들어, 하나 이상의 요소(116)는 슬라이더(108)의 원주를 에워싸는 홈이 있는 포켓(도시되어 있는 이산 포켓(124)보다는) 내에 끼워지는 환형 멤버일 수 있다. 요소(들)는 코터, 전단 핀, 린치핀, 분할 핀, 직선형 핀, 다우얼, 비스킷, 걸쇠, 클램프, 플랜지, 리벳 등일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 요소(116) 중 하나 이상은 클램프, 스페이서 등과 같은 핀 이외의 구속 디바이스이다.

가스 저장조(112)는 압축 가스를 수납한다. 몇몇 실시예에서, 가스는 공기이지만, 공기 이외의 가스가 가능하다. 압축 가스의 비한정적인 예는 질소(N₂), 산소(O₂), 아르곤(Ar), 크립톤(Kr), 헬륨(He), 또는 GI 관과 상호작용하지 않거나 적합성인 다른 불활성 또는 희가스, 바람직하게는 디바이스로부터의 구동 가스의 임의의 투과를 감소시키고 따라서 저장 수명을 증가시킬 것인 더 고분자량의 가스를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 가스는 이산화탄소(CO₂)이다.

디바이스(100)는 내부적으로 가스/유체 장벽을 유지하고, 가스 저장조(112)는 압축 가스가 유체 분배 가능 물질(예를 들어, 물질 저장조(114) 내의 분배 가능 물질)과 상호작용하는 것을 방지할 수 있다. 물질 저장조(114)는 분배 기간이 완료된 후에 <0.050 mL의 잔류 체적을 가질 수도 있고, 치료제 전달을 방지할 응집을 유도하지 않는다.

디바이스(100)는 또한, 환자가 삼키기 전에 저장 및 수송하는 것을 안전하게 하는 몇 가지 특성을 가질 수 있다. 디바이스(100)는 디바이스의 저장 수명에 걸쳐 약 350 psig의 내부 압력을 유지할 수 있고, 예를 들어 약 6개월 동안 약 350 psig의 압력을 유지할 수 있다. 분배 가능 물질-접촉 물질 저장조(114)는 그 내에 수납된 치료제에 영향을 미치지 않고, 디바이스 및 치료제는 디바이스 저장, 수송 및 분배 중에(예를 들어, 최대 약 6개월 이하 또는 최대 약 12개월의 저장 시간을 가짐) 서로에 의해 영향을 받지 않는다(효능, 안전, 일관성 또는 생체이용률에서). 물질 저장조(114)는 분배 전에 외부 소스로부터의 오염에 저항할 수 있다.

몇몇 실시예에서, 도 6에 도시되어 있는 바와 같이, 분배 가능 물질 저장조와의 계면 지점에서 측정된 바와 같은 노즐의 직경은 노즐 개구(섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 전달 위치)에서 측정된 바와 같은 직경과 동일하거나, 그보다 작거나, 또는 그보다 클 수 있다. 표 1은 도 6에 도시되어 있는 노즐 디자인에 대한 노즐 직경(밀리미터) 및 노즐 길이(밀리미터)를 제공한다.

[표 1]

몇몇 실시예에서, 테이퍼형 노즐은 향상된 분사 특성을 나타낼 수도 있다. 특정 실시예에서, 비테이퍼형 노즐은 비교적 저렴하고 제조하기 간단할 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 비교적 단순화된(예를 들어, 비테이퍼형) 노즐에 의한 특정 제트 특성의 작은 감소는 내부 압력 및/또는 유체 압력과 같은 더 용이하게 제어된 파라미터의 변동으로 보상될 수 있다. 제트가 난류를 나타내는 몇몇 실시예에서, 유동의 난류 성질에 고유한 유동 프로파일의 변동, 및 제트 속도에 대한 노즐 길이 변동의 작은 영향을 고려하여, 노즐의 길이는 기계적 설계 제약 및 섭취 가능 디바이스의 요구되는 두께에 기초하여 선택될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 더 작은 노즐 직경(예를 들어, 약 0.35 밀리미터)은 더 긴 분배 시간(~120 밀리초)을 야기할 수 있고, 이는 ~10 밀리초의 달성가능한 개방 시간 및 주어진 피크 내부 압력에 대한 더 높은 속도와 더 잘 정렬될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 더 작은 노즐 직경은 또한 예측 값에 더 가까운 실제 분배 시간 및 제트 속도를 제공할 수 있다.

도 6은 슬라이더(108) 내의 노즐(122)의 예시적인 단면을 도시하고 있다(그러나 도 6에 도시되어 있는 노즐은 본 명세서에 개시된 섭취 가능 디바이스의 다른 실시예 중 하나 이상에서 사용될 수도 있음). 몇몇 실시예에서, 노즐은 약 0.15 내지 0.5 mm의 직경 및 약 0.3 내지 1.5 mm의 길이를 갖는다. 노즐의 목부(예를 들어, 협소화부)는 라운딩되거나(상부 우측에서와 같이) 또는 날카로울 수 있고(하부 좌측에서와 같이), 네크는 다양한 길이를 가질 수 있다. 각각의 이들 파라미터는 노즐에 의해 생성된 제트(들)에 영향을 미쳐, 예를 들어 평균 제트 직경, 제트 속도, 피크 제트 전력, 피크 제트 압력, 피크 제트 힘 및 평균 분배 시간을 조절한다. 이들 특성은 치료제의 전달 효능 및/또는 대상체 흡수에 영향을 미칠 수 있다.

도 7은 계내 분사된 유체의 조직학적 예를 도시하고 있다. 이 결과는 0.35 mm 노즐 및 250 psig의 분사 압력, 및 추정된 181 μL 볼루스 체적으로 달성되었다. 유체는 점막을 통과하였고 점막하층 영역 내에 있다. 본 예에서, 가능하게는 영역의 물리적 체적 제약으로 인해, 완전한 볼루스는 전달되지 않았다. 이는 치료제의 더 작은 볼루스를 각각 전달하는 다수의 노즐이 치료제의 생체이용률을 최대화하는 데 바람직할 수도 있다는 것을 지시한다.

도 4a 내지 도 5b를 다시 참조하면, 섭취 가능 디바이스(100)는, 섭취 가능 디바이스가 GI 관 내의 원하는 위치에 도달할 때 디바이스(100)가 물질 저장조(114) 내의 분배 가능 물질을 배출하게 하는 촉발 메커니즘을 갖는다. 분배 가능 물질 배출을 개시하는 트리거는 2개의 부분: 디바이스(100)의 외부 표면(102)을 에워싸는 장용 코팅(120) 및 요소(116)를 가질 수 있다. 요소(116)는 장용 코팅으로 덮이거나 그 자체가 장용 재료로 제조된다. 장용 재료는 GI 관의 소장에서 분해성 및/또는 침식성일 수도 있거나, 또는 GI 관의 대장, 예를 들어 결장에서 분해성 및/또는 침식성일 수도 있다. 이러한 2단 배출 메커니즘은 치료제를 배출하기 전에 디바이스(100)가 GI 관을 통해 원하는 무손상 위치로 수송되게 한다.

제1 단에서, 장용 코팅(120)은 디바이스(100)가 GI 관의 원하는 부분, 예를 들어 소장 또는 대장 내에 있는 동안 용해, 분해 및/또는 침식된다. 장용 코팅(120)은 위의 산성 환경에서 안정하고, 소장의 더 중성 환경(예를 들어, pH > 5) 또는 대장의 약간 산성 내지 중성 환경(예를 들어, pH 5.5 내지 7)에 노출될 때에만 용해, 분해 및/또는 침식되도록 선택된다. 코팅(120)의 두께는 삼켜진 디바이스(100)가 위해 수송되고 소장 또는 대장 내에 있는 것으로 예측될 때 용해, 분해 및/또는 침식되도록(완전히, 또는 요소(116)를 노출시키기에 충분히) 선택된다.

일단 장용 코팅(120)이 디바이스(100)의 외부 표면(102)으로부터 용해, 분해 및/또는 침식되면, 디바이스(100)의 요소(116)는 GI 관에 노출된다. 요소(116)는 소장의 환경(예를 들어, 수용성 재료)에 노출시 용해, 분해 및/또는 침식되도록 구성된다. 일반적으로, 요소(116)는 장용 코팅(120)보다 더 급속하게 용해, 분해 및/또는 침식된다. 요소(116)는, 예를 들어 장용 코팅(120)이 분해되게 하는 약 30분에 비교하여, 예를 들어 장용 코팅(120)이 용해, 분해 및/또는 침식하고, 요소(116)를 소장 환경에 노출시키는 약 1분 내에 용해될 수 있다. 장용 코팅(120)은 그 전체가 용해, 분해 및/또는 침식될 필요는 없다. 장용 코팅(120)이 분해되기 시작함에 따라, 물 또는 다른 내강 내용물이 이를 통과할 수도 있고, 요소(116)가 용해되게 하여 이에 의해 그 기계적 유지 강도를 손실할 수도 있다.

요소(116)를 위한 재료는 이소말트, 말토스 또는 수크로스와 같은 당, 또는 상이한 종류의 분해 재료일 수 있다.

요소(116) 및 구조적 요소(118)는 재료로 제조될 수 있고, 이들이 조합하여, 150 내지 400 psig의 범위일 수 있는 가스 저장조(112) 내의 압축 가스의 압력 하에서 폐쇄 위치에서 슬라이더(108)를 유지하기에 충분한 강성을 제공하도록 크기설정되고 성형된다. 예를 들어, 가스 저장조(112)가 260 psig로 압축되어야 하면, 요소(116) 및 구조적 요소(118)는 300 psig의 압력을 다시 유지하도록 설계될 수 있다. 일 배열에서, 요소(116)의 보유 강도는 80 psig이고, 구조적 요소(118)의 보유 강도는 220 psig이다. 요소(116)의 용해, 분해 및/또는 침식시, 구조적 요소(118)는 가스 저장조(112) 내에서 260 psig의 압력에 노출된다. 가스 저장조(112) 내의 260 psig가 220 psig의 감소된 구속 강도를 초과함에 따라, 나머지 구조적 요소(118)가 파괴된다. 요소(116)의 용해, 분해 및/또는 침식에 이어서 구조적 요소(118)의 파괴의 조합은 슬라이더(108)를 해제한다.

몇몇 실시예에서, 요소(116) 및 구조적 요소(118)는 동일한 재료로 제조된다. 요소(116)는 구조적 요소(118)보다 더 작은 단면적을 갖고, 따라서 구조적 요소(118)보다 더 신속하게 파손된다. 다른 실시예에서, 요소(116) 및 구조적 요소(118)는 상이한 재료로 제조되며, 구조적 요소(118)는 요소(116)보다 더 강하지만 더 취성이다.

몇몇 실시예에서, 구조적 요소(118) 없이, 요소(116)만이 존재한다. 이러한 경우에, 요소(116)는 단일 단계에서 피스톤(130) 및 슬라이더(108)를 파괴 및 해제하도록 구성된다(장용 코팅(120)의 용해, 분해 및/또는 침식 후에).

치료제를 분배하기 위해, 디바이스(100)는 도 5a 및 도 5b의 폐쇄 위치로부터 다시 도 3b 및 도 3c의 개방 위치로 이동하고, 여기서 물질 저장조(114)는 디바이스의 외부에(이 경우, GI 관과) 유체 연결된다. 일단 전단 핀이 용해/분해/침식되고 그리고/또는 전단되면, 피스톤(130)이 해제되어 저부 하우징(104) 내에서 축방향으로 슬라이딩하고, 슬라이더(108)가 상부 하우징(134)에 대해 슬라이딩한다. 슬라이더(108)의 운동은 상부 하우징(134) 내의 노즐(122)의 부분이 슬라이더(108) 내의 노즐(122)의 유체 출구 부분과 정렬하도록 노즐(122)을 위치시킨다. 공기 저장조(122) 내의 이제 비구속된 압력에 의해 구동되는 피스톤(130)의 이동은 물질 저장조(114) 내의 치료제를 노즐(122)을 통해 외부로 가압한다. 요소(116, 118)는 포켓(124)의 블라인드 구멍 부분(124B) 내에만 유지될 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 분배 시간은 대략 120 ms이다. 몇몇 실시예에서, 슬라이더(108)가 폐쇄 위치로부터 개방 위치로 이동하는 시간은 대략 10 ms이다.

도 8은 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼키기 전에 압력이 분배 가능 물질에 인가되는 섭취 가능 디바이스의 사용에 대한 예시적인 프로세스 흐름도(800)를 도시하고 있다. 프로세스는 환자가 섭취 가능 디바이스를 삼킬 때인 단계 802에서 시작된다. 단계 804에서, 촉발 조건(예를 들어, pH, pH 변화, 특정 효소의 존재, 특정 효소의 농도)이 GI 관에서 충족되고, 이에 의해 배출 메커니즘이 촉발된다. 단계 806에서, 배출 메커니즘은 GI 관의 의도된 위치에서 전달 메커니즘을 작동시키고, 이에 의해 섭취 가능 디바이스의 개구(들)가 개방된다. 단계 808에서, 구동 메커니즘에 의해 분배 가능 물질에 인가된 힘은 섭취 가능 디바이스 내의 개구(들)를 통한 분배 가능 물질의 고속 유동을 생성하여, 각각의 개구에 대해 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 제트의 전달을 야기한다. 단계 810에서, 제트는 제트가 대상체의 GI 조직에 영향을 주기 위해 충분한 제트 안정 길이를 갖는다. 단계 812에서, 제트의 피크 제트 전력은 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 달성하기에 충분하다. 단계 814에서, 분배 가능 물질의 유체 압력은 전달 중에 감소하지만, 피크 제트 전력이 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 달성하기에 계속 충분하도록 충분하다.

도 9a는 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(900)의 실시예를 도시하고 있다. 디바이스(900)는 하우징 부분(902A, 902B), 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(904), 노즐 개구(908)를 갖는 노즐(906), 구동력 발생기(910)로서의 압축 가스, O-링(913) 시일을 갖는 구동 커플링(912), 링(914) 및 밸브(915)(압축 가스를 위한 입구)를 포함한다. 도 4a 및 도 5b에 도시되어 있는 디바이스와 유사하게, 디바이스(900)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 디바이스 내의 분배 가능 물질은 미리 압축된다. 그러나, 링(914)은 구동력 발생기(910) 및 구동 커플링(912)의 압력이 노즐 개구(908)를 통해 유체 체적(904) 내의 분배 가능 물질을 가압하는 것을 방지한다. 디바이스(900)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 링(914)은 침식, 분해 및/또는 용해된다. 따라서, 구동력 발생기(910) 및 구동 커플링(912)의 압력이 분배 가능 물질(904)에 인가되어, 캡을 이동하도록 가압하여 개구(908)를 노출시킨다. 도 9b에 도시되어 있는 바와 같이, 하우징 부분(902B)은 하우징 부분(902A)의 운동이 축방향 및 회전방향의 모두가 되도록(예를 들어, 트랙 및 캠 배열) 하우징 부분(902A)의 일부가 끼워지는 슬롯(903)을 갖는다. 이러한 배열은 분배 가능 물질의 전달 중에 하우징 부분(902B)의 비교적 감소된 축방향 이동을 야기할 수 있는데, 이는 분배 가능 물질의 전달 중에 비교적 높은 내부 압력의 유지를 야기할 수 있다.

도 10a는 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(1000)의 실시예를 도시하고 있다. 도 10b는 섭취 가능 디바이스(1000)의 분해도이다. 섭취 가능 디바이스(1000)는 하우징 부분(1002A, 1002B), 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(1004), 노즐(1006), 노즐 개구(1008), 평행 스프링(1010A, 1010B), 피스톤(1012), 핀(1014), 핀(1016), 스프링(1018) 및 캡(1020)을 갖는다. 도 4a 내지 도 5b에 도시되어 있는 디바이스와 유사하게, 디바이스(1000)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 디바이스 내의 분배 가능 물질은 미리 압축된다. 그러나, 핀(1014, 1016)은 스프링(1010A, 1010B) 및 피스톤(1012)의 압력이 노즐 개구(1008)를 통해 유체 체적(1004) 내의 분배 가능 물질을 가압하는 것을 방지한다. 디바이스(1000)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀(1014)은 침식, 분해, 및/또는 용해되고, 핀(1016)은 스프링(1010A, 1010B) 및 피스톤(1012)으로부터의 압력을 다시 유지하기에 충분하지 않다. 따라서, 스프링(1010A, 1010B) 및 피스톤(1012)의 압력이 분배 가능 물질에 인가되어, 캡(1018)을 전방으로 신속하게 이동시키도록 스프링(1020)을 가압한다. 이는 분배 가능 물질이 제트의 형태로 개구(1008) 외부로 전달되도록 디바이스(1000) 외부의 환경에 노즐 개구(1008)를 급속하게 노출시킨다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스(1000)의 하우징은 약 11 mm의 직경, 약 26 mm의 길이, 약 0.8 mm의 벽 두께, 약 1.5 mm의 단부 라운드 및 약 1685 μL의 내부 체적을 갖는다. 이러한 실시예에서, 유체 체적(1004)은 약 325 μL일 수 있다.

도 10c는 섭취 가능 디바이스(1000)를 조립하는 단계의 양태를 도시하고 있다. 단계 1020에서, 캡(1020) 및 스프링(1018)은 하우징 부분(1002B) 및 핀(1014, 1016)과 조합되고, 이러한 모듈은 멸균된다. 단계 1022에서, 분배 가능 물질(1004)은 무균 환경에서 하우징 부분(1002B) 내에 배치되고 이어서 피스톤(1012)을 통해 하우징 부분(1002B) 내에 밀봉된다. 단계 1024에서, 하우징 부분(1002A) 및 그 구성요소는 깨끗한 환경에서 조립된다. 단계 1026에서, 최종 모듈은 깨끗한 환경에서 함께 결합되어 스프링(1010A, 1010B)을 압축하여 섭취 가능 디바이스(1000)를 제공한다. 단계 1026에 도시되어 있는 바와 같이, 조립 프로세스는 캡(1020)/스프링(1018)/핀(1014)/핀(1016) 조합의 과부하를 방지하기 위해 하우징 부분(1002A)을 유지하기 위해 지그를 사용하는 단계를 포함할 수 있다.

도 10d는 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(10001)의 실시예를 도시하고 있다. 섭취 가능 디바이스(10001)는 하우징 부분(1002A1, 1002B1), 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(10041), 노즐(10061), 노즐 개구(10081), 평행 스프링(1010A1, 1010B1), 피스톤(10121), 핀(10141), 핀(10161), 스프링(10181) 및 캡(10201)을 갖는다. 도 4a 내지 도 5b에 도시되어 있는 디바이스와 유사하게, 디바이스(10001)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 디바이스 내의 분배 가능 물질은 미리 압축된다. 그러나, 핀(10141, 10161)은 스프링(1010A1, 1010B1) 및 피스톤(10121)의 압력이 노즐 개구(10081)를 통해 유체 체적(10041) 내의 분배 가능 물질을 가압하는 것을 방지한다. 디바이스(10001)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀(10141)은 침식, 분해, 및/또는 용해되고, 핀(10161)은 스프링(1010A1, 1010B1) 및 피스톤(10121)으로부터의 압력을 다시 유지하기에 충분하지 않다. 따라서, 스프링(1010A1, 1010B1) 및 피스톤(10121)의 압력이 분배 가능 물질에 인가되어, 캡(10181)을 전방으로 신속하게 이동 제거하도록 스프링(10201)을 가압한다. 이는 분배 가능 물질이 제트의 형태로 개구(10081) 외부로 전달되도록 디바이스(10001) 외부의 환경에 노즐 개구(10081)를 급속하게 노출시킨다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다. 몇몇 실시예에서, 스프링(10181)의 스프링력은 약 30 뉴턴의 힘을 갖고, 평행 스프링(1010A1, 1010B1)은 110 뉴턴의 힘을 가져 스트로크의 종료시 약 50 뉴턴의 힘으로 약 320 psig의 내부 압력을 제공하고, 유체 체적(10041)은 약 225 μL이다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스(10001)의 하우징은 약 11 mm의 직경, 약 26 mm의 길이, 약 0.8 mm의 벽 두께, 약 5.5 mm의 단부 라운드(구형) 및 약 1475 μL의 내부 체적을 갖는다. 이러한 실시예에서, 유체 체적(10041)은 약 225 μL일 수 있다.

도 10e는 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(10002)의 실시예를 도시하고 있다. 섭취 가능 디바이스(10002)는 하우징 부분(1002A2, 1002B2), 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(10042), 노즐(10062), 노즐 개구(10082), 평행 스프링(1010A2, 1010B2), 피스톤(10122), 핀(10142), 핀(10162), 스프링(10182) 및 캡(10202)을 갖는다. 도 4a 내지 도 5b에 도시되어 있는 디바이스와 유사하게, 디바이스(10002)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 디바이스 내의 분배 가능 물질은 미리 압축된다. 그러나, 핀(10142, 10162)은 스프링(1010A2, 1010B2) 및 피스톤(10122)의 압력이 노즐 개구(10082)를 통해 유체 체적(10042) 내의 분배 가능 물질을 가압하는 것을 방지한다. 디바이스(10002)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀(10142)은 침식, 분해, 및/또는 용해되고, 핀(10162)은 스프링(1010A2, 1010B2) 및 피스톤(10122)으로부터의 압력을 다시 유지하기에 충분하지 않다. 따라서, 스프링(1010A2, 1010B2) 및 피스톤(10122)의 압력이 분배 가능 물질에 인가되어, 캡(10182)을 전방으로 신속하게 이동 제거하도록 스프링(10202)을 가압한다. 이는 분배 가능 물질이 제트의 형태로 개구(10082) 외부로 전달되도록 디바이스(10002) 외부의 환경에 노즐 개구(10082)를 급속하게 노출시킨다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다. 몇몇 실시예에서, 스프링(10182)의 스프링력은 약 12 뉴턴의 힘을 갖고, 평행 스프링(1010A2, 1010B2)은 58 뉴턴의 힘을 가져 스트로크의 종료시 약 25 뉴턴의 힘으로 약 320 psig의 내부 압력을 제공하고, 유체 체적(10042)은 약 120 μL이다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스(10002)의 하우징은 약 8.5 mm의 직경, 약 23.3 mm의 길이, 약 0.75 mm의 벽 두께, 약 4.25 mm의 단부 라운드(구형) 및 약 775 μL의 내부 체적을 갖는다. 이러한 실시예에서, 유체 체적(10042)은 약 120 μL일 수 있다.

도 11은 하우징(1102), 유체 체적(1104), 액체-가스 저장조(구동력 발생기)(1106), 구동 커플링(1108), 시일(1109), 핀(1114) 및 핀(1116)을 포함하는 섭취 가능 디바이스(1100)를 도시하고 있다. 섭취 가능 디바이스(1100)는, 대상체가 디바이스를 삼키기 전에, 유체 체적(1104) 내의 분배 가능 물질이 구동 커플링(1108)을 통해 액체-가스 저장조(1106)로부터 압력 하에 있지만, 핀(1114, 1116)이 유체 체적(1004) 내의 분배 가능 물질이 노즐 개구(들)(도시되어 있지 않음)를 갖는 노즐(들)을 통해 디바이스(1100)로부터 전달되는 것을 방지하도록 구성된다. 디바이스(1100)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀(1114)은 침식, 분해, 및/또는 용해되고(예를 들어, pH, pH 변화, 특정 효소의 존재, 및/또는 특정 효소의 농도로 인해), 핀(1116)은 액체-가스 저장조(1106) 및 구동 커플링(1108)으로부터의 압력을 다시 유지하기에 더 이상 충분하지 않다. 따라서, 이 압력은 유체 체적(1104) 내의 분배 가능 물질에 인가되어, 분배 가능 물질을 제트의 형태로 노즐 개구(도시되어 있지 않음) 외부로 가압한다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다.

도 12는 제1 하우징 부분(1202A), 제2 하우징 부분(1202B), 유체 체적(1204), 구동력 발생기(1206), 노즐 개구(1210)를 갖는 노즐(1208), 플러그(1212), 시일(1214), 시일(1216) 및 멤브레인(1218)을 포함하는 섭취 가능 디바이스(1200)를 도시하고 있다. 섭취 가능 디바이스(1200)는, 대상체가 디바이스를 삼키기 전에, 유체 체적(1204) 내의 분배 가능 물질이 구동력 발생기(1206)로부터의 압력 하에 있지만, 플러그(1212)가 유체 체적(1204) 내의 분배 가능 물질이 노즐 개구(1210)를 통해 디바이스(1200)로부터 전달되는 것을 방지하도록 구성된다. 디바이스(1200)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 플러그(1212)는 침식, 분해 및/또는 용해되어(예를 들어, pH, pH의 변화, 특정 효소의 존재, 및/또는 특정 효소의 농도로 인해), 구동력 발생기(1206)로부터의 압력은 시일(1216)(시일과 같은 비교적 낮은 기계적 강도 재료로 제조됨)를 파괴하게 되는데, 이는 멤브레인(1218)이 유체 체적(1204) 내로 팽창하게 하여, 제트의 형태로 노즐 개구(1210) 외부로 분배 가능 물질을 가압한다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다.

하우징 부분(1202A)(멤브레인(1218)을 포함함)은 초기에 서로 분리된다. 플러그는 노즐(1210) 내에 배치되고, 분배 가능 물질은 유체 체적(1204) 내에 배치되고, 시일(1216)이 추가된다. 분배 가능 물질(치료제를 포함함)은 먼저 멸균되고, 이어서 무균 조건 하에서 유체 체적(1204) 내에 배치된다. 구동력 발생기(1206)는 깨끗한 환경에서 제조되고, 이어서 하우징 부분(1202B)과 합체되고, 그 후에 멤브레인(1218)이 추가된다. 후속적으로, 하우징 부분(1202A, 1202B)은 깨끗한 환경에서 결합되어 섭취 가능 디바이스(1200)를 생성한다.

도 13은 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(1300)의 실시예를 도시하고 있다. 디바이스(1300)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(1304), 노즐(1306), 노즐 개구(1308), 인장된 스프링(1310), 구동력 발생기(1312), 디바이스 주위의 밴드(1314), 시일(1315), 캡(1318), 멤브레인(1317) 및 시일(1320)을 구비한 하우징(1302)을 갖는다. 디바이스(1300)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 디바이스 내의 분배 가능 물질은 미리 압축된다. 그러나, 밴드(1314)는 구동력 발생기(1312)의 압력이 스프링(1310) 내의 장력을 완화시키는 것을 방지하여, 유체 체적(1304) 내의 분배 가능 물질이 노즐 개구(1308)를 통해 진행하는 것이 방지되게 된다. 디바이스(1300)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 밴드(1314)는 침식, 분해 및/또는 용해된다. 따라서, 스프링(1310) 내의 장력이 완화되고, 스프링은 밴드(1314)가 위치되어 있는 위치로 이동하여, 이에 의해 분배 가능 물질이 제트의 형태로 개구(1308) 외부로 전달되도록 디바이스(1300) 외부의 환경에 노즐 개구(1308)를 급속하게 노출시킨다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다.

도 14는 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(1400)의 실시예를 도시하고 있다. 디바이스(1400)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(1404), 유체 체적(1404)을 형성하는 멤브레인(1405), 노즐(1406)로 이어지는 개구(1407), 노즐 개구(1408), 인장된 스프링(1410), 압축 가스(구동력 발생기)(1412), 밴드(1414), 캡(1418) 및 시일(1420)을 구비한 하우징(1402)을 갖는다. 디바이스(1400)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 디바이스 내의 분배 가능 물질은 미리 압축된다. 그러나, 밴드(1414)는 스프링(1410)을 인장 상태로 유지하여, 유체 체적(1404) 내의 분배 가능 물질이 노즐 개구(1408)를 통해 진행하는 것이 방지되게 된다. 디바이스(1400)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 밴드(1414)는 침식, 분해, 및/또는 용해되어, 밴드(1414)가 위치되어 있는 위치로 이동하는 스프링(1410) 내의 장력을 완화하고, 이에 의해 분배 가능 물질이 제트의 형태로 개구(1408)의 외부로 전달되도록 노즐 개구(1408)를 디바이스(1400) 외부의 환경에 급속하게 노출시킨다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다.

몇몇 실시예에서, 분배 가능 물질은 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼킬 때 압력 하에 있지 않다. 이하는 이러한 섭취 가능 디바이스의 예시적인 예이다.

예로서, 도 15a는 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(1500)의 실시예를 도시하고 있다. 도 15b는 섭취 가능 디바이스(1500)의 분해도를 도시하고 있다. 섭취 가능 디바이스(1500)는 하우징 부분(1502A, 1502B), 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(1504), 노즐(1506), 노즐 개구(1508), 평행 스프링(1510A, 1510B), 플런저(1511), 피스톤(1512), 피스톤(1513), 핀(1514) 및 핀(1516)을 갖는다. 디바이스(1500)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 핀(1514, 1516)은 유체 체적(1504) 내의 분배 가능 물질이 스프링(1510A, 1510B), 플런저(1511) 및 피스톤(1512)으로부터 압력 하에 있는 것을 방지한다. 따라서, 핀(1514, 1516)은 스프링(1510A, 1510B), 플런저(1511) 및 피스톤(1512)의 압력이 유체 체적(1504) 내의 분배 가능 물질을 개구(1508)를 통해 가압하는 것을 방지한다. 디바이스(1500)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀(1514)은 침식, 분해, 및/또는 용해되고(예를 들어, pH, pH 변화, 특정 효소의 존재, 및/또는 특정 효소의 농도로 인해), 핀(1516)은 스프링(1510A, 1510B), 플런저(1511) 및 피스톤(1512)으로부터의 압력을 다시 유지하기에 더 이상 충분하지 않다. 따라서, 스프링(1510A, 1510B), 플런저(1511) 및 피스톤(1512)의 압력은 유체 체적(1504) 내의 분배 가능 물질에 인가되어, 분배 가능 물질을 제트의 형태로 노즐 개구(1508) 외부로 가압한다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다.

도 15c는 섭취 가능 디바이스(1500)를 조립하는 프로세스의 양태를 도시하고 있다. 단계 1520 및 1522에서, 하우징 부분(1502B) 및 피스톤(1513)은 조합 및 멸균되고, 분배 가능 물질(1504)은 무균 환경에서 하우징 부분(1502B)에 추가되고, 구동 피스톤(1511)은 하우징 부분(1502B)에 추가되어 하우징 부분(1502B) 내에 분배 가능 물질(1504)을 밀봉한다. 단계 1524에서, 하우징 부분(1502A) 및 그 구성요소는 깨끗한 환경에서 조립된다. 구동 플런저(1512)는 스프링(1510A, 1510B)을 압축하기 위해 사용되고, 구동 플런저(1512)는 핀(1514, 1516)을 통해 제 위치에 유지된다. 단계 1526에서, 최종 모듈은 깨끗한 환경에서 조립되어 섭취 가능 디바이스(1500)를 생성한다.

도 16은 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼키기 전에 압력이 분배 가능 물질에 인가되지 않는 섭취 가능 디바이스의 사용에 대한 예시적인 프로세스 흐름도(1600)를 도시하고 있다. 프로세스는 환자가 섭취 가능 디바이스를 삼킬 때인 단계 1602에서 시작된다. 단계 1604에서, 촉발 조건(예를 들어, pH, pH 변화, 특정 효소의 존재, 특정 효소의 농도)이 GI 관에서 충족되고, 이에 의해 구동력 발생기가 촉발된다. 단계 1606에서, 구동력 메커니즘이 분배 가능 물질에 압력을 인가하여, 각각의 개구에 대해 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질의 제트의 전달을 야기한다. 단계 1608에서, 제트는 제트가 대상체의 GI 조직에 영향을 주기 위해 충분한 제트 안정 길이를 갖는다. 단계 1610에서, 제트의 피크 제트 전력은 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 달성하기에 충분하다. 단계 1612에서, 분배 가능 물질의 유체 압력은 전달 중에 감소하지만, 피크 제트 전력이 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 달성하기에 계속 충분하도록 충분하다.

도 17은 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼킬 때 압력 하에 있지 않은 분배 가능 물질을 수납하는, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(1700)의 실시예를 도시하고 있다. 디바이스(1700)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(1704), 노즐(1706), 노즐 개구(1708), 개구(1708) 위의 덮개(1709), 스프링(1710), 피스톤(1712), 유체 장벽(1713)(분배 가능 물질이 피스톤(1712) 또는 스프링(1710)에 접촉하는 것을 방지하기 위한), 핀(1714) 및 핀(1716)을 구비한 하우징(1702)을 갖는다. 디바이스(1700)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 핀(1714, 1716)은 유체 체적(1704) 내의 분배 가능 물질이 스프링(1710) 및 피스톤(1712)으로부터 압력 하에 있는 것을 방지하고, 덮개(1709)는 분배 가능 물질이 개구(1708)를 통해 디바이스를 빠져나가는 것을 방지한다. 디바이스(1700)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀(1714)은 침식, 분해, 및/또는 용해되고(예를 들어, pH, pH 변화, 특정 효소의 존재, 및/또는 특정 효소의 농도로 인해), 핀(1716)은 스프링(1710) 및 피스톤(1712)으로부터의 압력을 다시 유지하기에 더 이상 충분하지 않다. 따라서, 스프링(1710) 및 피스톤(1712)의 압력은 유체 체적(1704) 내의 분배 가능 물질에 인가되어, 분배 가능 물질이 제트의 형태로 노즐 개구(1708) 외부로 전달되도록 비교적 낮은 기계적 강도 재료(예를 들어, 포일 또는 필름)로 제조된 시일(1709)이 파괴되도록 가압한다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다.

도 18은 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼킬 때 압력 하에 있지 않은 분배 가능 물질을 수납하는, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(1800)의 실시예를 도시하고 있다. 디바이스(1800)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(1804), 노즐(1806), 노즐 개구(1808), 개구(1808) 위의 덮개(1809), 스프링(1810), 피스톤(1812), 핀(1814) 및 핀(1816)을 구비한 하우징(1802)을 갖는다. 디바이스(1800)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 핀(1814, 1816)은 유체 체적(1804) 내의 분배 가능 물질이 스프링(1810) 및 피스톤(1812)으로부터 압력 하에 있는 것을 방지하고, 덮개(1809)는 분배 가능 물질이 개구(1808)를 통해 디바이스를 빠져나가는 것을 방지한다. 디바이스(1800)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀(1814)은 침식, 분해, 및/또는 용해되고(예를 들어, pH, pH 변화, 특정 효소의 존재, 및/또는 특정 효소의 농도로 인해), 핀(1816)은 스프링(1810) 및 피스톤(1812)으로부터의 압력을 다시 유지하기에 더 이상 충분하지 않다. 따라서, 스프링(1810) 및 피스톤(1812)의 압력은 유체 체적(1804) 내의 분배 가능 물질에 인가되어, 분배 가능 물질이 제트의 형태로 노즐 개구(1808) 외부로 전달되도록 비교적 낮은 기계적 강도 재료(예를 들어, 포일 또는 필름)로 제조된 시일(1809)이 파괴되도록 가압한다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다.

도 19a는 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼킬 때 압력 하에 있지 않은 분배 가능 물질을 수납하는, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(1900)의 실시예를 도시하고 있다. 도 19b는 섭취 가능 디바이스(1900)의 분해도이다. 섭취 가능 디바이스(1900)는 캡(1901), 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(1904)을 갖는 하우징 부분(1902A, 1902B), 노즐(1906), 노즐 개구(1908), 개구(1908) 위의 덮개(1909), 시일(1913), 스프링(1910), 가스 실린더(1911), 가스 실린더(1911)를 둘러싸는 멤브레인(1915), 관통기(1912), 핀(1914), 핀(1916) 및 O-링(1919)을 갖는다. 캡(1901)은 대상체가 섭취 가능 디바이스(1900)를 삼키기 전에 제거된다. 디바이스(1900)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 핀(1914, 1916)은 스프링(1910) 및 관통기(1912)를 제 위치에 유지함으로써 유체 체적(1904) 내의 분배 가능 물질이 압력 하에 있는 것을 방지한다. 디바이스(1900)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀(1914)은 침식, 분해, 및/또는 용해되고(예를 들어, pH, pH 변화, 특정 효소의 존재, 및/또는 특정 효소의 농도로 인해), 핀(1916)은 스프링(1910)으로부터의 압력을 다시 유지하기에 더 이상 충분하지 않다. 스프링은 관통기(1912)를 가스 실린더(1911) 내로 가압하여, 가스 실린더(1911)를 천공하여 상승된 압력에서 가스가 실린더(1911)를 떠나게 한다. 이는 실린더가 멤브레인(1915)을 가압하게 하고, 멤브레인은 시일(1913)에 대해 팽창한다. 시일(1913)은 팽창 멤브레인(1915)에 의해 가압될 때 파괴되는 비교적 낮은 기계적 강도 재료(예를 들어, 포일 또는 필름)로 제조된다. 이는 팽창 멤브레인(1915)이 유체 체적(1904) 내의 분배 가능 물질에 대해 압력을 인가하게 한다. 이는 비교적 낮은 기계적 강도 재료(예를 들어, 포일 또는 필름)로 제조된 덮개(1909)가 파괴되게 하여, 분배 가능 물질이 제트의 형태로 노즐 개구(1908) 외부로 전달되게 된다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스(1900)의 하우징은 약 26 밀리미터 길이이고, 약 11 mm의 직경, 약 0.8 mm 뉴턴의 벽 두께, 약 1.5 mm의 단부 라운드, 약 1685 μL의 내부 체적을 갖는다. 이러한 실시예에서, 유체 체적(1904)은 약 425 μL일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스(1900)는 덮개(1909)를 포함하지 않는다.

도 19c는 섭취 가능 디바이스(1900)의 조립을 위한 프로세스의 특정 양태를 개략적으로 도시하고 있다. 단계 1920에서, 하우징 부분(1902)은 캡(1901) 및 덮개(1909)와 조합된다. 단계 1922에서, 분배 가능 물질(1904)은 무균 환경에서 하우징 부분(1902B)에 추가되고, 시일(1913)이 추가된다. 단계 1924에서, 하우징 부분(1902A) 및 그 구성요소는 깨끗한 환경에서 조립된다. 관통기(1912)는 핀(1914, 1916)에 의해 제 위치에 유지되고, 가스 실린더(1911)는 이 조립체의 구성요소에 의해 제 위치에 유지된다. 단계 1926에서, 최종 모듈은 조합되어 섭취 가능 디바이스(1900)를 제공한다.

도 19d는 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼킬 때 압력 하에 있지 않은 분배 가능 물질을 수납하는, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(19001)의 실시예를 도시하고 있다. 섭취 가능 디바이스(19001)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(19041)을 갖는 하우징 부분(1902A1, 1902B1), 노즐(19061), 노즐 개구(19081), 개구(19081) 위의 덮개(19091), 스프링(19101), 가스 실린더(19111), 피스톤(19151), 관통기(19121) 및 O-링(19191)을 갖는다. 촉발 메커니즘으로서 사용되는 핀은 도 19d에 도시되어 있지 않지만, 도 19a의 핀(1914, 1916)과 유사하게 구성된다. 디바이스(19001)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 핀은 스프링(19101) 및 관통기(19121)를 제 위치에 유지함으로써 유체 체적(19041) 내의 분배 가능 물질이 압력 하에 있는 것을 방지한다. 디바이스(19001)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀 중 하나는 침식, 분해, 및/또는 용해되고(예를 들어, pH, pH 변화, 특정 효소의 존재, 및/또는 특정 효소의 농도로 인해), 다른 핀은 스프링(19101)으로부터의 압력을 다시 유지하기에 더 이상 충분하지 않다. 스프링은 관통기(19121)를 가스 실린더(19111) 내로 가압하여, 가스 실린더(19111)를 천공하여 상승된 압력에서 가스가 실린더(19111)를 떠나게 한다. 이는 가스 실린더(19111)가 피스톤(19151)을 가압하고 유체 체적(19041)에 압력을 인가하게 한다. 이는 비교적 낮은 기계적 강도 재료(예를 들어, 포일 또는 필름)로 제조된 덮개(19091)가 파괴되게 하여, 분배 가능 물질이 제트의 형태로 노즐 개구(19081) 외부로 전달되게 된다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스(19001)의 하우징은 약 11 mm의 직경, 약 26 mm의 길이, 약 0.8 mm의 벽 두께, 약 5.5 mm의 단부 라운드(구형) 및 약 1475 μL의 내부 체적을 갖는다. 이러한 실시예에서, 유체 체적(19041)은 약 400 μL일 수 있고, 가스 실린더(19111) 내의 가스 체적은 약 255 μL일 수 있다.

도 19e는 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼킬 때 압력 하에 있지 않은 분배 가능 물질을 수납하는, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(19002)의 실시예를 도시하고 있다. 섭취 가능 디바이스(19002)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(19042)을 갖는 하우징 부분(1902A2, 1902B2), 노즐(19062), 노즐 개구(19082), 개구(19082) 위의 덮개(19092), 스프링(19102), 가스 실린더(19112), 피스톤(19152), 관통기(19122) 및 O-링(19192)을 갖는다. 촉발 메커니즘으로서 사용되는 핀은 도 19e에 도시되어 있지 않지만, 도 19a의 핀(1914, 1916)과 유사하게 구성된다. 디바이스(19002)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 핀은 스프링(19102) 및 관통기(19122)를 제 위치에 유지함으로써 유체 체적(19042) 내의 분배 가능 물질이 압력 하에 있는 것을 방지한다. 디바이스(19002)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀 중 하나는 침식, 분해, 및/또는 용해되고(예를 들어, pH, pH 변화, 특정 효소의 존재, 및/또는 특정 효소의 농도로 인해), 다른 핀은 스프링(19102)으로부터의 압력을 다시 유지하기에 더 이상 충분하지 않다. 스프링은 관통기(19122)를 가스 실린더(19112) 내로 가압하여, 가스 실린더(19112)를 천공하여 상승된 압력에서 가스가 실린더(19112)를 떠나게 한다. 이는 가스 실린더(19112)가 피스톤(19152)을 가압하고 유체 체적(19042)에 압력을 인가하게 한다. 이는 비교적 낮은 기계적 강도 재료(예를 들어, 포일 또는 필름)로 제조된 덮개(19092)가 파괴되게 하여, 분배 가능 물질이 제트의 형태로 노즐 개구(19082) 외부로 전달되게 된다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스(19002)의 하우징은 약 9.9 mm의 직경, 약 26.1 mm의 길이, 약 0.7 mm의 벽 두께, 약 445 μL의 유체 체적(19042), 약 193 μL의 가스 실린더(19112) 내의 가스 체적을 갖는다.

도 19f는 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼킬 때 압력 하에 있지 않은 분배 가능 물질을 수납하는, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(19003)의 실시예를 도시하고 있다. 섭취 가능 디바이스(19003)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(19043)을 갖는 하우징 부분(1902A3, 1902B3), 노즐(19063), 노즐 개구(19083), 개구(19083) 위의 덮개(19093), 스프링(19103), 가스 실린더(19113), 핀(19143), 핀(19163), 피스톤(19153), 관통기(19123) 및 O-링(19193)을 갖는다. 디바이스(19003)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 핀(19143, 19163)은 스프링(191033) 및 관통기(19123)를 제 위치에 유지함으로써 유체 체적(19043) 내의 분배 가능 물질이 압력 하에 있는 것을 방지한다. 디바이스(19003)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀(19143)은 침식, 분해, 및/또는 용해되고(예를 들어, pH, pH 변화, 특정 효소의 존재, 및/또는 특정 효소의 농도로 인해), 핀(19163)은 스프링(19103)으로부터의 압력을 다시 유지하기에 더 이상 충분하지 않다. 스프링은 관통기(19123)를 가스 실린더(19113) 내로 가압하여, 가스 실린더(19113)를 천공하여 상승된 압력에서 가스가 실린더(19113)를 떠나게 한다. 이는 가스 실린더(19113)가 피스톤(19153)을 가압하고 유체 체적(19043)에 압력을 인가하게 한다. 이는 비교적 낮은 기계적 강도 재료(예를 들어, 포일 또는 필름)로 제조된 덮개(19093)가 파괴되게 하여, 분배 가능 물질이 제트의 형태로 노즐 개구(19083) 외부로 전달되게 된다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스(19003)의 하우징은 약 8.5 mm의 직경, 약 23.3 mm의 길이, 약 0.7 mm의 벽 두께, 약 4.25 mm의 단부 라운드(구형), 및 약 775 μL의 내부 체적을 갖는다. 이러한 실시예에서, 유체 체적(19043)은 약 205 μL일 수 있고, 가스 실린더(19113) 내의 가스 체적은 약 160 μL일 수 있다.

도 19g는 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼킬 때 압력 하에 있지 않은 분배 가능 물질을 수납하는, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(19004)의 실시예를 도시하고 있다. 섭취 가능 디바이스(19004)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(19044)을 갖는 하우징 부분(1902A4, 1902B4), 노즐(19064), 노즐 개구(19084), 개구(19084) 위의 덮개(19094), 스프링(19104), 가스 실린더(19114), 핀(19144), 핀(19164), 가스 실린더(19114), 시일(19134), 멤브레인(19154), 관통기(19124), 핀(19144) 및 핀(19164) 및 O-링(19194)을 갖는다. 디바이스(19004)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 핀(19144, 19164)은 스프링(19104) 및 관통기(19124)를 제 위치에 유지함으로써 유체 체적(19044) 내의 분배 가능 물질이 압력 하에 있는 것을 방지한다. 디바이스(19004)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀(19144)은 침식, 분해, 및/또는 용해되고(예를 들어, pH, pH 변화, 특정 효소의 존재, 및/또는 특정 효소의 농도로 인해), 핀(19164)은 스프링(19104)으로부터의 압력을 다시 유지하기에 더 이상 충분하지 않다. 스프링은 관통기(19124)를 가스 실린더(19114) 내로 가압하여, 가스 실린더(19114)를 천공하여 상승된 압력에서 가스가 실린더(19114)를 떠나게 한다. 이는 실린더가 멤브레인(19154)을 가압하게 하고, 멤브레인은 시일(19134)에 대해 팽창한다. 시일(19134)은 팽창 멤브레인(19154)에 의해 가압될 때 파괴되는 비교적 낮은 기계적 강도 재료(예를 들어, 포일 또는 필름)로 제조된다. 이는 팽창 멤브레인(19154)이 유체 체적(19044) 내의 분배 가능 물질에 대해 압력을 인가하게 한다. 이는 비교적 낮은 기계적 강도 재료(예를 들어, 포일 또는 필름)로 제조된 덮개(19094)가 파괴되게 하여, 분배 가능 물질이 제트의 형태로 노즐 개구(19084) 외부로 전달되게 된다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스(19004)의 하우징은 약 26 밀리미터 길이이고, 약 11 mm의 직경 및 약 0.8 mm 뉴턴의 벽 두께를 갖는다. 이러한 실시예에서, 유체 체적(19044)은 약 410 μL일 수 있다. 이러한 실시예에서, 가스 실린더(19114)의 가스 체적은 약 216 μL일 수 있고, 스프링(19104)은 약 80 뉴턴의 힘을 제공할 수 있다.

도 19h는 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼킬 때 압력 하에 있지 않은 분배 가능 물질을 수납하는, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(19005)의 실시예를 도시하고 있다. 섭취 가능 디바이스(19005)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(19045)을 갖는 하우징 부분(1902A5, 1902B5), 노즐(19065), 노즐 개구(19085), 개구(19085) 위의 덮개(19095), 스프링(19105), 가스 실린더(19115), 핀(19145), 핀(19165), 가스 실린더(19115), 멤브레인(19155), 관통기(19125), 핀(19145) 및 핀(19165) 및 O-링(19195)을 갖는다. 디바이스(19005)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 핀(19145, 19165)은 스프링(19105) 및 관통기(19125)를 제 위치에 유지함으로써 유체 체적(19045) 내의 분배 가능 물질이 압력 하에 있는 것을 방지한다. 디바이스(19005)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀(19145)은 침식, 분해, 및/또는 용해되고(예를 들어, pH, pH 변화, 특정 효소의 존재, 및/또는 특정 효소의 농도로 인해), 핀(19165)은 스프링(19105)으로부터의 압력을 다시 유지하기에 더 이상 충분하지 않다. 스프링은 관통기(19125)를 가스 실린더(19115) 내로 가압하여, 가스 실린더(19115)를 천공하여 상승된 압력에서 가스가 실린더(19115)를 떠나게 한다. 이는 실린더가 멤브레인(19155)을 가압하게 하고, 멤브레인은 팽창 멤브레인(19155)이 유체 체적(19045) 내의 분배 가능 물질에 대해 압력을 인가하게 한다. 이는 비교적 낮은 기계적 강도 재료(예를 들어, 포일 또는 필름)로 제조된 덮개(19095)가 파괴되게 하여, 분배 가능 물질이 제트의 형태로 노즐 개구(19085) 외부로 전달되게 된다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다. 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스(19005)의 하우징은 약 23.3 밀리미터 길이이고, 약 8.5 mm의 직경 및 약 0.7 mm의 벽 두께를 갖는다. 이러한 실시예에서, 유체 체적(19045)은 약 300 μL일 수 있다. 이러한 실시예에서, 가스 실린더(19115)의 가스 체적은 약 247 μL일 수 있다.

도 19i는 하우징 부분(19028), 멤브레인(19018)을 갖는 가스 실린더(19118), 장용 재료(19148)를 통해 제 위치에 유지되는 관통기(19128) 및 편향된 다이어프램(19039)을 포함하는 섭취 가능 디바이스의 부분을 도시하고 있다. 도 19j는 장용 재료(19148)가 분해/용해/침식한 후의 섭취 가능 디바이스의 대응 부분을 도시하고 있다. 다이어프램(19038)은 관통기(19126)가 멤브레인(19016)을 천공하여, 가스 실린더(19116) 내의 가스가 배출하게 하도록 이동되었다. 도시되어 있지는 않지만, 가스 압력은 다른 하우징 부분(예를 들어, 약물 모듈의 하우징 부분)이 이동하게 하여, 노즐 개구를 노출시켜 분배 가능 물질이 경상피 전달을 위한 제트 형태로 섭취 가능 디바이스를 떠나게 한다.

도 19k는 하우징 부분(19026), 멤브레인(19016)을 갖는 가스 실린더(19116), 장용 재료(19146)를 통해 제 위치에 유지되는 관통기(19126), 안정화 요소(19036A, 19036B), 및 편향 요소(19038)(예를 들어, 디스크 스프링)를 포함하는 섭취 가능 디바이스의 부분을 도시하고 있다. 도 19k는 장용 재료(19146)가 분해/용해/침식한 후의 섭취 가능 디바이스의 대응 부분을 도시하고 있다. 스프링 편향 요소(19038)는 관통기(19126)가 멤브레인(19016)을 천공하여, 가스 실린더(19116) 내의 가스가 배출하게 하도록 이동되었다. 도시되어 있지는 않지만, 가스 압력은 다른 하우징 부분(예를 들어, 약물 모듈의 하우징 부분)이 이동하게 하여, 노즐 개구를 노출시켜 분배 가능 물질이 경상피 전달을 위한 제트 형태로 섭취 가능 디바이스를 떠나게 한다.

도 20a는 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼킬 때 압력 하에 있지 않은 분배 가능 물질을 수납하는, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(2000)의 실시예를 도시하고 있다. 디바이스(2000)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(2004)을 갖는 하우징 부분(2002A, 2002B), 노즐(2006), 노즐 개구(2008), 개구(2008) 위의 시일(2009), 시일(2013), 가스 실린더(2011), 시일(2013)과 가스 실린더(2011) 사이의 멤브레인(2015), 편향된 관통기(2012), 및 플러그(2013)를 갖는다. 디바이스(2000)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 플러그(2013)는 도 20a에 도시되어 있는 바와 같이 관통기를 그 편향된 위치에 유지한다. 디바이스(2000)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 플러그(2013)는 침식, 분해 및/또는 용해되고(예를 들어, pH, pH 변화, 특정 효소의 존재, 및/또는 특정 효소의 농도로 인해), 관통기(2012)는 축방향으로 이동하여 가스 실린더(2011)를 관통하고 상승된 압력의 가스가 실린더(2011)를 떠나게 한다. 이는 실린더가 멤브레인(2015)을 가압하게 하고, 멤브레인은 시일(2013)을 파괴하여 압력이 유체 체적(2004) 내의 분배 가능 물질에 대해 인가되게 한다. 이는 비교적 낮은 기계적 강도 재료(예를 들어, 포일 또는 필름)로 제조된 덮개(2009)가 파괴되게 하여, 분배 가능 물질이 제트의 형태로 노즐 개구(2008) 외부로 전달되게 된다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다.

도 20b는 섭취 가능 디바이스(2000)의 조립체의 특정 양태를 개략적으로 도시하고 있다. 하우징 부분(2002A)(시일(2013)을 포함함) 및 하우징 부분(2002B)(멤브레인(2015), 가스 실린더(2011) 및 관통기(2012)를 포함함)은 초기에 서로로부터 분리된다. 분배 가능 물질(치료제를 포함함)은 먼저 멸균되고, 이어서 무균 조건 하에서 유체 체적(2004) 내에 배치된다. 하우징 부분(2002B) 내의 구성요소는 깨끗한 환경에서 조립된다. 후속적으로, 하우징 부분(2002A, 2002B)은 깨끗한 환경에서 결합되어 섭취 가능 디바이스(2000)를 생성한다.

도 21a는 대상체가 섭취 가능 디바이스를 삼킬 때 압력 하에 있지 않은 분배 가능 물질을 수납하는, 경상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(2100)의 실시예를 도시하고 있다. 디바이스(2100)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(2104)을 갖는 하우징 부분(2102A, 2102B), 노즐(2106), 노즐 개구(2108), 벨로우즈(2110), 가스 실린더(2111), 편향된 관통기(2112), 및 플러그(2113)를 갖는다. 디바이스(2100)가 대상체에 의해 삼켜질 때, 플러그(2113)는 도 20a에 도시되어 있는 바와 같이 관통기를 그 편향된 위치에 유지한다. 디바이스(2100)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 플러그(2113)는 침식, 분해 및/또는 용해되고(예를 들어, pH, pH 변화, 특정 효소의 존재, 및/또는 특정 효소의 농도로 인해), 관통기(2112)는 축방향으로 이동하여 가스 실린더(2111)를 관통하고 상승된 압력의 가스가 실린더(2111)를 떠나게 한다. 이 가스 압력은 벨로우즈(2110)에 대한 가압에 대해 인가되어, 벨로우즈(2110)를 야기하여 벨로우즈(21120)(도시되어 있지 않음) 내의 구멍이 노즐(2106)과 정렬되게 하여 분배 가능 물질이 제트의 형태로 노즐 개구(2008) 외부로 전달되게 된다. 이는 분배 가능 물질에 함유된 치료제의 경상피 전달을 야기한다.

도 21b는 섭취 가능 디바이스(2100)의 조립체의 특정 양태를 개략적으로 도시하고 있다. 하우징 부분(2102A)(벨로우즈(2110)를 포함함) 및 하우징 부분(2102B)(가스 실린더(2111) 및 관통기(2112)를 포함함)는 초기에 서로 분리된다. 분배 가능 물질(치료제를 포함함)은 먼저 멸균되고, 이어서 무균 조건 하에서 유체 체적(2104) 내에 배치된다. 하우징 부분(2102B) 내의 구성요소는 깨끗한 환경에서 조립된다. 후속적으로, 하우징 부분(2102A, 2102B)은 깨끗한 환경에서 결합되어 섭취 가능 디바이스(2100)를 생성한다.

상피 전달을 위한 디바이스

일반적으로, 상피 전달은 대상체의 GI 관 내의 임의의 원하는 위치에서 달성될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 상피 전달은 예를 들어 십이지장, 공장 및/또는 회장 내에서와 같은, 대상체의 소장 내에서 달성된다. 특정 실시예에서, 상피 전달은 예를 들어 맹장 또는 결장과 같은, 대상체의 대장 내에서 달성된다.

몇몇 실시예에서, 상피 전달은 상피 전달과 관련하여 전술된 섭취 가능 디바이스 중 임의의 하나를 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 실시예에서, 관련 파라미터는 일반적으로 이에 따라 수정된다. 전형적으로, 이러한 수정은 관련 파라미터에 대한 값을 수정하는 것을 수반한다. 예가 이하의 단락에 제공된다.

일반적으로, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 1 mW(예를 들어, 적어도 약 1.5 mW, 적어도 약 2 mW, 적어도 약 2.5 mW) 및/또는 최대 약 4 mW(예를 들어, 최대 약 3.5 mW, 최대 약 3mW)의 피크 제트 전력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 1 mW 내지 약 4 mW(예를 들어, 약 1 mW 내지 약 3.5 mW, 약 2 mW 내지 약 3 mW)의 피크 제트 전력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 2 psig(예를 들어, 약 2.5 psig, 약 3 psig, 약 3.5 psig, 약 4 psig) 및/또는 최대 약 10 psig(예를 들어, 최대 약 8 psig, 최대 약 6 psig, 최대 약 5 psig)의 피크 제트 압력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 2 psig 내지 약 10 psig(예를 들어, 약 2.5 psig 내지 약 8 psig, 약 3 psig 내지 약 6 psig, 약 3.5 psig 내지 약 5 psig, 약 4 psig 내지 약 5 psig)의 피크 제트 압력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.5 mN(예를 들어, 적어도 약 0.6 mN, 적어도 약 0.7 mN, 적어도 약 0.8 mN, 적어도 약 0.9 mN) 및/또는 최대 약 2 mN(예를 들어, 최대 약 1.8 mN, 최대 약 1.6 mN, 최대 약 1.4 mN, 최대 약 1.2 mN)의 피크 제트 힘을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 0.5 mN 내지 약 2 mN(예를 들어, 약 0.6 mN 내지 약 1.8 mN, 약 0.7 mN 내지 약 1.6 mN, 약 0.8 mN 내지 약 1.4 mN, 약 0.9 mN 내지 약 1.2 mN)의 피크 제트 힘을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 2 m/s(예를 들어, 적어도 약 3 m/s, 적어도 약 4 m/s, 적어도 약 5 m/s) 및/또는 최대 약 20 m/s(예를 들어, 최대 약 15 m/s, 최대 약 10 m/s, 최대 약 8 m/s)의 최소 제트 속도를 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 2 m/s 내지 약 20 m/s(예를 들어, 약 3 m/s 내지 약 15 m/s, 약 4 m/s 내지 약 10 m/s, 약 5 m/s 내지 약 8 m/s)의 피크 제트 속도를 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 3.62 psig 내지 약 21.76 psig(예를 들어, 약 3.62 psig 내지 약 18.13 psig, 약 3.62 psig 내지 약 14.50 psig, 약 3.62 psig 내지 약 10.88 psig, 약 3.62 psig 내지 약 7.25 psig, 약 4.35 psig 내지 약 7.25 psig, 약 4.35 psig)의 내부 압력을 제공하도록 구성된다.

일반적으로, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 3.62 psig 내지 약 21.76 psig(예를 들어, 약 3.62 psig 내지 약 18.13 psig, 약 3.62 psig 내지 약 14.50 psig, 약 3.62 psig 내지 약 10.88 psig, 약 3.62 psig 내지 약 7.25 psig, 약 4.35 psig 내지 약 7.25 psig, 약 4.35 psig)의 노즐 압력을 제공하도록 구성된다.

일반적으로, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 3.62 psig 내지 약 21.76 psig(예를 들어, 약 3.62 psig 내지 약 18.13 psig, 약 3.62 psig 내지 약 14.50 psig, 약 3.62 psig 내지 약 10.88 psig, 약 3.62 psig 내지 약 7.25 psig, 약 4.35 psig 내지 약 7.25 psig, 약 4.35 psig)의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된다.

일반적으로, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 50 마이크로리터(μL)(예를 들어, 적어도 약 100 μL, 적어도 약 150 μL, 적어도 약 200 μL, 적어도 약 250 μL) 및/또는 최대 약 800 μL(예를 들어, 최대 약 700 μL, 최대 약 600 μL, 최대 약 500 μL, 최대 약 400 μL)의 초기 유체 체적으로 분배 가능 물질을 수납한다. 몇몇 실시예에서, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 50 μL 내지 약 800 μL(예를 들어, 약 100 μL 내지 약 600 μL, 약 200 μL 내지 약 400 μL)의 초기 유체 체적으로 분배 가능 물질을 수납한다.

일반적으로, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 50 마이크로리터(μL)(예를 들어, 적어도 약 100 μL, 적어도 약 150 μL, 적어도 약 200 μL, 적어도 약 250 μL) 및/또는 최대 약 800 μL(예를 들어, 최대 약 700 μL, 최대 약 600 μL, 최대 약 500 μL, 최대 약 400 μL)의 분배 가능 물질의 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 50 μL 내지 약 800 μL(예를 들어, 약 100 μL 내지 약 600 μL, 약 200 μL 내지 약 400 μL)의 분배 가능 물질의 유체 체적을 갖는다.

일반적으로, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 최대 약 100 마이크로리터(μL)(예를 들어, 적어도 약 90 μL, 적어도 약 80 μL, 적어도 약 70 μL, 적어도 약 60 μL) 및/또는 최대 적어도 5 μL(예를 들어, 최대 약 10 μL, 최대 약 20 μL, 최대 약 30 μL, 최대 약 40 μL)의 최종 유체 체적으로 분배 가능 물질을 수납한다. 몇몇 실시예에서, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 30 μL 내지 약 70 μL(예를 들어, 약 40 μL 내지 약 60 μL, 약 45 μL 내지 약 55 μL)의 유체 체적으로 분배 가능 물질을 수납한다.

일반적으로, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질의 적어도 약 50%(예를 들어, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%)를 섭취 가능 디바이스로부터 점액으로 직접 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 20 마이크로리터(μL)(예를 들어, 적어도 약 25 μL, 적어도 약 μL, 적어도 약 50 μL, 적어도 약 75 μL, 적어도 약 100 μL) 및/또는 최대 약 800 μL(예를 들어, 최대 약 700 μL, 최대 약 600 μL, 최대 약 500 μL, 최대 약 400 μL, 최대 약 300 μL)의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당(예를 들어, 노즐당) 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 25 μL 내지 약 400 μL(예를 들어, 약 25 μL 내지 약 300 μL, 약 100 μL 내지 약 300 μL)의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당(예를 들어, 노즐당) 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성된다.

특정 실시예에서, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 경상피 전달에 관한 상기 설명에 개시된 바와 같이 구성되지만, 상피 전달에 대한 성능 특성(전술됨)이 달성될 수 있도록 비교적 많은 수의 노즐 및 비교적 큰 노즐 직경을 갖는다. 예로서, 몇몇 실시예에서, 상피 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 25개의 노즐(예를 들어, 적어도 30개의 노즐, 적어도 40개의 노즐, 50개의 노즐)을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 상피 전달을 위한 이러한 섭취 가능 디바이스는 30개의 노즐, 31개의 노즐, 32개의 노즐, 33개의 노즐, 34개의 노즐, 35개의 노즐, 36개의 노즐, 37개의 노즐, 38개의 노즐 또는 40개의 노즐을 갖는다. 각각의 노즐은 예를 들어 적어도 약 1 mm(예를 들어, 적어도 약 1.5 mm, 적어도 약 2 mm) 및/또는 최대 약 3 mm(예를 들어, 최대 약 2.5 mm)의 직경을 가질 수 있다. 예를 들어, 이러한 섭취 가능 디바이스에서, 각각의 노즐은 약 1 mm 내지 약 3 mm(예를 들어, 약 1 mm 내지 약 2.5 mm, 약 2 내지 2.5 mm)의 직경을 가질 수 있다.

국소 전달을 위한 디바이스

일반적으로, 국소 전달은 대상체의 GI 관 내의 임의의 원하는 위치에서 달성될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 국소 전달은 예를 들어 십이지장, 공장 및/또는 회장 내에서와 같은, 대상체의 소장 내에서 달성된다. 특정 실시예에서, 국소 전달은 예를 들어 맹장 또는 결장과 같은, 대상체의 대장 내에서 달성된다.

일반적으로, 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 5 psig(예를 들어, 적어도 약 8 psig, 적어도 약 10 psig) 및/또는 최대 약 50 psig(예를 들어, 최대 약 40 psig, 최대 약 30 psig, 최대 약 20 psig, 최대 약 15 psig)의 내부 압력을 제공하도록 구성된다. 특정 실시예에서, 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 5 psig 내지 약 50 psig(예를 들어, 약 5 psig 내지 약 30 psig, 약 5 psig 내지 약 20 psig, 약 8 psig 내지 약 20 psig, 약 10 psig 내지 약 15 psig)의 내부 압력을 제공하도록 구성된다.

일반적으로, 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 5 psig(예를 들어, 적어도 약 8 psig, 적어도 약 10 psig) 및/또는 최대 약 50 psig(예를 들어, 최대 약 40 psig, 최대 약 30 psig, 최대 약 20 psig, 최대 약 15 psig)의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된다. 특정 실시예에서, 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 5 psig 내지 약 50 psig(예를 들어, 약 5 psig 내지 약 30 psig, 약 5 psig 내지 약 20 psig, 약 8 psig 내지 약 20 psig, 약 10 psig 내지 약 15 psig)의 피크 유체 압력을 갖는 분배 가능 물질의 제트를 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 분배 가능 물질의 적어도 약 50%(예를 들어, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%)를 섭취 가능 디바이스로부터 GI 관의 내강 내로 전달하도록 구성된다.

일반적으로, 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 50 마이크로리터(μL)(예를 들어, 적어도 약 100 μL, 적어도 약 150 μL, 적어도 약 200 μL, 적어도 약 250 μL) 및/또는 최대 약 800 μL(예를 들어, 최대 약 700 μL, 최대 약 600 μL, 최대 약 500 μL, 최대 약 400 μL)의 초기 유체 체적으로 분배 가능 물질을 수납한다. 몇몇 실시예에서, 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 50 μL 내지 약 800 μL(예를 들어, 약 100 μL 내지 약 600 μL, 약 200 μL 내지 약 400 μL)의 초기 유체 체적으로 분배 가능 물질을 수납한다.

일반적으로, 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 최대 약 100 마이크로리터(μL)(예를 들어, 적어도 약 90 μL, 적어도 약 80 μL, 적어도 약 70 μL, 적어도 약 60 μL) 및/또는 최대 적어도 5 μL(예를 들어, 최대 약 10 μL, 최대 약 20 μL, 최대 약 30 μL, 최대 약 40 μL)의 최종 유체 체적으로 분배 가능 물질을 수납한다. 몇몇 실시예에서, 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 약 30 μL 내지 약 70 μL(예를 들어, 약 40 μL 내지 약 60 μL, 약 45 μL 내지 약 55 μL)의 유체 체적으로 분배 가능 물질을 수납한다.

도 23a는 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(2300)의 실시예를 도시하고 있다. 도 23b는 섭취 가능 디바이스(2300)의 분해도이다. 섭취 가능 디바이스(2300)는 하우징 부분(2302A, 2302B), 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(2304), O-링(2305) 및 밴드(2306)를 갖는다. 디바이스(2300)는 하우징 부분(2302B) 내에서 헤드 스페이스 압력을 갖지만, 밴드(2306)는 디바이스(2300)가 대상체에 의해 삼켜질 때 디바이스(2300)의 구성요소를 제 위치에 유지한다. 디바이스(2300)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 밴드(2306)는 침식, 분해 및/또는 용해되고, 헤드 스페이스 압력은 하우징 부분(2302B)이 디바이스(2300)를 떠나게 하여, 분배 가능 물질 내의 치료제가 대상체의 GI 관에 국소적으로 전달되게 한다. 섭취 가능 디바이스(2300)와 실질적으로 유사한 디자인을 갖는 실시예에서, 헤드 스페이스 압력은, 예를 들어 공기 질소(N₂), 산소(O₂), 불활성 가스(예를 들어, 아르곤(Ar), 크립톤(Kr), 헬륨(He)), 및/또는 이산화탄소(CO₂)와 같은 가스에 의해 제공된다. 섭취 가능 디바이스(2300)와 실질적으로 유사한 디자인을 갖는 실시예에서, 헤드 스페이스 압력은 섭취 가능 디바이스의 내부 압력에 대응할 수 있다. 섭취 가능 디바이스(2300)와 실질적으로 유사한 디자인을 갖는 실시예에서, 헤드 스페이스 압력은 섭취 가능 디바이스의 유체 압력에 대응할 수 있다.

도 24는 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(2400)의 실시예를 도시하고 있다. 섭취 가능 디바이스(2400)는 하우징 부분(2402A, 2402B), 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(2404), O-링(2405) 및 핀(2406, 2408)을 갖는다. 디바이스(2400)는 하우징 부분(2402B) 내에 헤드 스페이스 압력을 갖지만, 핀(2406, 2408)은 디바이스(2400)가 대상체에 의해 삼켜질 때 디바이스(2400)의 구성요소를 제 위치에 유지한다. 디바이스(2400)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀(2406, 2408)은 침식, 분해 및/또는 용해되고, 헤드 스페이스 압력은 하우징 부분(2402B)이 디바이스(2400)를 떠나게 하여, 분배 가능 물질 내의 치료제가 대상체의 GI 관에 국소적으로 전달되게 한다. 섭취 가능 디바이스(2400)와 실질적으로 유사한 디자인을 갖는 실시예에서, 헤드 스페이스 압력은, 예를 들어 공기 질소(N₂), 산소(O₂), 불활성 가스(예를 들어, 아르곤(Ar), 크립톤(Kr), 헬륨(He)), 및/또는 이산화탄소(CO₂)와 같은 가스에 의해 제공된다. 섭취 가능 디바이스(2400)와 실질적으로 유사한 디자인을 갖는 실시예에서, 헤드 스페이스 압력은 섭취 가능 디바이스의 내부 압력에 대응할 수 있다. 섭취 가능 디바이스(2400)와 실질적으로 유사한 디자인을 갖는 실시예에서, 헤드 스페이스 압력은 섭취 가능 디바이스의 유체 압력에 대응할 수 있다.

도 25는 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(2500)의 실시예를 도시하고 있다. 섭취 가능 디바이스(2500)는 하우징 부분(2502A, 2502B), 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(2504), 및 부분 코팅(2506)을 갖는다. 디바이스(2500)는 하우징 부분(2502A) 내에 헤드 스페이스 압력을 갖지만, 부분 코팅(2506)은 디바이스(2500)가 대상체에 의해 삼켜질 때 디바이스(2500)의 구성요소를 제 위치에 유지한다. 디바이스(2500)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 부분 코팅(2506)은 침식, 분해 및/또는 용해되고, 헤드 스페이스 압력은 하우징 부분(2502A, 2502B)이 서로로부터 분리되게 하여, 분배 가능 물질 내의 치료제가 대상체의 GI 관에 국소적으로 전달되게 한다. 섭취 가능 디바이스(2500)와 실질적으로 유사한 디자인을 갖는 실시예에서, 헤드 스페이스 압력은, 예를 들어 공기 질소(N₂), 산소(O₂), 불활성 가스(예를 들어, 아르곤(Ar), 크립톤(Kr), 헬륨(He)), 및/또는 이산화탄소(CO₂)와 같은 가스에 의해 제공된다. 섭취 가능 디바이스(2500)와 실질적으로 유사한 디자인을 갖는 실시예에서, 헤드 스페이스 압력은 섭취 가능 디바이스의 내부 압력에 대응할 수 있다. 섭취 가능 디바이스(2500)와 실질적으로 유사한 디자인을 갖는 실시예에서, 헤드 스페이스 압력은 섭취 가능 디바이스의 유체 압력에 대응할 수 있다.

도 26a는 국소 전달을 위해 사용될 수 있는 섭취 가능 디바이스(2600)를 도시하고 있다. 도 26b는 디바이스(2600)의 분해도이다. 디바이스(2600)는 제1 하우징 부분(2602A), 제2 하우징 부분(2602B) 및 제3 하우징 부분(2602C)을 포함한다. 디바이스(2600)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(2604), 스프링(2606), 플런저(2608), 피스톤(2610), O-링(2609), 및 대상체가 디바이스(2600)를 삼킬 때 디바이스(2600)의 구성요소를 유지하는 스토퍼 핀(2612)을 더 포함한다. 디바이스(2600)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀(2612)은 침식, 분해 및/또는 용해된다. 따라서, 스프링(2606)의 압력은 플런저(2608)에 인가되고, 이는 피스톤(2610)을 축방향으로 이동시킨다. 이 압력은 유체 체적(2604) 내의 분배 가능 물질로 전달되고, 이는 하우징 부분(2602C)이 디바이스(2600)로부터 제거되게 하고, 분배 가능 물질 내의 치료제는 국소적으로 전달된다.

도 26c는 섭취 가능 디바이스(2600)를 조립하는 단계의 양태를 도시하고 있다. 단계 2620에서, 하우징 부분(2602B, 2602C)이 조합되고, 이어서 멸균된다. 단계 2622에서, 분배 가능 물질(2604)은 무균 환경에서 하우징 부분(2602B, 2602C) 내에 배치되고 이어서 피스톤(2610) 내에 밀봉된다. 단계 2624에서, 하우징 부분(2602A) 및 그 구성요소는 깨끗한 환경에서 조립된다. 단계 2626에서, 최종 모듈은 깨끗한 환경에서 함께 결합하여 섭취 가능 디바이스(2600)를 제공한다.

도 27은 국소 전달을 위해 사용될 수 있는 섭취 가능 디바이스(2700)를 도시하고 있다. 디바이스(2700)는 제1 하우징 부분(2702A) 및 제2 하우징 부분(2702B)을 포함한다. 디바이스(2700)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(2704), 스프링(2706), 시일(2708)(예를 들어, 포일 또는 필름) 및 대상체가 디바이스(2700)를 삼킬 때 디바이스(2700)의 구성요소를 유지하는 부분 코팅(2710)을 더 포함한다. 디바이스(2700)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 부분 코팅(2710)은 침식, 분해 및/또는 용해된다. 스프링(2706)은 이어서 분배 가능 물질(2704)에 대해 축방향으로 압력을 인가하여, 시일(2708)을 파괴하고 또한 하우징 부분(2702A, 2702B)이 분리되게 하는데, 이는 분배 가능 물질 내의 치료제의 국소 전달을 야기한다.

도 28a는 국소 전달을 위해 사용될 수 있는 섭취 가능 디바이스(2800)를 도시하고 있다. 디바이스(2800)는 제1 하우징 부분(2802A) 및 제2 하우징 부분(2802B)을 포함한다. 디바이스(2800)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(2804), 스프링(2806), 시일(2808), O-링(2809), 및 대상체가 디바이스(2800)를 삼킬 때 디바이스(2800)의 구성요소를 유지하는 부분 코팅(2810)을 더 포함한다. 디바이스(2800)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 부분 코팅(2810)은 침식, 분해 및/또는 용해된다. 도 28b에 도시되어 있는 바와 같이, 이는 스프링(2806)이 팽창되게 하여 하우징 부분(2802A, 2802B)이 분리되게 하여, 분배 가능 물질 내의 치료제의 국소 전달을 야기한다.

도 29a는 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(2900)를 도시하고 있다. 도 29b는 디바이스(2900)의 분해도이다. 디바이스(2900)는 하우징 부분(2902A, 2902B, 2902C)을 포함한다. 디바이스는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(2904), O-링(2906), 피스톤(2908), 가스 셀(2910)(예를 들어, 수소 셀), 포팅 재료(2911), 전기 접점(2912), 및 플러그(2914)를 또한 포함한다. 대상체는 디바이스(2900)를 삼키고, 디바이스(2900)가 대상체의 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 플러그(2914)는 침식, 분해 및/또는 용해된다. 이는 전기 접점(2912)이 가스 셀(2910)을 여기하게 하는데, 이는 피스톤(2908)을 축방향으로 압박하는 압축 가스(예를 들어, 압축 수소)를 생성한다. 이러한 이동은 유체 체적(2904)에 압력을 인가하고, 이는 하우징 부분(2902C)으로 압력을 전달한다. 이는 하우징 부분(2902C)이 디바이스(2900)로부터 분리되게 하여 분배 가능 물질 내의 치료제가 국소적으로 전달되게 된다.

도 29c는 섭취 가능 디바이스(2900)를 조립하는 단계의 양태를 도시하고 있다. 단계 2920에서, 하우징 부분(2902B, 2902C)이 조합되고, 이어서 멸균된다. 단계 2922에서, 분배 가능 물질(2904)은 무균 환경에서 하우징 부분(2902B, 2902C) 내에 배치되고 이어서 피스톤(2908) 내에 밀봉된다. 단계 2924에서, 하우징 부분(2902A) 및 그 구성요소는 깨끗한 환경에서 조립된다. 단계 2926에서, 최종 모듈은 깨끗한 환경에서 함께 결합하여 섭취 가능 디바이스(2900)를 제공한다.

도 30은 국소 전달을 위해 사용될 수 있는 섭취 가능 디바이스(3000)를 도시하고 있다. 디바이스(3000)는 하우징 부분(3002A, 3002B, 3002C)을 포함한다. 디바이스(2800)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(3004), 스프링(3006), 관통 요소(3009)를 갖는 플런저(3008), O-링(3011), 분리된 반응물(A, B)을 수납하는 밀봉된 격실(3010), 피스톤(3010), 및 O-링(3013), 및 대상체가 디바이스(3000)를 삼킬 때 디바이스(3000)의 구성요소를 유지하는 스토퍼 핀(3012)을 더 포함한다. 디바이스(3000)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 핀(3012)은 침식, 분해 및/또는 용해된다. 이는 스프링(3006)이 축방향으로 팽창하게 하여, 관통 요소(3009)가 밀봉된 격실(3010)을 천공하도록 플런저(3008)를 축방향으로 이동시킨다. 이는 반응물(A, B)이 화학적으로 반응하여 피스톤을 축방향으로 이동시키는 압축 가스를 형성하게 하고, 이에 의해 유체 체적(3004)에 대해 압력을 인가한다. 이 압력은 하우징 부분(3002C)으로 전달되고, 이는 하우징 부분(3002C)이 디바이스(3000)로부터 제거되게 하고, 분배 가능 물질 내의 치료제는 국소적으로 전달된다.

도 31a는 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(3100)를 도시하고 있다. 디바이스(3100)는 하우징 부분(3102A, 3102B), 조인트(3103), 분배 가능 물질을 수납하는 압축 유체 체적(3104), 분배 가능 물질을 수납하는 멤브레인(3106)(예를 들어, 벌룬), 하우징 부분(3102B)의 개구(3103) 내에 위치된 시일(3108), 및 하우징 부분(3102A)의 개구(3112) 내의 플러그(3110)를 포함한다. 대상체는 섭취 가능 디바이스(3100)를 삼킨다. 디바이스(3100)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 플러그(3110)는 침식, 분해 및/또는 용해된다. 이는 멤브레인(3104) 내의 압축 유체(3104)가 개구(3112)를 통해 디바이스(3100)를 떠나게 하여 분배 가능 물질 내의 치료제가 국소적으로 전달되게 된다.

도 31b는 섭취 가능 디바이스(3100)를 조립하는 단계의 양태를 도시하고 있다. 단계 3120에서, 플러그(3112)는 하우징 부분(3102A)의 개구(3112) 내에 형성되고, 멤브레인(3104)은 하우징 부분(3102A) 내부에 배치되고, 분배 가능 물질은 무균 조건 하에서 멤브레인(3104) 내에 배치된다. 단계 3122에서, 하우징 부분(3102B)을 하우징 부분(3102A)과 조합되고, 멤브레인(3104)의 개방 부분은 개구(3103) 내에 밀봉(예를 들어, 고온 밀봉)되어, 이에 의해 섭취 가능 디바이스(3100)를 형성한다.

도 32는 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스(3200)를 도시하고 있다. 디바이스(3200)는 하우징 부분(3202A, 3202B)을 포함한다. 하우징 부분(3202B)은 시일(3203)을 포함한다. 하우징 부분(3202A)은 하우징 부분(3202B)에 대해 편향되고 부분 코팅(3206)에 의해 하우징 부분(3202B)에 결합되어 하우징이 되는 가요성 재료로부터 제조된다. 디바이스(3200)는 분배 가능 물질을 수납하는 유체 체적(3204)을 또한 포함한다. 대상체는 섭취 가능 디바이스(3200)를 삼킨다. 디바이스(3200)가 GI 관 내의 적절한 위치에 도달할 때, 부분 코팅(3206)은 침식, 분해 및/또는 용해된다. 이는 가요성 하우징 부분(3202A)이 반경방향으로 팽창하게 하여 하우징 부분(3202A, 3202B)이 분리되게 되어, 분배 가능 물질 내의 치료제의 국소 전달을 야기한다.

도 32b는 섭취 가능 디바이스(3200)를 조립하는 단계들의 양태를 도시하고 있다. 단계 3220에서, 하우징 플러그(3212)는 하우징 부분(3202A)의 개구(3212) 내에 형성되고, 멤브레인(3204)은 하우징 부분(3202A) 내부에 배치되고, 분배 가능 물질은 무균 조건 하에서 멤브레인(3204) 내에 배치된다. 단계 3222에서, 하우징 부분(3202B)은 하우징 부분(3202A)과 조합되고, 멤브레인(3204)의 개방 부분은 하우징 부분(3202B)의 개구(3203) 내에 밀봉(예를 들어, 고온 밀봉)되어, 이에 의해 섭취 가능 디바이스(3200)를 형성한다.

특정 실시예에서, 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 경상피 전달에 관한 상기 설명에 개시된 바와 같이 구성되지만, 국소 전달에 대한 성능 특성(전술됨)이 달성될 수 있도록 비교적 많은 수의 노즐 및 비교적 큰 노즐 직경을 갖는다. 예로서, 몇몇 실시예에서, 국소 전달을 위한 섭취 가능 디바이스는 적어도 25개의 노즐(예를 들어, 적어도 30개의 노즐, 적어도 40개의 노즐, 50개의 노즐)을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 국소 전달을 위한 이러한 섭취 가능 디바이스는 30개의 노즐, 31개의 노즐, 32개의 노즐, 33개의 노즐, 34개의 노즐, 35개의 노즐, 36개의 노즐, 37개의 노즐, 38개의 노즐 또는 40개의 노즐을 갖는다. 각각의 노즐은 예를 들어 적어도 약 1 mm(예를 들어, 적어도 약 1.5 mm, 적어도 약 2 mm) 및/또는 최대 약 3 mm(예를 들어, 최대 약 2.5 mm)의 직경을 가질 수 있다. 예를 들어, 이러한 섭취 가능 디바이스에서, 각각의 노즐은 약 1 mm 내지 약 3 mm(예를 들어, 약 1 mm 내지 약 2.5 mm, 약 2 내지 2.5 mm)의 직경을 가질 수 있다.

치료제의 전달

대상체의 GI 관으로의 국소, 상피 또는 경상피 투여에 의해 장 내강, 점액, 점막 및/또는 점막하층 내로 치료제를 전달하는 섭취 가능 디바이스 및 방법이 본 명세서에 제공된다. 대부분의 대분자 치료제 또는 불량한 경구 생체이용률을 갖는 소분자 치료제에 대한 현재의 투여 방법은 전신 순환을 표적화하는 피하(SC), 근육내(IM), 또는 볼루스 정맥내(IV) 주사이다. 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법은 현재의 주사제 투약에 대한 대안적 투여 경로를 제공하며, 이는 이들이 전통적인 투여 경로와 연관된 물류 과제, 환자 순응도 및 준수 과제, 통증 및 불편함을 최소화하거나 회피하기 때문에 보다 큰 편의성 및 순응도로 이어질 수 있다.

본 명세서에 설명된 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 대상체의 소장 내의 위치에서 배출된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 소장의 근위 부분(예를 들어, 십이지장 또는 공장)에 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 소장의 원위 부분(예를 들어, 공장 또는 회장)에 있다. 본 명세서에 설명된 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 대상체의 대장 내의 위치에서 배출된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 대장의 근위 부분(예를 들어, 맹장, 상행 결장 또는 횡행 결장)에 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 위치는 대장의 원위 부분(예를 들어, 횡행 결장 또는 하행 결장)에 있다.

또한, GI 조직에서 더 높은 농도의 치료제를 제공함으로써, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법은 간을 포함하여, 내배엽의 질환 및 상태의 치료에 특히 매우 적합하다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제의 배출은 약 6.1 내지 약 7.2의 공장 내의 pH, 약 7.0 내지 약 7.8의 중간 소장 내의 pH, 약 7.0 내지 약 8.0의 회장 내의 pH, 약 5.7 내지 약 7.0의 우측 결장 내의 pH, 약 5.7 내지 약 7.4의 중간 결장 내의 pH, 또는 약 6.3 내지 약 7.7, 예로서 약 7.0의 좌측 결장 내의 pH 중 하나 이상에 의해 촉발된다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제의 배출은 디바이스 내에 위치된 배출 성분의 분해에 의해 촉발된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제의 배출은 위치에서 또는 그 부근에서의 효소 활성에 의존한다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 조성물은 코팅을 포함하는 복수의 전극을 포함하고, 치료제의 배출은 치료제의 의도된 배출 부위와 코팅의 상호작용으로부터 생성된 전극에 의한 전기 신호에 의해 촉발된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제의 배출은 원격 전자기 신호에 의해 촉발된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제의 배출은 치료제를 배출하기에 충분한 양의 가스의 조성물에서의 생성에 의해 촉발된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제의 배출은 미리 결정된 약물 배출 프로파일에 따라 디바이스 내에서 생성된 전자기 신호에 의해 촉발된다.

전달을 위한 치료제

본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 소분자 및 대분자 양자 모두를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 대분자이다. 대분자의 예는 생물학적 약물, 융합 단백질을 포함하는 단백질, 시클릭 펩티드를 포함하는 펩티드, 줄기 세포를 포함하는 세포, 및 핵산, 예로서 억제 핵산, 안티센스 핵산, siRNA, 리보자임을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 분자량이 적어도 약 60 킬로달톤(kDa), 또는 약 60 kDa 내지 약 200 kDa, 약 60 kDa 내지 약 175 kDa, 또는 약 60 kDa 내지 약 150 kDa인 대분자이다. 몇몇 다른 실시예에서, 치료제는 적어도 약 20 kDa, 적어도 약 30 kDa, 적어도 약 40 kDa, 또는 적어도 약 50 kDa, 또는 약 20 kDa 내지 약 200 kDa, 약 20 kDa 내지 약 175 kDa 또는 약 20 kDa 내지 약 150 kDa의 분자량을 갖는다.

몇몇 실시예에서, 치료제는 약 1.5 kDa 초과 및 약 20 kDa 미만, 약 30 kDa 미만, 약 40 kDa 미만, 약 50 kDa 미만 또는 약 60 kDa 미만의 분자량을 갖는 분자이다. 몇몇 다른 실시예에서, 치료제는 약 5 kDa 내지 약 10 kDa, 20 kDa, 30 kDa, 40 kDa 또는 50 kDa의 분자량을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 약 5 kDa 내지 약 10 kDa, 예로서 약 6 kDa의 분자량을 갖는 분자이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 단백질 또는 펩티드이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 인슐린이다.

몇몇 실시예에서, 치료제는 소분자이다. "소분자"는 본 명세서에 사용될 때, 약 50 Da 내지 약 1500 Da, 약 60 Da 내지 약 1500 Da, 약 500 Da 내지 약 1000 Da, 또는 약 1500 Da, 약 1000 Da, 약 750 Da 또는 약 500 Da 이하의 분자량을 갖는 화합물, 전형적으로 유기 화합물이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 약 50 Da 내지 약 1500 Da의 분자량을 갖는 소분자이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 약 150 Da 내지 약 1500 Da의 분자량을 갖는 소분자이다.

본 명세서에 제공된 디바이스 및 방법에 사용을 위한 예시적인 치료제는 아바타셉트, 테리파라티드, 에미시주맙, 페그필그라스팀, 세마글루티드, 둘라글루티드, 사르그라모스팀, 우스테키누맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 베돌리주맙, 나탈리주맙, 인터페론 베타-1a, 데노수맙, 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 아달리무맙, 에타네르셉트, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골; 및 그 바이오시밀러; 및 그 글리코실화 변이체를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법을 사용하여 전달을 위한 부가의 예시적인 약물은 표 2에 열거된 것들을 포함한다.

[표 2]

^a 캡슐의 수는 약 400 마이크로리터의 약물 저장조를 취함

sq: 피하

IFU: 사용 지침서

IU: 국제 단위

성장 장애를 위한 치료제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 성장 장애를 치료하기 위한 치료제이다. 몇몇 실시예에서, 성장 장애는 성장 호르몬 결핍 또는 장애(GHD)이다. 몇몇 실시예에서, GHD는 후천성, 선천성 또는 특발성; 또는 그 조합이다. 몇몇 실시예에서, GHD는 외상, 감염, 방사선 요법 또는 종양 성장의 결과이다. 몇몇 실시예에서, GHD는 성인-발병 GHD이다.

성장 장애를 치료하기 위한 예시적인 치료제는, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 소마트로핀, 로나페그소마트로핀, YPEG-소마트로핀, 에페그소마트로핀, 인간 성장 호르몬(HGH), 재조합 HGH(rHGH), PEG화 rHGH, 소마파시탄, 소마트로곤, 게노트로핀, 휴마트로프, 노르디트로핀, 뉴트로핀, 옴니트로프, 세로스팀, TJ-101, ALT-P1, 및 JR-142; 및 그 바이오시밀러 및 후속 생물제제를 포함하는 성장 호르몬을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 성장 호르몬은 rHGH이다. 적합한 rHGH의 예는 재조합 소마트로핀, 예를 들어 게노트로핀, 휴마트로프, 노르디트로핀, 뉴트로핀, 옴니트로프, 세로스팀, 조막톤(Zomacton®) 및 사이젠(Saizen®)을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 실시예에서, 성장 장애를 치료하기 위한 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용에 적합한 치료제는 소마트로핀 또는 그 바이오시밀러 또는 후속 생물제제이다.

몇몇 실시예에서, 성장 장애를 치료하기 위한 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용에 적합한 치료제는 소마파시탄 또는 그 바이오시밀러 또는 후속 생물제제이다.

섬유증을 위한 치료제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 섬유증을 치료하기 위한 치료제이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 생물학적 치료제이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 소분자이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 비-경구 치료제이다.

몇몇 실시예에서, 섬유증은 특발성 폐 섬유증이다. 몇몇 실시예에서, 섬유증은 낭성 섬유증이다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법을 사용하여 전달을 위한 섬유증을 치료하기 위한 예시적인 치료제는 표 3에 열거된 것들을 포함한다.

[표 3]

섬유증의 치료를 위한 섭취 가능 디바이스를 통한 전달을 위해 적응가능한 치료제

대사 및/또는 내분비 질환 또는 상태를 위한 치료제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 대사 또는 내분비 질환 또는 상태를 치료하기 위한 치료제이다. 대사 또는 내분비 질환 또는 상태의 예는 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지혈증, 비만, 간 지방증, 고인슐린혈증, 폐쇄성 수면 무호흡, 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비-알콜성 지방간염(NASH), 간 섬유증, 간 경변증, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 원발성 경화성 담관염, 제1형 고지단백혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방이영양증, 말단비대증, 심근경색 및 혈전색전증; 및 그 조합을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 대사 또는 내분비 질환 또는 상태는 비만이다.

대사 또는 내분비 질환 또는 상태를 치료하기 위해 적합한 치료제는 아바타셉트, 알데스류킨, 동종 인간 랑게르한스섬, 알로글립틴, 알파-1 항트립신, 아나글립틴, 베나글루티드, 베르베린, 베르메키맙, 비마그루맙, 시비네티드, 코타두티드, 디아베셀, 디아미드, 두토글립틴 에베나티드, 에페글레나티드, 에보글립틴, FSI-965, 게미글립틴, 글루타주맙, 고소글립틴, 힌스베트, LAI-287, 리나글립틴, 메카세르민, 오마리글립틴, 오텔릭시주맙, 페가파모두티드, 페그-록세나티드, 프람린티드 아세테이트, 프롤라스틴, 프로트란스, 렉스미엘로셀-t, 삭사글립틴, 시타글립틴, 소마토스타틴, 테넬리글립틴, 테플리주맙, 티르제파티드, 트렐라글립틴, 빌다글립틴, 및 그 조합을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 대사 또는 내분비 질환 또는 상태를 치료하기 위해 적합한 치료제는 보르테조밉, 풀베스트란트, 벤다무스틴, 이톨리주맙, 골리무맙, 카나키누맙, 트리쿠리스 수이스 오바, NNC-0385-0434, NGM-282, BMS-986036, 및 레메스템셀-L; 및 그 바이오시밀러로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, 대사 또는 내분비 질환 또는 상태를 치료하기 위해 적합한 치료제는 전구단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9) 억제제이다. 몇몇 실시예에서, PCSK9 억제제는 알리로쿠맙 또는 에볼로쿠맙이다. 대사 또는 내분비 질환 또는 장애를 치료하기 위한 다른 예시적인 PCSK9 억제제는 표 10에 열거된 것들을 포함한다.

당뇨병을 위한 치료제

몇몇 실시예에서, 대사 또는 내분비 질환 또는 상태는 당뇨병이다. 몇몇 실시예에서, 당뇨병은 제1형 또는 제2형 당뇨병이다. 몇몇 실시예에서, 당뇨병은 인슐린 의존성 당뇨병이다. 몇몇 실시예에서, 당뇨병은 비-인슐린 의존성 당뇨병이다. 몇몇 실시예에서, 당뇨병은 임신성 당뇨병이다.

몇몇 실시예에서, 대사 또는 내분비 질환 또는 상태는, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 알츠하이머병을 갖는 당뇨병, 치매를 갖는 당뇨병, 알츠하이머병 및 치매를 갖는 당뇨병, 비만을 갖는 당뇨병, NAFLD를 갖는 당뇨병, NASH를 갖는 당뇨병, NAFLD 및 NASH를 갖는 당뇨병, 및 심혈관 질환을 갖는 당뇨병을 포함하는 다른 질환 또는 상태와 조합된 당뇨병이다. 몇몇 실시예에서, 당뇨병은 비만을 갖는 당뇨병이다.

대사 또는 내분비 질환 또는 상태를 치료하기 위해 적합한 치료제는 인슐린, 글루카곤 수용체 효능제 또는 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 효능제, 펩티드 YY 리간드, 및 아밀린 유사체를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 펩티드 YY 리간드이다. 펩티드 티로신 티로신으로서 또한 공지된 장 호르몬 펩티드 YY(PYY)는 주로 원위 GI 관 내에서 발견되는 L-세포라 칭하는 특수화된 장내분비 세포로부터 합성 및 배출되는 36-아미노산 펩티드이다(예를 들어, Karra et al., J. Physiol. 587(Pt 1):19-25(2009) 참조). 몇몇 실시예에서, 펩티드 YY 리간드는 NN-9747, NN-9748, NN-9775 또는 본 명세서에 그 전문이 참조로서 합체되어 있는 WO 2016/198682에 개시된 임의의 펩티드 YY 리간드이다. 몇몇 실시예에서, 펩티드 YY 리간드는 GLP-1 유사체 세마글루티드로의 단일-또는 조합 치료에 사용될 수 있는 식욕-조절 호르몬인, PYY의 유사체인 NN-9747(PYY 1562, NNC0165-1562, NN-9748)이다. 몇몇 실시예에서, NN-9747 또는 NN-9748은 qd 피하로 투여된다. 몇몇 실시예에서, NN-9747은 비만에 대해 지시된다. 2015년 10월에, 제1상 시험이 개시되었고 2017년 2월에 완료되었다; N=93(임상 시험 식별자: NCT02568306; 소스: 노보 노르디스크 연례 보고서 2018). 몇몇 실시예에서, NN-9748은 당뇨병에 대해 지시된다. 몇몇 실시예에서, 펩티드 YY 리간드는 비만 및 과체중의 잠재적 sc 치료를 위한 NN-9775(NNC0165-1875), 펩티드 티로신 1875 유사체(PYY 1875 유사체)이다. NN-9748은 GLP-1 유사체 세마글루티드로의 단일-또는 조합 치료를 위해 의도된 식욕-조절 호르몬인, PYY의 유사체이다. 2018년 10월에, 단독요법으로서 및 세마글루티드와 조합하여 NNC0165-1875의 제1-인간 용량, 제1상 연구가 개시되었다; N=88(임상 시험 식별자: NCT03707990; 소스: 노보 노르디스크 연례 보고서 2018). 몇몇 실시예에서, NN-9747은 NN-9748과 동일한 약물 물질이다.

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 아밀린 유사체이다. 몇몇 실시예에서, 아밀린 유사체는 AM-833이다. 몇몇 실시예에서, 대사 또는 내분비 질환 또는 상태는 비만 또는 비만을 갖는 당뇨병이다.

몇몇 실시예에서, 치료제는 NNC0247-0829이다. 몇몇 실시예에서, 대사 또는 내분비 질환 또는 상태는 비만 또는 비만을 갖는 당뇨병이다.

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 글루카곤 수용체 효능제 또는 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 효능제이다. 몇몇 실시예에서, 글루카곤 수용체 효능제 또는 GLP-1 수용체 효능제는 글루카곤이다. 몇몇 실시예에서, 글루카곤 수용체 효능제 또는 GLP-1 수용체 효능제는 NN-9277이다(예를 들어, Brandt et al., J. Endocrinol. 283(2):R109-R119(2018) 참조). 몇몇 실시예에서, 글루카곤 수용체 효능제 또는 GLP-1 수용체 효능제는 세마글루티드; 또는 그 바이오시밀러이다. 몇몇 실시예에서, 글루카곤 수용체 효능제 또는 GLP-1 수용체 효능제는 둘라글루티드; 또는 그 바이오시밀러이다. 몇몇 실시예에서, 글루카곤 수용체 효능제 또는 GLP-1 수용체 효능제는 알비글루티드; 또는 그 바이오시밀러이다. 몇몇 실시예에서, 글루카곤 수용체 효능제 또는 GLP-1 수용체 효능제는 엑세나티드; 또는 그 바이오시밀러이다. 몇몇 실시예에서, 글루카곤 수용체 효능제 또는 GLP-1 수용체 효능제는 리라글루티드; 또는 그 바이오시밀러이다. 몇몇 실시예에서, 글루카곤 수용체 효능제 또는 GLP-1 수용체 효능제는 릭시세나티드; 또는 그 바이오시밀러이다. 몇몇 실시예에서, 글루카곤 수용체 효능제 또는 GLP-1 수용체 효능제는 NNC-0090-2746이다.

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 당뇨병을 치료하기 위한 치료제이다.

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 당뇨병을 치료하기 위한 치료제는 인슐린이다. 몇몇 실시예에서, 인슐린은 인간 인슐린, 인슐린 아스파르트, 초고속 작용 인슐린 아스파르트, 인슐린 데글루덱, 인슐린 데테미르, 인슐린 글라진, 인슐린 글루리신, 인슐린 리스프로 및 인슐린 트레고필로부터 선택된다.

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 당뇨병을 치료하기 위한 치료제는 디펩티딜 펩티다제-4 억제제(DPP-4)이다. DPP-4 억제제는 제2형 진성 당뇨병을 치료하는 데 사용되는 경구 저혈당증이다. 이들 약물은 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 두토글립틴 및 베르베린을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법을 사용하여 전달을 위한 당뇨병을 치료하기 위한 예시적인 치료제는 표 4에 열거된 것들, 및 그 임의의 조합을 포함한다.

[표 4]

당뇨병의 치료를 위한 섭취 가능 디바이스를 통한 전달을 위해 적응가능한 치료제

NASH/NAFLD를 위한 치료제

몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 NASH 및/또는 NAFLD이다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 비-알콜성 지방간염(NASH) 및/또는 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하기 위한 치료제이다. NASH(비-알콜성 지방간염)는 미국 성인의 12%만큼에 영향을 미치는 지방간 질환이다. 세론세르팁, 세니크리비록, 엘라피브라노르, 오칼리바, 트로피펙소르, 피로코스타트, 실로펙소르, 아람콜, ARX618, BI 1467335, DS 102, EDP-305, 엠리카산, 겜카벤, GR-MD-02, GRI-0621, GS-0976, GS-9674, IMM-124E, IONIS-DGAT2Rx, IVA-337, 리파글린, LJN452, LLMB763, MGL-3196, MN-001, MSDC-0602K, NC101, NGM282, NGM313, NS-0200, 오젬픽, PF-05221304, PF-06835919, 레모글리플로진 에타보네이트, SHP626, TVB-2640, VK2809, 부탄산, CER209, 에보글립틴, DUR928, MK-4074, OPRX-106, PF06865571, PF06882961, PXS-5382A, RG-125, RYI-018, 셀라델파르, SGM-1019 및 TVB-2640에 의해 예시된, 이 질환을 치료하기 위한 다수의 잠재적 약물이 존재한다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 세론세르팁, 세니크리비록, 엘라피비노르, 오칼리바, 트로피펙소르, 피로코스타트 및 실로펙소르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이들은 몇 가지 생물학적 메커니즘을 표현하고 있다. 다수의 약물의 조합이 요구될 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 약물은 세론세르팁, 세니크리비록, 엘라피비노르, 오칼리바, 트로피펙소르, 피로코스타트 및 실로펙소르로부터 선택된다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법을 사용하여 전달을 위한 NASH 및/또는 NAFLD를 치료하기 위한 예시적인 치료제는 표 5에 열거된 것들을 포함한다.

[표 5]

NASH/NAFLD의 치료를 위한 섭취 가능 디바이스를 통한 전달을 위해 적응가능한 치료제

류마티스 관절염을 위한 치료제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 치료제이다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법을 사용하여 전달을 위한 류마티스 관절염을 치료하기 위한 예시적인 치료제는 표 6에 열거된 것들을 포함한다.

[표 6]

류마티스 관절염의 치료를 위한 섭취 가능 디바이스를 통한 전달을 위해 적응가능한 치료제

IBD를 위한 치료제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 염증성 장 질환(IBD)을 치료하기 위한 치료제이다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법을 사용하여 전달을 위한 IBD를 치료하기 위한 예시적인 치료제는 표 7에 열거된 것을 포함한다.

[표 7]

IBD의 치료를 위한 섭취 가능 디바이스를 통한 전달을 위해 적응가능한 치료제

혈우병을 위한 치료제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 혈우병을 치료하기 위한 치료제이다. 몇몇 실시예에서, 혈우병은 A형 혈우병, B형 혈우병 또는 폰 빌레브란트병이다.

몇몇 실시예에서, 혈우병을 치료하기 위한 치료제는 대체 응고 촉진제(ACP)이다. 몇몇 실시예에서, ACP는 항-조직 인자 경로 억제제(항-TFPI)이다. 예시적인 항-TFPI는 콘시주맙, MG-1113A(지씨 파마(GC Pharma), 대한민국 경기도), 마르스타시맙(PF-6741086) 또는 BAY-1093884; 또는 그 바이오시밀러를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 항-TFPI는 콘시주맙 또는 그 바이오시밀러이다.

몇몇 실시예에서, 혈우병을 치료하기 위한 치료제는 인자 VIII 모방체이다. 몇몇 실시예에서, 인자 VIII 모방체는 에미시주맙 또는 그 바이오시밀러이다.

몇몇 실시예에서, 혈우병을 치료하기 위한 치료제는 알부트레페노나코그 알파, AMT-061, 베록토코그 알파, 베타팩트, BIVV-001, BS027125, 비클로트, 카트리데카코그, 클로트닌, 달시노나코그 알파, 다목토코그 알파 페골, DTX-201, 에프트레노나코그 알파, 엡타코그 알파, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 X, 피다나코진 엘라파르보벡, 피투시란, FLT-180a, 헤몰레벤, 로녹토코그 알파, LR-769, 마르제프타코그 알파, 모노픽스, 모록토코그 알파, NIBX-2101, 노나코그 알파, 노나코그 베타 페골, 옥토코그 알파, OPK-88005, 레콜릴, 레콤비네이트, 루리옥토코그 알파 페골, 시목토코그 알파, SHP-654, SB-525, SPK-8011, SPK-8016, SCT-800, AAV2/8-HLP-FVIII-v3, 수속토코그 알파, 트레노나코그 알파 및 발록토코겐 록사파르보벡; 및 그 바이오시밀러로부터 선택된다.

몇몇 실시예에서, 혈우병을 치료하기 위한 치료제는 재조합 인자 VIIa이다. 예시적인 재조합 인자 VIIa는 OPK-88005(옵코 헬스(OPKO Health), 미국 플로리다주 마이애미) 및 LR-769를 포함한다(예를 들어, Chevreux et al., Haemophilia 23(4):e324-e334(2017) 참조). 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법을 사용하여 전달을 위한 혈우병을 치료하기 위한 부가의 예시적인 치료제는 표 8에 열거된 것들을 포함한다.

[표 8]

혈우병의 치료를 위한 섭취 가능 디바이스를 통한 전달을 위해 적응가능한 치료제

간세포성 암종에 대한 치료제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 간세포성 암종 약물이다. 간세포성 암종은 원발성 간암의 가장 흔한 유형이고, 간경변증을 갖는 사람에서 가장 흔한 사망 원인이다. 간세포성 암종을 치료하기 위한 약물은 니볼루맙, 렌바티닙, 소라페닙, 레고라페닙 및 카르보잔티닙을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

표적-기반 치료제

GLP-1 수용체 효능제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 수용체 효능제이다. GLP-1 경로는 제2형 진성 당뇨병(T2DM)의 치료에서 지시되었다. 몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 펩티드이다. 몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 소분자이다. 몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 담체 또는 전달제와 함께 제제화된다. 몇몇 실시예에서, 담체 또는 전달제는 중쇄 지방산 유도체의 염이다. 몇몇 실시예에서, 담체 또는 전달제는 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]카프릴레이트(SNAC)의 나트륨 염이다. 몇몇 실시예에서, 담체 또는 전달제는 비오틴이다.

몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 이하의 서열을 갖는, GLP-1과 53% 서열 동일성을 공유하는 39-잔기 펩티드인 엑사나티드(합성 엑센딘-4)이다:

HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH₂(SEQ ID NO:1).

몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 이하로부터 선택된 구조를 갖는 화합물:

또는 그 임의의 제약상 허용되는 염이다. 몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 리라글루티드(화합물 3) 또는 그 제약상 허용되는 염이다. 몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 세마글루티드(화합물 4) 또는 그 제약상 허용되는 염이다.

몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 이하의 구조를 갖는 화합물:

또는 그 제약상 허용되는 염이다.

몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 11량체 GLP-1 수용체 효능제이다. 예시적인 11량체 GLP-1 수용체 효능제는 이하의 구조 및 표에 의해 나타낸다.

몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 이하의 구조를 갖는 화합물:

또는 그 제약상 허용되는 염이다.

몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 이하로부터 선택된 구조를 갖는 화합물:

또는 그 제약상 허용되는 염이다. 몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 Boc5(화합물 12) 또는 그 제약상 허용되는 염이다.

몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 이하로부터 선택된 구조를 갖는 화합물:

,

,

또는 그 제약상 허용되는 염이다. 몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 본 명세서에 그 전문이 참조로서 합체되어 있는 문헌 (Edmonds et al., Annu. Rep. Med. Chem. (2013) 48:119-130)에 설명된 바와 같은 TTP-054 또는 그 제약상 허용되는 염이다.

몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 본 명세서에 그 전문이 참조로서 합체되어 있는 문헌 (Kawai et al., Diabetes(2018) 67(Supplement 1):1118-P)에 설명된 바와 같은 OWL883이다.

몇몇 실시예에서, GLP-1 수용체 효능제는 본 명세서에 그 전문이 참조로서 합체되어 있는 문헌 (Edmonds and Price, "Chapter Nine: Oral GLP-1 Modulators for the Treatment of Diabetes," Ann. Rep. Med. Chem. (2013) 48:119-130)에 설명된 화합물이다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법을 사용하여 전달을 위한 다른 예시적인 GLP-1 수용체 효능제는 표 9에 열거된 것들을 포함한다.

[표 9]

열거된 질환 및 상태의 치료를 위한 섭취 가능 디바이스를 통한 전달을 위해 적응가능한 GLP-1 수용체 효능제

PCSK9 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 전구단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9) 억제제이다. 몇몇 실시예에서, PCSK9 억제제는 내분비 및/또는 대사 질환 또는 상태, 심혈관 질환 및 감염 중 하나 이상을 치료한다. 몇몇 실시예에서, 내분비 및/또는 대사 질환 또는 상태는 가족성 고콜레스테롤혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고지혈증이다.

몇몇 실시예에서, PCSK9 억제제는 알리로쿠맙이다. 몇몇 실시예에서, PCSK9 억제제는 에볼로쿠맙이다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법을 사용하여 전달을 위한 다른 예시적인 PCSK9 억제제는 표 10에 열거된 것들을 포함한다.

[표 10]

열거된 질환 및 상태의 치료를 위한 섭취 가능 디바이스를 통한 전달을 위해 적응가능한 PCSK9 억제제

TNFα 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 TNFα 억제제이다. 용어 "TNFα 억제제" 또는 "TNF-알파 억제제"는 TNFα 활성 및/또는 발현을 직접적으로 또는 간접적으로 억제, 손상, 감소, 하향-조절 또는 차단하는 작용제를 칭한다. 몇몇 실시예에서, TNFα 억제제는 억제 핵산, 항체 또는 그 항원-결합 단편, 융합 단백질, 가용성 TNFα 수용체(가용성 TNFR1 또는 가용성 TNFR2), 또는 소분자 TNFα 길항제이다. 몇몇 실시예에서, 억제 핵산은 리보자임, 짧은 헤어핀 RNA, 짧은 간섭 RNA, 안티센스 핵산, 또는 압타머이다.

다른 예에서, 이러한 간접적 TNFα 억제제는 TNFα 수용체 하류의 신호전달 성분(예를 들어, 본 명세서에 기재되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 TNFα 수용체 하류의 임의의 신호전달 성분)의 소분자 억제제, TNFα-유발 유전자에 의해 인코딩된 단백질(예를 들어, 관련 기술분야에 공지된 TNFα-유발 유전자에 의해 인코딩된 임의의 단백질)의 소분자 억제제, 및 NF-κB, c-Jun 및 ATF2의 그룹으로부터 선택된 전사 인자의 소분자 억제제일 수 있다.

TNFα의 억제 핵산

TNFα를 표적화하는 억제 핵산인 예시적인 TNFα 억제제는, 예를 들어, 안티센스 DNA(예를 들어, Myers et al., J Pharmacol Exp Ther. 304(1):411-424, 2003; Wasmuth et al., Invest. Opthalmol. Vis. Sci, 2003; Dong et al., J. Orthop. Res. 26(8):1114-1120, 2008; 미국 특허 출원 제2003/0083275호, 제2003/0022848호, 및 제2004/0770970호; ISIS 104838; 미국 특허 제6,180,403호, 제6,080,580호, 및 제6,228,642호; Kobzik et al., Inhibition of TNF Synthesis by Antisense Oligonucleotides, in Manual of Antisense Methodology, Kluwer Academic Publishers, Vol. 4, pp.107-123, 1999; Taylor et al., Antisense Nucleic Acid Drug Develop. 8(3):199-205, 1998; Mayne et al., Stroke 32:240-248, 2001; Mochizuki et al., J. Controlled Release 151(2):155-161, 2011; Dong et al., J. Orthopaedic Res. 26(8):1114-1120, 2008; Dong et al., Pharm. Res. 28(6):1349-1356, 2011; 및 Pampfer et al., Biol. Reproduction 52(6):1316-1326, 1995), 안티센스 RNA, 짧은 간섭 RNA(siRNA)(예를 들어, Taishi et al., Brain Research 1156:125-132, 2007; Presumey et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 82(3):457-467, 2012; Laroui et al., J. Controlled Release 186:41-53, 2014; D'Amore et al., Int. J. Immunopathology Pharmacol. 21:1045-1047, 2008; Choi et al., J. Dermatol. Sci. 52:87-97, 2008; Qin et al., Artificial Organs 35:706-714, 2011; McCarthy et al., J. Controlled Release 168: 28-34, 2013; Khoury et al., Current Opin. Mol. Therapeutics 9(5):483-489, 2007; Lu et al., RNA Interference Technology From Basic Science to Drug Development 303, 2005; Xie et al., PharmaGenomics 4(6):28-34, 2004; Aldawsari et al., Current Pharmaceutical Design 21(31):4594-4605, 2015; Zheng et al., Arch. Med. Sci. 11:1296-1302, 2015; Peng et al., Chinese J. Surgery 47(5):377-380, 2009; Aldayel et al., Molecular Therapy. Nucleic Acids 5(7):e340, 2016; Bai et al., Current Drug Targets 16:1531-1539, 2015; 미국 특허 출원 공개 제2008/0097091호, 제2009/0306356호, 및 제2005/0227935호; 및 WO 14/168264), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)(예를 들어, Jakobsen et al., Mol. Ther. 17(10): 1743-1753, 2009; Ogawa et al., PLoS One 9(3): e92073, 2014; Ding et al., Bone Joint 94-6(Suppl. 11):44, 2014; 및 Hernandez-Alejandro et al., J. Surgical Res. 176(2):614-620, 2012), 및 마이크로RNA(예를 들어, WO 15/26249 참조)를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 억제 핵산은 TNFα의 프리-mRNA 스플라이싱을 차단한다(예를 들어, Chiu et al., Mol. Pharmacol. 71(6): 1640-1645, 2007).

몇몇 실시예에서, 억제 핵산, 예를 들어, 압타머(예를 들어, Orava et al., ACS Chem Biol. 2013; 8(1): 170-178, 2013)는 TNFα 단백질과 그 수용체(TNFR1 및/또는 TNFR2)의 결합을 차단할 수 있다.

몇몇 실시예에서, 억제 핵산은 TNFα-유발 하류 매개체(예를 들어, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, p38, JNK, IκB-α 또는 CCL2)의 발현을 하향-조절할 수 있다. 하류 TNFα-유발 매개체의 추가의 교시는, 예를 들어 본 명세서에 참조로서 합체되어 있는 문헌 (Schwamborn et al., BMC Genomics 4:46, 2003; 및 Zhou et al., Oncogene 22: 2034-2044, 2003)에서 발견될 수 있다. 억제 핵산의 부가의 양태는 문헌 (Aagaard et al., Adv. Drug Delivery Rev. 59(2):75-86, 2007 및 Burnett et al., Biotechnol. J. 6(9):1130-1146, 2011)에 기재되어 있다.

TNFα 억제제 항체

몇몇 실시예에서, TNFα 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 TNFα, TNFR1 또는 TNFR2 중 임의의 하나에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 TNFα에 특이적으로 결합할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 TNFα 수용체(TNFR1 또는 TNFR2)에 특이적으로 결합할 수 있다.

TNFα에 특이적으로 결합하는 항체인 TNF 억제제는 문헌 (Elliott et al., Lancet 1994; 344: 1125-1127, 1994; Rankin et al., Br. J. Rheumatol. 2:334-342, 1995; Butler et al., Eur. Cytokine Network 6(4):225-230, 1994; Lorenz et al., J. Immunol. 156(4):1646-1653, 1996; Hinshaw et al., Circulatory Shock 30(3):279-292, 1990; Wanner et al., Shock 11(6):391-395, 1999; Bongartz et al., JAMA 295(19):2275-2285, 2006; Knight et al., Molecular Immunol. 30(16):1443-1453, 1993; Feldman, Nature Reviews Immunol. 2(5):364-371, 2002; Taylor et al., Nature Reviews Rheumatol. 5(10):578-582, 2009; Garces et al., Annals Rheumatic Dis. 72(12):1947-1955, 2013; Palladino et al., Nature Rev. Drug Discovery 2(9):736-746, 2003; Sandborn et al., Inflammatory Bowel Diseases 5(2):119-133, 1999; Atzeni et al., Autoimmunity Reviews 12(7):703-708, 2013; Maini et al., Immunol. Rev. 144(1):195-223, 1995; Ordas et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 91(4):635-646, 2012; Cohen et al., Canadian J. Gastroenterol. Hepatol. 15(6):376-384, 2001; Feldmann et al., Ann. Rev. Immunol. 19(1):163-196, 2001; Ben-Horin et al., Autoimmunity Rev. 13(1):24-30, 2014); 및 미국 특허 제6,090,382호; 제6,258,562호; 및 제6,509,015호에 기재되어 있다.

특정 실시예에서, TNFα 억제제는 인플릭시맙(Remicade™), CDP571, CDP 870, 골리무맙(golimumab™), 아달리무맙(Humira™) 또는 세르톨리주맙 페골(Cimzia™)이거나 또는 이들을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, TNFα 억제제는 TNFα 억제제 바이오시밀러일 수 있다. 승인된 및 후기 TNFα 억제제 바이오시밀러의 예는, 셀트리온/화이자(Celltrion/Pfizer)로부터의 Remsima™ 및 Inflectra®(CT-P13), 아프로겐(Aprogen)으로부터의 GS071, 삼성 바이오에피스(Samsung Bioepis)로부터의 Flixabi™(SB2), 화이자/산도즈(Sandoz)로부터의 PF-06438179, 니치-이코 파마슈티칼 캄파니(Nichi-Iko Pharmaceutical Co.)로부터의 NI-071, 및 암젠(Amgen)으로부터의 ABP 710과 같은 인플릭시맙 바이오시밀러; 지두스 카딜라(Zydus Cadila)(인도)로부터의 Exemptia™(ZRC3197), 암젠으로부터의 Solymbic® 및 Amgevita®(ABP 501), 삼성 바이오에피스로부터의 Imraldi(SB5), 스위스 산도즈(Sandoz)로부터의 GP-2017, 미국 온코바이오로직스(Oncobiologics)/비로프로(Viropro)로부터의 ONS-3010, 모멘타 파마슈티칼스(Momenta Pharmaceuticals)/박살타(Baxalta)(미국 백스터 스핀오프)로부터의 M923, 화이자로부터의 PF-06410293, 바이오콘(Biocon)/밀란(Mylan)으로부터의 BMO-2 또는 MYL-1401-A, 코헤루스(Coherus)로부터의 CHS-1420, 후지필름(Fujifilm)/교와 하코 키린(Kyowa Hakko Kirin)(후지필름 교와 키린 바이오로직스(Fujifilm Kyowa Kirin Biologics))으로부터의 FKB327, 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)으로부터의 Cyltezo(BI 695501), 셀트리온(Celltrion)으로부터의 CT-P17, 박살타(Baxalta)(현재 샤이어(Shire)의 일부)로부터의 BAX 923, 프레세니우스 카비(Fresenius Kabi)(2017년에 머크 카게아아아(Merck kGaA)(머크 그룹(Merck Group))로부터 매각됨)로부터의 MSB11022, 대한민국/일본 LG 생활 과학(LG Life Sciences)/모치다 파마슈티칼(Mochida Pharmaceutical)로부터의 LBAL, 프레스티지 바이오파마(Prestige Biopharma)로부터의 PBP1502, 인도 토렌트 파마슈티칼스(Torrent Pharmaceuticals)로부터의 Adfrar와 같은 아달리무맙 바이어시밀러, 아델로 바이오로직스(Adello Biologics)에 의해 개발 중인 아달리무맙의 바이오시밀러, 독일/스위스 아에트 바이오테크/바이오익스프레스 테라퓨틱스(AET Biotech/BioXpress Therapeutics)에 의해 개발 중인 아달리무맙의 바이오시밀러, 스페인 맵사이언스(mAbxience)로부터의 아달리무맙의 바이오시밀러, 캐나다 플랜트폼(PlantForm)에 의해 개발 중인 아달리무맙의 바이오시밀러; 및 산도즈/노바티스(Sandoz/Novartis)로부터의 Erelzi™), 삼성 바이오에피스(Samsung Bioepis)로부터의 Brenzys™(SB4), 산도즈(Sandoz)로부터의 GP2015, 미세낙스(Mycenax)로부터의 TuNEX®, LG 라이프(LG Life)로부터의 LBEC0101, 및 코헤루스(Coherus)로부터의 CHS-0214와 같은 에타네르셉트 바이오시밀러를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 실시예에서, TNFα 억제제는 SAR252067(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2013/0315913호에 기재된, TNFSF14에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체) 또는 MDGN-002(미국 특허 출원 공개 제2015/0337046호에 기재됨)일 수 있다. 몇몇 실시예에서, TNFα 억제제는 TNFSF15(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2015/0132311호에 기재됨)에 특이적으로 결합하는 PF-06480605일 수 있다. TNFα 억제제의 부가의 예는 DLCX105(Tsianakas et al., Exp. Dermatol. 25:428-433, 2016에 기재됨) 및 TNFSF15(미국 특허 출원 공개 제2015/0132311호에 기재됨)에 특이적으로 결합하는 PF-06480605를 포함한다. 항체 또는 항원-결합 항체 단편인 TNFα 억제제의 추가의 예는 예를 들어 WO 17/158097, EP 3219727, WO 16/156465 및 WO 17/167997에 기재되어 있다.

몇몇 실시예에서, TNFα 억제제는 DLX-105, 예를 들어 겔 제제이다.

몇몇 실시예에서, TNFα 억제제는 아달리무맙이다. 아달리무맙은 인간 종양 괴사 인자에 특정한 재조합 인간 IgG1 모노클로날 항체이고, 류마티스 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염과 같은 다양한 염증성 질환의 치료에 대해 지시된다.

아달리무맙은 현재 1 내지 2주마다 1회 0.4 내지 0.8 mL 중 40 mg의 SC 주사로서 전달된다. 이는 자가-투여를 위한 미리 충전된 펜 주사기로 판매된다. 생체이용률은 SC 주사에 의해 대략 64%이고, 반감기는 대략 2주이고, 세포내 이화작용은 1차 제거 모드이다. 아달리무맙은 냉장 보관되어야 하지만, 사용 전에 실온에서 일시적으로 보관될 수 있다.

아달리무맙은 본 명세서에 설명된 바와 같은 섭취 가능 디바이스를 통한 전달을 위해 적합한 치료제이다. 이는 현재 자가-주사에 의해 투여되는 액체로서 이용 가능하고, 유해 주사 부위 반응이 드물지 않기 때문에, 환자는 대안적 투여 형태를 즉시 채택할 수도 있다. 마지막으로, 과투여에 대한 급성 반응의 확률은 낮고, 이는 이론적으로 SC 주사보다 더 낮은 생체이용률을 보상하기 위해 용량의 증가를 허용할 수 있다.

TNFα 억제제 융합 단백질

몇몇 실시예에서, TNFα 억제제는 융합 단백질(예를 들어, 파트너 펩티드, 예를 들어 면역글로불린, 예를 들어 인간 IgG의 Fc 영역에 융합된 TNFR의 세포외 도메인)(예를 들어, Peppel et al., J. Exp. Med. 174(6):1483-1489, 1991; Deeg et al., Leukemia 16(2):162, 2002 참조) 또는 TNFα에 특이적으로 결합하는 가용성 TNFR(예를 들어, TNFR1 또는 TNFR2)이다. 몇몇 실시예에서, TNFα 억제제는 에타네르셉트(Enbrel™)이거나 또는 이를 포함한다(예를 들어, 본 명세서에 참조로서 합체되어 있는 WO 91/03553 및 WO 09/406,476 참조). 몇몇 실시예에서, TNFα 억제제는 r-TBP-I이거나 또는 이를 포함한다(예를 들어, Gradstein et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 26(2): 111-117, 2001). 몇몇 실시예에서, TNFα 억제제는 가용성 TNFα 수용체이거나 또는 이를 포함한다(예를 들어, Watt et al., J Leukoc Biol. 66(6):1005-1013, 1999; Tsao et al., Eur Respir J. 14(3):490-495, 1999; Kozak et al., Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol. 269(1):R23-R29, 1995; Mohler et al., J. Immunol. 151(3):1548-1561, 1993; Nophar et al., EMBO J. 9(10):3269, 1990; Bjornberg et al., Lymphokine Cytokine Res. 13(3):203-211, 1994; Piguet et al., Eur. Respiratory J. 7(3):515-518, 1994; 및 Gray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87(19):7380-7384, 1990).

몇몇 실시예에서, TNFα 억제제는 툴리네르셉트이다.

TNFα 억제제 소분자

몇몇 실시예에서, TNFα 억제제는 소분자이다. 몇몇 실시예에서, TNFα 억제제는 C87이다(Ma et al., J. Biol. Chem. 289(18):12457-66, 2014). 몇몇 실시예에서, 소분자는 LMP-420이다(예를 들어, Haraguchi et al., AIDS Res. Ther. 3:8, 2006). 몇몇 실시예에서, 소분자는 종양 괴사 인자-전환 효소(TACE) 억제제이다(예를 들어, Moss et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 4: 300-309, 2008). 몇몇 실시예에서, TACE 억제제는 TMI-005 및 BMS-561392이다. 소분자 억제제의 부가의 예는 예를 들어 문헌 (He et al., Science 310(5750):1022-1025, 2005)에 기재되어 있다.

몇몇 예에서, TNFα 억제제는 포유동물 세포에서 TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, 및 NF-κB 중 하나의 활성을 억제하는 소분자이다.

몇몇 예에서, TNFα 억제제는 CD14, MyD88(예를 들어, Olson et al., Scientific Reports 5:14246, 2015 참조), IRAK(Chaudhary et al., J. Med. Chem. 58(1):96-110, 2015), 리포폴리사카라이드 결합 단백질(LBP)(예를 들어, 미국 특허 제5,705,398호 참조), TRAF6(예를 들어, 3-[(2,5-디메틸페닐)아미노]-1-페닐-2-프로펜-1-온), ras(예를 들어, Baker et al., Nature 497:577-578, 2013), raf(예를 들어, 베무라페닙(PLX4032, RG7204), 소라페닙 토실레이트, PLX-4720, 다브라페닙(GSK2118436), GDC-0879, RAF265(CHIR-265), AZ 628, NVP-BHG712, SB590885, ZM 336372, 소라페닙, GW5074, TAK-632, CEP-32496, 엔코라페닙(LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766(CH5126766), PLX7904, 및 MLN2480), MEK1/2(예를 들어, Facciorusso et al., Expert Review Gastroentrol. Hepatol. 9:993-1003, 2015), ERK1/2(예를 들어, Mandal et al., Oncogene 35:2547-2561, 2016), NIK(예를 들어, Mortier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20:4515-4520, 2010), IKK(예를 들어, Reilly et al., Nature Med. 19:313-321, 2013), IκB(예를 들어, Suzuki et al., Expert. Opin. Invest. Drugs 20:395-405, 2011), NF-κB(예를 들어, Gupta et al., Biochim. Biophys. Acta 1799(10-12):775-787, 2010), rac(예를 들어, 미국 특허 제9,278,956호), MEK4/7, JNK(예를 들어, AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, c-JUN 펩티드, IQ 1S, JIP-1(153-163), SP600125, SU 3327, 및 TCS JNK6o), c-jun(예를 들어, AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, c-JUN 펩티드, IQ 1S, JIP-1(153-163), SP600125, SU 3327, 및 TCS JNK6o), MEK3/6(예를 들어, Akinleye et al., J. Hematol. Oncol. 6:27, 2013), p38(예를 들어, AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CMPD-1, DBM 1285 디히드로클로라이드, EO 1428, JX 401, ML 3403, Org 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, SX 011, TA 01, TA 02, TAK 715, VX 702, 및 VX 745), PKR(예를 들어, 2-아미노퓨린 또는 CAS 608512-97-6), TTP(예를 들어, CAS 329907-28-0), 및 MK2(PF 3644022 및 PHA 767491) 중 하나의 활성을 억제하는 소분자이다.

IL-1 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 IL-1 억제제이다. 용어 "IL-1 억제제"는 IL-1 시토카인 또는 IL-1 수용체의 발현을 감소시키고 그리고/또는 IL-1 수용체에 특이적으로 결합하는 IL-1 시토카인의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다. IL-1 시토카인의 비한정적 예는 IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-38, 및 IL-33을 포함한다. 몇몇 예에서, IL-1 시토카인은 IL-1α다. 몇몇 예에서, IL-1 시토카인은 IL-1β다.

몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 억제 핵산, 항체 또는 그 단편, 또는 융합 단백질이다. 몇몇 실시예에서, 억제 핵산은 안티센스 핵산, 리보자임, 또는 짧은 간섭 RNA이다.

IL-1의 억제 핵산

포유동물 세포에서 IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-38, IL-33, IL-1R1, IL1RAP, IL-18Rα, IL-1RL2 또는 IL1RL1 mRNA 발현의 발현을 감소시킬 수 있는 억제 핵산은 안티센스 핵산 분자, 즉 그 뉴클레오티드 서열이 IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-38, IL-33, IL-1R1, IL1RAP, IL-18Rα, IL-1RL2 또는 IL1RL1 mRNA의 전부 또는 일부에 상보적인(예를 들어, SEQ ID NO: 85-125 중 임의의 하나의 전부 또는 일부에 상보적인) 핵산 분자를 포함한다.

안티센스 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-아이오도우라실, 하이포크산틴, 크산틴, 4-아세틸시토신, 5-(카르복시히드록실메틸) 우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 디히드로우라실, 베타-D-갈락토실퀘오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀘오신, 5'-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 와이부톡소신, 슈도우라실, 퀘오신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산(v), 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실, (acp3)w 및 2,6-디아미노퓨린을 포함한다. 대안적으로, 안티센스 핵산은 핵산이 안티센스 배향으로 서브클로닝된 발현 벡터를 사용하여 생물학적으로 생산될 수 있다(즉, 삽입된 핵산으로부터 전사된 RNA는 관심 표적 핵산에 대해 안티센스 배향일 것임).

억제 핵산은 IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-38, IL-33, IL-1R1, IL1RAP, IL-18Rα, IL-1RL2, 또는 IL1RL1 단백질을 인코딩하는 핵산에 우선적으로 결합하여(예를 들어, 혼성화함), 알레르기성 질환(예를 들어, 천식(Corren et al., N. Engl. J. Med. 365: 1088-1098, 2011), 방사선 폐 손상(Chung et al., Sci. Rep. 6: 39714, 2016), 궤양성 결장염(Hua et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 80:101-109, 2015), 피부염(Guttman-Yassky et al., Exp. Opin. Biol. Ther. 13(4):1517, 2013), 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)(Walsh et al.(2010) Curr. Opin. Investig Drugs. 11(11):1305-1312, 2010)을 치료한다.

안티센스 핵산인 예시적인 IL-1 억제제는 문헌 (Yilmaz-Elis et al., Mol. Ther. Nucleic Acids 2(1): e66, 2013; Lu et al., J. Immunol. 190(12): 6570-6578, 2013)에 기재되어 있고, 짧은 간섭 RNA(siRNA)(예를 들어, Ma et al., Ann. Hepatol. 15(2): 260-270, 2016), 또는 그 조합이다. 특정 실시예에서, IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-38, IL-33, IL-1R1, IL1RAP, IL-18Rα, IL-1RL2 또는 IL1RL1 단백질을 인코딩하는 핵산을 표적화하는 억제 핵산의 치료 유효량은 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에게 투여될 수 있다.

IL-1 억제제 항체

몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 카나키누맙이다(ACZ885, Ilaris®(Dhimolea, MAbs 2(1): 3-13, 2010; Yokota et al., Clin. Exp. Rheumatol. 2016; Torene et al., Ann. Rheum. Dis. 76(1):303-309, 2017; Gram, Curr. Opin. Chem. Biol. 32:1-9, 2016; Kontzias et al., Semin. Arthritis Rheum 42(2):201-205, 2012). 몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 아나킨라(Kineret®; Beynon et al., J. Clin. Rheumatol. 23(3):181-183, 2017; Stanam et al., Oncotarget 7(46):76087-76100, 2016; Nayki et al., J. Obstet Gynaecol. Res. 42(11):1525-1533, 2016; Greenhalgh et al., Dis. Model Mech. 5(6):823-833, 2012), 또는 그 변이체이다. 몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 게보키주맙(XOMA 052; Knicklebein et al., Am. J. Ophthalmol. 172:104-110, 2016; Roubille et al., Atherosclerosis 236(2):277-285, 2014; Issafras et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 348(1):202-215, 2014; Handa et al., Obesity 21(2):306-309, 2013; Geiler et al., Curr. Opin. Mol. Ther. 12(6):755-769, 2010), LY2189102(Bihorel et al., AAPS J. 16(5):1009-1117, 2014; Sloan-Lancaster et al., Diabetes Care 36(8):2239-2246, 2013), MABp1(Hickish et al., Lancey Oncol. 18(2):192-201, 2017; Timper et al., J. Diabetes Complications 29(7):955-960, 2015), CDP-484(Braddock et al., Drug Discov. 3:330-339, 2004), 또는 그 변이체(Dinarello et al., Nat. Rev. Drug Discov. 11(8): 633-652, 2012)이다.

항체 또는 그 항원-결합 단편인 IL-1 억제제의 추가의 교시는 미국 특허 제5,075,222호; 제7,446,175호; 제7,531,166호; 제7,744,865호; 제7,829,093호; 및 제8,273,350호; US 2016/0326243; US 2016/0194392, 및 US 2009/0191187에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 그 전문이 참조로서 합체되어 있다.

IL-1 억제제 융합 단백질 또는 가용성 수용체

몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 융합 단백질 또는 가용성 수용체이다. 예를 들어, 융합체는 파트너 아미노산 서열에 융합된 IL-1R1, IL1RAP, IL-18Rα, IL-1RL2, 및 IL1RL1 중 임의의 하나의 세포외 도메인(예를 들어, 안정화 도메인, 예를 들어 IgG Fc 영역, 예를 들어 인간 IgG Fc 영역)을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 IL-1RL1 및 IL1RAP 중 하나 또는 양자 모두의 가용성 버전이다. 몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 IL-18Rα의 가용성 버전이다. 몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 IL-1RL2 및 IL-1RAP 중 하나 또는 양자 모두의 가용성 버전이다.

몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 릴로나셉트(IL-1 Trap, Arcalyst®)를 포함하거나 또는 이로 이루어진 융합 단백질이다(예를 들어, (Kapur & Bonk, P.T. 34(3):138-141, 2009; Church et al., Biologics 2(4):733-742, 2008; McDermott, Drugs Today(Barc) 45(6):423-430, 2009) 참조). 몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 키메라인 융합 단백질(예를 들어, EBI-005(이수나킨라(Isunakinra®))(Furfine et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 53(14):2340-2340, 2012; Goldstein et al., Eye Contact Lens 41(3):145-155, 2015; Goldstein et al., Eye Contact Lens, 2016)이다.

몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 sIL-1RI 및/또는 sIL-1RII를 포함하거나 또는 이로 이루어진 가용성 수용체이다(Svenson et al., Eur. J. Immunol. 25(10): 2842-2850, 1995).

IL-1 억제제 내인성 펩티드

몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 내인성 리간드 또는 그 활성 단편, 예를 들어 IL-1Ra 또는 IL-36Ra일 수 있다. IL-1Ra는 IL-1α 및 IL-1β가 그 수용체에 결합하는 능력을 감소시키는 내인성 가용성 단백질(예를 들어, IL-1R1 및 IL1RAP 단백질의 복합체)이다. IL-36Ra는 그 수용체에 결합하는 IL-36α, IL-36β 및 IL-36γ의 능력을 감소시키는 내인성 가용성 단백질(예를 들어, IL-1RL2 및 IL-1RAP 단백질의 복합체)이다. IL-1Ra 및 IL-36Ra에 대한 예시적인 서열이 이하에 제시된다.

몇몇 실시예에서, IL-1 억제제는 K(D)PT이다.

IL-6 수용체 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 IL-6 수용체 억제제이다. 용어 "IL-6 수용체 억제제"는 IL-6 수용체 발현 및/또는 IL-6 수용체에 결합하는 IL-6의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다. 몇몇 실시예에서, IL-6 수용체 억제제는 IL-6 수용체 β-서브유닛, 당단백질 130(sIL6gp130)을 표적화한다. 다른 실시예에서, IL-6 수용체 억제제는 IL-6 수용체 서브유닛(IL6R)을 표적화한다. 다른 실시예에서, IL-6 수용체 억제제는 IL-6 수용체 서브유닛(IL6R) 및 IL-6 수용체 β-서브유닛, 당단백질 130(sIL6gp130) 양자 모두로 이루어진 복합체를 표적화한다. 몇몇 실시예에서, IL-6 수용체 억제제는 IL-6을 표적화한다.

몇몇 실시예에서, IL-6 수용체 억제제는 억제 핵산, 항체 또는 그 항원-결합 단편, 융합 단백질, IL-6 수용체 길항제, 또는 소분자이다. 몇몇 실시예에서, 억제 핵산은 짧은 간섭 RNA, 안티센스 핵산, 압타머 또는 마이크로RNA이다. 예시적인 IL-6 수용체 억제제가 본 명세서에 설명되어 있다. IL-6 수용체 억제제의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.

IL-6의 억제 핵산

안티센스 핵산 분자는 IL6R, sIL6gp130 또는 IL-6 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 코딩 가닥의 비-코딩 영역의 전부 또는 일부에 상보적일 수 있다. 비-코딩 영역(5' 및 3' 비번역 영역)은 유전자에서 코딩 영역에 플랭킹된 5' 및 3' 서열이고, 아미노산으로 번역되지 않는다.

IL-6 수용체 억제제인 예시적인 안티센스 핵산은 문헌 (Keller et al., J. Immunol. 154(8):4091-4098, 1995; 및 Jiang et al., Anticancer Res. 31(9): 2899-2906, 2011)에 기재되어 있다.

IL-6 수용체 억제제인 짧은 간섭 RNA(siRNA)의 비한정적인 예는 문헌 (Yi et al., Int. J. Oncol. 41(1):310-316, 2012; and Shinriki et al., Clin. Can. Res. 15(17):5426-5434, 2009)에 기재되어 있다. IL-6 수용체 억제제인 마이크로RNA의 비한정적인 예는 miR34a (Li et al., Int. J. Clin. Exp. Pathol. 8(2):1364-1373, 2015) 및 miR-451(Liu et al., Cancer Epidemiol. 38(1):85-92, 2014)에 기재되어 있다.

IL-6 수용체 억제제인 압타머의 비한정적인 예는 문헌 (Meyer et al., RNA Biol. 11(1):57-65, 2014; Meyer et al., RNA Biol. 9(1):67-80, 2012; 및 Mittelberger et al., RNA Biol. 12(9):1043-1053, 2015)에 기재되어 있다. IL-6 수용체 억제제인 억제 핵산의 부가의 예는 예를 들어 WO 96/040157에 기재되어 있다.

IL-6 억제제 항체

몇몇 실시예에서, IL-6 수용체 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 IL-6에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 IL-6 수용체(예를 들어, IL6R 및 sIL6gp130 중 하나 또는 양자 모두)에 특이적으로 결합한다.

특정 실시예에서, 항체는 토실리주맙(아틀리주맙, 악템라(Actemra®); Sebba, Am. J. Health Syst. Pharm. 65(15):1413-1418, 2008; Tanaka et al., FEBS Letters 585(23):3699-3709, 2011; Nishimoto et al., Arthritis Rheum. 50:1761-1769, 2004; Yokota et al., Lancet 371(9617):998-1006, 2008; Emery et al., Ann. Rheum. Dis. 67(11):1516-1523, 2008; Roll et al., Arthritis Rheum. 63(5):1255-1264, 2011); 라자키주맙(BMS945429; ALD518, 전형적인 신호전달 및 트랜스-신호전달 양자 모두를 차단하는, IL-6 수용체보다는 순환 IL-6 시토카인에 결합하는 인간화 모노클로날 항체(Weinblatt, Michael E., et al. "The Efficacy and Safety of Subcutaneous Clazakizumab in Patients With Moderate-to-Severe Rheumatoid Arthritis and an Inadequate Response to Methotrexate: Results From a Multinational, Phase IIb, Randomized, Double-Blind, Placebo/Active-Controlled, Dose-Ranging Study." Arthritis & Rheumatology 67.10(2015): 2591-2600.); 사릴루맙(REGN88 or SAR153191; Huizinga et al., Ann. Rheum. Dis. 73(9):1626-1634, 2014; Sieper et al., Ann. Rheum. Dis.74(6):1051-1057, 2014; Cooper, Immunotherapy 8(3): 249-250, 2016); MR-16(Hartman et al., PLosOne 11(12):e0167195, 2016; Fujita et al., Biochim. Biophys. Acta. 10:3170-80, 2014; Okazaki et al., Immunol. Lett. 84(3):231-40, 2002; Noguchi-Sasaki et al., BMC Cancer 16:270, 2016; Ueda et al., Sci. Rep. 3:1196, 2013); rhPM-1(MRA; Nishimoto et al., Blood 95: 56-61, 2000; Nishimoto et al., Blood 106: 2627-2632, 2005; Nakahara et al., Arthritis Rheum. 48(6): 1521-1529, 2003); NI-1201(Lacroix et al., J. Biol. Chem. 290(45):26943-26953, 2015); EBI-029(Schmidt et al., Eleven Biotherapeutics Poster#B0200, 2014)의 항원-결합 단편 또는 부분을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다. 몇몇 실시예에서, 항체는 나노바디(예를 들어, ALX-0061(Van Roy et al., Arthritis Res. Ther. 17: 135, 2015; Kim et al., Arch. Pharm. Res. 38(5):575-584, 2015))이다. 몇몇 실시예에서, 항체는 NRI 또는 그 변이체이다(Adachi et al., Mol. Ther. 11(1):S262-263, 2005; Hoshino et al., Can. Res. 67(3): 871-875, 2007). 몇몇 실시예에서, 항체는 PF-04236921(화이자)이다(Wallace et al., Ann. Rheum. Dis. 76(3):534-542, 2017).

몇몇 실시예에서, IL-6 수용체 억제제는 올로키주맙(CDP-6038)이다.

IL-6 억제제 융합 단백질

몇몇 실시예에서, IL-6 수용체 억제제는 융합 단백질, 가용성 수용체, 또는 펩티드이다(예를 들어, 미국 특허 제5,591,827호 참조). 몇몇 실시예에서, IL-6 수용체 융합 단백질은 가용성 gp130(Jostock et al., Eur. J. Biochem. 268(1):160-167, 2001; Richards et al., Arthritis Rheum. 54(5):1662-1672, 2006; Rose-John et al., Exp. Opin. Ther. Targets 11(5):613-624, 2007)을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.

몇몇 실시예에서, IL-6 수용체 융합 단백질은 FE999301(Jostock et al., Eur. J. Biochem. 268(1):160-167, 2001) 또는 sgp130Fc 단백질(Jones et al., J. Clin. Invest. 121(9):3375-3383, 2011)을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다. 몇몇 실시예에서, IL-6 수용체 억제제는 펩티드(예를 들어, S7(Su et al., Cancer Res. 65(11):4827-4835, 2005)이다. 몇몇 실시예에서, IL-6 수용체 억제제는 트리테르페노이드 사포닌(예를 들어, 키쿠세트수아포닌 IVa 부틸 에스테르(CS-Iva-Be))이다(Yang et al., Mol. Cancer. Ther. 15(6):1190-200, 2016).

IL-6 억제제 소분자

몇몇 실시예에서, IL-6 수용체 억제제는 소분자이다(예를 들어, 미국 특허 제9,409,990호 참조). 몇몇 실시예에서, 소분자는 LMT-28(Hong et al., J. Immunol. 195(1): 237-245, 2015); ERBA(Enomoto et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 323:1096-1102, 2004; Boos et al., J. Nat. Prod. 75(4):661-668, 2012), ERBF(TB-2-081)(Hayashi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 303:104-109, 2002; Vardanyan et al., Pain 151(2):257-265, 2010; Kino et al., J. Allergy Clin. Immunol. 120(2):437-444, 2007), 또는 이들의 변이체이다.

몇몇 실시예에서, IL-6 수용체 억제제는 YSIL6이다.

IL-10 수용체 효능제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 IL-10 수용체 효능제이다. 용어 "IL-10 수용체 효능제"는 포유동물 세포 상에 발현된 IL-10에 대한 수용체에 결합하여 이를 활성화시키는 임의의 분자 또는 임의의 이러한 분자를 인코딩하는 핵산이다. IL-10에 대한 수용체는 예를 들어 2개의 IL-10 수용체-1(IL-10R1) 단백질 및 2개의 IL-10 수용체 2(IL-10R2) 단백질의 복합체를 포함할 수 있다. 몇몇 예에서, IL-10 수용체 효능제는 IL-10에 대한 수용체(예를 들어, IL-10에 대한 인간 수용체)에 특이적으로 결합하여 이를 활성화시키는 항체 또는 항원-결합 항체 단편이다. 몇몇 예에서, IL-10 수용체 효능제는 재조합 IL-10(예를 들어, 인간 재조합 IL-10)이다. 몇몇 예에서, IL-10 수용체 효능제는 PEG화 재조합 IL-10(예를 들어, PEG화 재조합 인간 IL-10)이다. 몇몇 예에서, IL-10 수용체 효능제는 융합 단백질이다. 몇몇 예에서, IL-10 수용체 효능제는 IL-10 펩티드 모방체이다.

IL-10 수용체 효능제를 인코딩하는 핵산 및 벡터

몇몇 예에서, IL-10 수용체 효능제는 IL-10 수용체 효능제(예를 들어, 본 명세서에 설명된 임의의 IL-10 단백질)를 인코딩하는 서열을 포함하는 핵산(예를 들어, 벡터)일 수 있다. IL-10 수용체 효능제를 인코딩하는 핵산을 포함하는 조성물의 비한정적인 예는 XT-150(잘루드 테라퓨틱스(Xalud Therapeutics))이다.

IL-10 억제제 항체 및 항원-결합 단편

몇몇 실시예에서, IL-10 수용체 효능제는 IL-10 수용체(예를 들어, 인간 IL-10 수용체)에 결합하여 이를 활성화시키는 항체 또는 항원-결합 항체 단편이다. 몇몇 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 항체 단편은 IL-10R-1 단백질(예를 들어, 인간 IL-10R-1 단백질) 상의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 항체 단편은 IL-10R-2 단백질(예를 들어, 인간 IL-10R-2 단백질) 상의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 항체 단편은 IL-10R-1 및 IL-10R-2 단백질(예를 들어, 인간 IL-10R-1 및 인간 IL-10R-2 단백질) 상의 에피토프에 특이적으로 결합한다.

몇몇 실시예에서, IL-10 수용체 효능제는 항체, 예를 들어 F8-IL10(데카빌(DEKAVIL)로서 또한 공지됨) 또는 그 변이체이다(예를 들어, Schwager et al., Arthritis Res. Ther. 11(5):R142, 2009; Franz et al., Int. J. Cardiol. 195:311-322, 2015; Galeazzi et al., Isr. Med. Assoc. J. 16(10):666, 2014).

IL-10 억제제 융합 단백질

몇몇 실시예에서, IL-10 수용체 효능제는 융합 단백질이다. 몇몇 실시예에서, 융합 단백질은 IL-10 단백질(또는 그 기능적 단편) 및 융합 파트너(예를 들어, Fc 영역(예를 들어, 인간 IgG Fc) 또는 인간 혈청 알부민)의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 융합 파트너는 IL-10 수용체 효능제를 염증발생 조직에 표적화하는 항체 또는 항원-결합 항체 단편(예를 들어, scFv)일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 융합 파트너인 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 CD69에 의해 염증발생 위장 세포에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 융합 단백질인 IL-10 수용체 효능제는 예를 들어, 데카빌(필로겐(Philogen))과 같은 F8-IL-10일 수 있다.

몇몇 실시예에서, 융합 단백질은 L19-IL-10 융합 단백질, HyHEL10-IL-10 융합 단백질, 또는 그 변이체이다. 예를 들어, 문헌 (Trachsel et al., Arthritis Res. Ther. 9(1):R9, 2007, and Walmsley et al., Arthritis Rheum. 39: 495-503, 1996)을 참조하라.

몇몇 실시예에서, IL-10 수용체 효능제는 RG-7880이다.

IL-10 펩티드 모방체

몇몇 실시예에서, IL-10 수용체 효능제는 IL-10 펩티드 모방체이다. IL-10 펩티드 모방체의 비한정적인 예는 IT 9302 또는 그 변이체이다(Osman et al., Surgery 124(3):584-92, 1998; Lopez et al., Immunobiology 216(10):1117-1126, 2011). IL-10 펩티드 모방체의 부가의 예는 문헌 (DeWitt, Nature Biotech. 17:214, 1999, 및 Reineke et al., Nature Biotech. 17:271-275, 1999)에 기재되어 있다.

재조합 IL-10

몇몇 예에서, IL-10 수용체 효능제는 재조합 IL-10 단백질이다. 몇몇 예에서, 재조합 인간 IL-10 단백질은 Tenovil™(쉐링 코포레이션(Schering Corporation))일 수 있다. 몇몇 예에서, 재조합 IL-10 단백질은 인간 IL-10 단백질의 기능적 단편(예를 들어, SEQ ID NO: 140)이다.

몇몇 실시예에서, IL-10 수용체 효능제는 rhuIL-10(테노빌(Tenovil)) 또는 그 변이체이다. 예를 들어, 문헌 (McHutchison et al., J. Interferon Cytokine Res. 1:1265-1270, 1999; Rosenblum et al., Regul. Toxicol. Pharmacol. 35:56-71, 2002; Schreiber et al., Gastroenterology 119(6):1461-1472, 2000; Maini et al., Arthritis Rheum. 40(Suppl):224, 1997)을 참조하라.

재조합 인간 IL-10을 제조하는 예시적인 방법은 문헌 (Pajkrt et al., J. Immunol. 158: 3971-3977, 1997)에 기재되어 있다. 재조합 IL-10을 제조하는 부가의 예시적인 방법은 본 명세서에 설명되어 있고, 관련 기술분야에 공지되어 있다.

몇몇 실시예에서, 재조합 IL-10은 PEG화 재조합 IL-10(예를 들어, PEG화 재조합 인간 IL-10)(예를 들어, IL-10의 5 kDa N-말단 PEG화 형태; AM0010)이다(Infante et al., ASCO Meeting Abstracts 33(15_suppl):3017, 2015; Chan et al., PLoS One 11(6):e0156229, 2016; Mumm et al., Cancer Cell 20(6):781-796, 2011; Teng et al., Cancer Cell 20(6):691-693, 2011; 미국 특허 제8,691,205호; 제8,865,652호; 제9,259,478호; 및 제9,364,517호; 및 미국 특허 출원 공개 제2008/0081031호; 제2009/0214471호; 제2011/0250163호; 제2011/0091419호; 제2014/0227223호; 제2015/0079031호; 제2015/0086505호; 제2016/0193352호; 제2016/0367689호; 제2016/0375101호; 및 제2016/0166647호).

몇몇 실시예에서, 재조합 IL-10은 재조합 IL-10의 안정화된 이소형이다. 몇몇 실시예에서, 재조합 IL-10의 안정화된 이소형은 바이러스 IL-10 단백질(예를 들어, 인간 거대세포바이러스 IL10(예를 들어, cmv-IL10, LA-cmv-IL-10(예를 들어, Lin et al., Virus Res. 131(2):213-223, 2008; Jenkins et al., J. Virol. 78(3):1440-1447, 2004; Kotenko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97(4):1695-1700, 2000; Jones et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99(14):9404-9409, 2002)) 또는 잠복기-연관 바이러스 IL-10 단백질(예를 들어, Poole et al., J. Virol. 88(24):13947-13955, 2014)이다.

몇몇 실시예에서, 재조합 IL-10은 포유동물 IL-10 상동체이다(예를 들어, WO 00/073457 참조). 몇몇 실시예에서, 포유동물 IL-10 상동체는 BCRF1, 바이러스 IL-10으로서 또한 공지된 인간 IL-10의 EBV 상동체, 또는 그 변이체이다(Liu et al., J. Immunol. 158(2):604-613, 1997).

재조합 IL-10을 생산하는 세포

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 조성물은 재조합 IL-10(예를 들어, 본 명세서에 설명된 임의의 재조합 IL-10 단백질)을 분비하는 재조합 세포(예를 들어, 재조합 포유동물 세포)를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 조성물은 IL-10(예를 들어, 인간 IL-10)을 분비하는 세포(예를 들어, 포유동물 세포)를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 포유동물 세포는 대상체로부터 수득된 포유동물 세포일 수 있고, 대상체로부터 수득된 세포 내로 재조합 IL-10(예를 들어, 본 명세서에 설명된 임의의 재조합 IL-10 단백질)을 인코딩하는 핵산의 도입 후에, 세포는 본 명세서에 설명된 임의의 조성물 또는 디바이스 내로 혼입된다.

세포(예를 들어, 포유동물 세포) 내로 벡터 또는 핵산을 도입하는 데 사용될 수 있는 방법의 비한정적인 예는 리포펙션, 형질감염, 전기천공, 미세주사, 인산칼슘 형질감염, 덴드리머-기반 형질감염, 양이온성 중합체 형질감염, 세포 스퀴징, 초음파천공, 광학 형질감염, 임팔렉션, 유체역학적 전달, 마그네토펙션, 바이러스 형질도입(예를 들어, 아데노바이러스 및 렌티바이러스 형질도입), 및 나노입자 형질감염을 포함한다. 세포 내로 벡터 또는 핵산을 도입하는 이들 및 다른 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.

몇몇 예에서, 재조합 포유동물 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, B 세포, CD8⁺ T 세포, 수지상 세포, 각질세포 또는 상피 세포일 수 있다. 예를 들어, 문헌 (Mosser et al., Immunol. Rev. 226:205-218, 2009; Fillatreau et al., Nat. Rev. Immunol. 8:391-397, 2008; Ryan et al., Crit. Rev. Immunol. 27:15-32, 2007; Moore et al., Annu. Rev. Immunol. 19:683-765, 2001)을 참조하라. 몇몇 실시예에서, 재조합 포유동물 세포는 중간엽 줄기 세포일 수 있다(예를 들어, Gupte et al., Biomed. J. 40(1):49-54, 2017).

IL-10 억제제의 부가의 예

몇몇 실시예에서, 재조합 세포는 재조합 그람-양성 박테리아 세포(예를 들어, 유전자 변형된 락토코쿠스 락티스(LL-Thy12))이다(예를 들어, Steidler et al., Science 289:1352-1355, 2000; Braat et al., Clin. Gastroenterol. Heptal. 4:754-759, 2006). 몇몇 실시예에서, 재조합 세포는 IL-10 수용체 효능제(예를 들어, 재조합 IL-10 단백질)를 분비하는 재조합 그람-음성 박테리아 세포(예를 들어, 시겔라 플렉스네리 세포)이다(Chamekh et al., J. Immunol. 180(6): 4292-4298, 2008).

몇몇 실시예에서, IL-10 수용체 효능제는 상이한 세포(예를 들어, 대식세포)에 의한 IL-10 생산 및 분비를 유도하는 세포(예를 들어, 클로스트리디움 부티리쿰 세포)이다(예를 들어, Hayashi et al., Cell Host Microbe 13:711-722, 2013). 몇몇 실시예에서, IL-10 수용체 효능제는 리포테이코산이 결핍되고 상이한 세포(예를 들어, 수지상 세포)에 의한 IL-10 생산 및 분비를 유도하는 재조합 박테리아 세포(예를 들어, 락토바실루스 아시도필루스 세포)이다(예를 들어, Mohamadzadeh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108(suppl 1):4623-4630, 2011; Konstantinov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105(49):19474-9, 2008). 몇몇 실시예에서, IL-10 수용체 효능제는 상이한 세포(예를 들어, 면역 세포)에서 IL-10 분비를 유도하는 상청액 내에서 유지되는 박테리아 세포 또는 박테리아 세포의 단편(예를 들어, 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세포 또는 파에칼리박테리움 프라우스니치이 상청액)이다(예를 들어, Sokol et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105(43):16731-16736, 2008 참조).

다른 IL-10 수용체 효능제의 부가의 예는, 예를 들어 본 명세서에 그 전문이 합체되어 있는 미국 특허 제6,936,586호; WO 96/01318; WO 91/00349; WO 13/130913에 기재되어 있다.

IL-12/IL-23 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 IL-12/IL-23 억제제이다. 용어 "IL-12/IL-23 억제제"는 IL-12 또는 IL-23 발현 및/또는 IL-12 수용체에 결합하는 IL-12의 능력 또는 IL-23 수용체에 결합하는 IL-23의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다. 몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 IL-12B(p40) 서브유닛을 표적화한다. 몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 IL-12A(p35)를 표적화한다. 몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 IL-23(p19)을 표적화한다. 몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 IL-12(IL-12R β1 또는 IL-12R β2 중 하나 또는 양자 모두)에 대한 수용체를 표적화한다. 몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 IL-23에 대한 수용체(IL-12R β1 및 IL-23R 중 하나 또는 양자 모두)를 표적화한다.

몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 억제 핵산일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 억제 핵산은 안티센스 핵산, 리보자임, 및 짧은 간섭 RNA(siRNA)일 수 있다.

IL-12A(p35), IL-12B(p40), IL-23(p19), IL-12R β1, IL-12R β2 또는 IL-23R을 표적화하는 siRNA의 비한정적인 예는 문헌 (Tan et al., J. Alzheimers Dis. 38(3): 633-646, 2014; Niimi et al., J. Neuroimmunol. 254(1-2):39-45, 2013)에 기재되어 있다. IL-12A(p35), IL-12B(p40), IL-23(p19), IL-12R β1, IL-12R β2 또는 IL-23R을 표적화하는 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)의 비한정적인 예는 문헌 (Bak et al., BMC Dermatol. 11:5, 2011)에 기재되어 있다.

억제 핵산의 비한정적인 예는 마이크로RNA(예를 들어, 마이크로RNA-29(Brain et al., Immunity 39(3):521-536, 2013), miR-10a(Xue et al., J. Immunol. 187(11):5879-5886, 2011), 마이크로RNA-155(Podsiad et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 310(5):L465-75, 2016)이다.

IL-12/IL-23 억제제 항체

몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 IL-12A(p35), IL-12B(p40), IL-23(p19), IL-12R β1, IL-12R β2 또는 IL-23R 중 임의의 하나, 또는 그 조합에 특이적으로 결합한다.

몇몇 실시예에서, 항체는 우스테키누맙(CNTO 1275, Stelara®) 또는 그 변이체이다(Krueger et al., N. Engl. J. Med. 356(6):580-592, 2007; Kauffman et al., J. Invest. Dermatol. 123(6):1037-1044, 2004; Gottlieb et al., Curr. Med. Res. Opin. 23(5):1081-1092, 2007; Leonardi et al., Lancet 371(9625):1665-1674, 2008; Papp et al., Lancet 371(9625):1675-1684, 2008). 몇몇 실시예에서, 항체는 브리아키누맙(ABT-874, J-695) 또는 그 변이체이다(Gordon et al., J. Invest. Dermatol. 132(2):304-314, 2012; Kimball et al., Arch Dermatol. 144(2): 200-207, 2008).

몇몇 실시예에서, 항체는 구셀쿠맙(CNTO-1959)(Callis-Duffin et al., J. Am. Acad. Dermatol. 70(5 Suppl 1), 2014); AB162(Sofen et al., J. Allergy Clin. Immunol. 133: 1032-40, 2014); 틸드라키주맙(MK-3222, SCH900222)(Papp et al.(2015) Br. J. Dermatol. 2015; Langley et al., Oral Presentation at: American Academy of Dermatology, March 21-25, Denver CO, 2014); AMG 139(MEDI2070, 브라지쿠맙)(Gomollon, Gastroenterol. Hepatol. 38(Suppl. 1):13-19, 2015; Kock et al., Br. J. Pharmacol. 172(1):159-172, 2015); FM-202(Tang et al., Immunology 135(2):112-124, 2012); FM-303(Tang et al., Immunology 135(2):112-124, 2012); ADC-1012(Tang et al., Immunology 135(2):112-124, 2012); LY-2525623(Gaffen et al., Nat. Rev. Immunol. 14:585-600, 2014; Sands, Gastroenterol. Hepatol. 12(12):784-786, 2016), LY-3074828(Coskun et al., Trends Pharmacol. Sci. 38(2):127-142, 2017), BI-655066(리산키주맙)(Singh et al., MAbs 7(4):778-791, 2015; Krueger et al., J. Allergy Clin. Immunol. 136(1):116-124, 2015) 또는 그 변이체이다.

IL-12/IL-23 항체 및 그 항원-결합 단편의 추가의 교시는 미국 특허 제6,902,734호; 제7,247,711호; 제7,252,971호; 및 제7,491,391호; US 2012/0288494; 및 US 2013/0302343에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 참조로서 합체되어 있다.

몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 프로타고니스트 테라퓨틱스(Protagonist Therapeutics)에 의해 현재 전임상 개발 중인 IL-23R 억제제인 PTG-200이다.

몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 일라이 릴리에 의해 현재 임상 개발 중인(제2상) IL-23R 억제제인 미리키주맙(LY 3074828)이다.

몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 AK-101이다.

IL-12/IL-23 억제제 융합 단백질

몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 융합 단백질, 가용성 길항제 또는 항미생물 펩티드이다. 몇몇 실시예에서, 융합 단백질은 IL-12의 수용체의 가용성 단편 또는 IL-23의 수용체의 가용성 단편을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 융합 단백질은 IL-12의 수용체의 세포외 도메인 또는 IL-23의 수용체의 세포외 도메인을 포함한다.

몇몇 실시예에서, 융합 단백질은 애드넥틴 또는 그 변이체이다(Tang et al., Immunology 135(2):112-124, 2012). 몇몇 실시예에서, 가용성 길항제는 인간 IL-23Ra-쇄 mRNA 전사체이다(Raymond et al., J. Immunol. 185(12):7302-7308, 2010). 몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23은 항미생물 펩티드(예를 들어, MP-196(Wenzel et al., PNAS 111(14):E1409-E1418, 2014)이다.

IL-12/IL-23 억제제 소분자

몇몇 실시예에서, IL-12/IL-23 억제제는 소분자이다. 몇몇 실시예에서, 소분자는 STA-5326(아필리모드) 또는 그 변이체이다(Keino et al., Arthritis Res. Ther. 10: R122, 2008; Wada et al., Blood 109(3):1156-1164, 2007; Sands et al., Inflamm. Bowel Dis. 16(7):1209-1218, 2010).

IL-13 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 IL-13 억제제이다. 용어 "IL-13 억제제"는 IL-13 발현을 감소시키고 그리고/또는 IL-13 수용체에 대한 IL-13의 결합을 감소시키는 작용제를 칭한다. 몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 IL-13 수용체(예를 들어, IL-4Rα 및 IL-13Rα1을 포함하는 복합체, 또는 IL-13Rα1 및 IL-13Rα2를 포함하는 복합체)에 결합하는 IL-13의 능력을 감소시킨다.

몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 억제 핵산, 항체 또는 그 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질이다. 몇몇 실시예에서, 억제 핵산은 안티센스 핵산, 리보자임, 짧은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, 또는 마이크로RNA일 수 있다. 이들 상이한 억제 핵산의 양태의 예는 이하에 설명된다. 포유동물 세포에서 IL-13, IL-13Rα1, IL-13Rα2 또는 IL-4Rα mRNA의 발현을 감소시킬 수 있는 억제 핵산의 임의의 예는 시험관내 합성될 수 있다.

IL-13 억제제인 짧은 간섭 RNA(siRNA)의 비한정적인 예는 문헌 (Lively et al., J. Allergy Clin. Immunol. 121(1):88-94, 2008)에 기재되어 있다. IL-13 억제제인 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)의 비한정적인 예는 문헌 (Lee et al., Hum Gene Ther. 22(5):577-586, 2011, 및 Shilovskiy et al., Eur. Resp. J. 42:P523, 2013)에 기재되어 있다.

몇몇 실시예에서, 억제 핵산은 마이크로RNA일 수 있다. IL-13 억제제인 마이크로RNA의 비한정적인 예는 let-7이다(Kumar et al., J. Allergy Clin. Immunol. 128(5):1077-1085, 2011).

IL-13 억제제 항체

몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 IL-13, IL-13Rα1, IL-13Rα2, 또는 IL-4Rα 중 임의의 하나, 또는 그 조합에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 IL-13에 특이적으로 결합할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 IL-13 수용체(예를 들어, IL-4Rα 및 IL-13Rα1을 포함하는 복합체, 또는 IL-13Rα1 및 IL-13Rα2를 포함하는 복합체)에 특이적으로 결합할 수 있다.

몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 모노클로날 항체이다(Bagnasco et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 170:122-131, 2016). 몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 QAX576(노바티스) 또는 그 항원-결합 단편이다(예를 들어, Kariyawasam et al., B92 New Treatment Approaches for Asthma and Allergy San Diego, 2009; Rothenberg et al., J. Allergy Clin. Immunol. 135:500-507, 2015 참조). 몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 ABT-308(애보트(Abbott)) 또는 그 항원-결합 단편이다(예를 들어, Ying et al., American Thoracic Society 2010 International Conference, May 14-19, 2010, New Orleans; Abstract A6644 참조). 몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 CNTO-5825(센트로코어(Centrocore)) 또는 그 항원-결합 단편이다(예를 들어, van Hartingsveldt et al., British J. Clin. Pharmacol. 75:1289-1298, 2013 참조). 몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 두필루맙(REGN668/SAR231893) 또는 그 항원-결합 단편이다(예를 들어, Simpson et al., N. Eng. J. Med. 375:2335-2348, 2016; Thaci et al., Lancet 387:40-52, 2016 참조). 몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 AMG317(암젠) 또는 그 항원-결합 단편이다(Polosa et al., Drug Discovery Today 17:591-599, 2012; Holgate, British J. Clinical Pharmacol. 76:277-291, 2013). 몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 IL-13Rα1에 특이적으로 결합하는 항체이다(예를 들어, 미국 특허 제7,807,158호; WO 96/29417; WO 97/15663; 및 WO 03/080675 참조).

몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 인간화 모노클로날 항체(예를 들어, 레브리키주맙(TNX-650)이다(Thomson et al., Biologics 6:329-335, 2012; 및 Hanania et al., Thorax 70(8):748-756, 2015). 몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 항-IL-13 항체, 예를 들어 GSK679586 또는 그 변이체이다(Hodsman et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 75(1):118-128, 2013; 및 De Boever et al., J. Allergy Clin. Immunol. 133(4):989-996, 2014). 몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 트랄로키누맙(CAT-354) 또는 그 변이체이다(Brightling et al., Lancet 3(9): 692-701, 2015; Walsh et al.(2010) Curr. Opin. Investig. Drugs 11(11):1305-1312, 2010; Piper et al., Euro. Resp. J. 41:330-338, 2013; May et al., Br. J. Pharmacol. 166(1): 177-193, 2012; Singh et al., BMC Pulm Med. 10:3, 2010; Blanchard et al., Clin. Exp. Allergy 35(8): 1096-1103, 2005). 몇몇 실시예에서, Il-13 억제제는 안루킨주맙(IMA-638)이다(Hua et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 80: 101-109, 2015; Reinisch et al., Gut 64(6): 894-900, 2015; Gauvreau et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183(8):1007-1014, 2011; Bree et al., J. Allergy Clin. Immunol. 119(5):1251-1257, 2007). 항체 또는 그 항원-결합 단편인 IL-13 억제제의 추가의 교시는 미국 특허 제8,067,199호; 제7,910,708호; 제8,221,752호; 제8,388,965호; 제8,399,630호; 및 제8,734,801호; US 2014/0341913; US 2015/0259411; US 2016/0075777; US 2016/0130339, US 2011/0243928, 및 US 2014/0105897에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 참조로서 합체되어 있다.

IL-13 억제제 융합 단백질

몇몇 실시예에서, IL-13 억제제는 융합 단백질 또는 가용성 길항제이다. 몇몇 실시예에서, 융합 단백질은 IL-13의 수용체의 가용성 단편(예를 들어, IL-13Rα1 및 IL-4Rα를 포함하는 복합체의 가용성 단편, IL-13Rα1 및 IL-13Rα2를 포함하는 복합체의 가용성 단편, IL-13Rα1의 가용성 단편, IL-13Rα2의 가용성 단편, 또는 IL-4Rα의 가용성 단편)을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 융합 단백질은 IL-13의 수용체의 세포외 도메인(예를 들어, IL-13Rα1 및 IL-4Rα 양자 모두의 세포외 도메인을 포함하는 융합 단백질, IL-13Rα1 및 IL-13Rα2 양자 모두의 세포외 도메인을 포함하는 융합 단백질, IL-13Rα1의 세포외 도메인을 포함하는 융합 단백질, IL-13Rα2의 세포외 도메인을 포함하는 융합 단백질, 또는 IL-4Rα의 세포외 도메인을 포함하는 융합 단백질)을 포함한다.

몇몇 실시예에서, 융합 단백질은 sIL-13Rα2-Fc를 포함하거나 또는 이로 이루어진다(예를 들어, 본 명세서에 참조로서 합체되어 있는 Chiaramonte et al., J. Clin. Invest. 104(6):777-785, 1999; Kasaian et al., Am. J.Respir. Cell. Mol. Biol. 36(3):368-376, 2007; Miyahara et al., J. Allergy Clin. Immunol. 118(5):1110-1116, 2006; Rahaman et al., Cancer Res. 62(4):1103-1109, 2002 참조). 몇몇 실시예에서, 융합 단백질은 IL-13 융합 세포독소(예를 들어, IL-13/디프테리아 독소 융합 단백질(Li et al., Protein Eng. 15(5):419-427, 2002), IL-13-PE38QQR(IL-13-PE)(Blease et al.(2001) J. Immunol. 167(11):6583-6592, 2001; 및 Husain et al., J. Neuro-Oncol. 65(1):37-48, 2003)을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다.

CD3 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 CD3 억제제이다. 용어 "CD3 억제제"는 TCR-α, TCR-β, TCR-δ, 및 TCR-γ 중 하나 이상과 회합하는 CD3γ, CD3δ, CD3ε, 및 CD3ξ 중 하나 이상의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다. 몇몇 실시예에서, CD3 억제제는 TCR-α, TCR-β, TCR-δ, 및 TCR-γ 중 하나 이상과 상호작용하는 CD3γ, CD3δ, CD3ε, 및 CD3ξ 중 하나 이상의 능력을 차단함으로써 CD3γ, CD3δ, CD3ε, 및 CD3ξ 중 하나 이상과 TCR-α, TCR-β, TCR-δ, 및 TCR-γ 중 하나 이상 사이의 연관을 감소시킬 수 있다.

몇몇 실시예에서, CD3 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편, 융합 단백질 또는 소분자이다. 예시적인 CD3 억제제가 본 명세서에 설명되어 있다. CD3 억제제의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.

CD3 억제제 항체

몇몇 실시예에서, CD3 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 몇몇 실시예에서, CD3 억제제는 CD3γ에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 몇몇 실시예에서, CD3 억제제는 CD3δ에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 몇몇 실시예에서, CD3 억제제는 CD3ε에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 몇몇 실시예에서, CD3 억제제는 CD3ξ에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 몇몇 실시예에서, CD3 억제제는 CD3γ, CD3δ 및 CD3ξ 중 2개 이상(예를 들어, 2, 3 또는 4개)에 결합할 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편이다.

특정 실시예에서, 항체는 비실루주맙(누비온; HuM-291; M291; SMART 항-CD3 항체)(Carpenter et al., Biol. Blood Marrow Transplant 11(6): 465-471, 2005; Trajkovic Curr. Opin. Investig. Drugs 3(3): 411-414, 2002; Malviya et al., J. Nucl. Med. 50(10): 1683-1691, 2009); 무로노맙-CD3(오쏘클론 OKT3)(Hori et al., Surg. Today 41(4): 585-590, 2011; Norman Ther. Drug Monit. 17(6): 615-620, 1995; 및 Gramatzki et al., Leukemia 9(3): 382-390, 19); 오텔릭시주맙(TRX4)(Vossenkamper et al., Gastroenterology 147(1): 172-183, 2014; Wiczling et al., J. Clin. Pharmacol. 50(5): 494-506, 2010); 포랄루맙(NI-0401)(Ogura et al., Clin. Immunol. 183: 240-246; 및 van der Woude et al., Inflamm. Bowel Dis. 16: 1708-1716, 2010); ChAgly CD3; 테플리주맙(MGA031)(Waldron-Lynch et al., Sci. Transl. Med. 4(118): 118ra12, 2012; 및 Skelley et al., Ann. Pharmacother. 46(10): 1405-1412, 2012); 또는 카투막소맙(레모밥(Removab®))(Linke et al., Mabs 2(2): 129-136, 2010; 및 Bokemeyer et al., Gastric Cancer 18(4): 833-842, 2015)의 항원-결합 단편 또는 부분을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다.

항체 또는 항체 단편인 CD3 억제제의 부가의 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제2017/0204194호, 제2017/0137519호, 제2016/0368988호, 제2016/0333095호, 제2016/0194399호, 제2016/0168247호, 제2015/0166661호, 제2015/0118252호, 제2014/0193399호, 제2014/0099318호, 제2014/0088295호, 제2014/0080147호, 제2013/0115213호, 제2013/0078238호, 제2012/0269826호, 제2011/0217790호, 제2010/0209437호, 제2010/0183554호, 제2008/0025975호, 제2007/0190045호, 제2007/0190052호, 제2007/0154477호, 제2007/0134241호, 제2007/0065437호, 제2006/0275292호, 제2006/0269547호, 제2006/0233787호, 제2006/0177896호, 제2006/0165693호, 제2006/0088526호, 제2004/0253237호, 제2004/0202657호, 제2004/0052783호, 제2003/0216551호, 및 제2002/0142000호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본 명세서에 참조로서 합체되어 있다(예를 들어, CD3 억제제를 기재하는 섹션). 항체 또는 항원-결합 항체 단편인 추가의 CD3 억제제는, 예를 들어 문헌 (Smith et al., J. Exp. Med. 185(8):1413-1422, 1997; Chatenaud et al., Nature 7:622-632, 2007)에 기재되어 있다.

몇몇 실시예에서, CD3 억제제는 이중특이적 항체 접합체(예를 들어, JNJ-63709178)(Gaudet et al., Blood 128(22): 2824, 2016); JNJ-64007957(Girgis et al., Blood 128: 5668, 2016); MGD009(Tolcher et al., J. Clin. Oncol. 34:15, 2016); ERY974(Ishiguro et al., Sci. Transl. Med. 9(410): pii.eaal4291, 2017); AMV564(Hoseini and Cheung Blood Cancer J. 7:e522, 2017); AFM11(Reusch et al., MAbs 7(3): 584-604, 2015); 도보르툭시주맙(JNJ 64052781); RO6958688; 블리나투모맙(Blincyto®; AMG103)(Ribera Expert Rev. Hematol. 1:1-11, 2017; 및 Mori et al., N Engl. J. Med. 376(23):e49, 2017); XmAb13676; 또는 REGN1979(Bannerji et al., Blood 128: 621, 2016; 및 Smith et al., Sci. Rep. 5:17943, 2015)를 포함하거나 또는 이들로 이루어진다.

몇몇 실시예에서, CD3 억제제는 삼중특이적 항체(예를 들어, 에르투막소맙(Kiewe and Thiel, Expert Opin. Investig. Drugs 17(10): 1553-1558, 2008; 및 Haense et al., BMC Cancer 16:420, 2016); 또는 FBTA05(Bi20; 림포뮨(Lymphomun))(Buhmann et al., J. Transl. Med. 11:160, 2013; 및 Schuster et al., Br. J. Haematol. 169(1): 90-102, 2015))를 포함하거나 또는 이들로 이루어진다.

CD3 억제제 융합 및 말단절단 단백질 및 펩티드

몇몇 실시예에서, CD3 억제제는 융합 단백질, 말단절단 단백질(예를 들어, 가용성 수용체) 또는 펩티드이다. 몇몇 실시예에서, CD3 억제제는 융합 단백질일 수 있다(예를 들어, Lee et al., Oncol. Rep. 15(5): 1211-1216, 2006).

CD3 억제제 소분자

몇몇 실시예에서, CD3 억제제는 이중특이적 소분자-항체 접합체를 포함하거나 또는 그로 이루어진다(예를 들어, Kim et al., PNAS 110(44): 17796-17801, 2013; Viola et al., Eur. J. Immunol. 27(11):3080-3083, 1997 참조).

CD14 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 CD14 억제제이다. 용어 "CD14 억제제"는 리포폴리사카라이드(LPS)에 결합하는 CD14의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다. CD14는 리포폴리사카라이드-결합 단백질(LBP)의 존재 하에 LPS에 결합하는 톨-유사 수용체 4(TLR4)와의 공-수용체로서 작용한다.

몇몇 실시예에서, CD14 억제제는 LPS와 상호작용하는 CD14의 능력을 차단함으로써 CD14와 LPS 사이의 결합을 감소시킬 수 있다.

몇몇 실시예에서, CD14 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편이다. 몇몇 실시예에서, CD14 억제제는 소분자이다. 예시적인 CD14 억제제가 본 명세서에 설명되어 있다. CD14 억제제의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.

CD14 억제제 항체

몇몇 실시예에서, CD14 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 몇몇 실시예에서, CD14 억제제는 CD14에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.

특정 실시예에서, 항체는 IC14의 항원-결합 단편 또는 부분을 포함하거나 또는 이로 이루어진다(Axtelle and Pribble, J. Endotoxin Res. 7(4): 310-314, 2001; Reinhart et al., Crit. Care Med. 32(5): 1100-1108, 2004; Spek et al., J. Clin. Immunol. 23(2): 132-140, 2003). 항-CD14 항체 및 CD14 억제제의 부가의 예는, 예를 들어 WO 2015/140591 및 WO 2014/122660(본 명세서에 그 전문이 합체되어 있음)에서 발견될 수 있다.

항체 또는 항체 단편인 CD14 억제제의 부가의 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 제2017/0107294호, 제2014/0050727호, 제2012/0227412호, 제2009/0203052호, 제2009/0029396호, 제2008/0286290호, 제2007/0106067호, 제2006/0257411호, 제2006/0073145호, 제2006/0068445호, 제2004/0092712호, 제2004/0091478호, 및 제2002/0150882호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 참조로서 합체되어 있다(예를 들어, CD14 억제제를 기재하는 섹션).

CD14 억제제 소분자

몇몇 실시예에서, CD14 억제제는 소분자이다. 소분자인 CD14 억제제의 비한정적인 예는, 예를 들어 메틸 6-데옥시-6-N-디메틸-N-시클로펜틸암모늄-2,3-디-O-테트라데실-α-D-글루코피라노시드 아이오다이드(IAXO-101); 메틸 6-데옥시-6-아미노-2,3-디-O-테트라데실-α-D-글루코피라노시드(IAXO-102); N-(3,4-비스-테트라데실옥시-벤질)-N-시클로펜틸-N,N-디메틸암모늄 아이오다이드(IAXO-103); 및 IMO-9200에 기재되어 있다.

CD20 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 CD20 억제제이다. 용어 "CD20 억제제"는 포유동물 세포의 표면 상에 발현된 CD20에 특이적으로 결합하는 작용제를 칭한다.

몇몇 실시예에서, CD20 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질 또는 펩티드이다. 예시적인 CD20 억제제가 본 명세서에 설명되어 있다. CD20 억제제의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.

CD20 억제제 항체

몇몇 실시예에서, CD20 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다.

특정 실시예에서, 항체는 리툭시맙(Rituxan®, MabThera®, MK-8808)(Ji et al., Indian J. Hematol. Blood Transfus. 33(4): 525-533, 2017; 및 Calderon-Gomez and Panes Gastroenterology 142(1): 1741-76, 2012); - PF-05280586; 오크렐리주맙(Ocrevus™)(Sharp N. Engl. J. Med. 376(17): 1692, 2017); 오파투무맙(Arzerra®; HuMax-CD20)(AlDallal Ther. Clin. Risk Manag. 13:905-907, 2017; 및 Furman et al., Lancet Haematol. 4(1): e24-e34, 2017); PF-05280586(Williams et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 82(6): 1568-1579, 2016; 및 Cohen et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 82(1): 129-138, 2016); 오비누투주맙(Gazyva®)(Reddy et al., Rheumatology 56(7): 1227-1237, 2017; 및 Marcus et al., N. Engl. J. Med. 377(14): 1331-1344, 2017); 오카라투주맙(AME-133v; LY2469298)(Cheney et al., Mabs 6(3): 749-755, 2014; 및 Tobinai et al., Cancer Sci. 102(2): 432-8, 2011); GP2013(Jurczak et al., Lancet Haenatol. 4(8): e350-e361, 2017); IBI301; HLX01; 벨투주맙(hA20)(Kalaycio et al., Leuk. Lymphoma 57(4): 803-811, 2016; 및 Ellebrecht et al., JAMA Dermatol. 150(12): 1331-1335, 2014); SCT400(Gui et al., Chin. J. Cancer Res. 28(2): 197-208); 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®)(Philippe et al., Bone Marrow Transplant 51(8): 1140-1142, 2016; 및 Lossos et al., Leuk. Lymphoma 56(6): 1750-1755, 2015); 우블리툭시맙(TG1101)(Sharman et al., Blood 124: 4679, 2014; 및 Sawas et al., Br. J. Haematol. 177(2): 243-253, 2017); LFB-R603(Esteves et al., Blood 118: 1660, 2011; 및 Baritaki et al., Int. J. Oncol. 38(6): 1683-1694, 2011); 또는 토시투모맙(Bexxar)(Buchegger et al., J. Nucl. Med. 52(6): 896-900, 2011; 및 William and Bierman Expert Opin. Biol. Ther. 10(8): 1271-1278, 2010)의 항원-결합 단편 또는 부분을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다. CD20 항체의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다(예를 들어, WO 2008/156713 참조).

특정 실시예에서, 항체는 이중특이적 항체(예를 들어, XmAb13676; REGN1979(Bannerji et al., Blood 128: 621, 2016; 및 Smith et al., Sci. Rep. 5: 17943, 2015); PRO131921(Casulo et al., Clin. Immnol. 154(1): 37-46, 2014; 및 Robak and Robak BioDrugs 25(1): 13-25, 2011); 또는 아셀비아)의 항원-결합 단편 또는 부분을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다.

몇몇 실시예에서, CD20 억제제는 삼중특이적 항체(예를 들어, FBTA05(Bi20; 림포뮨)(Buhmann et al., J. Transl. Med. 11:160, 2013; 및 Schuster et al., Br. J. Haematol. 169(1): 90-102, 2015))를 포함하거나 또는 이들로 이루어진다.

항체 또는 항원-결합 단편인 CD20 억제제의 부가의 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제2017/0304441호, 제2017/0128587호, 제2017/0088625호, 제2017/0037139호, 제2017/0002084호, 제2016/0362472호, 제2016/0347852호, 제2016/0333106호, 제2016/0271249호, 제2016/0243226호, 제2016/0115238호, 제2016/0108126호, 제2016/0017050호, 제2016/0017047호, 제2016/0000912호, 제2016/0000911호, 제2015/0344585호, 제2015/0290317호, 제2015/0274834호, 제2015/0265703호, 제2015/0259428호, 제2015/0218280호, 제2015/0125446호, 제2015/0093376호, 제2015/0079073호, 제2015/0071911호, 제2015/0056186호, 제2015/0010540호, 제2014/0363424호, 제2014/0356352호, 제2014/0328843호, 제2014/0322200호, 제2014/0294807호, 제2014/0248262호, 제2014/0234298호, 제2014/0093454호, 제2014/0065134호, 제2014/0044705호, 제2014/0004104호, 제2014/0004037호, 제2013/0280243호, 제2013/0273041호, 제2013/0251706호, 제2013/0195846호, 제2013/0183290호, 제2013/0089540호, 제2013/0004480호, 제2012/0315268호, 제2012/0301459호, 제2012/0276085호, 제2012/0263713호, 제2012/0258102호, 제2012/0258101호, 제2012/0251534호, 제2012/0219549호, 제2012/0183545호, 제2012/0100133호, 제2012/0034185호, 제2011/0287006호, 제2011/0263825호, 제2011/0243931호, 제2011/0217298호, 제2011/0200598호, 제2011/0195022호, 제2011/0195021호, 제2011/0177067호, 제2011/0165159호, 제2011/0165152호, 제2011/0165151호, 제2011/0129412호, 제2011/0086025호, 제2011/0081681호, 제2011/0020322호, 제2010/0330089호, 제2010/0310581호, 제2010/0303808호, 제2010/0183601호, 제2010/0080769호, 제2009/0285795호, 제2009/0203886호, 제2009/0197330호, 제2009/0196879호, 제2009/0191195호, 제2009/0175854호, 제2009/0155253호, 제2009/0136516호, 제2009/0130089호, 제2009/0110688호, 제2009/0098118호, 제2009/0074760호, 제2009/0060913호, 제2009/0035322호, 제2008/0260641호, 제2008/0213273호, 제2008/0089885호, 제2008/0044421호, 제2008/0038261호, 제2007/0280882호, 제2007/0231324호, 제2007/0224189호, 제2007/0059306호, 제2007/0020259호, 제2007/0014785호, 제2007/0014720호, 제2006/0121032호, 제2005/0180972호, 제2005/0112060호, 제2005/0069545호, 제2005/0025764호, 제2004/0213784호, 제2004/0167319호, 제2004/0093621호, 제2003/0219433호, 제2003/0206903호, 제2003/0180292호, 제2003/0026804호, 제2002/0039557호, 제2002/0012665호, 및 제2001/0018041호에 기재되어 있고, 이들 각각은 본 명세서에 그 전문이 참조로서 합체되어 있다(예를 들어, CD20 억제제를 기재하는 섹션).

CD20 억제제 펩티드 및 융합 단백질

몇몇 실시예에서, CD20 억제제는 면역독소(예를 들어, MT-3724(Hamlin Blood 128: 4200, 2016))이다.

몇몇 실시예에서, CD20 억제제는 융합 단백질(예를 들어, TRU-015(Rubbert-Roth Curr. Opin. Mol. Ther. 12(1): 115-123, 2010))이다. 융합 단백질인 CD20 억제제의 부가의 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제2012/0195895호, 제2012/0034185호, 제2009/0155253호, 제2007/0020259호, 및 제2003/0219433호에 기재되어 있고, 이들 각각은 본 명세서에 그 전문이 참조로서 합체되어 있다(예를 들어, CD20 억제제를 기재하는 섹션).

CD25 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 CD25 억제제이다. 용어 "CD25 억제제"는 인터류킨-2에 결합하는 CD25(인터류킨-2 수용체 알파 쇄라고도 칭함)의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다. CD25는 인터류킨-2 수용체 베타 쇄 및 인터류킨-2 공통 감마 쇄와 복합체를 형성한다.

몇몇 실시예에서, CD25 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질이다. 예시적인 CD25 억제제는 본 명세서에 설명되어 있다. CD25 억제제의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.

CD25 억제제 항체

몇몇 실시예에서, CD25 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 몇몇 실시예에서, CD25 억제제는 CD25에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그 항원-결합 단편이다. 몇몇 실시예에서, CD25 억제제는 IL-2에 특이적으로 결합하는 항체이다.

특정 실시예에서, 항체는 바실릭시맙(Simulect™)(Wang et al., Clin. Exp. Immunol. 155(3): 496-503, 2009; 및 Kircher et al., Clin. Exp. Immunol. 134(3): 426-430, 2003); 다클리주맙(제나팍스; Zinbryta®)(Berkowitz et al., Clin. Immunol. 155(2): 176-187, 2014; 및 Bielekova et al., Arch Neurol. 66(4): 483-489, 2009); 또는 임톡스-25의 항원-결합 단편 또는 부분을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다.

몇몇 실시예에서, CD25 억제제는 항체-약물-접합체이다(예를 들어, ADCT-301(Flynn et al., Blood 124: 4491, 2014).

항체인 CD25 억제제의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다(예를 들어, WO 2004/045512 참조). 항체 또는 항원-결합 단편인 CD25 억제제의 부가의 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제2017/0240640호, 제2017/0233481호, 제2015/0259424호, 제2015/0010539호, 제2015/0010538호, 제2012/0244069호, 제2009/0081219호, 제2009/0041775호, 제2008/0286281호, 제2008/0171017호, 제2004/0170626호, 제2001/0041179호, 및 제2010/0055098호에 기재되어 있고, 이들 각각은 본 명세서에 참조로서 합체되어 있다(예를 들어, CD25 억제제를 기재하는 섹션).

CD25 억제제 융합 단백질

몇몇 실시예에서, CD25 억제제는 융합 단백질이다. 예를 들어, 문헌 (Zhang et al., PNAS 100(4): 1891-1895, 2003)을 참조하라.

CD28 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 CD28 억제제이다. 용어 "CD28 억제제"는 CD80 및 CD86 중 하나 또는 양자 모두에 결합하는 CD28의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다. CD28은 그 리간드, CD80(B7.1이라고도 칭함) 및 CD86(B7.2라고도 칭함)에 결합하는 수용체이다.

몇몇 실시예에서, CD28 억제제는 CD80과 상호작용하는 CD28의 능력을 차단함으로써 CD28과 CD80 사이의 결합을 감소시킬 수 있다. 몇몇 실시예에서, CD28 억제제는 CD86과 상호작용하는 CD28의 능력을 차단함으로써 CD28과 CD86 사이의 결합을 감소시킬 수 있다. 몇몇 실시예에서, CD28 억제제는 CD80 및 CD86 각각에 대한 CD28의 결합을 감소시킬 수 있다.

몇몇 실시예에서, CD28 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편, 융합 단백질 또는 펩티드이다. 예시적인 CD28 억제제는 본 명세서에 설명되어 있다. CD28 억제제의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.

CD28 억제제 항체

몇몇 실시예에서, CD28 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다.

몇몇 실시예에서, CD28 억제제는 1가 Fab' 항체(예를 들어, CFR104)이다(Poirier et al., Am. J. Transplant 15(1): 88-100, 2015).

항체 또는 항원-결합 단편인 CD28 억제제의 부가의 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제2017/0240636호, 제2017/0114136호, 제2016/0017039호, 제2015/0376278호, 제2015/0299321호, 제2015/0232558호, 제2015/0150968호, 제2015/0071916호, 제2013/0266577호, 제2013/0230540호, 제2013/0109846호, 제2013/0078257호, 제2013/0078236호, 제2013/0058933호, 제2012/0201814호, 제2011/0097339호, 제2011/0059071호, 제2011/0009602호, 제2010/0266605호, 제2010/0028354호, 제2009/0246204호, 제2009/0117135호, 제2009/0117108호, 제2008/0095774호, 제2008/0038273호, 제2007/0154468호, 제2007/0134240호, 제2007/0122410호, 제2006/0188493호, 제2006/0165690호, 제2006/0039909호, 제2006/0009382호, 제2006/0008457호, 제2004/0116675호, 제2004/0092718호, 제2003/0170232호, 제2003/0086932호, 제2002/0006403호, 제2013/0197202호, 제2007/0065436호, 제2003/0180290호, 제2017/0015747호, 제2012/0100139호, 및 제2007/0148162호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 참조로서 합체되어 있다(예를 들어, CD28 억제제를 기재하는 섹션).

CD28 억제제 융합 단백질 및 펩티드

몇몇 실시예에서, CD28 억제제는 융합 단백질이다(예를 들어, US 5,521,288; 및 US 2002/0018783 참조). 몇몇 실시예에서, CD28 억제제는 아바타셉트(Orencia®)이다(Herrero-Beaumont et al., Rheumatol. Clin. 8: 78-83, 2012; 및 Korhonen and Moilanen Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 104(4): 276-284, 2009).

몇몇 실시예에서, CD28 억제제는 펩티드 모방체(예를 들어, AB103)(예를 들어, Bulger et al., JAMA Surg. 149(6): 528-536, 2014 참조), 또는 합성 펩토이드(예를 들어, Li et al., Cell Mol. Immunol. 7(2): 133-142, 2010 참조)이다.

CD40/CD40L 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 CD40/CD40L 억제제이다. 용어 "CD40/CD40L 억제제"는 CD40 또는 CD40L(CD154) 발현 및/또는 CD40L(CD154)에 결합하는 CD40의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다. CD40은 그 리간드인 CD40L(CD154)에 결합하는 공동자극 수용체이다.

몇몇 실시예에서, CD40/CD40L 억제제는 CD40L과 상호작용하는 CD40의 능력을 차단함으로써 CD40과 CD40L 사이의 결합을 감소시킬 수 있다. 몇몇 실시예에서, CD40/CD40L 억제제는 CD40과 상호작용하는 CD40L의 능력을 차단함으로써 CD40과 CD40L 사이의 결합을 감소시킬 수 있다. 몇몇 실시예에서, CD40/CD40L 억제제는 CD40 또는 CD40L의 발현을 감소시킨다. 몇몇 실시예에서, CD40/CD40L 억제제는 CD40의 발현을 감소시킨다. 몇몇 실시예에서, CD40/CD40L 억제제는 CD40L의 발현을 감소시킨다.

몇몇 실시예에서, CD40/CD40L 억제제는 억제 핵산, 항체 또는 그 항원-결합 단편, 융합 단백질 또는 소분자이다. 몇몇 실시예에서, 억제 핵산은 짧은 간섭 RNA, 안티센스 핵산, 압타머 또는 마이크로RNA이다. 예시적인 CD40/CD40L 억제제는 본 명세서에 설명되어 있다. CD40/CD40L 억제제의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.

CD40/CD40L의 억제 핵산

CD40 또는 CD40L 억제제인 몇몇 예시적인 안티센스 핵산은 예를 들어 미국 특허 제6,197,584호 및 제7,745,609호; 문헌 (Gao et al., Gut 54(1):70-77, 2005; Arranz et al., J. Control Release 165(3):163-172, 2012; Donner et al., Mol. Ther. Nucleic Acids 4:e265, 2015)에 기재되어 있다.

CD40/CD40L 억제제인 짧은 간섭 RNA(siRNA)의 비한정적인 예는, 예를 들어 문헌 (Pluvinet et al., Blood 104:3642-3646, 2004; Karimi et al., Cell Immunol. 259(1):74-81, 2009; 및 Zheng et al., Arthritis Res. Ther. 12(1):R13, 2010)에 기재되어 있다. CD40/CD40L을 표적화하는 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)의 비한정적인 예는 문헌 (Zhang et al., Gene Therapy 21:709-714, 2014)에 기재되어 있다. CD40/CD40L 억제제인 마이크로RNA의 비한정적인 예는, 예를 들어 miR146a(Chen et al., FEBS Letters 585(3):567-573, 2011), miR-424, 및 miR-503(Lee et al., Sci. Rep. 7:2528, 2017)을 포함한다.

CD40/CD40L 억제제인 압타머의 비한정적인 예는 문헌 (Soldevilla et al., Biomaterials 67:274-285, 2015)에 기재되어 있다.

CD40/CD40L 억제제 항체

특정 실시예에서, 항체는 PG102(판제네틱스)(Bankert et al., J. Immunol. 194(9):4319-4327, 2015); 2C10(Lowe et al., Am. J. Transplant 12(8):2079-2087, 2012); ASKP1240(블레셀루맙)(Watanabe et al., Am. J. Transplant 13(8):1976-1988, 2013); 4D11(Imai et al., Transplantation 84(8):1020-1028, 2007); BI 655064(베링거 잉겔하임)(Visvanathan et al., 2016 American College of Rheumatology Annual Meeting, Abstract 1588, September 28, 2016); 5D12(Kasran et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 22(2):111-122, 2005; Boon et al., Toxicology 174(1):53-65, 2002); 루플리주맙(hu5c8)(Kirk et al., Nat. Med. 5(6):686-693, 1999); CHIR12.12(HCD122)(Weng et al., Blood 104(11):3279, 2004; Tai et al., Cancer Res. 65(13):5898-5906, 2005); CDP7657(Shock et al., Arthritis Res. Ther. 17(1):234, 2015); BMS-986004 도메인 항체(dAb)(Kim et al., Am. J. Transplant. 17(5):1182-1192, 2017); 5c8(Xie et al., J. Immunol. 192(9):4083-4092, 2014); 다세투주맙(SGN-40)(Lewis et al., Leukemia 25(6):1007-1016, 2011; 및 Khubchandani et al., Curr. Opin. Investig. Drugs 10(6):579-587, 2009); 루카투무맙(HCD122)(Bensinger et al., Br. J. Haematol. 159: 58-66, 2012; 및 Byrd et al., Leuk. Lymphoma 53(11): 10.3109/10428194.2012.681655, 2012); PG102(FFP104)(Bankert et al., J. Immunol. 194(9):4319-4327, 2015); Chi Lob 7/4(Johnson et al., J. Clin. Oncol. 28:2507, 2019); 및 ASKP1240(Okimura et al., Am. J. Transplant. 14(6): 1290-1299, 2014; 또는 Ma et al., Transplantation 97(4): 397-404, 2014)의 항원-결합 단편 또는 부분을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다.

CD40/CD40L 항체 및 그 항원-결합 단편의 추가의 교시는 예를 들어 미국 특허 제5,874,082호; 7,169,389호; 제7,271,152호; 제7,288,252호; 제7,445,780호; 제7,537,763호, 제8,277,810호; 제8,293,237호, 제8,551,485호; 제8,591,900호; 제8,647,625호; 제8,784,823호; 제8,852,597호; 제8,961,976호; 제9,023,360호, 제9,028,826호; 제9,090,696호, 제9,221,913호; US2014/0093497; 및 US2015/0017155에 기재되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 참조로서 합체되어 있다.

CD40/CD40L 억제제 융합 및 말단절단 단백질 및 펩티드

몇몇 실시예에서, CD40/CD40L 억제제는 융합 단백질, 말단절단 단백질(예를 들어, 가용성 수용체) 또는 펩티드이다. 몇몇 실시예에서, CD40/CD40L 억제제는 예를 들어 WO 01/096397에 개시된 바와 같은 말단절단 단백질이다. 몇몇 실시예에서, CD40/CD40L 억제제는 시클릭 펩티드와 같은 펩티드이다(예를 들어, 미국 특허 제8,802,634호; Bianco et al., Org. Biomol. Chem. 4:1461-1463, 2006; Deambrosis et al., J. Mol. Med. 87(2):181-197, 2009; Vaitaitis et al., Diabetologia 57(11):2366-2373, 2014). 몇몇 실시예에서, CD40/CD40L 억제제는 CD40 리간드 결합제, 예를 들어 종양 괴사 인자 수용체-연관 인자(TRAF): TRAF2, TRAF3, TRAF6, TRAF5 및 TTRAP, 또는 E3 유비퀴틴-단백질 리가제 RNF128이다.

CD40/CD40L 억제제 소분자

몇몇 실시예에서, CD40/CD40L 억제제는 소분자이다(예를 들어, 미국 특허 제7,173,046호, 미국 특허 출원 제2011/0065675호 참조). 몇몇 실시예에서, 소분자는 Bio8898(Silvian et al., ACS Chem. Biol. 6(6):636-647, 2011); 수라민(Margolles-Clark et al., Biochem. Pharmacol. 77(7):1236-1245, 2009); 소분자 유기 염료(Margolles-Clark et al., J. Mol. Med. 87(11):1133-1143, 2009; Buchwald et al., J. Mol. Recognit. 23(1):65-73, 2010), 나프탈렌술폰산 유도체(Margolles-Clark et al., Chem. Biol. Drug Des. 76(4):305-313, 2010), 또는 그 변이체이다.

CD49 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 CD49 억제제이다. 용어 "CD49 억제제"는 그 리간드 중 하나(예를 들어, MMP1)에 결합하는 CD49의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다. 몇몇 실시예에서, CD49 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편이다. 예시적인 CD49 억제제는 본 명세서에 설명되어 있다. CD49 억제제의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.

CD49 억제제 항체

몇몇 실시예에서, CD49 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다.

특정 실시예에서, 항체는 나탈리주맙(티사브리(Tysabri®); 안테그렌(Antegren®))(예를 들어, Pagnini et al., Expert Opin. Biol. Ther. 17(11): 1433-1438, 2017; 및 Chataway and Miller Neurotherapeutics 10(1): 19-28, 2013 참조); 또는 바텔리주맙(ELND-004)의 항원-결합 단편 또는 부분을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다.

CD89 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 CD89 억제제이다. 용어 "CD89 억제제"는 IgA에 결합하는 CD89의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다. CD89는 IgA의 중쇄 불변 영역에 결합하는 막횡단 당단백질이다. 몇몇 실시예에서, CD89 억제제는 IgA와 상호작용하는 CD89의 능력을 차단함으로써 CD89와 IgA 사이의 결합을 감소시킬 수 있다. 몇몇 실시예에서, CD89 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편이다. 예시적인 CD89 억제제는 본 명세서에 설명되어 있다. CD89 억제제의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.

CD89 억제제 항체

몇몇 실시예에서, CD89 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다.

특정 실시예에서, 항체는 HF-1020의 항원-결합 단편 또는 부분을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다. CD89 항체의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다(예를 들어, WO 2002/064634 참조).

인테그린 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 인테그린 억제제이다. 용어 "인테그린 억제제"는 하나 이상의 인테그린의 발현을 감소시키고 그리고/또는 백혈구의 동원, 혈관외유출 및/또는 활성화에서 역할을 하는 하나 이상의 인테그린에 대한 인테그린 리간드의 결합을 감소시키는 작용제를 칭한다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 표적 인테그린 상의 리간드 결합 부위의 적어도 일부에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 내인성 리간드와 동일한 부위에서 표적 인테그린에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 포유동물 세포에서 표적 인테그린의 발현 레벨을 감소시킨다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 인테그린 리간드에 특이적으로 결합한다.

본 명세서에 설명된 임의의 인테그린 억제제에 의해 표적화될 수 있는 인테그린의 비한정적인 예는 α2β1 인테그린, α1β1 인테그린, α4β7 인테그린, 인테그린 α4β1(VLA-4), E-셀렉틴, ICAM-1, α5β1 인테그린, α4β1 인테그린, VLA-4, α2β1 인테그린, α5β3 인테그린, α5β5 인테그린, αIIbβ3 인테그린 및 MAdCAM-1을 포함한다. α4β7 인테그린의 발현 및/또는 활성을 감소시킬 수 있는 인테그린 억제제의 비한정적인 예는 FTY720이다. MAdCAM을 특이적으로 표적화하는 인테그린 억제제의 비한정적인 예는 PF-547659(화이자)이다. α4β7을 특이적으로 표적화하는 인테그린 억제제의 비한정적인 예는 AJM300(아지노모토(Ajinomoto)), 에트롤리주맙(제넨테크(Genentech)), 및 베돌리주맙(밀레니움/다케다(Millenium/Takeda))이다.

몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 αIIbβ3 인테그린 억제제이다. 몇몇 실시예에서, αIIbβ3 인테그린 억제제는 압식시맙(ReoPro®, c7E3; Kononczuk et al., Curr. Drug Targets 16(13):1429-1437, 2015; Jiang et al., Appl. Microbiol. Biotechnol. 98(1):105-114, 2014), 엡티피바티드(Integrilin®; Scarborough et al., J. Biol. Chem. 268:1066-1073, 1993; Tcheng et al., Circulation 91:2151-2157, 1995) 또는 티로피반(Aggrastat®; Hartman et al., J. Med. Chem. 35:4640-4642, 1992; Pierro et al., Eur. J. Ophthalmol. 26(4):e74-76, 2016; Guan et al., Eur. J. Pharmacol 761:144-152, 2015)이다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 αL-선택적 인테그린 억제제이다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 β2 인테그린 억제제이다.

몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 α4 인테그린(예를 들어, α4β1 인테그린(예를 들어, 초후기 항원-4(VLA-4), CD49d, 또는 CD29)) 억제제, α4β7 인테그린 억제제이다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 내피 VCAM1, 피브로넥틴, 점막 어드레신 세포 부착 분자-1(MAdCAM-1), 비트로넥틴, 테나신-C, 오스테오폰틴(OPN), 네프로넥틴, 아지오스타틴, 조직-유형 트랜스글루타미나제, 인자 XIII, 폰 빌레브란트 인자(VWF), ADAM 단백질, ICAM 단백질, 콜라겐, e-카드헤린, 라미닌, 피불린-5, 또는 TGFβ를 표적화한다. 몇몇 실시예에서, α4 인테그린 억제제는 나탈리주맙(Tysabri®; Targan et al., Gastroenterology 132(5):1672-1683, 2007; Sandborn et al., N. Engl. J. Med. 353(18):1912-1925, 2005; Nakamura et al., Intern. Med. 56(2):211-214, 2017; 및 Singh et al., J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 62(6):863-866, 2016)이다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 내인성 인테그린 억제제(예를 들어, SHARPIN(Rantala et al., Nat. Cell. Biol. 13(11):1315-1324, 2011)이다.

몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 αv 인테그린(예를 들어, α5β1 인테그린, α5β3 인테그린, α5β5 인테그린 억제제, 및/또는 α5β6 인테그린) 억제제이다.

몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 α5β1 인테그린 억제제이다.

몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 억제 핵산, 항체 또는 그 항원-결합 단편, 융합 단백질, 인테그린 길항제, 시클릭 펩티드, 디스인테그린, 펩티드모방체 또는 소분자이다. 몇몇 실시예에서, 억제 핵산은 짧은 헤어핀 RNA, 짧은 간섭 RNA, 안티센스, 압타머, 또는 마이크로RNA이다.

인테그린의 억제 핵산

몇몇 실시예에서, 억제 핵산은 안티센스 핵산, 리보자임, 짧은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, 또는 마이크로RNA일 수 있다. 이들 상이한 억제 핵산의 양태의 예는 이하에 설명된다.

안티센스 핵산인 예시적인 인테그린 억제제는 ATL1102를 포함한다(예를 들어, Limmroth et al., Neurology 83(20):1780-1788, 2014; Li et al., Dig. Liver Dis. 39(6):557-565, 2007; Goto et al., Inflamm. Bowel Dis. 12(8):758-765, 2006).

짧은 간섭 RNA(siRNA)인 인테그린 억제제의 비한정적인 예는 문헌 (Wang et al., Cancer Cell Int. 16:90, 2016)에 기재되어 있다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)이다.

마이크로RNA인 인테그린 억제제의 비한정적인 예는 miR-124(Cai et al., Sci. Rep. 7:40733, 2017), miR-134(Qin et al., Oncol. Rep. 37(2):823-830, 2017), miR-92b(Ma et al., Oncotarget 8(4):6681-6690, 2007), miR-17(Gong et al., Oncol. Rep. 36(4), 2016), miR-338(Chen et al., Oncol. Rep. 36(3):1467-74, 2016), 및 miR-30a-5p(Li et al., Int. J. Oncol. 48(3):1155-1164, 2016)를 포함한다.

몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 변형된 염기/잠금 핵산(LNA)을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 압타머이다(예를 들어, Berg et al., Mol. Ther. Nucl. Acids 5:e294, 2016; 및 Hussain et al., Nucleic Acid Ther. 23(3):203-212, 2013). 억제 핵산인 인테그린 억제제의 부가의 예는 문헌 (Juliano et al., Theranostics 1:211-219, 2011; Millard et al., Theranostics 1:154-188, 2011; 및 Teoh et al., Curr. Mol. Med. 15:714-734, 2015)에 기재되어 있다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 안티센스 핵산, 예를 들어 알리카포르센이다(Yacyshyn et al., Clin. Gastroenterol. Heptal. 5(2):215-220, 2007).

인테그린 억제제 항체

몇몇 실시예에서, 항체는 pan-β1 항체(예를 들어, OS2966(Carbonell et al., Cancer Res. 73(10):3145-3154, 2013))이다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 항체는 모노클로날 항체(예를 들어, 17E6(Castel et al., Eur. J. Cell. Biol. 79(7):502-512, 2000; Mitjans et al., Int. J. Cancer 87(5):716-723, 2000))이다. 몇몇 실시예에서, 모노클로날 항체는 베돌리주맙(예를 들어, Entyvio®) 또는 그 변이체이다(Feagan et al., N. Engl. J. Med 369:699-710, 2013; Sandborn et al., N. Engl. J. Med. 369:711-721, 2013; Sands et al., Gastroenterology 147:618-627, 2014; 및 Milch et al., Neuroimmunol. 264:123-126, 2013; Wyant et al., J. Crohns Colitis 10(12):1437-1444, 2016; Feagan et al., Gastroenterology 142(5):S160-S161, 2012).

몇몇 실시예에서, 항체는 모노클로날 키메라 마우스-인간 항체(예를 들어, 압식시맙(ReoPro, c7E3), Kononczuk et al., Curr. Drug Targets 16(13):1429-1437, 2015; Jiang et al., Appl. Microbiol. Biotechnol. 98(1):105-114, 2014)의 Fab 단편, 또는 그 변이체일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 인테그린 항체는 인간화 모노클로날 항체이다. 몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 나탈리주맙(Tysabri®)이다(Targan et al., Gastroenterology 132(5):1672-1683, 2007; Sandborn et al., N. Engl. J. Med. 353(18):1912-1925, 2005; Nakamura et al., Intern Med. 56(2):211-214, 2017; Singh et al., J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 62(6):863-866, 2016). 몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 비탁신(MEDI-523) 또는 그 변이체이다(Huveneers et al., Int. J. Radiat. Biol. 81(11-12):743-751, 2007; Coleman et al., Circ. Res. 84(11):1268-1276, 1999). 몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 에타라시주맙(Abegrin®, MEDI-522, LM609) 또는 그 변이체이다(Hersey et al., Cancer 116(6):1526-1534, 2010; Delbaldo et al., Invest New Drugs 26(1):35-43, 2008). 몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 CNTO95(Intetumumab®) 또는 그 변이체이다(Jia et al., Anticancer Drugs 24(3):237-250, 2013; Heidenreich et al., Ann. Oncol. 24(2):329-336, 2013; Wu et al., J. Neurooncol. 110(1):27-36, 2012). 몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 에팔리주맙(Raptiva®) 또는 그 변이체이다(Krueger et al., J. Invest. Dermatol. 128(11):2615-2624, 2008; Li et al., PNAS 106(11):4349-4354, 2009; Woolacott et al., Health Technol. Assess 10:1-233, 2006). 몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 STX-100(Stromedix®) 또는 그 변이체이다(van Aarsen et al., Cancer Res. 68:561-570, 2008; Lo et al., Am. J. Transplant. 13(12):3085-3093, 2013). 몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 264RAD 또는 그 변이체이다(Eberlein et al., Oncogene 32(37):4406-4417, 2013).

몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 로벨리주맙 또는 그 변이체이다(Goodman et al., Trends Pharmacol. Sci 33:405-412, 2012). 몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 Cytolin® 또는 그 변이체이다(Rychert et al., Virology J. 10:120, 2013). 몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 에트롤리주맙 또는 그 변이체이다(Vermeire et al., Lancet 384:309-318, 2014; Rutgeerts et al., Gut 62:1122-1130, 2013; Lin et al., Gastroenterology 146:307-309, 2014; Ludviksson et al., J. Immunol. 162(8):4975-4982, 1999; Stefanich et al., Br. J. Pharmacol. 162(8):1855-1870, 2011). 몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 아브릴루맙(AMG 181; MEDI-7183) 또는 그 변이체이다(Pan et al., Br. J. Pharmacol. 169(1):51-68, 2013; Pan et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 78(6):1315-1333, 2014). 몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 PF-00547659(SHP647) 또는 그 변이체이다(Vermeire et al., Gut 60(8):1068-1075, 2011; Sandborn et al., Gastroenterology 1448(4):S-162, 2015). 몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 SAN-300(hAQC2) 또는 그 변이체이다(Karpusas et al., J. Mol. Biol. 327:1031-1041, 2003). 몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 DI176E6(EMD 5257) 또는 그 변이체이다(Goodman et al., Trends Pharmacol. Sci 33:405-412, 2012; 및 Sheridan et al., Nat. Biotech. 32:205-207, 2014).

몇몇 실시예에서, 인테그린 항체는 키메라 모노클로날 항체이다. 몇몇 실시예에서, 인간화 모노클로날 항체는 볼로식시맙 또는 그 변이체이다(Kuwada et al., Curr. Opin. Mol. Ther. 9(1):92-98, 2007; Ricart et al., Clin. Cancer Res. 14(23):7924-7929, 2008; Ramakrishnan et al., J. Exp. Ther. Oncol. 5(4):273-86, 2006; Bell-McGuinn et al., Gynecol. Oncol. 121:273-279, 2011; Almokadem et al., Exp. Opin. Biol. Ther. 12:251-7, 2012).

몇몇 실시예에서, 항체는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 인테그린에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 항체는 인테그린 이량체(예를 들어, MLN-00002, MLN02(Feagan et al., Clin. Gastroenterol. Heptal. 6(12):1370-1377, 2008; Feagan et al., N. Engl. J. Med. 352(24):2499-2507, 2005)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시예에서, 항체는 압식시맙(Reopro™)의 항원-결합 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진다(Straub et al., Eur. J. Cardiothorac Surg. 27(4):617-621, 2005; Kim et al., Korean J. Intern. Med. 19(4):220-229, 2004). 몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 항체-약물 접합체이다(예를 들어, IMGN388(Bendell et al., EJC Suppl 8(7):152, 2010).

항체 및 그 항원-결합 단편의 부가의 예는 미국 특허 제5,919,792호; 제6,214,834호; 제7,074,408호; 제6,833,373호; 제7,655,624호; 제7,465,449호; 제9,558,899호; 제7,659,374호; 제8,562,986호; 제8,398,975호; 및 제8,853,149호; US 2007/0117849; US 2009/0180951; US 2014/0349944; US 2004/0018192; WO 11/137418; 및 WO 01/068586에 기재되어 있으며; 이들 각각은 그 전문이 참조로서 합체되어 있다.

인테그린 억제제 융합 단백질

몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 융합 단백질(예를 들어, 인테그린 또는 인테그린 수용체의 세포외 도메인의 Fc 융합 단백질), 가용성 수용체(예를 들어, 인테그린 또는 인테그린 수용체의 세포외 도메인), 또는 재조합 인테그린 결합 단백질(예를 들어, 인테그린 리간드)이다. 예를 들어, 본 명세서에 참조로서 합체되어 있는 문헌 (Lode et al., PNAS 96(4):1591-1596, 1999; Stephens et al., Cell Adhesion Comm. 7:377-390, 2000); 및 US 2008/0739003을 참조하라. 인테그린 억제제인 융합 단백질의 비한정적인 예는 Ag25426(프로테인테크)을 포함한다.

인테그린 억제제 소분자 길항제

몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 소분자이다. 몇몇 실시예에서, 소분자는 비-펩티드 소분자이다. 몇몇 실시예에서, 비-펩티드 소분자는 RGD(ArgGlyAsp)-모방체 길항제(예를 들어, 티로피반(Aggrastat®))이다; Pierro et al., Eur. J. Ophthalmol. 26(4):e74-76, 2016; Guan et al., Eur. J. Pharmacol 761:144-152, 2015. 몇몇 실시예에서, 소분자는 α4 길항제(예를 들어, 피라테그라스트(Miller et al., Lancet Neurol. 11(2):131-139, 2012) AJM300(Yoshimura et al., Gastroenterology 149(7):1775-1783, 2015; Takazoe et al., Gastroenterology 136(5):A-181, 2009; Sugiura et al., J. Crohns Colitis 7(11):e533-542, 2013))이다. 몇몇 실시예에서, 소분자는 α4β1 길항제(예를 들어, IVL745(Norris et al., J. Allergy Clin. Immunol. 116(4):761-767, 2005; Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov. 9(10):804-820, 2010), BIO-1211(Abraham et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 162:603-611, 2000; Ramroodi et al., Immunol. Invest. 44(7):694-712, 2015; Lin et al., J. Med. Chem. 42(5):920-934, 1999), HMR 1031(Diamant et al., Clin. Exp. Allergy 35(8):1080-1087, 2005); 발라테그라스트(R411)(Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov. 9(10):804-820, 2010), GW559090X(Ravensberg et al., Allergy 61(9):1097-1103, 2006), TR14035(Sircar et al., Bioorg. Med. Chem. 10(6):2051-2066, 2002; Cortijo et al., Br. J. Pharmacol. 147(6):661-670, 2006))이다. 몇몇 실시예에서, 소분자는 αvβ3 길항제(예를 들어, L0000845704, SB273005)이다. 몇몇 실시예에서, 소분자는 α5β1 길항제(예를 들어, JSM6427)이다. 몇몇 실시예에서, 소분자는 GLPG0974이다(Vermeire et al., J. Crohns Colitis Suppl. 1:S39, 2015). 몇몇 실시예에서, 소분자는 MK-0429이다(Pickarksi et al., Oncol. Rep. 33(6):2737-45, 2015; Rosenthal et al., Asia Pac J. Clin. Oncol. 6:42-8, 2010). 몇몇 실시예에서, 소분자는 JSM-6427 또는 그 변이체이다(Zahn et al., Arch. Ophthalmol.127(10):1329-1335, 2009; Stragies et al., J. Med. Chem. 50:3786-94, 2007).

몇몇 실시예에서, 소분자 인테그린 억제제는 PTG-100일 수 있으며, 이는 예를 들어 문헌 (Shames et al., "Pharmakokinetics and Pharmacodynamics of the Novel Oral Peptide Therapeutic PTG-100(α4β7 Integrin Antagonist) in Normal Healthy Volunteers," 24 ^th United European Gastroentrology Week, October 15-19, Vienna, Austria, 2016)에 기재되어 있다.

몇몇 실시예에서, 소분자는 β2 인테그린을 표적화한다. 몇몇 실시예에서, 소분자는 SAR-118(SAR1118) 또는 그 변이체이다(Zhong et al., ACS Med. Chem. Lett. 3(3):203-206, 2012; Suchard et al., J. Immunol. 184:3917-3926, 2010; Yandrapu et al., J. Ocul. Pharmacol. Ther. 29(2):236-248, 2013; Semba et al., Am. J. Ophthalmol. 153:1050-60, 2012). 몇몇 실시예에서, 소분자는 BMS-587101 또는 그 변이체이다(Suchard et al., J. Immunol. 184(7):3917-3926, 2010; Potin et al., J. Med. Chem. 49:6946-6949, 2006). 예를 들어, 문헌 (Shimaoka et al., Immunity 19(3):391-402, 2003); 미국 특허 제7,138,417호; 제7,928,113호; 제7,943,660호; 및 제9,216,174호; US 2008/0242710; 및 US 2008/0300237을 참조하라.

다른 예시적인 인테그린 억제제는 이하를 포함한다: L-셀렉틴 길항제이고 그 모두가 본 명세서에 참조로서 합체되어 있는 WO-09706822 및 문헌 (Co MS, et al. "Properties and pharmacokinetics of two humanized antibodies specific for L-selectin"; Immunotechnology; 1999 4 253 - 266)에 기재되어 있는 피디엘 바이오파마 인크(PDL BioPharma Inc.)의 SMART 항-L-셀렉틴 맙; 본 명세서에 참조로서 합체되어 있는 문헌 (Barbara Muz, et al. "Inhibition of P-Selectin and PSGL-1 Using Humanized Monoclonal Antibodies Increases the Sensitivity of Multiple Myeloma Cells to Proteasome Inhibitors" American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; 2014 56th (December 08) Abs 4758)에 기재되어 있는 테테렉스 파마슈티칼 인크(Tetherex Pharmaceuticals Inc)로부터의 항-PSGL-1 항체인 SEL-K2; 본 명세서에 모두 참조로서 합체되어 있는 문헌 (I.A. Antonijevic, et al. "Safety, tolerability and pharmacodynamic characterization of vatelizumab, VLA(monoclonal antibody targeting very-late-antigen)-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1 study" Abstract release date: Sep 23, 2015) ECTRIMS Online Library. Oct 9, 2015); 및 WO-2010095031; WO-2011104604; WO-2010052556에 기재되어 있는 바텔리주맙; 및 문헌 (Soriano, Antonio, et al. "VCAM-1, but not ICAM-1 or MAdCAM-1, immunoblockade ameliorates DSS-induced colitis in mice." Laboratory investigation 80.10(2000): 1541; 및 Gerritsen ME, et al.(1995). Activation-dependent isolation and culture of murine pulmonary microvascular endothelium. Microcirculation 2:151-163)에 기재되어 있는 항-VCAM mAb.

인테그린 억제제 시클릭 펩티드

몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 시클릭 펩티드이다. 몇몇 실시예에서, 합성 시클릭 펩티드는 엡티파비티드(Integrilin™) 또는 그 변이체이다. 몇몇 실시예에서, 시클릭 펩티드는 헤테로시클릭 핵산(예를 들어, 벤조디아제피논, 피페라진, 벤조아제피논, 니트로아릴, 이속사졸린, 인다졸 또는 페놀; Spalluto et al., Curr. Med. Chem. 12:51-70, 2005)을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 시클릭 펩티드는 매크로사이클이다(예를 들어, Halland et al., ACS Med. Chem. Lett. 5(2):193-198, 2014 참조). 몇몇 실시예에서, 펩티드는 ALG-1001 또는 그 변이체이다(Mathis et al., Retin. Phys. 9:70, 2012). 몇몇 실시예에서, 시클릭 펩티드는 이미다졸론-페닐알라닌 유도체, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 아릴 유도체, 비시클릭-방향족 아미노산 유도체, 시클로헥산-카르복실산 유도체, 디-아릴 치환된 우레아 유도체, 다량체 L-알라닌 유도체, L-알라닌 유도체 또는 피리미딜-술폰아미드 유도체이다(예를 들어, 미국 특허 제6,630,492호; 제6,794,506호; 제7,049,306호; 제7,371,854호; 제7,759,387호; 제8,030,328호; 제8,129,366호; 제7,820,687호; 제8,350,010호; 및 제9,345,793호 참조).

인테그린 억제제 펩티드모방체

몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 펩티드모방체이다. 몇몇 실시예에서, 펩티드모방체는 인테그린-리간드 인식 모티프(예를 들어, RGD, KTS, 또는 MLD)를 갖는다. 예를 들어, 문헌 (Carron et al., Cancer Research 58:1930-1935, 1998; Fanelli et al., Vascular Cell 6:11, 2014; 및 De Marco et al., Curr. Top. Med. Chem. 16(3):343-359, 2016)을 참조하라.

몇몇 실시예에서, 펩티드모방체는 RGD(ArgGlyAsp)-기반 펩티드이다(그 전문이 본 명세서에 참조로서 합체되어 있는 미국 특허 제8,809,338호). 몇몇 실시예에서, RGD-기반 펩티드는 실렌지티드 또는 그 변이체(EMD 12974)(Mas-Moruno et al., Anticancer Agents Med. Chem. 10:753-768, 2010; Reardon et al., Future Oncol. 7(3):339-354, 2011; Beekman et al., Clin. Genitourin Cancer 4(4):299-302, 2006); SC56631(예를 들어, Engleman et al., Am Soc. Clin. Invest. 99(9):2284-2292, 1997; Peng et al., Nature Chem Biol. 2:381-389, 2006)일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 펩티드모방체는 KGD(Lys-Gly-Asp)-기반 펩티드일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 펩티드모방체는 비페기티드 또는 그 변이체일 수 있다(Momic et al., Drug Design Devel. Therapy 9:291-304, 2015). 몇몇 실시예에서, 펩티드모방체는 항미생물 합성 펩티드와 접합된 펩티드일 수 있다. (예를 들어,(KLAKLAK)₂ 과 접합된 ACDCRGDCFC(Ellerby et al., Nat. Med. 5(9):1032-1038, 1999). 예를 들어, 미국 특허 제8,636,977호를 참조하라.

디스인테그린

몇몇 실시예에서, 인테그린 억제제는 디스인테그린일 수 있다. 용어 "디스인테그린"은 본 명세서에 사용될 때 뱀독(예를 들어, 피트 바이퍼 독)으로부터 유래된 저분자량 펩티드 인테그린 억제제를 칭한다. 몇몇 실시예에서, 디스인테그린은 RGD(ArgGlyAsp)-, KTS-또는 MLD-기반 디스인테그린이다.

디스인테그린의 비한정적인 예는 아큐틴, 아큐카진-C, 알볼라브린, 알테르나긴-c, 바르부린, 바실리신, 비티스가보닌-1, 비티스가보닌-2, 비티스타틴, 세라스틴, 세레베린, 쿠마나스타틴 1, 콘토르트로스타틴, 코티아린, 크로타트록신, 덴드로아스핀, 디스바-01, 두리신, 에키스타틴, EC3, 엘레간틴, 에리스티코핀, 에리스토스타틴, EMS11, EO4, EO5, 플라보리딘, 플라보스타틴, 인술라린, 자라스타틴, 제르도닌, 제르도스타틴, 라신, 레베인(예를 들어, 레베인-1, 레베인-2), 레베라긴-C, 레베스타틴, 루토신, 몰로신, 오브투스타틴, 오셀라투신, 로도세틴, 로도스토민, R-모자스틴 1, 살모신, 삭사틸린, 쉬스타틴, 타블리신-15, 테르게미닌, 트리플라빈, 트리그라민, 트리메스타틴, VA6, 비크로스타틴, 비리딘, 비페르스타틴, VB7, VLO4 및 VLO5, 또는 그 변이체를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 그 전문이 합체되어 있는 문헌 (Arruda Macedo et al., Curr. Protein. Pept. Sci. 16(6):532-548, 2015; Hsu et al., Sci. Rep. 6:23387, 2016; Kele et al. Curr. Protein Pept. Sci. 6:532-548, 2015; Koh et al., Toxicon 59(4):497-506, 2012; Scarborough et al., J. Biol. Chem. 268:1058-1065, 1993; Kisiel et al., FEBS Lett. 577:478-482, 2004; Souza et al., Arch. Biochem. Biophys. 384:341-350, 2000; Eble et al., J. Biol. Chem. 278:26488-26496, 2003; Marcinkiewicz et al., J. Biol. Chem. 274:12468-12473, 1999; Calvete et al., J. Proteome Res. 6:326-336, 2007; Scibelli et al., FEMS Microbiol. Lett. 247:51-57, 2005; Oliva et al., Toxicon 50:1053-1063, 2007; Minea et al., Toxicon 59:472-486, 2012; Smith et al., FEBS Lett. 512:111-115, 2002; Tselepis et al., J. Biol. Chem. 272:21341-21348, 1997; Da Silva et al., Tromb. Res. 123:731-739, 2009; Thibault et al., Mol. Pharmacol. 58:1137-1145, 2000; Lu et al., Biochem. J. 304:818-825, 1994; Yeh et al., Biochim. Biophys. Acta. 1425:493-504, 1998; Huang et al., Exp. Hematol. 36:1704-1713, 2008; Shih et al., Matrix Biol. 32:152-159, 2013; Wang et al., Br. J. Pharmacol. 160:1338-1351, 2010; Della-Casa et al., Toxicon 57:125-133, 2011; Sheu et al., Biochim. Biophys. Acta. 1336:445-454, 1997; Fujii et al., J. Mol. Biol. 332:115-122, 2003; Bilgrami et al., J. Mol. Biol. 341:829-837, 2004; Zhou et al., Toxicon 43:69-75, 2004; Scarborough et al., J. Biol. Chem. 268:1066-1073, 1993; Shebuski et al., J. Biol. Chem. 264:21550-21556, 1989; Lu et al., Biochem. J. 304:929-936, 1994; McLane et al., Biochem. J. 301:429-436, 1994; Juarez et al., Toxicon 56:1052-1058, 2010; Olfa et al., Lab. Invest. 85:1507-1516, 2005; Elbe et al., Matrix Biol. 21:547-558, 2002; Bazan-Socha et al., Biochemistry 43:1639-1647, 2004; Danen et al., Exp. Cell. Res. 238:188-196, 1998; Marcinkiewicz et al., Biochemistry 38(40):13302-13309, 1999; Calvete et al., Biochem. J. 372:725-734, 2003; Swenson et al., Pathophysiol. Haemost. Thromb. 34:169-176, 2005; Kwon et al., PLoS One 8; e81165, 2013; Yang et al., Toxicon 45:661-669, 2005; Limam et al., Matrix Biol. 29:117-126, 2010; Gan et al., J. Biol. Chem. 263:19827-19832, 1988; Ma et al., Thromb. Haemost. 105(6):1032-1045, 2011); 및 미국 특허 제7,074,408호를 참조하라.

CXCL10(IP-10) 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 CXCL10(IP-10) 억제제이다. 본 명세서에 사용된 "CXCL10", "인터페론 감마-유발 단백질 10" 및 "IP-10"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다. CXCL10은 CXCR3 수용체(예를 들어, CXCR3-A 또는 CXCR3-B)에 결합한다. 용어 "CXCL10 억제제"는 CXCR3 수용체(예를 들어, CXCR3-A 및/또는 CXCR3-B)에 결합하는 CXCL10의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다.

CXCL10(IP-10) 억제제 항체

몇몇 실시예에서, CXCL10 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 CXCL10 또는 CXCR3 수용체(예를 들어, CXCR3-A 및/또는 CXCR3-B), 또는 CXCL10 및 CXCR3 수용체(예를 들어, CXCR3-A 및/또는 CXCR3-B) 양자 모두에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, CXCL10 억제제는 CXCR3-A 및 CXCR3-B 양자 모두에 결합할 수 있다.

몇몇 예에서, CXCL10 억제제는 모노클로날 항체(mAb)이다(예를 들어, WO 05/58815 참조). 예를 들어, CXCL10 억제제는 Eldelumab®(MDX-1100 또는 BMS-936557), BMS-986184(브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Meyers Squibb)), 또는 NI-0801(노브임뮨(NovImmune))일 수 있다. 예를 들어, 문헌 (Kuhne et al., J. Immunol. 178(1):S241, 2007; Sandborn et al., J. Crohns Colitis 11(7):811-819, 2017; 및 Danese et al., Gastroenterology 147(5):981-989, 2014)을 참조하라. 항체인 CXCL10 억제제의 부가의 예는 미국 특허 출원 공개 제2017/0158757호, 제2017/0081413호, 제2016/0009808호, 제2015/0266951호, 제2015/0104866호, 제2014/0127229호, 제2014/0065164호, 제2013/0216549호, 제2010/0330094호, 제2010/0322941호, 제2010/0077497호, 제2010/0021463호, 제2009/0285835호, 제2009/0169561호, 제2008/0063646호, 제2005/0191293호, 제2005/0112119호, 제2003/0158392호, 제2003/0031645호, 및 제2002/0018776호; 및 WO 98/11218에 기재되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 참조로서 합체되어 있다(예를 들어, CXCL10 억제제의 설명).

CXCL10(IP-10) 억제제 소분자 및 펩티드

몇몇 예에서, CXCL10 억제제는 소분자이다. 예를 들어, CXCL10 억제제는 가노더마이신일 수 있다(예를 들어, Jung et al., J. Antiobiotics 64:683-686, 2011 참조). 부가의 예시적인 소분자 CXCL10 억제제는 미국 특허 출원 공개 제2005/0075333호; 미국 특허 출원 공개 제2004/0242498호; 미국 특허 출원 공개 제2003/0069234호; 미국 특허 출원 공개 제2003/0055054호; 미국 특허 출원 공개 제2002/0169159호; WO 97/24325; WO 98/38167; WO 97/44329; WO 98/04554; WO 98/27815; WO 98/25604; WO 98/25605; WO 98/25617; WO 98/31364; 문헌 (Hesselgesser et al., J. Biol. Chem. 273(25):15687-15692(1998); 및 Howard et al., J. Med. Chem. 41(13):2184-2193(1998))에 기재되어 있다.

몇몇 예에서, CXCL10 억제제는 CXCR3 수용체의 펩티드 길항제이다(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2007/0116669호, 제2006/0204498호, 및 WO 98/09642에 설명된 바와 같이). 몇몇 예에서, CXCL10 억제제는 케모카인 돌연변이 또는 유사체, 예를 들어 미국 특허 제5,739,103호, WO 96/38559, 및 WO 98/06751에 설명된 것들이다. 소분자 또는 펩티드인 CXCL10 억제제의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.

CCL11 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 CCL11 억제제이다. 용어 "CCL11 억제제"는 CCR2, CCR3 및 CCR5 중 하나 이상에 결합하는 CCL11의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다. 몇몇 실시예에서, CCL11 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편이다.

CCL11 억제제 항체

몇몇 실시예에서, CCL11 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 CCL11, CCR2, CCR3, 또는 CCR5에 특이적으로 결합하거나, 또는 CCL11, CCR2, CCR3, 및 CCR5 중 2개 이상에 특이적으로 결합할 수 있다. 몇몇 실시예에서, CCL11 억제제는 CCR2, CCR3 및 CCR5 중 2개 이상에 결합할 수 있다.

몇몇 예에서 케모카인/케모카인 수용체 억제제는 CCL11을 표적화하는 항-에오탁신-1 모노클로날 항체인 베르틸리무맙(이뮨 파마슈티칼스)이고, 현재 궤양성 결장염에 대한 제2상 임상 연구 중에 있다. CCL11 억제제의 부가의 예는 미국 특허 출원 공개 제2016/0289329호, 제2015/0086546호, 제2014/0342450호, 제2014/0178367호, 제2013/0344070호, 제2013/0071381호, 제2011/0274696호, 제2011/0038871호, 제2010/0074886호, 제2009/0297502호, 제2009/0191192호, 제2009/0169541호, 제2009/0142339호, 제2008/0268536호, 제2008/0241923호, 제2008/0241136호, 제2005/0260139호, 제2005/0048052호, 제2004/0265303호, 제2004/0132980호, 제2004/0126851호, 제2003/0165494호, 제2002/0150576호, 제2002/0150570호, 제2002/0051782호, 제2002/0051781호, 제2002/0037285호, 제2002/0028436호, 제2002/0015700호, 제2002/0012664호, 제2017/0131282호, 제2016/0368979호, 제2016/0208011호, 제2011/0268723호, 제2009/0123375호, 제2007/0190055호, 제2017/0049884호, 제2011/0165182호, 제2009/0226434호, 제2009/0110686호, 제2009/0047735호, 제2009/0028881호, 제2008/0107647호, 제2008/0107595호, 제2008/0015348호, 제2007/0274986호, 제2007/0231327호, 제2007/0036796호, 제2007/0031408호, 제2006/0229336호, 제2003/0228306호, 제2003/0166870호, 제2003/0003440호, 제2002/0019345호, 및 제2001/0000241호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 참조로서 합체되어 있다(예를 들어, CCL11 억제제의 설명).

CCR2 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 CCR2 억제제이다. 본 명세서에 사용될 때, "CCR2", "CC 케모카인 수용체 2" 또는 "MCP-1"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다. CCL2, CCL8, 및 CCL16은 각각 개별적으로 CCR2에 결합한다. 용어 "CCR2 억제제"는 CCL2, CCL8 및 CCL16 중 하나 이상(예를 들어, 2 또는 3개)에 결합하는 CCR2의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다.

몇몇 예에서, CCR2 억제제는 소분자이다. 몇몇 예에서, CCR2 억제제는 항체 또는 항원-결합 항체 단편이다. 몇몇 예에서, CCR2 억제제는 펩티드이다.

CCR2 억제제 항체

몇몇 실시예에서, CCR2 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 CCR2에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 CCL2에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 CCL8에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 CCL16에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 CCR2, 및 CCL2, CCL8 및 CCL16 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)에 특이적으로 결합한다.

몇몇 실시예에서, CCR2 억제제는 모노클로날 항체이다. 예를 들어, CCR2 억제제는 MLN1202(밀레니엄 파마슈티칼스(Millennium Pharmaceuticals)), C775, STI-B0201, STI-B0211, STI-B0221, STI-B0232, 카를루맙(CNTO 888; 센토코르, 인크.(Centocor, Inc.)) 또는 STI-B0234, 또는 그 항원-결합 단편일 수 있다. 또한, 예를 들어 문헌 (Vergunst et al., Arthritis Rheum. 58(7):1931-1939, 2008)을 참조하라. 항체 또는 항원-결합 항체 단편인 CCR2 억제제의 부가의 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제2015/0086546호, 제2016/0272702호, 제2016/0289329호, 제2016/0083482호, 제2015/0361167; 2014/0342450호, 제2014/0178367호, 제2013/0344070호, 제2013/0071381호, 제2011/0274696호, 제2011/0059107호, 제2011/0038871호, 제2009/0068109호, 제2009/0297502호, 제2009/0142339호, 제2008/0268536호, 제2008/0241923호, 제2008/0241136호, 제2007/0128112호, 제2007/0116708호, 제2007/0111259호, 제2006/0246069호, 제2006/0039913호, 제2005/0232923호, 제2005/0260139호, 제2005/0058639호, 제2004/0265303호, 제2004/0132980호, 제2004/0126851호, 제2004/0219644호, 제2004/0047860호, 제2003/0165494호, 제2003/0211105호, 제2002/0150576호, 제2002/0051782호, 제2002/0042370호, 및 2002/0015700호; 및 미국 특허 제6,312,689호, 제6,084,075호, 제6,406,694호, 제6,406,865호, 제6,696,550호, 제6,727,349호, 제7,442,775호, 제7,858,318호, 제5,859,205호, 제5,693,762호, 및 제6,075,181호에 기재되어 있고, 이들 각각은 참조로서 합체되어 있다(예를 들어, CCR2 억제제의 설명). CCR2 억제제의 부가의 예는, 예를 들어 WO 00/05265에 기재되어 있다. 항체 또는 항원-결합 항체 단편인 CCR2 억제제의 부가의 예는 예를 들어 문헌 (Loberg et al., Cancer Res. 67(19):9417, 2007)에 기재되어 있다.

CCR2 억제제 소분자 및 펩티드

몇몇 예에서, CCR2 억제제는 소분자이다. 예를 들어, CCR2 억제제는 엘루브릭신, PF-04634817, BMS-741672 또는 CCX872일 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제9,434,766호; 미국 특허 출원 공개 제20070021466호; 문헌 (Deerberg et al., Org. Process Rev. Dev. 20(11):1949-1966, 2016; and Morganti et al., J. Neurosci. 35(2):748-760, 2015)을 참조하라.

소분자인 CCR2 억제제의 부가의 비한정적인 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제2009/0112004호에 설명된 페닐아미노 치환된 4급 염 화합물; 미국 특허 출원 공개 제2009/0048238호에 설명된 비아릴 유도체; 미국 특허 출원 공개 제2009/0029963호에 설명된 피라졸 유도체; 미국 특허 출원 공개 제2009/0023713호에 설명된 헤테로시클릭 화합물; 미국 특허 출원 공개 제2009/0012063호에 설명된 이미다졸 유도체; 미국 특허 출원 공개 제2008/0176883호에 설명된 아미노피롤리딘; 미국 특허 출원 공개 제2008/0081803호에 설명된 헤테로시클릭 시클로펜틸 테트라히드로이소퀴놀론 및 테트라히드로피리도피리딘; 미국 특허 출원 공개 제2010/0056509호에 설명된 헤테로아릴 술폰아미드; 미국 특허 출원 공개 제2010/0152186호에 설명된 트리아졸릴 피리딜 벤젠술폰아미드; 미국 특허 출원 공개 제2006/0074121에 설명된 비시클릭 및 가교된 질소 헤테로사이클; WO 09/009740에 설명된 융합된 헤테로아릴 피리딜 및 페닐 벤젠술폰아미드; 및 WO 04/050024에 설명된 3-아미노피롤리덴 유도체를 포함한다.

CCR2 억제제의 부가의 비한정적인 예는 N-((1R,3S)-3-이소프로필-3-{[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]카르보닐}시클로펜틸)-N-[(3S,4S)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일]아민; 3[(3S,4R)-1-((1R,3S)-3-이소프로필-2-옥소-3-{[6-(트리플루오로메틸)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일]메틸}시클로펜틸)-3-메틸피페리딘-4-일]벤조산;(3S,48)-N-((1R,3S)-3-이소프로필-3-{[7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1B)-일]카르보닐}시클로펜틸)-3-메틸테트라히드로-2H-p-피란-4-아미늄; 3-[(3S,4R 또는 3R,4S)-1-((1R,3S)-3-이소프로필-3-{[6-(트리플루오로메틸)-2H-1,3-벤족사진-3-(4H)-일]카르보닐}시클로펜틸)-3-메틸피페리딘-4-일]벤조산; INCB3284; 에오탁신-3; PF-04178903(화이자), 및 그 제약상 허용되는 염을 포함한다.

CCR2 억제제의 부가의 비한정적인 예는 바인다리트(2-((1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시)-2-메틸프로피온산); AZD2423(아스트라제네카); 미국 특허 제7,297,696호, 제6,962,926호, 제6,737,435호, 및 제6,569,888호에 설명된 인돌; 제6,441,004호 및 제6,479,527호에 설명된 비시클릭 피롤 유도체; 미국 특허 출원 공개 제2005/0054668호, 제2005/0026975호, 제2004/0198719호, 및 제2004/0047860호, 및 문헌 (Howard et al., Expert Opin. Ther. Patents 11(7):1147-1151(2001))에 설명된 CCR2 억제제를 포함한다.

소분자인 CCR2 억제제의 부가의 비한정적인 예는, 예를 들어 WO 97/24325; WO 98/38167; WO 97/44329; WO 98/04554; WO 98/27815; WO 98/25604; WO 98/25605; WO 98/25617; WO 98/31364; 문헌 (Hesselgesser et al., J. Biol. Chem. 273(25):15687-15692, 1998; 및 Howard et al., J. Med. Chem. 41(13):2184-2193, 1998)에 기재되어 있다.

몇몇 실시예에서, CCR2 억제제는 소형 핵산, 예를 들어 NOX-E36(40-kDa PEG에 연결된 40-뉴클레오티드 L-RNA 올리고뉴클레오티드; 녹손 파마 아게(NOXXON Pharma AG))이다.

몇몇 실시예에서, CCR2 억제제는 펩티드, 예를 들어, 예들 들어 문헌 (Kiyota et al., Mol. Ther. 17(5):803-809, 2009) 및 미국 특허 출원 공개 제20070004906호에 설명된 우성 음성 펩티드, 또는 길항성 펩티드, 예를 들어 WO 05/037305 및 문헌 (Jiang-Hong Gong, et al., J. Exp. Med. 186:131, 1997)에 설명된 길항성 펩티드이다. 펩티드인 CCR2 억제제의 부가의 예는, 예를 들어 미국 특허 제5,739,103호; WO 96/38559; WO 98/06751; 및 WO 98/09642에 기재되어 있다. 몇몇 실시예에서, CCR2 억제제는 CCR2 뮤테인이다(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2004/0185450호).

소분자 및 펩티드인 CCR2 억제제의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.

CCR9 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 CCR9 억제제이다. 본 명세서에 사용된 "CCR9" 또는 "CC 케모카인 수용체 9"는 상호교환가능하게 사용될 수 있다. CCR9는 CCL25에 특이적으로 결합한다. 용어 "CCR9 억제제"는 CCL25에 결합하는 CCR9의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다.

CCR9 억제제 항체

몇몇 실시예에서, CCR9 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 CCR9에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 CCL25에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 CCR9 및 CCL25 양자 모두에 특이적으로 결합한다.

다른 예에서, CCR9 억제제는 모노클로날 항체이다. 예를 들어, CCR9 항체는 91R일 수 있다(예를 들어, Chamorro et al., MAbs 6(4): 1000-1012, 2014 참조). CCR9 억제제의 부가의 비한정적인 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제2012/0100554호, 제2012/0100154호, 제2011/0123603호, 제2009/0028866호, 및 제2005/0181501호에 기재되어 있다.

CCR9 억제제 소분자

몇몇 예에서, CCR9 억제제는 소분자이다. 예를 들어, CCR9 억제제는 트라피세트-EN®(베르시르논, CCX282 및 GSK1605786이라고도 칭함) 또는 Tu1652 CCX507일 수 있다. 예를 들어, 문헌 (Eksteen et al., IDrugs 13(7):472-481, 2010; 및 Walters et al., Gastroenterology 144(5):S-815, 2013)을 참조하라. 소분자인 CCR9 억제제의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.

ELR 케모카인 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용하기에 적합한 치료제는 ELR 케모카인 억제제이다. ELR 케모카인은 글루탐산-류신-아르기닌(ELR) 모티프를 갖는 CXC 케모카인이다. 예를 들어, 문헌 (Strieter et al., J. Biol. Chem. 270:27348-27357, 1995)을 참조하라. 용어 "ELR 케모카인 억제제"는 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, 및 CXCL8 중 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개)에 결합하는 CXCR1 및/또는 CXCR2의 능력을 감소시키는 작용제를 칭한다.

몇몇 예에서, ELR 케모카인 억제제는 소분자이다. 몇몇 예에서, ELR 케모카인 억제제는 항체 또는 항원-결합 항체 단편이다.

ELR 케모카인 억제제 항체

몇몇 실시예에서, ELR 케모카인 억제제는 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 몇몇 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 CXCR1 및/또는 CXCR2에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 항체 또는 항원-결합 단편은 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, 및 CXCL8(IL-8) 중 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개)에 특이적으로 결합한다.

ELR 케모카인 억제제는 예를 들어 모노클로날 항체일 수 있다. ELR 억제제의 비한정적인 예는 TAB-099MZ이다. 항체 또는 항원-결합 항체 단편인 ELR 케모카인 억제제의 부가의 예는 예를 들어, 미국 특허 제9,290,570호; 및 미국 특허 출원 공개 제2004/0170628호, 제2010/0136031호, 제2015/0160227호, 제2015/0224190호, 제2016/0060347호, 제2016/0152699호, 제2016/0108117호, 제2017/0131282호, 제2016/0060347호, 제2014/0271647호, 제2014/0170156호, 제2012/0164143호, 제2010/0254941호, 제2009/0130110호, 제2008/0118517호, 제2004/0208873호, 제2003/0021790호, 제2002/0082396호, 및 제2001/0006637호에 기재되어 있고, 이들 각각은 본 명세서에 참조로서 합체되어 있다(예를 들어, ELR 케모카인 억제제를 기재하는 부분).

ELR 케모카인 억제제 소분자

몇몇 예에서, ELR 케모카인 억제제는, 예를 들어, 소분자이다. 예를 들어, ELR 케모카인 억제제는, 예를 들어, LY-3041658 또는 레페르탁신(레파릭신; DF 1681Y)일 수 있다. 소분자인 ELR 케모카인 억제제의 부가의 비한정적인 예가, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2007/0248594호, 제2006/0014794호, 제2004/0063709호, 제2004/0034229호, 제2003/0204085호, 제2003/0097004호, 제2004/0186142호, 제2004/0235908호, 제2006/0025453호, 제2017/0224679호, 제2017/0190681호, 제2017/0144996호, 및 제2017/0128474호에 기재되어 있고, 이들 각각은 참조로서 합체되어 있다(예를 들어, ELR 케모카인 억제제를 기재하는 부분).

몇몇 실시예에서, ELR 케모카인 억제제는 펩티드, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2009/0270318호, 제2009/0118469호, 및 제2007/0160574호, 제2007/0021593호, 제2003/0077705호, 및 2007/0181987호에 기재된 임의의 펩타이드이고, 이들 각각은 참조로서 합체되어 있다(예를 들어, ELR 케모카인 억제제를 기재하는 부분).

포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 PDE4 억제제이다. 용어 "PDE4 억제제"는, 예를 들어 작용제의 결여 하에 PDE4 활성의 레벨과 비교할 때 시험관내 또는 포유동물 세포 내에서 PDE4 활성을 감소시키고 그리고/또는 예를 들어 작용제와 접촉되지 않은 동일한 포유동물 세포와 비교할 때 작용제와 접촉된 포유동물 세포 내의 PDE4 단백질의 레벨을 감소시키는 작용제를 칭한다. PDE4 활성의 비한정적인 예는 cAMP의 분해이다.

몇몇 실시예에서, PDE4 억제제는 900 달톤 미만(예를 들어, 500 달톤 미만)의 분자량을 갖는 소분자(예를 들어, 유기, 무기 또는 생물무기 분자)일 수 있다. 몇몇 실시예에서, PDE4 억제제는 억제 핵산일 수 있다.

PDE4의 억제 핵산

몇몇 실시예에서, PDE4 억제제는 억제 핵산일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 억제 핵산은 안티센스 핵산, 리보자임, 및 짧은 간섭 RNA(siRNA)일 수 있다.

안티센스 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-아이오도우라실, 하이포크산틴, 크산틴, 4-아세틸시토신, 5-(카르복시히드록실메틸) 우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 디히드로우라실, 베타-D-갈락토실퀘오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀘오신, 5'-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 와이부톡소신, 슈도우라실, 퀘오신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산(v), 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실,(acp3)w 및 2,6-디아미노퓨린을 포함한다. 대안적으로, 안티센스 핵산은 핵산이 안티센스 배향으로 서브클로닝된 발현 벡터를 사용하여 생물학적으로 생산될 수 있다(즉, 삽입된 핵산으로부터 전사된 RNA는 관심 표적 핵산에 대해 안티센스 배향일 것임).

억제 핵산의 다른 예는 PDE4 단백질을 인코딩하는 핵산에 대한 특이성(예를 들어, PDE4 mRNA에 대한 특이성, 예를 들어 SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 또는 5에 대한 특이성)을 갖는 리보자임이다. 리보자임은 상보적 영역을 갖는 mRNA와 같은 단일-가닥 핵산을 절단할 수 있는 리보뉴클레아제 활성을 갖는 촉매 RNA 분자이다. 따라서, 리보자임(예를 들어, 해머헤드 리보자임(Haselhoff and Gerlach, Nature 334:585-591, 1988에 기재됨))은 mRNA 전사체를 촉매적으로 절단하여 mRNA에 의해 인코딩되는 단백질의 번역을 억제하는 데 사용될 수 있다. PDE4 mRNA에 대한 특이성을 갖는 리보자임은 본 명세서에 개시된 임의의 PDE4 mRNA 서열의 뉴클레오티드 서열에 기초하여 설계될 수 있다. 예를 들어, 활성 부위의 뉴클레오티드 서열이 PDE4 mRNA에서 절단될 뉴클레오티드 서열에 상보적인 테트라히메나 L-19 IVS RNA의 유도체가 구성될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,987,071호 및 제5,116,742호 참조). 대안적으로, PDE4 mRNA는 RNA 분자의 풀로부터 특정 리보뉴클레아제 활성을 갖는 촉매 RNA를 선택하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 (Bartel et al., Science 261:1411-1418, 1993)을 참조하라.

억제제 핵산은 또한 삼중 나선 구조를 형성하는 핵산 분자일 수 있다. 예를 들어, PDE4 폴리펩티드의 발현은 PDE4 폴리펩티드를 인코딩하는 유전자의 조절 영역에 상보적인 뉴클레오티드 서열(예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서, 예를 들어 전사 개시 시작 상태의 적어도 1 kb, 2 kb, 3 kb, 4 kb 또는 5 kb 상류인 서열)을 표적화하여 표적 세포에서의 유전자의 전사를 방지하는 삼중 나선 구조를 형성함으로써 억제될 수 있다. 일반적으로 문헌 (Helene, Anticancer Drug Des. 6(6):569-84, 1991; Helene, Ann. N.Y. Acad. Sci. 660:27-36, 1992; 및 Maher, Bioassays 14(12):807-15, 1992)을 참조하라.

PDE4를 표적화하는 siRNA의 비한정적인 예는 문헌 (Takakura et al., PLosOne 10(12):e0142981, 2015; Watanabe et al., Cell Signal 27(7):1517-1524, 2015; Suzuki et al., PLos One 11(7):e0158967, 2016; Kai et al., Mol. Ther. Nucl. Acids 6: 163-172, 2017)에 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 (Cheng et al. Exp Ther Med 12(4): 2257-2264, 2016; Peter et al., J Immunol 178)8): 4820-4831; 및 Lynch et al. J Biolog Chem 280: 33178-33189)을 참조하라. PDE4 억제 핵산의 부가의 예는 미국 특허 출원 공개 제2010/0216703호 및 제2014/0171487호에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 참조로서 합체되어 있다.

PDE4 억제제 소분자

몇몇 실시예에서, PDE4 억제제는 소분자이다. PDE4 억제제인 소분자의 비한정적인 예는 아프레밀라스트(CC-10004; CC-110004; CDC-104; Otezla®; lead selCID(2); selCID); CC-1088(CC-1088; CC-5048; CC-801; CDC-801; lead SelCID(1)); 테토밀라스트(OPC-6535); KF-19514; PF-06266047; SKF-107806; PDB-093; 톨라펜트린(BY-4070); TAK-648; CH-928; CH-673; CH-422; ABI-4(18F-PF-06445974; Fluorine-18-PF-06445974); 로플루밀라스트; 로플루밀라스트 N-옥사이드(APTA-2217; B9302-107; BY-217; BYK-20860; Daliresp®; Dalveza; Daxas®; Libertek; Xevex; roflumist); NVP-ABE-171; BYK-321084; WAY-127093B; NCS-613; SDZ-ISQ-844; GS-5759; Ro-20-1724; Hemay-005; KCA-1490; TVX-2706; 니트라쿠아존; 필라미나스트(PDA-641; WAY-PDA-641); LASSBio-596; ASP-3258; TAS-203; AN-2889; AN-5322; AN-6414; AN-6415; 로타밀라스트(E-6005; RVT-501); GPD-1116; 시팜피린(BRL-61063; HEP-688); MNP-001; MS-23; MSP-001; K-34; KF-66490; AL-38583(cilomast); ZL-N-91; 알미랄; CDP-840; GSK-356728; 실로밀라스트(Ariflo; SB-207499); OCID-2987; AN-2898; CBS-3595; ASP-9831(ASP9831); E-4021(4-피페리딘카르복실산, 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]); 피클라밀라스트(RP-73401; RPR-73401); CD-160130; GSK-256066(256066); 4AZA-PDE4; YM-393059; 레바밀라스트(GRC-4039); AN-2728(PF-06930164; 크리사보롤(Eucrisa™)); MK-0952(MK-952); 이부딜라스트(AV-411; MN-166; KC-404); GP-0203; ELB-526; 테오필린 (Teonova); CHF-6001(CHF-5480); 엘비밀라스트(AWD-12-353; ELB-353; 로노밀라스트); AWD-12-281(842470); OS-0217; 오글레밀라스트(GRC-3886); R-1627; ND-1510; ND-1251; WAY-122331; GRC-3566; 토피밀라스트(CP-325366); BAY-61-9987; 롤리프람(ME-3167; ZK-62711); MEM-1414(R-1533); 아데노신 A3 길항제 (CGH-2466); RPL-554(RPL-565; VMX-554; VMX-565; VRP-554; 트레퀸신 유사체); CT-5357; 에타졸레이트(EHT-0202; SQ-20009; 에타졸레이트 히드로클로라이드); Z-15370(Z-15370A); Org-30029; Org-20241; 아로필린(LAS-31025); 아로필린 유도체; KW-4490; HT-0712(IPL-455903); HT-0712; IPL-455903; CT-2450; CT-2820; CT-3883; CT-5210; L-454560; L-787258; L-791943; L-826141; L-869298; MK-0359; OX-914(BLX-028914; BLX-914; IPL-4088; IPL-4182; IPL-4722); SDZ-PDI-747; AP-0679; Sch-351591(D-4396; Sch-365351); TA-7906(T-2585; TA-7906); HMR-1571; 리리밀라스트(BAY-19-8004); 닥사리프람(메소프람; SH-636; ZK-117137); SelCIs(CC-10036; CC-10083; CC-110007; CC-110036; CC-110037; CC-110038; CC-110049; CC-110052; CC-110083; CC-11069; CC-111050; CC-13039; CC-14046; CC-17034; CC-17035; CC-17075; CC-17085; CC-18062; CC-7075); RPR-117658; AWD-12-281(842470; AWD-12-343; GW842470X); 256066(GSK-256066; SB-207499); RPR-132294(RPR-132703); CI-1018; CI-1044; PD-168787; PD-189659; PD-190036; PD-190749; YM-976; XT-611; 로사르탄 유도체; DWP-205 유도체(DWP-205297); WAY-126120; YM-58997; CP-293321; V-11294A; CH-3697; CP-353164; 아티조람(CP-80633); D-4418; RPR-114597; IC-197; IC-246; IC-247; IC-485; IC-86518; IC-86518/IC-86521; IC-86521;CP-220629; ZL-n-91; D-22888(AWD-12-232); GW-3600; GSK356278; TPI 1100; BPN14770; 및 MK-0873을 포함한다. 예를 들어, 문헌 (Schafter et al.(2014) Cellular Signaling 26(9): 2016-2029); Gurney et al.(2011) Handb Exp Pharmacol 204: 167-192; Spadaccini et al.(2017) Intl J Mol Sciences 18: 1276; Bickston et al.(2012) Expert Opinion Invest Drugs 21:12, 1845-1849; Keshavarzian et al.(2007) Expert Opinion Invest Drugs 16:9, 1489-1506)을 참조하라.

PDE4 억제제인 소분자의 부가의 예는 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2017/0348311호, 제20176/0319558호, 제2016/0213642호, 제2015/0328187호, 제2015/0306079호, 제2015/0272949호, 제2015/0272936호, 제2015/0080359호, 제2015/0051254호, 제2014/0350035호, 제2014/0148420호, 제2014/0121221호, 제2013/0252928호, 제2013/0237527호, 제2013/0225609호, 제2012/0309726호, 제2012/0196867호, 제2012/0088743호, 제2012/0059031호, 제2012/0035143호, 제2012/0028932호, 제2011/0021478호, 제2011/0021476호, 제2010/0234382호, 제2010/0129363호, 제2010/0069392호, 제2010/0056604호, 제2010/0048616호, 제2010/0048615호, 제2009/0099148호, 제2009/0093503호, 제2008/0287522호, 제2008/0255209호, 제2008/0255186호, 제2008/0221111호, 제2007/0232637호, 제2007/0208181호, 제2007/0167489호, 제2006/0269600호, 제2006/0183764호, 제2006/0154934호, 제2006/0094723호, 제2006/0079540호, 제2005/0267135호, 제2005/0234238호, 제2005/0033521호, 제2003/0229134호, 제2003/0220352호, 제2003/0212112호, 제2003/0158189호, 제2003/0069260호, 제2003/0050329호, 제2002/0058687호, 및 제2002/0028842호에 기재되어 있다. PDE4 억제제인 소분자의 부가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.

부가의 억제제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 비-경구 소분자 치료제, 헤파린, JAK 억제제(예를 들어, PF-06700841, PF-06651600); 생 바이오의약품(예를 들어, 뉴레굴린 4, NN8555), 면역 조정제(예를 들어, KHK-4083, GSK2618960, 토랄리주맙), 케모카인(예를 들어, GSK3050002(이전에 KANAb071로서 공지됨), E-6011, HGS-1025), CHST15 억제제(예를 들어, SB-012), a TLR 효능제(예를 들어, BL-7040; EN-101; 모나르센(Monarsen)), 및 이들의 조합으로부터 선택된다.

비-경구 소분자 치료제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 비-경구 소분자이다.

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 비-경구 항생제이다. 경구 투여되지 않는 항생제는 아미카 신, 암피실린 술박탐, 아즐로실린, 아즈트레오남, 세파졸린, 세페프라임, 세포페라존, 세포탁심, 세포테탄, 세폭시틴, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프티족심, 세프토비프롤, 세프트리악손, 세파로틴, 콜리스틴, 답토마이신, 도리페넴, 에르타페넴, 젠타미신, 이미페넴, 카나마이신, 메로페넴, 메즐로실린, 무피로신, 나프실린, 오플록시신, 오리토바신, 피페라실린, 피페라실린 타조박탐, 폴리믹신 B, 퀴누프리스틴 달포프리스틴, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 테이코플라닌, 텔레박신, 티카르실린, 티카르실린 클라부라닉산, 티게시클린 및 토브라마이신을 포함한다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법을 사용하여 전달을 위한 다른 예시적인 비-경구 소분자는 표 11에 열거된 것들을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

[표 11]

열거된 질환 및 상태의 치료를 위한 섭취 가능 디바이스를 통한 전달을 위해 적응가능한 비-경구 소분자 치료제

헤파린

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 헤파린이다. 몇몇 실시예에서, 헤파린은 저분자량 헤파린이다.

예시적인 헤파린은 달테파린이다. 달테파린은 저분자량 헤파린이다. 다른 저분자량 헤파린과 마찬가지로, 달테파린은 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 정맥 혈전색전증, 불안정형 협심증 및 비-Q-파 심근경색의 예방 또는 치료에 사용된다.

달테파린은 치료 이유에 따라 1일 1회 또는 2회 2500 내지 18000 단위의 SC 주사로서 전달된다. 이는 환자에 의한 자가-투여를 위한 단일-용량 바이알, 다중-용량 바이알, 및 미리 충전된 주사기에서 이용 가능하다. 현재 이용 가능한 제제에서의 최대 농도는 25,000 유닛/mL이고, 다수의 제제는 pH 조정을 위해 단지 물 및 HCl/NaOH만을 함유한다. 생체이용률은 SC 주사에 의해 대략 87%이고, 반감기는 대략 3 내지 5시간이고, 이는 신장에 의해 주로 제거된다. 달테파린은 실온에서 안정하고, 연구는 상업용 기성품 주사기에서 30일 안정성을 입증하였다.

달테파린 과투여의 주요 위험은 주사 부위에서의 비제어된 출혈이다. 문헌에는 달테파린 과투여의 사례가 거의 없지만, 대부분의 경우에 환자는 관찰 후에 어떠한 개입도 없이 퇴원하였다. 일 사례는 의학적 관찰로 성공적으로 관리된 후 주목할 만한 후유증 없이 병원으로부터 퇴원한 360,000 단위의 달테파린의 자가-투여를 설명하고 있다. 과투여의 경우에, 달테파린의 작용은 프로타민 술페이트의 투여에 의해 부분적으로 역전될 수도 있다.

달테파린은 본 명세서에 설명된 바와 같은 섭취 가능 디바이스를 통한 전달을 위해 적합한 치료제이다. 이는 현재 자가-주사에 의해 투여되는 액체로서 이용 가능하고, 유해 주사 부위 반응이 드물지 않기 때문에, 환자는 대안적 투여 형태를 즉시 채택할 수도 있다. 1차 제거 방법은 신장이고, 따라서 간을 통한 1차 통과는 DDS를 사용하는 것에 대한 장애물을 제시하지 않아야 한다. 마지막으로, 과투여에 대한 급성 반응의 확률은 낮고, 이는 이론적으로 SC 주사보다 더 낮은 생체이용률을 보상하기 위해 용량의 증가를 허용할 수 있다. 달테파린 용량은 통상적으로 치료되는 상태 및 환자의 체중 범위에 기초하여 단일 값으로서 명시된다. 각각의 체중 범위는 10 내지 15 kg에 걸칠 수 있으며, 이는 정밀한 투여가 치료 효과를 달성하는데 중요하지 않다는 것을 시사한다.

면역 조정제

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 치료제는 면역 조정제이다. 본 명세서에 사용될 때, "면역 조정제" 또는 "면역 조정 작용제"는 면역계를 자극 또는 억제하고 신체가 암, 감염 또는 다른 질환과 싸우는 것을 도울 수 있는 작용제이다. 면역 조정제는 면역 세포(예를 들어, T 세포, 예를 들어, 기억 T 세포)의 활성화를 감소시키고, 염증유발 시토카인의 분비 또는 발현을 감소시키고, T-림프구(예를 들어, 기억 T 림프구)의 동원 또는 이동을 감소시키고, 그리고/또는 항염증 시토카인의 분비 또는 발현을 증가시키는 치료제일 수 있다.

몇몇 실시예에서, 면역 조정제는 항체 또는 항원-결합 단편, 핵산(예를 들어, 억제 핵산), 소분자, 또는 생 바이오의약품, 예로서 프로바이오틱이다. 몇몇 실시예에서, 면역 조정제는 염증성 장 질환(IBD), 예를 들어, 크론병 또는 궤양성 결장염(UC)의 치료에 사용되는 치료제이다. 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용한 비한정적인 면역 조정제는 시토카인 생산을 억제하거나, 자기-항원 발현을 하향-조절 또는 억제하거나, 또는 MHC 항원을 차폐하는 물질을 포함한다.

면역 조정제의 비한정적인 예는, 비한정적으로, CHST15 억제제(예를 들어, STNM01); IL-6 수용체 억제제(예를 들어, 토실리주맙); IL-12/IL-23 억제제(예를 들어, 우스테키누맙 및 브라지쿠맙); 인테그린 억제제(예를 들어, 베돌리주맙 및 나탈리주맙); JAK 억제제(예를 들어, 토파시티닙); SMAD7 억제제(예를 들어, 몽게르센); IL-13 억제제; IL-1 수용체 억제제; TLR 효능제(예를 들어, 카파프록트); 줄기 세포(예를 들어, Cx601); 2-아미노-6-아릴-5-치환된 피리미딘(미국 특허 제4,665,077호 참조); 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID); 간시클로비르; 타크롤리무스; 글루코코르티코이드 예로서 코르티솔 또는 알도스테론; 항염증제 예로서 시클로옥시게나제 억제제; 5-리폭시게나제 억제제; 또는 류코트리엔 수용체 길항제; 퓨린 길항제 예로서 아자티오프린 또는 미코페놀레이트 모페틸(MMF); NN-9499; 알킬화제 예로서 시클로포스파미드; 브로모크립틴; 다나졸; 답손; 글루타르알데히드(MHC 항원을 차폐함, 미국 특허 제4,120,649호에 설명된 바와 같음); MHC 항원 및 MHC 단편에 대한 항-이디오타입 항체; 시클로스포린; 6-메르캅토퓨린; 스테로이드 예로서 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드 유사체, 예를 들어, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 예를 들어 솔루-메드롤(SOLU-MEDROL®), 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트, 및 덱사메타손; 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제 예로서 메토트렉세이트(경구 또는 피하)를 포함함; 항말라리아제 예로서 클로로퀸 및 히드록시클로로퀸; 술파살라진; 레플루노미드; 항-인터페론-알파, -베타, 또는 -감마 항체, 항종양 괴사 인자(TNF)-알파 항체(인플릭시맙(레미케이드(REMICADE®)) 또는 아달리무맙), 항-TNF-알파 이뮤노어드헤신(에타네르셉트), 항-TNF-베타 항체, 항-인터류킨-2(IL-2) 항체 및 항-IL-2 수용체 항체, 및 항-인터류킨-6(IL-6) 수용체 항체 및 길항제를 포함하는 시토카인 또는 시토카인 수용체 항체 또는 길항제; 항-CD11a 및 항-CD18 항체를 포함하는 항-LFA-1 항체; 항-L3T4 항체; 이종성 항림프구 글로불린; pan-T 항체, 항-CD3 또는 항-CD4/CD4a 항체; LFA-3 결합 도메인을 함유하는 가용성 펩티드(1990년 7월 26일에 공개된 WO 90/08187); 스트렙토키나제; 형질전환 성장 인자-베타(TGF-베타); 스트렙토도마제; 숙주로부터의 RNA 또는 DNA; FK506; RS-61443; 클로람부실; 데옥시스페르구알린; 라파마이신; T-세포 수용체(Cohen 등, 미국 특허 제5,114,721호); T-세포 수용체 단편(offner et al., Science, 251:430-432(1991); WO 90/11294; Ianeway, Nature, 341:482(1989); 및 WO 91/01133); BAFF 또는 BR3 항체 또는 이뮤노어드헤신 및 zTNF4 길항제와 같은 BAFF 길항제(검토를 위해, Mackay and Mackay, Trends Immunol., 23 : 113-5 (2002) 참조); CD40-CD40 리간드에 대한 차단 항체를 포함하는 항-CD40 수용체 또는 항-CD40 리간드 (CD 154)와 같은 T 세포 헬퍼 신호와 간섭하는 생물학적 제제(예를 들어, Durie et al., Science, 261 : 1328-30 ( 1993); Mohan et al., J. Immunol., 154 : 1470-80 (1995)) 및 CTLA4-Ig (Finck et al., Science, 265 : 1225-7 (1994)); CD40/CD40L 억제제; CD3 억제제; CD14 억제제; CD20 억제제; CD25 억제제; CD28 억제제; CD49 억제제; CD89 억제제; 및 T10B9와 같은 T-세포 수용체 항체(EP 340,109)를 포함한다. 작용제의 비한정적인 예는: 부데소니드; 표피 성장 인자; 아미노살리실레이트; 메트로니다졸; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1 모노클로날 항체; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐이미다졸 화합물; TNF 길항제; IL-4, IL-10, IL-13 및/또는 TGFβ 시토카인 또는 그 효능제(예를 들어, 효능제 항체); IL-11; 프레드니솔론, 덱사메타손 또는 부데소니드의 글루쿠로니드- 또는 덱스트란-접합된 전구약물; ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드(ISIS 2302; 이시스 파마슈티칼스, 인크.(Isis Pharmaceuticals, Inc.)); 가용성 보체 수용체 1(TPlO; 티 셀 사이언시스, 인크.(T Cell Sciences, Inc.)); 서방성 메살라진; 혈소판 활성화 인자(PAF)의 길항제; 시프로플록사신; 및 리그노카인을 또한 포함한다.

궤양성 결장염을 치료하는 데 유용한 면역 조정제의 비한정적인 예는 경증 사례의 경우 술파살라진 및 관련 살리실레이트-함유 약물 및 중증 사례의 경우 코르티코스테로이드 약물을 포함한다. 간 질환 또는 장애(예를 들어, 간 섬유증 또는 NASH)를 치료하는 데 유용한 면역 조정제의 비한정적인 예는 엘라피브라노르(GFT 505; 젠피트 코포레이션(Genfit Corp.)), 오베티콜산(OCA; 인터셉트 파마슈티칼스, 인크.(Intercept Pharmaceuticals, Inc.)), 세니크리비록(CVC; 알레르간 피엘씨(Allergan plc)), 세론세르팁(이전에 GS-4997; 길리아드 사이언시스, 인크.(Gilead Sciences, Inc.)), 항-LOXL2 항체(심투주맙(이전에 GS 6624; 길리아드 사이언시스, 인크.)), GS-9450(길리아드 사이언시스, 인크.), GS-9674(길리아드 사이언시스, 인크.), GS-0976(이전에 NDI-010976; 길리아드 사이언시스, 인크.), 엠리카산(코나투스 파마슈티칼스, 인크.), 아라키딜-아미도 콜란산(Aramchol™); 갈메드 파마슈티칼스 리미티드(Galmed Pharmaceuticals Ltd.)), AKN-083(알레르간 피엘씨(아카르나 테라퓨틱스 리미티드(Akarna Therapeutics Ltd.))), TGFTX4(젠피트 코포레이션), TGFTX5(젠피트 코포레이션), TGFTX1(젠피트 코포레이션), RoRΚ 효능제(예를 들어, LYC-55716; 리세라 코포레이션(Lycera Corp.)), 회장 담즙산 수송체(iBAT) 억제제(예를 들어, 엘로빅시바트, 알비레오 파마, 인크.(Albireo Pharma, Inc.); GSK2330672, 글락소스미스클라인 피엘씨(GlaxoSmithKline plc); 및 A4250; 알비레오 파마, 인크.), 줄기 세포, CCR2 억제제, 바르독솔론 메틸(레아타 파마슈티칼스, 인크.((Reata Pharmaceuticals, Inc.)), 골 형태발생 단백질-7(BMP-7) 모방체(예를 들어, THR-123(예를 들어, Sugimoto et al.(2012) Nature Medicine 18: 396-404 참조)), 항-TGF-β 항체(예를 들어, 프레솔리무맙; 또한 본 명세서에 참조로서 합체되어 있는 미국 특허 제7,527,791호 및 제8,383,780호 참조), 피르페니돈(에스브리에트(Esbriet®), 제넨테크 USA 인크.(Genentech USA Inc.), 항-인테그린αvβ6 항체, 항-연결 조직 성장 인자(CTGF) 항체(예를 들어, 팜레블루맙; 피브로젠 인크.(FibroGen Inc.)), 펜톡시필린, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템(RAAS) 억제제(예를 들어, 레닌 억제제(예를 들어, 펩스타틴, CGP2928, 알리스키렌), 또는 ACE 억제제(예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 포시노프릴, 및 트란돌라프릴)), 트롬보스폰딘, 스타틴, 바르독솔론, PDE5 억제제(예를 들어, 시데나필, 바르데나필, 및 타달라필), NADPH 옥시다제-1(NOX1) 억제제(예를 들어, 본 명세서에 참조로서 합체되어 있는 미국 공개 제2011/0178082호 참조), NADPH 옥시 다제-4 (NOX4) 억제제(예를 들어, 본 명세서에 참조로서 합체되어 있는 미국 공개 제2014/0323500호 참조), ETA 길항제(예를 들어, 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센탄, BQ-123 및 지보텐탄), 닌테다닙(베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)), INT-767(인터셉트 파마슈티칼, 인크.(Intercept Pharmaceuticals, Inc.)), VBY-376(비로베이 인크.(Virobay Inc.)), PF-04634817(화이자(Pfizer)), EXC 001(화이자), GM-CT-01(갈렉틴 테라퓨틱스(Galectin Therapeutics)), GCS-100(라호야 파마슈티칼스(La Jolla Pharmaceuticals)), 간세포 성장 인자 모방체(Refanalin®; 앤지온 바이오메디카(Angion Biomedica)), SAR156597(사노피(Sanofi)), 트랄로키누맙(아스트라제네카(AstraZeneca)), 포말리도미드(셀진(Celgene), STX-100(바이오젠 IDEC(Biogen IDEC)), CC-930(셀진), 항-miR-21(레귤러스 테라퓨틱스(Regulus Therapeutics)), PRM-151(프로메디오르(Promedior)), BOT191(바이오리온(BiOrion)), 파로미드 529(파로마 파마슈티칼스(Paloma Pharamaceuticals)), IMD1041(IMMD, 일본), 세레락신(노바티스(Novartis)), PEG-렐락신(암브릭스(Ambrx) 및 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), ANG-4011(앤지온 바이오메디카(Angion Biomedica)), FT011(피브로텍 테라퓨틱스(Fibrotech Therapeutics)), 피르페니돈(인터뮨(InterMune)), F351(피르페니돈 유도체(GNI 파마(GNI Pharma)), 비타민 E (예를 들어, 토코트리에놀(알파, 베타, 감마 및 델타) 및 토코페롤(알파, 베타, 감마 및 델타)), 펜톡시필린, 인슐린 민감제(예를 들어, 로시글리타존 및 피오글리타존), 카텝신 B 억제제 R -3020, 에타네르셉트 및 그 바이오시밀러, Fas의 활성화를 차단하는 펩티드(예를 들어, 본 명세서에 참조로서 합체되어 있는 국제 공개 번호 WO 2005/117940 참조), 카스파제 억제제 VX-166, 카스파제 억제제 Z-VAD-fmk, 파수딜, 벨나카산(VX-765) 및 프랄나카산(VX-740)을 포함한다.

몇몇 실시예에서, 면역 조정제는 항염증제이다. 항염증제의 예는 IL-12/IL-23 억제제, TNFα 억제제, IL-6 수용체 억제제, 면역 조정제(예를 들어, CD40/CD40L 억제제), IL-1 억제제, IL-13 억제제, IL-10 수용체 효능제, 케모카인/케모카인 수용체 억제제, 인테그린 억제제 및 S1P 조정제를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 실시예에서, 면역 조정제는 인테그린 억제제이다. 인테그린 억제제의 예는 α4β7(알파4베타7) 인테그린 억제제와 같은 β7(베타-7) 인테그린 억제제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 실시예에서, 면역 조정제는 PDE4 억제제이다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 면역 조정제이다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 면역 조정제는 IL-12/IL-23 억제제, TNFα 억제제, CD40/CD40L 억제제, 항-인테그린 또는 IL-1 억제제이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 대상체에서 내배엽으로부터 기원하는 조직에서 발생하는 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용을 위한 면역 조정제이며, 여기서 방법은 면역 조정제가 로딩된 섭취 가능 디바이스를 대상체에게 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 면역 조정제는 디바이스에 의해 대상체의 위장관의 점막하층 및/또는 점막(예를 들어, 고유판) 내로 배출된다.

제약 제제

본 명세서에 개시된 작용제, 예로서 항체 및 다른 치료 단백질 및 다른 치료제는 본 명세서에 개시된 바와 같은 섭취 가능 디바이스를 포함하여, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법을 사용하여 전달될 수 있다. 치료제는 제약 제제에 혼입될 수 있으며, 이는 배출 및 대상체로의 전달을 위해, 또는 더 구체적으로는 대상체의 위장관으로의 제제 및/또는 항체 또는 치료 단백질 또는 작용제의 전달을 위해 디바이스에 로딩될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 제제는 GI 관의 조직에 전달된다. 몇몇 실시예에서, 제제는 GI 관의 조직, 예를 들어 GI 관의 점액, 점막 또는 점막하층 상에 또는 내에 전달된다. 몇몇 실시예에서, 제제는 유체이다. 몇몇 실시예에서, 유체는 용액 또는 현탁액이다. 몇몇 실시예에서, 제제는 액체이지만, 반고체, 또는 이후에 액체 제제로 전환되는 고체 제제일 수 있다. 제제는 작용제 및 생리학상 허용되는 담체를 포함할 수 있다. IV 또는 피하 전달을 위해 상업적으로 또는 달리 이용 가능할 수도 있고, 미리 로딩된 주사기 또는 펜에서 이용 가능할 수도 있는 몇몇 제제는 대안적으로 대상체의 위장관으로의 제제 및/또는 항체 또는 치료 단백질의 배출 및 국소 전달을 위해 본 명세서에 개시된 바와 같이, 섭취 가능 디바이스와 같은 디바이스에 혼입 또는 로딩될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 치료제는 용액(예를 들어, 수성 용액 제제) 또는 현탁액 또는 분산액으로서 제제화된다. 몇몇 실시예에서, 제제는 항체를 함유한다. 제제는, 예를 들어 항체를 본 명세서에 설명된 성분 중 적어도 하나 또는 그 조합과 함께 적절한 용매 내에 필요한 양으로 혼입시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및/또는 다른 성분을 함유하는 매개물 내로 항체를 혼입시킴으로써 제조될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 제제의 적절한 유동성은 적절한 코팅을 사용하여, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및/또는 계면활성제의 사용에 의해 유지된다. 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제를 조성물에 포함시킴으로써 유도될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 제제는 조직 또는 점막 투과 향상, 치밀 상피 접합부의 파열, 흡수 및/또는 안정성과 같은 성능을 향상시키기 위한 하나 이상의 부가의 부형제를 더 포함한다. GI 관에 의한 및/또는 GI 관 내의 질환 부위에서의 흡수를 향상시키기 위해 혼입될 수 있는 부형제는, 예를 들어 담즙 염, 킬레이트화제, 계면활성제, 항산화제, 지방산 및 그 유도체, 양이온성 중합체, 음이온성 중합체 및 아실카르니틴을 포함한다.

몇몇 실시예에서, 제제는 고농도의 치료제(예를 들어, 약 50 mg/mL, 약 100 mg/mL 또는 약 150 mg/mL 또는 그 초과)를 함유한다.

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법과 함께 사용을 위해 적합한 제제는 선택적으로 국소 마취제를 포함한다. 따라서, 몇몇 실시예에서, 제제는 부가의 작용제, 예를 들어 약물의 전달시 경험되는 통증을 완화시키는데 효과적인 양의 마취제를 포함한다. 마취제의 예는 암부카인, 아몰라논, 아밀로카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 비페나민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 시클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디시클로민, 엑고니딘, 엑고닌, 에틸 클로라이드, 에티도카인, 베타-유카인, 유프로신, 페날코민, 포르모카인, 헥실카인, 히드록시테트라카인, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 나에파인, 옥토카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파레톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도칸올, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알콜, 테트라카인, 톨리카인, 트리메카인 및 졸라민; 및 그 제약상 허용되는 염을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

인슐린을 함유하는 제제

몇몇 실시예에서, 설명된 방법 및 디바이스에 사용될 수 있는 제약 제제 또는 제제는 인슐린을 함유한다. 본 명세서에 사용될 때, 용어 "인슐린"은 동물-유래 인슐린(예를 들어 소 또는 돼지 췌장으로부터 수득된 바와 같은 소, 돼지 또는 소-돼지 인슐린), 천연 인간 인슐린 및 재조합 인간 인슐린을 포함한다. 제제는 액체, 반고체 또는 고체일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 제제는 인슐린 및 생리학상 허용되는 담체를 함유한다.

몇몇 실시예에서, 인슐린 제제는 약 40 유닛/mL 내지 약 500 유닛/mL(U-40 내지 U-500)의 농도로 제공된다. 몇몇 실시예에서, 인슐린은 약 100 유닛/mL(U-100)의 농도로 제공된다. 다른 실시예에서, 인슐린은 약 300 유닛/mL(U-300)의 농도로 제공된다. 또 다른 실시예에서, 인슐린은 약 500 유닛/mL(U-500)의 농도로 제공된다. 또 다른 실시예에서, 약 40 유닛/mL(U-40)을 함유하는 인슐린 제제가 제공된다.

몇몇 실시예에서, 인슐린 제제는 무부형제 인슐린이다.

다른 실시예에서, 인슐린 제제는 하나 이상의 부형제를 함유한다. 몇몇 실시예에서, 인슐린 제제는 인슐린, 수성 매질, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수성 제제이다. 몇몇 실시예에서, 수성 매질은 주사용수(WFI), 완충제 또는 pH-조정된 물과 같은 물이다. 몇몇 실시예에서, 완충제는 포스페이트 완충제이다. 몇몇 실시예에서, 물(예를 들어, WFI) 또는 최종 제제 pH는 중성 pH, 예를 들어 약 6.5 내지 약 8, 약 pH 6.8 내지 약 7.8, 약 pH 7 내지 약 pH 7.8, 약 pH 7, 또는 더 구체적으로는 약 pH 7.3 또는 약 7.4의 pH로 조정된다. 무기 산 또는 염기가 pH를 조정하는 데 사용될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 무기 산 또는 염기는 염산(예를 들어, 약 1N 내지 약 2N) 및 수산화나트륨(예를 들어, 약 1N 내지 약 2N)으로부터 선택된다.

몇몇 실시예에서, 하나 이상의 부형제는 방부제이다. 몇몇 실시예에서, 방부제는 페놀, m-크레졸 또는 그 조합과 같은 페놀계 부형제이다.

몇몇 실시예에서, 하나 이상의 부형제는 염 또는 완충제이다. 몇몇 실시예에서, 염 또는 완충제는 트로메타민(트리스(히드록시메틸)아미노메탄), 염화나트륨, 또는 그 조합이다. 몇몇 실시예에서, 염은 염화아연이다.

몇몇 실시예에서, 하나 이상의 부형제는 계면활성제이다. 몇몇 실시예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 몇몇 실시예에서, 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 40, 60 또는 80과 같은 폴리소르베이트이다. 몇몇 실시예에서, 계면활성제는 폴록사머, 예로서 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 및/또는 407이다.

몇몇 실시예에서, 하나 이상의 부형제는 적어도 하나의 안정화제이다. 몇몇 실시예에서, 안정화제는 장성 안정화제이다. 몇몇 실시예에서, 안정화제는 인슐린 응집을 억제한다. 몇몇 실시예에서, 부형제는, 예를 들어 멸균성 및 응집으로부터의 안정화 양자 모두를 제공하는 하나 이상의 기능을 제제 내에 제공한다. 몇몇 실시예에서, 안정화제는 알부민, 혈청(예를 들어, 환자의 혈청), 또는 혈액(예를 들어, 환자의 혈액)이다. 몇몇 실시예에서, 하나 이상의 안정화제는 글리세롤(글리세린), 페놀계 부형제, 및/또는 염화아연 및/또는 산화아연과 같은 아연 이온의 소스이다.

몇몇 실시예에서, 제제는, 예를 들어, 그 전체 내용이 본 명세서에 그 전문이 참조로서 합체되어 있는 US7205276B2에 설명된 바와 같은 무아연 또는 저아연 제제이다.

몇몇 실시예에서, 적어도 하나의 안정화제는 페놀계 부형제이다. 몇몇 실시예에서, 페놀계 부형제는 응집을 회피하고 그리고/또는 용액의 멸균성을 유지하기 위해, 예를 들어 육량체 형태로 인슐린 분자를 안정화시키기 위해 제제 내로 혼입된다. 몇몇 실시예에서, 페놀계 부형제는 페놀, 메타-크레졸 또는 그 조합이다. 몇몇 실시예에서, 페놀계 부형제는 약 25 내지 35 밀리몰, 또는 더 구체적으로는 약 29 내지 32 밀리몰, 또는 약 2.5 내지 3.5 mg/mL, 또는 더 구체적으로는 약 2.7 내지 3.2 mg/mL의 농도로 존재한다. (Toxicology Reports, V2:194-202(2015) 참조).

몇몇 실시예에서, 제제는 페놀계 부형제를 함유하지 않는다.

몇몇 실시예에서, 인슐린 제제는 인슐린, 수성 매질, 글리세롤, 및 페놀계 부형제, 아연 이온의 소스 및/또는 계면활성제로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 포함하는 수용액이다.

몇몇 실시예에서, 제제는 인슐린, 수성 매질, 글리세롤, 페놀계 부형제 및 아연 이온의 소스를 포함하는 수용액이다. 몇몇 실시예에서, 페놀계 부형제는 페놀 또는 m-크레졸이다. 다른 실시예에서, 페놀계 부형제는 m-크레졸이다. 몇몇 실시예에서, 아연 이온의 소스는 염화아연이다. 몇몇 실시예에서, 수성 매질은 주사용수(WFI)이다. 다른 실시예에서, 수성 매질은 완충제 또는 pH-조정된 물이다. 몇몇 실시예에서, 제제 pH는 중성 pH 7, 또는 더 구체적으로는 7.4로 조정된다. 몇몇 실시예에서, 제제는 pH 조정될 수도 있는, 인슐린, 글리세롤, 메타크레졸, 염화아연 및 주사용수를 함유하는 수용액이다. 일부 특정 실시예에서, 제제는 인슐린(예를 들어, 100 유닛/mL), 글리세롤(16 mg/mL), 메타크레졸(3 mg/mL), 염화아연(대략 7 mcg/mL) 및 주사용수를 함유하는 수용액이고, pH는 7.4로 조정된다(예를 들어, 염산 2N 또는 수산화나트륨 2N 사용). 보다 특정 실시예에서, 인슐린은 재조합 인간 인슐린이다. 더욱 더 특정 실시예에서, 제제는 노볼린(Novolin®) R 또는 그 일반적 등가물이며, 이는 예를 들어 IV 또는 피하 전달을 위해 상업적으로 또는 달리 입수가능할 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 제제는 인슐린(예를 들어, 인슐린 글루리신), 수성 매질, 페놀계 부형제, 계면활성제, 및 하나 이상의 염 및/또는 완충제를 함유하는 수용액이다. 몇몇 실시예에서, 페놀계 부형제는 페놀 또는 m-크레졸이다. 다른 실시예에서, 페놀계 부형제는 m-크레졸이다. 몇몇 실시예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이다. 몇몇 실시예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 몇몇 실시예에서, 수성 매질은 주사용수(WFI)이다. 다른 실시예에서, 수성 매질은 완충제 또는 pH-조정된 물이다. 몇몇 실시예에서, 제제 pH는 중성 pH 7, 또는 더 구체적으로는 7.3으로 조정된다. 몇몇 실시예에서, 수성 매질은 염화나트륨 및/또는 트리메틸아민을 더 포함한다. 몇몇 특정 실시예에서, 제제는 pH 조정될 수도 있는, 인슐린 글루리신, 메타-크레졸, 트로메타민, 염화나트륨, 폴리소르베이트 20, 및 주사용수를 함유하는 수용액이다. 몇몇 특정 실시예에서, 제제는 인슐린 글루리신(예를 들어, 100 유닛/mL), 메타-크레졸(3.15 mg/mL), 트로메타민(6 mg/mL), 5 mg 염화나트륨(5 mg/mL), 폴리소르베이트 20(0.01 mg/mL), 및 주사용수를 함유하는 수용액이며, 여기서 pH는 염산 및/또는 수산화나트륨의 수용액의 첨가에 의해 조정된다. 더욱 더 특정 실시예에서, 제제는 APIDRA 또는 그 일반적 등가물이며, 이는 예를 들어 IV 또는 피하 전달을 위해 상업적으로 또는 달리 입수가능할 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 제제는 인슐린, 수성 매질, 글리세롤, 페놀계 부형제, 계면활성제, 아연 이온의 소스, 및 하나 이상의 염 및/또는 완충제를 함유하는 수용액이다. 몇몇 실시예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 또는 폴록사머이다. 다른 실시예에서, 계면활성제는 폴록사머 171이다. 몇몇 실시예에서, 페놀계 부형제는 페놀 또는 m-크레졸이다. 다른 실시예에서, 페놀계 부형제는 페놀이다. 몇몇 실시예에서, 아연 이온의 소스는 염화아연이다. 몇몇 실시예에서, 염 또는 완충제는 트로메타몰 또는 그 조합이다. 몇몇 실시예에서, 수성 매질은 pH-조정된 주사용수이다. 몇몇 실시예에서, 제제는 인슐린(예를 들어, 100 유닛/mL), 페놀, 염화아연, 트로메타몰, 폴록사머 171, 글리세롤, 염산(pH 조정용), 및 주사용수를 함유하는 수용액이다. 더 특정 실시예에서, 제제는 인수만 인푸사트(Insuman Infusat) 또는 그 일반적 등가물이며, 이는 예를 들어 IV 또는 피하 전달을 위해 상업적으로 또는 달리 입수가능할 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 제제는 인슐린(예를 들어, 인슐린 리스프로), 수성 매질, 글리세린, 페놀계 부형제, 아연 이온의 소스, 및 하나 이상의 염 및/또는 완충제를 함유하는 수용액이다. 몇몇 실시예에서, 페놀계 부형제는 페놀 또는 m-크레졸이다. 다른 실시예에서, 페놀계 부형제는 미량의 페놀을 함유할 수도 있는 m-크레졸이다. 몇몇 실시예에서, 아연 이온의 소스는 산화아연이다. 몇몇 실시예에서, 염 또는 완충제는 이염기성 인산나트륨과 같은 포스페이트 완충제이다. 몇몇 실시예에서, 수성 매질은 이염기성 인산나트륨 및 주사용수를 함유하는 수성 완충제이다. 몇몇 실시예에서, 제제는 인슐린 또는 인슐린 리스프로(예를 들어, 100 유닛/mL), 글리세린, m-크레졸(미량의 페놀을 함유할 수도 있음), 산화아연, 이염기성 인산나트륨 및 WFI를 함유하는 수용액이며, 이는 pH, 예를 들어 약 pH 7.0 내지 7.8의 pH로 조정될 수도 있다. 더 특정 실시예에서, 제제는 인슐린 리스프로(100 유닛/mL), 글리세린(16 mg/mL), 이염기성 인산나트륨(1.88 mg/mL), 3.15 mg 메타-크레졸(3.15 mg/mL), 0.0197 mg/mL 아연 이온을 제공하도록 조정된 산화아연 함량, 미량의 페놀, 및 주사용수를 함유하여, 최종 제제 용액이 7.0 내지 7.8의 pH를 갖게 되며, 이는 염산 10% 및/또는 수산화나트륨 10%의 수용액의 첨가에 의해 달성될 수 있다. 더욱 더 특정 실시예에서, 제제는 휴마로그(HUMALOG) 또는 그 일반적 등가물이며, 이는 예를 들어 IV 또는 피하 전달을 위해 상업적으로 또는 달리 입수가능할 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 제제는 인슐린, 수성 매질, 글리세롤, 페놀계 부형제, 아연 이온의 소스, 및 하나 이상의 염 및/또는 완충제를 함유하는 수용액이다. 몇몇 실시예에서, 페놀계 부형제는 페놀, m-크레졸 또는 그 조합이다. 다른 실시예에서, 페놀계 부형제는 페놀 및 m-크레졸이다. 몇몇 실시예에서, 아연 이온의 소스는 염화아연이다. 몇몇 실시예에서, 염 및/또는 완충제는 염화나트륨이고, 포스페이트 완충제, 예로서 인산이나트륨 이수화물을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 수성 매질은 염화나트륨, 인산이나트륨 이수화물 및 주사용수를 함유하는 수성 완충제이다. 몇몇 실시예에서, 제제는 인슐린(예를 들어, 100 유닛/mL), 글리세롤, 페놀, m-크레졸, 염화아연, 염화나트륨, 인산이나트륨 이수화물, 주사용수, 및 염산 및/또는 수산화나트륨(pH 조정용)을 함유하는 수용액이다. 더 특정 실시예에서, 제제는 노보라피드(NovoRapid) 또는 그 일반적 등가물이며, 이는 예를 들어 IV 또는 피하 전달을 위해 상업적으로 또는 달리 입수가능할 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 제제는 인슐린, 수성 매질, 글리세린, 페놀계 부형제 및 아연 이온의 소스를 함유하는 수용액이다. 몇몇 실시예에서, 페놀계 부형제는 페놀 또는 m-크레졸이다. 다른 실시예에서, 페놀계 부형제는 m-크레졸이다. 몇몇 실시예에서, 아연 이온의 소스는 산화아연이다. 몇몇 실시예에서, 수성 매질은 pH-조정된 주사용수이다. 몇몇 실시예에서, 제제는 인슐린(예를 들어, 500 유닛/mL), 글리세린, m-크레졸, 산화아연, 주사용수, 및 염산 및/또는 수산화나트륨(pH 조정용)을 함유하는 수용액이다. 더 특정 실시예에서, 제제는 인슐린(500 유닛/mL), 글리세린(16 mg/mL), m-크레졸(2.5 mg/mL), 산화아연(0.017 mg/100 유닛의 총 아연 함량을 수득하도록 내인성 아연을 보충하기 위함), 주사용수, 및 염산 및/또는 수산화나트륨(pH 조정을 위함)을 함유하는 수용액이다. 더욱 더 특정 실시예에서, 제제는 휴물린(HUMULIN) R U-500 또는 그 일반적 등가물이며, 이는 예를 들어 IV 또는 피하 전달을 위해 상업적으로 또는 달리 입수가능할 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 인슐린은 상업적으로 입수가능한 인슐린 또는 그 일반 제제이다(그 전체 내용이 본 명세서에 그 전문이 참조로서 합체되어 있는 문헌 (Donner T. Insulin-Pharmacology, Therapeutic Regimens And Principles of Intensive Insulin Therapy. [Updated 2015 Oct 12]. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, et al., editors. Endotext[Internet]. South Dartmouth(MA): MDText.com, Inc.; 2000) 참조. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278938/)로부터 입수가능함). 상업적으로 입수가능한 인슐린의 예는 신속-작용 인슐린, 예로서 인슐린 리스프로(휴마로그(Humalog®), 릴리(Lilly)), 인슐린 아스파르트(노보로그(NovoLog®), 노보 노르디스크(Novo Nordisk)), 인슐린 글루리신(아피드라(Apidra®), 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 및 테크노스피어 인슐린(아프레자(Afrezza®)); 단기-작용 인슐린, 예로서 일반 인간 인슐린(휴물린(Humulin®) R, 릴리; 노볼린® R, 노보 노르디스크); 중간-작용 인슐린, 예로서 NPH(이소판) 인간 인슐린(휴물린® N, 릴리; 노볼린® N, 노보 노르디스크); 장기-작용 인슐린, 예로서 인슐린 데테미르(레베미르(Levemir®), 노보 노르디스크) 및 인슐린 글라진(란투스(Lantus®), 사노피-아벤티스); 및 인슐린 혼합물, 예를 들어 NPH/일반 혼합물, 예로서 70% NPH/30% 일반(휴물린® 70/30, 릴리; 노볼린® 70/30, 노보 노르디스크), 프로타민/리스프로 혼합물, 예로서 50% 프로타민/50% 리스프로(휴마로그® 믹스 50/50, 릴리) 및 75% 프로타민/25% 이스프로(휴마로그® 믹스 75/25, 릴리), 및 프로타민/아스파르트 혼합물, 예로서 70% 프로타민/30% 아스파르트(노보로그® 믹스 70/30, 노보 노르키스크); 및 그 일반적 버전을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 상업적으로 입수가능한 인슐린 제제 및 그 제네릭은 바이알, 카트리지, 일회용 펜 및/또는 흡입기에서 입수가능하다.

미리 로딩된 바이알, 카트리지, 주사기, 흡입기 또는 펜에서 상업적으로 또는 달리 입수가능할 수도 있는 본 명세서에 개시된 몇몇 인슐린 제제는 대안적으로 대상체의 위장관으로의 인슐린 제제의 배출 및 국소 전달을 위해 본 명세서에 개시된 바와 같은 디바이스에 혼입 또는 로딩될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 바와 같은 인슐린 제제는 투여 전에, 예를 들어 0.9% 염화나트륨, 5% 덱스트로스, 또는 10% 덱스트로스와 40 mmol/L 염화칼륨으로 추가로 희석될 수 있다.

투여량

본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법의 몇몇 실시예에서, 투여되는 치료제의 양은 약 0.01 mg 내지 약 500 mg이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료제이다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 항체 또는 항원-결합 항체 단편이다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 항체는 인간화 항체이다.

몇몇 실시예에서, 제제는 약 0.01 내지 1.0 mg, 약 0.1 내지 1.0 mg, 약 0.5 내지 5.0 mg, 약 1.0 내지 5 mg, 약 2.0 내지 10mg, 약 5.0 내지 20 mg, 약 5.0 내지 30 mg, 약 30 내지 90 mg, 약 70 내지 90 mg, 약 30 내지 110 mg, 약 70 내지 110 mg, 약 150 내지 450 mg, 또는 약 300 내지 1200 mg의 용량의 치료제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 항체, 그 항원-결합 부분 또는 바이오시밀러, 또는 다른 치료 단백질이다. 몇몇 실시예에서, 제제 내의 치료제의 유효 용량은 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg 또는 약 1200 mg이다. 몇몇 실시예에서, 용량은 유도 용량이다. 다른 실시예에서, 용량은 유지 용량이다.

몇몇 실시예에서, 대상체는 치료제의 용량을 1일 1회 투여받는다. 몇몇 실시예에서, 대상체는 치료제의 용량을 2일마다 1회 투여받는다. 몇몇 실시예에서, 대상체는 치료제의 용량을 3일마다 1회 투여받는다. 몇몇 실시예에서, 대상체는 치료제의 용량을 4일마다 1회 투여받는다. 몇몇 실시예에서, 대상체는 치료제의 용량을 5일마다 1회 투여받는다. 몇몇 실시예에서, 대상체는 치료제의 용량을 6일마다 1회 투여받는다. 몇몇 실시예에서, 대상체는 치료제의 용량을 7일마다 1회 투여받는다. 몇몇 실시예에서, 대상체는 치료제의 용량을 8일마다 1회 투여받는다. 몇몇 실시예에서, 대상체는 치료제의 용량을 9일마다 1회 투여받는다. 몇몇 실시예에서, 대상체는 치료제의 용량을 10일마다 1회 투여받는다. 몇몇 실시예에서, 대상체는 치료제의 용량을 2주마다 1회 투여받는다. 몇몇 실시예에서, 대상체는 치료제의 용량을 3주마다 1회 투여받는다. 몇몇 실시예에서, 대상체는 치료제의 용량을 매월 1회 투여받는다.

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법을 사용하여 전달될 때, 시간 경과에 따라 혈액 또는 혈장에서 측정되고 AUC(μg·day/mL)로 표현되는, 신체에 의해 흡수되는 치료제의 양은 치료제가 피하로 또는 근육내로(IM) 투여될 때의 양의 약 10% 내지 약 95%, 예로서 치료제가 피하로 또는 근육내로(IM) 투여될 때의 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 95%, 약 20% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 95%, 약 30% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 95%, 약 40% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 95%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 95%, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 95%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95%, 또는 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%이다.

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법을 사용하여 전달될 때, 시간 경과에 따라 혈액 또는 혈장에서 측정되고 AUC(μg·day/mL)로 표현되는, 신체에 의해 흡수되는 치료제의 양은 치료제가 정맥내로 투여될 때의 양의 약 10% 내지 약 95%, 예로서 치료제가 정맥내로 투여될 때의 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 95%, 약 20% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 95%, 약 30% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 95%, 약 40% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 95%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 95%, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 95%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95%, 또는 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%이다.

생체이용률(AUC) 및 다른 척도가 사용하여 본 개시내용의 디바이스 및 방법에 따라 투여된 치료제의 투여의 약동학(PK) 특성을 평가하고, 다른 투여 경로와 비교하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 PK 파라미터는 혈장 반감기(t_1/2 (분)), 최대 혈장 농도(C_max (pg/mL)), 최대 혈장 농도까지의 시간(T_max (분)), 및 클리어런스율(CL)을 포함한다. 개별 약물에 대해, 약역학적(PD) 특성이 측정되고 다른 투여 경로와 비교될 수 있다. PD 특성은 투여되는 약물에 특정할 수 있다. 예를 들어, 인슐린이 투여되는 약물인 경우, PD 특성은 덱스트로스 주입 속도(mg/kg/분) 및 표적 혈액 글루코스 농도를 유지하는 데 필요한 주입된 글루코스의 총량(20% 덱스트로스 주입으로부터), 뿐만 아니라 선택 시점에서의 혈장 글루코스 레벨을 포함할 수 있다. 표 12 내지 표 14는 몇 가지 예시적인 약물에 대해 주어진 상대 생체이용률 %에 필요한 캡슐의 수를 나타내고 있다. 별표(*)는 투여 빈도가 특히 휴미라 및 인터페론 알파-2b에 대해 용량당 캡슐의 수를 감소시키기 위해 증가될 수 있다는 것을 지시하고 있다.

[표 12]

다양한 약물의 0.5 mL 섭취 가능 디바이스 캡슐에 대한 상대 생체이용률

[표 13]

다양한 약물의 0.4 mL 섭취 가능 디바이스 캡슐에 대한 상대 생체이용률

[표 14]

다양한 약물의 0.3 mL 섭취 가능 디바이스 캡슐에 대한 상대 생체이용률

[표 15]

섭취 가능 디바이스를 통한 전달을 고려하기 위한 부가의 약물

표 16 및 17은 본 명세서에 설명된 섭취 가능 디바이스로 전달되는 상이한 치료제에 대한 예시적인 투여 요법을 나타내고 있다. 표의 목적을 위해, 섭취 가능 디바이스는 2개의 상이한 페이로드 크기: 00-크기 디바이스에서 200 μL 및 000-크기 디바이스에서 400 μL를 갖는다. 투여 요법은 상이한 치료제 특성(예를 들어, 승인된 용량, 승인된 투여 빈도, 및 정맥내(IV), 피하(SC) 또는 근육내(IM) 투여를 통한 생체이용률)을 설명하는 모델을 사용하여 생성되었다. 모델은 각각의 약물이 디바이스에 대해 175 mg/mL의 최대 농도로 제제화될 수 있는 것으로 가정한다. 페이로드 크기, 치료제 특성, 및 175 mg/mL 약물 농도가 주어지면, 상이한 투여 요법("PGN 요법")에 대한 생체이용률 벤치마크("요구 생체이용률")를 표에 나타낸다. 예를 들어, 아달리무맙에 대해 표 16에 나타낸 바와 같이, 승인된 40 mg 피하 주사는 64%의 아달리무맙의 피하 생체이용률이 주어지면 25.6 mg의 유효 용량을 제공한다. 이 용량은 2주마다 피하 투여에 대해 미국에서 승인되었다. 400 μL의 페이로드를 갖는 000-크기의 섭취 가능 디바이스를 사용하여 175 mg/mL의 농도에서의 아달리무맙의 투여는 18.3%의 생체이용률이 주어지면 매주(qwk) 투여될 때 동일한 유효 용량을 달성한다. 마찬가지로, 200 μL의 페이로드를 갖는 00-크기 섭취 가능 디바이스를 사용하는 것은 5.2%의 생체이용률이 주어지면 매일(qd) 투여될 때 동일한 유효 용량을 달성한다. 예를 들어, 섭취 가능 디바이스에 대한 생체이용률이 치료제에 대해 25%로 고정되면, 유사한 계산이 원하는 유효 용량을 달성하기 위해 요구 약물 농도를 계산하는 데 사용될 수 있다.

표 17은 상이한 치료제 세트에 대한 동일한 정보를 제공한다. 비-승인된 치료제의 경우, 용량 정보는 공개적으로 이용 가능한 임상 시험 정보로부터 공급되었다. 또한, 환자 체중에 기초한 용량의 경우, 가정된 체중은 70 kg이다.

[표 16]

[표 17]

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 투여되는 치료제의 유효량은 일반적으로 치료제가 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 투여될 때 유효한 양보다 적다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 (i) 유지 용량인 치료제의 양을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 (i) 유도 용량인 치료제의 양을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예는 (ii) 유도 용량의 투여 후 유지 용량인 치료제의 양을 투여하는 단계를 더 포함한다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 유도 용량은 다른 전달 수단에 의해, 예를 들어 국소로, 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 단계 (ii)는 1회 이상 반복된다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 단계 (ii)는 약 6 내지 8주의 기간에 걸쳐 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 매주 1회 반복된다.

본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 유도 용량은 유지 용량과 동일하다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 유도 용량은 유지 용량보다 크다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 유도 용량은 유지 용량보다 5배 더 크다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 유도 용량은 유지 용량보다 2배 더 크다.

몇몇 실시예에서, 배출 메커니즘은 작동 시스템이다. 몇몇 실시예에서, 배출 메커니즘은 장용 작동 시스템이다. 몇몇 실시예에서, 배출 메커니즘은 기계적 작동 시스템이다. 몇몇 실시예에서, 배출 메커니즘은 전기 작동 시스템이다. 몇몇 실시예에서, 작동 시스템은 기계적 작동 시스템에 커플링된 장용 작동 시스템을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 작동 시스템은 피스톤을 구동하는 미리 압축된 공기 저장조를 포함한다.

몇몇 실시예에서, 제제는 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료 유효량의 치료제를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 제제는 본 명세서에 개시된 바와 같은 인간 등가 용량(HED)의 치료제를 포함한다.

치료 방법

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 방법은 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료제를 포함하는 제약 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제약 제제는 대상체의 위장관 내의 위치에서 배출된다. 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 위장관으로의 치료제의 경상피 전달을 위해 충분한 전력, 압력 및/또는 힘으로 디바이스로부터 배출된다. 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 위장관으로의 치료제의 상피 전달을 위해 충분한 전력, 압력 및/또는 힘으로 디바이스로부터 배출된다. 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 위장관으로의 치료제의 국소 전달을 위해 충분한 전력, 압력 및/또는 힘으로 디바이스로부터 배출된다.

경상피 투여

몇몇 실시예에서, 방법은 대상체의 GI 관으로의 치료제의 경상피 투여를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 방법은 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해, 약 10% 내지 약 99%, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%의 치료제의 전신 흡수를 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 10%이다. 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 15%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 20%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 25%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 30%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 35%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 40%, 또는 심지어 그 초과이다.

몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 동일한 양의 치료제가 정맥내로(동일한 대상체에게 또는 대상체의 집단에게) 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 약 10% 내지 약 99%, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%의 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)을 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 15%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 20%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 25%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 30%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 35%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 40%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 투여되는 경우에 수득된 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 45%이다. 몇몇 실시예에서, 특히 AUC가 복수의 대상체로부터 결정될 때, AUC는 복수의 대상체로부터 수득된 평균 AUC이다. 따라서, 몇몇 다른 실시예에서, AUC_TE 또는 AUC_IV는 각각 평균 AUC_TE 또는 평균 AUC_IV를 지칭할 수도 있다. 몇몇 다른 실시예에서, 단일 대상체에 대해 수득된 개별 AUC 값이 복수의 대상체로부터 수득된 평균 AUC와 비교될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 동일한 양의 치료제가 피하로(동일한 대상체에게 또는 대상체의 집단에게) 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 약 10% 내지 약 99%, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%의 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)을 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 15%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 20%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 25%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 30%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 35%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 40%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)은 동일한 양의 치료제가 피하로 투여될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 45%이다. 몇몇 실시예에서, 특히 AUC가 복수의 대상체로부터 결정될 때, AUC는 복수의 대상체로부터 수득된 평균 AUC이다. 따라서, 몇몇 다른 실시예에서, AUC_TE 또는 AUC_SC는 각각 평균 AUC_TE 또는 평균 AUC_SC를 지칭할 수도 있다. 몇몇 다른 실시예에서, 단일 대상체에 대해 수득된 개별 AUC 값이 복수의 대상체로부터 수득된 평균 AUC와 비교될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 동일한 양의 치료제가 경구로(동일한 대상체에게 또는 대상체의 집단에게) 투여될 때 수득된 것의 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400%, 적어도 약 500%, 적어도 약 600%, 적어도 약 700%, 적어도 약 800%, 적어도 약 900%, 적어도 약 1000%, 적어도 약 1100%, 적어도 약 1200%, 적어도 약 1300%, 적어도 약 1400%, 적어도 약 1500%, 적어도 약 1600%, 적어도 약 1700%, 적어도 약 1800%, 적어도 약 1900%, 적어도 약 2000%, 적어도 약 2200%, 적어도 약 2300%, 적어도 약 2400%, 적어도 약 2500%, 적어도 약 2600%, 적어도 약 2700%, 적어도 약 2800%, 적어도 약 2900%, 적어도 약 3000%, 적어도 약 3100%, 적어도 약 3200%, 적어도 약 3300%, 적어도 약 3400%, 적어도 약 3500%, 적어도 약 3600%, 적어도 약 3700%, 적어도 약 3800%, 적어도 약 3900%, 적어도 약 4000%, 적어도 약 4100%, 적어도 약 4200%, 적어도 약 4300%, 적어도 약 4400%, 적어도 약 4500%, 적어도 약 4600%, 적어도 약 4700%, 적어도 약 4800%, 적어도 약 4900%, 적어도 약 5000%, 적어도 약 5100%, 적어도 약 5200%, 적어도 약 5300%, 적어도 약 5400%, 적어도 약 5500%, 적어도 약 5600%, 적어도 약 5700%, 적어도 약 5800%, 적어도 약 5900%, 적어도 약 6000%, 적어도 약 6100%, 적어도 약 6200%, 적어도 약 6300%, 적어도 약 6400%, 적어도 약 6500%, 적어도 약 6600%, 적어도 약 6700%, 적어도 약 6800%, 적어도 약 6900%, 적어도 약 7000%, 적어도 약 7100%, 적어도 약 7200%, 적어도 약 7300%, 적어도 약 7400%, 적어도 약 7500%, 적어도 약 7600%, 적어도 약 7700%, 적어도 약 7800%, 적어도 약 7900%, 적어도 약 8000%, 적어도 약 8100%, 적어도 약 8200%, 적어도 약 8300%, 적어도 약 8400%, 적어도 약 8500%, 적어도 약 8600%, 적어도 약 8700%, 적어도 약 8800%, 적어도 약 8900%, 적어도 약 9000%, 적어도 약 9100%, 적어도 약 9200%, 적어도 약 9300%, 적어도 약 9400%, 적어도 약 9500%, 적어도 약 9600%, 적어도 약 9700%, 적어도 약 9800%, 적어도 약 9900%, 또는 적어도 약 10,000%인 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TE)을 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 실시예에서, AUC는 평균 AUC이다.

몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 동일한 양의 치료제가 정맥내로(동일한 대상체에게, 또는 대상체의 집단에게) 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 약 10% 내지 약 99%, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%의 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)를 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 적어도 약 15%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 적어도 약 20%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 적어도 약 25%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 적어도 약 30%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 적어도 약 35%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 적어도 약 40%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 적어도 약 45%이다. 몇몇 실시예에서, 특히 C_max가 복수의 대상체로부터 결정될 때, C_max는 복수의 대상체로부터 수득된 평균 C_max이다. 따라서, 몇몇 다른 실시예에서, (C_max)_TE 또는 (C_max)_IV는 각각 평균 (C_max)_TE 또는 평균 (C_max)_IV를 지칭할 수도 있다. 몇몇 다른 실시예에서, 단일 대상체에 대해 수득된 개별 C_max 값은 복수의 대상체로부터 수득된 평균 C_max와 비교될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 경상피 투여는 동일한 양의 치료제가 피하로(동일한 대상체에게, 또는 대상체의 집단에게) 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 약 10% 내지 약 99%, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%의 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)를 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 적어도 약 15%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 적어도 약 20%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 적어도 약 25%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 적어도 약 30%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 적어도 약 35%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 적어도 약 40%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TE)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 적어도 약 45%이다. 몇몇 실시예에서, 특히 C_max가 복수의 대상체로부터 결정될 때, C_max는 복수의 대상체로부터 수득된 평균 C_max이다. 따라서, 몇몇 다른 실시예에서, (C_max)_TE 또는 (C_max)_SC는 각각 평균 (C_max)_TE 또는 평균 (C_max)_SC를 지칭할 수도 있다. 몇몇 다른 실시예에서, 단일 대상체에 대해 수득된 개별 C_max 값은 복수의 대상체로부터 수득된 평균 C_max와 비교될 수도 있다.

상피 투여

몇몇 실시예에서, 방법은 대상체의 GI 관으로의 치료제의 상피 투여를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 방법은 국소 전달 또는 비-디바이스 경구 전달에 비해, 약 10% 내지 약 99%, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%의 치료제의 전신 흡수를 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 국소 전달 또는 비-디바이스 경구 전달에 비해 적어도 약 10%이다. 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 국소 전달 또는 비-디바이스 경구 전달에 비해 적어도 약 15%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 국소 전달 또는 비-디바이스 경구 전달에 비해 적어도 약 20%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 국소 전달 또는 비-디바이스 경구 전달에 비해 적어도 약 25%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 국소 전달 또는 비-디바이스 경구 전달에 비해 적어도 약 30%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 국소 전달 또는 비-디바이스 경구 전달에 비해 적어도 약 35%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 국소 전달 또는 비-디바이스 경구 전달에 비해 적어도 약 40%, 또는 심지어 그 초과이다.

몇몇 실시예에서, 상피 투여는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해, 약 0.5% 내지 약 10% 또는 그 초과, 예를 들어 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10% 또는 그 초과의 치료제의 전신 흡수를 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 0.5%이다. 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 2%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 3%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 4%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 5%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 6%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 7%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 8%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 9%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 10%, 또는 심지어 그 초과이다.

몇몇 실시예에서, 치료제의 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 국소 투여에 의해 제공되는 전신 흡수보다 크지만, 동일한 양의 치료제의 경상피 투여에 의해 제공되는 전신 흡수보다 작다. 몇몇 실시예에서, 상피 투여는 국소 투여에 의해 제공되는 동일한 양의 치료제의 전신 흡수보다 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 100%, 약 125%, 약 150%, 약 175%, 약 200%, 약 225%, 약 250%, 약 275%, 약 300%, 약 325%, 약 350%, 약 375%, 약 400%, 약 425%, 약 450%, 약 475%, 또는 약 500% 더 큰 치료제의 전신 흡수를 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다.

몇몇 실시예에서, 상피 투여는 동일한 양의 치료제가 정맥내로(동일한 대상체에게 또는 대상체의 집단에게) 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 약 10% 내지 약 99%, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%의 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)을 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 15%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 20%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 25%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 30%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_T)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 35%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 40%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 투여되는 경우에 수득된 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 45%이다. 몇몇 실시예에서, 특히 AUC가 복수의 대상체로부터 결정될 때, AUC는 복수의 대상체로부터 수득된 평균 AUC이다. 따라서, 몇몇 다른 실시예에서, AUC_E 또는 AUC_IV는 각각 평균 AUC_E 또는 평균 AUC_IV를 지칭할 수도 있다. 몇몇 다른 실시예에서, 단일 대상체에 대해 수득된 개별 AUC 값이 복수의 대상체로부터 수득된 평균 AUC와 비교될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 상피 투여는 동일한 양의 치료제가 피하로(동일한 대상체에게 또는 대상체의 집단에게) 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 약 10% 내지 약 99%, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%의 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)을 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 15%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 20%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 25%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 30%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 35%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 40%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)은 동일한 양의 치료제가 피하로 투여될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 45%이다. 몇몇 실시예에서, 특히 AUC가 복수의 대상체로부터 결정될 때, AUC는 복수의 대상체로부터 수득된 평균 AUC이다. 따라서, 몇몇 다른 실시예에서, AUC_E 또는 AUC_SC는 각각 평균 AUC_E 또는 평균 AUC_SC를 지칭할 수도 있다. 몇몇 다른 실시예에서, 단일 대상체에 대해 수득된 개별 AUC 값이 복수의 대상체로부터 수득된 평균 AUC와 비교될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 상피 투여는 동일한 양의 치료제가 경구로(동일한 대상체에게 또는 대상체의 집단에게) 투여될 때 수득된 것의 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400%, 적어도 약 500%, 적어도 약 600%, 적어도 약 700%, 적어도 약 800%, 적어도 약 900%, 적어도 약 1000%, 적어도 약 1100%, 적어도 약 1200%, 적어도 약 1300%, 적어도 약 1400%, 적어도 약 1500%, 적어도 약 1600%, 적어도 약 1700%, 적어도 약 1800%, 적어도 약 1900%, 적어도 약 2000%, 적어도 약 2200%, 적어도 약 2300%, 적어도 약 2400%, 적어도 약 2500%, 적어도 약 2600%, 적어도 약 2700%, 적어도 약 2800%, 적어도 약 2900%, 적어도 약 3000%, 적어도 약 3100%, 적어도 약 3200%, 적어도 약 3300%, 적어도 약 3400%, 적어도 약 3500%, 적어도 약 3600%, 적어도 약 3700%, 적어도 약 3800%, 적어도 약 3900%, 적어도 약 4000%, 적어도 약 4100%, 적어도 약 4200%, 적어도 약 4300%, 적어도 약 4400%, 적어도 약 4500%, 적어도 약 4600%, 적어도 약 4700%, 적어도 약 4800%, 적어도 약 4900%, 적어도 약 5000%, 적어도 약 5100%, 적어도 약 5200%, 적어도 약 5300%, 적어도 약 5400%, 적어도 약 5500%, 적어도 약 5600%, 적어도 약 5700%, 적어도 약 5800%, 적어도 약 5900%, 적어도 약 6000%, 적어도 약 6100%, 적어도 약 6200%, 적어도 약 6300%, 적어도 약 6400%, 적어도 약 6500%, 적어도 약 6600%, 적어도 약 6700%, 적어도 약 6800%, 적어도 약 6900%, 적어도 약 7000%, 적어도 약 7100%, 적어도 약 7200%, 적어도 약 7300%, 적어도 약 7400%, 적어도 약 7500%, 적어도 약 7600%, 적어도 약 7700%, 적어도 약 7800%, 적어도 약 7900%, 적어도 약 8000%, 적어도 약 8100%, 적어도 약 8200%, 적어도 약 8300%, 적어도 약 8400%, 적어도 약 8500%, 적어도 약 8600%, 적어도 약 8700%, 적어도 약 8800%, 적어도 약 8900%, 적어도 약 9000%, 적어도 약 9100%, 적어도 약 9200%, 적어도 약 9300%, 적어도 약 9400%, 적어도 약 9500%, 적어도 약 9600%, 적어도 약 9700%, 적어도 약 9800%, 적어도 약 9900%, 또는 적어도 약 10,000%인 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_E)을 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 실시예에서, AUC는 평균 AUC이다.

몇몇 실시예에서, 상피 투여는 동일한 양의 치료제가 정맥내로(동일한 대상체에게, 또는 대상체의 집단에게) 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 약 10% 내지 약 99%, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%의 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)를 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 적어도 약 15%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 적어도 약 20%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 적어도 약 25%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 적어도 약 30%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 적어도 약 35%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 적어도 약 40%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 적어도 약 45%이다. 몇몇 실시예에서, 특히 C_max가 복수의 대상체로부터 결정될 때, C_max는 복수의 대상체로부터 수득된 평균 C_max이다. 따라서, 몇몇 다른 실시예에서, (C_max)_E 또는 (C_max)_IV는 각각 평균 (C_max)_E 또는 평균 (C_max)_IV를 지칭할 수도 있다. 몇몇 다른 실시예에서, 단일 대상체에 대해 수득된 개별 C_max 값은 복수의 대상체로부터 수득된 평균 C_max와 비교될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 상피 투여는 동일한 양의 치료제가 피하로(동일한 대상체에게, 또는 대상체의 집단에게) 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 약 10% 내지 약 99%, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%의 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)를 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 적어도 약 15%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 적어도 약 20%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 적어도 약 25%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 적어도 약 30%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 적어도 약 35%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 적어도 약 40%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_E)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 적어도 약 45%이다. 몇몇 실시예에서, 특히 C_max가 복수의 대상체로부터 결정될 때, C_max는 복수의 대상체로부터 수득된 평균 C_max이다. 따라서, 몇몇 다른 실시예에서, (C_max)_E 또는 (C_max)_SC는 각각 평균 (C_max)_E 또는 평균 (C_max)_SC를 지칭할 수도 있다. 몇몇 다른 실시예에서, 단일 대상체에 대해 수득된 개별 C_max 값은 복수의 대상체로부터 수득된 평균 C_max와 비교될 수도 있다.

국소 투여

몇몇 실시예에서, 방법은 대상체의 GI 관으로의 치료제의 국소 투여를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 방법은 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해, 약 0.1% 내지 약 20%, 예를 들어, 최대 약 1%, 최대 약 3%, 최대 약 5%, 최대 약 10%, 최대 약 15%, 또는 최대 약 20%의 치료제의 전신 흡수를 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 최대 약 1%이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 최대 약 3%이다. 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 최대 약 5%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 최대 약 10%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 최대 약 15%이다. 또 다른 실시예에서, 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 최대 약 20%이다.

몇몇 실시예에서, 국소 투여는 동일한 양의 치료제가 정맥내로(동일한 대상체에게 또는 대상체의 집단에게) 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 약 0.1% 내지 약 20%, 예를 들어, 최대 약 1%, 최대 약 3%, 최대 약 5%, 최대 약 10%, 최대 약 15%, 또는 최대 약 20%의 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TOP)을 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TOP)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 최대 약 1%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TOP)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 최대 약 3%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TOP)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 최대 약 5%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TOP)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 최대 약 10%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TOP)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 최대 약 15%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TOP)은 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_IV)의 최대 약 20%이다. 몇몇 실시예에서, 특히 AUC가 복수의 대상체로부터 결정될 때, AUC는 복수의 대상체로부터 수득된 평균 AUC이다. 따라서, 몇몇 다른 실시예에서, AUC_TOP 또는 AUC_IV는 각각 평균 AUC_TOP 또는 평균 AUC_IV를 지칭할 수도 있다. 몇몇 다른 실시예에서, 단일 대상체에 대해 수득된 개별 AUC 값이 복수의 대상체로부터 수득된 평균 AUC와 비교될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 국소 투여는 동일한 양의 치료제가 피하로(동일한 대상체에게 또는 대상체의 집단에게) 전달될 때 수득된 것(AUC_SC)의 약 0.1% 내지 약 20%, 예를 들어, 최대 약 1%, 최대 약 3%, 최대 약 5%, 최대 약 10%, 최대 약 15%, 또는 최대 약 20%의 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TOP)을 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TOP)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 최대 약 1%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TOP)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 최대 약 3%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TOP)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 최대 약 5%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TOP)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 최대 약 10%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TOP)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 최대 약 15%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC_TOP)은 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC(AUC_SC)의 최대 약 20%이다. 몇몇 실시예에서, 특히 AUC가 복수의 대상체로부터 결정될 때, AUC는 복수의 대상체로부터 수득된 평균 AUC이다. 따라서, 몇몇 다른 실시예에서, AUC_TOP 또는 AUC_SC는 각각 평균 AUC_TOP 또는 평균 AUC_SC를 지칭할 수도 있다. 몇몇 다른 실시예에서, 단일 대상체에 대해 수득된 개별 AUC 값이 복수의 대상체로부터 수득된 평균 AUC와 비교될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 국소 투여는 동일한 양의 치료제가 정맥내로(동일한 대상체에게 또는 대상체의 집단에게) 전달될 때 수득된 것((C_max)_IV)의 약 0.1% 내지 약 20%, 예를 들어, 최대 약 1%, 최대 약 3%, 최대 약 5%, 최대 약 10%, 최대 약 15%, 또는 최대 약 20%의 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TOP)를 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TOP)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 최대 약 1%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TOP)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 최대 약 3%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TOP)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 최대 약 5%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TOP)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 최대 약 10%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TOP)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 최대 약 15%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TOP)는 동일한 양의 치료제가 정맥내로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_IV)의 최대 약 20%이다. 몇몇 실시예에서, 특히 C_max가 복수의 대상체로부터 결정될 때, C_max는 복수의 대상체로부터 수득된 평균 C_max이다. 따라서, 몇몇 다른 실시예에서, (C_max)_TOP 또는 (C_max)_IV는 각각 평균 (C_max)_TOP 또는 평균 (C_max)_IV를 지칭할 수도 있다. 몇몇 다른 실시예에서, 단일 대상체에 대해 수득된 개별 C_max 값은 복수의 대상체로부터 수득된 평균 C_max와 비교될 수도 있다.

몇몇 실시예에서, 국소 투여는 동일한 양의 치료제가 피하로(동일한 대상체에게 또는 대상체의 집단에게) 전달될 때 수득된 것((C_max)_SC)의 약 0.1% 내지 약 20%, 예를 들어, 최대 약 1%, 최대 약 3%, 최대 약 5%, 최대 약 10%, 최대 약 15%, 또는 최대 약 20%의 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TOP)를 제공한다. 몇몇 실시예에서, 동일한 양의 치료제는 승인되거나 상업적으로 입수가능한 용량이다. 몇몇 더 특정 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TOP)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 최대 약 1%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TOP)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 최대 약 3%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TOP)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 최대 약 5%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TOP)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 최대 약 10%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TOP)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 최대 약 15%이다. 몇몇 다른 실시예에서, 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도((C_max)_TOP)는 동일한 양의 치료제가 피하로 전달될 때 수득된 AUC((C_max)_SC)의 최대 약 20%이다. 몇몇 실시예에서, 특히 C_max가 복수의 대상체로부터 결정될 때, C_max는 복수의 대상체로부터 수득된 평균 C_max이다. 따라서, 몇몇 다른 실시예에서, (C_max)_TOP 또는 (C_max)_SC는 각각 평균 (C_max)_TOP 또는 평균 (C_max)_SC를 지칭할 수도 있다. 몇몇 다른 실시예에서, 단일 대상체에 대해 수득된 개별 C_max 값은 복수의 대상체로부터 수득된 평균 C_max와 비교될 수도 있다.

내배엽의 질환

대상체의 내배엽으로부터 기원하는 조직에서 발생하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다. 몇몇 실시예에서, 방법은 치료 유효량의 치료제를 함유하는 제약 제제를 본 명세서에 개시된 바와 같은 섭취 가능 디바이스로부터 대상체의 위장관으로 배출하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 위장관으로의 치료제의 경상피 전달을 위해 충분한 전력, 압력 및/또는 힘으로 배출된다. 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 위장관으로의 치료제의 상피 전달을 위해 충분한 전력, 압력 및/또는 힘으로 배출된다. 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 위장관으로의 치료제의 국소 전달을 위해 충분한 전력, 압력 및/또는 힘으로 배출된다.

본 명세서에 설명된 방법의 몇몇 실시예에서, 내배엽으로부터 기원하는 조직은 위, 결장, 간, 췌장, 방광, 기관의 상피 부분, 폐, 인두, 갑상선, 부갑상선, 장 및 담낭의 그룹으로부터 선택된다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 내배엽으로부터 기원하는 조직에서 발생하는 질환 또는 상태는 위염, 복강 질환, 간염, 알콜성 간 질환, 지방간 질환(간 지방증), 비-알콜성 지방간 질환(NASH), 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 췌장염, 간질성 방광염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 인두염, 갑상선염, 갑상선기능항진증, 부갑상선염, 신염, 하시모토병, 애디슨병, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 제1형 당뇨병, 골반 염증성 질환, 청각관 염증, 이명, 전정 신경염, 중이염, 청각관 염증, 기관염, 담즙정체성 간 질환, 원발성 담즙성 경화증, 간 실질, 간의 유전성 대사 장애, 빌러 증후군, 뇌건, 황색종증, 젤베거 증후군, 신생아 간염, 낭성 섬유증, ALGS(알라질스 증후군), PFIC(진행성 가족성 간내 담즙정체), 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 간 섬유증, NAFLD, 문맥 고혈압, 예로서 약물로 인한 황달에서 또는 임신 중 일반적 담즙정체, 간내 및 간외 담즙정체, 예로서 유전성 형태의 담즙정체, 예로서 PFIC1, 담석 및 총담관결석증, 담도계의 폐쇄를 유발하는 악성종양, 담즙정체/황달로 인한 증상(긁기, 소양증), 진행성 담즙정체를 유발하는 만성 자가면역 간 질환, 및 담즙정체성 간 질환의 소양증, 십이지장 궤양, 장염(방사선-, 화학요법-, 또는 감염-유발 장염), 게실염, 낭염, 담낭염, 및 담관염의 그룹으로부터 선택된다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 내배엽으로부터 기원하는 조직에서 발생하는 염증성 질환 또는 상태는 간의 염증이다.

몇몇 실시예에서, 내배엽으로부터 기원하는 조직에서 발생하는 질환 또는 상태는 장-뇌 축과 관련된 질환 또는 상태이다. 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 다발성 경화증, 파킨슨병, 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 질환, 뇌염 및 간성 뇌병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

부가의 치료제의 투여

본 명세서에 설명된 방법의 몇몇 실시예는 하나 이상의 부가의 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 몇몇 실시예에서, 부가의 치료제는 경구로, 정맥내로 또는 피하로 투여되고, 여기서 부가의 치료제는 동일한 치료제; 상이한 치료제; 또는 치료제와 동일하거나 상이한 생물학적 표적을 갖는 작용제이다. 본 명세서에 설명된 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 부가의 치료제 전에 투여된다. 본 명세서에 설명된 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제는 부가의 치료제 후에 투여된다. 본 명세서에 설명된 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제 및 부가의 치료제는 실질적으로 동시에 투여된다. 본 명세서에 설명된 방법의 몇몇 실시예에서, 부가의 치료제는 경구로 투여된다. 본 명세서에 설명된 방법의 몇몇 실시예에서, 부가의 치료제는 정맥내로 투여된다. 본 명세서에 설명된 방법의 몇몇 실시예에서, 부가의 치료제는 피하로 투여된다. 본 명세서에 설명된 방법의 몇몇 실시예에서, 단독으로 투여될 때의 부가의 치료제의 양은 치료제 및 부가의 치료제가 모두 전신으로 투여될 때의 부가의 치료제의 양보다 적다. 본 명세서에 설명된 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 부가의 치료제를 투여하는 단계를 포함하지 않는다.

예시적인 상태 또는 질환

본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법은 수많은 상태 및 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 상태 및 질환은 염증성 및 면역 상태 및 질환이다. 예시적인 염증성 및 면역 상태 및 질환은 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 복강 질환, 사구체신염, 만성 소화성 궤양, 결핵, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 척추관절염, 건선, 건선성 관절염, 화농성 한선염, 괴저성 농피증, 강직성 척추염, 치주염, 궤양성 결장염 및 크론병, 부비동염, 활동성 간염, 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비-알콜성 지방간염(NASH), 간 섬유증, 간 경변증, 알콜성 지방간 질환, 알콜성 간염, 알콜성 간 질환, 전신 홍반성 루푸스(SLE, 루푸스), 관류전 손상, 다발성 경화증(MS), 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 피부근염, 간질성 폐 질환, 루푸스 신염, 운동 신경원성 질환, 골관절염, 중증 근무력증, 다발근염, 담낭염, 피부경화증, 쇼그렌 증후군 및 베게너 육아종증을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 염증성 및 면역 상태 및 질환은 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 결장염 및 크론병, 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비-알콜성 지방간염(NASH), 간 섬유증, 간 경변증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

몇몇 실시예에서, 상태 및 질환은 대사, 내분비 및 심혈관 상태 및 질환이다. 예시적인 대사, 내분비 및 심혈관 상태 및 질환은 진성 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 폐쇄성 수면 무호흡, NAFLD, NASH, 간 섬유증, 간 경변증, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 원발성 경화성 담관염, 고지혈증, 제1형 고지단백혈증, 지방이영양증, 말단비대증, 심근경색 및 혈전색전증을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 대사, 내분비 및 심혈관 상태 및 질환은 진성 당뇨병, 비만, NAFLD, NASH, 간 섬유증, 간 경변증 및 말단비대증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

몇몇 실시예에서, 상태 및 질환은 혈액 상태 및 질환이다. 예시적인 혈액 상태 및 질환은 혈우병, 인자 VIII 결핍, 인자 IX 결핍, 폰 빌레브란트병, 낫적혈구 빈혈, 철 결핍 빈혈, 신경학/정신과, 및 파킨슨병을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 혈액 상태는 혈우병이다.

몇몇 실시예에서, 상태 및 질환은 근골격 상태 및 질환이다. 예시적인 근골격 상태 및 질환은 골 흡수; 관절 손상; 남성 골다공증; 불완전 골형성증; 골다공증; 및 폐경후 골다공증을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 실시예에서, 상태 및 질환은 감염이다. 예시적인 감염은 박테리아 감염, 박테리아 수막염, 박테리아 기도 감염, 박테리아 요로 감염, 골 및 관절 감염, 담관염, 합병성 피부 및 피부 구조 감염, 네이세리아 고노레아에 감염, 복막염, 패혈증, 복부 농양, 아스페르길루스 감염, 칸디다 감염, 진균 감염, 아시네토박터 감염, 충수염, 대장균 감염, 열성 호중구감소증, 헤모필루스 인플루엔자에 감염; 클레브시엘라 뉴모니아에 감염; 하기도 감염; 및 골반 염증성 질환을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 상태 및 질환은 박테리아 감염 및 패혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 감염이다.

몇몇 실시예에서, 상태 및 질환은 호흡기 상태 및 질환이다. 예시적인 호흡기 상태 및 질환은 특발성 폐 섬유증을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 실시예에서, 상태 및 질환은 암이다. 예시적인 암은 급성 골수성 백혈병; 항문 종양; 니리 암; 방광암; 골 종양; 유방 종양; 중추 신경계 종양; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수구성 백혈병; 미만성 대 B-세포 림프종; 자궁내막양 암종; 식도 종양; 난관암; 난포 중심 림프종; 배세포 및 배아암; 교모세포종; 생식선 종양; 두경부 종양; 혈액 신생물; C형 간염 바이러스 감염; 간세포성 암종; 호지킨병; 호르몬 의존성 전립선암; 카포시 육종; 백반증; 간 종양; 흑색종; 메르켈 세포 암종; 중피종; 전이성 방광암; 전이성 유방암; 전이성 식도암; 전이성 두경부암; 전이성 간암; 전이성 비소세포 폐암; 전이성 난소암; 전이성 췌장암; 전이성 전립선암; 전이성 신암; 전이성 신세포 암종; 전이성 위암; 구강 종양; 다발성 골수종; 골수이형성 증후군; 신생물성 수막염; 비-호지킨 림프종; 비소세포 폐암; 안구 흑색종; 골육종; 난소 종양; 췌장 종양; 췌장관 선암종; 복막 종양; 전립선 종양; 직장 종양; 신세포 암종; 타액선암; 패혈증; 소세포 폐암; 연부 조직 육종; 고형 종양; 편평 세포 암종; 병기 III 흑색종; 병기 IV 흑색종; 위 종양; 태아 종양; 자궁 경부 종양; 자궁 종양; 포도막 흑색종을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 암은 백혈병, 림프종, 간세포성 암종 및 전이성 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

염증성 상태 또는 질환

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 개시된 방법 및 디바이스로 치료될 수 있는 상태 또는 질환은 염증성 상태 또는 질환이다. 본 명세서에 설명된 디바이스 및 방법은, 부분적으로, 대상체의 위장관의 조직 내로의 면역 조정제의 투여가 침착 부위를 넘어 조직 내의 약역학 효과의 관찰을 야기할 수 있다는 예상외의 발견에 기초한다. 예를 들어, 대상체의 위장관의 조직(예를 들어, 점막 또는 점막하층) 내로 투여된 면역 조정제는: 장 림프성 조직, 단리된 림프성 난포(ILF), 또는 장 림프성 응집체 중 하나 이상의 억제 또는 감소된 발생, 응집, 또는 축적을 포함하는 해부학적 특징의 변화; 림프절 또는 림프 조직에서 측정된 더 적은 T 세포를 포함하는 억제된 면역 반응(이는 순환, 즉 혈액 내로 가압되는 더 큰 T 세포를 생성함); 면역 세포의 감소된 분화(예를 들어, 조직학을 사용하여 또는 샘플링 디바이스의 사용을 통해, 또는 샘플링 디바이스를 사용하여 측정된 바와 같음); 염증성 시토카인 레벨의 감소된 레벨(예를 들어, 생검을 사용하여 또는 샘플링 디바이스의 사용을 통해 측정된 바와 같음); 감소된 내시경 스코어링; 및 IBD에 대한 치료의 개선된 효능(예를 들어, 본 명세서에 설명된 IBD에 대한 치료의 임의의 임상 평가를 사용함) 또는 GI 관 또는 내배엽(예를 들어, 간에서)의 다른 염증성 상태 중 하나 이상을 야기할 수 있다

몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 디바이스는 동일한 용량의 면역 조정제가 경구로(디바이스 없이), 정맥내로, 또는 피하로 투여될 때와 비교하여, 면역 조정제가 위(예를 들어, 소장 또는 대장)에서 원위의 GI 관의 하나 이상의 부분의 GI 조직(예를 들어, 점막 또는 점막하층) 내로 전달될 때 말초(예를 들어, 혈액)에서 더 높은 농도의α4β7 발현 세포를 제공한다. 본 명세서에 설명된 디바이스는, 예를 들어, 수송된 세포가 국부 위장 조직(점막을 포함함) 및 림프계 외부로, 및 다시 대상체의 전신 순환으로 가압되게 할 수 있다.

이에 따라, 내배엽으로부터 기원하는 조직에서 발생하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 본 명세서에서 또한 제공된다. 내배엽은 위장관, 기도, 내분비선 및 기관, 청각계 및 비뇨기계를 형성한다. 따라서, 본 개시내용은 내배엽으로부터 기원하는 이하의 조직(예를 들어, 위, 결장, 간, 췌장, 방광, 기관의 상피 부분, 폐, 인두, 갑상선, 부갑상선, 장 및 담낭)에서 발견되는 질환 및 상태를 치료하기 위한 조성물 및 디바이스를 포함한다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 조성물을 사용하여 소장의 조직 내로 하나 이상의 면역 조정제를 침착시키는 것을 포함하는, 내배엽으로부터 기원하는 조직에서 발생하는 질환 또는 상태(예를 들어, 본 명세서에 설명된 내배엽으로부터 기원하는 조직에서 발생하는 임의의 예시적인 질환 또는 상태)를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다. 바람직한 실시예에서, 조성물, 디바이스 및 방법은 간에서 발견되는 염증성 질환 및 상태(예를 들어, NAFLD, NASH 또는 간경변증)를 치료하기 위한 것이다.

내배엽으로부터 기원하는 조직에서 발생하는 염증성 질환 또는 상태의 비한정적인 예는 위염, 복강 질환, 간염, 알콜성 간 질환, 지방간 질환(간 지방증), 비-알콜성 지방간 질환(NASH), 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 췌장염, 간질성 방광염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 인두염, 갑상선염, 갑상선기능항진증, 부갑상선염, 신염, 하시모토병, 애디슨병, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 제1형 당뇨병, 골반 염증성 질환, 청각관 염증, 이명, 전정 신경염, 중이염, 청각관 염증, 기관염, 담즙정체성 간 질환, 원발성 담즙성 경화증, 간 실질, 간의 유전성 대사 장애, 빌러 증후군, 뇌건, 황색종증, 젤베거 증후군, 신생아 간염, 낭성 섬유증, ALGS(알라질스 증후군), PFIC(진행성 가족성 간내 담즙정체), 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 간 섬유증, NAFLD, 문맥 고혈압, 예로서 약물로 인한 황달에서 또는 임신 중 일반적 담즙정체, 간내 및 간외 담즙정체, 예로서 유전성 형태의 담즙정체, 예로서 PFIC1, 담석 및 총담관결석증, 담도계의 폐쇄를 유발하는 악성종양, 담즙정체/황달로 인한 증상(긁기, 소양증), 진행성 담즙정체를 유발하는 만성 자가면역 간 질환, 및 담즙정체성 간 질환의 소양증, 십이지장 궤양, 장염(방사선-, 화학요법-, 또는 감염-유발 장염), 게실염, 낭염, 담낭염, 및 담관염을 포함한다. 내배엽으로부터 기원하는 조직에서 발생하는 질환 및 상태의 부가의 예가 관련 기술분야에 공지되어 있다.

본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 이하 중 하나 이상에 대한 면역 조정제의 도입을 발생시키거나, 또는 면역 조정제의 PD 효과(예를 들어, 본 명세서에 설명된 면역 조정제의 임의의 PD 효과)는 이하: 대동맥주위 림프절 전체에 걸쳐 또는 부분적으로, MALT 전체에 걸쳐 또는 부분적으로, GALT 전체에 걸쳐 또는 부분적으로, 하장간막 림프절 및 상장간막 림프절 전체에 걸쳐 또는 부분적으로, 및 면역 조정제가 배출되는 대상체의 위장관의 섹션 또는 서브섹션과는 상이한 대상체의 위장관의 하나 이상의 구획 또는 하위구획 내에서 중 하나 이상에서 검출가능하다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 디바이스 또는 방법은 경구로(디바이스 없이), 정맥내로 또는 피하로 면역 조정제의 투여와 비교할 때 더 높은 용량으로 내배엽의 조직 또는 기관(예를 들어, 간)에서 면역 조정제의 존재 또는 축적을 야기한다.

본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 대동맥주위 림프절 외부에 약역학 효과(들)(예를 들어, 본 명세서에 설명된 면역 조정제의 임의의 임상 효과 또는 측정)를 야기하지 않는다(또는 유의한 효과를 야기하지 않음).

본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 MALT 외부에서 약역학 효과(들)(예를 들어, 본 명세서에 설명된 면역 조정제의 임의의 임상 효과 또는 측정)를 야기하지 않는다(또는 유의한 효과를 야기하지 않음).

본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 GALT 외부에서 약역학 효과(들)(예를 들어, 본 명세서에 설명된 면역 조정제의 임의의 임상 효과 또는 측정)를 야기하지 않는다(또는 유의한 효과를 야기하지 않음).

본 명세서에 설명된 임의의 방법에서, 대상체는 임의의 포유동물(예를 들어, 본 명세서에 설명된 임의의 질환의 동물 모델)일 수 있다.

본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 대동맥주위 림프절 중 하나 이상에서 대상체의 면역 반응의 억제를 야기한다.

본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 점막-연관 림프성 조직(MALT)에서의 대상체의 면역 반응의 억제를 야기한다.

본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 장-연관 림프성 조직(GALT) 전체에 걸쳐 또는 부분적으로 대상체의 면역 반응의 억제를 야기한다. 예를 들어, 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 GALT에서 발견되는 파이어판 및/또는 장간막 림프절에서 T 세포(예를 들어, 본 명세서에 설명된 임의의 T 세포, 예를 들어 기억 T 세포)의 감소를 야기한다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 면역 조정제가 배출되는 대상체의 위장관의 섹션 또는 서브섹션과는 상이한 대상체의 위장관의 섹션 또는 서브섹션에서 T 세포(예를 들어, 본 명세서에 설명되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 유형의 T 세포)의 감소된 레벨을 야기한다.

본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 점막-연관 림프성 조직(MALT)에서의 장 림프성 조직, 단리된 림프성 난포(ILF), 또는 장 림프성 응집체 중 하나 이상의 발생, 응집 또는 축적의 억제 또는 감소를 야기한다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 장-연관 림프성 조직(GALT)에서의 장 림프성 조직, 단리된 림프성 난포, 또는 장 림프성 응집체 중 하나 이상의 발생의 억제를 야기한다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 약물이 배출되는 대상체의 위장관의 섹션 또는 하위섹션과는 상이한 대상체의 위장관의 하나 이상의 섹션 또는 하위섹션에서의 면역 반응의 억제를 야기한다.

본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 대상체 내의 질환 부위에 근위("상류")에 약역학 효과를 야기한다. 예를 들어, 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 면역 조정제는 소장의 조직(예를 들어, 십이지장 또는 공장)에 침착되지만, 면역 조정제의 약역학적 효과는 간에서 관찰된다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 면역 조정제는 소장(예를 들어, 십이지장 또는 공장)의 조직에 침착되고, 장간막 림프계, 및 대동맥전 림프절의 복강 그룹의 간 림프절(대동맥전 림프절은 대동맥주위 림프절의 일부임)을 포함하는 대동맥주위 림프절의 다른 시스템 전체에 걸쳐 면역 억제가 관찰된다. 본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 면역 조정제는 소장(예를 들어, 십이지장, 공장 또는 회장) 또는 결장(예를 들어, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, 직장 또는 맹장)에 침착되지만, 면역 조정제의 약역학적 효과는 포유동물에서 MALT, GALT, 파이어판, 장간막 림프절, 대동맥주위 림프절, 또는 본 명세서에 설명되거나 관련 기술분야에 공지된 내배엽으로부터 기원하는 임의의 다른 조직 전체에 걸치거나 부분적이다.

본 명세서에 설명된 임의의 방법의 몇몇 실시예에서, 방법은 포유동물에서 점막 면역 반응에 참여하는 이하의 면역 세포: 마이크로폴드 세포(M 세포), 항원-제시 세포(예를 들어, B-림프구, 수지상 세포, 및 대식세포), 및 이펙터 세포(예를 들어, T-림프구) 중 하나 이상의 감소된 레벨 또는 감소된 레벨의 활성화를 야기한다.

마이크로폴드 세포(M 세포)는 소장에서 파이어판의 장-연관 림프성 조직(GALT)에서 발견된다. M 세포는 장 내강으로부터 면역 세포와의 상호작용이 일어날 수 있는 고유판으로 상피 세포층을 가로지르는 미생물 및 입자의 수송을 가능하게 한다. M 세포는 항원-제시 세포에 항원을 전달함으로써 정단 막 상의 점막 면역 반응의 개시를 제공한다.

항원-제시 세포(APC)는 B-림프구, 수지상 세포 및 대식세포를 포함한다. B-세포라고도 칭하는 B-림프구는 그 B-세포 수용체에 결합하는 항원을 내재화할 수 있다. 수지상 세포는 가장 넓은 범위의 항원 제시를 갖고, 비투여 T 세포의 활성화에 필요하다. 수지상 세포는 헬퍼 및 세포독성 T 세포 양자 모두에 항원을 제시한다. 대식세포는 인터페론 감마의 T-세포 분비에 의해 자극될 수 있다. 이러한 활성화 후에, 대식세포는 주요 조직적합성 복합체(MHC) 부류 II 및 공동-자극 분자를 발현할 수 있고, 포식된 펩티드 단편을 헬퍼 T 세포에 제시할 수 있다. 대식세포의 활성화는 병원체-감염된 대식세포가 감염을 제거하는 것을 보조할 수 있다.

MHC는 병원체로부터 유래된 항원에 결합하고, 이들을 적절한 T-세포에 의한 인식을 위해 세포 표면 상에 디스플레이한다. MHC 부류 I은 바이러스 및 박테리아와 같은 세포내 병원체로부터의 항원을 제시한다. MHC 부류 II는 포식된/소포된 병원체로부터의 항원을 제시한다.

본 명세서에 사용될 때, 이펙터 세포는 CD4⁺CD45Rb⁺, 및 CD44⁺ T 세포와 비교할 때, CD4⁺(헬퍼 T 세포라고도 칭함), CD8⁺(세포독성 T 세포라고도 칭함), CD45Rb^-(IBD에서 더 많은 IL-10 및 더 적은 TNFα)를 포함하는 T-림프구를 포함한다. CD44는 림프구 활성화, 재순환 및 귀소에 참여하고, 이펙터 기억 T 세포에 대한 지표 마커이다.

예시적인 방법

이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 몇몇 실시예에서, 방법은 대상체의 위장(GI) 관에 분배 가능 물질을 투여하는 단계로서, 투여는 대상체에게 분배 가능 물질을 함유하는 섭취 가능 디바이스를 경구로 투여하는 것을 포함하며, 분배 가능 물질은 치료 유효량의 치료제를 포함하는 제약 제제를 함유하는, 분배 가능 물질 투여 단계, 및 섭취 가능 디바이스로부터 대상체의 GI 관의 원하는 위치로 분배 가능 물질을 제트로서 배출하여, 이에 의해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 투여는 경상피적이다. 몇몇 실시예에서, 투여는 상피적이다. 몇몇 실시예에서, 투여는 국소적이다.

몇몇 실시예에서, 대상체의 점막하층 및/또는 점막으로의(예를 들어, 고유판 내로의) 분배 가능 물질의 직접 전달은 치료제의 전신 흡수를 제공한다.

몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 소장이다. 몇몇 실시예에서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장, 공장 및 회장 중 하나 이상이다. 몇몇 실시예에서, 분배 가능 물질의 일부는 대상체의 GI 관의 점막으로 전달된다.

본 명세서에 제공된 방법에 의해 치료가능한 질환 또는 상태는 본 명세서에 설명된 임의의 질환 또는 상태일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 자가면역 질환 또는 상태, 섬유증, 류마티스 관절염, 비-알콜성 지방간염(NASH), 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD), 염증성 질환 또는 장애(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD)), 간세포성 암종, 성장 장애(예를 들어, 성장 호르몬 결핍 또는 장애(GHD)), 내분비 또는 대사 질환 또는 상태(예를 들어, 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지혈증, 비만, 간 지방증, 고인슐린혈증, 폐쇄성 수면 무호흡, 간 섬유증, 간 경변증, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 원발성 경화성 담관염, 제1형 고지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방이영양증, 말단비대증, 심근경색 및 혈전색전증), 혈우병(예를 들어, A형 혈우병, B형 혈우병, 폰 빌레브란트병) 및 그 조합으로부터 선택된다.

몇몇 실시예에서, 질환 또는 상태는 당뇨병, 예를 들어 제1형 또는 제2형 당뇨병이다. 몇몇 실시예에서, 당뇨병은 알츠하이머병을 갖는 당뇨병, 치매를 갖는 당뇨병, 알츠하이머병 및 치매를 갖는 당뇨병, 비만을 갖는 당뇨병, NAFLD를 갖는 당뇨병, NASH를 갖는 당뇨병, NAFLD 및 NASH를 갖는 당뇨병, 및 심혈관 질환을 갖는 당뇨병으로부터 선택된다.

본 명세서에 설명된 방법에 사용을 위해 적합한 치료제는 본 명세서에 개시된 임의의 치료제일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 글루카곤 수용체 효능제 또는 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 효능제이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 성장 호르몬이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 인슐린이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 TNF-알파 억제제이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 펩티드 YY 리간드이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 아밀린 유사체이다. 몇몇 실시예에서, 치료제는 대체 응고 촉진제(ACP)이다.

본 명세서에 제공된 방법의 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 유체이다. 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 용액 또는 현탁액이다. 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 10 cP 이하의 점도를 갖는다. 몇몇 실시예에서, 제약 제제는 적어도 약 0.8 cP의 점도를 갖는다.

특정 의학적 접근법

본 발명의 몇몇 실시예는 특정 질환 또는 질환 부류를 치료하기 위해 특정 전달 모드에 의해 특정 치료제 또는 작용제 부류를 전달하기 위해 섭취 가능 디바이스를 사용하는 특정 의학적 접근법에 관한 것이다. 특정 의학적 접근법은 표 18에 개시되어 있다. 표 18에 개시된 모든 치료제는 명백하게 달리 지시되지 않으면, 선택적으로 소분자, 펩티드 및 핵산의 경우에 그 제약상 허용되는 염 및 용매화합물, 및 항체와 같은 생물제제의 경우에 그 바이오시밀러 및/또는 그 글리코실화 변이체를 포함한다.

[표 18]

특정 의학적 접근법

본 명세서에 개시된 섭취 가능 디바이스는 의학적 접근법 1 내지 1140 중 임의의 것을 구현하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 섭취 가능 디바이스는 특정 '구성'에 의해 정의될 수 있는 특정 파라미터에 따라 의학적 접근법 1 내지 1140 중 임의의 것의 전달 모드를 통해 치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 전달하도록 구성될 수 있다. 각각의 구성에서, 전달 디바이스는 치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함한다.

구성 1에서, 디바이스는 경상피 전달을 통해 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성된다.

몇몇 양태에서, 경상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 1 와트 내지 약 3 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달한다. 피크 제트 전력은 약 1.3 와트 내지 약 2.8 와트; 또는 약 1.5 와트 내지 약 2.5 와트일 수도 있다. 피크 제트 전력은 약 2.3 와트일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 경상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 225 psig 내지 약 400 psig의 내부 압력을 제공한다. 내부 압력은 약 250 psig 내지 약 375 psig; 또는 약 300 psig 내지 약 340 psig일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 경상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 200 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납한다. 분배 가능 물질은 약 220 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서; 약 225 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서; 약 225 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서; 약 225 psig 내지 약 325 psig의 피크 유체 압력에서; 또는 약 280 psig 내지 약 320 psig의 피크 유체 압력에서 수납될 수도 있다.

몇몇 양태에서, 경상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 초당 약 25 미터 내지 초당 약 45 미터의 피크 제트 속도로 제트로서 분배 가능 물질을 전달한다. 피크 제트 속도는 초당 약 30 미터 내지 초당 약 42 미터, 또는 초당 약 34 미터 내지 초당 약 39 미터일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 경상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 초당 약 20 미터 내지 초당 약 30 미터의 평균의 제트 속도로 제트로서 분배 가능 물질을 전달한다. 평균의 제트 속도는 초당 약 25 미터 내지 초당 약 30 미터일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 경상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 적어도 약 0.5 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달한다. 제트는 0.5 밀리미터 내지 20 밀리미터; 또는 약 2 밀리미터 내지 20 밀리미터; 또는 약 5 밀리미터 내지 20 밀리미터의 제트 안정 길이를 가질 수도 있다.

몇몇 양태에서, 경상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 100 psig 내지 약 250 psig의 피크 제트 압력에서 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달한다. 피크 제트 압력은 약 140 psig 내지 약 225 psig; 또는 약 180 psig 내지 약 205 psig일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 경상피 전달을 위해 구성된 가능 디바이스는 약 0.09 N 내지 약 0.15 N의 피크 제트 힘을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달한다. 피크 제트 힘은 약 0.1 N 내지 약 0.14 N; 또는 약 0.11 N 내지 약 0.14 N일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 경상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm의 직경을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달한다. 제트 직경은 약 0.1 mm 내지 약 1 mm; 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm; 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm; 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm; 또는 약 0.35 mm일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 경상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터의 분배 가능 물질 체적을 배출한다.

몇몇 양태에서, 대상체의 GI 관으로의 경상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 0.8 cP 내지 약 10 cP의 점도를 갖는 분배 가능 물질을 수납한다.

구성 1의 상기 양태들의 각각 및 임의의 것은 경상피 전달을 통해 대상체의 GI 관의 조직에 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 자유롭게 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

제트에 대한 언급은 적어도 하나의 제트, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 그 초과의 제트, 선택적으로 2개의 제트, 3개의 제트 또는 4개의 제트를 칭하고, 각각의 제트 파라미터(예를 들어, 제트 전력, 제트 속도, 제트 안정 길이, 제트 압력, 제트 힘)는 명백하게 달리 지시되지 않으면, 각각의 상기 제트를 칭하는 것으로 이해되어야 한다.

구성 2에서, 디바이스는 상피 전달을 통해 제트로서 선택적으로 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성된다.

몇몇 양태에서, 상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 1 mW 내지 약 4 mW의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달한다. 제트의 피크 제트 전력은 약 1 mW 내지 약 3.5 mW, 또는 약 2 mW 내지 약 3 mW일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 3.62 psig 내지 약 21.76 psig의 내부 압력을 제공한다. 내부 압력은 약 3.62 psig 내지 약 18.13 psig, 약 3.62 psig 내지 약 14.50 psig, 약 3.62 psig 내지 약 10.88 psig, 약 3.62 psig 내지 약 7.25 psig, 약 4.35 psig 내지 약 7.25 psig, 또는 약 4.35 psig일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 3.62 psig 내지 약 21.76 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납한다. 피크 유체 압력은 약 3.62 psig 내지 약 18.13 psig, 약 3.62 psig 내지 약 14.50 psig, 약 3.62 psig 내지 약 10.88 psig, 약 3.62 psig 내지 약 7.25 psig, 약 4.35 psig 내지 약 7.25 psig, 또는 약 4.35 psig일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 2 m/s 내지 약 20 m/s의 피크 제트 속도로 제트로서 분배 가능 물질을 전달한다. 제트의 피크 제트 속도는 약 3 m/s 내지 약 15 m/s, 약 4 m/s 내지 약 10 m/s, 또는 약 5 m/s 내지 약 8 m/s일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 2 psig 내지 약 10 psig의 피크 제트 압력에서 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달한다. 제트의 피크 제트 압력은 약 2.5 psig 내지 약 8 psig, 약 3 psig 내지 약 6 psig, 약 3.5 psig 내지 약 5 psig, 또는 약 4 psig 내지 약 5 psig일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 0.5 mN 내지 약 2 mN의 피크 제트 힘에서 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달한다. 제트의 피크 제트 힘은 약 0.6 mN 내지 약 1.8 mN, 약 0.7 mN 내지 약 1.6 mN, 약 0.8 mN 내지 약 1.4 mN, 약 0.9 mN 내지 약 1.2 mN일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 또는 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터의 분배 가능 물질 체적을 배출한다.

몇몇 양태에서, 상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 25 내지 50개의 노즐을 갖는다. 디바이스는 30 내지 50개의 노즐, 30개의 노즐, 31개의 노즐, 32개의 노즐, 33개의 노즐, 34개의 노즐, 35개의 노즐, 36개의 노즐, 37개의 노즐, 38개의 노즐 또는 40개의 노즐을 가질 수도 있다.

몇몇 양태에서, 상피 전달을 위해 구성된 디바이스의 각각의 노즐은 약 1 mm 내지 약 3 mm의 노즐 직경을 갖는다. 각각의 노즐은 약 1 mm 내지 약 2.5 mm, 또는 약 2 내지 2.5 mm의 노즐 직경을 가질 수도 있다.

몇몇 양태에서, 대상체의 GI 관으로의 상피 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 0.8 cP 내지 약 10 cP의 점도를 갖는 분배 가능 물질을 수납한다.

구성 2의 상기 양태들의 각각 및 임의의 것은 상피 전달을 통해 대상체의 GI 관의 조직에 제트로서 선택적으로 분배 가능 물질을 전달하도록 자유롭게 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

제트에 대한 언급은 적어도 하나의 제트, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 그 초과의 제트, 선택적으로 2개의 제트, 3개의 제트 또는 4개의 제트를 칭하고, 각각의 제트 파라미터(예를 들어, 제트 전력, 제트 속도, 제트 안정 길이, 제트 압력, 제트 힘)는 명백하게 달리 지시되지 않으면, 각각의 상기 제트를 칭하는 것으로 이해되어야 한다.

구성 3에서, 디바이스는 국소 전달을 통해 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성된다.

몇몇 양태에서, 국소 전달을 위한 디바이스는 약 5 psig 내지 약 50 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성된다. 내부 압력은 약 5 psig 내지 약 30 psig, 약 5 psig 내지 약 20 psig, 약 8 psig 내지 약 20 psig, 또는 약 10 psig 내지 약 15 psig일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 국소 전달을 위한 디바이스는 약 5 psig 내지 약 50 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된다. 피크 유체 압력은 약 5 psig 내지 약 30 psig, 약 5 psig 내지 약 20 psig, 약 8 psig 내지 약 20 psig, 또는 약 10 psig 내지 약 15 psig일 수도 있다.

몇몇 양태에서, 국소 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 또는 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터의 분배 가능 물질 체적을 배출한다.

몇몇 양태에서, 국소 전달을 위해 구성된 디바이스는 25 내지 50개의 노즐을 갖는다. 디바이스는 30 내지 50개의 노즐, 30개의 노즐, 31개의 노즐, 32개의 노즐, 33개의 노즐, 34개의 노즐, 35개의 노즐, 36개의 노즐, 37개의 노즐, 38개의 노즐 또는 40개의 노즐을 가질 수도 있다.

몇몇 양태에서, 국소 전달을 위해 구성된 디바이스의 각각의 노즐은 약 1 mm 내지 약 3 mm의 노즐 직경을 갖는다. 각각의 노즐은 약 1 mm 내지 약 2.5 mm, 또는 약 2 내지 2.5 mm의 노즐 직경을 가질 수도 있다.

몇몇 양태에서, 대상체의 GI 관으로의 국소 전달을 위해 구성된 디바이스는 약 0.8 cP 내지 약 10 cP의 점도를 갖는 분배 가능 물질을 수납한다.

구성 3의 상기 양태들의 각각 및 임의의 것은 국소 전달을 통해 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 자유롭게 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

본 개시내용에 기초하여, 통상의 기술자는 디바이스의 물리적 특성이 상기 언급된 구성에 따른 디바이스의 특성을 제공하도록 조립된다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이들 물리적 특성이 여기에 추가로 설명된다:

본 명세서에서 설명된 바와 같이, 전달 디바이스는 하우징을 포함한다. 하우징 내의 개구는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된다.

전달 디바이스는 개구를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기를 또한 포함한다. 구동력 발생기는 특정 디바이스 구성에 의해 요구되는 바와 같은 내부 압력을 제공하도록 구성될 수 있다. (본 명세서에 설명된 바와 같이, 구동력 발생기는 스프링, 가스 셀, 압축 가스, 및 액체-가스 혼합물을 포함할 수도 있다.)

하우징 내의 개구는 노즐을 포함할 수도 있다. 다수의 노즐을 갖는 다수의 개구가 존재할 수도 있다. 노즐(들)은 특정 디바이스 구성에 의해 요구되는 바와 같은 특정 제트 특성을 제공하도록 구성될 수 있다. 노즐 및 구동력 발생기는 특정 디바이스 구성에 의해 요구되는 바와 같은 특정 제트 특성을 제공하도록 구성될 수 있다.

예

예 1 - 모델링 디바이스 성능

본 예에서, 모델링은 분배 가능 물질을 전달하기 위한 섭취 가능 디바이스의 성능 파라미터를 결정하는 데 사용되었다.

모델

용량 전달에서 주어진 지점에 대한 구동 압력은 단열 팽창에 대한 상태 방정식에 의해 전달된 액체 체적, 및 최종 가스 체적의 증가와 관련된다. 오리피스를 통한 속도(예를 들어, 피크 제트 속도, 평균 제트 속도, 또는 최소 제트 속도)는 이어서 구동 압력에 의해 주어진다. 이는 유체 가속/감속의 과도 효과가 무시되는 정상 상태 근사치이다. 달리 말하면, 가스 팽창은 신속하여 주위로의 열 전달/열 평형을 위한 시간을 거의 허용하지 않는다. 따라서, 이는 단열(에너지 손실 없음)로서 처리된다.

단열 프로세스의 경우, 가스의 압력(P) 및 체적(V)은 유체(액체) 압력이 가스 압력과 동일하다고(무마찰 피스톤) 가정하여 이하와 같다.

,

여기서, P는 압력이고, V는 체적이고, γ는 비열의 비이다.

파이프 전단 압력은 달시-바이스바하(Darcy-Weisbach) 방정식에 의해 주어진다:

,

여기서, ρ는 액체의 밀도이고, L은 노즐 길이이고, υ_o는 노즐 오리피스를 통한 속도이고, d_o는 노즐 오리피스의 직경이고, f는 파이프 유동에 대한 달시 마찰 계수이다.

거친 파이프에 대한 마찰 계수는 이하의 식에 의해 주어진다:

,

여기서, ε은 파이프 표면 조도이고, Re는 유체에 대한 레이놀즈 수이다.

할란드(Haaland)는 이하의 명시적 근사치를 제안하였으며, 이는 콜브룩(Colebrook)과 2% 미만만큼 상이하다:

따라서, 파이프 압력은 이하와 같다:

이러한 명시적 근사치는 Re가 알려지지 않은 경우에 반복해(iterative solution)를 필요로 한다.

파이프 출구 및 입구 손실은 이하의 식에 의해 주어진 바와 같이 가정된다:

따라서, 오리피스를 가로지르는 전체 압력 강하는 다음과 같다:

,

여기서, C_entry은 입구에서의 유량 계수(coefficient of discharge)이고, C_exit은 출구에서의 유량 계수이다.

총 유량은 다음과 같다:

,

여기서, Q는 단일 오리피스를 통한 체적 유량이다.

피스톤 마찰을 고려하면, 오리피스를 통한 액체 전달 압력은 이하와 같이 가스 압력과 관련된다. 피스톤 상의 힘 균형은 이하의 식에 의해 주어진다:

정상 상태 가정을 적용하는 것은 이하의 식을 산출한다:

재배열하면, 이하의 식을 야기한다:

제트 충돌력은 충돌 표면에서의 제트 운동량의 변화율에 의해 주어진다:

F = dp/dt= d(mv)/dt= v(dm/dt) + m(dv/dt),

여기서, p는 운동량이고, v는 속도이고, m은 질량이다.

주어진 시간 단계에 대해 일정한 제트 속도를 가정하면, dV/dt 항은 0으로 진행하고, 이하의 식을 산출한다:

F = V(dm/dt), 또는 F = 속도*질량 유량

F = 밀도*면적*속도^2

F = 1/4*파이*밀도*직경^2*속도^2

제트전력은 이하에 의해 무바늘 침투 및 분산과 상관되는 것으로 나타났다:

전력 = 1/8*파이*밀도*직경^2*속도^3

디바이스 및 유체 특성

· 노즐 직경 = 0.35 mm

· 노즐 길이 = 2 mm

· 노즐의 수 = 2 또는 4개

· 노즐 목부 기하구조 = 원형, 날카로운-에지가 있는 오리피스(도 6d와 유사)

· 피스톤 직경 = 9.6 mm

· 피스톤 마찰 = 피스톤을 둘러싸는 하나의 O-링으로 인해 10 N

· 마찰 압력 손실 = 약 20 psig

· 분배 가능 물질(유체) = 100 mg/mL 아달리무맙 제제

· 유체 밀도 = 1000 kg/m³

· 유체 점도 = 7.5 센티푸아즈

· 비열(공기)의 비 = 1.4

결과 - 320 psig의 초기 내부 압력 - 2개의 노즐

이하의 특성이 모델에 사용되었다.

· 초기 내부 압력 = 320 psig

· 유체 압력 = 약 300 psig(피크; 초기)

· 노즐 압력 = 약 300 psig(피크; 초기)

· 분배 가능 물질의 초기 용량 체적 = 450 μL

· 초기 가스 체적 = 370 μL

이들 파라미터로, 모델링은 표 19A 내지 표 19D에 나타낸 결과를 산출하였다(액체 압력은 유체 압력과 동일함).

[표 19A]

[표 19B]

[표 19C]

[표 19D]

최소(최종) 유체 압력은 약 95 psig이고, 최소(최종) 노즐 압력은 약 95 psig이다. 분배 가능 물질의 전달된 체적은 400 μL이고, 최종 가스 체적은 770 μL이다. 평균 속도는 27.0 m/s이다. 총 전달 시간은 79.7 ms이다. 분배 시간에 기초한 평균 속도는 26.1 m/s이다.

결과 - 300 psig의 초기 내부 압력 - 2개의 노즐

이하의 특성이 모델에 사용되었다.

· 초기 내부 압력 = 300 psig

· 유체 압력 = 약 280 psig(피크; 초기)

· 노즐 압력 = 약 280 psig(피크; 초기)

· 분배 가능 물질의 초기 용량 체적 = 450 μL

· 초기 가스 체적 = 370 μL

이들 파라미터로, 모델링은 표 20A 내지 표 20D에 나타낸 결과를 산출하였다(액체 압력은 유체 압력과 동일함).

[표 20A]

[표 20B]

[표 20C]

[표 20D]

최소(최종) 유체 압력은 약 87.5 psig이고, 최소(최종) 노즐 압력은 약 87.5 psig이다. 분배 가능 물질의 전달된 체적은 400 μL이고, 최종 가스 체적은 770 μL이다. 평균 속도는 26.0 m/s이다. 총 전달 시간은 82.8 ms이다. 분배 시간에 기초한 평균 속도는 25.1 m/s이다.

결과 - 270 psig의 초기 내부 압력 - 2개의 노즐

이하의 특성이 모델에 사용되었다.

· 초기 내부 압력 = 270 psig

· 유체 압력 = 약 250 psig(피크; 초기)

· 노즐 압력 = 약 250 psig(피크; 초기)

· 분배 가능 물질의 초기 용량 체적 = 450 μL

· 초기 가스 체적 = 370 μL

이들 파라미터로, 모델링은 표 21A 내지 표 21D에 나타낸 결과를 산출하였다(액체 압력은 유체 압력과 동일함).

[표 21A]

[표 21B]

[표 21C]

[표 21D]

최소(최종) 유체 압력은 약 77 psig였고, 최소(최종) 노즐 압력은 약 77 psig였다. 분배 가능 물질의 전달된 체적은 400 μL였고, 최종 가스 체적은 770 μL였다. 평균 속도는 24.5 m/s였다. 총 전달 시간은 88.1 ms였다. 분배 시간에 기초한 평균 속도는 23.6 m/s였다.

결과 - 220 psig의 초기 내부 압력 - 2개의 노즐

이하의 특성이 모델에 사용되었다.

· 초기 내부 압력 = 220 psig

· 유체 압력 = 약 200 psig(피크; 초기)

· 노즐 압력 = 약 200 psig(피크; 초기)

· 분배 가능 물질의 초기 용량 체적 = 450 μL

· 초기 가스 체적 = 370 μL

이들 파라미터로, 모델링은 표 22A 내지 표 22D에 나타낸 결과를 산출하였다(액체 압력은 유체 압력과 동일함).

[표 22A]

[표 22B]

[표 22C]

[표 22D]

최소(최종) 유체 압력은 약 59 psig였고, 최소(최종) 노즐 압력은 약 59 psig였다. 분배 가능 물질의 전달된 체적은 400 μL였고, 최종 가스 체적은 770 μL였다. 평균 속도는 21.6 m/s였다. 총 전달 시간은 99.8 ms였다. 분배 시간에 기초한 평균 속도는 20.8 m/s였다.

결과 - 350 psig의 초기 내부 압력 - 4개의 노즐

이하의 특성이 모델에 사용되었다.

· 초기 내부 압력 = 350 psig

· 유체 압력 = 약 330 psig(피크; 초기)

· 노즐 압력 = 약 330 psig(피크; 초기)

· 분배 가능 물질의 초기 용량 체적 = 450 μL

· 초기 가스 체적 = 370 μL

이들 파라미터로, 모델링은 표 23A 내지 표 23D에 나타낸 결과를 산출하였다(액체 압력은 유체 압력과 동일함).

[표 23A]

[표 23B]

[표 23C]

[표 23D]

최소(최종) 유체 압력은 약 105.4 psig이고, 최소(최종) 노즐 압력은 약 105.4 psig이다. 분배 가능 물질의 전달된 체적은 400 μL이고, 최종 가스 체적은 770 μL이다. 평균 속도는 28.4 m/s이다. 총 전달 시간은 37.8 ms이다. 분배 시간에 기초한 평균 속도는 27.5 m/s이다.

결과 - 320 psig의 초기 내부 압력 - 4개의 노즐

이하의 특성이 모델에 사용되었다.

· 초기 내부 압력 = 320 psig

· 유체 압력 = 약 300 psig(피크; 초기)

· 노즐 압력 = 약 300 psig(피크; 초기)

· 분배 가능 물질의 초기 용량 체적 = 450 μL

· 초기 가스 체적 = 370 μL

이들 파라미터로, 모델링은 표 24A 내지 표 24D에 나타낸 결과를 산출하였다(액체 압력은 유체 압력과 동일함).

[표 24A]

[표 24B]

[표 24C]

[표 24D]

최소(최종) 유체 압력은 약 94.7 psig이고, 최소(최종) 노즐 압력은 약 94.7 psig이다. 분배 가능 물질의 전달된 체적은 400 μL이고, 최종 가스 체적은 770 μL이다. 평균 속도는 27.0 m/s이다. 총 전달 시간은 39.8 ms이다. 분배 시간에 기초한 평균 속도는 26.1 m/s이다.

결과 - 요약

2개의 노즐을 갖는 섭취 가능 디바이스에 대한 특정 데이터의 요약이 표 25 및 도 33 내지 도 47에 제공되어 있다. "구동력 발생기: 미리 압축된 가스 압력(psig)"은 초기 내부 압력이고, "액체 압력"은 유체 압력이다.

[표 25]

4개의 노즐을 갖는 섭취 가능 디바이스에 대한 특정 데이터의 요약이 표 26에 제공되어 있다. "구동력 발생기: 미리 압축된 가스 압력(psig)"은 초기 내부 압력이었고, "액체 압력"은 유체 압력이다.

[표 26]

예 2 - 제트 속도 측정

고속 비디오 카메라(Photron Fastcam SA3, 초당 2,000 프레임을 사용)가 상이한 노즐 직경 및 노즐 길이를 갖는 디바이스로부터 전달되는 분배 가능 물질(물)의 제트 속도를 측정하는 데 사용되었다. 수용 매질(외부 환경)은 공기였다. 노즐은 마이크로-해상도 스테레오리소그래피(SLA)를 사용하여 마이크로파인 그린 수지(ABS-유사 재료)로 제조되었다.

결과를 표 27 및 표 28에 나타낸다. 표 27의 처음 12개의 노즐은 각각 도 6a 내지 도 6l에 도시되어 있는 노즐에 대응한다.

[표 27]

[표 28]

예 3 - 돼지 내에 정상혈당 클램프 기술을 사용하여 공장에서 피하 또는 제트 전달에 의해 전달된 인간 인슐린의 PK/PD의 비교

단일 노즐 제트 전달 디바이스를 통한 피하(SC) 투여 또는 공장내(IJ) 투여 후 돼지 내의 속효성 인간 인슐린(노볼린(NOVOLIN)® R)의 약동학(PK) 및 약역학(PD)을 비교하기 위한 연구가 수행되었다.

건강이 양호하고 체중이 각각 60 내지 70 kg인 총 18마리의 요크셔 암컷 돼지가 본 연구에 포함되었다. 돼지를 그룹당 9마리의 동물로 2개의 그룹으로 나누었다. 그룹 01 내의 모든 9마리의 동물은 ~5 mm의 깊이에서 경부의 일 측면에서 인슐린 아스파르트(노볼린® R)(~40 U)의 단일 피하 주사가 투여되었다. 모의 수술 개복술이 수행되었다. 그룹 02 내의 모든 9마리의 동물은 수술 개복술에 의해 배치된 제트 전달 디바이스에 의해 근위 공장 내에 전달된 속효성 인간 인슐린(노볼린® R)(~40 U)이 투여되었다. 제트 전달 디바이스는 축방향 배향의 단일 노즐을 갖도록 구성되었다. 디바이스는 개복술 삽입 동안 제 위치에 유지되었고, 노즐 출구는 노볼린® R의 제트를 GI 관으로 지향하기 위해 공장 벽을 향하도록 지향되었다. 디바이스는 언급된 경우를 제외하고는 약 225 psi의 내부 압력을 갖도록 압축 가스로 미리 압축되었다.

모든 동물이 노볼린® R 투여 전에 밤새 금식되었다. 돼지를 그룹당 9마리의 동물로 2개의 그룹으로 나누었다. 노볼린® R 투여 전에, 동물은 마취되었고, 2개의 혈관 액세스 카테터가 배치되었다. 모든 18마리의 동물에서, 개복술 시술이 복강을 노출시키기 위해 수행되었다. 동물들은 PK/PD 연구를 위한 전체 시술 동안 마취 하에 유지하였다.

그룹 01 내의 모든 9마리의 동물은 5 mm의 깊이에서 경부의 일 측면에서 인슐린 아스파르트(노볼린® R)(~30 U)의 단일 피하 주사가 투여되었다.

그룹 02 내의 모든 9마리의 동물은 수술 개복술에 의해 배치된 단일 노즐 제트 전달 디바이스에 의해 근위 공장 내에 속효성 인간 인슐린(노볼린® R)이 투여되었다.

그룹 02에서의 개복술을 위해, 공장 점막 및 장막의 작은 절편이 중간선 개복술에 의해 노출되었고, 제트 전달 디바이스가 장간막대측 절개를 통해 삽입되었다. 속효성 인간 인슐린(노볼린® R)(~40 U)이 제트 전달 디바이스에 의해 전달되었고, 장 및 복벽이 폐쇄되었다.

PK/PD 혈액 수집을 위해, 혈액(대략 3 mL, EDTA) 샘플이 투여 후 -20, -10, 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360, 390 및 420분 후에 수집되었다. 혈액 샘플은 원심분리 및 혈장의 분리까지 습윤 얼음 상에서 유지되었다. 혈장 샘플은 인슐린 분석을 위해 코넬 대학교의 AHDC 내분비학 실험실로 전달될 때까지 수집일에 -80℃로 저장되었다. 휴대용 글루코스 분석기(스타트스트립(StatStrip)(SS) 병원 글루코스 모니터링 시스템(노바 바이오메디칼(Nova Biomedical), 미국 매사추세츠주 월섬))에 의해 연구 중에 5분마다 글루코스가 모니터링되었다. 각각의 시점에, 대략 0.1 mL의 혈액이 채취되어 즉시 글루코스 모니터링 시험 스트립 상에 배치되었고, 전혈 글루코스 농도가 SS에 의해 삼중으로 측정되었다.

정상혈당 클램프 시술(ECP)이 소장에서 제트 전달 디바이스에 의해 공장내(IJ)에 대해 경부 내에 피하(SC) 전달된 속효성 인간 인슐린(노볼린® R)의 약동학 및 약역학을 비교하기 위해 채용되었다. ECP가 인슐린의 외인성 볼루스 후 정상혈당을 유지하는 데 필요한 글루코스의 양을 정량화하기 위해 사용되었다. ECP는 글루코스 주입 속도(20% 덱스트로스 주입) 및 총량 모두가 계산되게 하였는데, 이는 혈액 글루코스의 배치에 대한 외인성 인슐린의 효과를 나타낸다. ECP는 내인성 인슐린 생산의 약리학적 억제를 보장하였다. 이 연구는 시간 경과에 따른 혈청 인슐린 농도(pg/mL) 및 ECP의 기간(7시간; 420분)에 걸친 글루코스 주입 속도(일정한 ~85 mg/dl BG를 유지하기 위함)를 평가하였다. 동물들은 전체 ECP 동안 마취되었다. 종점은 t_1/2(분), C_max(pg/mL), T_max(분) 및 AUC_0-420min(ng·h/mL)를 포함하는 인슐린에 대한 선택된 약동학적 파라미터, 뿐만 아니라 약역학적 파라미터, 예로서 주입된 글루코스의 속도(mg/kg/분) 및 양(mg/kg)의 비교를 포함하였다.

연구의 종료시에, 모든 동물들은 안락사되었고, 그룹 02의 동물들은 노볼린® R이 투여된 근위 공장의 조직병리학적 평가를 위해 육안 부검되었다.

결과

도 48 및 도 49는 각각의 동물에 대한 혈액 인슐린 레벨을 도시하고 있다. 혈액 인슐린의 농도-시간 곡선하 면적(AUC_0-420min), 최대 혈장 농도(C_max)(uIU/mL), 및 최대 혈장 농도까지의 시간(T_max)이 각각의 동물에 대해 계산되었다.

도 50 및 도 51은 각각 SC 및 IJ 투여 그룹에서의 혈액 인슐린 레벨(uIU/mL) 및 덱스트로스 주입 속도(mg/분/kg)를 도시하고 있다.

SC 및 IJ 투여에 대한 혈액 인슐린 결과를 각각 표 29 및 표 30에 나타낸다.

[표 29]

[표 30]

*: 동물 18P29 및 18P24로부터의 결과는 혈액 인슐린 PK 분석, 혈액 글루코스 분석, 및 덱스트로스 주입 계산으로부터 제외되었고; 동물 18P29는 30 U 인슐린만을 받았고, 반면 동물 18P24는 150 psig에서 30 U 인슐린을 받았다. 동물 18P18은 또한 다른 모든 동물과 비교할 때 알려지지 않은 비정상적 결과로 인해 혈액 인슐린 계산에서 제외되었다.

SC 투여 그룹 내의 평균 혈당 레벨은 83.5 mg/dL였고, 이는 IJ 투여 그룹(89.6 mg/dL)과 매우 유사하였다. 평균 덱스트로스 주입 속도는 노볼린® R 투여 후 최초 70분 내에 IJ 투여 그룹에서 더 높았다. 노볼린® R 투여 75분 내지 420분 후에, 평균 덱스트로스 주입 속도는 SC 투여 그룹에서 더 높았다.

SC 투여 그룹 내의 AUC 및 최대 혈장 농도(C_max)는 IJ 투여 그룹보다 높았다. 최대 혈장 농도까지의 시간(T_max)은 공장 투여 그룹에서 55.63분이었고, 반면 피하 투여 그룹에서 T_max은 87.14분이었다.

동물 18P18(SC 투여 그룹) 내의 혈액 인슐린 레벨은 그룹의 나머지 동물보다 유의하게 더 높았다. 그 이유는 알려지지 않았다. 동물 18P17 및 18P22에서 투여 후 혈액 인슐린 레벨은 기준선과 유사하였는데, 이는 이들 동물에서 제트 전달 디바이스를 통한 노볼린® R의 IJ 투여가 성공적이지 않았을 수도 있다는 것을 지시한다.

예 4 - 생체외 돼지 공장 조직 내로의 인도 잉크의 벤치 시험 젯팅에 의한 섭취 가능 2-노즐 제트 전달 디바이스를 사용하는 점막하층 전달에 대한 표적 내부 압력 범위의 평가

약물 대용물로서 인도 잉크를 사용하여 생체외에서 돼지 공장 점막하층 조직 내로의 약물 페이로드의 경상피 전달을 위한 내부 압력 범위를 식별하기 위해 연구가 수행되었다.

시험 물품

인도 잉크가 본 연구에 사용되었다.

섭취 가능 디바이스 구성

본 연구에 사용된 각각의 섭취 가능 디바이스는 물질 저장조(체적: 450 μL); 두 개(2개)의 가스 저장조; 체크 밸브; 부유 피스톤; 180도 이격하여 방사상으로 구성된 두 개(2개)의 노즐; 캡슐의 일 단부에 있는 뚜껑; 및 뚜껑에 부착된 공압 제어 라인(폴리에테르에테르케톤(PEEK) 튜빙)을 포함하는 캡슐로서 구성되었다. 제1 가스 저장조는 물질 저장조 뒤에 위치되었고, 물질 저장조로부터 물질(인도 잉크)을 구동하는 데 사용되었다. 부유 피스톤은 제1 가스 저장조로부터 물질 저장조를 분리하였다. 제2 가스 저장조는 뚜껑 아래에 위치되었고 뚜껑을 개방하기 위해서만 사용되었다. 단일 압축 가스 저장조가 뚜껑을 개방하고 물질(예를 들어, 약물; 데이터는 제시되지 않음)을 배출하기 위해 사용될 수 있다는 것이 이전에 입증되었지만, 본 연구에서 2개의 별개의 가스 저장조의 사용은 촉발 메커니즘의 작용(뚜껑 개방) 및 물질 배출 파라미터의 독립적인 평가를 입증하도록 의도되었다.

조직을 갖는 섭취 가능 디바이스의 구성: 액체 N₂에서 이전에 급속 동결되고 이어서-80℃에서 저장된 돼지 공장 조직이 해동되어 시험을 위한 소스 조직으로서 사용되었다. 생물학적 안전 캐비닛에서, 공장의 일 측면은 재프 스트랩 및 스토퍼로 밀봉되었다. 섭취 가능 디바이스는 이어서 공장의 내강 내로 삽입되었다. 마지막으로, 재프 스트랩은 공장의 근위 부분을 공압 제어 라인에 고정하였다.

디바이스 압축: 외부 압력 챔버가 공기 압축기에 연결되었다. 2개의 압력 게이지가 사용되었는데: 하나는 공기 압축기 상에 장착되었고, 제2 NIST-인증 압력 게이지는 압력 챔버 및 공기 압축기와 인-라인으로 배치되었다.

각각의 디바이스의 제1 및 제2 가스 저장조는 개별적으로 압축되었다. 제1 가스 저장조를 압축하기 위해, 디바이스는 압력 챔버 내에 배치되었고, 이어서 그 표적 내부 압력(200 psig 내지 350 psig)으로 압축되었다. 압력 챔버는 이어서 주위 대기압으로 다시 감압되었다. 섭취 가능 디바이스는 이어서 챔버로부터 제거되었고, 그 후에 체크 밸브에 의해 표적 내부 압력을 유지하였다. 제2 가스 저장조를 압축하기 위해, 섭취 가능 디바이스 제어 라인은 인-라인 밸브를 통해 공기 압축기에 직접 부착되었다. 밸브는 수동으로 회전되어 제2 가스 저장조를 350 psig로 압축하였다.

생체외 분사 연구 프로토콜 및 결과

간략하게, 총 다섯 개(5개)의 캡슐이 본 연구에 사용되었고, 시험당 단일 섭취 가능 디바이스가 사용되었다. 시험 전에, 각각의 섭취 가능 디바이스(제어 라인에 부착됨)는 물질(인도 잉크)의 450 μL 페이로드로 충전되었다. 제1 가스 저장조는 이어서 전술된 바와 같이 200 psig, 250 psig, 300 psig 또는 350 psig의 그 표적 내부 압력으로 공기로 압축되었고; 압력은 인-라인 NIST 게이지로부터 판독되었는데, 이는 공기 압축기 게이지로부터의 압력 판독치와 일치하였다. 시험 시에, 조직으로 구성된 압축 디바이스는 블라스트 쉴드 내에 배치되었다. 이어서, 제2 가스 저장조(초기에 주위 대기압에 있음)는 전술된 바와 같이 350 psig로 신속하게 압축되었다. 제2 가스 저장조를 압축하는 것은 뚜껑을 개방하여, 섭취 가능 디바이스 노즐을 노출시켰다. 제1 가스 저장조 내의 내부 압력은 물질 저장조로부터 두 개(2개)의 방사상으로 구성된 노즐을 통해 섭취 가능 디바이스 주위의 돼지 공장 조직을 향해 인도 잉크를 배출하였다. 전개 전 및 전개 후 디바이스 중량 및 직경이 적절한 디바이스 로딩/분배 체적 및 압축을 확인하기 위해 연구 전체에 걸쳐 각각 기록되었다. 공장 조직은 이어서 섭취 가능 디바이스로부터 제거되어 사진촬영을 위해 10% 중성 완충 포르말린(NBF) 및 탈이온수로 헹굼되었다. 전개된 디바이스는 그 압축 후 중량을 수득하기 전에 소독되고 건조되었다.

압력 시험이 200 psig, 250 psig, 300 psig 및 350 psig에서 수행되었고, 시각적 관찰이 조직 세척 후에 수행되었다. 결과는 표 31에 요약되어 있다. 시험 결과는 디바이스로부터 전달된 물질이 조직 파열 또는 공장 조직의 외부로의 잉크의 블로우 스루(blow through) 없이 공장 조직을 통과하면 합격(PASS), 또는 디바이스로부터 전달된 물질이 공장 조직을 통해 통과하는 것으로 관찰되지 않으면 또는 조직 파열 또는 공장 조직의 외부로의 잉크의 블로우 스루가 발생하면 불합격(FAIL)으로서 할당되었다.

[표 31]

예 5 - 암컷 요크셔 돼지에서 아달리무맙의 생체이용률을 평가함으로써 섭취 가능 2-노즐 제트 전달 디바이스의 표적 내부 압력 범위의 식별

아달리무맙의 전신 흡수를 달성하는 데 필요한 섭취 가능 2-노즐 제트 전달 디바이스의 표적 내부 압력 범위를 식별하기 위해 연구가 수행되었다. 이 연구에서, 아달리무맙의 혈장 약동학이 정맥내(IV), 피하(SC), 또는 십이지장내(ID) 투여 후에 내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통해 암컷 요크셔 돼지에서 평가되었다.

시험 물품

약 106 mg/mL의 아달리무맙 농도를 갖는 수성 완충제 중의 아달리무맙.

섭취 가능 디바이스 구성

각각의 섭취 가능 디바이스는 물질 저장조; 가스 저장조; 일방향 덕빌 밸브; 피스톤; 180도 이격되어 방사상으로 구성된 2개의 노즐; 캡슐의 대향 측면 상의 2개의 전단 핀(직경 0.9 mm, 길이 2.5 mm); 및 섭취 가능 디바이스로부터 시험 물품의 원격 공압 촉발 및 배출을 허용하기 위해 디바이스의 일 단부에 부착된 공압 제어 라인(폴리에테르에테르케톤(PEEK) 튜빙)을 포함하는 캡슐로서 구성되었다. 전단 핀은 가스 저장조 내에 내부 힘을 다시 유지하기에 충분한 유한(전단) 강도를 갖는 취성 3D-인쇄된 중합체 재료였다. 섭취 가능 디바이스를 사용하기 위해, 물질 저장조는 시험 물품으로 충전되고; 가스 저장조는 가스로 충전되어(일방향 덕빌 밸브를 통해) 제트로서 섭취 가능 디바이스로부터 시험 물품 유체를 배출하기 위한 구동력을 제공하고; 공압 제어 라인은 섭취 가능 디바이스로부터 시험 물품의 공압식 촉발 및 배출을 허용하고; 전단 핀은 압축 가스에 의해 제공되는 힘을 구속하고 공압 제어 라인을 통해 인가되는 공압 임펄스에 의해 파괴되고; 전단 핀의 파괴는 저장/인가된 압력이 노즐을 신속하게 개방하고 제트를 형성하게 한다.

사용 직전에, 각각의 섭취 가능 디바이스는 압력 챔버 내에 배치되고 압력 챔버를 공기 압축기에 부착함으로써 압축되었다. 표적 압력은 320 psig, 270 psig, 또는 220 psig로 설정되었고, 압축 공기는 섭취 가능 디바이스 가스 챔버 내에 저장되고, 일방향 덕빌 밸브를 통해 보유되었다. 섭취 가능 디바이스를 압축한 후, 밀봉 플러그가 덕빌 밸브에 적용되었고, 시아노아크릴레이트로 접착되었다.

명목상, 0.450 mL의 시험 물품이 수동 충전 절차를 사용하여 섭취 가능 디바이스의 물질 저장조 내에 로딩되었다. 섭취 가능 디바이스는 시험 물품을 로딩하기 전 및 후에 칭량되었고, 섭취 가능 디바이스 내에 로딩된 시험 물품의 실제 양이 결정되었다. 시험 물품이 로딩된 섭취 가능 디바이스는 이어서 시험 물품이 로딩된지 1주 이내에 사용을 위해 생체내 연구 부위로 운송되었다. 연구 대상체로의 시험 물품 전달이 완료된 후, 섭취 가능 디바이스는 다시 칭량되었고, 전달된 시험 물품의 양이 결정되었다. 전형적으로, 대략 0.050 mL가 시험 물품 전달이 완료된 후에 섭취 가능 디바이스 내에 보유되었다. 따라서, 대략 0.400 mL의 시험 물품이 각각의 섭취 가능 디바이스로부터 분배되었다.

섭취 가능 디바이스를 통한 시험 물품의 전달에 대한 파라미터의 요약이 표 32에 제공된다. 초기 및 최종은 각각 시험 물품에 대한 분배 기간의 시작 및 종료 시의 값을 칭한다.

[표 32]

생체내 연구 설계

25 내지 30 kg의 체중을 갖는 총 21마리의 건강한 암컷 요크셔 돼지(수스 스크로파 도메스티쿠스)가 본 연구에 사용되었다. 5마리(N=5)는 각각의 투여 그룹 1 내지 3(내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통한 십이지장내(ID) 투여)에 사용되었고, 3마리(N=3)는 각각의 투여 그룹 4(SC 투여) 및 투여 그룹 5(IV 투여)에 사용되었다. 연구 설계는 이하의 표 33에 나타낸다.

[표 33]

동물은 케이지당 2마리씩 수용되었고, 투여 전에 최소 12시간 동안 금식되었다. 투여 후 4시간 후에 음식물을 다시 공급하였다. 물은 자유롭게 공급하였다. 투여는 이하와 같았다: 투여 제1일: 그룹 1(n=3), 및 그룹 3(n=2); 투여 제2일: 그룹 2(n=3), 및 그룹 1(n=2); 투여 제3일: 그룹 3(n=3), 및 그룹 2(n=2); 투여 제4일: 그룹 4(n=3), 및 그룹 5(n=3). 투여 240-시간 후 혈액 수집 후에, 동물은 안락사 용액 IV 볼루스 투여를 통해 안락사되었다.

투여 경로

십이지장내(ID) 투여를 위해, 섭취 가능 디바이스는 작업 채널을 통해 내시경(올림푸스 CV60 타워에 부착된 올림푸스 OSF-V60)에 부착되었고, 십이지장의 제3(하위/수평) 부분(D3)을 식별하기 위해 카메라 시각화와 함께 유문 괄약근 내로 조작되었다. 올바른 영역에 섭취 가능 디바이스의 배치의 확인 후에, 내시경은 유문 괄약근 외부로 후퇴되었고, 섭취 가능 디바이스를 십이지장의 D3 영역에 남겨두었다. 장 벽의 이완 및 섭취 가능 디바이스에 대한 가려진 시야를 중지 및 관찰한 후, 섭취 가능 디바이스는 공압 제어 라인을 통해 촉발되어 시험 물품을 십이지장에 전달하였다. 용량을 배출한 후, 주사 부위의 시각적 관찰을 위해 내시경은 다시 전진되었다. 캡슐 및 내시경은 이어서 신체 외부로 후퇴되었다.

정맥내(IV) 투여를 위해, 시험 물품은 볼루스 용량을 통해 가장자리 귀 정맥 내로 정맥내 투여되었고, 이어서 필요한 경우에 염수로 1 mL 플러싱하였다.

피하(SC) 투여를 위해, 동물은 등쪽 횡와위로 배치되었고, SC 주사 부위는 알콜로 무균적으로 준비되었다. 시험 물품은 돼지의 배 상의 "피부 텐트" 내에 SC 주사로서 투여되었다.

샘플링 및 분석

혈장 샘플이 모든 동물에서 투여 전, 투여 후 1, 3, 6, 8, 24, 72, 144 및 240시간에 수집되었다. 각각의 혈액 샘플은 돼지 경정맥 또는 다른 적합한 혈관으로부터 직접 정맥천자를 통해 수집되었고, 항응고제로서 K2-EDTA를 포함하는 냉각된 튜브 내에 배치되고, 수회 반전하여 혼합되었다. 혈액 샘플은 원심분리까지 습윤 얼음 상에서 유지되었다. 혈액 샘플은 4℃의 온도에서 3,000 xg에서 5분 동안 원심분리되었고, 처리 전체에 걸쳐 냉각되었다. 혈장은 미리 표지된 폴리프로필렌 튜브 내에 수집되었고, 분석 전에 -60 내지 -80℃를 유지하도록 설정된 동결기에 배치되었다.

샘플은 알파 다이아그노스틱스, 인크.(Alpha Diagnostics, Inc.)로부터의 아달리무맙(항-TNF-알파) ELISA 키트(카탈로그 #200 310-AHG)를 사용하여 처리되고 분석되었다. 모든 혈장 샘플은 1:100 희석에 의해 희석되었다. 혈장 샘플은 동물 6287, 6289, 6332, 6334, 6336, 6149, 6335, 및 6337로부터 1:1000 희석으로 재분석되었다. 정량 하한치(LLOQ)에 근접한 혈장 샘플은 동물 6138 및 6137로부터 1:5 희석으로 반복되었다. 이들 2마리의 동물 내의 아달리무맙의 최종 농도는 이전에 제시된 것보다 더 낮았으며, 이는 이들 값이 검출 한계에 있고 신뢰적이지 않다는 것을 시사한다. 따라서, 동물 6138 및 6137로부터의 데이터는 최종 PK 분석에 포함되지 않았다. 모든 데이터 및 약동학적 파라미터가 분석되어, 미국 캘리포니아주 라호야 소재의 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 윈도우용 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 7.00, www.graphpad.com(그래프패드 프리즘 7)을 사용하여 그래프화되었다. 농도 곡선하 면적(AUC)은 사다리꼴 공식으로 계산되었다.

결과

결과는 표 34에 요약되어 있다. 도 52는 각각의 그룹에 대한 10일에 걸친 아달리무맙 혈장 농도를 도표화하고 있다.

[표 34]

^a 용량에 대해 보정된 AUC가 생체이용률을 계산하는 데 사용되었음.

예 6 - 암컷 요크셔 돼지에서 섭취 가능 2-노즐 제트 전달 디바이스를 통한 십이지장내 투여 후 둘라글루티드의 생체이용률의 평가

내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통해 정맥내(IV), 피하(SC), 또는 십이지장내(ID) 투여 후에 암컷 요크셔 돼지에서 둘라글루티드의 혈장 약동학을 결정하기 위해 연구가 수행되었다.

시험 물품

1.5 mg/0.5 mL(즉, 3 mg/mL)의 둘라글루티드 농도를 갖는 트룰리시티(TRULICITY®)(둘라글루티드 용액)가 이 연구에서 사용되었다. 둘라글루티드는 약 63 kDa의 분자량을 갖는 장기-작용 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 수용체 효능제이다. 분자는 작은 펩티드 링커에 의해 변형된 인간 면역글로불린 G4(IgG4) 중쇄 단편(Fc)에 공유 연결된 변형된 인간 GLP-1 유사체 서열을 각각 함유하는 2개의 동일한 디술피드-연결된 쇄로 이루어진다. 둘라글루티드의 GLP-1 유사체 부분은 천연 인간 GLP-1과 대략 90% 동종성이다(7-37).

섭취 가능 디바이스 구성

각각의 섭취 가능 디바이스는 물질 저장조; 가스 저장조; 일방향 덕빌 밸브; 피스톤; 180도 이격되어 방사상으로 구성된 2개의 노즐; 캡슐의 대향 측면 상의 2개의 전단 핀(직경 0.9 mm, 길이 2.5 mm); 및 섭취 가능 디바이스로부터 시험 물품의 원격 공압 촉발 및 배출을 허용하기 위해 디바이스의 일 단부에 부착된 공압 제어 라인(폴리에테르에테르케톤(PEEK) 튜빙)을 포함하는 캡슐로서 구성되었다. 전단 핀은 가스 저장조 내에 내부 힘을 다시 유지하기에 충분한 유한(전단) 강도를 갖는 취성 3D-인쇄된 중합체 재료였다. 섭취 가능 디바이스를 사용하기 위해, 물질 저장조는 시험 물품으로 충전되고; 가스 저장조는 가스로 충전되어(일방향 덕빌 밸브를 통해) 제트로서 섭취 가능 디바이스로부터 시험 물품 유체를 배출하기 위한 구동력을 제공하고; 공압 제어 라인은 섭취 가능 디바이스로부터 시험 물품의 공압식 촉발 및 배출을 허용하고; 전단 핀은 압축 가스에 의해 제공되는 힘을 구속하고 공압 제어 라인을 통해 인가되는 공압 임펄스에 의해 파괴되고; 전단 핀의 파괴는 저장/인가된 압력이 노즐을 신속하게 개방하고 제트를 형성하게 한다.

사용 직전에, 각각의 섭취 가능 디바이스는 압력 챔버 내에 배치되고 압력 챔버를 공기 압축기에 부착함으로써 압축되었다. 표적 압력은 320 psig로 설정되었고, 압축 공기는 섭취 가능 디바이스 가스 챔버 내에 저장되고, 일방향 덕빌 밸브를 통해 보유되었다. 섭취 가능 디바이스를 압축한 후, 밀봉 플러그가 덕빌 밸브에 적용되었고, 시아노아크릴레이트로 접착되었다.

명목상, 0.450 mL의 시험 물품이 수동 충전 절차를 사용하여 섭취 가능 디바이스의 물질 저장조 내에 로딩되었다. 섭취 가능 디바이스는 시험 물품을 로딩하기 전 및 후에 칭량되었고, 섭취 가능 디바이스 내에 로딩된 시험 물품의 실제 양이 결정되었다. 시험 물품이 로딩된 섭취 가능 디바이스는 이어서 시험 물품이 로딩된지 1주 이내에 사용을 위해 생체내 연구 부위로 운송되었다. 연구 대상체로의 시험 물품 전달이 완료된 후, 섭취 가능 디바이스는 다시 칭량되었고, 전달된 시험 물품의 양이 결정되었다. 전형적으로, 대략 0.050 mL가 시험 물품 전달이 완료된 후에 섭취 가능 디바이스 내에 보유되었다. 따라서, 대략 0.400 mL의 시험 물품이 각각의 섭취 가능 디바이스로부터 분배되었다.

섭취 가능 디바이스를 통한 시험 물품 용액의 전달에 대한 파라미터의 요약이 이하에 제공된다. 초기 및 최종은 각각 시험 물품에 대한 분배 기간의 시작 및 종료 시의 값을 칭한다.

· 내부 압력(미리 압축된 가스의 압력): 약 320 psig

· 섭취 가능 디바이스 내의 미리 압축된 가스 체적: 약 370 마이크로리터(초기) 내지 약 770 마이크로리터(최종)

· 노즐 직경: 0.35 mm

· 노즐 길이: 2 mm

· 노즐 목부 기하구조: 원형, 날카로운-에지가 있는 오리피스

· 피스톤 직경: 9.6 mm

· 피스톤 마찰: 10 N(피스톤 상의 하나(1개)의 O-링)

· 마찰 압력 손실: 약 20 psig

· 유체 압력: 약 300 psig(피크; 초기) 내지 약 95 psig(최소; 최종)

· 제트 속도: 약 36.5 m/s(피크; 초기) 내지 약 20 psig(최소; 최종)

· 평균 제트 속도: 약 26 내지 27 m/s

· 유체 분배 시간(총): 약 80 ms

· 제트 충돌력: 약 0.13 N(피크; 초기) 내지 약 0.04 N(최소; 최종)

· 제트 충돌 압력: 193 psig(피크; 초기) 내지 약 60 psig(최소; 최종)

· 제트 전력: 2.3 W(피크; 초기) 내지 약 0.4 W(최소; 최종)

· 제트 직경: 약 0.35 mm(초기)

· 노즐 스탠드-오프 거리: ≥ 1.5 mm

· 디바이스 직경: 11.6 mm

· 디바이스 길이: 약 34 내지 36 mm

생체내 연구 설계

총 11마리의 건강한 암컷 요크셔 돼지(수스 스크로파 도메스티쿠스)가 연구에 사용되었다: ID 투여의 경우 n=5, IV 투여의 경우 n=3, 및 SC 투여의 경우 n=3. 각각의 돼지는 연구의 개시시에 약 25 내지 30 kg으로 칭량되었다. 1.2 mg(~0.04 mg/kg) 용량의 둘라글루티드 용액이 내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통한 ID 투여(그룹 1), IV 투여(그룹 2) 또는 SC 투여(그룹 3)에 의해 각각의 돼지에 투여되었다. 연구 설계는 이하의 표 35에 나타낸다.

[표 35]

연구 설계

둘라글루티드 용액이 투여일에 t=0에서 투여되었다. 동물은 케타민(대략 10 내지 20 mg/kg), 크실라진(대략 1 내지 2 mg/kg) 및 아트로핀(대략 0.02 내지 0.04 mg/kg)을 함유하는 칵테일의 근육내 주사로 마취되었다. 동물은 삽관되고, 투여가 완료될 때까지 필요에 따라 이소플루란(산소 중 대략 3 내지 5% 1 내지 4 L/분)을 사용하여 유지되었다. 동물을 투여 후에 깨웠다.

투여 경로

십이지장내(ID) 투여를 위해, 섭취 가능 디바이스는 작업 채널을 통해 내시경(올림푸스 CV60 타워에 부착된 올림푸스 OSF-V60)에 부착되었고, 십이지장의 제3(하위/수평) 부분(D3)을 식별하기 위해 카메라 시각화와 함께 유문 괄약근 내로 조작되었다. 올바른 영역에 섭취 가능 디바이스의 배치의 확인 후에, 내시경은 유문 괄약근 외부로 후퇴되었고, 섭취 가능 디바이스를 십이지장의 D3 영역에 남겨두었다. 장 벽의 이완 및 섭취 가능 디바이스에 대한 가려진 시야를 중지 및 관찰한 후, 섭취 가능 디바이스는 공압 제어 라인을 통해 촉발되어 시험 물품을 십이지장에 전달하였다. 용량을 배출한 후, 주사 부위의 시각적 관찰을 위해 내시경은 다시 전진되었다. 캡슐 및 내시경은 이어서 신체 외부로 후퇴되었다.

정맥내(IV) 투여를 위해, 시험 물품은 볼루스 용량을 통해 가장자리 귀 정맥 내로 정맥내 투여되었고, 이어서 필요한 경우에 염수로 1 mL 플러싱하였다.

피하(SC) 투여를 위해, 시험 물품이 돼지의 기저부에서 직접 등쪽 피하 공간 내에 투여되었다. 투여 부위는 부드럽게 면도되었고, 주사 부위를 식별하기 위해 마커 펜으로 원을 그렸다.

샘플링

각각의 혈액 샘플(~2.0 mL)은 직접 정맥천자를 통해 각각의 돼지의 경정맥(또는 다른 적합한 혈관)으로부터 채취되었다. 샘플은 항응고제로서 K2EDTA를 갖는 냉각된 튜브 내에 수집되었고, 다수회 반전되어 혼합되었다. 혈액 샘플은 원심분리까지 습윤 얼음 상에서 유지되었다. 혈액 샘플은 4℃의 온도에서 3,000 xg에서 5분 동안 원심분리되었다. 모든 샘플은 처리 전체에 걸쳐 냉각 상태로 유지하였다. 혈장은 미리 표지된 2-mL 마이크로원심분리 튜브 내에 수집되었고, ELISA 검정에 의한 추가의 분석까지 -60℃ 내지 -80℃의 온도를 유지하도록 설정된 동결기 내에 배치되었다. 샘플은 투여 전에 채취되었고, 이어서 투여 후 1, 3, 6, 8, 24, 72, 144 및 240시간 후에 다시 채취되었고, 생물분석 분석을 위해 현장외 실험실로 보내졌다. 투여 240 시간 후 혈액 수집 후에, 동물은 안락사 용액 IV 볼루스 투여를 통해 안락사되었다.

분석

샘플은 원숭이 혈청 내의 둘라글루티드를 검출하기 위해 검증된 ELISA 방법으로부터 변형된 효소-연결된 면역흡착 검정(ELISA)을 사용하여 처리되고 분석되었다(Vahle et al., Toxicol. Pathol. 43:1004-1014, 2015).

간략하게, 96-웰 마이크로타이터 플레이트가 마우스 항-인간 IgG(Fc) 항체(0.5 μg/mL)(서던 바이오테크(Southern Biotech), 미국 알라바마주 버밍햄)로 코팅되어 돼지 혈장 내의 둘라글루티드를 포획하였다. 둘라글루티드 표준, 품질 관리 샘플, 및 시험 샘플의 희석액이 10% 돼지 혈장에서 제조되었다. 제조 후, 샘플은 코팅된 플레이트 상에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션되었다. 플레이트 상의 둘라글루티드 복합체는 마우스 IgG2a 카파 항-GLP-1 항체(써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific), 미국 매사추세츠주 월섬)와 결합되었고, 이어서 테트라메틸벤지딘(TMB) 기질을 갖는 마우스 항-마우스 IgG2a-양고추냉이 퍼옥시다제(IgG2a-HPR)(베틸(Bethyl), 미국 텍사스주 몽고메리)를 사용하여 검출되었다. 표준 곡선은 4.0 내지 0.031 ng/mL 범위였고, 0.31 ng/mL이 정량화의 최저 한계였다. 모든 혈장 샘플은 약물의 농도에 따라 1:10, 1:50, 또는 1:100으로 희석되었다. 모든 데이터 및 약동학적 파라미터가 분석되어, 미국 캘리포니아주 라호야 소재의 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 윈도우용 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 7.00을 사용하여 그래프화되었다. 시간에 대한 농도 곡선하 면적(AUC)이 제1 샘플 수집 시점(투여 전, 시간 0)으로부터 샘플 수집의 마지막 시점(투여 후 240시간)까지의 사다리꼴 규칙으로 계산되었다((AUC)_T0-T240h)).

비-구획 분석이 각각의 대상체에 대한 PK 파라미터를 결정하는 데 사용되었다. AUC_T0-T240h, 반감기, 클리어런스, C_max 및 T_max가 각각의 대상체에 대해 결정되었다. IV(그룹 2) 및 SC(그룹 3) 투여와 비교하여 ID 투여(그룹 1)를 통한 둘라글루티드의 생체이용률이 결정되었다.

결과

연구 결과를 표 36 및 도 53a 내지 도 53c 및 도 54에 나타낸다. 도 53a 내지 53c는 내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통한 ID 투여(도 53a); SC 투여(도 53b); 및 IV 투여(도 53c) 후 시간 경과에 따른 혈액 내의 둘라글루티드 농도를 도시하고 있다. 그룹 1의 1마리의 동물 내의 둘라글루티드의 혈장 레벨(번호 8487; ID)은 ELISA 검정의 검출 한계 미만이었다. 이 동물로부터 수득된 데이터는 후속 생체이용률 결정으로부터 제외되었다. 이들 데이터의 제외 전에, 약물이 ID 경로에 의해 투여될 때 달성된 시간에 대한 전신 순환에서의 치료제 농도의 곡선하 면적(AUC)(AUC_ID(ng.hr/mL ± SEM))의 비는 3890.00 ± 94.73이었다.

ID 투여를 통한 둘라글루티드의 생체이용률은 IV 또는 SC 투여에 대해 결정되었다. 결과를 도 54에 나타낸다. ID 투여의 경우, IV 투여에 대한 생체이용률[(AUC)_ID/IV*100%]은 약 33%이고, 반면 SC 투여에 대한 생체이용률[(AUC)_ID/SC*100%]은 약 61%이었다.

[표 36]

돼지 내의 둘라글루티드 혈장 PK

^a 1마리 동물의 혈장 레벨은 검출 한계 미만이었고(도 53a 참조), 따라서 AUC_ID 및 AUC_ID-기반 계산으로부터 제외되었다. 이 동물이 분석에 포함될 때, SC 투여에 대한 생체이용률은 43.9%[(AUC)_ID/SC*100%]이고, IV 투여에 대한 생체이용률은 23.7%[(AUC)_ID/IV*100%]이다.

예 7 - 암컷 요크셔 돼지에 십이지장내(ID) 투여 후 아달리무맙의 생체이용률을 평가함으로써 섭취 가능 4-노즐 제트 전달 디바이스의 표적 내부 압력 범위의 식별

아달리무맙의 전신 흡수를 달성하는 데 필요한 섭취 가능 4-노즐 제트 전달 디바이스의 표적 내부 압력 범위를 식별하기 위해 연구가 수행되었다. 이 연구에서, 아달리무맙의 혈장 약동학이 십이지장내(ID) 투여 후에 내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통해 암컷 요크셔 돼지에서 평가되었다. 결과는 2-노즐 제트 전달 디바이스, SC 또는 IV를 통한 아달리무맙의 투여 후에 수득된 것들(예 5)과 비교되었다.

시험 물품

약 106 mg/mL의 아달리무맙 농도를 갖는 수성 완충제 중의 아달리무맙.

섭취 가능 디바이스 구성

각각의 섭취 가능 디바이스는 물질 저장조; 가스 저장조; 일방향 덕빌 밸브; 피스톤; 90도 이격되어 방사상으로 구성된 4개의 노즐; 캡슐의 대향 측면 상의 2개의 전단 핀(직경 0.9 mm, 길이 2.5 mm); 및 섭취 가능 디바이스로부터 시험 물품의 원격 공압 촉발 및 배출을 허용하기 위해 디바이스의 일 단부에 부착된 공압 제어 라인(폴리에테르에테르케톤(PEEK) 튜빙)을 포함하는 캡슐로서 구성되었다. 전단 핀은 가스 저장조 내에 내부 힘을 다시 유지하기에 충분한 유한(전단) 강도를 갖는 취성 3D-인쇄된 중합체 재료였다. 섭취 가능 디바이스를 사용하기 위해, 물질 저장조는 시험 물품으로 충전되고; 가스 저장조는 가스로 충전되어(일방향 덕빌 밸브를 통해) 제트로서 섭취 가능 디바이스로부터 시험 물품 유체를 배출하기 위한 구동력을 제공하고; 공압 제어 라인은 섭취 가능 디바이스로부터 시험 물품의 공압식 촉발 및 배출을 허용하고; 전단 핀은 압축 가스에 의해 제공되는 힘을 구속하고 공압 제어 라인을 통해 인가되는 공압 임펄스에 의해 파괴되고; 전단 핀의 파괴는 저장/인가된 압력이 노즐을 신속하게 개방하고 제트를 형성하게 한다.

사용 직전에, 각각의 섭취 가능 디바이스는 압력 챔버 내에 배치되고 압력 챔버를 공기 압축기에 부착함으로써 압축되었다. 표적 압력은 320 psig 또는 350 psig로 설정되었고, 압축 공기는 섭취 가능 디바이스 가스 챔버 내에 저장되고, 일방향 덕빌 밸브를 통해 보유되었다. 섭취 가능 디바이스를 압축한 후, 밀봉 플러그가 덕빌 밸브에 적용되었고, 시아노아크릴레이트로 접착되었다.

명목상, 0.450 mL의 시험 물품이 수동 충전 절차를 사용하여 섭취 가능 디바이스의 물질 저장조 내에 로딩되었다. 섭취 가능 디바이스는 시험 물품을 로딩하기 전 및 후에 칭량되었고, 섭취 가능 디바이스 내에 로딩된 시험 물품의 실제 양이 결정되었다. 시험 물품이 로딩된 섭취 가능 디바이스는 이어서 시험 물품이 로딩된지 1주 이내에 사용을 위해 생체내 연구 부위로 운송되었다. 연구 대상체로의 시험 물품 전달이 완료된 후, 섭취 가능 디바이스는 다시 칭량되었고, 전달된 시험 물품의 양이 결정되었다. 전형적으로, 대략 0.050 mL가 시험 물품 전달이 완료된 후에 섭취 가능 디바이스 내에 보유되었다. 따라서, 대략 0.400 mL의 시험 물품이 각각의 제트 전달 디바이스로부터 분배되었다.

섭취 가능 디바이스를 통한 시험 물품의 전달에 대한 파라미터의 요약이 표 37에 제공된다. 초기 및 최종은 각각 시험 물품에 대한 분배 기간의 시작 및 종료 시의 값을 칭한다.

[표 37]

생체내 연구 설계

24 내지 30 kg의 체중을 갖는 총 9마리의 건강한 암컷 요크셔 돼지(수스 스크로파 도메스티쿠스)가 본 연구에 사용되었다. 5마리(N=5)가 투여 그룹에 사용되었고, 4마리(N=4)가 투여 그룹 2에 사용되었다. 각각의 투여 그룹은 십이지장내(ID) 투여를 통해 시험 물품을 받았다. 연구 설계는 이하의 표 38에 나타낸다.

[표 38]

동물은 케이지당 2마리씩 수용되었고, 투여 전에 최소 12시간 동안 금식되었다. 투여 후 4시간 후에 음식물을 다시 공급하였다. 물은 자유롭게 공급하였다. 투여는 이하와 같았다: 투여 제1일: 그룹 1(n=2), 및 그룹 2(n=3); 투여 제2일: 그룹 2(n=3), 및 그룹 1(n=2). 투여 240 시간 후 혈액 수집 후에, 동물은 안락사 용액의 근육내 볼루스 투여를 통해 안락사되었다.

십이지장내(ID) 투여가 이하와 같이 수행되었다. 섭취 가능 디바이스는 작업 채널을 통해 내시경(올림푸스 CV60 타워에 부착된 올림푸스 OSF-V60)에 부착되었고, 십이지장의 제3(하위/수평) 부분(D3)을 식별하기 위해 카메라 시각화와 함께 유문 괄약근 내로 조작되었다. 올바른 영역에 섭취 가능 디바이스의 배치의 확인 후에, 내시경은 유문 괄약근 외부로 후퇴되었고, 섭취 가능 디바이스를 십이지장의 D3 영역에 남겨두었다. 장 벽의 이완 및 섭취 가능 디바이스에 대한 가려진 시야를 중지 및 관찰한 후, 섭취 가능 디바이스는 공압 제어 라인을 통해 촉발되어 시험 물품을 십이지장에 전달하였다. 용량을 배출한 후, 주사 부위의 시각적 관찰을 위해 내시경은 다시 전진되었다. 캡슐 및 내시경은 이어서 신체 외부로 후퇴되었다.

샘플링

각각의 혈액 샘플은 돼지 경정맥 또는 다른 적합한 혈관으로부터 직접 정맥천자를 통해 수집되었고, 항응고제로서 K2-EDTA를 포함하는 냉각된 튜브 내에 배치되고, 수회 반전하여 혼합되었다. 혈액 샘플은 원심분리까지 습윤 얼음 상에서 유지되었다. 혈액 샘플은 4℃의 온도에서 3,000 xg에서 5분 동안 원심분리되었고, 처리 전체에 걸쳐 냉각되었다. 혈장은 미리 표지된 폴리프로필렌 튜브 내에 수집되었고, 분석 전에 -60 내지 -80℃를 유지하도록 설정된 동결기에 배치되었다.

혈장 샘플이 모든 동물에서 투여 전, 투여 후 1, 3, 6, 8, 24, 72, 144 및 240시간에 수집되었고 생물분석 분석을 위해 현장외 실험실로 보내졌다. 샘플은 알파 다이아그노스틱스, 인크.(Alpha Diagnostics, Inc.)로부터의 아달리무맙(항-TNF-알파) ELISA 키트(카탈로그 #200 310-AHG)를 사용하여 처리되고 분석되었다. 모든 혈장 샘플은 1:100 희석에 의해 희석되었다. 희석된 샘플은 이중으로 처리되었고, 평균 광학 밀도(O.D.)가 스펙트라맥스(SpectraMax) 플레이트 판독기를 사용하고 분석을 위해 소프트맥스 프로(SoftMax Pro) 소프트웨어를 이용하여 측정되었다. 정량 하한치(LLOQ)가 블랭크 표준 O.D. 값의 평균에 블랭크 O.D.의 10X 표준 편차값을 가산함으로써 계산되었다. 아달리무맙의 평균 농도는 4-파라미터 로그 피트 표준 곡선에 다시 내삽되었고, 후속적으로 희석 배율을 곱하여 최종 보정된 아달리무맙 농도를 수득하였다. 모든 데이터 및 약동학적 파라미터가 분석되어, 미국 캘리포니아주 라호야 소재의 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 윈도우용 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 7.00, www.graphpad.com(그래프패드 프리즘 7)을 사용하여 그래프화되었다. 농도 곡선하 면적(AUC)은 사다리꼴 공식으로 계산되었다.

결과

개별 동물에서의 시간 경과에 따른 아달리무맙의 혈장 농도가 도 55a 및 도 55b에서 도시되어 있다. 도 55a는 4개의 노즐 및 320 psig의 내부 압력을 갖는 내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통한 ID 투여 후에 아달리무맙으로 치료된 동물을 나타내고 있다. 도 55b는 4개의 노즐 및 350 psig의 내부 압력을 갖는 내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통한 ID 투여 후에 아달리무맙으로 치료된 동물을 나타내고 있다.

PK 결과는 예 5로부터의 데이터의 하위세트와 비교되었다. 생체이용률은 예 5 대조군 아암(SC 및 IV 투여)과의 비교에 의해 결정되었다. 결과는 표 39에 요약되어 있다.

[표 39]

^a 예 5로부터의 데이터

^b 용량에 대해 보정된 AUC가 생체이용률을 계산하는 데 사용되었음.

도 56은 4개의 노즐 및 320 psig의 내부 압력(그룹 1); 4개의 노즐 및 350 psig의 내부 압력(그룹 2); 2개의 노즐 및 320 psig의 내부 압력(예 5; 그룹 3)을 갖는 내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통한 ID 투여 후 시간(0 내지 240시간) 경과에 따른 아달리무맙의 평균 혈장 농도(ng/mL ± SEM)를 도시하고 있다.

예 8 - 섭취 가능 디바이스를 통한 전달 후의 아달리무맙의 안정성 및 완전성의 평가

노즐 기하구조 및 전달 압력과 같은 다양한 약물 분배 변수가 표적 약물 아달리무맙의 구조 및 기능에 미치는 효과가 평가되었다. 최대 300 psi의 전달 압력 및 0.35 mm 직경 이하의 노즐 치수가 시험되었다.

실험 설계는 이하와 같다. 간략하게, 약물(아달리무맙)이 배출 메커니즘을 갖는 피스톤을 포함하는 제트 디바이스 내로 로딩되었다. 피스톤의 후면에서, 압력이 핸드 펌프에 의해 제공되었고, 배출 메커니즘이 배출되어 약물을 배출시켰다. 단부 체결구가 나사 결합되어 노즐 인서트를 고정하고 챔버를 밀봉하였다. 제트 디바이스는 수집 및 분석을 위해 폴리프로필렌 튜브 내로 약물을 분배하기 위해 표적 압력에서 동작되었다. 최소 압력 시험을 위해, 제트가 약물을 분배하기 위해 피스톤을 전방으로 천천히 압박함으로써 수동으로 동작되었다. 최대 압력 시험을 위해, 300 파운드/제곱 인치 게이지(psig)가 제트 디바이스에 인가되었고, 약물은 폴리프로필렌 수집 튜브 내에 조심스럽게 분배되었다. 각각의 용량이 전달된 후, 나머지 가스 압력이 완화되었고, 노즐이 세정되었다.

표적 결합

섭취 가능 디바이스로 아달리무맙을 전달하는 데 사용된 특정 압력 및 노즐 직경이 약물에 대한 물리적 손상을 야기하고 표적 약물 결합에 영향을 미치는지 여부를 결정하기 위해 시험이 수행되었다.

시험 방법

약물(아달리무맙)이 섭취 가능 디바이스 내에 로딩되었고, 다양한 압력 조건에서 다양한 직경을 갖는 노즐을 통해 발사되었다. 표 40은 사용된 샘플 및 전달 조건을 요약하고 있다.

[표 40]

시험 물품의 설명

약물은 각각의 분배 시스템을 추출되었고, 문헌 (Velayudhan et al., "Demonstration of functional similarity of proposed biosimilar ABP 501 to adalimumab," BioDrugs 30:339-351, 2016, 및 Barbeau et al., "Application Note: Screening for inhibitors of TNFα/s TNFR1 Binding using AlphaScreen^TM Technology," PerkinElmer Technical Note ASC-016, 2002)에 설명된 바와 같은 경쟁적 억제 검정에 의해 시험되었다.

도 57a 및 도 57b는 검정의 일반적 원리를 예시한다. 도 57a는 약물이 없는 TNFα 수용체에 대한 항-TNFα의 결합을 도시하고 있고, 여기서 억제되지 않은 결합은 단일항 산소 전달 검출을 위해 공여자 비드와 수여자 비드를 근접하게 유도한다. 도 57b는 TNFα에 대한 약물 결합에 의해 억제되어, 따라서 항-TNFα 항체에 대한 결합 및 근접 산소 단일항 전달 검출을 방지하는, TNFα에 대한 항-TNFα의 결합을 도시하고 있다.

약물 결합은 발광 산소 채널링(LOCI™) - 경쟁적 결합 검정을 사용하여 검출되었다. 상업용 FAB 단편화 키트를 사용하여 비-약물 담체 대조군 및 인공적으로 손상된 약물에 비교함으로써 신호가 검출되었다.

약물 기능은 표준 전달 메커니즘을 통해 분배된 약물 및 다양한 압력으로 섭취 가능 디바이스를 통해 전달된 약물에 대한 약물 결합 기능을 비교하는 경쟁 결합 검정을 통해 결정되었다.

결과

이용된 제트 전달 압력 및 노즐 치수는 약물의 결합 또는 기능에 영향을 미치는 것으로 보이지 않았다. 이 실험에서 평가된 조건 하에, 시험된 압력은 LOCI 경쟁적 억제 검정에 의해 측정된 바와 같이 표적 TNFα에 결합하는 약물의 능력을 유의하게 억제하지 않았다. 표 41은 시험된 다양한 조건 하에서의 TNFα에 대한 아달리무맙 결합의 IC₅₀ 값을 나타낸다. 도 58a는 아달리무맙(10,000 pg/mL)이 표 40에 설명된 조건 하에서 수집 튜브 내로 분배된 후에 생성된 용량 반응 곡선이다.

[표 41]

TNFα(10,000 pg/mL)에 대한 아달리무맙 결합의 IC ₅₀

시험된 압력과 노즐 치수 사이의 임의의 관찰가능한 차이는 검정의 표준 편차 내에 있었다(도 58b). 음성 대조군(NC) 샘플 곡선이 우측으로 시프트되었고, 이는 손상된 약물이 TNFα에 덜 결합하여, 공여자 및 수여자 비드의 근접성으로 인한 단일항 산소 전달의 증가를 허용하는 것을 입증한다.

약물 구조

이 연구의 목적은 약물이 상이한 전달 압력 및 노즐 크기를 사용하여 제트 전달 디바이스로부터 분배될 때 노즐 기하구조 및 전달 압력이 약물 구조에 미치는 영향을 평가하는 것이었다. 제트-전달된 약물에서의 구조적 변화는 잠재적으로 시험관내 약물의 손상된 기능을 야기할 수 있다.

시험 방법

약물(아달리무맙 약물 물질(DS))이 시뮬레이션된 캡슐 제트 전달 디바이스 내로 로딩되었고, 상이한 압력 및 노즐 기하구조를 사용하여 배출되었다. 표 42는 사용된 샘플 및 전달 조건을 요약하고 있다.

[표 42]

시험 물품

실험 설계 흐름은 도 59에 도시되어 있고, 검정 원리는 도 60에 도시되어 있다. 간략하게, 사이테이션(Cytation) 5 플레이트 판독기 및 테이크(Take) 3 마이크로-체적 플레이트를 사용하여, 분배-전 및 분배-후 샘플, 및 프리-파파인 및 포스트-파파인 소화된 아달리무맙 DS(각각 전체 IgG 및 Fab/Fc 단편)의 OD280nm 판독치가 취해졌다. 최종 단백질 농도는 1.4의 흡광 계수 및 Gen5 버전 3.03.14 프로그램을 사용하여 수득되었다. 샘플은 희석되었고, 단백질 프로파일이 비-환원 SDS-PAGE를 사용하여 분석되었다. 분배된 샘플의 단백질 밴딩 패턴이 상업용 Fab 단편화 키트(피어스(Pierce™) Fab 제조 키트)에서 비조작된 약물 및 파파인을 통해 인공적으로 손상된(효소적으로 분해된) 약물의 것에 비교되었다.

겔 분석을 위해, 단백질이 비-환원 샘플 완충제와 혼합되었다. 샘플은 가열되지 않았다. 5 μg의 샘플 및 대조군이 SDS-PAGE 겔의 레인당 로딩되었다(4% 아크릴아미드-비스 스태킹, 12% 분해; 표 43 참조). 겔은 195 V에서 전기영동되었고, R-250 쿠마시 블루 염료에서 염색되었다.

[표 43]

결과

결과를 표 44에 나타낸다. 이용된 제트 전달 압력 또는 노즐 크기의 어느 것도 약물의 구조에 영향을 미치는 것으로 보이지 않았다.

[표 44]

도 61은 겔 분석의 결과를 도시하고 있다. 모든 제트-전달된 약물 샘플은 비조작된 약물과 동일한 밴딩 패턴을 나타내었다. 의도적으로 분해된 대조군(NC 및 Nc_gel)과 비교하여, 그 대응하는 겔 프로파일에서 어떠한 서브유닛 단편도 가시적이지 않았다. 대조군(NC 및 Nc_gel)에 대한 밴딩은 서로 상이하였다. NC는 Fab 및 Fc 단편(대략 45 내지 50 kda에서 실행됨)에 대응하는 예상된 밴드를 나타내었다. Nc_gel는 아마도 아달리무맙(NC보다 낮은 시작 농도로부터 소화됨)의 Fab 중쇄 및 경쇄 하위-성분(각각 대략 25 kDa)으로의 추가의 환원으로 인해 더 낮은 MW 밴드를 나타내었다. 고정된 파파인 칼럼 상에 그 로딩 전에, 아달리무맙이 탈염되었기 때문에 미결정된 단편이 또한 존재하였다(도 61의 칼럼 8 참조).

구조적 변화는 명백하지 않았고, 약물이 채용된 분배 압력 또는 노즐 크기를 통해 비활성화되었다는 물리적 지시는 없었다.

예 9 - 덱스트란 술페이트 나트륨(DSS)-유발 결장염 마우스 모델에서의 경구 또는 국소 맹장내 투여 후의 토파시티닙 시트레이트의 약동학적 및 약역학적 평가

연구 설계

전체 연구 설계는 표 45에 요약되어 있다. 간략하게, 연구의 시작의 적어도 10일 전(제-10일)에, 수컷 C57BL/6 마우스의 코호트가 맹장 캐뉼라의 수술적 이식을 받았다. 제0일부터 제5일까지 3% DSS-처리된 음용수로의 노출에 의해 110마리의 마우스(그룹 2 내지 7)에 결장염이 유도되었다. 5마리의 동물(그룹 1)은 무-질환 대조군으로서의 역할을 하였고; 다른 동물은 매개물(그룹 2) 또는 경구 위관영양을 통해 약 0.5% 부형제를 함유하는 토파시티닙 시트레이트 현탁액(PO; 그룹 3 및 4) 또는 수술적으로 이식된 유치 카테터를 통한 맹장내 주사(IC; 그룹 5, 6 및 7)를 제12일에 1회(피크 질환 상태) 받았다. 모든 동물은 매일 칭량되었고, 설사 및/또는 대변 내의 혈액의 존재에 대해 시각적으로 평가되었다. 그룹당 동물의 하위세트는 투여 후 다양한 시점에서 최종 PK 수집을 위해 희생되었다. 최종 샘플(혈장, 맹장 내용물, 결장 내용물, 맹장 조직 및 결장 조직)이 최종 희생시에 수집되었다. 모든 K₂EDTA 혈장 및 조직 균질물(근위 결장, 맹장 및 연관된 내강 함량)은 추가의 분석까지 -80℃에서 저장되었다.

[표 45]

치료 그룹의 설명

DSS= 덱스트란 술페이트 나트륨; IC= 맹장내 주사; PK= 약동학; PO= 경구 위관영양

(a) 5마리의 동물이 무질환 대조군으로서의 역할을 하였음.

¹ 모든 용량 레벨은 토파시티닙 시트레이트 염 형태에 기초하여 표현됨.

샘플 생물분석

혈장 샘플 및 조직 균질물(근위 결장, 맹장 및 연관된 내강 내용물)이 토파시티닙에 대해 평가되었다. 간략하게, 샘플은 매트릭스-매칭된 표준 곡선에 대해 LC-MS/MS에 의해 분석되었다. 3개의 부가의 샘플은 그 각각의 정량화 한계를 초과하였고, 외삽된 데이터가 보고되었다.

DSS-야기 결장염 마우스 모델에서 토파시티닙의 약역학적(PD) 효과를 평가하기 위해, JAK/STAT 신호전달 경로에 관여하는 몇 가지 시토카인, 즉 IL-6, GM-CSF, IL-15, IL-2, IL-12, IL-13, TNFα, 및 INF-γ가 ELISA에 의해 혈장 및 결장 조직 양자 모두에서 측정되었다.

연구 설계는 복잡하였고, 질환 모델에서 외과적 시술을 수반하였다. PK/PD 파라미터는 제한된 시점으로부터 유도되었고, 단지 최상의 추정치로 고려되어야 한다.

모든 PK/PD 농도는 활성 약물 모이어티(무수 토파시티닙 유리 염기)로서 표현된다.

약동학적 통계 분석

PK 모델링은 토파시티닙의 평균 혈장 또는 조직 농도 대 시간 곡선을 사용하여 수행되었다. 이하의 PK 파라미터가 엑셀 소프트웨어를 사용하여 1-구획 모델로 계산되었다: 최대 농도까지의 시간: T_max; 반감기: t_1/2, 최대 농도: C_max; 클리어런스(Cl), 투여 시작으로부터 마지막 프로토콜-명시된 시점까지의 농도-시간 곡선하 면적: AUC_(0-24h). 절대 경구 생체이용률은 Xeljanz®(경구 투여를 위한 토파시티닙 정제) 11/2012에 수정된 처방 정보에 기초하여 74%인 것으로 추정되었다.

결과

약물 조직 농도

토파시티닙 시트레이트를 PO 투여한 동물(그룹 3 및 4)은 모든 시점에서 가장 높은 평균 혈장 토파시티닙 농도를 입증하였고, 반면 IC 치료된 동물(그룹 5 및 6)에서는 제한된 혈액 노출이 관찰되었다(도 62a 및 도 62b 참조). 혈장 T_max은 투여 경로에 무관하게, 모든 그룹에서 투여후 1.2 내지 1.6시간에 발생하였다. 결장 조직 T_max은 모든 IC 그룹에서 투여후 1.43 내지 1.86시간에, 및 PO 그룹에서 투여후 2.25 및 2.33시간에 발생하였다(표 46). 유사한 용량 레벨에서, 토파시티닙 시트레이트의 IC 전달(IC, 10 mg/kg)은 PO 전달(PO, 15 mg/kg)과 비교할 때 18배 더 높은 토파시티닙 AUC 결장 조직/혈장 비를 야기하였다(AUC 비 각각 193.76 대 10.6; 표 46). 혈장 및 조직 토파시티닙 노출(AUC_{0-24 h})은 또한 도 63a 내지 도 63c에 도시되어 있다.

[표 46]

DSS-유발 결장염 마우스 모델에서 제12일에 토파시티닙 시트레이트 현탁액의 단일 용량 투여 후 24시간에 걸친 토파시티닙에 대한 약동학적 및 약역학적 파라미터

시토카인

염증성 시토카인 IL-6은 JAK1/JAK2 및 JAK1/TYK2 신호전달 경로를 통한 비제어된 장 염증의 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다(Meyer et al.(2010) J. Inflamm. 7-41).

도 64a 및 도 64b는 제12일에 결장 조직에서 IL-6에 대해 수득된 결과를 도시하고 있다. IL-6 발현은 PO 및 IC 치료 그룹의 혈장(데이터는 제시되지 않음) 및 결장 조직(도 64a) 양자 모두에서 DSS 처리에 의해 유도되었고; 유의한 유도(p < 0.05)가 비투여 동물(그룹 1)과 비교할 때 제12일에 관찰되었다.

혈장에서, 처리 후 1시간 및 3시간에 PO 또는 IC 투여를 통해 토파시티닙 시트레이트로 처리된 그룹에서 IL-6 발현의 억제가 관찰되었고; 처리 후 12시간 및 24시간에 IL-6 발현의 회복(50 내지 100%)이 관찰되었다(데이터는 제시되지 않음).

결장 조직에서, IL-6 발현의 억제는 모든 IC 치료 그룹 및 고용량 PO 그룹(45 mg/kg)에서 결장 조직에서 투여후 24시간에 걸쳐 지속되었다(도 64b). IL-6 억제로부터의 회복은 저용량 PO 그룹(15 mg/kg)에서 투여후 12시간에 관찰되었다.

GM-CSF(JAK2/JAK2 경로의 자극을 통해 활성화된 시토카인)의 농도는, 3 및 10 mg/kg으로 투여된 IC 그룹의 결장 조직에서 발견된 토파시티닙의 높은 노출에도 불구하고, DSS-치료 그룹과 비투여 그룹 사이에 유의적으로 상이하지 않았고, 혈장 또는 결장 조직에서 IC 및 PO 치료 그룹 사이에 GM-CSF 레벨에 있어서 유의적 차이가 없었다(데이터는 제시되지 않음).

예 10 - 입양 T-세포 전달을 이전에 받은 결장염 동물 모델에서의 치료 항체의 국소 맹장내 투여

표적화된 맹장내(IC) 항-마우스-TNFα 항체(아달리무맙의 대용물) 및 항-마우스-인터류킨(IL) 12p40 항체(항-인간-IL12p40 항체의 대용물)의 효능을 입양 T 세포 전달 유발된 만성 결장염 마우스 모델에서 전신 복강내(IP) 주사와 비교하기 위해 일련의 실험이 수행되었다.

재료

시험 시스템

· 종/계통: 마우스, C57Bl/6(공여자) 및 RAG2^-/-(수용자; C57Bl/6 배경)

· 생리학적 상태: 정상/면역결핍

· 연구 시작시의 연령/체중 범위: 6 내지 8주(20 내지 24 g)

· 동물 공급업체: 타코닉(Taconic)

· 무작위화: 마우스는 각각 15마리 마우스의 7개의 그룹, 및 각각 8마리 마우스의 2개의 그룹으로 무작위화되었다.

· 정당화: 수컷 C57Bl/6 야생형 공여자로부터 단리된 T 세포가 수컷 RAG2^-/- 수용자 마우스 내로 전달되어 결장염을 유도하였다.

· 대체: 동물은 연구 과정 동안 대체되지 않았다.

동물 수용 및 환경

· 수용: 마우스는 캐뉼라삽입 수술 전에 케이지당 8 내지 15마리 동물의 그룹으로 수용되었다. 캐뉼라삽입 수술 후, 캐뉼라삽입된 동물은 수술 후 7일 동안 단일-수용되었다. 이 시점 후에, 동물은 전술된 바와 같이 다시 그룹-수용되었다. 비-캐뉼라삽입된 동물(그룹 9)은 케이지당 8마리의 마우스로 수용되었다. 알파-드라이(ALPHA-dri)® 베딩이 사용되었다. 결장염 유도 전에(즉, 캐뉼라삽입 수술 동안), 베딩은 최소 1주에 1회 변화되었다. 결장염 유도 후, 베딩은 2주마다 교체되었고, 이때 더러운 케이지 재료의 1/4가 포획되어 새로운 케이지로 옮겨졌다. 부가로, 그룹 9 동물로부터의 베딩은 케이지 교체 시점에 모든 다른 그룹에 대한 베딩을 보충하는 데 사용되었다.

· 순응: 동물은 연구 시작 전에 최소 7일 동안 순응되었다. 이 기간 동안, 동물은 불량한 상태로 제시된 동물을 거부하기 위해 매일 관찰되었다.

· 환경 조건: 연구는 70+/-5℉의 온도 및 50%+/-20% 상대 습도에서 여과된 공기가 제공된 동물 룸에서 수행되었다. 동물 룸은 시간당 최소 12 내지 15회의 공기 교환을 유지하도록 설정되었다. 룸은 실내를 미광 없이, 12시간 켜짐 및 12시간 꺼짐의 명/암 주기 동안 자동 타이머에 두었다.

· 식품/물 및 오염물: 동물은 랩다이어트(Labdiet) 5053 멸균 설치류 사료로 유지되었다. 멸균수가 자유롭게 제공되었다.

시험 물품: IgG 대조군

· 시험 물품의 명칭: 인비보맙(InVivoMAb) 폴리클로날 래트 IgG

· 소스: 바이오엑셀(BioXCell), 카탈로그 #BP0290

· 저장 조건: 4℃

· 매개물: 멸균 PBS

· 용량: 0.625 mg/마우스; 0.110 mL/마우스 IP 및 IC

· 제제:

○ 제제 안정성: 매일 신선하게 제조

○ 그룹 3의 경우: 각각의 투여일에, 스톡 pAb를 희석하여 2.145 mL의 5.68 mg/mL 용액을 달성하였다.

○ 그룹 4의 경우: 각각의 투여일에, 스톡 pAb를 희석하여 2.145 mL의 5.68 mg/mL 용액을 달성하였다.

시험 물품: 항-IL12 p40

· 시험 물품의 명칭: 생체내 MAb 항-마우스 IL-12 p40

· 소스: 바이오엑스셀, 카탈로그 #BE0051

· 저장 조건: 4℃

· 매개물: 멸균 PBS

· 용량: 0.625 mg/마우스(IP 및 IC); 0.110 mL/마우스 IP 및 IC

· 제제:

○ 제제 안정성: 매일 신선하게 제조

○ 그룹 5의 경우: 각각의 투여일에, 스톡 mAb가 희석되어 1.716 mL의 5.68 mg/mL 용액을 달성하였다.

○ 그룹 6의 경우: 각각의 투여일에, 스톡 mAb가 희석되어 1.716 mL의 5.68 mg/mL 용액을 달성하였다.

시험 물품: 항-TNFα

· 시험 물품의 명칭: 인비보플러스(InVivoPlus) 항-마우스 TNFα, 클론 XT3.11

· 소스: 바이오엑셀(BioXCell), 카탈로그 #BP0058

· 저장 조건: 4℃

· 매개물: 멸균 PBS

· 용량: 0.625 mg/마우스(IP 및 IC); 0.110 mL/마우스 IP 및 IC

· 제제:

○ 제제 안정성: 매일 신선하게 제조

○ 그룹 7의 경우: 각각의 투여일에, 스톡 mAb가 희석되어 1.716 mL의 5.68 mg/mL 용액을 달성하였다.

그룹 8의 경우: 각각의 투여일에, 스톡 mAb가 희석되어 1.716 mL의 5.68 mg/mL 용액을 달성하였다.

방법

연구 설계의 상세는 표 47에 요약되어 있다. 이 연구에 사용된 방법의 상세한 설명은 이하에 제공된다.

[표 47]

연구 설계

*마우스당; **시험 물품은 0.110 mL/animal로 제0일 내지 제42일에 IC 또는 IP 투여되었음; IC = 맹장내 주사; IP = 복강내 주사; QD = 1일 1회; RO= 안와후 눈 출혈

동물의 코호트는 맹장으로의 볼루스 국소 전달의 용이성을 위해 적어도 실험 10일 내지 2주 전에 맹장 캐뉼라의 수술적 이식을 받았다. 충분한 수의 동물이 이식을 받아 충분한 캐뉼라삽입된 동물이 주요 연구에 등록되게 하였다. 부가의 n = 8마리의 동물(그룹 9)은 수술 없음/질환 없음 대조군으로서의 역할을 하였다.

제0일에 그룹 2 내지 8의 수컷 RAG2^-/- 수용자 마우스에 C57BL/6 공여자 마우스로부터의 0.5x10⁶ CD44/CD62L + T-세포의 복강내(IP) 주사에 의해 결장염이 유도되었다. 먼저 80마리의 C57Bl/6 마우스로부터 비장을 수확하고 이어서 밀테니 자기-활성화 세포 분류( Miltenyi Magnetic-Activated Cell Sorting: MACS) 칼럼을 사용하여 CD44^-/CD62L⁺ T 세포를 단리함으로써 공여자 세포가 처리되었다.

투여 방법으로 인한 변동을 최소화하기 위해, 동물은 시험 물품 또는 대조군(매개물 용액 또는 IgG 대조군)의 연속 42일 동안(qdx42d) 3일마다(3x/wk) IP 주사 및 1일 1회 IC 주사 양자 모두에 의해 치료되었다. 그룹은 표 47에 약술되어 있고, 또한 이하와 같이 요약되었다: 그룹 1 = 비치료(질환 없음 대조군); 그룹 2 = 매개물[포스페이트 완충 염수(PBS)](IP) + 매개물(IC); 그룹 3 = IP(IgG) + 매개물(IC); 그룹 4 = 매개물(IP) + IC(IgG); 그룹 5 = 항-IL12p40(IP) + 매개물(IC); 그룹 6 = 매개물(IC) + 항-IL12p40(IC); 그룹 7 = 항-TNFα(IP) + 매개물(IC); 그룹 8 = 매개물(IP) + 항-TNFα(IC); 그룹 9 = 수술 없음, 비치료(캐뉼라삽입 없음 및 질환 없음 대조군(베딩을 위한 감시 동물)). 시험 물품으로의 치료는 제0일에 개시되었고, 표 47에 약술된 바와 같이 제42일까지 계속되었다.

모든 수용자 마우스는 매일 칭량되었고, 설사 및/또는 혈변의 존재에 대해 시각적으로 평가되었다. 케이지는 제7일에 시작하여 2주마다 교체되었고, 새로운 케이지로의 전달을 위해 더러운 케이지 재료의 1/4를 포획하기 위해 주의하였다. 제13일에, 혈액은 RO 눈 채혈을 통해 수집되었고, 원심분리되었고, 혈장이 분취되었고(50 μL 및 나머지), 하류 분석을 위해 동결되었다. 펠릿화된 세포가 완충제 내에 재현탁되어 CD45⁺/CD4⁺ 이벤트의 FACS 분석에 의해 T 세포의 존재를 결정하였다.

투여 후 제13일에, 모든 생존 마우스로부터의 말초 혈액이 CD45+/CD4+ T 세포의 존재로부터 유동 세포측정법에 의해 분석되었다.

마우스는 결장염 중증도의 정도를 평가하기 위해 제14일(투여전; 기준선), 제28일 및 제42일(안락사 전)에 고화질 비디오 내시경검사를 받았다. 내시경검사 동안 식별된 질환의 가장 중증 영역에서 각각의 동물로부터 이미지가 캡쳐되었다. 대변 점조도가 제14일, 제18일 및 제42일에 본 명세서에 설명된 파라미터를 사용하여 내시경검사 동안 스코어링되었다.

질환 활성도 지수(DAI)가 체중(BW) 손실 스코어, 결장염 스코어, 대변 점조도 스코어의 조합을 사용하여 계산되었다. DAI(0 내지 13의 조합 값)는 질환 강도의 전체 평가를 제공하기 위해 결장염 스코어, 대변 점조도 스코어 및 BW 손실 스코어를 사용하여 계산되었다(표 48 참조). 사망률에 의해 도입될 수도 있는 임의의 편향을 제한하기 위해 예정에 없던 사망이 있는 동물로부터의 스코어가 이월되었다.

모든 그룹으로부터의 동물은 내시경검사 후 제42일 및 투여 3시간 후에 CO₂ 흡입에 의해 안락사되었다. 최종 혈액 샘플이 염증성 시토카인의 생물분석을 위해 수집되었고, 조직 샘플이 조직병리학적 평가를 위해 수집되어 고정되었다. 이들 샘플로부터 수득된 혈장은, 하나의 튜브에 50 μL(생물분석)에, 제2 튜브에 나머지(TBD)로 2개의 개별 극저온튜브 내로 분할되었다. 맹장 및 결장 내용물이 제거되었고, 내용물은 수집되고, 칭량되고, 개별 극저온바이알에서 급속 동결되었다. 장간막 림프절이 수집되어 액체 질소 내에서 급속-동결되었다. 소장이 절제되고 헹굼되었고, 회장의 최원위 2-cm가 포르말린에 24시간 동안 배치되고, 이어서 후속 조직학적 평가를 위해 70% 에탄올로 전달되었다. 파이어판이 소장으로부터 수집되었고, 액체 질소 내에서 급속-동결되었다. 결장이 헹굼, 측정, 칭량되고, 이어서 6 cm 길이로 트리밍되고, 상기 예들에 설명된 바와 같이 5개의 조각으로 분할되었다. 결장의 최근위 1-cm가 개별적으로 칭량되고, 시험 물품 레벨의 후속 생물분석(PK)을 위해 급속-동결되었다. 나머지 5-cm의 결장 중에서, 최원위 및 최근위 1.5-cm 절편이 각각 24시간 동안 포르말린 내에 배치되었고 이어서 후속 조직학적 평가를 위해 70% 에탄올로 전달되었다. 중간 2-cm 부분이 종방향으로 이등분되었고, 각각의 조각은 칭량되어 2개의 개별 극저온튜브에 배치되고 액체 질소 중에서 급속 동결되었고; 샘플 중 하나는 시토카인 분석을 위해 사용되었고 다른 샘플은 미엘로퍼옥시다제(MPO) 분석을 위해 사용되었다. 모든 혈장 및 동결된 결장 조직 샘플은 종점 분석을 위해 사용할 때까지 -80℃에서 저장되었다.

결장 중량(mg) 대 길이(cm) 비가 개별 마우스에 대해 계산되었다.

이 연구에 사용된 프로토콜의 더 상세한 설명이 이하에 설명된다.

맹장 캐뉼라삽입

동물은 이소플루란 마취 하에 배치되었고, 맹장은 복부 내의 중간선 절개부를 통해 노출되었다. 작은 점 절개부가 원위 맹장에 형성되었고, 이를 통해 캐뉼라의 1 내지 2 cm가 삽입되었다. 절개부는 5-0 실크를 사용하여 주머니-스트링 봉합사로 폐쇄되었다. 절개부가 좌측 복벽에 형성되었고, 이를 통해 캐뉼라의 원위 단부가 삽입되고 등의 등쪽 측면으로 피하로 압박되었다. 부위는 복벽을 폐쇄하기 전에 가온된 염수로 충분히 세척되었다. 소형 절개부가 견갑골 사이의 등의 피부에 형성되어, 캐뉼라의 팁을 노출시켰다. 캐뉼라는 봉합사, 상처 클립 및 조직 접착제를 사용하여 제 위치에 고정되었다. 모든 동물은 1 mL의 따뜻한 멸균 염수를 받았고(피하 주사) 케이지로 복귀 전에 완전히 회복될 때까지 면밀히 모니터링되었다. 모든 동물은 부프레노르핀을 0.6 mg/kg BID로 처음 3일 동안, 및 베이트릴을 10 mg/kg QD로 수술 후 처음 5일 동안 투여받았다.

질환 유도

C57Bl/6 수용자로부터 단리 및 정제된 0.5 x 10⁶ CD44^-/CD62L⁺ T 세포(PBS 내)의 IP 주사(200 μL)에 의해 수컷 RAG2^-/- 마우스에서 제0일에 결장염이 유도되었다.

공여자 세포 수확

전체 비장이 C57Bl/6 마우스로부터 절제되어 즉시 빙냉 PBS 내에 배치되었다. 비장은 해리되어 단일 세포 현탁액을 산출하였고, 적혈구가 용해되었다. 비장은 이어서 MACS에 의한 CD44^-CD62L⁺ 분류 전에 CD4⁺ 풍부화를 위해 처리되었다.

투여

표 47을 참조하라.

체중 및 생존

동물은 치료 그룹 사이의 가능한 차이 및/또는 치료로부터 생성된 가능한 독성을 평가하기 위해 매일 관찰되었다(이환율, 생존, 설사 및/또는 혈변의 존재). 동물은 매일 칭량되었고, 제0일에 대한 그 퍼센트 체중이 계산되었다.

사망 또는 빈사 상태로 발견된 동물

동물은 매일 모니터링되었고, 30% 초과의 체중 손실을 나타내는 동물은 안락사되었고, 샘플 수집되지 않았다.

내시경검사

각각의 마우스는 이소플루란 마취 하에서, 작은 동물 내시경(칼 스토르츠 엔도스코프(Karl Storz Endoskope), 독일)을 사용하여 제14일(투여전; 기준선), 제28일 및 제42일(안락사 전)에 비디오 내시경검사를 받았다. 각각의 내시경 절차 동안, 정지 이미지 뿐만 아니라 비디오가 결장염의 정도 및 치료에 대한 반응을 평가하기 위해 기록되었다. 부가적으로, 내시경검사 동안 식별된 질환의 가장 중증 영역에서의 각각의 동물로부터의 이미지가 캡쳐되었다. 결장염 중증도는 0 내지 4 스케일을 사용하여 스코어링되었다(0 = 정상; 1 = 혈관분포의 손실; 2 = 혈관분포 및 이쇄성의 손실; 3 = 이쇄성 및 미란; 4 = 궤양화 및 출혈). 추가로, 본 명세서에 설명된 스코어링 시스템을 사용하여 내시경검사 중에 대변 점조도가 스코어링되었다.

샘플 수집

최종 혈액(혈장 및 세포 펠릿), 파이어판(그룹 1 내지 8만), 소장 및 결장 mLN(그룹 1 내지 8만), 맹장 내용물, 결장 내용물, 소장 및 결장이 이하와 같이 안락사 시에 수집되었다.

혈액: 최종 혈액이 심장 천자에 의해 수집되었고, 혈장이 이들 샘플로부터 생성되었다. 최종 혈장은, 하나의 튜브에 50 μL(생물분석)에, 제2 튜브에 나머지(TBD)로 2개의 개별 극저온튜브 내로 분할되었다.

장간막 림프절: 장간막 림프절이 수집, 칭량, 액체 질소 중에서 급속-동결, 및 -80℃에서 저장되었다.

소장: 소장은 절제되고 헹굼되었고, 회장의 최원위 2-cm가 포르말린에 24시간 동안 배치되고, 이어서 후속 조직학적 평가를 위해 70% 에탄올로 전달될 것이다.

파이어판: 파이어판이 소장으로부터 수집되었다. 수집된 파이어판은 칭량, 액체 질소 중에서 급속-동결, 및 -80℃에서 저장되었다.

맹장/결장 내용물: 맹장 및 결장은 각각의 동물로부터 제거되었고, 내용물이 수집, 칭량, 및 개별 극저온바이알 내에서 급속-동결되었다.

결장: 각각의 결장은 본 명세서에 약술된 바와 같이 헹굼, 측정, 칭량되고, 이어서 6-cm 길이로 트리밍되고, 5개의 조각으로 분할되었다. 결장의 최근위 1-cm가 개별적으로 칭량되고, 시험 물품 레벨의 후속 생물분석(PK)을 위해 급속-동결되었다. 나머지 5-cm의 결장 중에서, 최원위 및 최근위 1.5-cm 절편이 24시간 동안 포르말린 내에 배치되었고 이어서 후속 조직학적 평가를 위해 70% 에탄올로 전달되었다. 중간 2-cm 부분이 종방향으로 이등분되었고, 각각의 조각은 칭량되어 2개의 개별 극저온튜브에 배치되고 액체 질소 중에서 급속 동결되었고; 이들 샘플 중 하나는 시토카인 분석을 위해 사용되었고 다른 샘플은 미엘로퍼옥시다제 분석을 위해 사용되었다.

결장 조직 내의 시토카인 레벨

시토카인 레벨(IFNγ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-1β, IL-6, IL-12 p40, 및 TNFα)이 다중 분석에 의해 결장 조직 균질물(모든 그룹)에서 평가되었다. 미엘로퍼옥시다제 레벨이 결장 조직 균질물(모든 그룹)에서 ELISA에 의해 평가되었다.

조직병리학

71마리 마우스로부터의 회장, 근위 결장 및 원위 결장 샘플이 10% 중성 완충 포르말린 내에 고정되었다. 샘플은 부분당 3개의 단면으로 트리밍되고 동물당 2개의 블록으로 상용적으로 처리되었다(1개의 블록에 회장, 제2 블록에 근위 및 원위 결장). 각각의 블록으로부터의 1개의 슬라이드가 대략 5 미크론으로 절편화되었고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색되었다. 유리 슬라이드가 전문 학위를 취득한 수의학 병리학자에 의해 광학 현미경검사로 평가하였다. 회장, 근위 결장 및 원위 결장 샘플은 개별적으로 스코어링되었다. H&E-염색된 샘플 내의 병변은 중증도 스코어 0 내지 51이 주어졌다(0=존재하지 않음/정상, 1=최소, <10%의 이환 조직; 2=경도, 10 내지 25%의 이환 조직; 3=중등도, 26 내지 50%의 이환 조직; 4=현저함, 51 내지 79%의 이환 조직; 5=중증, >75%의 이환 조직). 염증, 음와 손상, 미란, 및 증식증 스코어는 함께 가산되어 각각의 샘플에 대한 합산 결장염 스코어를 결정하였다.

림프구 카운트가 샘플의 하위세트: 그룹 2(매개물), 7(항-TNF-알파 IP; 매개물 IC), 및 8(항-TNF-알파 IC; 매개물 IP)로부터의 근위 및 원위 결장에서 수행되었다. 조직의 각각의 조각에서, 무작위로 식별된 부위가 내강으로부터 점막내근육까지 연장하는 대략 4개의 절편으로 분할되었고; 100 ㎛2 필드가 근위 결장에서 사용되었고, 50 ㎛2 필드가 점막 두께의 차이로 인해 원위 결장에서 사용되었다. H&E-염색된 슬라이드를 사용하여, 림프구 형태(응축된 염색질을 갖는 작은 원형 핵)를 갖는 세포의 수가 상위 표면 상피 내에서, 내강으로부터 점막내근육까지 각각의 필드 내에서, 그리고 인접한 점막하 혈관 주위의 100 ㎛2 필드 내에서 카운팅되었다.

통계적 분석

도면에 제시된 바와 같이, 비-파라미터 데이터가 크루스칼-왈리스 검정(Kruskal-Wallis test)에 의해 분석되었고, 던 다중 비교 검정(Dunn's multiple comparisons test)이 모든 그룹을 서로 비교하는 데 사용되었고, 개별 쌍별 비교가 만 휘트니 U-검정(Mann Whitney U-Test)에 의해 분석되었다. 모든 통계적 분석은 그래프패드 프리즘 7(미국 캘리포니아주 라호야)을 사용하여 수행되었다.

결과

생존

관찰된 사망률은 수술적 개입, 면역학적으로 손상된 동물에서의 T-세포 전달, 이어서 6-주 연구 기간에 걸친 결장염의 만성 발생을 포함하는 설계가 제공되면 예상된 범위 내에 있었다(Ostanin DV et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009, 296(2):G135-G146).

동물의 생존이 비교되었고; 매개물 또는 IgG 대조군과 비교하여 어느 하나의 투여 경로에 의한 항-IL12p40 및 항-TNFα의 처리에서 생존률의 어떠한 유의한 차이도 발견되지 않았다(p>0.08, 로그-순위; 카플란-마이어). 동물 사망 시기는 종방향으로 평가된 체중과 같은 효능 종점의 변화에 대응하지 않았다. 상기에 언급된 바와 같이, BW 손실, 대변 점조도 및 결장염 중증도를 포함하는 DAI 스코어의 변화는 사망률에 의해 도입될 수도 있는 임의의 편향을 제한하기 위해 이월되었다.

결장 중량:길이 비

평균 결장 중량:길이 비는 비투여(그룹 1)에 비교하여 매개물 대조군 동물(그룹 2)에서 유의하게 상승되었고; 평균 결장 중량:길이 비의 어떠한 다른 유의한 차이도 관찰되지 않았다.

질환 활성도 지수

질환 활성도 지수는 표 48에 나타낸 스코어링 시스템으로부터의 총 스코어를 사용하여 각각의 마우스에서 결정되었다.

[표 48]

질환 활성도 지수 스코어링 시스템

도 65의 데이터는 항-TNFα 항체를 맹장내 투여한 마우스(그룹 8)가 연구의 제42일에 항-TNFα 항체를 복강내 투여한 마우스(그룹 7)와 비교하여 감소된 질환 활성도 지수(DAI)를 가졌다는 것을 보여준다. 도 67의 데이터는 항-IL12 p40 항체를 맹장내 투여한 마우스(그룹 6)가 연구의 제28일 및 제42일에 항-IL12 p40 항체를 복강내 투여한 마우스(그룹 5)와 비교하여 감소된 질환 활성도 지수(DAI)를 가졌다는 것을 보여준다.

결장 조직에서의 염증성 시토카인

염증성 시토카인의 농도가 매개물 또는 IgG 대조군의 결장 조직에서 평가되었다.

IL 17A, IL-4, TNFα, 및 IL-22를 포함한 염증성 시토카인의 유의한 감소는 결장 조직에서 매개물(IP/IC) 대조군 또는 그 각각의 IgG 대조군(IC 또는 IP)과 비교될 때 항-TNFα로 치료된 그룹(IC(그룹 8) 또는 IP(그룹 7))에서 발견되었다(도 66). 항-TNFα 항체 IC로 치료된 마우스(그룹 8)는 연구의 제42일에 평가될 때 항-TNFα IP로 치료된 마우스(그룹 7)의 결장 조직에서의 레벨과 비교하여 결장 조직에서 TNFα, IL-17A, 및 IL-4의 감소된 레벨을 가졌다.

IL-22, IL-6, IL17A, TNFα, IL-1b 및 IFNγ 시토카인의 유의한 감소는 결장 조직에서 매개물(IP/IC) 대조군과 비교될 때 항-IL12p40(IP 또는 IC)으로 치료된 그룹에서 발견되었다(도 68). 항-IL12 p40 항체를 맹장내 투여한 마우스(그룹 6)는 매개물-투여된 대조군 마우스(그룹 2)에서의 결장 조직에서의 레벨과 비교하여 결장 조직에서의 IFNΚ, IL-6, IL-17A, TNFα, IL-22 및 IL-1b의 감소된 레벨을 가졌다.

체중 손실

항-TNFα 항체 또는 항-IL12p40 항체의 전신(IP) 또는 국소(IC) 투여로의 치료는 제0일 내지 제42일까지 시간 경과에 따른 체중(BW) 손실의 유의한 감소를 야기하였다.

제0일 내지 제42일까지의 실험 과정에 걸친 체중 변화가 도 69a 및 69b에 도시되어 있다. 결장염의 유도 후 첫주 내에 질환의 명백한 징후는 관찰되지 않았다. PBS 매개물 및/또는 IgG로 치료된 대조군에서, BW 손실은 제14일 내지 제16일까지 시작되지 않았고, 급성기 동안 전달 후 제3주 및 제4주에 계속되었다. 체중 손실은 제42일에 연구 종결까지 유지되었다. IP 또는 IC를 통한 항-TNFα 항체 또는 항-IL12p40 항체의 투여는 제21일 내지 제42일까지 유지된 체중 증가와 함께 제0일 내지 제42일까지 BW 손실(%)의 AUC의 유의한 감소를 가졌다(도 69a 및 도 69b). 전체적으로, 항-IL12p40 항체의 맹장내 투여는 모든 치료 그룹의 매개물 대조군 양과 비교하여 제0일 ~ 제42일로부터 체중 손실의 가장 조기의 회복 및 전체 BW 감소의 가장 유의한 감소를 가졌다(도 69b).

조직병리학 결장염 스코어

염증, 음와 손상, 간헐적 미란, 및 상피 증식증을 포함하는 회장염 및 결장염의 병변이 이 모델에서 T-세포 전달로 유도되었다. 병변은 회장 절편에서 가장 덜 중증이었고, 근위 결장에서 가장 중증이었다. 항-IL12p40 및 항-TNFα의 IP 및 IC 투여 양자 모두는 PBS 매개물 대조군과 비교하여 총 회장염/결장염 스코어의 감소를 야기하였다. 표적화된 IC 항-TNFα 치료는 근위 및 원위 결장 조직에서 경로(IP 또는 IC)에 의해 제공된 매개물 대조군과 비교될 때 평균 조직병리학적 스코어에서 유의한 개선을 나타내었다(도 70).

림프구 카운트

표적화된 IC 항-TNFα 처리는 매개물 대조군과 비교할 때 내부 내강으로부터 근위 결장의 점막하층까지 모든 카운팅된 영역에서 가장 큰 크기의 림프구 감소를 나타내었다(그룹 8 대 그룹 2, P < 0.05*, 도 69a). 더 적은 정도이긴 하지만, 림프구 카운트 감소의 유사한 경향이 원위 결장에서 발견되었다. 결과를 도 71a 내지 도 71d에 나타낸다. 모든 필드에 대한 평균 카운트 및 스코어는 일반적으로 매개물-치료된 동물에서 가장 높았고(그룹 2, 데이터는 나타내지 않음), IP(그룹 7, 데이터는 나타내지 않음) 또는 IC(그룹 8, 도 71b)에 의해 항-TNFα를 제공받는 것들에서 더 낮았다.

따라서, 매개물 대조군과 비교할 때 표적화된(IC) 항-TNFα 항체를 투여한 동물에게서 유의하게 감소된 체중 손실(%), 감소된 질환 활성도 지수, 개선된 조직학적 스코어 및 감소된 조직 염증성 시토카인이 발견되었다. 표적화된 IC 전달은 전신(IP) 항-TNFα 항체와 비교할 때, 내강으로부터 근위 결장의 점막하층까지의 총 조직학적 스코어 및 림프구 카운트의 종점에서 상당히 더 효과적이었다.

예 11 - 암컷 요크셔 돼지에서 섭취 가능 2-노즐 제트 전달 디바이스를 통한 십이지장내 투여 후 세마글루티드의 생체이용률의 평가

내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통해 정맥내(IV), 피하(SC), 또는 십이지장내(ID) 투여 후에 암컷 요크셔 돼지에서 세마글루티드의 혈장 약동학을 결정하기 위해 연구가 수행되었다.

시험 물품

1.34 mg/mL의 세마글루티드 농도를 갖는 오젬픽(OZEMPIC®)(세마글루티드 용액)이 본 연구에 사용되었다.

섭취 가능 디바이스 구성

각각의 섭취 가능 디바이스는 물질 저장조; 가스 저장조; 일방향 덕빌 밸브; 피스톤; 180도 이격되어 방사상으로 구성된 2개의 노즐; 캡슐의 대향 측면 상의 2개의 전단 핀(직경 0.9 mm, 길이 2.5 mm); 및 섭취 가능 디바이스로부터 시험 물품의 원격 공압 촉발 및 배출을 허용하기 위해 디바이스의 일 단부에 부착된 공압 제어 라인(폴리에테르에테르케톤(PEEK) 튜빙)을 포함하는 캡슐로서 구성되었다. 전단 핀은 가스 저장조 내에 내부 힘을 다시 유지하기에 충분한 유한(전단) 강도를 갖는 취성 3D-인쇄된 중합체 재료였다. 섭취 가능 디바이스를 사용하기 위해, 물질 저장조는 시험 물품으로 충전되고; 가스 저장조는 가스로 충전되어(일방향 덕빌 밸브를 통해) 제트로서 섭취 가능 디바이스로부터 시험 물품 유체를 배출하기 위한 구동력을 제공하고; 공압 제어 라인은 섭취 가능 디바이스로부터 시험 물품의 공압식 촉발 및 배출을 허용하고; 전단 핀은 압축 가스에 의해 제공되는 힘을 구속하고 공압 제어 라인을 통해 인가되는 공압 임펄스에 의해 파괴되고; 전단 핀의 파괴는 저장/인가된 압력이 노즐을 신속하게 개방하고 제트를 형성하게 한다.

사용 직전에, 각각의 섭취 가능 디바이스는 압력 챔버 내에 배치되고 압력 챔버를 공기 압축기에 부착함으로써 압축되었다. 표적 압력은 320 psig로 설정되었고, 압축 공기는 섭취 가능 디바이스 가스 챔버 내에 저장되고, 일방향 덕빌 밸브를 통해 보유되었다. 섭취 가능 디바이스를 압축한 후, 밀봉 플러그가 덕빌 밸브에 적용되었고, 시아노아크릴레이트로 접착되었다.

명목상, 0.450 mL의 시험 물품이 수동 충전 절차를 사용하여 섭취 가능 디바이스의 물질 저장조 내에 로딩되었다. 섭취 가능 디바이스는 시험 물품을 로딩하기 전 및 후에 칭량되었고, 섭취 가능 디바이스 내에 로딩된 시험 물품의 실제 양이 결정되었다. 시험 물품이 로딩된 섭취 가능 디바이스는 이어서 시험 물품이 로딩된지 1주 이내에 사용을 위해 생체내 연구 부위로 운송되었다. 연구 대상체로의 시험 물품 전달이 완료된 후, 섭취 가능 디바이스는 다시 칭량되었고, 전달된 시험 물품의 양이 결정되었다. 전형적으로, 대략 0.050 mL가 시험 물품 전달이 완료된 후에 섭취 가능 디바이스 내에 보유되었다. 따라서, 대략 0.400 mL의 시험 물품이 각각의 섭취 가능 디바이스로부터 분배되었다.

섭취 가능 디바이스를 통한 시험 물품 용액의 전달에 대한 파라미터의 요약이 이하에 제공된다. 초기 및 최종은 각각 시험 물품에 대한 분배 기간의 시작 및 종료 시의 값을 칭한다.

· 내부 압력(미리 압축된 가스의 압력): 약 320 psig

· 섭취 가능 디바이스 내의 미리 압축된 가스 체적: 약 370 마이크로리터(초기) 내지 약 770 마이크로리터(최종)

· 노즐 직경: 0.35 mm

· 노즐 길이: 2 mm

· 노즐 목부 기하구조: 원형, 날카로운-에지가 있는 오리피스

· 피스톤 직경: 9.6 mm

· 피스톤 마찰: 10 N(피스톤 상의 하나(1개)의 O-링)

· 마찰 압력 손실: 약 20 psig

· 유체 압력: 약 300 psig(피크; 초기) 내지 약 95 psig(최소; 최종)

· 제트 속도: 약 36.5 m/s(피크; 초기) 내지 약 20 psig(최소; 최종)

· 평균 제트 속도: 약 26 내지 27 m/s

· 유체 분배 시간(총): 약 80 ms

· 제트 충돌력: 약 0.13 N(피크; 초기) 내지 약 0.04 N(최소; 최종)

· 제트 충돌 압력: 193 psig(피크; 초기) 내지 약 60 psig(최소; 최종)

· 제트 전력: 2.3 W(피크; 초기) 내지 약 0.4 W(최소; 최종)

· 제트 직경: 약 0.35 mm(초기)

· 노즐 스탠드-오프 거리: ≥ 1.5 mm

· 디바이스 직경: 11.6 mm

· 디바이스 길이: 약 34 내지 36 mm

생체내 연구 설계

총 11마리의 건강한 암컷 요크셔 돼지(수스 스크로파 도메스티쿠스)가 연구에 사용되었다: ID 투여의 경우 n=5, IV 투여의 경우 n=3, 및 SC 투여의 경우 n=3. 각각의 돼지는 연구의 개시시에 약 25 내지 30 kg으로 칭량되었다. 돼지당 0.5 mg 세마글루티드의 고정 용량(~0.02 mg/kg)이 내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스(그룹 1)를 통해 십이지장내로(ID) 투여되었고; 0.02 mg/kg 용량이 IV(그룹 2) 및 SC(그룹 3) 용량 그룹의 각각의 돼지에게 투여되었다. 연구 설계는 이하의 표 49에 나타낸다.

[표 49]

연구 설계

세마글루티드 용액이 투여일에 t=0에 투여되었다. 동물은 케타민(대략 10 내지 20 mg/kg), 크실라진(대략 1 내지 2 mg/kg) 및 아트로핀(대략 0.02 내지 0.04 mg/kg)을 함유하는 칵테일의 근육내 주사로 마취되었다. 동물은 삽관되고, 투여가 완료될 때까지 필요에 따라 이소플루란(산소 중 대략 3 내지 5% 1 내지 4 L/분)을 사용하여 유지되었다. 동물을 투여 후에 깨웠다.

투여 경로

십이지장내(ID) 투여를 위해, 섭취 가능 디바이스는 작업 채널을 통해 내시경(올림푸스 CV60 타워에 부착된 올림푸스 OSF-V60)에 부착되었고, 십이지장의 제3(하위/수평) 부분(D3)을 식별하기 위해 카메라 시각화와 함께 유문 괄약근 내로 조작되었다. 올바른 영역에 섭취 가능 디바이스의 배치의 확인 후에, 내시경은 유문 괄약근 외부로 후퇴되었고, 섭취 가능 디바이스를 십이지장의 D3 영역에 남겨두었다. 장 벽의 이완 및 섭취 가능 디바이스에 대한 가려진 시야를 중지 및 관찰한 후, 섭취 가능 디바이스는 공압 제어 라인을 통해 촉발되어 시험 물품을 십이지장에 전달하였다. 용량을 배출한 후, 주사 부위의 시각적 관찰을 위해 내시경은 다시 전진되었다. 캡슐 및 내시경은 이어서 신체 외부로 후퇴되었다.

정맥내(IV) 투여를 위해, 시험 물품은 볼루스 용량을 통해 가장자리 귀 정맥 내로 정맥내 투여되었고, 이어서 필요한 경우에 염수로 1 mL 플러싱하였다.

피하(SC) 투여를 위해, 시험 물품이 돼지의 기저부에서 직접 등쪽 피하 공간 내에 투여되었다. 투여 부위는 부드럽게 면도되었고, 주사 부위를 식별하기 위해 마커 펜으로 원을 그렸다.

샘플링

각각의 혈액 샘플(~2.0 mL)은 직접 정맥천자를 통해 각각의 돼지의 경정맥(또는 다른 적합한 혈관)으로부터 채취되었다. 샘플은 항응고제로서 K2EDTA를 갖는 냉각된 튜브 내에 수집되었고, 다수회 반전되어 혼합되었다. 혈액 샘플은 원심분리까지 습윤 얼음 상에서 유지되었다. 혈액 샘플은 4℃의 온도에서 3,000 xg에서 5분 동안 원심분리되었다. 모든 샘플은 처리 전체에 걸쳐 냉각 상태로 유지하였다. 혈장은 미리 표지된 2-mL 마이크로원심분리 튜브 내에 수집되었고, 추가의 분석까지 -60℃ 내지 -80℃의 온도를 유지하도록 설정된 동결기 내에 배치되었다. 샘플은 투여 전에 채취되었고, 이어서 투여 후 1, 3, 6, 8, 24, 72, 144 및 240시간 후에 다시 채취되었고, 생물분석 분석을 위해 현장외 실험실로 보내졌다. 투여 240 시간 후 혈액 수집 후에, 동물은 안락사 용액 IV 볼루스 투여를 통해 안락사되었다.

분석

샘플은 변형된 LC-MS/MS 방법(Kapitza, C. et al., J. Clin. Pharm. (2015) 55(5) pp. 497-504)을 사용하여 처리되고 분석되어 농도 범위 5 내지 500(BLQ 샘플에 대해) 내의 돼지 혈장을 정량화하였고 50 내지 1000 ng/mL에서 돼지 혈장을 정량화하였다. 리라글루티드가 내부 표준(IS)으로서 사용되었다. 분석은 각각 질량 전이 m/z 1029.468 > 136.124 Da(세마글루티드) 및 m/z 938.9 > 1266.99 IS(Da)를 갖는 MRM 모드에서 양의 이온을 모니터링하는 워터스 제보(Waters Xevo)-TQ-S LC-MS/MS 분광계를 사용하여 수행되었다. LC 시스템은 Waters Acquity™ UPLC® 시스템이었고, LC 칼럼은 인피니티랩 포로쉘(InfinityLab Poroshell) 120 보너스-RP, 2.1 x 150 mm, 2.7 ㎛였다. 정량화가 피크 면적 및 가중 선형 회귀(1/x²)에 의해 수행되었다. 세마글루티드에 대한 정량 하한치(LLOQ)는 5 ng/mL였다. 모든 데이터 및 약동학적 파라미터가 분석되어, 미국 캘리포니아주 라호야 소재의 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 윈도우용 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 7.00을 사용하여 그래프화되었다. 시간에 대한 농도 곡선하 면적(AUC)이 제1 샘플 수집 시점(투여 전, 시간 0)으로부터 샘플 수집의 마지막 시점(투여 후 240시간)까지의 사다리꼴 규칙으로 계산되었다((AUC)_T0-T240h)). 비-구획 분석이 각각의 대상체에 대한 PK 파라미터를 결정하는 데 사용되었다. AUC_T0-T240h, C_max 및 T_max가 각각의 대상체에 대해 결정되었다. IV(그룹 2) 및 SC(그룹 3) 투여와 비교하여 ID 투여(그룹 1)를 통한 세마글루티드의 생체이용률이 결정되었다.

결과

연구 결과는 표 50에 나타냈고, 도 72a 내지 도 72c는 내시경으로 배치된 섭취 가능 디바이스를 통한 ID 투여(도 72a); IV 투여(도 72b); 및 SC 투여(도 72c) 후 시간 경과에 따른 혈액 내의 세마글루티드 농도를 도시하고 있다.

ID 투여를 통한 세마글루티드의 생체이용률은 IV 또는 SC 투여에 대해 결정되었다. 결과를 표 50에 나타낸다.

[표 50]

돼지에서의 세마글루티드 혈장 PK

^a 용량에 대해 보정된 AUC가 생체이용률을 계산하는 데 사용되었음.

예 12-암컷 요크셔 돼지에서 내시경 바늘 주사를 통한 십이지장내 투여 후의 아달리무맙의 생체이용률의 평가

내시경 주사 바늘을 통한 십이지장내(ID) 투여 후 암컷 요크셔 돼지에서 아달리무맙의 혈장 약동학을 평가하기 위해 2개의 연구가 수행되었다. 결과는 2-노즐 제트 전달 디바이스, SC 또는 IV를 통한 아달리무맙의 투여 후에 수득된 것들(예 5)과 비교되었다.

시험 물품

약 100 mg/mL의 아달리무맙 농도를 갖는 수성 완충제 중의 아달리무맙.

생체내 연구 설계

~25 내지 40 kg의 체중을 갖는 총 5마리의 건강한 암컷 요크셔 돼지(수스 스크로파 도메스티쿠스)가 이들 연구에 사용되었는데, 제1 연구에 3마리 및 제2 연구에 2마리가 사용되었다. 각각의 동물은 주사 바늘을 통한 십이지장내(ID) 투여를 통해 시험 물품을 받았다. 연구 설계는 이하의 표 51에 나타낸다.

[표 51]

동물은 케이지당 1마리씩 수용되었고, 투여 전에 최소 12시간 동안 금식되었다. 투여 후 4시간 후에 음식물을 다시 공급하였다. 물은 자유롭게 공급하였다.

십이지장내(ID) 투여가 이하와 같이 수행되었다. 내시경 주사 바늘을 갖도록 구성된 내시경(올림푸스 CV60 타워에 부착된 올림푸스 OSF-V60)이 십이지장의 제3(하위/수평) 부분(D3)을 식별하기 위해 카메라 시각화와 함께 유문 괄약근 내로 조작되었다. 올바른 영역에 내시경 주사 바늘의 배치의 확인 후에, 내시경은 유문 괄약근 외부로 후퇴되었고, 주사 디바이스를 십이지장의 D3 영역에 남겨두었다. 일단 내시경 주사 바늘이 올바른 영역에 배치되었다는 것이 확인되면, 대략 0.5 mL의 염수가 점막의 고유판 내에 주사되어 점막에 작은 수포를 생성하였다. 제제는 이어서 수포 내로 주사되었고, 대략 0.8 mL의 염수로 플러싱되었다. 동물은 1시간 혈액 수집 시점에 걸쳐 마취 하에 유지되었다. 모든 다른 혈액 수집은 마취의 사용 없이 돼지에서 수행되었다.

샘플링

각각의 혈액 샘플은 돼지 경정맥 또는 다른 적합한 혈관으로부터 직접 정맥천자를 통해 수집되었고, 항응고제로서 K2-EDTA를 포함하는 냉각된 튜브 내에 배치되고, 수회 반전하여 혼합되었다. 혈액 샘플은 원심분리까지 습윤 얼음 상에서 유지되었다. 혈액 샘플은 4℃의 온도에서 3,000 xg에서 5분 동안 원심분리되었고, 처리 전체에 걸쳐 냉각되었다. 혈장은 미리 표지된 폴리프로필렌 튜브 내에 수집되었고, 분석 전에 -60 내지 -80℃를 유지하도록 설정된 동결기에 배치되었다.

혈장 샘플이 모든 동물에서 투여 전, 투여 후 1, 3, 6, 8, 24, 72, 144 및 240시간에 수집되었고 생물분석 분석을 위해 현장외 실험실로 보내졌다. 샘플은 알파 다이아그노스틱스, 인크.(Alpha Diagnostics, Inc.)로부터의 아달리무맙(항-TNF-알파) ELISA 키트(카탈로그 #200 310-AHG)를 사용하여 처리되고 분석되었다. 모든 혈장 샘플은 1:100 희석에 의해 희석되었다. 희석된 샘플은 이중으로 처리되었고, 평균 광학 밀도(O.D.)가 스펙트라맥스(SpectraMax) 플레이트 판독기를 사용하고 분석을 위해 소프트맥스 프로(SoftMax Pro) 소프트웨어를 이용하여 측정되었다. 정량 하한치(LLOQ)가 블랭크 표준 O.D. 값의 평균에 블랭크 O.D.의 10X 표준 편차값을 가산함으로써 계산되었다. 아달리무맙의 평균 농도는 4-파라미터 로그 피트 표준 곡선에 다시 내삽되었고, 후속적으로 희석 배율을 곱하여 최종 보정된 아달리무맙 농도를 수득하였다. 모든 데이터 및 약동학적 파라미터가 분석되어, 미국 캘리포니아주 라호야 소재의 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 윈도우용 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 7.00, www.graphpad.com(그래프패드 프리즘 7)을 사용하여 그래프화되었다. 농도 곡선하 면적(AUC)은 사다리꼴 공식으로 계산되었다.

결과

PK 분석은 제1 연구로부터의 1마리의 동물 및 제2 연구로부터의 1마리의 동물이 혈장 내의 정량가능한 레벨의 아달리무맙을 가졌음을 나타냈다. 이들 2마리 동물에 대한 평균(AUC)_T0-T240h이 결정되었고, 결과를 예 5, 구체적으로, 예 5 그룹 3(320 psig의 내부 압력을 갖는 섭취 가능 제트 전달 디바이스를 통한 ID 투여), 그룹 4(SC) 및 그룹 5(IV)로부터의 데이터의 하위세트와 비교하여 도 73에 나타낸다.

예 13 - 임상 시험을 위한 작업흐름

이하의 작업흐름이 전술된 섭취 가능 디바이스(100)를 시험하는 임상 시험에서 사용될 수 있다:

1. 캡슐은 표적 분배 위치가 식별된 상태로 미리 조립된다.

2. 대상체는 디바이스 기능성에 대해 간략화되고, 사전 동의를 제공한다.

3. 캡슐은 정량화된 양의 치료 약물로 미리 로딩된다.

4. 캡슐은 압축된다(구동 메커니즘).

5. 캡슐은 임상 현장으로 운송된다.

6. 대상체는 공복 상태로 임상 현장에 도달한다.

7. 현장 직원은 대상체가 의료 관리 하에 캡슐을 삼키는 것을 보장한다.

8. 캡슐은 미리 결정된 분배 위치에서 약물의 전달을 완료한다.

9. 캡슐은 자연적으로 GI 관을 통과하고 배출된다.

다른 실시예

특정 실시예가 제공되었지만, 다른 실시예도 가능하다.

예로서, 섭취 가능 디바이스가 하나 이상의 핀을 포함하는 몇몇 실시예가 설명되었다. 그러나, 본 개시내용은 이러한 의미로 한정되지 않는다. 오히려, 이러한 실시예에서, 적절한 형상 및 크기를 가질 뿐만 아니라 적절한 재료(들)로 제조된 임의의 요소가 핀 중 하나 이상 대신에(또는 몇몇 경우에, 그에 추가하여) 사용될 수도 있다.

다른 예로서, 분배 가능 물질이 단일 단에서 배출되는 실시예가 설명되었다. 다른 실시예가 가능하다. 몇몇 실시예에서, 분배 가능 물질의 다단(예를 들어, 2단, 3단, 4단) 배출이 사용된다. 다단 배출은, 예를 들어 대상체의 GI 관 내의 상이한 위치에 존재하는 상이한 조건(예를 들어, 상이한 pH, 온도, 효소 농도) 하에 분해/용해 침식되는 상이한 재료(예를 들어, 상이한 장용 재료)로 형성된 다수의 요소(예를 들어, 핀, 플러그 등)를 통해 달성될 수 있다.

부가의 예로서, 섭취 가능 디바이스가 시일 또는 코팅을 포함하는 실시예가 설명되었지만, 본 개시내용은 이러한 의미로 한정되지 않는다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 섭취 가능 디바이스 하우징은, 예를 들어 섭취 가능 디바이스를 밀봉하고 그리고/또는 디바이스의 2개의 모듈을 함께 유지하기 위해 하나 이상의 덮개로 덮일 수도 있다. 특정 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 대상체에 투여 전에(예를 들어, 디바이스의 저장 중에) 또는 대상체에 투여 후에(예를 들어, 위를 통한 수송 중에) 오염물이 섭취 가능 디바이스에 진입하는 것을 방지하기 위해, 또는 섭취 가능 디바이스의 내용물(예를 들어, 분배 가능 물질)이 원하는 시기 전에(예를 들어, 촉발 전에) 섭취 가능 디바이스를 빠져나가는 것을 방지하기 위해 밀봉될 수도 있다. 특정 실시예에서, 섭취 가능 디바이스는 2개의 모듈로부터 조립되는데: 하나의 모듈은 분배 가능 물질을 수납하고("약물 모듈"), 반면에 다른 모듈은 구동력 발생기 및 구동 커플링을 수납한다("구동 모듈"). 하나 이상의 덮개는 2개의 모듈이 함께 조립되어 섭취 가능 디바이스를 형성한 후에 2개의 모듈을 부분적으로 또는 완전히 결합하고 그리고/또는 밀봉하는 데 사용될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 하나 이상의 덮개는 섭취 가능 디바이스의 하우징 전체를 덮고, 반면 다른 실시예에서 하나 이상의 덮개는 섭취 가능 디바이스의 하우징의 단지 일부(예를 들어, 개구를 갖는 하우징의 부분, 장용 재료를 포함하는 하우징의 부분, 또는 모듈이 함께 결합되어 섭취 가능 디바이스를 형성한 후에 2개 이상의 상이한 모듈로부터 조립된 하우징의 부분)만을 덮는다. 덮개 재료의 예는 GI 관 내에서 분해 또는 침식되고 그리고/또는 비교적 낮은 기계적 강도 재료로 제조된(예를 들어, 분배 가능 물질이 촉발 후에 제트의 형태로 덮개를 통과하고 빠져나갈 수 있도록) 포일, 필름, 및 다른 재료를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 하나 이상의 덮개는, 예를 들어, 론자(Lonza)로부터의 Press-Fit® 또는 XPress-Fit® 겔캡과 같은 겔-엔로빙(gel-enrobed) 기술을 사용하여 젤라틴 재료로 제조된다(예를 들어, 미국 특허 제5,317,849호, 제5,460,824호, 제5,464,631호, 제5,511,361호, 제5,795,588호, 제5,609,010호, 제6,080,426호, 및 제6,245,350호 참조). 몇몇 실시예에서, 하나 이상의 덮개는 저온-수축 프로세스를 사용하여 디바이스 하우징에 적용된다. 몇몇 실시예에서, 하나 이상의 덮개는 위 또는 근위 소장(예를 들어, 십이지장) 내에서 분해 또는 침식된다.

다른 예로서, 섭취 가능 디바이스의 특정 실시예가 특정 전달 형태(경상피, 상피, 국소)와 관련하여 설명되었지만, 본 개시내용은 이러한 의미로 한정되지 않는다. 예로서, 몇몇 실시예에서, 경상피 전달에 사용을 위해 또는 상피 전달에 사용을 위해 설명된 디바이스는 국소 전달에 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 실시예는 이에 따라 관련 파라미터(예를 들어, 내부 압력, 유체 압력)를 변형하는 것을 수반한다. 다른 예로서, 몇몇 실시예에서, 상피 전달에 사용을 위해 또는 상피 전달에 사용을 위해 설명된 디바이스는 국소 전달에 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 실시예는 이에 따라 관련 파라미터(예를 들어, 내부 압력, 유체 압력)를 변형하는 것을 수반한다.

부가의 예로서, 몇몇 실시예에서, 점막하층 및/또는 점막에(예를 들어, 고유판 내로) 침착된 제약 제제의 체적은 약 1 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 600 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 700 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 600 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 몇몇 실시예에서, 점막하층 및/또는 점막에(예를 들어, 고유판 내로) 침착된 제약 제제의 체적은 약 1 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 몇몇 실시예에서, 체적은 하나 이상의 제트에 의해 전달된 총 체적을 나타낸다. 몇몇 실시예에서, 체적은 1개의 제트, 2개의 제트, 3개의 제트, 4개의 제트 또는 5개의 제트를 통해 전달된(또는 섭취 가능 디바이스로부터 배출된) 총 체적을 나타낸다. 몇몇 실시예에서, 체적은 2개의 제트에 의해 전달된 제약 제제의 총 체적을 나타낸다. 예를 들어, 제약 제제의 체적이 약 400 마이크로리터일 때, 그리고 디바이스가 2개의 노즐을 가질 때, 각각의 제트에 의해 전달되는 제약 제제의 체적은 약 200 마이크로리터이다.

다른 예로서, 몇몇 실시예에서, 제제는 대상체의 소장의 점막하층 및/또는 점막에(예를 들어, 고유판 내로) 침착된다. 몇몇 실시예에서, 제제는 대상체의 십이지장의 점막하층 및/또는 점막에(예를 들어, 고유판 내로) 침착된다. 몇몇 실시예에서, 제제는 대상체의 공장의 점막하층 및/또는 점막에(예를 들어, 고유판 내로) 침착된다. 몇몇 실시예에서, 제제는 대상체의 회장의 점막하층 및/또는 점막에(예를 들어, 고유판 내로) 침착된다.

다른 예로서, 몇몇 실시예에서, 점막에 침착된 제약 제제의 체적은 약 1 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 600 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 700 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 600 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 몇몇 실시예에서, 점막에 침착된 제약 제제의 체적은 약 1 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 몇몇 실시예에서, 체적은 하나 이상의 제트에 의해 전달된 총 체적을 나타낸다. 몇몇 실시예에서, 체적은 1개의 제트, 2개의 제트, 3개의 제트, 4개의 제트 또는 5개의 제트를 통해 전달된(또는 섭취 가능 디바이스로부터 배출된) 총 체적을 나타낸다. 몇몇 실시예에서, 체적은 2개의 제트에 의해 전달된 제약 제제의 총 체적을 나타낸다. 예를 들어, 제약 제제의 체적이 약 400 마이크로리터일 때, 그리고 디바이스가 2개의 노즐을 가질 때, 각각의 제트에 의해 전달되는 제약 제제의 체적은 약 200 마이크로리터이다.

또 다른 예로서, 몇몇 실시예에서, 점액에 침착된 제약 제제의 체적은 약 1 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 600 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 700 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 600 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 몇몇 실시예에서, 점액에 침착된 제약 제제의 체적은 약 1 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 몇몇 실시예에서, 체적은 하나 이상의 제트에 의해 전달된 총 체적을 나타낸다. 몇몇 실시예에서, 체적은 1개의 제트, 2개의 제트, 3개의 제트, 4개의 제트 또는 5개의 제트를 통해 전달된(또는 섭취 가능 디바이스로부터 배출된) 총 체적을 나타낸다. 몇몇 실시예에서, 체적은 2개의 제트에 의해 전달된 제약 제제의 총 체적을 나타낸다. 예를 들어, 제약 제제의 체적이 약 400 마이크로리터일 때, 그리고 디바이스가 2개의 노즐을 가질 때, 각각의 제트에 의해 전달되는 제약 제제의 체적은 약 200 마이크로리터이다.

다른 예로서, 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터 배출되는 제약 제제의 체적은 약 1 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 600 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 700 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 600 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 225 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터 배출되는 제약 제제의 총 체적은 약 1 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 몇몇 실시예에서, 체적은 하나 이상의 제트에 의해 전달된 총 체적을 나타낸다. 몇몇 실시예에서, 체적은 1개의 제트, 2개의 제트, 3개의 제트, 4개의 제트 또는 5개의 제트를 통해 전달된(또는 섭취 가능 디바이스로부터 배출된) 총 체적을 나타낸다. 몇몇 실시예에서, 체적은 2개의 제트에 의해 전달된 제약 제제의 총 체적을 나타낸다. 예를 들어, 제약 제제의 체적이 약 400 마이크로리터일 때, 그리고 디바이스가 2개의 노즐을 가질 때, 각각의 제트에 의해 전달되는 제약 제제의 체적은 약 200 마이크로리터일 수 있다.

다른 예로서, 몇몇 실시예에서, 대상체의 위장관에 국소 전달되는 제약 제제의 체적은 약 1 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 600 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 700 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 600 마이크로리터 내지 약 700 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 500 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 300 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 400 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 1 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 몇몇 실시예에서, 대상체의 위장관에 국소 전달되는 제약 제제의 체적은 약 1 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 10 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 몇몇 실시예에서, 체적은 하나 이상의 제트에 의해 전달된 총 체적을 나타낸다. 몇몇 실시예에서, 체적은 1개의 제트, 2개의 제트, 3개의 제트, 4개의 제트 또는 5개의 제트를 통해 전달된(또는 섭취 가능 디바이스로부터 배출된) 총 체적을 나타낸다. 몇몇 실시예에서, 체적은 2개의 제트에 의해 전달된 제약 제제의 총 체적을 나타낸다. 예를 들어, 제약 제제의 체적이 약 400 마이크로리터일 때, 그리고 디바이스가 2개의 노즐을 가질 때, 각각의 제트에 의해 전달되는 제약 제제의 체적은 약 200 마이크로리터일 수 있다.

또 다른 예로서, 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터 배출된 제약 제제의 제1 부분은 점막하층에 침착되고, 제2 부분은 점막(고유판과 같은)에 침착되고, 그리고/또는 내강 내로 배출되고, 후속적으로 위장관의 점액에 부착될 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 점막하층 내에 침착된 제약 제제의 제1 부분은 디바이스로부터 배출된 총 제약 제제의 적어도 약 99%를 함유하고, 여기서 %는 제약 제제의 w/w%, w/v%, 또는 v/v%이다. 다른 실시예에서, 점막하층 내로 침착된 제약 제제의 제1 부분은 제약 제제의 적어도 약 95%, 약 90%, 약 85%, 약 80%, 약 75%, 약 70%, 약 75%, 약 70%, 약 65%, 약 60%, 약 55% 또는 약 50%를 함유하고, 여기서 %는 제약 제제의 w/w%, w/v%, 또는 v/v%이다. 또 다른 실시예에서, 점막하층 내로 침착된 제약 제제의 제1 부분은 제약 제제의 적어도 약 45%, 적어도 약 40%, 적어도 약 35%, 적어도 약 30%, 적어도 약 25%, 적어도 약 20%, 적어도 약 15%, 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 5%를 함유하고, 여기서 %는 제약 제제의 w/w%, w/v%, 또는 v/v%이다.

부가의 예로서, 몇몇 실시예에서, 제제는 대상체의 소장에 국소 전달된다. 몇몇 실시예에서, 제제는 대상체의 십이지장에 국소 전달된다. 몇몇 실시예에서, 제제는 대상체의 공장에 국소 전달된다. 몇몇 실시예에서, 제제는 대상체의 회장에 국소 전달된다. 몇몇 실시예에서, 대상체의 소장으로의 제제의 국소 전달은 회장 크론병을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.

다른 예로서, 몇몇 실시예에서, 제제는 대상체의 대장으로 국소 전달된다. 몇몇 실시예에서, 제제는 대상체의 맹장에 국소 전달된다. 몇몇 실시예에서, 제제는 대상체의 결장에 국소 전달된다. 몇몇 실시예에서, 제제는 대상체의 직장에 국소 전달된다. 몇몇 실시예에서, 대상체의 대장으로의 제제의 국소 전달은 염증성 장 질환(IBD)을 치료하는 데 사용하기 위한 것이고, 여기서 IBD는 크론병 또는 궤양성 결장염이다.

다른 예로서, 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제의 배출은 약 6.1 내지 약 7.2의 공장 내의 pH, 약 7.0 내지 약 7.8의 중간 소장 내의 pH, 약 7.0 내지 약 8.0의 회장 내의 pH, 약 5.7 내지 약 7.0의 우측 결장 내의 pH, 약 5.7 내지 약 7.4의 중간 결장 내의 pH, 또는 약 6.3 내지 약 7.7, 예로서 약 7.0의 좌측 결장 내의 pH 중 하나 이상에 의해 촉발된다.

다른 예로서, 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제의 배출은 디바이스 내에 위치된 배출 성분의 분해에 의해 촉발된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제의 배출은 위치에서 또는 그 부근에서의 효소 활성에 의존한다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 조성물은 코팅을 포함하는 복수의 전극을 포함하고, 치료제의 배출은 치료제의 의도된 배출 부위와 코팅의 상호작용으로부터 생성된 전극에 의한 전기 신호에 의해 촉발된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제의 배출은 원격 전자기 신호에 의해 촉발된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제의 배출은 치료제를 배출하기에 충분한 양의 가스의 조성물에서의 생성에 의해 촉발된다. 본 명세서에 설명된 임의의 디바이스 또는 방법의 몇몇 실시예에서, 치료제의 배출은 미리 결정된 약물 배출 프로파일에 따라 디바이스 내에서 생성된 전자기 신호에 의해 촉발된다.

다른 예로서, 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 피크 유체 압력 또는 내부 압력은 적어도 약 100 psig, 선택적으로 약 100 psig 내지 약 500 psig 범위이고, 디바이스로부터의 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균의 제트 속도는 약 10 m/s 내지 약 50 m/s 범위이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출되는 제약 제제의 총 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터 범위이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 1 내지 5개의 노즐, 2 내지 4개의 노즐 또는 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.1 mm 내지 약 0.75 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm 범위의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 평균 제트 충돌 압력은 약 7.25 psig 내지 145 psig 범위이다.

또 다른 예로서, 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 피크 유체 압력 또는 내부 압력은 적어도 약 100 psig, 선택적으로 약 100 psig 내지 약 450 psig 범위이고, 디바이스로부터의 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균의 제트 속도는 약 10 m/s 내지 약 50 m/s 범위이고, 디바이스로부터 배출된 제약 제제의 총 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 225 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 또는 약 250 내지 약 400 마이크로리터 범위이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 2, 3 또는 4개의 노즐, 몇몇 바람직한 실시예에서, 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.2 mm 내지 약 0.6 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm의 범위, 예를 들어 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 평균 제트 충돌 압력은 약 7.25 psig 내지 145 psig 범위이다.

다른 예에서, 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 피크 유체 압력 또는 내부 압력은 적어도 약 150 psig, 선택적으로 약 150 psig 내지 약 400 psig 범위이고, 디바이스로부터의 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 피크 평균 제트 속도는 약 15 m/s 내지 약 40 m/s, 또는 약 18 m/s 내지 약 35 m/s 범위이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출되는 제약 제제의 총 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터 범위이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 1 내지 5개의 노즐, 2 내지 4개의 노즐 또는 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.1 mm 내지 약 0.75 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm의 범위, 예를 들어 약 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 평균 제트 충돌 압력은 약 21.76 psig 내지 약 72.52 psig, 또는 약 29 psig 내지 약 65.37 psig 범위이다.

또 다른 예에서, 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 피크 유체 압력 또는 내부 압력은 적어도 약 150 psig, 선택적으로 약 150 psig 내지 약 350 psig 범위이고, 디바이스로부터의 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균 속도는 약 18 m/s 내지 약 35 m/s, 또는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s 범위이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출된 제약 제제의 총 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 225 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 또는 약 250 내지 약 400 마이크로리터 범위이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 2, 3 또는 4개의 노즐, 몇몇 바람직한 실시예에서, 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.2 mm 내지 약 0.6 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm의 범위, 예를 들어 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 평균 제트 충돌 압력은 약 21.76 psig 내지 약 72.52 psig, 또는 약 29 psig 내지 약 65.37 psig 범위이다.

다른 예에서, 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 피크 유체 압력 또는 내부 압력은 적어도 약 200 psig, 선택적으로 약 200 psig 내지 약 400 psig 범위이고, 디바이스로부터의 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균의 제트 속도는 약 23 m/s 내지 약 36 m/s, 또는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s 범위이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출되는 제약 제제의 총 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터 범위이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 1 내지 5개의 노즐, 2 내지 4개의 노즐 또는 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.1 mm 내지 약 0.75 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm의 범위, 예를 들어 약 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 평균 제트 충돌 압력은 약 29 psig 내지 약 72.52 psig, 약 36.26 psig 내지 약 72.52 psig, 약 43.51 psig 내지 약 72.52 psig, 또는 약 26.26 psig 내지 약 65.27 psig 범위이다.

또 다른 예에서, 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 피크 유체 압력 또는 내부 압력은 적어도 약 220 psig 또는 적어도 약 225 psig, 선택적으로 약 225 psig 내지 약 400 psig 범위이고, 디바이스로부터의 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균의 제트 속도는 약 24 m/s 내지 약 36 m/s, 또는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s 범위이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출된 제약 제제의 총 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 225 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 또는 약 250 내지 약 400 마이크로리터 범위이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 2, 3 또는 4개의 노즐, 몇몇 바람직한 실시예에서, 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.2 mm 내지 약 0.6 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm의 범위, 예를 들어 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 평균 제트 충돌 압력은 약 29 psig 내지 약 72.52 psig, 약 36.26 psig 내지 약 72.52 psig, 약 43.51 psig 내지 약 72.52 psig, 또는 약 26.26 psig 내지 약 65.27 psig 범위이다.

다른 예에서, 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 피크 유체 압력 또는 내부 압력은 적어도 약 225 psig 또는 적어도 약 250 psig, 선택적으로 약 250 psig 내지 약 400 psig 범위이고, 디바이스로부터의 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균의 제트 속도는 약 25 m/s 내지 약 36 m/s, 또는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s 범위이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출되는 제약 제제의 총 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터 범위이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 1 내지 5개의 노즐, 2 내지 4개의 노즐 또는 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.1 mm 내지 약 0.75 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm의 범위, 예를 들어 약 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 평균 제트 충돌 압력은 약 29 psig 내지 약 72.52 psig, 약 36.26 psig 내지 약 72.52 psig, 약 43.51 psig 내지 약 72.52 psig, 또는 약 26.26 psig 내지 약 65.27 psig 범위이다.

다른 예에서, 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 피크 유체 압력 또는 내부 압력은 적어도 약 250 psig 또는 적어도 약 275 psig, 선택적으로 약 275 psig 내지 약 375 psig 범위이고, 디바이스로부터의 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균의 제트 속도는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s, 또는 약 25 m/s 내지 약 30 m/s 범위이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출된 제약 제제의 총 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 225 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 또는 약 250 내지 약 400 마이크로리터 범위이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 2, 3 또는 4개의 노즐, 몇몇 바람직한 실시예에서, 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.2 mm 내지 약 0.6 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm의 범위, 예를 들어 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 평균 제트 충돌 압력은 약 43.51 psig 내지 약 72.52 psig, 또는 약 50.76 psig 내지 약 65.27 psig 범위이다.

부가의 예에서, 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 피크 유체 압력 또는 내부 압력은 적어도 약 275 psig 또는 적어도 약 300 psig, 선택적으로 약 300 psig 내지 약 375 psig 범위이고, 디바이스로부터의 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균 속도는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s, 또는 약 25 m/s 내지 약 30 m/s 범위이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출되는 제약 제제의 총 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터 범위이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 1 내지 5개의 노즐, 2 내지 4개의 노즐 또는 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.1 mm 내지 약 0.75 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm의 범위, 예를 들어 약 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 평균 제트 충돌 압력은 약 43.51 psig 내지 약 72.52 psig, 또는 약 50.76 psig 내지 약 65.27 psig 범위이다.

또 다른 예에서, 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 피크 유체 압력 또는 내부 압력은 적어도 약 300 psig, 또는 적어도 약 320 psig, 선택적으로 약 320 psig 내지 약 375 psig 범위이고, 디바이스로부터의 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균의 제트 속도는 약 26 m/s 내지 약 35 m/s, 약 27 m/s 내지 약 30 m/s, 또는 약 28 m/s 내지 약 30 m/s 범위이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출된 제약 제제의 총 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 225 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 또는 약 250 내지 약 400 마이크로리터 범위이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 2, 3 또는 4개의 노즐, 몇몇 바람직한 실시예에서, 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.2 mm 내지 약 0.6 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm의 범위, 예를 들어 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 평균 충돌 압력은 약 58.0 psig 내지 약 72.52 psig, 약 59.47 psig 내지 약 68.17 psig, 약 60.92 psig 내지 약 66.72 psig, 약 63.37 psig 내지 약 65.27 psig 범위이다.

다른 예에서, 몇몇 실시예에서, 대상체의 소장의 점막하층 및/또는 점막에 소분자 약물을 함유하는 제약 제제를 침착시키는 방법이 제공된다. 몇몇 실시예에서, 소분자는 약 50 Da 내지 약 1500 Da 범위의 분자량을 갖고, 디바이스로부터의 배출 전에, 제약 제제의 피크 유체 압력 또는 내부 압력은 적어도 약 100 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 150 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 200 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 220 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 약 150 psig 내지 약 450 psig, 약 150 psig 내지 약 400 psig, 약 150 psig 내지 약 375 psig, 약 150 psig 내지 약 350 psig, 약 150 내지 약 325 psig, 또는 약 150 내지 약 300 psig 범위이다. 다른 실시예에서, 소분자 약물을 전달하기 위한 내부 압력은 약 175 psig 내지 약 450 psig, 약 175 psig 내지 약 400 psig, 약 175 psig 내지 약 375 psig, 약 175 psig 내지 약 350 psig, 약 175 내지 약 325 psig, 또는 약 175 내지 약 300 psig 범위이다. 다른 실시예에서, 소분자 약물을 전달하기 위한 내부 압력은 약 200 psig 내지 약 450 psig, 약 200 psig 내지 약 400 psig, 약 200 psig 내지 약 375 psig, 약 200 psig 내지 약 350 psig, 약 200 내지 약 325 psig, 또는 약 200 psig 내지 약 300 psig 범위이다. 다른 실시예에서, 소분자 약물을 전달하기 위한 내부 압력은 약 220 psig 내지 약 450 psig, 약 220 psig 내지 약 400 psig, 약 220 psig 내지 약 375 psig, 약 220 psig 내지 약 350 psig, 약 220 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 220 psig 내지 약 300 psig 범위이다. 다른 실시예에서, 소분자 약물을 전달하기 위한 내부 압력은 약 225 psig 내지 약 450 psig, 약 225 psig 내지 약 400 psig, 약 225 psig 내지 약 375 psig, 약 225 psig 내지 약 350 psig, 약 225 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 225 psig 내지 약 300 psig 범위이다.

또 다른 예에서, 몇몇 실시예에서, 중간 크기의 약물 또는 펩티드를 함유하는 제약 제제를 대상체의 소장의 점막하층 및/또는 점막에(예를 들어, 고유판 내로) 침착시키는 방법이 제공된다. 몇몇 실시예에서, 약물은 약 1500 Da 초과 및 약 20 kDa 미만, 약 30 kDa 미만, 약 40 kDa 미만, 약 50 kDa 미만 또는 약 60 kDa 미만의 분자량을 갖고, 디바이스로부터의 배출 전에, 제약 제제 상의 피크 유체 압력 또는 내부 압력은 적어도 약 150 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 200 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 220 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 225 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 약 200 psig 내지 약 450 psig, 약 200 psig 내지 약 400 psig, 약 200 psig 내지 약 375 psig, 약 200 psig 내지 약 350 psig, 약 200 내지 약 325 psig, 또는 약 200 내지 약 300 psig 범위이다. 다른 실시예에서, 내부 압력은 약 220 psig 내지 약 450 psig, 약 220 psig 내지 약 400 psig, 약 220 psig 내지 약 375 psig, 약 220 psig 내지 약 350 psig, 약 220 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 220 psig 내지 약 300 psig 범위이다. 다른 실시예에서, 내부 압력은 약 225 psig 내지 약 450 psig, 225 psig 내지 약 400 psig, 약 225 psig 내지 약 375 psig, 약 225 psig 내지 약 350 psig, 약 225 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 225 psig 내지 약 300 psig 범위이다. 다른 실시예에서, 내부 압력은 약 250 psig 내지 약 450 psig, 250 psig 내지 약 400 psig, 약 250 psig 내지 약 375 psig, 약 250 psig 내지 약 350 psig, 약 250 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 250 psig 내지 약 300 psig 범위이다. 다른 실시예에서, 내부 압력은 약 275 psig 내지 약 450 psig, 275 psig 내지 약 400 psig, 약 275 psig 내지 약 375 psig, 약 275 psig 내지 약 350 psig, 약 275 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 275 psig 내지 약 300 psig 범위이다. 다른 실시예에서, 내부 압력은 약 300 psig 내지 약 450 psig, 약 300 psig 내지 약 400 psig, 약 300 psig 내지 약 375 psig, 약 300 psig 내지 약 350 psig, 또는 약 300 psig 내지 약 325 psig 범위이다.

부가의 예에서, 몇몇 실시예에서, 대상체의 소장의 점막하층 및/또는 점막에(예를 들어, 고유판 내로) 치료 단백질 또는 항체와 같은 큰 약물을 함유하는 제약 제제를 침착시키는 방법이 제공된다. 몇몇 실시예에서, 약물은 적어도 약 20 kDa, 적어도 약 30 kDa, 적어도 약 40 kDa, 적어도 약 50 kDa 또는 적어도 약 60 kDa의 분자량을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 약물은 약 20 kDa 내지 약 200 kDa, 약 20 kDa 내지 약 175 kDa, 또는 약 20 kDa 내지 약 150 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 몇몇 다른 실시예에서, 약물은 약 60 kDa 내지 약 200 kDa, 약 60 kDa 내지 약 175 kDa, 또는 약 60 kDa 내지 약 150 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 제약 제제 상의 피크 유체 압력 또는 내부 압력은 적어도 약 225 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 230 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 235 psig, 적어도 약 240 psig, 적어도 약 245 psig 또는 적어도 약 250 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 275 psig, 적어도 약 300 psig 또는 적어도 약 320 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 약 225 psig 내지 약 500 psig, 약 225 psig 내지 약 475 psig, 약 225 psig 내지 약 450 psig, 약 225 내지 약 425 psig, 약 225 내지 약 400 psig, 약 225 내지 약 375 psig, 약 225 내지 약 350 psig, 또는 약 225 내지 약 325 psig 범위이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 약 250 psig 내지 약 500 psig, 약 250 psig 내지 약 475 psig, 약 250 psig 내지 약 450 psig, 약 250 내지 약 425 psig, 약 250 내지 약 400 psig, 약 250 내지 약 375 psig, 약 250 내지 약 350 psig, 또는 약 250 내지 약 325 psig 범위이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 약 275 psig 내지 약 500 psig, 약 275 psig 내지 약 475 psig, 약 275 psig 내지 약 450 psig, 약 275 내지 약 425 psig, 약 275 내지 약 400 psig, 약 275 내지 약 375 psig, 약 275 내지 약 350 psig, 또는 약 275 내지 약 325 psig 범위이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 약 300 psig 내지 약 500 psig, 약 300 psig 내지 약 475 psig, 약 300 psig 내지 약 450 psig, 약 300 내지 약 425 psig, 약 300 내지 약 400 psig, 약 300 내지 약 375 psig, 약 300 내지 약 350 psig, 또는 약 300 내지 약 325 psig 범위이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 약 320 psig 내지 약 500 psig, 약 320 psig 내지 약 475 psig, 약 320 psig 내지 약 450 psig, 약 320 내지 약 425 psig, 약 320 내지 약 400 psig, 약 320 내지 약 375 psig, 또는 약 320 내지 약 350 psig 범위이다.

몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 내부 압력(즉, 피크 유체 압력)은 적어도 약 100 psig, 선택적으로 약 100 psig 내지 약 450 psig이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균 속도는 약 10 m/s 내지 약 50 m/s이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출된 제약 제제의 총 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 225 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 또는 약 250 내지 약 400 마이크로리터이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 2, 3 또는 4개의 노즐, 몇몇 바람직한 실시예에서, 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.2 mm 내지 약 0.6 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm, 예를 들어 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 충돌 압력은 약 0.05 MPa(7.25 psig) 내지 약 1 MPa(145 psig)이다.

몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 내부 압력(즉, 피크 유체 압력)은 적어도 약 150 psig, 선택적으로 약 150 psig 내지 약 400 psig이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균 속도는 약 15 m/s 내지 약 40 m/s, 또는 약 18 m/s 내지 약 35 m/s이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출되는 제약 제제의 총 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 1 내지 5개의 노즐, 2 내지 4개의 노즐 또는 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.1 mm 내지 약 0.75 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm, 예를 들어 약 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 충돌 압력은 약 0.15 MPa(21.8 psig) 내지 약 0.5 MPa(72.5 psig), 또는 약 0.2 MPa(29 psig) 내지 약 0.45 MPa(65.3 psig)이다.

몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 내부 압력(즉, 피크 유체 압력)은 적어도 약 150 psig, 선택적으로 약 150 psig 내지 약 350 psig이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균 속도는 약 18 m/s 내지 약 35 m/s, 또는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출된 제약 제제의 총 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 225 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 또는 약 250 내지 약 400 마이크로리터이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 2, 3 또는 4개의 노즐, 몇몇 바람직한 실시예에서, 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.2 mm 내지 약 0.6 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm, 예를 들어 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 충돌 압력은 약 00.15 MPa(21.8 psig) 내지 약 0.5 MPa(72.5 psig), 또는 약 0.2 MPa(29 psig) 내지 약 0.45 MPa(65.3 psig)이다.

몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 내부 압력(즉, 피크 유체 압력)은 적어도 약 200 psig, 선택적으로 약 200 psig 내지 약 400 psig이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균 속도는 약 23 m/s 내지 약 36 m/s, 또는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출되는 제약 제제의 총 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 1 내지 5개의 노즐, 2 내지 4개의 노즐 또는 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.1 mm 내지 약 0.75 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm, 예를 들어 약 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 충돌 압력은 약 0.2 MPa(29 psig) 내지 약 0.5 MPa(72.5 psig), 약 0.25(36.3 psig) 내지 약 0.5 MPa(72.5 psig), 약 0.3 MPa(43.5 psig) 내지 약 0.5 MPa(72.5 psig), 또는 약 0.25(36.3 psig) 내지 약 0.45 MPa(65.3 psig)이다.

몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 내부 압력(즉, 피크 유체 압력)은 적어도 약 220 psig, 또는 적어도 약 225 psig, 선택적으로 약 225 psig 내지 약 400 psig이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균 속도는 약 24 m/s 내지 약 36 m/s, 또는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출된 제약 제제의 총 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 225 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 또는 약 250 내지 약 400 마이크로리터이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 2, 3 또는 4개의 노즐, 몇몇 바람직한 실시예에서, 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.2 mm 내지 약 0.6 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm, 예를 들어 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 충돌 압력은 약 0.25(36.3 psig) 내지 약 0.5 MPa(72.5 psig), 약 0.3 MPa(43.5 psig) 내지 약 0.5 MPa(72.5 psig), 또는 약 0.25(36.3 psig) 내지 약 0.45 MPa(65.3 psig)이다.

몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 내부 압력(즉, 피크 유체 압력)은 적어도 약 225 psig, 또는 적어도 약 250 psig, 선택적으로 약 250 psig 내지 약 400 psig이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균 속도는 약 25 m/s 내지 약 36 m/s, 또는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출되는 제약 제제의 총 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 1 내지 5개의 노즐, 2 내지 4개의 노즐 또는 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.1 mm 내지 약 0.75 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm, 예를 들어 약 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 충돌 압력은 약 0.25(36.3 psig) 내지 약 0.5 MPa(72.5 psig), 약 0.3 MPa(43.5 psig) 내지 약 0.5 MPa(72.5 psig), 또는 약 0.25(36.3 psig) 내지 약 0.45 MPa(65.3 psig)이다.

몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 내부 압력(즉, 피크 유체 압력)은 적어도 약 250 psig, 또는 적어도 약 275 psig, 선택적으로 약 275 psig 내지 약 375 psig이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균 속도는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s, 또는 약 25 m/s 내지 약 30 m/s이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출된 제약 제제의 총 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 225 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 또는 약 250 내지 약 400 마이크로리터이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 2, 3 또는 4개의 노즐, 몇몇 바람직한 실시예에서, 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.2 mm 내지 약 0.6 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm, 예를 들어 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 충돌 압력은 약 0.3 MPa(43.5 psig) 내지 약 0.5 MPa(72.5 psig), 또는 약 0.25(36.3 psig) 내지 약 0.45 MPa(65.3 psig)이다.

몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 내부 압력(즉, 피크 유체 압력)은 적어도 약 275 psig, 또는 적어도 약 300 psig, 선택적으로 약 300 psig 내지 약 375 psig이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균 속도는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s, 또는 약 25 m/s 내지 약 30 m/s이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출되는 제약 제제의 총 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 1 내지 5개의 노즐, 2 내지 4개의 노즐 또는 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.1 mm 내지 약 0.75 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm, 예를 들어 약 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 충돌 압력은 약 0.35 MPa(50.8 psig) 내지 약 0.5 MPa(72.5 psig), 또는 약 0.4(58 psig) 내지 약 0.45 MPa(65.3 psig)이다.

몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 디바이스 내부의 제약 제제 상의 내부 압력(즉, 피크 유체 압력)은 적어도 약 300 psig, 또는 적어도 약 320 psig, 선택적으로 약 320 psig 내지 약 375 psig이다. 다른 실시예에서, 디바이스로부터 제약 제제의 배출시 하나 이상의 제트 각각의 평균 속도는 약 26 m/s 내지 약 35 m/s, 약 27 m/s 내지 약 30 m/s, 또는 약 28 m/s 내지 약 30 m/s이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스로부터 배출된 제약 제제의 총 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 225 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 또는 약 250 내지 약 400 마이크로리터이다. 또 다른 실시예에서, 디바이스는 2, 3 또는 4개의 노즐, 몇몇 바람직한 실시예에서, 2개의 노즐을 포함하고, 각각의 노즐은 디바이스로부터의 출구 지점에서 약 0.2 mm 내지 약 0.6 mm, 또는 약 0.30 mm 내지 약 0.50 mm, 예를 들어 0.35 mm의 내경을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 표적 표면에서 하나 이상의 제트 각각에 의해 인가되는 충돌 압력은 약 0.4 MPa(58.1 psig) 내지 약 0.5 MPa(72.5 psig), 약 0.41(59.5 psig) 내지 약 0.47 MPa(68.2 psig), 약 0.42(60.9 psig) 내지 약 0.46 MPa(66.7 psig), 또는 약 0.43(62.4 psig) 내지 약 0.45 MPa(65.3 psig)이다.

몇몇 실시예에서, 대상체의 소장의 점막하층 및/또는 점막에 소분자 약물을 함유하는 제약 제제를 침착시키는 방법이 제공된다. 몇몇 실시예에서, 소분자는 약 50 Da 내지 약 1500 Da의 분자량을 갖고, 디바이스로부터의 배출 전에, 제약 제제 상의 내부 압력(즉, 피크 유체 압력)은 적어도 약 100 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 150 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 200 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 220 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 약 150 psig 내지 약 450 psig, 약 150 psig 내지 약 400 psig, 약 150 psig 내지 약 375 psig, 약 150 psig 내지 약 350 psig, 약 150 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 150 psig 내지 약 300 psig이다. 다른 실시예에서, 소분자 약물을 전달하기 위한 내부 압력은 약 175 psig 내지 약 450 psig, 약 175 psig 내지 약 400 psig, 약 175 psig 내지 약 375 psig, 약 175 psig 내지 약 350 psig, 약 175 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 175 psig 내지 약 300 psig이다. 다른 실시예에서, 소분자 약물을 전달하기 위한 내부 압력은 약 200 psig 내지 약 450 psig, 약 200 psig 내지 약 400 psig, 약 200 psig 내지 약 375 psig, 약 200 psig 내지 약 350 psig, 약 200 내지 약 325 psig, 또는 약 200 psig 내지 약 300 psig이다. 다른 실시예에서, 소분자 약물을 전달하기 위한 내부 압력은 약 220 psig 내지 약 450 psig, 약 220 psig 내지 약 400 psig, 약 220 psig 내지 약 375 psig, 약 220 psig 내지 약 350 psig, 약 220 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 220 psig 내지 약 300 psig이다. 다른 실시예에서, 소분자 약물을 전달하기 위한 내부 압력은 약 225 psig 내지 약 450 psig, 약 225 psig 내지 약 400 psig, 약 225 psig 내지 약 375 psig, 약 225 psig 내지 약 350 psig, 약 225 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 225 psig 내지 약 300 psig이다.

몇몇 실시예에서, 중간 크기의 약물 또는 펩티드를 함유하는 제약 제제를 대상체의 소장의 점막하층 및/또는 점막에(예를 들어, 고유판 내로) 침착시키는 방법이 제공된다. 몇몇 실시예에서, 약물은 약 1500 Da 초과 및 약 20 kDa 미만, 약 30 kDa 미만, 약 40 kDa 미만, 약 50 kDa 미만 또는 약 60 kDa 미만의 분자량을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 제약 제제 상의 내부 압력(즉, 피크 유체 압력)은 적어도 약 150 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 200 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 220 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 225 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 약 200 psig 내지 약 450 psig, 약 200 psig 내지 약 400 psig, 약 200 psig 내지 약 375 psig, 약 200 psig 내지 약 350 psig, 약 200 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 200 psig 내지 약 300 psig이다. 다른 실시예에서, 내부 압력은 약 220 psig 내지 약 450 psig, 약 220 psig 내지 약 400 psig, 약 220 psig 내지 약 375 psig, 약 220 psig 내지 약 350 psig, 약 220 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 220 psig 내지 약 300 psig이다. 다른 실시예에서, 내부 압력은 약 225 psig 내지 약 450 psig, 약 225 psig 내지 약 400 psig, 약 225 psig 내지 약 375 PSIG, 약 225 psig 내지 약 350 psig, 약 225 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 225 psig 내지 약 300 psig이다. 다른 실시예에서, 내부 압력은 약 250 psig 내지 약 450 psig, 약 250 psig 내지 약 400 psig, 약 250 psig 내지 약 375 psig, 약 250 psig 내지 약 350 psig, 약 250 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 250 psig 내지 약 300 psig이다. 다른 실시예에서, 내부 압력은 약 275 psig 내지 약 450 psig, 약 275 psig 내지 약 400 psig, 약 275 psig 내지 약 375 psig, 약 275 psig 내지 약 350 psig, 약 275 psig 내지 약 325 psig, 또는 약 275 psig 내지 약 300 psig이다. 다른 실시예에서, 내부 압력은 약 300 psig 내지 약 450 psig, 약 300 psig 내지 약 400 psig, 약 300 psig 내지 약 375 psig, 약 300 psig 내지 약 350 psig, 또는 약 300 psig 내지 약 325 psig이다.

몇몇 실시예에서, 대상체의 소장의 점막하층 및/또는 점막에(예를 들어, 고유판 내로) 치료 단백질 또는 항체와 같은 큰 약물을 함유하는 제약 제제를 침착시키는 방법이 제공된다. 몇몇 실시예에서, 약물은 적어도 약 20 kDa, 적어도 약 30 kDa, 적어도 약 40 kDa, 적어도 약 50 kDa 또는 적어도 약 60 kDa의 분자량을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 약물은 약 20 kDa 내지 약 200 kDa, 약 20 kDa 내지 약 175 kDa, 또는 약 20 kDa 내지 약 150 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 몇몇 다른 실시예에서, 약물은 약 60 kDa 내지 약 200 kDa, 약 60 kDa 내지 약 175 kDa, 또는 약 60 kDa 내지 약 150 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 디바이스로부터의 배출 전에, 제약 제제 상의 내부 압력(즉, 피크 유체 압력)은 적어도 약 225 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 230 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 235 psig, 적어도 약 240 psig, 적어도 약 245 psig 또는 적어도 약 250 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 적어도 약 275 psig, 적어도 약 300 psig 또는 적어도 약 320 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 약 225 psig 내지 약 500 psig, 약 225 psig 내지 약 475 psig, 약 225 psig 내지 약 450 psig, 약 225 psig 내지 약 425 psig, 약 225 psig 내지 약 400 psig, 약 225 psig 내지 약 375 psig, 약 225 psig 내지 약 350 psig, 또는 약 225 psig 내지 약 325 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 약 250 psig 내지 약 500 psig, 약 250 psig 내지 약 475 psig, 약 250 psig 내지 약 450 psig, 약 250 psig 내지 약 425 psig, 약 250 psig 내지 약 400 psig, 약 250 psig 내지 약 375 psig, 약 250 psig 내지 약 350 psig, 또는 약 250 psig 내지 약 325 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 약 275 psig 내지 약 500 psig, 약 275 psig 내지 약 475 psig, 약 275 psig 내지 약 450 psig, 약 275 psig 내지 약 425 psig, 약 275 psig 내지 약 400 psig, 약 275 psig 내지 약 375 psig, 약 275 psig 내지 약 350 psig, 또는 약 275 psig 내지 약 325 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 약 300 psig 내지 약 500 psig, 약 300 psig 내지 약 475 psig, 약 300 psig 내지 약 450 psig, 약 300 psig 내지 약 425 psig, 약 300 psig 내지 약 400 psig, 약 300 psig 내지 약 375 psig, 약 300 psig 내지 약 350 psig, 또는 약 300 psig 내지 약 325 psig이다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 약 320 psig 내지 약 500 psig, 약 320 psig 내지 약 475 psig, 약 320 psig 내지 약 450 psig, 약 320 psig 내지 약 425 psig, 약 320 psig 내지 약 400 psig, 약 320 psig 내지 약 375 psig, 또는 약 320 psig 내지 약 350 psig이다.

(I) 제1 세트의 비한정적인 실시예는 이하를 포함한다:

1. 섭취 가능 디바이스이며,

분배 가능 물질을 저장하도록 구성된 저장 저장조; 및

구속력이 제거될 때, 섭취 가능 디바이스 내의 하나 이상의 개구가 드러나고, 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 내의 개구를 통해 섭취 가능 디바이스를 빠져나오도록 구성된 압축 챔버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

2. 실시예 1에 있어서, 구속력이 제거될 때, 피스톤이 이동하여 개구를 통해 섭취 가능 디바이스 외부로 분배 가능 물질을 가압하도록 구성된 피스톤을 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

3. 실시예 1 또는 2에 있어서, 저장 저장조는 분배 가능 물질을 저장하는, 섭취 가능 디바이스.

4. 상기 실시예들 중 어느 하나에 있어서, 구속력은 구속 요소에 의해 제공되고, 구속 요소는, 이들이 분배 가능 물질이 개구를 통해 섭취 가능 디바이스로부터 빠져나가는 것을 방지하도록 구성된 제1 상태, 및 분배 가능 물질이 개구를 통해 섭취 가능 디바이스로부터 빠져나가는 것을 허용하도록 구성된 제2 상태를 갖는, 섭취 가능 디바이스.

5. 실시예 4에 있어서, 구속 요소는 장용 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

6. 실시예 5에 있어서, 구속 요소는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아크릴레이트 공중합체 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 중 하나 이상을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

7. 실시예 4 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 구속 요소는 적어도 하나의 핀을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

8. 실시예 4 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 구속 요소는 적어도 하나의 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지 또는 리벳을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

9. 실시예 4 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 구속 요소가 촉발 조건에 노출될 때 구속 요소는 제1 상태로부터 제2 상태로 전이되도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

10. 실시예 9에 있어서, 촉발 조건은 GI 관의 조건과 관련되는, 섭취 가능 디바이스.

11. 실시예 10에 있어서, GI 관의 조건은 온도, pH, 효소의 존재 및 시간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

12. 실시예 11에 있어서, GI 관의 조건은 5 초과의 pH인, 섭취 가능 디바이스.

13. 상기 실시예들 중 어느 하나에 있어서, 구속 요소는 제1 유형의 구속 요소 및 제1 유형의 구속 요소와는 상이한 제2 유형의 구속 요소를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

14. 실시예 13에 있어서, 제1 유형의 구속 요소는 제2 유형의 구속 요소가 그 제2 상태로 전이되기 전에 그 제2 상태로 전이되도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

15. 상기 실시예들 중 어느 하나에 있어서, 섭취 가능 디바이스의 하우징 상에 장용 코팅을 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

16. 상기 실시예들 중 어느 하나에 있어서, 압축 챔버는 유체가 압축 챔버에 진입하는 것을 허용하도록 구성된 입구를 갖는, 섭취 가능 디바이스.

17. 실시예 16에 있어서, 압축 챔버 내로의 유동을 조절하도록 구성된 입구 내의 밸브를 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

18. 실시예 17에 있어서, 밸브는 체크 밸브인, 섭취 가능 디바이스.

19. 실시예 17에 있어서, 밸브는 엄브렐러 밸브 또는 덕빌 밸브인, 섭취 가능 디바이스.

20. 상기 실시예들 중 어느 하나에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 하우징을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

21. 실시예 20에 있어서, 하우징은 섭취 가능 디바이스의 사용 중에 그 기계적 완전성을 유지하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

22. 실시예 1에 있어서, 분배 가능 물질은 생물학적 약물을 포함하는 소분자 및 대분자, 융합 단백질을 포함하는 단백질, 시클릭 펩티드를 포함하는 펩티드, 줄기 세포를 포함하는 세포, 및 핵산, 예로서 억제 핵산, 안티센스 핵산, siRNA, 리보자임을 포함하는 치료제를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

23. 실시예 1에 있어서, 구속 요소는 제1 유형의 구속 요소 및 제2 유형의 구속 요소를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

24. 실시예 1에 있어서, 분배 가능 물질은 포유동물 위장 조직의 점막을 통과하기에 충분한 속도로 디바이스로부터 빠져나가는, 섭취 가능 디바이스.

25. 상기 실시예들에 있어서, 개구는 라운딩된 단면을 갖는 노즐인, 섭취 가능 디바이스.

26. 실시예 25에 있어서, 제1 작동 구성요소는 제2 작동 구성요소 전에 작동하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

(II) 제2 세트의 비한정적인 실시예는 이하를 포함한다:

1. 섭취 가능 디바이스이며,

하우징;

하우징 상의 장용 코팅; 및

하우징 내의 저장 저장조를 포함하고,

저장 저장조는 분배 가능 물질을 저장하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

2. 실시예 1에 있어서, 저장 저장조 내의 분배 가능 물질이 촉발 조건 하에서 배출되게 하도록 구성된 촉발 메커니즘을 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

3. 실시예 1에 있어서, 구속력이 압축 챔버로부터 제거될 때, 피스톤이 이동하여 개구를 통해 섭취 가능 디바이스 외부로 분배 가능 물질을 가압하도록 구성된 피스톤을 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

4. 실시예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 구속력은 구속 요소에 의해 제공되고, 구속 요소는, 이들이 분배 가능 물질이 개구를 통해 섭취 가능 디바이스로부터 빠져나가는 것을 방지하도록 구성된 제1 상태, 및 분배 가능 물질이 개구를 통해 섭취 가능 디바이스로부터 빠져나가는 것을 허용하도록 구성된 제2 상태를 갖는, 섭취 가능 디바이스.

5. 실시예 4에 있어서, 구속 요소는 장용 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

6. 실시예 5에 있어서, 구속 요소는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아크릴레이트 공중합체 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 중 하나 이상을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

7. 실시예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 구속 요소는 적어도 하나의 핀을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

8. 실시예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 구속 요소는 적어도 하나의 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지 또는 리벳을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

9. 실시예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 구속 요소가 촉발 조건에 노출될 때 구속 요소는 제1 상태로부터 제2 상태로 전이되도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

10. 실시예 9에 있어서, 촉발 조건은 GI 관의 조건과 관련되는, 섭취 가능 디바이스.

11. 실시예 10에 있어서, GI 관의 조건은 온도, pH, 효소의 존재 및 시간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

12. 실시예 11에 있어서, GI 관의 조건은 5 초과의 pH인, 섭취 가능 디바이스.

13. 실시예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 구속 요소는 제1 유형의 구속 요소 및 제1 유형의 구속 요소와는 상이한 제2 유형의 구속 요소를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

14. 실시예 13에 있어서, 제1 유형의 구속 요소는 제2 유형의 구속 요소가 그 제2 상태로 전이되기 전에 그 제2 상태로 전이되도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

15. 실시예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 압축 챔버는 유체가 압축 챔버에 진입하는 것을 허용하도록 구성된 입구를 갖는, 섭취 가능 디바이스.

16. 실시예 15에 있어서, 압축 챔버 내로의 유동을 조절하도록 구성된 입구 내의 밸브를 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

17. 실시예 16에 있어서, 밸브는 체크 밸브인, 섭취 가능 디바이스.

18. 실시예 16에 있어서, 밸브는 엄브렐러 밸브 또는 덕빌 밸브인, 섭취 가능 디바이스.

19. 실시예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 분배 가능 물질은 생물학적 약물을 포함하는 소분자 및 대분자, 융합 단백질을 포함하는 단백질, 시클릭 펩티드를 포함하는 펩티드, 줄기 세포를 포함하는 세포, 및 핵산, 예로서 억제 핵산, 안티센스 핵산, siRNA, 리보자임을 포함하는 치료제를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

20. 실시예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 개구는 라운딩된 단면을 갖는 노즐인, 섭취 가능 디바이스.

21. 실시예 20에 있어서, 제1 작동 구성요소는 제2 작동 구성요소 전에 작동하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

(III) 제3 세트의 비한정적인 실시예는 이하를 포함한다:

1. 섭취 가능 디바이스이며,

제1 부분 및 제2 부분을 갖는 하우징;

하우징 상의 제1 작동 구성요소;

하우징 내의 제2 작동 구성요소; 및

하우징 내에 위치된 저장 저장조를 포함하고,

저장 저장조는 분배 가능 물질을 저장하도록 구성되고, 하우징은 저장 저장조와 유체 연통하는 개구를 갖는, 섭취 가능 디바이스.

2. 실시예 1에 있어서, 제1 작동 구성요소는 장용 코팅인, 섭취 가능 디바이스.

3. 실시예 1에 있어서, 제2 작동 구성요소는 하우징의 제1 부분 및 제2 부분을 개방 위치에 유지하도록 구성된 구속 메커니즘인, 섭취 가능 디바이스.

4. 실시예 3에 있어서, 제2 작동 구성요소는 장용 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

5. 실시예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 제1 및 제2 작동 구성요소는 저장 저장조 내의 분배 가능 물질이 촉발 조건 하에서 배출되게 하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

6. 실시예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 제1 작동 구성요소는 제2 작동 구성요소의 제2 촉발 조건과는 상이한 제1 촉발 조건을 갖는, 섭취 가능 디바이스.

7. 실시예 6에 있어서, 제1 및 제2 촉발 조건은 GI 관의 제1 및 제2 조건에 관련되는, 섭취 가능 디바이스.

8. 실시예 7에 있어서, GI 관의 조건은 온도, pH, 효소의 존재 및 시간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

9. 실시예 8에 있어서, GI 관의 제1 조건은 1 초과의 pH이고, GI 관의 제2 조건은 5 초과의 pH인, 섭취 가능 디바이스.

10. 실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 제2 작동 구성요소는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아크릴레이트 공중합체 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 중 하나 이상을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

11. 실시예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 제2 작동 구성요소는 적어도 하나의 핀을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

12. 실시예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 제2 작동 구성요소는 적어도 하나의 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지 또는 리벳을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

13. 실시예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 개구는 라운딩된 단면을 갖는 노즐인, 섭취 가능 디바이스.

14. 실시예 13에 있어서, 제1 작동 구성요소는 제2 작동 구성요소 전에 작동하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

(IV) 제4 세트의 비한정적인 실시예는 이하를 포함한다:

1. 섭취 가능 디바이스이며,

분배 가능 물질을 저장하도록 구성된 저장 저장조; 및

구속력이 제거될 때, 섭취 가능 디바이스 내의 하나 이상의 개구가 드러나고, 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 내의 개구를 통해 약물 전달 디바이스를 빠져나오도록 구성된 압축 챔버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

2. 실시예 1에 있어서, 구속력이 제거될 때, 피스톤이 이동하여 개구를 통해 섭취 가능 디바이스 외부로 분배 가능 물질을 가압하도록 구성된 피스톤을 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

3. 실시예 1 또는 청구항 2에 있어서, 저장 저장조는 분배 가능 물질을 저장하는, 섭취 가능 디바이스.

4. 상기 실시예들에 있어서, 구속력은 구속 요소에 의해 제공되고, 구속 요소는, 이들이 분배 가능 물질이 개구를 통해 섭취 가능 디바이스로부터 빠져나가는 것을 방지하도록 구성된 제1 상태, 및 분배 가능 물질이 개구를 통해 섭취 가능 디바이스로부터 빠져나가는 것을 허용하도록 구성된 제2 상태를 갖는, 섭취 가능 디바이스.

5. 실시예 4에 있어서, 구속 요소는 장용 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

6. 실시예 5에 있어서, 구속 요소는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아크릴레이트 공중합체 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 중 하나 이상을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

7. 실시예 4 내지 6에 있어서, 구속 요소는 적어도 하나의 핀을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

8. 실시예 4 내지 7에 있어서, 구속 요소는 적어도 하나의 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지 또는 리벳을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

9. 실시예 4 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 구속 요소가 촉발 조건에 노출될 때 구속 요소는 제1 상태로부터 제2 상태로 전이되도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

10. 실시예 9에 있어서, 촉발 조건은 GI 관의 조건과 관련되는, 섭취 가능 디바이스.

11. 실시예 10에 있어서, GI 관의 조건은 온도, pH, 효소의 존재 및 시간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

12. 실시예 11에 있어서, GI 관의 조건은 5 초과의 pH인, 섭취 가능 디바이스.

13. 상기 실시예들 중 어느 하나에 있어서, 구속 요소는 제1 유형의 구속 요소 및 제1 유형의 구속 요소와는 상이한 제2 유형의 구속 요소를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

14. 실시예 13에 있어서, 제1 유형의 구속 요소는 제2 유형의 구속 요소가 그 제2 상태로 전이되기 전에 그 제2 상태로 전이되도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

15. 상기 실시예들에 있어서, 섭취 가능 디바이스의 하우징 상에 장용 코팅을 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

16. 상기 실시예들에 있어서, 압축 챔버는 유체가 압축 챔버에 진입하는 것을 허용하도록 구성된 입구를 갖는, 섭취 가능 디바이스.

17. 실시예 16에 있어서, 압축 챔버 내로의 유동을 조절하도록 구성된 입구 내의 밸브를 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

18. 실시예 17에 있어서, 밸브는 체크 밸브인, 섭취 가능 디바이스.

19. 실시예 17에 있어서, 밸브는 엄브렐러 밸브 또는 덕빌 밸브인, 섭취 가능 디바이스.

20. 상기 실시예들에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 하우징을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

21. 실시예 20에 있어서, 하우징은 섭취 가능 디바이스의 사용 중에 그 기계적 완전성을 유지하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

22. 실시예 1에 있어서, 분배 가능 물질은 생물학적 약물을 포함하는 소분자 및 대분자, 융합 단백질을 포함하는 단백질, 시클릭 펩티드를 포함하는 펩티드, 줄기 세포를 포함하는 세포, 및 핵산, 예로서 억제 핵산, 안티센스 핵산, siRNA, 리보자임을 포함하는 치료제를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

23. 실시예 1에 있어서, 구속 요소는 제1 유형의 구속 요소 및 제2 유형의 구속 요소를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

24. 섭취 가능 디바이스이며,

하우징;

하우징 상의 장용 코팅; 및

하우징 내의 저장 저장조를 포함하고,

저장 저장조는 분배 가능 물질을 저장하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

25. 실시예 24에 있어서, 저장 저장조 내의 분배 가능 물질이 촉발 조건 하에서 배출되게 하도록 구성된 촉발 메커니즘을 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

26. 실시예 24에 있어서, 구속력이 압축 챔버로부터 제거될 때, 피스톤이 이동하여 개구를 통해 섭취 가능 디바이스 외부로 분배 가능 물질을 가압하도록 구성된 피스톤을 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

27. 실시예 24 내지 26에 있어서, 구속력은 구속 요소에 의해 제공되고, 구속 요소는, 이들이 분배 가능 물질이 개구를 통해 섭취 가능 디바이스로부터 빠져나가는 것을 방지하도록 구성된 제1 상태, 및 분배 가능 물질이 개구를 통해 섭취 가능 디바이스로부터 빠져나가는 것을 허용하도록 구성된 제2 상태를 갖는, 섭취 가능 디바이스.

28. 실시예 27에 있어서, 구속 요소는 장용 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

29. 실시예 28에 있어서, 구속 요소는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아크릴레이트 공중합체 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 중 하나 이상을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

30. 실시예 24 내지 29에 있어서, 구속 요소는 적어도 하나의 핀을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

31. 실시예 24 내지 29에 있어서, 구속 요소는 적어도 하나의 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지 또는 리벳을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

32. 실시예 24 내지 29에 있어서, 구속 요소가 촉발 조건에 노출될 때 구속 요소는 제1 상태로부터 제2 상태로 전이되도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

33. 실시예 32에 있어서, 촉발 조건은 GI 관의 조건과 관련되는, 섭취 가능 디바이스.

34. 실시예 33에 있어서, GI 관의 조건은 온도, pH, 효소의 존재 및 시간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

35. 실시예 34에 있어서, GI 관의 조건은 5 초과의 pH인, 섭취 가능 디바이스.

36. 실시예 24 내지 35에 있어서, 구속 요소는 제1 유형의 구속 요소 및 제1 유형의 구속 요소와는 상이한 제2 유형의 구속 요소를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

37. 실시예 36에 있어서, 제1 유형의 구속 요소는 제2 유형의 구속 요소가 그 제2 상태로 전이되기 전에 그 제2 상태로 전이되도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

38. 실시예 24 내지 37에 있어서, 압축 챔버는 유체가 압축 챔버에 진입하는 것을 허용하도록 구성된 입구를 갖는, 섭취 가능 디바이스.

39. 실시예 38에 있어서, 압축 챔버 내로의 유동을 조절하도록 구성된 입구 내의 밸브를 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

40. 실시예 39에 있어서, 밸브는 체크 밸브인, 섭취 가능 디바이스.

41. 실시예 39에 있어서, 밸브는 엄브렐러 밸브 또는 덕빌 밸브인, 섭취 가능 디바이스.

42. 실시예 24 내지 41에 있어서, 분배 가능 물질은 생물학적 약물을 포함하는 소분자 및 대분자, 융합 단백질을 포함하는 단백질, 시클릭 펩티드를 포함하는 펩티드, 줄기 세포를 포함하는 세포, 및 핵산, 예로서 억제 핵산, 안티센스 핵산, siRNA, 리보자임을 포함하는 치료제를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

43. 섭취 가능 디바이스이며,

제1 부분 및 제2 부분을 갖는 하우징;

하우징 상의 제1 작동 구성요소;

하우징 내의 제2 작동 구성요소; 및

하우징 내에 위치된 저장 저장조를 포함하고,

저장 저장조는 분배 가능 물질을 저장하도록 구성되고, 하우징은 저장 저장조와 유체 연통하는 개구를 갖는, 섭취 가능 디바이스.

44. 실시예 43에 있어서, 제1 작동 구성요소는 장용 코팅인, 섭취 가능 디바이스.

45. 실시예 43에 있어서, 제2 작동 구성요소는 하우징의 제1 부분 및 제2 부분을 개방 위치에 유지하도록 구성된 구속 메커니즘인, 섭취 가능 디바이스.

46. 실시예 45에 있어서, 제2 작동 구성요소는 장용 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

47. 실시예 43 내지 46에 있어서, 제1 및 제2 작동 구성요소는 저장 저장조 내의 분배 가능 물질이 촉발 조건 하에서 배출되게 하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

48. 실시예 43 내지 47에 있어서, 제1 작동 구성요소는 제2 작동 구성요소의 제2 촉발 조건과는 상이한 제1 촉발 조건을 갖는, 섭취 가능 디바이스.

49. 실시예 48에 있어서, 제1 및 제2 촉발 조건은 GI 관의 제1 및 제2 조건에 관련되는, 섭취 가능 디바이스.

50. 실시예 49에 있어서, GI 관의 조건은 온도, pH, 효소의 존재 및 시간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

51. 실시예 50에 있어서, GI 관의 제1 조건은 1 초과의 pH이고, GI 관의 제2 조건은 5 초과의 pH인, 섭취 가능 디바이스.

52. 실시예 43 내지 51에 있어서, 제2 작동 구성요소는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아크릴레이트 공중합체 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 중 하나 이상을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

53. 실시예 43 내지 52에 있어서, 제2 작동 구성요소는 적어도 하나의 핀을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

54. 실시예 43 내지 52에 있어서, 제2 작동 구성요소는 적어도 하나의 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지 또는 리벳을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.

55. 상기 실시예들에 있어서, 개구는 라운딩된 단면을 갖는 노즐인, 섭취 가능 디바이스.

56. 실시예 55에 있어서, 제1 작동 구성요소는 제2 작동 구성요소 전에 작동하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.

57. 실시예 1에 있어서, 분배 가능 물질은 포유동물 위장 조직의 점막을 관통하기에 충분한 속도로 디바이스로부터 빠져나가는, 섭취 가능 디바이스.

다수의 실시예가 설명되었다. 그럼에도 불구하고, 다양한 변형이 본 개시내용의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수도 있다. 이에 따라, 다른 실시예가 이하 청구범위의 범주 내에 있다.

Claims (935)

1. 섭취 가능 디바이스이며,
   치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및
   개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하고,
   섭취 가능 디바이스는 경상피 전달을 통해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
2. 제1항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 대상체의 GI 관의 고유판 내로 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 대상체의 GI 관의 점막하층 내로 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
4. 섭취 가능 디바이스이며,
   치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및
   개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하고,
   섭취 가능 디바이스는 약 1 와트 내지 약 3 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
5. 제4항에 있어서, 피크 제트 전력은 약 1.3 와트 내지 약 2.8 와트인, 섭취 가능 디바이스.
6. 제4항에 있어서, 피크 제트 전력은 약 1.5 와트 내지 약 2.5 와트인, 섭취 가능 디바이스.
7. 제4항에 있어서, 피크 제트 전력은 약 2.3 와트인, 섭취 가능 디바이스.
8. 섭취 가능 디바이스이며,
   치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및
   개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하고,
   섭취 가능 디바이스는 약 225 psig 내지 약 425 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
9. 제8항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 250 psig 내지 약 400 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
10. 제8항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 300 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
11. 섭취 가능 디바이스이며,
    치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및
    개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하고,
    섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 400 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
12. 제11항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s의 평균의 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 220 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
15. 제14항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 220 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
16. 제14항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 220 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
17. 제11항 또는 제12항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 225 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
18. 제17항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 225 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
19. 제17항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 225 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
20. 제17항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 225 psig 내지 약 325 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
21. 제11항 또는 제12항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 250 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
22. 제21항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 250 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
23. 제21항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 250 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
24. 제21항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 250 psig 내지 약 325 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
25. 제11항 또는 제12항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 275 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
26. 제25항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 275 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
27. 제25항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 275 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
28. 제25항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 275 psig 내지 약 325 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
29. 제11항 또는 제12항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 280 psig 내지 약 320 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
30. 제11항 또는 제12항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 300 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
31. 제30항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 300 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
32. 제30항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 300 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
33. 제30항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 300 psig 내지 약 325 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
34. 제21항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 25 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 27 m/s 내지 약 30 m/s 또는 약 28 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
36. 제11항 또는 제12항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig, 약 210 psig, 약 220 psig, 약 230 psig, 약 240 psig, 약 250 psig, 약 260 psig, 약 270 psig, 약 280 psig, 약 290 psig, 약 300 psig, 약 310 psig 또는 약 320 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
37. 제11항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 개구는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
38. 제11항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 개구는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
39. 제11항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 개구는 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
40. 제11항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 개구는 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
41. 제11항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 개구는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
42. 제11항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 개구는 약 0.35 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 1 내지 5개의 노즐, 2 내지 4개의 노즐 또는 2개의 노즐을 갖도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
44. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 2개의 노즐을 갖도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
45. 제11항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 디바이스는 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터 범위의 분배 가능 물질 체적을 배출하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
46. 제45항에 있어서, 디바이스는 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터 범위의 분배 가능 물질 체적을 배출하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
47. 섭취 가능 디바이스이며,
    치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및
    개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하고,
    섭취 가능 디바이스는 약 150 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
48. 제47항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
49. 제47항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 20 m/s, 21 m/s, 22 m/s, 23 m/s, 24 m/s, 25 m/s, 26 m/s, 27 m/s, 28 m/s, 29 m/s 또는 30 m/s의 평균의 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
50. 섭취 가능 디바이스이며,
    치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및
    개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하고,
    섭취 가능 디바이스는 초당 약 25 미터 내지 초당 약 45 미터의 피크 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
51. 제50항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 초당 약 30 미터 내지 초당 약 42 미터의 피크 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
52. 제50항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 초당 약 34 미터 내지 초당 약 39 미터의 피크 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
53. 섭취 가능 디바이스이며,
    치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및
    개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하고,
    섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.5 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
54. 제53항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 0.5 밀리미터 내지 20 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
55. 제53항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 2 밀리미터 내지 20 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
56. 제53항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 5 밀리미터 내지 20 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
57. 섭취 가능 디바이스이며,
    치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및
    개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하고,
    섭취 가능 디바이스는 약 100 psig 내지 약 250 psig의 피크 제트 압력에서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
58. 제57항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 140 psig 내지 약 225 psig의 피크 제트 압력에서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
59. 제57항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 180 psig 내지 약 205 psig의 피크 제트 압력에서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
60. 섭취 가능 디바이스이며,
    치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및
    개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하고,
    섭취 가능 디바이스는 약 0.09 N 내지 약 0.15 N의 피크 제트 힘으로 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
61. 제60항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 0.1 N 내지 약 0.14 N의 피크 제트 힘으로 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
62. 제60항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 0.11 N 내지 약 0.14 N의 피크 제트 힘으로 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 노즐을 포함하고, 개구는 노즐 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
64. 제63항에 있어서, 노즐은 약 0.1 밀리미터 내지 약 2 밀리미터의 노즐 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 노즐은 약 1 밀리미터 내지 약 5 밀리미터의 노즐 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 복수의 노즐을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
67. 제66항에 있어서, 노즐은 섭취 가능 디바이스의 종축에 대해 수직으로 지향되는, 섭취 가능 디바이스.
68. 제66항 또는 제67항에 있어서, 노즐은 섭취 가능 디바이스의 원주에 대해 균일하게 분포되는, 섭취 가능 디바이스.
69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 노즐은 짝수의 노즐을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
70. 제69항에 있어서, 노즐은 쌍으로 그룹화되고, 주어진 쌍의 노즐은 반대 방향으로 향하는, 섭취 가능 디바이스.
71. 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 노즐은 2개의 노즐을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
72. 제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 각각의 노즐을 통해 약 20 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터의 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질을 더 포함하고, 분배 가능 물질은 유체를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질을 더 포함하고, 분배 가능 물질은 액체를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 분배 가능 물질은 치료제를 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 용액을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
77. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 현탁액을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 10 cP 이하의 점도를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
79. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 적어도 약 0.8 cP의 점도를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
80. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 최대 약 8 cP 또는 최대 약 9 cP의 점도를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 제트는 약 0.1 밀리미터 내지 약 2 밀리미터의 평균 제트 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 제트는 적어도 약 0.5 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터의 분배 가능 물질을 수납하는, 섭취 가능 디바이스.
84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터의 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 개구를 통해 섭취 가능 디바이스 외부로 분배 가능 물질을 가압하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 인가하도록 구성된 구동력 발생기를 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
86. 제85항에 있어서, 구동력 발생기는 스프링, 가스 셀, 압축 가스 및 액체-가스 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
87. 제85항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 구동력 발생기로서 가스를 제공하기 위해 반응하도록 구성된 화학물을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
88. 제85항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 구동력 발생기는 약 225 psig 내지 약 400 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
89. 제85항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동 커플링을 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
90. 제89항에 있어서, 구동 커플링은 피스톤 및 멤브레인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
91. 제85항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 상태 및 제2 상태를 갖는 구속 메커니즘을 더 포함하고, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는, 섭취 가능 디바이스.
92. 제91항에 있어서, 구속 메커니즘이 그 제2 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는, 섭취 가능 디바이스.
93. 제91항 또는 제92항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기가 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하지 않도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
94. 제91항 또는 제92항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기가 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
95. 제91항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 분해성 재료, 침식성 재료 및 용해성 재료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
96. 제91항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 장용 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
97. 제91항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 시일, 핀, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지 및 리벳으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
98. 제91항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 캡을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
99. 제98항에 있어서, 캡은 섭취 가능 디바이스의 원위 단부에 위치되는, 섭취 가능 디바이스.
100. 제4항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 경상피 전달을 통해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
101. 제1항 내지 제3항 또는 제8항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 1 와트 내지 약 3 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
102. 제1항 내지 제7항 또는 제11항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 225 psig 내지 약 425 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
103. 제1항 내지 제10항 또는 제47항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
104. 제1항 내지 제46항 또는 제50항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 150 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
105. 제1항 내지 제49항 또는 제53항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 초당 약 25 미터 내지 초당 약 45 미터의 피크 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
106. 제1항 내지 제52항 또는 제57항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.5 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
107. 제1항 내지 제56항 또는 제60항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 100 psig 내지 약 250 psig의 피크 제트 압력에서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
108. 제1항 내지 제59항 또는 제63항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 0.09 N 내지 약 0.15의 피크 제트 힘으로 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
109. 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 20 mm 내지 약 28 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
110. 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 7 mm 내지 약 12 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
111. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm의 벽 두께를 갖는 벽을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
112. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 0.75 내지 약 4; 약 1 내지 약 3; 및 약 1 내지 약 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 섭취 가능 디바이스.
113. 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 스플라인-형상의 단부 영역을 포함하고; 하우징은 구형인 단부 영역을 포함하고; 하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm의 단부 라운드를 포함하고; 하우징은 약 4 mm 내지 약 4.5 mm의 단부 라운드를 포함하고; 하우징은 약 4.9 내지 약 5 mm인 단부 라운드를 포함하고; 하우징은 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm의 단부 라운드를 포함하는 것 중 적어도 하나가 성립하는, 섭취 가능 디바이스.
114. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 700 μL 내지 약 1700 μL의 내부 체적을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
115. 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 50 μL 내지 약 800 μL의 유체 체적을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
116. 섭취 가능 디바이스이며,
     하우징;
     개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구;
     개구를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기;
     구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동력 커플링; 및
     구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는 제1 상태를 갖는 구속 메커니즘을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
117. 제116항에 있어서, 구동력 발생기는 스프링, 가스 셀, 압축 가스 및 액체-가스 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
118. 제116항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 구동력 발생기로서 가스를 제공하기 위해 반응하도록 구성된 화학물을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
119. 제116항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 구동력 발생기는 약 225 psig 내지 약 400 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
120. 제116항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 구동 커플링은 피스톤 및 멤브레인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
121. 제116항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하지 않는, 섭취 가능 디바이스.
122. 제116항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하는, 섭취 가능 디바이스.
123. 제116항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 그 제1 상태와는 상이한 제2 상태를 갖고, 구속 메커니즘이 그 제2 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는, 섭취 가능 디바이스.
124. 제116항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 분해성 재료, 침식성 재료 및 용해성 재료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
125. 제116항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 장용 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
126. 제116항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 시일, 핀, 밴드, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지 및 리벳으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
127. 제116항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 캡을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
128. 제127항에 있어서, 캡은 섭취 가능 디바이스의 원위 단부에 위치되는, 섭취 가능 디바이스.
129. 제116항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 20 mm 내지 약 28 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
130. 제116항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 21 mm 내지 약 27 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
131. 제116항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 26 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
132. 제116항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 23.3 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
133. 제116항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 7 mm 내지 약 12 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
134. 제116항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 8 mm 내지 약 11 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
135. 제116항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 11 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
136. 제116항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 9.9 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
137. 제116항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 8.5 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
138. 제116항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 0.75 내지 약 4인, 섭취 가능 디바이스.
139. 제116항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 1 내지 약 3인, 섭취 가능 디바이스.
140. 제116항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 1 내지 약 2인, 섭취 가능 디바이스.
141. 제116항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm의 벽 두께를 갖는 벽을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
142. 제141항에 있어서, 벽 두께는 약 0.6 mm 내지 약 0.9 mm인, 섭취 가능 디바이스.
143. 제141항 또는 제142항에 있어서, 벽 두께는 약 0.8 mm인, 섭취 가능 디바이스.
144. 제141항 또는 제142항에 있어서, 벽 두께는 약 0.7 m인, 섭취 가능 디바이스.
145. 제116항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 스플라인-형상인 단부 영역을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
146. 제116항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 구형인 단부 영역을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
147. 제116항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
148. 제116항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 1.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
149. 제116항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4 mm 내지 약 4.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
150. 제116항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.25 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
151. 제116항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.9 내지 약 5 mm인 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
152. 제116항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.95 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
153. 제116항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
154. 제116항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 5.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
155. 제116항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 700 μL 내지 약 1700 μL의 내부 체적을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
156. 제116항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 750 μL 내지 약 1650 μL의 내부 체적을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
157. 제116항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 800 μL 내지 약 1600 μL의 내부 체적을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
158. 제116항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 850 μL 내지 약 1550 μL의 내부 체적을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
159. 제116항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 50 μL 내지 약 800 μL의 유체 체적을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
160. 제116항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 100 μL 내지 약 600 μL의 유체 체적을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
161. 제116항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 200 μL 내지 약 400 μL의 유체 체적을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
162. 제116항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
163. 제162항에 있어서, 복수의 개구는 짝수의 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
164. 제162항에 있어서, 복수의 개구는 홀수의 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
165. 제162항에 있어서, 복수의 개구는 2개의 개구, 3개의 개구, 4개의 개구, 5개의 개구, 6개의 개구, 7개의 개구 및 8개의 개구로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
166. 제162항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 개구는 노즐 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
167. 제116항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 개구는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
168. 제116항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 개구는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
169. 제116항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 개구는 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
170. 제116항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 개구는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
171. 제116항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 1 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
172. 제116항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 2 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
173. 제116항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 3 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
174. 제116항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함하고, 섭취 가능 디바이스는 약 25 μL 내지 약 400 μL의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
175. 제116항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함하고, 섭취 가능 디바이스는 약 25 μL 내지 약 300 μL의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
176. 제116항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함하고, 섭취 가능 디바이스는 약 100 μL 내지 약 300 μL의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
177. 제116항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질을 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
178. 제177항에 있어서, 분배 가능 물질은 유체를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
179. 제177항에 있어서, 분배 가능 물질은 액체를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
180. 제177항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 치료제를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
181. 제178항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 용액을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
182. 제178항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 현탁액을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
183. 제116항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 경상피 전달을 통해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
184. 제116항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 1 와트 내지 약 3 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
185. 제116항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
186. 제116항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
187. 제116항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 초당 약 25 미터 내지 초당 약 45 미터의 피크 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
188. 제116항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.5 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
189. 제116항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 100 psig 내지 약 250 psig의 피크 제트 압력에서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
190. 제116항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 0.09 N 내지 약 0.15의 피크 제트 힘으로 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
191. 섭취 가능 디바이스이며,
     치료제를 포함하는 분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징으로서, 분배 가능 물질은 유체인, 하우징; 및
     개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하고,
     섭취 가능 디바이스는 제트로서 대상체의 GI 관으로의 분배 가능 물질의 경상피 전달을 위해 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
192. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 220 psig 내지 약 420 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
193. 제191항 또는 제192항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 400 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
194. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 220 psig 내지 약 395 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
195. 제191항 또는 제194항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
196. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 220 psig 내지 약 350 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
197. 제191항 또는 제196항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 330 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
198. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 225 psig 내지 약 400 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
199. 제191항 또는 제198항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 205 psig 내지 약 380 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
200. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 230 psig 내지 약 370 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
201. 제191항 또는 제200항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 210 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
202. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 240 psig 내지 약 370 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
203. 제191항 또는 제202항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 220 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
204. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 250 psig 내지 약 375 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
205. 제191항 또는 제204항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 230 psig 내지 약 355 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
206. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 250 psig 내지 약 350 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
207. 제191항 또는 제206항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 230 psig 내지 약 330 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
208. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 270 psig 내지 약 370 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
209. 제191항 또는 제208항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 250 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
210. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 270 psig 내지 약 350 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
211. 제191항 또는 제210항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 250 psig 내지 약 330 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
212. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 300 psig 내지 약 340 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
213. 제191항 또는 제212항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 280 psig 내지 약 320 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
214. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 310 psig 내지 약 340 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
215. 제191항 또는 제214항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 290 psig 내지 약 320 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
216. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 320 psig 내지 약 340 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
217. 제191항 또는 제216항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 300 psig 내지 약 320 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
218. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 220 psig, 약 230 psig, 약 240 psig, 약 250 psig, 약 260 psig, 약 270 psig, 약 280 psig, 약 290 psig, 약 300 psig, 약 310 psig, 약 320 psig, 약 330 psig, 약 340 psig 또는 약 350 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
219. 제191항 또는 제218항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig, 약 210 psig, 약 220 psig, 약 230 psig, 약 240 psig, 약 250 psig, 약 260 psig, 약 270 psig, 약 280 psig, 약 290 psig, 약 300 psig, 약 310 psig, 약 320 psig, 또는 약 330 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
220. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 25 m/s 내지 약 45 m/s의 피크 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
221. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 25 m/s 내지 약 40 m/s의 피크 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
222. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 30 m/s 내지 약 40 m/s의 피크 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
223. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 32 m/s 내지 약 40 m/s의 피크 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
224. 제191항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 35 m/s 내지 약 40 m/s의 피크 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
225. 제191항 또는 제198항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 1 와트 내지 약 3 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
226. 제225항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 200 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력을 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
227. 제225항 또는 제226항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 100 psig 내지 약 250 psig의 피크 제트 압력 또는 약 0.09 N 내지 약 0.15 N의 피크 제트 힘을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
228. 제191항 또는 제194항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 1.3 와트 내지 약 2.8 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
229. 제228항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 220 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력을 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
230. 제228항 또는 제229항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 140 psig 내지 약 225 psig의 피크 제트 압력 또는 약 0.1 N 내지 약 0.14 N의 피크 제트 힘을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
231. 제191항 또는 제212항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 1.5 와트 내지 약 2.5 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
232. 제231항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 280 psig 내지 약 320 psig의 피크 유체 압력을 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
233. 제231항 또는 제232항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 180 psig 내지 약 205 psig의 피크 제트 압력 또는 약 0.11 N 내지 약 0.14 N의 피크 제트 힘을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
234. 제191항 내지 제197항 또는 제225항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 18 m/s 내지 약 30 m/s 또는 약 19 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
235. 제191항 내지 제197항 또는 제225항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
236. 제191항 내지 제197항 또는 제228항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 21 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
237. 제191항 내지 제197항 또는 제228항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 22 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
238. 제191항 내지 제197항, 제210항 내지 제217항 또는 제228항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 23 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
239. 제191항 내지 제197항, 제210항 내지 제217항 또는 제231항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 24 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
240. 제191항 내지 제197항, 제210항 내지 제217항 또는 제231항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 25 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
241. 제191항 내지 제197항, 제210항 내지 제217항 또는 제231항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 25 m/s 내지 약 28 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
242. 제191항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 20 m/s, 21 m/s, 22 m/s, 23 m/s, 24 m/s, 25 m/s, 26 m/s, 27 m/s, 28 m/s, 29 m/s 또는 30 m/s의 평균의 제트 속도로 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
243. 제208항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 25 m/s 내지 약 35 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
244. 제191항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서,
     하우징 내의 개구는 복수의 개구이고, 각각의 개구는 노즐을 포함하고, 또는
     하우징 내의 개구는 복수의 노즐을 포함하고,
     각각의 노즐은 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하고 제트로서 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질을 배출하기 위한 오리피스를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
245. 제244항에 있어서, 각각의 상기 노즐 오리피스는 섭취 가능 디바이스의 종축에 대해 수직으로 지향되는, 섭취 가능 디바이스.
246. 제244항 또는 제245항에 있어서, 각각의 상기 노즐 오리피스는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm의 직경을 갖고, 각각의 상기 제트는 각각의 상기 노즐 오리피스로부터 분배될 때 약 0.1 mm 내지 약 2 mm의 직경을 갖거나, 또는 양자 모두인, 섭취 가능 디바이스.
247. 제244항 또는 제245항에 있어서, 각각의 상기 노즐 오리피스는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 갖고, 각각의 상기 제트는 각각의 상기 노즐 오리피스로부터 분배될 때 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 갖거나, 또는 양자 모두인, 섭취 가능 디바이스.
248. 제244항 또는 제245항에 있어서, 각각의 상기 노즐 오리피스는 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 갖고, 각각의 상기 제트는 각각의 상기 노즐 오리피스로부터 분배될 때 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 갖거나, 또는 양자 모두인, 섭취 가능 디바이스.
249. 제244항 또는 제245항에 있어서, 각각의 상기 노즐 오리피스는 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm의 직경을 갖고, 각각의 상기 제트는 각각의 상기 노즐 오리피스로부터 분배될 때 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm의 직경을 갖거나, 또는 양자 모두인, 섭취 가능 디바이스.
250. 제244항 또는 제245항에 있어서, 각각의 상기 노즐 오리피스는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 갖고, 각각의 상기 제트는 각각의 상기 노즐 오리피스로부터 분배될 때 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 갖거나, 또는 양자 모두인, 섭취 가능 디바이스.
251. 제244항 또는 제245항에 있어서, 각각의 상기 노즐 오리피스는 약 0.35 mm의 직경을 갖고, 각각의 상기 제트는 각각의 상기 노즐 오리피스로부터 분배될 때 약 0.35 mm의 직경을 갖거나, 또는 양자 모두인, 섭취 가능 디바이스.
252. 제191항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 적어도 약 0.5 mm의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
253. 제191항 내지 제252항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 0.5 mm 내지 약 20 mm의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
254. 제191항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 2 mm 내지 약 20 mm의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
255. 제191항 내지 제254항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 5 mm 내지 약 20 mm의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
256. 제191항 내지 제255항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 적어도 2개의 노즐을 포함하고, 적어도 2개의 노즐은 섭취 가능 디바이스의 원주에 대해 균일하게 분포되는, 섭취 가능 디바이스.
257. 제191항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 짝수의 노즐을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
258. 제191항 내지 제257항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 홀수의 노즐을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
259. 제191항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 2개의 노즐, 3개의 노즐, 4개의 노즐, 5개의 노즐, 6개의 노즐, 7개의 노즐 또는 8개의 노즐을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
260. 제259항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 2개의 노즐을 갖도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
261. 제259항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 3개의 노즐을 갖도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
262. 제259항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 4개의 노즐을 갖도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
263. 제191항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 노즐은 약 0.5 mm 내지 약 5 mm, 또는 약 1 mm 내지 약 5 mm, 약 2 mm 내지 약 5 mm 또는 약 3 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
264. 제191항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 노즐은 약 1 mm 내지 약 4 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
265. 제191항 내지 제264항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 노즐은 약 1 mm 내지 약 3 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
266. 제191항 내지 제265항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터 범위의 분배 가능 물질 체적을 배출하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
267. 제191항 내지 제266항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터 범위의 분배 가능 물질 체적을 배출하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
268. 제191항 내지 제267항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는
     개구 또는 노즐 오리피스를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기;
     구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동력 커플링; 및
     구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는 제1 상태; 및 구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는 제2 상태를 갖는 구속 메커니즘을 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
269. 제268항에 있어서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하지 않는, 섭취 가능 디바이스.
270. 제268항에 있어서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하는, 섭취 가능 디바이스.
271. 제268항 내지 제270항 중 어느 한 항에 있어서, 구동력 발생기는 스프링, 가스 셀, 압축 가스 및 액체-가스 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
272. 제268항 내지 제270항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 구동력 발생기로서 가스를 제공하기 위해 반응하도록 구성된 화학물을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
273. 제268항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, 구동력 발생기는 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
274. 제268항 내지 제273항 중 어느 한 항에 있어서, 구동 커플링은 피스톤 및 멤브레인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
275. 제268항 내지 제274항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 그 제1 상태와는 상이한 제2 상태를 갖고, 구속 메커니즘이 그 제2 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는, 섭취 가능 디바이스.
276. 제268항 내지 제275항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 분해성 재료, 침식성 재료 및 용해성 재료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
277. 제268항 내지 제276항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 장용 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
278. 제268항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 시일, 핀, 밴드, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지 및 리벳으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
279. 제268항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 캡을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
280. 제279항에 있어서, 캡은 섭취 가능 디바이스의 원위 단부에 위치되는, 섭취 가능 디바이스.
281. 제191항 내지 제280항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 20 mm 내지 약 28 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
282. 제191항 내지 제280항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 21 mm 내지 약 27 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
283. 제191항 내지 제280항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 26 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
284. 제191항 내지 제280항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 23.3 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
285. 제191항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 7 mm 내지 약 12 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
286. 제191항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 8 mm 내지 약 11 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
287. 제191항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 11 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
288. 제191항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 9.9 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
289. 제191항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 8.5 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
290. 제191항 내지 제289항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm의 벽 두께를 갖는 벽을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
291. 제290항에 있어서, 벽 두께는 약 0.6 mm 내지 약 0.9 mm인, 섭취 가능 디바이스.
292. 제290항 또는 제291항에 있어서, 벽 두께는 약 0.8 mm인, 섭취 가능 디바이스.
293. 제290항 또는 제291항에 있어서, 벽 두께는 약 0.7 mm인, 섭취 가능 디바이스.
294. 제191항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 스플라인-형상인 단부 영역을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
295. 제191항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 구형인 단부 영역을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
296. 제191항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm의 단부 라운드를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
297. 제191항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 1.5 mm의 단부 라운드를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
298. 제191항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4 mm 내지 약 4.5 mm의 단부 라운드를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
299. 제191항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.25 mm의 단부 라운드를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
300. 제191항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.9 내지 약 5 mm의 단부 라운드를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
301. 제191항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.95 mm의 단부 라운드를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
302. 제191항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm의 단부 라운드를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
303. 제191항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 5.5 mm의 단부 라운드를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
304. 제191항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 스플라인-형상의 단부 영역을 갖고; 하우징은 구형인 단부 영역을 갖고; 하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm의 단부 라운드를 갖고; 하우징은 약 4 mm 내지 약 4.5 mm의 단부 라운드를 갖고; 하우징은 약 4.9 내지 약 5 mm인 단부 라운드를 갖고; 하우징은 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm의 단부 라운드를 갖는 것 중 적어도 하나가 성립하는, 섭취 가능 디바이스.
305. 제191항 내지 제304항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 700 마이크로리터 내지 약 1700 마이크로리터의 내부 체적을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
306. 제191항 내지 제304항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 750 마이크로리터 내지 약 1650 마이크로리터의 내부 체적을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
307. 제191항 내지 제304항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 800 마이크로리터 내지 약 1600 마이크로리터의 내부 체적을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
308. 제191항 내지 제304항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 850 마이크로리터 내지 약 1550 마이크로리터의 내부 체적을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
309. 제191항 내지 제308항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터의 유체 체적을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
310. 제191항 내지 제308항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 100 마이크로리터 내지 약 600 마이크로리터의 유체 체적을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
311. 제191항 내지 제308항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터의 유체 체적을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
312. 제191항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 각각의 개구 또는 노즐 오리피스를 통해 약 20 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터의 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
313. 제191항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 각각의 개구 또는 노즐 오리피스를 통해 약 25 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터의 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
314. 제191항 내지 제313항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 각각의 개구 또는 노즐 오리피스를 통해 약 25 마이크로리터 내지 약 300 마이크로리터의 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
315. 제191항 내지 제313항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 각각의 노즐을 통해 약 100 마이크로리터 내지 약 300 마이크로리터의 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
316. 제191항 내지 제315항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 0.75 내지 약 4인, 섭취 가능 디바이스.
317. 제191항 내지 제315항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 1 내지 약 3인, 섭취 가능 디바이스.
318. 제191항 내지 제315항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 1 내지 약 2인, 섭취 가능 디바이스.
319. 방법이며,
     대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하기 위해 제1항 내지 제318항, 제341항 또는 제342항 중 어느 한 항에 따른 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
320. 방법이며,
     경상피 전달을 통해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하기 위해 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
321. 제320항에 있어서, 대상체의 GI 관의 고유판 내로 분배 가능 물질을 직접 전달하기 위해 섭취 가능 디바이스를 사용하는, 방법.
322. 제320항 또는 제321항에 있어서, 대상체의 GI 관의 점막하층 내로 분배 가능 물질을 직접 전달하기 위해 섭취 가능 디바이스를 사용하는, 방법.
323. 방법이며,
     약 1 와트 내지 약 3 와트의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 직접 전달하기 위해 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
324. 제323항에 있어서, 피크 제트 전력은 약 1.3 와트 내지 약 2.8 와트인, 방법.
325. 제323항에 있어서, 피크 제트 전력은 약 1.5 와트 내지 약 2.5 와트인, 방법.
326. 제323항에 있어서, 피크 제트 전력은 약 2.3 와트인, 방법.
327. 방법이며,
     초당 약 25 미터 내지 초당 약 45 미터의 피크 제트 속도를 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하기 위해 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
328. 제327항에 있어서, 피크 제트 속도는 초당 약 30 미터 내지 초당 약 42 미터인, 방법.
329. 제327항에 있어서, 피크 제트 속도는 초당 약 34 미터 내지 초당 약 39 미터인, 방법.
330. 방법이며,
     적어도 약 0.5 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하기 위해 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
331. 제330항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 0.5 밀리미터 내지 20 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 방법.
332. 제330항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 2 밀리미터 내지 20 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 방법.
333. 제330항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 5 밀리미터 내지 20 밀리미터의 제트 안정 길이를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 방법.
334. 방법이며,
     약 100 psig 내지 약 250 psig의 피크 제트 압력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하기 위해 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
335. 제334항에 있어서, 피크 제트 압력은 약 140 psig 내지 약 225 psig인, 방법.
336. 제334항에 있어서, 피크 제트 압력은 약 180 psig 내지 약 205 psig인, 방법.
337. 방법이며,
     약 0.09 N 내지 약 0.15 N의 피크 제트 힘을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하기 위해 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
338. 제337항에 있어서, 피크 제트 힘은 약 0.1 N 내지 약 0.14 N인, 방법.
339. 제337항에 있어서, 피크 제트 힘은 약 0.11 N 내지 약 0.14 N인, 방법.
340. 제319항 내지 제339항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 제1항 내지 제318항 또는 제341항 내지 제345항 중 어느 한 항에 따른 섭취 가능 디바이스를 포함하는, 방법.
341. 제177항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 10 cP 이하의 점도를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
342. 제177항 내지 제182항 또는 제341항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 적어도 약 0.8 cP의 점도를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
343. 제177항 내지 제182항, 제341항 또는 제342항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 최대 약 8 cP 또는 최대 약 9 cP의 점도를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
344. 제1항 내지 제108항, 제111항, 제116항 내지 제128항, 제141항 내지 제144항, 제161항 내지 제280항, 제290항 내지 제293항, 제311항 내지 제315항 또는 제340항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, 디바이스는 00 캡슐로서 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
345. 제1항 내지 제108항, 제111항, 제116항 내지 제128항, 제141항 내지 제144항, 제161항 내지 제280항, 제290항 내지 제293항, 제311항 내지 제315항 또는 제340항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, 디바이스는 000 캡슐로서 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
346. 섭취 가능 디바이스이며,
     하우징;
     개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구;
     개구를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기;
     구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동력 커플링; 및
     구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는 제1 상태를 갖는 구속 메커니즘을 포함하고,
     구동력 발생기는 약 3.62 psig 내지 약 21.76 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되고;
     하우징은 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 적어도 25개의 개구를 포함하는 것 중 적어도 하나가 성립하는, 섭취 가능 디바이스.
347. 제346항에 있어서, 구동력 발생기는 스프링, 가스 셀, 압축 가스 및 액체-가스 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
348. 제346항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 구동력 발생기로서 가스를 제공하기 위해 반응하도록 구성된 화학물을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
349. 제346항 내지 제348항 중 어느 한 항에 있어서, 구동력 발생기는 약 3.62 psig 내지 약 21.76 psig의 내부 압력을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
350. 제346항 내지 제349항 중 어느 한 항에 있어서, 구동 커플링은 피스톤 및 멤브레인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
351. 제346항 내지 제350항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하지 않는, 섭취 가능 디바이스.
352. 제346항 내지 제350항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하는, 섭취 가능 디바이스.
353. 제346항 내지 제352항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 그 제1 상태와는 상이한 제2 상태를 갖고, 구속 메커니즘이 그 제2 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는, 섭취 가능 디바이스.
354. 제346항 내지 제353항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 분해성 재료, 침식성 재료 및 용해성 재료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
355. 제346항 내지 제354항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 장용 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
356. 제346항 내지 제355항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 시일, 핀, 밴드, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지 및 리벳으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
357. 제346항 내지 제355항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 캡을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
358. 제357항에 있어서, 캡은 섭취 가능 디바이스의 원위 단부에 위치되는, 섭취 가능 디바이스.
359. 제346항 내지 제358항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 20 mm 내지 약 28 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
360. 제346항 내지 제359항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 21 mm 내지 약 27 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
361. 제346항 내지 제360항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 26 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
362. 제346항 내지 제360항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 23.3 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
363. 제346항 내지 제360항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 7 mm 내지 약 12 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
364. 제346항 내지 제360항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 8 mm 내지 약 11 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
365. 제346항 내지 제360항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 11 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
366. 제346항 내지 제360항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 9.9 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
367. 제346항 내지 제360항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 8.5 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
368. 제346항 내지 제367항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 0.75 내지 약 4인, 섭취 가능 디바이스.
369. 제346항 내지 제368항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 1 내지 약 3인, 섭취 가능 디바이스.
370. 제346항 내지 제369항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 1 내지 약 2인, 섭취 가능 디바이스.
371. 제346항 내지 제370항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm의 벽 두께를 갖는 벽을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
372. 제371항에 있어서, 벽 두께는 약 0.6 mm 내지 약 0.9 mm인, 섭취 가능 디바이스.
373. 제371항에 있어서, 벽 두께는 약 0.8 mm인, 섭취 가능 디바이스.
374. 제371항에 있어서, 벽 두께는 약 0.7 mm인, 섭취 가능 디바이스.
375. 제346항 내지 제374항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 스플라인-형상인 단부 영역을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
376. 제346항 내지 제374항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 구형인 단부 영역을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
377. 제346항 내지 제374항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
378. 제346항 내지 제374항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 1.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
379. 제346항 내지 제374항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4 mm 내지 약 4.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
380. 제346항 내지 제374항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.25 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
381. 제346항 내지 제374항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.9 내지 약 5 mm인 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
382. 제346항 내지 제374항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.95 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
383. 제346항 내지 제374항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
384. 제346항 내지 제374항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 5.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
385. 제346항 내지 제384항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 700 μL 내지 약 1700 μL의 내부 체적을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
386. 제346항 내지 제384항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 750 μL 내지 약 1650 μL의 내부 체적을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
387. 제346항 내지 제384항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 800 μL 내지 약 1600 μL의 내부 체적을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
388. 제346항 내지 제384항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 850 μL 내지 약 1550 μL의 내부 체적을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
389. 제346항 내지 제388항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 50 μL 내지 약 800 μL의 유체 체적을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
390. 제346항 내지 제388항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 100 μL 내지 약 600 μL의 유체 체적을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
391. 제346항 내지 제388항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 200 μL 내지 약 400 μL의 유체 체적을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
392. 제346항 내지 제391항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
393. 제392항에 있어서, 복수의 개구는 짝수의 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
394. 제392항에 있어서, 복수의 개구는 홀수의 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
395. 제392항 내지 제394항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 개구는 적어도 25개의 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
396. 제395항에 있어서, 복수의 개구는 최대 50개의 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
397. 제395항 또는 제396항에 있어서, 각각의 개구는 노즐 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
398. 제346항 내지 제397항 중 어느 한 항에 있어서, 개구는 약 1 mm 내지 약 3 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
399. 제398항에 있어서, 직경은 적어도 약 1.5 mm인, 섭취 가능 디바이스.
400. 제398항 또는 제399항에 있어서, 직경은 적어도 약 2 mm인, 섭취 가능 디바이스.
401. 제398항 내지 제400항 중 어느 한 항에 있어서, 직경은 최대 약 2.5 mm인, 섭취 가능 디바이스.
402. 제346항 내지 제401항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 1 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
403. 제346항 내지 제402항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 2 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
404. 제346항 내지 제403항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 3 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
405. 제346항 내지 제404항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함하고, 섭취 가능 디바이스는 약 25 μL 내지 약 400 μL의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
406. 제346항 내지 제405항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함하고, 섭취 가능 디바이스는 약 25 μL 내지 약 300 μL의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
407. 제346항 내지 제405항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함하고, 섭취 가능 디바이스는 약 100 μL 내지 약 300 μL의 분배 가능 물질의 전달을 위한 개구당 전달된 유체 체적을 제공하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
408. 제346항 내지 제407항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질을 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
409. 제408항에 있어서, 분배 가능 물질은 유체를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
410. 제408항에 있어서, 분배 가능 물질은 액체를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
411. 제408항 내지 제410항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 치료제를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
412. 제408항 내지 제411항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 용액을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
413. 제408항 내지 제411항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 현탁액을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
414. 제408항 내지 제413항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 10 cP 이하의 점도를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
415. 제408항 내지 제414항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 적어도 약 0.8 cP의 점도를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
416. 제408항 내지 제414항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 최대 약 8 cP 또는 최대 약 9 cP의 점도를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
417. 제408항 내지 제416항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 상피 전달을 통해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
418. 제346항 내지 제417항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 1 mW 내지 약 4 mW의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
419. 제346항 내지 제418항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 3.62 psig 내지 약 21.76 psig의 피크 유체 압력에서 분배 가능 물질을 수납하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
420. 제346항 내지 제419항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 초당 약 2 미터 내지 초당 약 20 미터의 피크 제트 속도를 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
421. 제346항 내지 제420항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 2 psig 내지 약 10 psig의 피크 제트 압력을 갖는 제트로서 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
422. 제346항 내지 제421항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 0.05 mN 내지 약 2 mN의 피크 제트 힘을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
423. 제346항 내지 제358항, 제371항 내지 제374항 또는 제392항 내지 제422항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 00 캡슐로서 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
424. 제346항 내지 제358항, 제371항 내지 제374항 또는 제392항 내지 제422항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 000 캡슐로서 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
425. 방법이며,
     상피 전달을 통해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하기 위해 제346항 내지 제424항 중 어느 한 항에 따른 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
426. 방법이며,
     약 1 mW 내지 약 4 mW의 피크 제트 전력을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관의 조직에 분배 가능 물질을 직접 전달하기 위해 제346항 내지 제424항 중 어느 한 항에 따른 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
427. 방법이며,
     초당 약 2 미터 내지 초당 약 20 미터의 피크 제트 속도를 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하기 위해 제346항 내지 제424항 중 어느 한 항에 따른 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
428. 방법이며,
     약 0.05 mN 내지 약 2 mN의 피크 제트 힘을 갖는 제트로서 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하기 위해 제346항 내지 제424항 중 어느 한 항에 따른 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
429. 방법이며,
     상피 전달을 통해 대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 직접 전달하기 위해 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하고,
     섭취 가능 디바이스는
     하우징;
     개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구;
     개구를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기;
     구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동력 커플링; 및
     구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는 제1 상태를 갖는 구속 메커니즘을 포함하는, 방법.
430. 제429항에 있어서, 구동력 발생기는 스프링, 가스 셀, 압축 가스 및 액체-가스 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 방법.
431. 제429항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 구동력 발생기로서 가스를 제공하기 위해 반응하도록 구성된 화학물을 포함하는, 방법.
432. 제429항 내지 제431항 중 어느 한 항에 있어서, 구동 커플링은 피스톤 및 멤브레인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 방법.
433. 제429항 내지 제432항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하지 않는, 방법.
434. 제429항 내지 제432항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하는, 방법.
435. 제429항 내지 제433항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 그 제1 상태와는 상이한 제2 상태를 갖고, 구속 메커니즘이 그 제2 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는, 방법.
436. 제429항 내지 제434항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 분해성 재료, 침식성 재료 및 용해성 재료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료를 포함하는, 방법.
437. 제429항 내지 제435항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 장용 재료를 포함하는, 방법.
438. 제429항 내지 제436항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 시일, 핀, 밴드, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지 및 리벳으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 포함하는, 방법.
439. 제429항 내지 제437항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 캡을 포함하는, 방법.
440. 제439항에 있어서, 캡은 섭취 가능 디바이스의 원위 단부에 위치되는, 방법.
441. 제429항 내지 제440항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 20 mm 내지 약 28 mm의 길이를 갖는, 방법.
442. 제429항 내지 제440항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 21 mm 내지 약 27 mm의 길이를 갖는, 방법.
443. 제429항 내지 제440항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 26 mm의 길이를 갖는, 방법.
444. 제429항 내지 제440항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 23.3 mm의 길이를 갖는, 방법.
445. 제429항 내지 제444항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 7 mm 내지 약 12 mm의 직경을 갖는, 방법.
446. 제429항 내지 제444항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 8 mm 내지 약 11 mm의 직경을 갖는, 방법.
447. 제429항 내지 제444항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 11 mm의 직경을 갖는, 방법.
448. 제429항 내지 제444항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 9.9 mm의 직경을 갖는, 방법.
449. 제429항 내지 제444항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 8.5 mm의 직경을 갖는, 방법.
450. 제429항 내지 제449항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm의 벽 두께를 갖는 벽을 포함하는, 방법.
451. 제450항에 있어서, 벽 두께는 약 0.6 mm 내지 약 0.9 mm인, 방법.
452. 제450항에 있어서, 벽 두께는 약 0.8 mm인, 방법.
453. 제450항에 있어서, 벽 두께는 약 0.7 mm인, 방법.
454. 제429항 내지 제453항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 스플라인-형상인 단부 영역을 포함하는, 방법.
455. 제429항 내지 제453항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 구형인 단부 영역을 포함하는, 방법.
456. 제429항 내지 제453항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
457. 제429항 내지 제453항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 1.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
458. 제429항 내지 제453항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4 mm 내지 약 4.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
459. 제429항 내지 제453항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.25 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
460. 제429항 내지 제453항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.9 내지 약 5 mm인 단부 라운드를 포함하는, 방법.
461. 제429항 내지 제453항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.95 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
462. 제429항 내지 제453항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
463. 제429항 내지 제453항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 5.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
464. 제429항 내지 제463항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 700 μL 내지 약 1700 μL의 내부 체적을 포함하는, 방법.
465. 제429항 내지 제463항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 750 μL 내지 약 1650 μL의 내부 체적을 포함하는, 방법.
466. 제429항 내지 제463항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 800 μL 내지 약 1600 μL의 내부 체적을 포함하는, 방법.
467. 제429항 내지 제463항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 850 μL 내지 약 1550 μL의 내부 체적을 포함하는, 방법.
468. 제429항 내지 제467항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 50 μL 내지 약 800 μL의 유체 체적을 포함하는, 방법.
469. 제429항 내지 제467항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 100 μL 내지 약 600 μL의 유체 체적을 포함하는, 방법.
470. 제429항 내지 제467항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 200 μL 내지 약 400 μL의 유체 체적을 포함하는, 방법.
471. 제429항 내지 제470항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함하는, 방법.
472. 제471항에 있어서, 복수의 개구는 짝수의 개구를 포함하는, 방법.
473. 제471항에 있어서, 복수의 개구는 홀수의 개구를 포함하는, 방법.
474. 제471항 내지 제473항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 개구는 적어도 25개의 개구를 포함하는, 방법.
475. 제474항에 있어서, 복수의 개구는 최대 50개의 개구를 포함하는, 방법.
476. 제474항 또는 제475항에 있어서, 각각의 개구는 노즐 개구를 포함하는, 방법.
477. 제429항 내지 제476항 중 어느 한 항에 있어서, 개구는 약 1 mm 내지 약 3 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함하는, 방법.
478. 제477항에 있어서, 직경은 적어도 약 1.5 mm인, 방법.
479. 제477항 또는 제478항에 있어서, 직경은 적어도 약 2 mm인, 방법.
480. 제477항 내지 제479항 중 어느 한 항에 있어서, 직경은 최대 약 2.5 mm인, 방법.
481. 제429항 내지 제480항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 1 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함하는, 방법.
482. 제429항 내지 제480항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 2 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함하는, 방법.
483. 제429항 내지 제480항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 3 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함하는, 방법.
484. 제429항 내지 제483항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 유체를 포함하는, 방법.
485. 제429항 내지 제483항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 액체를 포함하는, 방법.
486. 제429항 내지 제485항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 치료제를 포함하는, 방법.
487. 제429항 내지 제486항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 용액을 포함하는, 방법.
488. 제429항 내지 제486항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 현탁액을 포함하는, 방법.
489. 제429항 내지 제488항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 10 cP 이하의 점도를 갖는, 방법.
490. 제429항 내지 제488항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 적어도 약 0.8 cP의 점도를 갖는, 방법.
491. 제429항 내지 제488항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 최대 약 8 cP 또는 최대 약 9 cP의 점도를 갖는, 방법.
492. 제429항 내지 제440항, 제450항 내지 제453항 또는 제471항 내지 제491항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 00 캡슐로서 구성되는, 방법.
493. 제429항 내지 제440항, 제450항 내지 제453항 또는 제471항 내지 제491항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 000 캡슐로서 구성되는, 방법.
494. 섭취 가능 디바이스이며,
     제1 및 제2 하우징 부분을 포함하는 하우징; 및
     분해성, 침식성 및 용해성인 것으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 특성을 갖는 재료를 포함하는 구속 메커니즘을 포함하고,
     섭취 가능 디바이스는,
     구속 메커니즘이 제1 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 제1 및 제2 하우징 부분이 연결되어 분배 가능 물질이 0 psig 초과인 유체 압력에서 하우징 내에 저장 가능하게 되도록 충분한 강도를 갖고;
     구속 메커니즘이 재료가 적어도 부분적으로 분해, 침식 및/또는 용해되는 제2 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은, 제1 및 제2 하우징 부분이 충분히 분리되어 분배 가능 물질의 적어도 일부가 섭취 가능 디바이스를 떠나게 되도록 감소된 강도를 갖도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
495. 제494항에 있어서, 유체 압력은 5 psig 초과인, 섭취 가능 디바이스.
496. 제494항 또는 제495항에 있어서, 유체 압력은 최대 약 50 psig인, 섭취 가능 디바이스.
497. 제494항에 있어서, 유체 압력은 약 5 psig 내지 약 50 psig인, 섭취 가능 디바이스.
498. 제494항에 있어서, 유체 압력은 약 5 psig 내지 약 30 psig인, 섭취 가능 디바이스.
499. 제494항에 있어서, 유체 압력은 약 5 psig 내지 약 20 psig인, 섭취 가능 디바이스.
500. 제494항에 있어서, 유체 압력은 약 8 psig 내지 약 20 psig인, 섭취 가능 디바이스.
501. 제494항에 있어서, 유체 압력은 약 10 psig 내지 약 15 psig인, 섭취 가능 디바이스.
502. 제494항 내지 제501항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 재료는 온도, pH, 하나 이상의 효소의 존재, 및 시간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 조건에 반응하여 그 제1 상태로부터 그 제2 상태로 변화하는, 섭취 가능 디바이스.
503. 제494항 내지 제501항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 장용 재료를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
504. 제494항 내지 제503항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 시일, 핀, 밴드, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지 및 리벳으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
505. 제494항 내지 제504항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 압력을 제공하도록 구성되는 구동력 발생기를 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
506. 제505항에 있어서, 구동력 발생기는 가스를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
507. 제506항에 있어서, 가스는 공기, 질소, 산소, 이산화탄소 및 희가스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
508. 제505항에 있어서, 구동력 발생기는 스프링을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
509. 제494항 내지 제508항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 유체에 내부 압력을 전달하도록 구성된 구동 커플링을 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
510. 제509항에 있어서, 구동 커플링은 피스톤 및 멤브레인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
511. 제494항 내지 제510항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 압력은 5 psig 초과인, 섭취 가능 디바이스.
512. 제494항 내지 제511항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 압력은 최대 약 50 psig인, 섭취 가능 디바이스.
513. 제494항 내지 제510항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 압력은 약 5 psig 내지 약 50 psig인, 섭취 가능 디바이스.
514. 제494항 내지 제510항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 압력은 약 5 psig 내지 약 30 psig인, 섭취 가능 디바이스.
515. 제494항 내지 제510항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 압력은 약 5 psig 내지 약 20 psig인, 섭취 가능 디바이스.
516. 제494항 내지 제510항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 압력은 약 8 psig 내지 약 20 psig인, 섭취 가능 디바이스.
517. 제494항 내지 제510항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 압력은 약 10 psig 내지 약 15 psig인, 섭취 가능 디바이스.
518. 제494항 내지 제517항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 20 mm 내지 약 28 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
519. 제494항 내지 제517항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 21 mm 내지 약 27 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
520. 제494항 내지 제517항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 26 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
521. 제494항 내지 제517항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 23.3 mm의 길이를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
522. 제494항 내지 제521항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 7 mm 내지 약 12 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
523. 제494항 내지 제521항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 8 mm 내지 약 11 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
524. 제494항 내지 제521항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 11 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
525. 제494항 내지 제521항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 9.9 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
526. 제494항 내지 제521항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 8.5 mm의 직경을 갖는, 섭취 가능 디바이스.
527. 제494항 내지 제526항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 0.75 내지 약 4인, 섭취 가능 디바이스.
528. 제494항 내지 제526항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 1 내지 약 3인, 섭취 가능 디바이스.
529. 제494항 내지 제526항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 1 내지 약 2인, 섭취 가능 디바이스.
530. 제494항 내지 제517항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 00 캡슐로서 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
531. 제494항 내지 제517항 중 어느 한 항에 있어서, 디바이스는 000 캡슐로서 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
532. 제494항 내지 제531항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm의 벽 두께를 갖는 벽을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
533. 제532항에 있어서, 벽 두께는 약 0.6 mm 내지 약 0.9 mm인, 섭취 가능 디바이스.
534. 제532항에 있어서, 벽 두께는 약 0.8 mm인, 섭취 가능 디바이스.
535. 제532항에 있어서, 벽 두께는 약 0.7 mm인, 섭취 가능 디바이스.
536. 제494항 내지 제529항 또는 제532항 내지 제535항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 스플라인-형상인 단부 영역을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
537. 제494항 내지 제529항 또는 제532항 내지 제535항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 구형인 단부 영역을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
538. 제494항 내지 제529항 또는 제532항 내지 제535항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
539. 제494항 내지 제529항 또는 제532항 내지 제535항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 1.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
540. 제494항 내지 제529항 또는 제532항 내지 제535항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4 mm 내지 약 4.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
541. 제494항 내지 제529항 또는 제532항 내지 제535항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.25 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
542. 제494항 내지 제529항 또는 제532항 내지 제535항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.9 내지 약 5 mm인 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
543. 제494항 내지 제529항 또는 제532항 내지 제535항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.95 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
544. 제494항 내지 제529항 또는 제532항 내지 제535항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
545. 제494항 내지 제529항 또는 제532항 내지 제535항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 5.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
546. 제494항 내지 제545항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 대상체의 GI 관의 내강 내로 분배 가능 물질의 적어도 50%를 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
547. 제494항 내지 제546항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질을 더 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
548. 제547항에 있어서, 분배 가능 물질은 유체를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
549. 제547항에 있어서, 분배 가능 물질은 액체를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
550. 제547항 내지 제549항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 치료제를 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
551. 제547항 내지 제550항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 용액을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
552. 제547항 내지 제550항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 현탁액을 포함하는, 섭취 가능 디바이스.
553. 제547항 내지 제552항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 10 cP 이하의 점도를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
554. 제547항 내지 제553항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 적어도 약 0.8 cP의 점도를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
555. 제547항 내지 제553항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 최대 약 8 cP 또는 최대 약 9 cP의 점도를 갖는, 섭취 가능 디바이스.
556. 제494항 내지 제555항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 국소 전달을 통해 대상체의 GI 관의 내강에 분배 가능 물질을 전달하도록 구성되는, 섭취 가능 디바이스.
557. 방법이며,
     대상체의 GI 관에 분배 가능 물질을 전달하기 위해 제494항 내지 제556항 중 어느 한 항에 따른 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
558. 방법이며,
     국소 전달을 통해 대상체의 GI 관의 내강에 분배 가능 물질을 전달하기 위해 섭취 가능 디바이스를 사용하는 단계를 포함하고,
     섭취 가능 디바이스는
     하우징;
     개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구;
     개구를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기;
     구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동력 커플링; 및
     구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는 제1 상태를 갖는 구속 메커니즘을 포함하는, 방법.
559. 제558항에 있어서, 구동력 발생기는 스프링, 가스 셀, 압축 가스 및 액체-가스 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 방법.
560. 제558항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 구동력 발생기로서 가스를 제공하기 위해 반응하도록 구성된 화학물을 포함하는, 방법.
561. 제558항 내지 제560항 중 어느 한 항에 있어서, 구동 커플링은 피스톤 및 멤브레인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 방법.
562. 제558항 내지 제561항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하지 않는, 방법.
563. 제558항 내지 제561항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘이 그 제1 상태에 있을 때, 구동력 발생기는 분배 가능 물질에 내부 압력을 인가하는, 방법.
564. 제558항 내지 제563항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 그 제1 상태와는 상이한 제2 상태를 갖고, 구속 메커니즘이 그 제2 상태에 있을 때, 구속 메커니즘은 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는, 방법.
565. 제558항 내지 제564항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 분해성 재료, 침식성 재료 및 용해성 재료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료를 포함하는, 방법.
566. 제558항 내지 제564항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 장용 재료를 포함하는, 방법.
567. 제558항 내지 제566항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 시일, 핀, 밴드, 다우얼, 걸쇠, 클램프, 플랜지 및 리벳으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 포함하는, 방법.
568. 제558항 내지 제566항 중 어느 한 항에 있어서, 구속 메커니즘은 캡을 포함하는, 방법.
569. 제568항에 있어서, 캡은 섭취 가능 디바이스의 원위 단부에 위치되는, 방법.
570. 제558항 내지 제569항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 20 mm 내지 약 28 mm의 길이를 갖는, 방법.
571. 제558항 내지 제569항 중 어느 한 항에 있어서, 약 21 mm 내지 약 27 mm의 길이를 갖는, 방법.
572. 제558항 내지 제569항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 26 mm의 길이를 갖는, 방법.
573. 제558항 내지 제569항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 23.3 mm의 길이를 갖는, 방법.
574. 제558항 내지 제573항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 7 mm 내지 약 12 mm의 직경을 갖는, 방법.
575. 제558항 내지 제573항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 8 mm 내지 약 11 mm의 직경을 갖는, 방법.
576. 제558항 내지 제573항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 11 mm의 직경을 갖는, 방법.
577. 제558항 내지 제573항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 9.9 mm의 직경을 갖는, 방법.
578. 제558항 내지 제573항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 8.5 mm의 직경을 갖는, 방법.
579. 제558항 내지 제578항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 0.75 내지 약 4인, 방법.
580. 제558항 내지 제578항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 1 내지 약 3인, 방법.
581. 제558항 내지 제578항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징의 폭에 대한 하우징의 길이의 비는 약 1 내지 약 2인, 방법.
582. 제558항 내지 제569항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 00 캡슐로서 구성되는, 방법.
583. 제558항 내지 제569항 중 어느 한 항에 있어서, 디바이스는 000 캡슐로서 구성되는, 방법.
584. 제558항 내지 제583항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm의 벽 두께를 갖는 벽을 포함하는, 방법.
585. 제584항에 있어서, 벽 두께는 약 0.6 mm 내지 약 0.9 mm인, 방법.
586. 제584항에 있어서, 벽 두께는 약 0.8 mm인, 방법.
587. 제584항에 있어서, 벽 두께는 약 0.7 mm인, 방법.
588. 제558항 내지 제581항 또는 제584항 내지 제587항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 스플라인-형상인 단부 영역을 포함하는, 방법.
589. 제558항 내지 제581항 또는 제584항 내지 제587항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 구형인 단부 영역을 포함하는, 방법.
590. 제558항 내지 제581항 또는 제584항 내지 제587항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 1 mm 내지 약 2 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
591. 제558항 내지 제581항 또는 제584항 내지 제587항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 1.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
592. 제558항 내지 제581항 또는 제584항 내지 제587항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4 mm 내지 약 4.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
593. 제558항 내지 제581항 또는 제584항 내지 제587항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.25 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
594. 제558항 내지 제581항 또는 제584항 내지 제587항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.9 mm 내지 약 5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
595. 제558항 내지 제581항 또는 제584항 내지 제587항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 4.95 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
596. 제558항 내지 제581항 또는 제584항 내지 제587항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 5.4 mm 내지 약 5.6 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
597. 제558항 내지 제581항 또는 제584항 내지 제587항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 5.5 mm의 단부 라운드를 포함하는, 방법.
598. 제558항 내지 제581항 및 제584항 내지 제597항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 700 μL 내지 약 1700 μL의 내부 체적을 갖는, 방법.
599. 제558항 내지 제581항 및 제584항 내지 제597항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 750 μL 내지 약 1650 μL의 내부 체적을 갖는, 방법.
600. 제558항 내지 제581항 및 제584항 내지 제597항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 800 μL 내지 약 1600 μL의 내부 체적을 갖는, 방법.
601. 제558항 내지 제581항 및 제584항 내지 제597항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 850 μL 내지 약 1550 μL의 내부 체적을 갖는, 방법.
602. 제558항 내지 제581항 및 제584항 내지 제597항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 50 μL 내지 약 800 μL의 유체 체적을 갖는, 방법.
603. 제558항 내지 제581항 및 제584항 내지 제597항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 100 μL 내지 약 600 μL의 유체 체적을 갖는, 방법.
604. 제558항 내지 제581항 및 제584항 내지 제597항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징은 약 200 μL 내지 약 400 μL의 유체 체적을 갖는, 방법.
605. 제558항 내지 제604항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 복수의 개구를 포함하는, 방법.
606. 제605항에 있어서, 복수의 개구는 짝수의 개구를 포함하는, 방법.
607. 제605항에 있어서, 복수의 개구는 홀수의 개구를 포함하는, 방법.
608. 제605항 내지 제607항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 개구는 적어도 25개의 개구를 포함하는, 방법.
609. 제605항 내지 제608항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 개구는 최대 50개의 개구를 포함하는, 방법.
610. 제605항 내지 제609항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 개구는 노즐 개구를 포함하는, 방법.
611. 제605항 내지 제610항 중 어느 한 항에 있어서, 개구는 약 1 mm 내지 약 3 mm의 직경을 갖는 노즐 개구를 포함하는, 방법.
612. 제611항에 있어서, 직경은 적어도 약 1.5 mm인, 방법.
613. 제611항 또는 제612항에 있어서, 직경은 적어도 약 2 mm인, 방법.
614. 제611항 내지 제613항 중 어느 한 항에 있어서, 직경은 최대 약 2.5 mm인, 방법.
615. 제558항 내지 제614항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 1 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함하는, 방법.
616. 제558항 내지 제614항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 2 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함하는, 방법.
617. 제558항 내지 제614항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 약 3 mm 내지 약 5 mm의 길이를 갖는 노즐을 포함하는, 방법.
618. 제558항 내지 제617항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 유체를 포함하는, 방법.
619. 제558항 내지 제617항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 액체를 포함하는, 방법.
620. 제558항 내지 제619항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 치료제를 포함하는, 방법.
621. 제558항 내지 제620항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 용액을 포함하는, 방법.
622. 제558항 내지 제620항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 현탁액을 포함하는, 방법.
623. 제558항 내지 제622항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 10 cP 이하의 점도를 갖는, 방법.
624. 제558항 내지 제623항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 적어도 약 0.8 cP의 점도를 갖는, 방법.
625. 제558항 내지 제624항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 최대 약 8 cP 또는 최대 약 9 cP의 점도를 갖는, 방법.
626. 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법이며,
     대상체의 위장(GI) 관에 분배 가능 물질을 경상피 투여하는 단계를 포함하고, 경상피 투여는
     대상체에게 분배 가능 물질을 포함하는 섭취 가능 디바이스를 경구 투여하는 것으로서, 섭취 가능 디바이스는 대상체의 GI 관으로의 분배 가능 물질의 경상피 전달을 위해 구성되고, 분배 가능 물질은 치료 유효량의 치료제를 포함하는 제약 제제를 포함하는, 섭취 가능 디바이스를 경구 투여하는 것; 및
     대상체의 GI 관의 원하는 위치로 적어도 하나의 제트로서 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질을 배출하는 것을 포함하는, 방법.
627. 제626항에 있어서, 경상피 투여는 대상체의 GI 관의 점막하층에 분배 가능 물질을 직접 전달하는, 방법.
628. 제626항 또는 제627항에 있어서, 경상피 투여는 대상체의 GI 관의 점막에 분배 가능 물질의 적어도 일부를 직접 전달하는, 방법.
629. 제628항에 있어서, 대상체의 GI 관의 점막으로의 분배 가능 물질의 일부의 직접 전달은 고유판으로의 분배 가능 물질의 일부의 적어도 일부의 직접 전달을 더 포함하는, 방법.
630. 제626항 내지 제629항 중 어느 한 항에 있어서, 경상피 투여는 치료제의 전신 흡수를 제공하는, 방법.
631. 제626항 내지 제630항 중 어느 한 항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 소장인, 방법.
632. 제631항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장, 공장 및 회장으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
633. 제632항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장인, 방법.
634. 제632항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 공장인, 방법.
635. 제632항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 회장인, 방법.
636. 제631항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 근위 소장인, 방법.
637. 제636항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장 또는 공장인, 방법.
638. 제631항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 원위 소장인, 방법.
639. 제638항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 공장 또는 회장인, 방법.
640. 제630항 내지 제639항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제의 전신 흡수는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인, 방법.
641. 제626항 내지 제639항 중 어느 한 항에 있어서, 경상피 투여는 동일한 양의 치료제의 정맥내 투여에 의해 제공되는 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC)(AUC_TE)을 제공하는, 방법.
642. 제626항 내지 제639항 중 어느 한 항에 있어서, 경상피 투여는 동일한 양의 치료제의 피하 투여에 의해 제공되는 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC)(AUC_TE)을 제공하는, 방법.
643. 제626항 내지 제639항 중 어느 한 항에 있어서, 경상피 투여는 동일한 양의 치료제의 정맥내 투여에 의해 제공된 전신 순환에서의 C_max((C_max)_IV)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도(C_max)((C_max)_TE)를 제공하는, 방법.
644. 제626항 내지 제639항 중 어느 한 항에 있어서, 경상피 투여는 동일한 양의 치료제의 피하 투여에 의해 제공된 전신 순환에서의 C_max((C_max)_SC)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도(C_max)((C_max)_TE)를 제공하는, 방법.
645. 제626항 내지 제644항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 치료제로의 치료에 반응성인, 방법.
646. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 CD20 억제제인, 방법.
647. 제646항에 있어서, CD20 억제제는 리툭시맙, IBI301, HLX01, PF-05280586, 오크렐리주맙, 오파투무맙, PF-05280586, 오비누투주맙, 오카라투주맙, GP2013, 벨투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄 및 토시투모맙; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
648. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 CD25 억제제인, 방법.
649. 제648항에 있어서, CD25 억제제는 바실릭시맙, 다클리주맙, IMTOX-25 및 ADCT-301; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
650. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 CD28 억제제인, 방법.
651. 제650항에 있어서, CD28 억제제는 아바타셉트 및 AB103; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 선택적으로, CD28 억제제는 아바타셉트 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
652. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 CD40/CD40L 억제제인, 방법.
653. 제652항에 있어서, CD40/CD40L 억제제는 블레셀루맙(ASKP1240), BI 655064, 루플리주맙, 다피롤리주맙(CDP7657), 레톨리주맙(BMS-986004), 다세투주맙, 루카투무맙 및 PG102(FFP104); 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
654. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 CD49 억제제인, 방법.
655. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 CD89 억제제인, 방법.
656. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 인테그린 억제제인, 방법.
657. 제656항에 있어서, 인테그린 억제제는 PF-547659, AJM300, 에트롤리주맙, 베돌리주맙, 압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반, 나탈리주맙, 비탁신, 에타라시주맙, 인테투무맙, 에팔리주맙, STX-100, 아브릴루맙, SAN-300(hAQC2), DI176E6(EMD 5257) 및 PTG-100; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
658. 제657항에 있어서, 인테그린 억제제는 베돌리주맙 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
659. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 CXCL10(IP-10) 억제제인, 방법.
660. 제659항에 있어서, CXCL10 억제제는 엘델루맙(MDX-1100 또는 BMS-936557), BMS-986184, 및 NI-0801; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
661. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 CCL11 억제제인, 방법.
662. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 CCR2 억제제이고; 선택적으로, CCR2 억제제는 38MLN1202, C775, STI-B0201, STI-B0211, STI-B0221, STI-B0232 및 카를루맙; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
663. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 CCR9 억제제이고; 선택적으로, CCR9 억제제는 91R; 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
664. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 ELR 케모카인 억제제이고; 선택적으로, ELR 케모카인 억제제는 TAB-099MZ; 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
665. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 PDE4 억제제인, 방법.
666. 제665항에 있어서, PDE4 억제제는 아프레밀라스트, 크리사보롤, 이부딜라스트, 로플루밀라스트 및 테토밀라스트; 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
667. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 비-경구 소분자인, 방법.
668. 제667항에 있어서, 몇몇 실시예에서, 비-경구 소분자는 에녹사파린 소듐, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 플레릭사포르, 페루목시톨, 보르테조밉, 페메트렉세드 디소듐, 풀베스트란트, 카르필조밉, 아자시티딘, 벤다무스틴, 카바지탁셀, 옥살리플라틴, 에리불린 메실레이트, 도세탁셀, 수감마덱스, 세포페라존 소듐, 로티고틴, 카스포펀진, 철 수크로스, 피페라실린 + 타조박탐, 덱스메데토미딘, 달테파린 소듐, 부피바카인, 이미페넴 + 실라스타틴, 티게시클린, 메로페넴, 세프타롤린 포사밀 및 겜시타빈; 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
669. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 헤파린이고; 선택적으로, 헤파린은 달테파린 또는 이들의 제약상 허용되는 염인, 방법.
670. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 JAK 억제제인, 방법.
671. 제670항에 있어서, JAK 억제제는 토파시티닙 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고; 선택적으로, JAK 억제제는 토파시티닙 시트레이트인, 방법.
672. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 S1P 조정제인, 방법.
673. 제672항에 있어서, S1P 억제제는 핑골리모드, KRP203, 시포니모드, 포네시모드, 세네리모드, 오자니모드, 세랄리피모드, 아미셀리모드, 및 에트라시모드, 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
674. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 장기 작용 성장 분화 인자 15(GDF15)인, 방법.
675. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 전구단백질 컨버타제 PC9(PCSK9) 억제제인, 방법.
676. 제675항에 있어서, PCSK9 억제제는 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 보코시주맙, 프로보시맙, 1D05-IgG2, 에비나쿠맙, 로델시주맙, SHR-1209, IBI-306, LIB-003, JS-002, AK-102, ATH-06, ATH-04, C-8304, UBP-1214, BCD-096 및 CiVi-007; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
677. 제676항에 있어서, PCSK9 억제제는 알리로쿠맙; 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
678. 제676항에 있어서, PCSK9 억제제는 에볼로쿠맙; 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
679. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 재조합 인간 부갑상선 호르몬이고; 선택적으로, 호르몬은 테리파라티드; 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
680. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 과립구 또는 항원 제시 세포(APC)의 생산을 촉진하는, 방법.
681. 제680항에 있어서, 치료제는 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF) 수용체 효능제이고; 선택적으로, GCSF는 페그필그라스팀; 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
682. 제680항에 있어서, 치료제는 과립구/대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)이고; 선택적으로, GM-CSF는 사르그라모스팀; 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
683. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 TNFSF11 억제제이고; 선택적으로, TNFSF11 억제제는 데노수맙 또는 QL-1206; 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
684. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 인터페론 베타 리간드; 선택적으로, 인터페론 베타-1a; 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
685. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 IL-1 억제제인, 방법.
686. 제685항에 있어서, IL-1 억제제는 카나키누맙, 아나킨라, 게보키주맙, LY2189102, MABp1, 릴로나셉트 및 EBI-005; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
687. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 IL-6 수용체 억제제인, 방법.
688. 제687항에 있어서, IL-6 수용체 억제제는 토실리주맙, 클라자키주맙, 사릴루맙, MR-16, rhPM-1, EBI-029 및 올로키주맙; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 선택적으로, IL-6 수용체 억제제는 토실리주맙; 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
689. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 IL-10 수용체 효능제인, 방법.
690. 제689항에 있어서, IL-10 수용체 효능제는 재조합 IL-10, F8-IL10 또는 rhuIL-10; 및 그 바이오시밀러인, 방법.
691. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 IL-12/IL-23 억제제인, 방법.
692. 제691항에 있어서, IL-12/IL-23 억제제는 우스테키누맙, 브리아키누맙, 구셀쿠맙, 틸드라키주맙, 브라지쿠맙, FM-303, LY-2525623, 미리키주맙, 리산키주맙 및 PTG-200; 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
693. 제692항에 있어서, IL-12/IL-23 억제제는 우스테키누맙; 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
694. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 IL-13 억제제인, 방법.
695. 제694항에 있어서, IL-13 억제제는 QAX576, ABT-308, CNTO-5825, 두필루맙, AMG317, 레브리키주맙, GSK679586, 트랄로키누맙 및 안루킨주맙; 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
696. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 IL-17 억제제인, 방법.
697. 제696항에 있어서, IL-17 억제제는 세쿠키누맙, 네타키맙, 부나키주맙 및 CJM-112; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 선택적으로, IL-17 억제제는 세쿠키누맙 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
698. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 CD3 억제제인, 방법.
699. 제698항에 있어서, CD3 억제제는 비실루주맙, 무로모납-CD3, 오텔릭시주맙, 포랄루맙, 테플리주맙, 카투막소맙, JNJ-63709178, JNJ-64007957, MGD009, 두보르툭시주맙, RO6958688, 블리나투모맙 및 REGN1979; 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
700. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 면역 조정제인, 방법.
701. 제700항에 있어서, 면역 조정제가 간 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용한, 방법.
702. 제700항 또는 제701항에 있어서, 면역 조정제는 엘라피브라노르(GFT 505), 오베티콜산(OCA), 세니크리비록(CVC), 세론세르팁(이전에 GS-4997), 심투주맙(이전에 GS 6624), GS-9450, GS-9674, GS-0976(이전에 NDI-010976), 엠리카산, 아라키딜-아미도 콜란산, AKN-083, TGFTX4, TGFTX5, TGFTX1, LYC-55716, 엘로빅시바트, GSK2330672, A4250, 줄기 세포, 바르독솔론 메틸, 골 형태발생 단백질-7(BMP-7) 모방체, THR-123, 프레솔리무맙, 피르페니돈, F351(피르페니돈 유도체), 팜레블루맙, 펜톡시필린, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 펩스타틴, CGP2928, 알리스키렌), 캅토프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴, 트롬보스폰딘, 바르독솔론, 시데나필, 바르데나필, 타달라필), 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센탄, BQ-123, 지보텐탄), 닌테다닙, INT-767, VBY-376, PF-04634817, EXC 001, GM-CT-01, GCS-100, 간세포 성장 인자 모방체, SAR156597, 포말리도미드, STX-100, CC-930, 항-miR-21, PRM-151, BOT191, 팔로미드 529, IMD1041, 세레락신, PEG-렐락신, ANG-4011, FT011, 토코트리에놀(알파, 베타, 감마 및 델타), 토코페롤(알파, 베타, 감마 및 델타)), 펜톡시필린, 로시글리타존, 피오글리타존, 카텝신 B 억제제 R-3020, VX-166, 카스파제 억제제 Z-VAD-fmk, 파수딜, 벨나카산(VX-765) 및 프랄나카산(VX-740); 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
703. 제700항에 있어서, 면역 조정제는 IL-12/IL-23 억제제, IL-6 수용체 억제제, CD40/CD40L 억제제, IL-1 억제제, IL-13 억제제, IL-10 수용체 효능제, 케모카인/케모카인 수용체 억제제, 인테그린 억제제, PDE4 억제제, S1P 조정제 또는 TNF-알파 억제제인, 방법.
704. 제703항에 있어서, IL-12/IL-23 억제제, IL-6 수용체 억제제, CD40/CD40L 억제제, IL-1 억제제, IL-13 억제제, IL-10 수용체 효능제, 케모카인/케모카인 수용체 억제제, 인테그린 억제제, PDE4 억제제, S1P 조정제 또는 TNF-알파 억제제는 각각 제692항, 제688항, 제653항, 제686항, 제695항, 제690항, 제664항, 제657항 내지 제658항, 제666항, 제673항 또는 제830항, 제831항 또는 제833항 중 어느 한 항의 작용제인, 방법.
705. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 섬유증인 방법.
706. 제705항에 있어서, 질환 또는 상태가 섬유증인 경우에, 치료제는 리툭시맙, 아바타셉트, 토실리주맙, 릴로나셉트, 피르페니돈, BB-3, 엔시펜트린, GSK-3008348, PLN-74809, AVID-200, 8-(1-히드록시에틸)-2-메톡시-3-((4-메톡시벤질)옥시)-6H-벤조 [c]크로멘-6-온(RES-529), 레스토르게넥스, 풀베스트란트, 피루브산나트륨, 글루타티온/아스코르브산/비카르보네이트 조합,(R)-2-(5-시아노-2-(6-(메톡시카르보닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일)페닐)-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 메탄술포네이트 탈수화물(CHF-6333), 베르메키맙, VAY-736, BMS-986036, 미디스마제, 인터페론 감마 후속 생물제제, 및 면역 조정제; 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
707. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 류마티스 관절염인, 방법.
708. 제707항에 있어서, 치료제는 ^99mTc 표지된 아넥신 V-128, 아바타셉트, 아달리무맙, AMG-592, 아나킨라, ASP-5094, AT-132, BCD-089, 카나키누맙, 카르티스템, 세르톨리주맙 페골, 시비네티드, 시클로스포린, 코르티코트로핀, 크레아박스-라, CX-611, E-6011, 에타네르셉트, GABA + 항원 기반 요법, 골리무맙, 인플릭시맙, 인터페론 감마 후속 생물제제, 인터류킨-2, INV-103, 이톨리주맙, 카 슈 닝, MPC-300-iv, NI-0101, 오카라투주맙, 올로키주맙, 오피네르셉트, 오랄감, 오틸리맙, 오조랄리주맙, PF-06687234, PRTX-100, RCT-18, 재조합 인간 CD22 모노클로날 항체, 재조합 인간 인터류킨-2, 리툭시맙, 사릴루맙, 타데키니그 알파, 테랄리주맙, 토실리주맙, 트리쿠리스 수이스 오바, 제대-유래 중간엽 줄기 세포, VAY-736 및 보바릴리주맙; 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 선택적으로, 치료제는 아달리무맙 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
709. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 비-알콜성 지방간염(NASH), 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD), 또는 양자 모두인, 방법.
710. 제709항에 있어서, 치료제는 디아실글리세롤-O-아실트랜스퍼라제-2(DGAT2) 억제제(IONIS-DGAT2Rx), IMM-124-E, 인슐린, IONIS-ANGPTL3-LRx, NGM-282, 페그벨퍼민(BMS-986036), 세마글루티드, 세론세르팁, 세니크리비록, 엘라피브라노르, 오칼리바, 트로피펙소르, 피로코스타트, 실로펙소르, 아람콜, ARX618, BI 1467335, DS 102, EDP-305, 엠리카산, 겜카벤, GR-MD-02, GRI-0621, GS-0976, GS-9674, IVA-337, 리파글린, LJN452, LLMB763, MGL-3196, MN-001, MSDC-0602K, NC101, NS-0200, 오젬픽, PF-05221304, PF-06835919, 레모글리플로진 에타보네이트, SHP626, TVB-2640, VK2809, 부탄산, CER209, 에보글립틴, DUR928, MK-4074, OPRX-106, PF06865571, PF06882961, PXS-5382A, RG-125, RYI-018, 셀라델파르, SGM-1019 및 TVB-2640; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
711. 제710항에 있어서, 치료제는 IONIS-DGAT2Rx, 인슐린, 페그벨퍼민(BMS-986036) 및 세마글루티드; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 선택적으로, 치료제는 세마글루티드 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
712. 제710항에 있어서, 치료제는 세론세르팁, 세니크리비록, 엘라피비노르, 오칼리바, 트로피펙소르, 피르소코스타트 및 실로펙소르; 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
713. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 염증성, 면역 또는 자가면역 질환 또는 장애인, 방법.
714. 제626항 내지 제645항 또는 제713항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 염증성 장 질환(IBD)인, 방법.
715. 제714항에 있어서, IBD는 궤양성 결장염인, 방법.
716. 제714항에 있어서, IBD는 크론병인, 방법.
717. 제716항에 있어서, 크론병은 회장 크론병인, 방법.
718. 제714항 내지 제717항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 TNF-알파 억제제인, 방법.
719. 제718항에 있어서, TNF-알파 억제제는 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 오피네르셉트, 오조랄리주맙 및 툴리네르셉트; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
720. 제716항 내지 제718항 중 어느 한 항에 있어서, TNF-알파 억제제는 아달리무맙 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
721. 제714항 내지 제717항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 인테그린 억제제인, 방법.
722. 제721항에 있어서, 인테그린 억제제는 PF-547659, AJM300, 에트롤리주맙, 베돌리주맙, 압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반, 나탈리주맙, 비탁신, 에타라시주맙, 인테투무맙, 에팔리주맙, STX-100, 아브릴루맙, SAN-300(hAQC2), DI176E6(EMD 5257) 및 PTG-100; 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
723. 제722항에 있어서, 인테그린 억제제는 베돌리주맙 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
724. 제714항 내지 제717항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 JAK 억제제인, 방법.
725. 제724항에 있어서, JAK 억제제는 토파시티닙 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고; 선택적으로, JAK 억제제는 토파시티닙 시트레이트인, 방법.
726. 제714항 내지 제717항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 IL-12/IL-23 억제제인, 방법.
727. 제726항에 있어서, IL-12/IL-23 억제제는 우스테키누맙, 브리아키누맙, 구셀쿠맙, 틸드라키주맙, 브라지쿠맙, FM-303, LY-2525623, 미리키주맙, 리산키주맙 및 PTG-200; 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
728. 제727항에 있어서, IL-12/IL-23 억제제는 우스테키누맙, 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
729. 제714항 내지 제717항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 제646항 내지 제655항, 제659항 내지 제666항, 제672항, 제673항, 제680항 내지 제690항 또는 제694항 내지 제700항 중 어느 한 항의 치료제인, 방법.
730. 제713항 또는 제714항에 있어서, 치료제는 AbGn-168H, 아달리무맙, 지방-유래 줄기 세포 요법, 아드레노메둘린, AEVI-002, 알리카포르센, 아나킨라, 바실루스 리케니포르미스, BBT-401, 베르틸리무맙, BI-655130, 비메키주맙, 브라지쿠맙, 세르톨리주맙 페골, 시클로스포린, 클로스트리디움 부티리쿰, 코비톨리모드, E-6011, 에트롤리주맙, FFP-104, 골리무맙, 구셀쿠맙, IBP-9414, 인플릭시맙, KHK-4083, 미디스마제, 미리키주맙, 몰그라모스팀 후속 생물제제 + 포스포마이신 + 카르바페넴, 나탈리주맙, 올람키셉트, PF-06480605, PF-06687234, 레메스템셀-L, RG-7880, 리산키주맙, SB-012, SER-287, SHP-647, STNM-01, STP-206, 툴리네르셉트, 제대혈-유래 줄기 세포 요법, 우스테키누맙, V-565 및 베돌리주맙; 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
731. 제730항에 있어서, 치료제는 아달리무맙, 알리카포르센, 아나킨라, 브라지쿠맙, 클로스트리디움 부티리쿰, 미리키주맙 및 베돌리주맙; 및 그 바이오시밀러; 선택적으로, 아달리무맙 또는 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
732. 제713항에 있어서, 치료제는 NN-9499 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
733. 제713항에 있어서, 염증성, 면역 또는 자가면역 질환 또는 장애는 알레르기, 천식, 복강 질환, 사구체신염, 만성 소화성 궤양, 결핵, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 척추관절염, 건선, 건선성 관절염, 화농성 한선염, 괴저성 농피증, 강직성 척추염, 치주염, 궤양성 결장염 및 크론병, 부비동염, 활동성 간염, 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비-알콜성 지방간염(NASH), 간 섬유증, 간 경변증, 알콜성 지방간 질환, 알콜성 간염, 알콜성 간 질환, 전신 홍반성 루푸스(SLE, 루푸스), 관류전 손상, 다발성 경화증(MS), 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 피부근염, 간질성 폐 질환, 루푸스 신염, 운동 신경원성 질환, 골관절염, 중증 근무력증, 다발근염, 담낭염, 피부경화증, 쇼그렌 증후군 및 베게너 육아종증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 선택적으로, 염증성 및 면역 상태 또는 질환은 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 결장염 및 크론병, 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비-알콜성 지방간염(NASH), 간 섬유증 및/또는 간 경변증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
734. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 감염인, 방법.
735. 제734항에 있어서, 감염은 박테리아 감염, 박테리아 수막염, 박테리아 기도 감염, 박테리아 요로 감염, 골 및 관절 감염, 담관염, 합병성 피부 및 피부 구조 감염, 네이세리아 고노레아에 감염, 복막염, 패혈증, 복부 농양, 아스페르길루스 감염, 칸디다 감염, 진균 감염, 아시네토박터 감염, 충수염, 대장균 감염, 열성 호중구감소증, 헤모필루스 인플루엔자에 감염, 클레브시엘라 뉴모니아에 감염, 하기도 감염 또는 골반 염증성 질환인, 방법.
736. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 근골격 질환 또는 상태인, 방법.
737. 제736항에 있어서, 근골격 질환 또는 상태는 골 흡수, 관절 손상, 불완전 골형성증, 골다공증, 남성 골다공증 또는 폐경후 골다공증인, 방법.
738. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 간세포성 암종인, 방법.
739. 제738항에 있어서, 치료제는 니볼루맙, 렌바티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 및 카르보잔티닙; 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
740. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 호흡기 질환 또는 상태인, 방법.
741. 제740항에 있어서, 호흡기 질환 또는 상태는 특발성 폐 섬유증인, 방법.
742. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 암인, 방법.
743. 제742항에 있어서, 암은 급성 골수성 백혈병; 항문 종양; 니릴리암; 방광암; 골 종양; 유방 종양; 중추 신경계 종양; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수구성 백혈병; 미만성 대 B-세포 림프종; 자궁내막양 암종; 식도 종양; 난관암; 난포 중심 림프종; 배세포 및 배아암; 교모세포종; 생식선 종양; 두경부 종양; 혈액 신생물; C형 간염 바이러스 감염; 간세포성 암종; 호지킨병; 호르몬 의존성 전립선암; 카포시 육종; 백반증; 간 종양; 흑색종; 메르켈 세포 암종; 중피종; 전이성 방광암; 전이성 유방암; 전이성 식도암; 전이성 두경부암; 전이성 간암; 전이성 비소세포 폐암; 전이성 난소암; 전이성 췌장암; 전이성 전립선암; 전이성 신암; 전이성 신세포 암종; 전이성 위암; 구강 종양; 다발성 골수종; 골수이형성 증후군; 신생물성 수막염; 비-호지킨 림프종; 비소세포 폐암; 안구 흑색종; 골육종; 난소 종양; 췌장 종양; 췌장관 선암종; 복막 종양; 전립선 종양; 직장 종양; 신세포 암종; 타액선암; 패혈증; 소세포 폐암; 연부 조직 육종; 고형 종양; 편평 세포 암종; 병기 III 흑색종; 병기 IV 흑색종; 위 종양; 태아 종양; 자궁경부 종양; 자궁 종양; 또는 포도막 흑색종인, 방법.
744. 제742항에 있어서, 암은 백혈병, 림프종, 간세포성 암종 및 전이성 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
745. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 내배엽으로부터 기원하는 조직 또는 기관에서 발생하는, 방법.
746. 제745항에 있어서, 내배엽으로부터 기원하는 조직 또는 기관은 위장관, 기도, 내분비선 및 기관, 청각계 및 비뇨기계인, 방법.
747. 제745항 또는 제746항에 있어서, 조직 또는 기관은 위, 결장, 간, 췌장, 방광, 기관의 상피 부분, 폐, 인두, 갑상선, 부갑상선, 장 또는 담낭인, 방법.
748. 제747항에 있어서, 조직 또는 기관은 간인, 방법.
749. 제745항 내지 제748항 중 어느 한 항에 있어서, 내배엽으로부터 기원하는 조직 또는 기관에서 발생하는 질환 또는 상태는 염증성 질환 또는 상태인, 방법.
750. 제745항 내지 제749항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 면역 조정제인, 방법.
751. 제750항에 있어서, 면역 조정제는 제703항 또는 제704항의 면역 조정제인, 방법.
752. 제748항에 있어서, 간에서 발생하는 질환 또는 상태는 염증성 질환 또는 상태이고, 치료제는 면역 조정제인, 방법.
753. 제752항에 있어서, 면역 조정제는 제702항의 면역 조정제인, 방법.
754. 제749항 또는 제750항에 있어서, 질환 또는 상태는 위염, 복강 질환, 간염, 알콜성 레버 질환, 지방간 질환(간 지방증), 비-알콜성 지방간 질환(NASH), 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 췌장염, 간질성 방광염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 인두염, 갑상선염, 갑상선기능항진증, 부갑상선염, 신염, 하시모토병, 애디슨병, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 제1형 당뇨병, 골반 염증성 질환, 청각관 염증, 이명, 전정 신경염, 중이염, 이도 염증, 기관염, 담즙정체성 간 질환, 원발성 담즙성 경화증, 간 실질, 간의 유전성 대사 장애, 빌러 증후군, 뇌건성, 황색종증, 젤베거 증후군, 신생아 간염, 낭성 섬유증, ALGS(알라질스 증후군), PFIC(진행성 가족성 간내 담즙정체), 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 간 섬유증, NAFLD, 문맥 고혈압, 예컨대 약물로 인한 황달에서 또는 임신 동안의 전신 담즙정체, 간내 및 간외 담즙정체, 예컨대 유전성 형태의 담즙정체, 예컨대 PFIC1, 담석 및 담즙정체증, 담도의 폐쇄를 유발하는 악성종양, 담즙정체/황달로 인한 증상(긁음, 소양증), 진행성 담즙정체를 유발하는 만성 자가면역 간 질환, 및 담즙정체성 간 질환의 소양증, 십이지장 궤양, 장염(방사선-, 화학요법-, 또는 감염-유발 장염), 게실염, 낭염, 담낭염 또는 담관염인, 방법.
755. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 심혈관 질환인, 방법.
756. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 아바타셉트, 테리파라티드, 에미시주맙, 페그필그라스팀, 세마글루티드, 둘라글루티드, 사르그라모스팀, 우스테키누맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 베돌리주맙, 나탈리주맙, 인터페론 베타-1a, 데노수맙, 아달리무맙, 에타네르셉트, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
757. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 아달리무맙 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
758. 제626항 내지 제645항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 적어도 약 20 kDa, 적어도 약 30 kDa, 적어도 약 40 kDa, 적어도 약 50 kDa 또는 적어도 약 60 kDa; 선택적으로, 적어도 약 20 kDa의 분자량을 갖는, 방법.
759. 제626항 내지 제758항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 제제는 유체인, 방법.
760. 제759항에 있어서, 유체는 액체인, 방법.
761. 제759항 또는 제760항에 있어서, 제약 제제는 용액 또는 현탁액인, 방법.
762. 제759항 내지 제761항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 제제는 10 cP 이하의 점도를 갖는, 방법.
763. 제762항에 있어서, 제약 제제는 적어도 약 0.8 cP의 점도를 갖는, 방법.
764. 제763항에 있어서, 제약 제제는 최대 약 8 cP 또는 최대 약 9 cP의 점도를 갖는, 방법.
765. 제626항 내지 제764항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 약 200 psig 내지 약 400 psig의 피크 유체 압력을 갖는, 방법.
766. 제765항에 있어서, 피크 유체 압력은 적어도 약 250 psig인, 방법.
767. 제765항에 있어서, 피크 유체 압력은 적어도 약 275 psig인, 방법.
768. 제765항에 있어서, 피크 유체 압력은 적어도 약 300 psig인, 방법.
769. 제765항에 있어서, 피크 유체 압력은 적어도 약 325 psig인, 방법.
770. 제626항 내지 제764항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 약 275 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력을 갖는, 방법.
771. 제626항 내지 제764항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 약 275 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력을 갖는, 방법.
772. 제626항 내지 제764항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 약 275 psig 내지 약 325 psig의 피크 유체 압력을 갖는, 방법.
773. 제626항 내지 제772항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 제트는 복수의 제트인, 방법.
774. 제626항 내지 제773항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm의 직경을 갖는, 방법.
775. 제626항 내지 제774항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 갖는, 방법.
776. 제626항 내지 제775항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 갖는, 방법.
777. 제626항 내지 제776항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm의 직경을 갖는, 방법.
778. 제626항 내지 제777항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 갖는, 방법.
779. 제626항 내지 제778항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.35 mm의 직경을 갖는, 방법.
780. 제626항 내지 제779항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 제트는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는, 방법.
781. 제626항 내지 제780항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 제트는 약 20 m/s, 약 21 m/s, 약 22 m/s, 약 23 m/s, 약 24 m/s, 약 25 m/s, 약 26 m/s, 약 27 m/s, 약 28 m/s, 약 29 m/s 또는 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는, 방법.
782. 제781항에 있어서, 각각의 상기 제트는 약 24 m/s, 약 25 m/s, 약 26 m/s, 약 27 m/s, 약 28 m/s, 약 29 m/s 또는 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는, 방법.
783. 제782항에 있어서, 각각의 상기 제트는 약 25 m/s, 약 26 m/s, 약 27 m/s 또는 약 28 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는, 방법.
784. 제626항 내지 제783항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출되는 분배 가능 물질의 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터인, 방법.
785. 제626항 내지 제784항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출되는 분배 가능 물질의 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터인, 방법.
786. 제626항 내지 제764항 중 어느 한 항에 있어서,
     분배 가능 물질은 약 275 psig 내지 약 325 psig의 피크 유체 압력을 갖고;
     적어도 하나의 제트는 복수의 제트이고, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 갖는, 방법.
787. 제786항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm의 직경을 갖는, 방법.
788. 제786항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 갖는, 방법.
789. 제786항 내지 제788항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 제트는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는, 방법.
790. 제789항에 있어서, 각각의 상기 제트는 약 25 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는, 방법.
791. 제786항 내지 제790항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출되는 분배 가능 물질의 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터인, 방법.
792. 제786항 내지 제791항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출되는 분배 가능 물질의 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터인, 방법.
793. 제786항 내지 제792항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 적어도 약 300 psig의 피크 유체 압력을 갖는, 방법.
794. 제626항 내지 제793항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는
     분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및
     개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하는, 방법.
795. 제794항에 있어서,
     하우징 내의 개구는 복수의 개구이고, 각각의 상기 개구는 노즐을 포함하고; 또는
     하우징 내의 개구는 복수의 노즐을 포함하고,
     각각의 상기 노즐은 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하고 적어도 하나의 제트로서 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질을 배출하기 위한 오리피스를 갖는, 방법.
796. 제794항 또는 제795항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는
     개구 또는 복수의 개구를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기; 및
     구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동력 커플링을 더 포함하는, 방법.
797. 제796항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는
     구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는 제1 상태; 및 구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는 제2 상태를 갖는 구속 메커니즘을 더 포함하는, 방법.
798. 제626항 내지 제797항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 00-크기 캡슐로서 구성되는, 방법.
799. 제626항 내지 제798항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 000-크기의 캡슐로서 구성되는, 방법.
800. 제626항 내지 제764항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 제1항 내지 제190항 중 어느 한 항의 디바이스인, 방법.
801. 제626항 내지 제764항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 제191항 내지 제318항 중 어느 한 항의 디바이스인, 방법.
802. 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법이며,
     대상체의 위장(GI) 관에 분배 가능 물질을 경상피 투여하는 단계를 포함하고, 경상피 투여는
     대상체에게 분배 가능 물질을 포함하는 섭취 가능 디바이스를 경구 투여하는 것으로서, 섭취 가능 디바이스는 대상체의 GI 관으로의 분배 가능 물질의 경상피 전달을 위해 구성되고, 분배 가능 물질은 치료 유효량의 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파) 억제제를 포함하는 제약 제제를 포함하는, 섭취 가능 디바이스를 경구 투여하는 것; 및
     대상체의 GI 관의 원하는 위치로 적어도 하나의 제트로서 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질을 배출하는 것을 포함하는, 방법.
803. 제802항에 있어서, 경상피 투여는 대상체의 GI 관의 점막하층에 분배 가능 물질을 직접 전달하는, 방법.
804. 제802항 또는 제803항에 있어서, 경상피 투여는 대상체의 GI 관의 점막에 분배 가능 물질의 적어도 일부를 직접 전달하는, 방법.
805. 제804항에 있어서, 대상체의 GI 관의 점막으로의 분배 가능 물질의 일부의 직접 전달은 고유판으로의 분배 가능 물질의 일부의 적어도 일부의 직접 전달을 더 포함하는, 방법.
806. 제802항 내지 제805항 중 어느 한 항에 있어서, 경상피 투여는 TNF-알파 억제제의 전신 흡수를 제공하는, 방법.
807. 제802항 내지 제806항 중 어느 한 항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 소장인, 방법.
808. 제807항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장, 공장 및 회장으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
809. 제808항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장인, 방법.
810. 제808항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 공장인, 방법.
811. 제808항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 회장인 방법.
812. 제806항 내지 제811항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제의 전신 흡수는 동일한 양의 TNF-알파 억제제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인, 방법.
813. 제802항 내지 제811항 중 어느 한 항에 있어서, 경상피 투여는 동일한 양의 TNF-알파 억제제의 정맥내 투여에 의해 제공되는 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 AUC(AUC_IV)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 TNF-알파 억제제의 곡선하 면적(AUC)(AUC_TE)을 제공하는, 방법.
814. 제802항 내지 제811항 중 어느 한 항에 있어서, 경상피 투여는 동일한 양의 TNF-알파 억제제의 피하 투여에 의해 제공되는 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 AUC(AUC_SC)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 TNF-알파 억제제의 곡선하 면적(AUC)(AUC_TE)을 제공하는, 방법.
815. 제802항 내지 제811항 중 어느 한 항에 있어서, 경상피 투여는 동일한 양의 TNF-알파 억제제의 정맥내 투여에 의해 제공된 전신 순환에서의 C_max((C_max)_IV)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 전신 순환에서의 TNF-알파 억제제의 최대 혈장 농도(C_max)((C_max)_TE)를 제공하는, 방법.
816. 제802항 내지 제811항 중 어느 한 항에 있어서, 경상피 투여는 동일한 양의 TNF-알파 억제제의 피하 투여에 의해 제공된 전신 순환에서의 C_max((C_max)_SC)의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%인 전신 순환에서의 TNF-알파 억제제의 최대 혈장 농도(C_max)((C_max)_TE)를 제공하는, 방법.
817. 제802항 내지 제816항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 TNF-알파 억제제로의 치료에 반응성인, 방법.
818. 제817항에 있어서, 질환 또는 상태는 위장, 호흡기, 근골격, 염증성, 피부과, 안구, 신경학, 정신과, 심혈관, 면역, 자가면역, 감염, 혈액, 비뇨생식기/성 기능, 암, 내분비, 대사, 및 그 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
819. 제817항 또는 제818항에 있어서, 질환 또는 상태는 강직성 척추염, 천식, 베체트병, 화농성 한선염, 염증성 질환, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 인슐린-의존성(제1형) 당뇨병, 제2형 당뇨병, 소아 류마티스 관절염, 가와사키병, 요통, 골관절염, 낭염, 건선, 건선성 관절염, 괴저성 농피증, 류마티스 관절염, 척추관절염, 포도막염 및 그 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
820. 제819항에 있어서, 질환 또는 상태는 염증성 장 질환인, 방법.
821. 제820항에 있어서, 염증성 장 질환은 궤양성 결장염인, 방법.
822. 제820항에 있어서, 염증성 장 질환은 크론병인, 방법.
823. 제822항에 있어서, 크론병은 회장 크론병인, 방법.
824. 제802항 내지 제818항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 대사 또는 내분비 질환 또는 상태인, 방법.
825. 제824항에 있어서, 대사 또는 내분비 질환 또는 상태는 당뇨병인, 방법.
826. 제825항에 있어서, 당뇨병은 제1형 또는 제2형 당뇨병인, 방법.
827. 제825항 또는 제826항에 있어서, 당뇨병은 알츠하이머병을 갖는 당뇨병, 치매를 갖는 당뇨병, 알츠하이머병 및 치매를 갖는 당뇨병, 비만을 갖는 당뇨병, NAFLD를 갖는 당뇨병, NASH를 갖는 당뇨병, NAFLD 및 NASH를 갖는 당뇨병, 및 심혈관 질환을 갖는 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
828. 제827항에 있어서, 당뇨병은 비만을 갖는 당뇨병인, 방법.
829. 제824항에 있어서, 대사 또는 내분비 질환 또는 상태는 비만인, 방법.
830. 제802항 내지 제829항 중 어느 한 항에 있어서, TNF-알파 억제제는 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 오피네르셉트, 오조랄리주맙 및 툴리네르셉트; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
831. 제802항 내지 제829항 중 어느 한 항에 있어서, TNF-알파 억제제는 아달리무맙 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
832. 제802항 내지 제829항 중 어느 한 항에 있어서, TNF-알파 억제제는 아달리무맙 또는 그 바이오시밀러가 아닌, 방법.
833. 제802항 내지 제829항 중 어느 한 항에 있어서, TNF-알파 억제제는 AT-132, V-565, SAR252067, MDGN-002, PF-06480605, DLCX105, DLX-105, r-TBP-I, C87, LMP-420, TMI-005 및 BMS-561392; 및 이들의 제약상 허용되는 염; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
834. 제802항 내지 제829항 중 어느 한 항에 있어서, TNF-알파 억제제는 적어도 약 20 kDa, 적어도 약 30 kDa, 적어도 약 40 kDa, 적어도 약 50 kDa 또는 적어도 약 60 kDa; 선택적으로, 적어도 약 20 kDa의 분자량을 갖는, 방법.
835. 제802항 내지 제834항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 제제는 유체인, 방법.
836. 제835항에 있어서, 유체는 액체인, 방법.
837. 제835항 또는 제836항에 있어서, 제약 제제는 용액 또는 현탁액인, 방법.
838. 제835항 내지 제837항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 제제는 10 cP 이하의 점도를 갖는, 방법.
839. 제838항에 있어서, 제약 제제는 적어도 약 0.8 cP의 점도를 갖는, 방법.
840. 제839항에 있어서, 제약 제제는 최대 약 8 cP 또는 최대 약 9 cP의 점도를 갖는, 방법.
841. 제802항 내지 제840항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 약 200 psig 내지 약 400 psig의 피크 유체 압력을 갖는, 방법.
842. 제841항에 있어서, 피크 유체 압력은 적어도 약 250 psig인, 방법.
843. 제841항에 있어서, 피크 유체 압력은 적어도 약 275 psig인, 방법.
844. 제841항에 있어서, 피크 유체 압력은 적어도 약 300 psig인, 방법.
845. 제841항에 있어서, 피크 유체 압력은 적어도 약 325 psig인, 방법.
846. 제802항 내지 제840항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 약 275 psig 내지 약 375 psig의 피크 유체 압력을 갖는, 방법.
847. 제802항 내지 제840항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 약 275 psig 내지 약 350 psig의 피크 유체 압력을 갖는, 방법.
848. 제802항 내지 제840항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 약 275 psig 내지 약 325 psig의 피크 유체 압력을 갖는, 방법.
849. 제802항 내지 제848항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 제트는 복수의 제트인, 방법.
850. 제802항 내지 제849항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm의 직경을 갖는, 방법.
851. 제802항 내지 제850항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 갖는, 방법.
852. 제802항 내지 제851항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 갖는, 방법.
853. 제802항 내지 제852항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm의 직경을 갖는, 방법.
854. 제802항 내지 제853항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 갖는, 방법.
855. 제802항 내지 제854항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.35 mm의 직경을 갖는, 방법.
856. 제802항 내지 제855항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 제트는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는, 방법.
857. 제802항 내지 제856항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 제트는 약 20 m/s, 약 21 m/s, 약 22 m/s, 약 23 m/s, 약 24 m/s, 약 25 m/s, 약 26 m/s, 약 27 m/s, 약 28 m/s, 약 29 m/s 또는 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는, 방법.
858. 제857항에 있어서, 각각의 상기 제트는 약 24 m/s, 약 25 m/s, 약 26 m/s, 약 27 m/s, 약 28 m/s, 약 29 m/s 또는 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는, 방법.
859. 제858항에 있어서, 각각의 상기 제트는 약 25 m/s, 약 26 m/s, 약 27 m/s 또는 약 28 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는, 방법.
860. 제802항 내지 제859항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출되는 분배 가능 물질의 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 800 마이크로리터, 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터인, 방법.
861. 제802항 내지 제860항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출되는 분배 가능 물질의 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터인, 방법.
862. 제802항 내지 제840항 중 어느 한 항에 있어서,
     분배 가능 물질은 약 275 psig 내지 약 325 psig의 피크 유체 압력을 갖고;
     적어도 하나의 제트는 복수의 제트이고, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 갖는, 방법.
863. 제862항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm의 직경을 갖는, 방법.
864. 제863항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출된 각각의 상기 제트는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 갖는, 방법.
865. 제862항 내지 제864항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 제트는 약 20 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는, 방법.
866. 제865항에 있어서, 각각의 상기 제트는 약 25 m/s 내지 약 30 m/s의 평균의 제트 속도를 갖는, 방법.
867. 제862항 내지 제866항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출되는 분배 가능 물질의 체적은 약 50 마이크로리터 내지 약 500 마이크로리터, 약 100 마이크로리터 내지 약 450 마이크로리터, 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 250 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터, 또는 약 300 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터인, 방법.
868. 제862항 내지 제867항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스로부터 배출되는 분배 가능 물질의 체적은 약 200 마이크로리터 내지 약 400 마이크로리터인, 방법.
869. 제862항 내지 제868항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 가능 물질은 적어도 약 300 psig의 피크 유체 압력을 갖는, 방법.
870. 제802항 내지 제869항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는
     분배 가능 물질을 수납하도록 구성된 하우징; 및
     개구를 통해 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하도록 구성된 하우징 내의 개구를 포함하는, 방법.
871. 제870항에 있어서,
     하우징 내의 개구는 복수의 개구이고, 각각의 상기 개구는 노즐을 포함하고; 또는
     하우징 내의 개구는 복수의 노즐을 포함하고,
     각각의 상기 노즐은 하우징 외부의 환경에 분배 가능 물질을 유체 연결하고 적어도 하나의 제트로서 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질을 배출하기 위한 오리피스를 갖는, 방법.
872. 제870항 또는 제871항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는
     개구 또는 복수의 개구를 통해 분배 가능 물질을 전달하기 위해 분배 가능 물질에 힘을 제공하도록 구성된 구동력 발생기; 및
     구동력 발생기로부터 분배 가능 물질로 힘을 전달하도록 구성된 구동력 커플링을 더 포함하는, 방법.
873. 제872항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는
     구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하는 제1 상태; 및 구속 메커니즘이 분배 가능 물질이 섭취 가능 디바이스 외부로 전달되는 것을 방지하지 않는 제2 상태를 갖는 구속 메커니즘을 더 포함하는, 방법.
874. 제802항 내지 제873항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 00-크기 캡슐로서 구성되는, 방법.
875. 제802항 내지 제873항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 000-크기 캡슐로서 구성되는, 방법.
876. 제802항 내지 제840항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 제1항 내지 제190항 중 어느 한 항의 디바이스인, 방법.
877. 제802항 내지 제840항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 제191항 내지 제318항 중 어느 한 항의 디바이스인, 방법.
878. 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법이며,
     대상체의 위장(GI) 관에 분배 가능 물질을 국소 투여하는 단계를 포함하고, 국소 투여는
     대상체에게 분배 가능 물질을 포함하는 섭취 가능 디바이스를 경구 투여하는 것으로서, 섭취 가능 디바이스는 대상체의 GI 관으로의 분배 가능 물질을 국소 전달하도록 구성되고, 분배 가능 물질은 치료 유효량의 치료제를 포함하는 제약 제제를 포함하는, 섭취 가능 디바이스를 경구 투여하는 것; 및
     대상체의 GI 관의 원하는 위치로 섭취 가능 디바이스로부터 분배 가능 물질을 배출하는 것을 포함하는, 방법.
879. 제878항에 있어서, 분배 가능 물질은 GI 관의 내강, 내강을 향하는 GI 관의 표면, 또는 양자 모두에 전달되는, 방법.
880. 제879항에 있어서, 내강을 향하는 GI 관의 표면은 GI 관의 점막, GI 관의 라이닝, 또는 양자 모두인, 방법.
881. 제879항 또는 제880항에 있어서, 표면, 점막 또는 라이닝은 하나 이상의 질환 부위를 포함하는, 방법.
882. 제881항에 있어서, 하나 이상의 질환 부위는 하나 이상의 점막 병변인, 방법.
883. 제878항 내지 제882항 중 어느 한 항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 소장인, 방법.
884. 제883항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장, 공장 및 회장으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
885. 제884항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장인, 방법.
886. 제884항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 공장인, 방법.
887. 제884항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 회장인, 방법.
888. 제883항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 근위 소장인, 방법.
889. 제888항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장 또는 공장인, 방법.
890. 제883항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 원위 소장인, 방법.
891. 제890항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 공장 또는 회장인, 방법.
892. 제878항 내지 제882항 중 어느 한 항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 대장인, 방법.
893. 제892항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 근위 대장인, 방법.
894. 제893항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 또는 그 조합인, 방법.
895. 제892항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 원위 대장인, 방법.
896. 제895항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 원위 대장이 횡행 결장, 하행 결장, 또는 그 조합인, 방법.
897. 제878항 내지 제896항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여는 동일한 양의 치료제의 정맥내 또는 피하 투여에 비해 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만의 치료제의 전신 흡수를 제공하는, 방법.
898. 제878항 내지 제896항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여는 동일한 양의 치료제의 정맥내 투여에 의해 제공된 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 AUC(AUC_IV)의 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만인 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC)(AUC_TOP)을 제공하는, 방법.
899. 제878항 내지 제896항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여는 동일한 양의 치료제의 피하 투여에 의해 제공된 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 AUC(AUC_SC)의 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만인 시간 경과에 따른 전신 순환에서의 치료제의 곡선하 면적(AUC)(AUC_TOP)을 제공하는, 방법.
900. 제878항 내지 제896항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여는 동일한 양의 치료제의 정맥내 투여에 의해 제공된 전신 순환에서의 C_max((C_max)_IV)의 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만인 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도(C_max)((C_max)_TOP)를 제공하는, 방법.
901. 제878항 내지 제896항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여는 동일한 양의 치료제의 피하 투여에 의해 제공된 전신 순환에서의 C_max((C_max)_SC)의 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만인 전신 순환에서의 치료제의 최대 혈장 농도(C_max)((C_max)_TOP)를 제공하는, 방법.
902. 제878항 내지 제901항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 치료제로의 치료에 반응성인, 방법.
903. 제878항 내지 제902항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태는 염증성 장 질환인, 방법.
904. 제903항에 있어서, 염증성 장 질환은 궤양성 결장염인, 방법.
905. 제904항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 대장인, 방법.
906. 제903항에 있어서, 염증성 장 질환은 크론병인, 방법.
907. 제906항에 있어서, 크론병은 회장 크론병인, 방법.
908. 제878항 내지 제907항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 TNF-알파 억제제인, 방법.
909. 제908항에 있어서, TNF-알파 억제제는 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 오피네르셉트, 오조랄리주맙 및 툴리네르셉트; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
910. 제878항 내지 제908항 중 어느 한 항에 있어서, TNF-알파 억제제는 아달리무맙 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
911. 제878항 내지 제907항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 인테그린 억제제인, 방법.
912. 제911항에 있어서, 인테그린 억제제는 PF-547659, AJM300, 에트롤리주맙, 베돌리주맙, 압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반, 나탈리주맙, 비탁신, 에타라시주맙, 인테투무맙, 에팔리주맙, STX-100, 아브릴루맙, SAN-300(hAQC2), DI176E6(EMD 5257) 및 PTG-100; 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
913. 제912항에 있어서, 인테그린 억제제는 베돌리주맙 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
914. 제878항 내지 제907항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 JAK 억제제인, 방법.
915. 제914항에 있어서, JAK 억제제는 토파시티닙 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고; 선택적으로, JAK 억제제는 토파시티닙 시트레이트인, 방법.
916. 제878항 내지 제907항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 IL-12/IL-23 억제제인, 방법.
917. 제916항에 있어서, IL-12/IL-23 억제제는 우스테키누맙, 브리아키누맙, 구셀쿠맙, 틸드라키주맙, 브라지쿠맙, FM-303, LY-2525623, 미리키주맙, 리산키주맙 및 PTG-200; 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
918. 제917항에 있어서, IL-12/IL-23 억제제는 우스테키누맙, 또는 그 바이오시밀러인, 방법.
919. 제878항 내지 제907항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 면역 조정제인, 방법.
920. 제878항 내지 제907항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 IL-6 수용체 억제제, CD40/CD40L 억제제, IL-1 억제제, IL-13 억제제, IL-10 수용체 효능제, 케모카인/케모카인 수용체 억제제, PDE4 억제제 또는 S1P 조정제인, 방법.
921. 제878항 내지 제907항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 아바타셉트, 사르그라모스팀, 우스테키누맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 베돌리주맙, 나탈리주맙, 인터페론 베타-1a, 아달리무맙, 에타네르셉트, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골; 및 그 바이오시밀러로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
922. 제878항 내지 제907항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 적어도 약 20 kDa, 적어도 약 30 kDa, 적어도 약 40 kDa, 적어도 약 50 kDa 또는 적어도 약 60 kDa; 선택적으로, 적어도 약 20 kDa의 분자량을 갖는, 방법.
923. 제878항 내지 제922항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 제제는 유체인, 방법.
924. 제923항에 있어서, 유체는 액체인, 방법.
925. 제923항 또는 제924항에 있어서, 제약 제제는 용액 또는 현탁액인, 방법.
926. 제923항 내지 제925항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 제제는 10 cP 이하의 점도를 갖는, 방법.
927. 제926항에 있어서, 제약 제제는 적어도 약 0.8 cP의 점도를 갖는, 방법.
928. 제927항에 있어서, 제약 제제는 최대 약 8 cP 또는 최대 약 9 cP의 점도를 갖는, 방법.
929. 제878항 내지 제928항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 00-크기 캡슐로서 구성되는, 방법.
930. 제878항 내지 제928항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 000-크기 캡슐로서 구성되는, 방법.
931. 제878항 내지 제930항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취 가능 디바이스는 제494항 내지 제555항 중 어느 한 항의 디바이스인, 방법.
932. 제802항 내지 제877항 중 어느 한 항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 근위 소장인, 방법.
933. 제932항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 십이지장 또는 공장인, 방법.
934. 제802항 내지 제877항 중 어느 한 항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 원위 소장인, 방법.
935. 제934항에 있어서, GI 관의 원하는 위치는 공장 또는 회장인, 방법.

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