CZ45498A3 - Použití antiselektinových protilátek pro výrobu farmaceutických kompozic určených pro prevenci mnohačetného selhání orgánů v důsledku vícečetného úrazu a pro prevenci akutního poškození orgánů po aplikaci mimotělního krevního objehu - Google Patents
Použití antiselektinových protilátek pro výrobu farmaceutických kompozic určených pro prevenci mnohačetného selhání orgánů v důsledku vícečetného úrazu a pro prevenci akutního poškození orgánů po aplikaci mimotělního krevního objehu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ45498A3 CZ45498A3 CZ98454A CZ45498A CZ45498A3 CZ 45498 A3 CZ45498 A3 CZ 45498A3 CZ 98454 A CZ98454 A CZ 98454A CZ 45498 A CZ45498 A CZ 45498A CZ 45498 A3 CZ45498 A3 CZ 45498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- antibody
- ser
- selectin
- wall
- thr
- Prior art date
Links
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title claims description 11
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 title description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 title 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 36
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 36
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 claims description 19
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 25
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 25
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 12
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 12
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 12
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 10
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 10
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 10
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 7
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 5
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 101100378640 Mus musculus Adgrg6 gene Proteins 0.000 description 4
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 4
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N Leu-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 3
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 3
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- -1 Asp amino acid Chemical class 0.000 description 2
- PSZNHSNIGMJYOZ-WDSKDSINSA-N Asp-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PSZNHSNIGMJYOZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CN=CN1 ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 101100399480 Caenorhabditis elegans lmn-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101710172562 Cobra venom factor Proteins 0.000 description 2
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 2
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N Glu-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 2
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N Ile-Ser-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- DTPGSUQHUMELQB-GVARAGBVSA-N Ile-Tyr-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DTPGSUQHUMELQB-GVARAGBVSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N L-arginyl-L-glutamic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N Met-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N Met-Thr Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C([O-])=O KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N Phe-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N Ser-Asn Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N Thr-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N Thr-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N 0.000 description 2
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 2
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 2
- DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N Trp-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 208000037890 multiple organ injury Diseases 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 2
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SSSROGPPPVTHLX-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSSROGPPPVTHLX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FBLMOFHNVQBKRR-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FBLMOFHNVQBKRR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BSWHERGFUNMWGS-UHFFFAOYSA-N Asp-Ile Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(O)=O BSWHERGFUNMWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- USENATHVGFXRNO-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 USENATHVGFXRNO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N Cys-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- BCFXQBXXDSEHRS-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BCFXQBXXDSEHRS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101100066651 Escherichia phage K1E GP90 gene Proteins 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPDZHJNLYNFFT-GEVIPFJHSA-N His-Thr Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O WRPDZHJNLYNFFT-GEVIPFJHSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N L-Prolyl-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N Phe-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- KCFKKAQKRZBWJB-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KCFKKAQKRZBWJB-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N Ser-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N Thr-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- UYKREHOKELZSPB-JTQLQIEISA-N Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 UYKREHOKELZSPB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 101150089730 gly-10 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
- C07K16/2854—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72 against selectins, e.g. CD62
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
Vynález se týká použití antiselektinové protilátky pro výrobu farmaceutických kompozic určených pro prevenci sekundárního selhání většího množství orgánů ve spojitosti s vícečetným úrazem a pro prevenci akutního poškození orgánů po aplikaci mimotělního krevního oběhu. Výhodné jsou zejména protilátky působící proti E-selektinu, L-selektinu a/nebo P-selektinu.
Dosavadní stav techniky
Vícečetným úrazem se rozumí poškození více tkání (kostí nebo měkkých tkání). V případě vícečetného úrazu jsou aktivovány mediátorové systémy (např. cytokiny, produkty aracidové kyseliny, kyslíkové radikály, proteáza) a rovněž leukocyty a další buňky. To může vést k sekundárnímu selhání orgánů (např. destrukci tkáňových struktur v důsledku uvolnění proteázy).
K tomuto sekundárnímu selhání orgánů může docházet v celém těle nezávisle na místě primárního poškození.
Vícečetný úraz může být rovněž spojován s hemoragickým šokem. Hemoragickým šokem se rozumí šok, ke kterému dochází při rychlé a velké ztrátě krve (jak krvácení směrem dovnitř, tak směrem ven). V současnosti lze hemoragický šok úspěšně léčit intenzívní lékařskou terapií, zejména objemovou substitucí a transfúzí krve. Kombinace • · ··· · hemoragického šoku a úrazu se označuje jako hemoragickytraumatický šok. Na rozdíl od čistě hemoragického šoku, neexistuje v současné době pro léčení traumatického nebo hemoragicky-traumatického šoku žádná specifická terapie a neexistuje ani žádná prevence proti pozdějšímu selhání orgánů, k němuž u pacientů po vícečetném úrazu dochází.
Vícečetné poškození orgánů (MOF) je vážným problémem, který se často vyskytuje v souvislosti s úrazy, při kterých je poškozeno více orgánů. Čím více orgánů je zasaženo, tím vyšší je pravděpodobnost úmrtí. Orgány a systémy, které mohou selhat, zahrnují srdce, plíce, ledviny, játra, žaludek, trávící systém a centrální nervovou soustavu. I když díky kvalitativnímu zlepšení záchranné služby a zkvalitnění první pomoci se v posledních letech podařilo zredukovat úmrtnost pacientů po úrazech přibližně na 20 %, nebyla doposud navržena žádná specifická terapie, která by byla schopna zabránit sekundárnímu selhání orgánů.
Marzi a kol., J. Trauma 35: 110-119 (1993) uvádí, že 24 hodin po úrazu lze podat hyperoxiddimutázu. Nicméně výsledky nejsou jednoznačné a vykazují pouze částečné zlepšení. Žádné podstatné snížení' úmrtnosti a vícečetného selhání orgánů nebylo pozorováno. Mileski W.J. a kol., Surgery 108: 206-212 (1990) uvádí, že vázání neutrofilů nebo jejich agregace značnou měrou přispívá k vývoji hemoragického šoku po poranění orgánu. V tomto případě se pokusným zvířatům podaly bezprostředně po devadesátiminutovém hemoragickém šoku protilátky anti-CD18. Terapeutické metody, navržené pro ošetření vícečetného poranění orgánů v souvislosti s vícečetným úrazem, Mileski nepopisuje. Vedder N.B. a kol., Surgery 106: 509-516 (1989) • · · ·· • · ··· ·· • ·· · ···· • · · ♦· • · · ♦· · rovněž navrhuje použiti protilátek anti-CD18 pro ošetření hemoragického šoku.
Ukázalo se, že selektiny, například L-selektin, E-selektin a P-selektin, souvisejí s poškozením tkání v průběhu ischemie a reperfúze. Důležitou roli zde hrají neutrofily. Dá se předpokládat, že selektin je potřebný pro rescruitment neutrofilů. Je zřejmé, že L-selektin je nezbytný pro kompletní vývoj poškození kosterního svalstva a plic (Seekamp A. a kol., Am. J. Pathol. 11: 592-598 (1994). Mulligan M.S. a kol., J. Immunol. 151: 832-840 (1994) popisuje podobný symptom.).
Výroba humanizovaných anti-L-selektinových protilátek je popsána v patentovém dokumentu WO 94/12215. Zmíněný dokument navrhuje použití těchto protilátek při léčení zánětlivých chorob a zejména infarktu myokardu. Jako prevence proti akutnímu poškození plic je navržena dávka 1 až 50 mg. Tento dokument nepopisuje použití antiselektinových protilátek jako způsob prevence mnohočetného selhání orgánů po vícečetném úrazu.
Stále tedy schází způsob účinné prevence a/nebo léčení vícečetného selhání orgánů po vícečetném úrazu.
K akutnímu poškození orgánu může rovněž dojít v průběhu kardiovaskulárního chirurgického zákroku, například při zavádění aortálně-koronárního bypassu žíly nebo při operaci srdeční chlopně, při kterém se krev pacienta nechává cirkulovat mimotělně, skrze mimotělní oběhový aparát. Rozsah poškození závisí na době, po kterou je aparát v provozu. Aplikace mimotělního oběhu může například vést k poškození plic pacienta, které nemusí po operaci dobře snášet umělé dýchání (Birnbaum D. a kol., Z. Kardiol.
φ Φ φφ Φ
φ φ Φ φφφφ· φ Φ •
·· • φ • φ • φ • · φ φ
79, dodatek 4: 87-93 (1990)). Mohou být poškozeny i další orgány, například srdce, ledviny, játra nebo například krevní koagulačni systém.
Je známo, viz Mulligan M.S. a kol., J. Immunol. 151: 832-840 (1994), že molekuly, které podporuji adhezi, například L-selektiny, E-selektiny a P-selektiny, se podílejí na akutních zánětlivých procesech. Tyto molekuly zprostředkovávají adhezivní interakci mezi leukocyty a endotelovými buňkami. Zdá se, že L-selektin hraje důležitou roli v počáteční fázi (stáčeni) akutních intrapulmonálnich zánětlivých reakcích. Mulligan dále tvrdí, že anti-Lselektinové protilátky jsou vhodné pro zkráceni doby trváni poškození plic, které může být spuštěno L-selektinem.
Nicméně doposud nebyla navržena žádná terapie, kterou by bylo možno použít při prevenci akutního poškozeni orgánů, které je způsobováno aplikaci mimotělního oběhu krve. Stále tedy existuje potřeba navrhnout účinnou terapii, která by zabránila akutnímu poškození, ke kterému dochází v důsledku mimotělního oběhu krve.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je poskytnout způsob účinné prevence před selháním většího počtu orgánů, k němuž dochází u lidi potom, co prodělají vícečetný úraz, a terapeutickou kompozici, určenou pro toto použití. Cílem vynálezu je rovněž podstatně snížit úmrtnost u pacientů po úrazu, při kterém bylo poškozeno větší množství orgánů. Vynález se tedy týká použití antiselektinových protilátek pro výrobu farmaceutických kompozic určených pro prevenci akutního poškozeni orgánů v souvislosti se zavedením mimotělniho oběhu krve pacienta, při kterém se krev pacienta vede přes mimotělní oběhový aparát, pro ošetřeni pacienta, který utrpěl vícečetný úraz a pro snížení pravděpodobnosti selhání orgánu, resp. vicečetného selhání orgánů, v důsledku vicečetného úrazu. Tomuto poškozeni orgánů lze velkou měrou zabránit použitím podle vynálezu. Výhodou vynálezu je zejména mimotělni aplikace protilátky, která účinně snižuje komplikace, k nimž dochází při léčbě postižených orgánů.
Stručný popis obrázků
Obr. 1 znázorňuje hmotnost plic experimentálních zvířat za mokra, v závislosti na době pozorování;
obr. 2 znázorňuje kardiovaskulární parametr CO (výkon srdce), v závislosti na čase, pro různá experimentální zvířata;
obr. 3 znázorňuje kardiovaskulární parametr MAP (průměrný aortální krevní tlak), v závislosti na čase, pro experimentální zvířata;
obr. 4 znázorňuje BE hodnotu (arteriální bazický přebytek), v závislosti na čase, pro experimentální zvířata;
obr. 5 znázorňuje počet bílých krvinek, v závislosti na čase, pro různá experimentální zvířata.
• · « · · · • · ·· ·· ·· ·· • « · · · · · • ···· · ··· • · · «· ···· · • · · · · · · •» «· ·· ·· β
Vynález se týká způsobu použiti alespoň jedné antiselektinové protilátky pro výrobu farmaceutické kompozice určené pro prevenci akutního poškození orgánů potom, co byl u pacienta použit mimotělní oběh krve a krev byla vedena přes mimotělní oběhový aparát v rámci kterého se antiselektinová protilátka aplikovala mimotělně, jednu až třicet minut před ukončením mimotělního oběhu, do trubicového systému mimotělního oběhového aparátu v dávce 1,0 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta a výhodně 2 až 4 mg/kg.
Je překvapivé, že akutnímu poškození orgánů po aplikaci mimotělního oběhu krve pacienta lze větší měrou zabránit tímto preventivním mimotělním podáním. U výhodného provedení se v průběhu jednoho až tří dnů pacientovi podá jedna až tři další dávky 1 až 4 mg/kg antiselektinové protilátky, například anti-L-selektinové protilátky. Jako antiselektinové protilátky mohou být použity polyklonální nebo monoklonální myší, lidské, chimérické nebo humanizované protilátky/imunoglobuliny a jejich vazebné fragmenty. U jednoho provedení vynálezu nejsou terapeutické kompozice zaváděny přímo do těla pacienta, ale mimotělně, tj. do trubicového systému mimotělního oběhového zařízení.
Výraz „antiselektinové protilátky, jak je zde uveden, označuje libovolnou protilátku, která se váže na selektin. Zvláště výhodnými protilátkami jsou protilátky, které se váží na L-selektin, E-selektin a/nebo P-selektin. Rovněž výhodné jsou protilátky, které reagují s více než jedním selektinem, například protilátky, které reagují jak s L-selektinem, tak s E-selektinem. L-selektin je známým glykoproteinem, který je exprimován všemi leukocyty. Jak E-selektin, tak jeho myší homology, GP90 a Mell4, se podílí • · • · · · na normální recirkulaci lymfocytů, přičemž každý zprostředkovává interakci mezi cirkulujícími lymfocyty a vaskulárními ligandy (často označovanými jako „adresiny) na vysokých endotelových venulách (HEV) mízních orgánů (L.A. Lásky a kol., Cell 69: 927-938 (1992); E.L. Berg a kol., J. Cell. Biol. 114: 343-349 (1991)). Kromě toho, že vystupuje jako receptor přijímající lymfocyt, se L-selektin rovněž podílí na adhezi cirkulujících leukocytů k nemízním tkáním, například k endotelu, během zánětu. L-selektin se oddělí od povrchu leukocytu v důsledku aktivace leukocytu (T.K. Kishimoto a kol., Science 245: 1238-1241 (1989)) a to může být důležitým procesem při zadržení aktivovaných leukocytů v místech zánětu. L-selektin má aminoskupinou zakončenou uhlohydrát-rozpoznávací doménu (CRD), která má značnou homologii s lektiny C-typu (K. Trickhamer, J. Biol. Chem. 263: 9557-9560 (1988)), za kterou následuje jediná doména obdobná epidermálnímu růstovému faktoru komplementárně-regulační domény, jediný transmembránový polypeptid a karboxylovou skupinou zakončená cytoplasmatická doména. L-selektin reaguje s příbuzným ligandem kalciově dependentním způsobem přes CRD zakončenou aminoskupinou.
Výhodnými antiselektinovými protilátkami podle vynálezu jsou ty, které modulují, a výhodněji inhibují, interakci mezi CRD doménou a odpovídajícími uhlohydrátovými receptory na povrchu buněk. Tyto uhlohydrátové receptory popisuje R.B. Parekh, Tibtech 12: 339-345 (1994). Těmito uhlohydrátovými receptory mohou být fosforylátované nebo sulfátované cukry.
U dalšího provedení vynálezu se namísto anti-Lselektinových protilátek a/nebo spolu s těmito protilátkami ♦ · · používají anti-P-selektinové a anti-E-selektinové protilátky. Tyto protilátky mohou být produkovány pomocí P-selektinu nebo E-selektinu (R.B. Parekh a T.F. Tedder, FASEB Journal 9: 866-873 (1995)). U zvláště výhodného provedení vynálezu se používají anti-P-selektinové a/nebo anti-E-selektinové protilátky, které vykazují značnou křížovou reaktivitu s L-selektinovými protilátkami, zejména ty, které vykazují křížovou reaktivitu s protilátkou HuDreg-55 nebo HuDreg-200.
Výraz „humanizovaný imunoglobulin, jak je zde použit, označuje imunoglobulin obsahující lidskou základní strukturu a alespoň jednu komplementárně určující oblast (CDR) z nehumánní protilátky, která obsahuje libovolnou konstantní oblast, v podstatě identickou s lidskou imunoglobulinovou konstantní oblastí, tj. přibližně alespoň z 85 až 90 %, výhodně z alespoň 95 % identickou. Všechny části humanizovaného imunoglobulinu, s výjimkou možnosti CDR, jsou v podstatě identické s odpovídajícími díly jedné nebo několika přirozených lidských imunoglobulinových sekvencí. Humanizovaný imunoglobulin by například neměl zahrnovat protilátku s chimérickou myší proměnlivou oblastí a lidskou konstantní oblastí. Viz například evropská patentová přihláška EP A 451216.
Vynález se rovněž týká použití těchto protiselektinových protilátek při redukci MOF a redukci úmrtnosti v důsledku vícečetného selhání orgánů. Překvapivě se ukázalo, že je možné selhání více orgánů zabránit, pokud se antiselektinové protilátky, zejména anti-L-selektinové protilátky, podají co nejdříve po úrazu, při kterém došlo k poranění většího počtu orgánů. To je překvapující rovněž proto, že v takto raném stadiu se ještě neobjevují žádné • · • · akutní příznaky a není tedy důvod pro podání dávky popsané protilátky jako preventivního opatření.
Rovněž se překvapivě ukázalo, že podání antiselektinové protilátky po vícečetném úrazu v dávkách 1,0 až 10 mg/kg, výhodně 2 až 4 mg/kg, ve formě jediného podání nebo ve formě pěti podání, výhodně jednoho nebo dvou podání, může být výhodné, pokud se první aplikace realizuje co možná nejdříve, výhodně 0,5 až 8 hodin a zvláště výhodně 0,5 až 4 hodiny po vícečetném úrazu. Intervaly mezi jednotlivými aplikacemi protilátky jsou přibližně 6 až 72 hodin, výhodně 6 až 36 hodin.
U výhodného provedení se dávka a čas následné preventivní aplikace v sekundách zvolí v závislosti na zjištěné koncentraci antiselektinových protilátek v krvi a výhodně v plazmě nebo séru, což je parametr, který lze velmi brzy určit. V tomto kontextu je výhodné udržovat po dobu sedmi až deseti dnů po vícečetném úrazu koncentraci antiselektinové protilátky v plazmě v rozmezí 10 až 100 μ9/ιη1. Tato koncentrace odpovídá přibližně deseti až stonásobnému přebytku koncentrace rozpuštěného selektinu v plazmě. Pokud koncentrace protilátky v plazmě klesne pod 10 μ g/ml, potom se dávka a čas následné aplikace v sekundách stanoví tak, že se v intervalech 6 až 24 hodin určí koncentrace antiselektinové protilátky v krvi, séru nebo plazmě a bezprostředně potom se podá dávka protilátky, která v podstatě odpovídá dávce první aplikace. Pokud se koncentrace protilátky pohybuje mezi 10 až 50 μς/πιΐ, potom bude následující aplikovaná dávka odpovídat přibližně polovině předcházející dávky a při koncentraci protilátky 50 až 100 μg/ml se další dávka již nepodává. V tomto případě se koncentrace protilátky pouze dále monitoruje.
• · • ··· • · · · • · ··
·· ·♦·· • ♦· ·
Koncentrace antiselektinové protilátky v krvi, séru nebo plazmě se stanoví běžnými metodami, výhodně imunologickou metodou stanoveni. Tyto metody jsou odborníkům v daném oboru známy. Ke stanoveni lze například použit ELISA test, u kterého se použije značená protilátka specifická pro selektin, výhodně protilátka, která je rovněž použita terapeuticky. V následném kroku se aplikuje množství značené protilátky, která se naváže na antigen a určí se koncentrace antiselektinové protilátky ve vzorku.
Terapeutické kompozice podle vynálezu se zpravidla podávají parenterálně, například intravenózně, intraarteriálně, intraperitoneálně, subkutálně nebo intramuskulárně, přičemž výhodné je intravenózni (i.v.) podání. Účinné složky kompozice lze použít v kapalné nebo pevné formě, výhodně v lyofilizované formě, a lze je použít společně s vhodným ředidlem nebo nosičem, například vodou nebo vodnými roztoky chloridu sodného, dextrózy, pufrů atd. . Rovněž lze přidat další vhodné farmaceutické doplňkové látky.
Protilátky selektinu jsou známy ze stavu techniky a jsou popsány například v evropské patentové přihlášce EP-A 0 386 906, WO 93/00111 a WO 94/12215 a v publikaci Kishimota T.K. a kol., Blood 78: 805-811 (1991) a Proč. Nati. Acad. Sci. USA 87: 2241-2248 (1990). L-selektin se v literatuře rovněž označuje jako LECAM-1, Mel 14 nebo Lam-1. Klonování sekvence Lam-1 bylo popsáno ve WO 93/02698. Vhodné jsou protilátky, které se specificky váží na selektin. Zvláště vhodné jsou humanizované protilátky, zejména HuDreg 200, které jsou popsány ve WO 94/12215. Další protilátky, které váži selektin, například HuDreg 55 (sekvence: SEQ ID NO: 1-4), jsou rovněž velmi vhodné.
99
9 9
9 ···
9 • 99 9 • 9
9
9
/
Výraz „protilátky”, jak je zde protein, který je tvořen jedním polypeptidovými řetězci, které jsou v geny protilátky. Geny protilátky kóduji antigenově specifické proměnlivé oblasti a mohou rovněž kódovat geny pro konstantní oblasti. Protilátky ve smyslu vynálezu jsou rovněž chápány jako různé deriváty a fragmenty protilátek, například Fv, Fab a F(ab)2 a jednotlivé řetězce protilátky (Houston a kol., PNAS USA 85: 5879-5883 (1988), Bird a kol., Science 242: 423-426 (1988), Hood a kol., Immunology, Benjamin N.Y., 2. edice (1984), Hunkapiller a Hood, Nátuře 323: 15-16 (1986)). Výhodné jsou monoklonálni protilátky a jejich fragmenty a zvláště výhodné jsou chimérické nebo humanizované protilátky, výhodně podtyp IgGl nebo IgG4.
Protilátky výhodně obsahuji alespoň dva lehké polypeptidové řetězce a dva těžké polypeptidové řetězce. Každý z těchto řetězců obsahuje proměnlivou oblast (zpravidla N-zakončenou část polypeptidového řetězce), která zase obsahuje doménu vážící antigen. Těžký a lehký řetězec dále obsahují (zpravidla C-zakončenou navázání protilátky na atd.). Lehký a kompletní řetězce proměnlivé oblasti, mohou být od různých protilátek,
Například polypeptid, který obsahuje proměnlivou konstantní oblast polypeptidu část), která zprostředkovává leukocyty řetězec (neutrofily, lymfocyty zpravidla představují které se skládají z kontextu odvozeny isotypů.
těžký protilátky, a kompletní konstantní oblast, proměnlivé oblasti a konstantní například od
V tomto oblasti různých oblast těžkého řetězce antiselektinové protilátky isotypu protilátky z druhé třídy (nebo podtřídy).
γ-l může být navázán na konstantní oblast těžkého řetězce ·« ·· · · · • · ·· ·· ·
• · · · • · · ··· ♦ · · · ♦ · ·
9 9 · «· ·· ·· ··
Rovněž vhodné jsou antiselektinové protilátky, ve kterých je substituována jedna nebo několik aminokyselin. V tomto případě jsou aminokyseliny výhodně substituovány dalšími aminokyselinami s podobnými charakteristickými znaky (např. aminokyselina Asp aminokyselinou Glu) . Strukturní vlastnosti původní sekvence se těmito substitucemi nezmění. Příklady těchto polypeptidových struktur jsou popsány v Proteins, Structures and Molecular Principles, Creighton (editor), W.H. Freeman and Company, New York (1984); Introduction to Protein Structure, C. Brandon a J. Tooze, Garland Publishing, New York (1981); Thornton a kol., Nátuře 354 105 (1991). Protilátky, které jsou zpravidla vhodné jako antiselektinové protilátky, jsou protilátky, které se váží na alespoň jeden z L-selektinu, E-selektinu a P-selektinu a/nebo inhibují roli leukocytů (například neutrofilů).
Kromě humanizovaných imunoglobulinů, které zde byly specificky popsány, lze navrhnout a vyrobit za použití různých rekombinantních DNA technik, které jsou v daném oboru dobře známy, další „v podstatě homologicky modifikované imunoglobuliny. jako zdroj sekvence základní struktury (rámce) lze použít lidské protilátky zahrnují například Eu nebo GAL protilátky a rovněž další lidské protilátky, které jsou v daném oboru známy. Tyto sekvence základní struktury by měly vykazovat vysoký stupeň sekvenční identity s myšími doménami proměnlivé oblasti Dreg 55 nebo Dreg 200, ze kterých se odvodí CDR. Proměnlivé oblasti základní struktury těžkého a lehkého řetězce lze odvodit ze stejných nebo různých lidských sekvencí protilátek. Oblasti základní struktury těžkého a lehkého řetězce jsou ve skutečnosti odvozeny z více než jedné protilátky. Sekvencemi lidské protilátky mohou být sekvence
4 ····
4 4 · « ··
φφ 44 • φ φ ·
Φ 4 ·♦♦♦
Φ φ Φ φ φ 44
Φ φ φ Φ4 φ Φ4 4 4
Φ Φ4 4 44 přirozeně se vyskytujících lidských protilátek nebo mohou být konvenčními sekvencemi několika lidských protilátek. Viz Carter a kol., WO 92/22653 (1992).
„Protilátky, které jsou schopny se vázat ekvivalentním způsobem, jsou chápány jako protilátky, které se váží na stejný nebo vzájemně se překrývající epitop selektinu. Epitopový překryv lze určit způsoby, známými v daném oboru, například pomocí konkurenčního testovacího systému. Pro tyto účely lze použít konkurenční vazebný test a určit rozsah, kterým protilátka, například HuDreg 55, konkuruje při navázání na imobilizovaný L-selektinový antigen. L-selektin imobilizovaný vhodným způsobem (výhodně na leukocytech) se inkubuje protilátkou HuDreg 55 v označené formě a přebytkem testované protilátky. Urči se relativní rozsah navázání testované protilátky na L-selektin v porovnáni s navázáním protilátky HuDreg 55 tak, že se stanoví navázané značení značeného anti-leukocytu. Pokud bude označená protilátka HuDreg 55 alespoň z 50 % nahrazena testovanou protilátkou, bude epitopový překryv přítomen. Protilátky, které se váží způsobem, ekvivalentním s HuDreg 55, jsou výhodné pro použití v rámci vynálezu.
„Protilátky, které jsou schopny vázat se ekvivalentním způsobem, lze rovněž identifikovat screenováním kapacity blokovat neutrofilně-endotelovou buněčnou interakci. Jednoduchý vizuální test pro detekci této interakce popsal Kishimoto a kol. (Blood, 78:805 (1991)). Monovrstvy buněk lidské pupečníkové žíly jsou stimulovány interleukinem-1. Neutrofily, které byly nebo nebyly předem ošetřeny testovanou protilátkou, se za definovaných podmínek přidají k monovrstvě buněk a počet navázaných neutrofilů se stanoví mikroskopicky. U jednoho způsobu se neutrofily odeberou
4444
4 44
4 4 4
4 4
44 •
4 • 4 • 44 4
444
4 «
4 4
4 leukocytovou adhezní
Rev.
Med.
lidským pacientům, postiženým deficiencí. Viz Anderson a kol., (1987). Neutrifily od pacientů, postrádajících integrinové receptory, na které se váži neutrofily, by mohly zakrýt účinky blokace navázání L-selektinu.
Jako protilátky lze použit kompletní monoklonálni protilátky, jejich fragmenty (Fv, (Fv)2, Fab', F(ab')2), chimérické, humanizované nebo lidské protilátky. Rovněž lze použit krátké fragmenty protilátek, které obsahuji pouze CDR oblasti nebo jejich části, které se specificky váži na L-selektin.
Produkce protilátek, a zejména monoklonálních protilátek, a jejich fragmentů je odborníkům v daném oboru známa a je popsána například E. Harlowem a D. Lanem, v Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988), Besslerem a kol., v Immunobiol. 170: 239-244 (1985), Jungem a kol., v „Angewandte Chemie 97: 883 (1985), Cianfigliem a kol., v Hybridoma, sv. 2: 451-457 (1993) .
Antiselektinové protilátky, které lze použít v rámci vynálezu, lze rovněž produkovat rekombinantními prostředky. Tyto postupy jsou popsány Sambrookem a kol. v Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. vydání (1989), Cold Spring Harbor, New York, Bergerem a Kimmelem v Methods in Enzymology, sv. 152, Guide to Molecular Cloning Techniques (1987), Academie Press lne., San Diego CA. Tyto rekombinantní protilátky mohou být produkovány buď v eukaryotických nebo prokaryotických buňkách způsoby, známými v daném oboru. Jako hostitelské buňky se výhodně použijí savčí buňky, zejména lymfocytové buněčné linie. Chimérické, humanizované nebo lidské protilátky se výhodně ·· toto • · · * • · ·· • ·· · · to • · · ·· ·· ·« ···· produkují rekombinantní metodologií. Oblasti pro neantigenové vazebné oblasti protilátek lze vyhledat například mezi oblastmi popsanými E.A. Kabatem a kol. v Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987), National Institute of Health, Bethesda MD. Produkce rekombinantních anti-L-selektinových protilátek, humanizovaných a lidských protilátek je popsána v dokumentu WO 94/12215. Zvláště výhodnou humanizovanou anti-Lselektinovou protilátkou je HuDreg 55, která může být konstruována stejným způsobem jako zde popsaná HuDreg 200, a obsahuje dva lehké řetězce, mající sekvenční SEQ ID NO: 2 a dva těžké řetězce, mající sekvenční SEQ ID NO: 4.
Výhodnými humanizovanými imunoglobuliny jsou ty, které váží selektin s vazebnou afinitou alespoň 1 x 107 M“1 za standardních vazebných podmínek (např. v fosfátem pufrovaném solném roztoku se 2 procenty bovinního séra při 25°C). Příklady těchto humanizovaných imunoglobulinů jsou HuDreg 55 a HuDreg 200. Výhodnějšími jsou humanizované protilátky, které se výhodně váží, za standardních vazebných podmínek, na lidský selektin s afinitou alespoň 1 x 108 M”1 a výhodněji s afinitou alespoň 1 x 109 M_1 a zvláště výhodně s afinitou alespoň 1 x ΙΟ10 M”1 nebo vyšší. Vazebná afinita humanizovaného imunoglobulinu je zpravidla tří až desetinásobkem afinity myšího imunoglobulinu, ze kterého je odvozen. Afinita myší protilátky Dreg 200 je přibližně 1 x 108 M_1 a afinita myší protilátky Dreg 55 je přibližně 1 x 109 M“1.
Vynález dále přibližují následující příklady, sekvenční protokoly, publikace a obrázky. Popsané postupy je třeba chápat jako ilustrativní příklady, které nikterak
• · ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · · ♦· • ·· · · ···· · • · · · · · · • · · · · · · · neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad 1
Použiti anti-L-selektinové protilátky pro redukci poúrazového poškozeni orgánů
Ochranný účinek humanizované protilátky působící proti L-selektinu (anti-L-selektinu) při redukci poúrazového selhání orgánů, ke kterému zpravidla dochází u pacientů, u kterých bylo při úrazu poškozeno více orgánů. Jako protilátka se použije humanizovaná anti-L-selektinová protilátka (HuDreg 55). Tato protilátka rovněž reaguje s L-selektinem paviána. Myší formu uvedené protilátky popsal Kishimoto PNAS, USA 87 (1990) 2244-2248. Humanizovaná sekvence je uvedena pod SEQ ID NO: 1-4.
Protilátky HuDreg 55 a HuDreg 200 reagují s L-selektinem na lidských leukocytech, nicméně pouze HuDreg 55 reaguje s L-selektinem leukocytů paviána. Proto se použila právě protilátka HuDreg 55. Vzhledem k tomu, že se HuDreg 55 a HuDreg 200 váží na lidské leukocyty ve stejném koncentračním rozmezí (například FAC analýzy), jsou účinky HuDreg 55 na paviánech, jak lze předpokládat, stejné jako účinky HuDreg 200.
Modelem pro studii byly paviáni, kterým se způsobilo vážné poškození tkáně, související s hypovolemií (ztráta celkového množství kapaliny a krve směrem dovnitř a/nebo ven). Čistá ztráta krve s následným šokem (hemoragický šok) • ·
4 4
4 44
• « * 4 • 4 4 4 • 4 je méně příznačná pro poškození plic (Pretorius a kol., J. Trauma 1987; 27: 1344 - 1353; Schlang a kol., str. 384-402, v Schlang, Redl: Pathophysiology of Shock, Sepsis, and Organ Failure, Springer Verlag, Berlin, 1993). Tato skutečnost odpovídá klinickému testu, který ukazuje, že se plicni komplikace při čistě hemoragickém šoku objevují pouze zřídka (Schlang a kol., 1993 viz výše).
Pro stanovení četnosti a vážnosti poúrazového poškození plic je nezbytné pozorovat zvířata (jmenovitě SELEC 971, SELEC 979 (ošetřené); a Co 968, Co 969, Co 970 (kontrolní)) po dobu několika dní; nicméně z etických důvodů není možné způsobit zvířatům při vědomi zlomeninu kosti a nechat je po několik dní neošetřené, proto se u tohoto subchronického modelu poškození tkáňové pouze simulovalo. Pokud jde o aktivaci komplementárního systému, zdá se, že nejdříve spustí aktivaci celulárních systémů a že hraje rovněž důležitou roli při rychlém průběhu nebakteriální zánětlivé reakce těla (Schlang a kol., 1993, viz výše). U modelu se tedy komplement aktivoval kobřím jedovým faktorem. Úmrtnost v případě poškození více orgánů v důsledku vážného vícečetného úrazu je v relevantní literatuře uváděna jako 15 až 30 %. U použitého zvířecího modelu se vážnost vícečetného úrazu zvýšila tak, aby byla úmrtnost alespoň dvakrát vyšší a aby proběhla dříve než u lidí. Doba pozorování se tak mohla omezit na tři dny.
Pro studie byly vybráni dospělí paviáni s hmotností (BW) 18 až 22 kg, kteří se před studií podrobili tříměsíční karanténě. Zvířata byla zklidněna podáním sedativa ketamin (6 až 8 mg/kg), intubována a připojena k CPAP respirátoru (kontinuální vzduchový přetlak) (koncentrace vdechovaného O2 25 + 2%). Anestezie se udržovala pomocí 1 až 3 mg/kg/hod φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφ
• · φ · φ
φφφφ pentobarbitalu. Zvířata dýchala spontánně. Do pulmonálni arterie se přes pravou femorální žílu vtlačil Swan Ganzův katétr. Katétr pro odběr krve a měření krevního tlaku byl zaveden do pravé ramenni arterie. Katétr s velkým průsvitem se zavedl do femorální arterie za účelem dočasného odběru krve. Katétr pro infúze, medikaci a odběr krve se zavedl do levé ramenni žily. Močový měchýř se katétroval za účelem změřeni produkce moči. Swan Ganzův katétr a arteriální katétr se nechaly zavedeny tři dny. Pro doplněni tekutin zvířata přijmula během anestetické fáze 5 ml/kg/hod Ringerova roztoku (elektrolytický roztok pro parenterální kapalinovou substituci) . Teplota krve zvířat se udržovala pomocí infračervené lampy na hodnotě > 37°C. Provedla se analýza plynů v krvi (p02, pCO2, pH, BE, HCO3-) a stanovily se hemodynamícké parametry (MAP, RAP, PAP, CO, HR) . Plicní funkce se stanovily na základě respirační rychlosti (RR) a konečného vydechovaného CO2. Krevní vzorky se odebíraly opakovaně pro účely měření počtu bílých krvinek (WBC). Kobří jedový faktor se podal v dávce 10 jednotek/kg na i.v. na počátku retransfúze a v dávce 5 jednotek/kg hodinu po začátku retransfúze krve. Odběr krve, jehož cílem bylo vyvolat hypovolemii, se reguloval tak, aby přiváděný MAP (střední arteriální tlak) ležel v rozmezí od 5332,8 do 6666 Pa a CO (minutový objem srdeční) se snížil o 50 až 70 %. Pro tyto účely se odebralo přibližně 50 ml/kg krve, která se uskladnila až do následující retransfúze. Nedostatečná cirkulace se udržovala dvě až tři hodiny a řídila tak, že exces bází nebyl větší než -5 až -7 mEq. Po ukončení šokové fáze se zahájila retransfúze odebrané krve. Tato fáze trvala 4 hodiny.
Retransfúze se doplnila dalším podáním Ringerova roztoku. Patnáct minut po začátku retransfúze se podala • ·· · humanizovaná protilátka HuDreG 55 nebo odpovídající objem solného roztoku jako placebo. Anti-L-selektinová protilátka se podala v dávkové formě 2 mg/kg. Na konci retransfúze se zvířata probudila z anestezie a vrátila do svých klecí za účelem pozorováni. Po 24 hodinách, 48 hodinách a 72 hodinách se opět zavedla nízká hodnota anestezie a provedl se odběr krve. Pokud zvířata nezemřela před koncem třídenního pozorování, potom byla po ukončení pozorování utracena a pitvána. Cílem studie bylo stanovit úmrtnost, dobu přežíváni a míru poškození orgánu, například plic.
V prvním experimentu se ošetřila tři kontrolní zvířata placebovým roztokem a dvě zvířata humanizovanou protilátkou HuDreg 55. Dvě ze tří kontrolních zvířat zemřela před koncem třídenního pozorování, konkrétně ve 38. hodině a v 41. hodině, zatímco obě zvířata ošetřená anti-L-selektinem přežila. Hmotnost plic za vlhka, jako hodnota vyjadřující poškození plic, byla u těl ošetřených zvířat normální (normální hodnoty 7 až 8 g/kg BW), zatímco hmotnost plic všech tří kontrolních zvířat ošetřených placebem byla podstatně nižší (obr. 1). Tento hmotnostní úbytek byl způsoben infiltrací kapaliny po porušení propustnosti. Kardiovaskulární parametry CO2 a MAP (obr. 2 a 3) byly po 24 hodinách u přežívajících zvířat lepší než u kontrolních zvířat. Umírající kontrolní zvířata měla rovněž negativní arteriální exces bází (BE), což naznačuje porušení kyselino-bazické rovnováhy (obr. 4). Leukocytóza (zvýšení počtu bílých krvinek), pozorovaná u kontrolních zvířat, se u zvířat ošetřených protilátkou neobjevila (obr. 5).
·· φφφφ
ΦΦ φφ φ φ · φ · · φ φ φ φ φφφ • · φ φ φ φ φ • · · φφφφ φφφφ φφ ·· ·· • Φ·· • · ·φ •· ·· • φφφφ· • φφ φφ φφ •20
Příklad 2
Použití Anti-L-selektinově protilátky pro snížení poúrazové úmrtnosti
V experimentech, uvedených v příkladu 1 viz výše, se pokračovalo a experimenty se dále rozšířily na 28 paviánů, kteří byli nahodile rozděleni do dvou experimentálních skupin. Paviáni přijali 15 minut po zahájení reperfúze, která následovala po ischemické periodě, bud’ 2 mg/kg i.v. anti-L-selektinové protilátky nebo odpovídající objemovou dávku placeba. Cílem statistických analýz této studie byla úmrtnost na konci třídenního pozorování a doba přežití. Pro analýzu úmrtnosti se použil Fisherův exaktní test a logrank-test a pro analýzu doby přežití se použil log-ranktest. Zaznamenaly se jednostranné p-hodnoty (redukce úmrtnosti nebo prodloužení doby přežití aktivním ošetřením). Nulová hypotéza se vyřadila pouze v případě, že pravděpodobnost (p) , vypočtená statisticky, byla menší než 0, 05.
Anti-L-selektinová protilátka redukovala (p<0,05) mortalitu paviánů v kontrolní skupině ze 14 paviánů na 10 (71%) a ze 14 aktivně ošetřených paviánů na 3 (21%) při úrovni statistické chyby. Doba přežití u skupiny paviánů, ošetřených anti-L-selektinem, se prodloužila na 64,4 hodin, zatímco zvířata v kontrolní skupině zemřela v průměru dříve (p<0,05) než po uplynutí 42,1 hodin. Tento rozdíl byl, posuzováno statisticky, značný.
• ··
Tabulka shrnující výsledky:
| Úmrtnost | Doba přežití (hod) | |
| Anti-L-selektin | 3/14* | 64,4 ± 4,7+ |
| Placebo-kontrolní | 10/14 | 42,4 ± 5,7 |
Průměr ± standardní chyba;
n = 14 na skupinu;
* p < 0,05, stanoveno Fisherovým exaktním testem;
+ p < 0,05, stanoveno pomocí log-rank-testu.
Doba pozorování byla 72 hodin.
Získaná data naznačují, že včasné ošetření paviánů trpících ischemicko-reperfúzními poškozeními, ke kterým dochází v důsledku hemoragicko-traumatického šoku, podáním anti-L-selektinu podstatně prodlouží dobu přežití a redukuje úmrtnost v porovnání s kontrolními zvířaty, kterým se podalo placebo.
Příklad 3
Použití anti-L-selektinové protilátky pro redukci poškození orgánů v důsledku aplikace mimotělního oběhového systému
Tento příklad se zaměřil na studie ochranných účinků anti-L-selektinové protilátky, výhodně protilátky HuDreg 55, při redukci poškození orgánů po aplikaci mimotělního krevního oběhu, ke kterým zpravidla dochází po dlouhodobém provozu mimotělních oběhových aparátů v kardiochirurgii.
Model pro tyto studie se připravil tak, že se paviánům způsobilo vážné zranění plic aplikací mimotělního oběhového aparátu, který se nechal běžet několik hodin a převzal tak po zastaveni srdeční činnosti funkci srdce a plic. Po vypnutí oběhového aparátu se obnovila srdeční činnost a rovněž se obnovil endogenní oběh a dýchání, přičemž mohutná infiltrace aktivovaných leukocytů do pulmonálního oběhu způsobila vážné poškození plic. Leukocyty přítomné v pulmonálním oběhu lokálně uvolní toxické mediátory ve vysoké koncentraci, což vede ke poškození vaskulárního endotelu s následným zvýšením propustnosti. V tomto případě kapalina prochází z vaskulárního prostoru do alveolu (nejmenšiho plicního sklípku), což vede k hromadění tekutiny v plicích. To brání výměně plynů v plicích, takže je nezbytné zavedení umělého dýchání. Dodávka kyslíku musí být tím vyšší, čím vážnější je narušením výměny plynů, které se dále zhoršuje díky fibroproliferační transformaci alveolo-endotelové bariéry. Takže ve velmi vážných případech se koncentrace vdechovaného kyslíku ve vdechovaném vzduchu, která běžně dosahuje 20 %, zvýší přibližně na 100 %. Nicméně v takových případech je dodávka čistého kyslíku nedostatečná pro udržení koncentrace kyslíku v artérii nebo pro udržení parciálního tlaku kyslíku v krvi (paO2) při odpovídající hladině.
Fibroproliferační transformační proces a plicni edém zvyšují tlak v plicni arterii, která je spojena s plícemi a to vede k napětí na pravém srdci. Pokud by tyto reakce pokračovaly, došlo by nakonec k úmrtí v důsledku selhání oběhového systému.
Pro studie byli vybráni dospělí paviáni s hmotností (BW) 18 až 22 kg, kteří se před zahájením studie podrobili tříměsíční karanténě. Zvířata byla zklidněna podáním sedativa ketamin (6 až 8 mg/kg), intubována a připojena k • ·
CPAP respirátoru (kontinuální vzduchový přetlak) (koncentrace vdechovaného O2 25 ± 2 %). Anestezie se udržovala pomoci 1 až 3 mg/kg/hod pentobarbitalu. Zvířata dýchala spontánně. Do pulmonálni arterie se přes pravou femorálni žílu vtlačil Swan Ganzův katétr. Katétr pro odběr krve a měřeni krevního tlaku byl zaveden do pravé ramenní arterie. Katétr pro infúze, medikaci a odběr krve se zavedl do levé ramenni žily. Močový měchýř se katétroval za účelem změřeni produkce moči. Rovnováha tekutin u zvířat se obnovila podáním 5 ml/kg/hod . Ringerova roztoku (elektrolytický roztok pro parenterálni kapalinovou substituci) během anestetické fáze. Teplota krve zvířat se udržovala pomoci infračervené lampy na hodnotě 37 °C. Provedla se analýza plynů v krvi (pC>2, pCO2, pH, BE, HCO3-) a stanovily se hemodynamické parametry (MAP, RAP, PAP, CO, HR) . Plicní funkce se stanovily na základě respiračni rychlosti (RR) a konečného vydechovaného CO2. Krevní vzorky se odebíraly opakovaně s cílem změřit počet bílých krvinek (WBC) .
Na začátku experimentu se provedlo otevření hrudníku (torakotomie) a preparace duté žily a aorty. Potom se nejprve do duté žily a následně do aorty zavedla kanyla tak, že krev z duté žíly proudila do mimotělního oběhového aparátu a odtud zpět do aorty. Peristaltické čerpadlo v mimotělním oběhu převzalo funkci srdce jako pumpy a zajistilo udržení tlakového gradientu, potřebného pro krevní oběh. Výměna kyslíku a navázání oxidu uhličitého se zajistila pomocí membránové oxidace. Aby nedošlo k ucpání trubic a krevních baněk, zaváděl se do krve heparin. Krev proudila zpět do aorty přes trubicový systém a v těle byla distribuována pomocí normálního vaskulárního systému.
• · · · a plic, činnost • · · ···· · ··· • · · · · · · · · · · · 9 • · · · ·· · .··_* ···· · · · ·
Mimotělní oběhový aparát převezme funkci srdce Zatímco je mimotělní oběhový aparát v provozu, srdce se zastaví, a operující chirurg může pracovat například na srdečních chlopních (vkládat protézu).
Patnáct minut před koncem čtyřhodinového mimotělního oběhu se přímo do trubicového systému mimotělního oběhového aparátu zavedla dávka 2 mg/kg protilátky HuDreg 55 nebo stejná objemová dávka placeba. Zvíře se pozorovalo následující čtyři hodiny po ukončení mimotělního oběhu. Měření se prováděla opakovaně před, v průběhu a po ukončení mimotělního oběhu. Zaznamenávaly se hodnoty pro příslušné arteriální krevní plyny a parametry pro kyselino-bazickou rovnováhu, kardiovaskulární parametry, měřil se střední tlak krve v arterii, tlak v pravé síni, tlak v plicní arterii, minutový objem srdeční a srdeční frekvence. Rovněž se měřila funkce plic (například konečný vydechovaný CO2) a provedl se odběr vzorků krve pro hematologickou, klinickochemickou (například testování funkce ledvin a jater) a biochemickou analýzu. Kromě toho se měřila produkce moči. Dále se určovaly parametry, z nichž bylo možno určit míru porušení propustnosti plic. Na závěr experimentu se zvířata utratila, provedla se jejich pitva a histologické experimenty, jejichž úkolem bylo stanovit stupeň poškození různých orgánů a systémů, jako je například srdce, plíce, játra, ledviny, trávící systém, CNS, krev atd.. Dá se očekávat, že zvířata ošetřená protilátkou HuDreg 55 utrpí menší poškození orgánů než zvířata ošetřená placebem.
« ·
INFORMACE PRO SEQ ID NO: 1:
| (i) | SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKY: | |
| (A) DÉLKA: 654 bazických párů (B) TYP: nukleová kyselina (C) DRUH ŘETĚZCE: dvojitý (D) TOPOLOGIE: lineární | ||
| (ii) | TYP MOLEKULY: cDNA | |
| (ix) | ZNAK: (A) NÁZEV/KLÍČ: CDS (B) POZICE: 1,,654 | |
| (xi) | POPIS BIOLOGICKY VÝZNAMNÝCH MÍST | SEKVENCE: SEQ ID NO: 1: |
| GAC ATT CAG | ATG ACC CAA TCT CCG AGC | TCT TTG TCT | GCG TCT GTA GGG | 48 | ||||||||||||
| Asp 1 | Ile | Gin | Met | Thr Gin Ser 5 | Pro Ser | Ser Leu 10 | Ser | Ala Ser | Val 15 | Gly | ||||||
| GAT | AGG | GTC | ACT | ATC | ACC | TGC | AAG | GCC | AGC | CAA | AGT | GTT | GAT | TAT | GAT | 96 |
| Asp | Arg | Val | Thr | Ile | Thr | Cys | Lys | Ala | Ser | Gin | Ser | Val | Asp | Tyr | Asp | |
| 20 | 25 | 30 | ||||||||||||||
| GGT | GAT | AGT | TAT | ATG | AAC | TGG | TAC | CAA | CAG | AAA | CCA | GGA | AAG | GCA | CCC | 144 |
| Gly Asp | Ser | Tyr | Met | Asn | Trp | Tyr | Gin | Gin | Lys | Pro | Gly | Lys | Ala | Pro | ||
| 35 | 40 | 45 | ||||||||||||||
| AAG | CTT | CTC | ATC | TAT | GCT | GCA | TCC | AAC | CTA | GAA | TCT | GGT | ATC | CCA | TCC | 192 |
| Lys | Leu | Leu | Ile | Tyr | Ala | Ala | Ser | Asn | Leu | Glu | Ser | Gly | Ile | Pro | Ser | |
| 50 | 55 | 60 | ||||||||||||||
| AGG | TTT | AGT | GGC | AGT | GGG | TCT | GGG | ACA | GAC | TTC | ACC | CTC | ACC | ATC | TCT | 240 |
| Arg | Phe | Ser | Gly | Ser | Gly | Ser | Gly | Thr | Asp | Phe | Thr | Leu | Thr | Ile | Ser | |
| 65 | 70 | 75 | 80 | |||||||||||||
| TCT | CTG | CAG | CCG | GAG | GAT | TTC | GCA | ACC | TAT | TAC | TGT | CAG | CAA | AGT | AAT | 288 |
| Ser | Leu | Gin | Pro | Glu | Asp | Phe | Ala | Thr | Tyr | Tyr | Cys | Gin | Gin | Ser | Asn | |
| 85 | 90 | 95 | ||||||||||||||
| GAA | GAT | CCG | TGG | ACG | TTC | GGT | CAA | GGC | ACC | AAG | GTG | GAA | ATC | AAA | CGA | 336 |
| Glu | Asp | Pro | Trp | Thr | Phe | Gly | Gin | Gly | Thr | Lys | Val | Glu | Ile | Lys | Arg |
100 105 110 • ·
| ACT Thr | GTG Val | GCT GCA CCA Ala Ala Pro 115 | TCT GTC TTC ATC TTC | CCG CCA TCT GAT GAG CAG | 384 | |||||||||||
| Ser | Val | Phe 120 | Ile Phe | Pro Pro | Ser Asp 125 | Glu Gin | ||||||||||
| TTG | AAA | TCT | GGA | ACT | GCC | TCT | GTT | GTG | TGC | CTG | CTG | AAT | AAC | TTC | TAT | 432 |
| Leu | Lys | Ser | Gly | Thr | Ala | Ser | Val | Val | Cys | Leu | Leu | Asn | Asn | Phe | Tyr | |
| 130 | 135 | 140 |
| CCC AGA GAG | GCC AAA GTA Ala Lys Val 150 | CAG TGG AAG Gin Trp Lys | GTG GAT AAC GCC CTC CAA TCG | 480 | ||||||||||||
| Pro Arg 145 | Glu | Val | Asp 155 | Asn | Ala Leu | Gin Ser 160 | ||||||||||
| GGT | AAC | TCC | CAG | GAG | AGT | GTC | ACA | GAG | CAG | GAC | AGC | AAG | GAC | AGC | ACC | 528 |
| Gly | Asn | Ser | Gin | Glu | Ser | Val | Thr | Glu | Gin | Asp | Ser | Lys | Asp | Ser | Thr | |
| 165 | 170 | 175 | ||||||||||||||
| TAC | AGC | CTC | AGC | AGC | ACC | CTG | ACG | CTG | AGC | AAA | GCA | GAC | TAC | GAG | AAA | 576 |
| Tyr | Ser | Leu | Ser | Ser | Thr | Leu | Thr | Leu | Ser | Lys | Ala | Asp | Tyr | Glu | Lys | |
| 180 | 185 | 190 | ||||||||||||||
| CAC | AAA | GTC | TAC | GCC | TGC | GAA | GTC | ACC | CAT | CAG | GGC | CTG | AGC | TCG | CCC | 624 |
| His | Lys | Val | Tyr | Ala | Cys | Glu | Val | Thr | His | Gin | Gly | Leu | Ser | Ser | Pro | |
| 195 | 200 | 205 | ||||||||||||||
| GTC | ACA | AAG | AGC | TTC | AAC | AGG | GGA | GAG | TGT | 654 | ||||||
| Val | Thr | Lys | Ser | Phe | Asn | Arg | Gly | Glu | Cys |
210 215
| INFORMACE PRO SEQ ID NO: 2: | |||
| (i) | SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKY: | ||
| (A) | DÉLKA: 218 | ||
| (B) | TYP: aminokyselina | ||
| (C) | DRUH ŘETĚZCE: jednoduchý | ||
| (D) | TOPOLOGIE: lineární | ||
| (ii) | TYP | MOLEKULY: protein | |
| (xi) | POPIS BIOLOGICKY VÝZNAMNÝCH MÍST | SEKVENCE: | |
| SEQ ID NO: 2: |
Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15 • · · · · ·
| Asp | Arg | Val | Thr Ile Thr Cys 20 | Lys Ala Ser Gin Ser Val Asp | Tyr Asp | ||||||||||
| 25 | 30 | ||||||||||||||
| Gly Asp | Ser | Tyr | Met | Asn | Trp | Tyr | Gin | Gin | Lys | Pro | Gly | Lys | Ala | Pro | |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||||||
| Lys | Leu | Leu | Ile | Tyr | Ala | Ala | Ser | Asn | Leu | Glu | Ser | Gly | Ile | Pro | Ser |
| 50 | 55 | 60 | |||||||||||||
| Arg | Phe | Ser | Gly | Ser | Gly | Ser | Gly | Thr | Asp | Phe | Thr | Leu | Thr | Ile | Ser |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
| Ser | Leu | Gin | Pro | Glu | Asp | Phe | Ala | Thr | Tyr | Tyr | Cys | Gin | Gin | Ser | Asn |
| 85 | 90 | 95 | |||||||||||||
| Glu | Asp | Pro | Trp | Thr | Phe | Gly | Gin | Gly | Thr | Lys | Val | Glu | Ile | Lys | Arg |
| 100 | 105 | 110 |
| Thr | Val | Ala 115 | Ala | Pro Ser Val | Phe 120 | Ile Phe Pro | Pro Ser 125 | Asp | Glu Gin | ||||||
| Leu | Lys | Ser | Gly | Thr | Ala | Ser | Val | Val | Cys | Leu | Leu | Asn | Asn | Phe | Tyr |
| 130 | 135 | 140 | |||||||||||||
| Pro | Arg | Glu | Ala | Lys | Val | Gin | Trp | Lys | Val | Asp | Asn | Ala | Leu | Gin | Ser |
| 145 | 150 | 155 | 160 | ||||||||||||
| Gly | Asn | Ser | Gin | Glu | Ser | Val | Thr | Glu | Gin | Asp | Ser | Lys | Asp | Ser | Thr |
| 165 | 170 | 175 | |||||||||||||
| Tyr | Ser | Leu | Ser | Ser | Thr | Leu | Thr | Leu | Ser | Lys | Ala | Asp | Tyr | Glu | Lys |
| 180 | 185 | 190 | |||||||||||||
| His | Lys | Val | Tyr | Ala | Cys | Glu | Val | Thr | His | Gin | Gly | Leu | Ser | Ser | Pro |
| 19S | 200 | 205 | |||||||||||||
| Val | Thr | Lys | Ser | Phe | Asn | Arg | Gly | Glu | Cys | ||||||
| 210 | 215 |
INFORMACE PRO SEQ ID NO: 3:
(i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKY:
(A) DÉLKA: 1329 bazických párů (B) TYP: nukleová kyselina (C) DRUH ŘETĚZCE: dvojitý (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: cDNA ·· »♦·· • · (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: CDS (B) POZICE: 1,,1329 (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: mat_peptide (B) POZICE: 1 (xi) POPIS BIOLOGICKY VÝZNAMNÝCH MÍST SEKVENCE:
SEQ ID NO: 3:
| GAA GTG CAA CTG GTG GAG TCT GGG GGA GGC TTA GTG CAG CCT GGA GGA | 48 | |||||||||||||||
| Glu 1 | Val Gin Leu | Val 5 | Glu Ser | Gly | Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly | |||||||||||
| 10 | 15 | |||||||||||||||
| AGC | TTG | AGA | CTC | TCC | TGT | GCA | GCC | TCT | GGA | TTC | ACT | TTC | AGT | ACC | TAT | 96 |
| Ser | Leu | Arg | Leu | Ser | Cys | Ala | Ala | Ser | Gly | Phe | Thr | Phe | Ser | Thr | Tyr | |
| 20 | 25 | 30 | ||||||||||||||
| GCC | ATG | TCT | TGG | GTT | CGC | CAG | GCT | CCA | GGG | AAG | GGA | CTC | GAG | TGG | GTC | 144 |
| Ala | Met | Ser | Trp | Val | Arg | Gin | Ala | Pro | Gly | Lys | Gly | Leu | Glu | Trp | Val | |
| 35 | 40 | 45 |
| GCA TCC | ATT AGT ACT GGT | GGT AGC ACC TAC TAT CCA GAC AGT GTG AAG 192 | ||||||||||||||
| Ala | Ser 50 | Ile Ser | Thr | Gly | Gly 55 | Ser | Thr Tyr | Tyr Pro 60 | Asp | Ser | Val | Lys | ||||
| GGC | CGA | TTC | ACC | ATC | TCC | AGA | GAT | AAT | GCC | AAG | AAC | ACC | CTG | TAC | CTG | 240 |
| Gly Arg | Phe | Thr | Ile’ | Ser | Arg | Asp | Asn | Ala | Lys | Asn | Thr | Leu | Tyr | Leu | ||
| 65 | 70 | 75 | 80 | |||||||||||||
| CAA | ATG | AAT | TCT | CTG | AGG | GCT | GAG | GAC | ACG | GCC | GTG | TAT | TAC | TGT | GCA | 288 |
| Gin | Met | Asn | Ser | Leu | Arg | Ala | Glu | Asp | Thr | Ala | Val | Tyr | Tyr | Cys | Ala | |
| 85 | 90 | 95 | ||||||||||||||
| AGA | GAC | TAT | GAC | GGG | TAT | TTT | GAC | TAC | TGG | GGC | CAA | GGC | ACC | CTG | GTC | 336 |
| Arg | Asp | Tyr | Asp | Gly | Tyr | Phe | Asp | Tyr | Trp | Gly | Gin | Gly | Thr | Leu | Val | |
| 100 | 105 | 110 | ||||||||||||||
| ACA | GTC | TCC | TCA | GCT | TCC | ACC | AAG | GGC | CCA | TCC | GTC | TTC | CCC | CTG | GCG | 384 |
| Thr | Val | Ser | Ser | Ala | Ser | Thr | Lys | Gly | Pro | Ser | Val | Phe | Pro | Leu | Ala | |
| 115 | 120 | 125 | ||||||||||||||
| CCC | TGC | TCC | AGG | AGC | ACC | TCC | GAG | AGC | ACA | GCC | GCC | CTG | GGC | TGC | CTG | 432 |
| Pro | Cys | Ser | Arg | Ser | Thr | Ser | Glu | Ser | Thr | Ala | Ala | Leu | Gly Cys | Leu | ||
| 130 | 135 | 140 | ||||||||||||||
| GTC | AAG | GAC | TAC | TTC | CCC | GAA | CCG | GTG | ACG | GTG | TCG | TGG | AAC | TCA | GGC | 480 |
| Val | Lys | Asp | Tyr | Phe | Pro | Glu | Pro | Val | Thr | Val | Ser | Trp | Asn | Ser | Gly | |
| 145 | 150 | 155 | 160 |
| • · | ···· | • · | • 9 | • · | • · | |||
| • | • | • | • | • | • · | • | • | |
| * | • | • | • | • · ♦ | « · | • · | ||
| * | » · | • | • | • · | • ·· · | • | ♦ | |
| • · | • | » | • · | • | • | * | ||
| ··· | ·» | < · | • * | 9» | • * |
| GCC CTG | ACC AGC GGC | GTG CAC | ACC Thr | TTC Phe | CCG GCT GTC CTA CAG TCC TCA 528 | |||||||||||
| Ala | Leu | Thr | Ser Gly 165 | Val | His | Pro 170 | Ala | Val | Leu | Gin | Ser 175 | Ser | ||||
| GGA | CTC | TAC | TCC | CTC | AGC | AGC | GTG | GTG | ACC | GTG | CCC | TCC | AGC | AGC | TTG | 576 |
| Gly | Leu | Tyr | Ser | Leu | Ser | Ser | Val | Val | Thr | Val | Pro | Ser | Ser | Ser | Leu | |
| 180 | 185 | 190 | ||||||||||||||
| GGC | ACG | AAG | ACC | TAC | ACC | TGC | AAC | GTA | GAT | CAC | AAG | CCC | AGC | AAC | ACC | 624 |
| Gly | Thr | Lys | Thr | Tyr | Thr | Cys | Asn | Val | Asp | His | Lys | Pro | Ser | Asn | Thr | |
| 195 | 200 | 205 | ||||||||||||||
| AAG | GTG | GAC | AAG | AGA | GTT | GAG | TCC | AAA | TAT | GGT | CCC | CCA | TGC | CCA | TCA | 672 |
| Lys | Val | Asp | Lys | Arg | Val | Glu | Ser | Lys | Tyr | Gly | Pro | Pro | Cys | Pro | Ser | |
| 210 | 215 | 220 | ||||||||||||||
| TGC | CCA | GCA | CCT | GAG | TTC | CTG | GGG | GGA | CCA | TCA | GTC | TTC | CTG | TTC | CCC | 720 |
| Cys | Pro | Ala | Pro | Glu | Phe | Leu | Gly | Gly | Pro | Ser | Val | Phe | Leu | Phe | Pro | |
| 225 | 230 | 235 | 240 | |||||||||||||
| CCA | AAA | CCC | AAG | GAC | ACT | CTC | ATG | ATC | TCC | CGG | ACC | CCT | GAG | GTC | ACG | 768 |
| Pro | Lys | Pro | Lys | Asp | Thr | Leu | Met | Ile | Ser | Arg | Thr | Pro | Glu | Val | Thr | |
| 245 | 250 | 255 | ||||||||||||||
| TGC | GTG | GTG | GTG | GAC | GTG | AGC | CAG | GAA | GAC | CCC | GAG | GTC | CAG | TTC | AAC | 816 |
| Cys | Val | Val | Val | Asp | Val | Ser | Gin | Glu | Asp | Pro | Glu | Val | Gin | Phe | Asn | |
| 260 | 265 | 270 | ||||||||||||||
| TGG | TAC | GTG | GAT | GGC | GTG | GAG | GTG | CAT | AAT | GCC | AAG | ACA | AAG | CCG | CGG | 864 |
| Trp | Tyr | Val | Asp | Gly | Val | Glu | Val | His | Asn | Ala | Lys | Thr | Lys | Pro | Arg | |
| 275 | 280 | 285 | ||||||||||||||
| GAG | GAG | CAG | TTC | AAC | AGC | ACG | TAC | CGT | GTG | GTC | AGC | GTC | CTC | ACC | GTC | 912 |
| Glu | Glu | Gin | Phe | Asn | Ser | Thr | Tyr | Arg | Val | Val | Ser | Val | Leu | Thr | Val | |
| 290 | 295 | 300 | ||||||||||||||
| CTG | CAC | CAG | GAC | TGG | CTG | AAC | GGC | AAG | GAG | TAC | AAG | TGC | AAG | GTC | TCC | 960 |
| Leu | His | Gin | Asp | Trp | Leu | Asn | Gly | Lys | G1U | Tyr | Lys | Cys | Lys | Val | Ser | |
| 305 | 310 | 315 | 320 | |||||||||||||
| AAC | AAA | GGC | CTC | CCG | TCC | TCC | ATC | GAG | AAA | ACC | ATC | TCC | AAA | GCC | AAA | 1008 |
| Asn | Lys | Gly | Leu | Pro | Ser | Ser | Ile | Glu | Lys | Thr | Ile | Ser | Lys | Ala | Lys | |
| 325 | 330 | 335 | ||||||||||||||
| GGG | CAG | CCC | CGA | GAG | CCA | CAG | GTG | TAC | ACC | CTG | CCC | CCA | TCC | CAG | GAG | 1056 |
| Gly | Gin | Pro | Arg | Glu | Pro | Gin | Val | Tyr | Thr | Leu | Pro | Pro | Ser | Gin | Glu | |
| 340 | 345 | 350 | ||||||||||||||
| GAG | ATG | ACC | AAG | AAC | CAG | GTC | AGC | CTG | ACC | TGC | CTG | GTC | AAA | GGC | TTC | 1104 |
| Glu | Met | Thr | Lys | Asn | Gin | Val | Ser | Leu | Thr | Cys | Leu | Val | Lys | Gly | Phe | |
| 355 | 360 | 365 |
TAC CCC AGC GAC ATC GCC GTG GAG TGG GAG AGC AAT GGG CAG CCG GAG 1152
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu
370 375 380
| • · * * | • · 9 · • | 9 9 9 · | 9 | • 9 | 9 9 9 9 | 9 | • 9 | 9 |
| * | 9 · | 9 | 9 9 | 9 9 | 9 · | |||
| • | 9 9 | 9 9 | 9 | 9 | 9 9«· | 9 | 9 | |
| a | » · | 9 9 | β | • | 9 | 9 | • 9 | 9 |
| 9 ·· · | • 9 | 9 · | • 9 | 99 |
| AAC AAC Asn Asn 355 | TAC AAG ACC | ACG CCT CCC GTG CTG GAC TCC GAC GGC TCC TTC | 1200 | |||||||||||||
| Tyr | Lys Thr | Thr Pro 390 | Pro | Val | Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe | |||||||||||
| 395 | 400 | |||||||||||||||
| TTC | CTC | TAC | AGC | AGG | CTA | ACC | GTG | GAC | AAG | AGC | AGG | TGG | CAG | GAG | GGG | 1248 |
| Phe | Leu | Tyr | Ser | Arg | Leu | Thr | Val | Asp | Lys | Ser | Arg | Trp | Gin | Glu | Gly | |
| 405 | 410 | 415 | ||||||||||||||
| AAT | GTC | TTC | TCA | TGC | TCC | GTG | ATG | CAT | GAG | GCT | CTG | CAC | AAC | CAC | TAC | 1296 |
| Asn | Val | Phe | Ser | Cys | Ser | Val | Met | His | Glu | Ala | Leu | His | Asn | His | Tyr | |
| 420 | 425 | 430 | ||||||||||||||
| ACA | CAG | AAG | AGC | CTC | TCC | CTG | TCT | CTG | GGT | AAA | 1329 | |||||
| Thr | Gin | Lys | Ser | Leu | Ser | Leu | Ser | Leu | Gly | Lys | ||||||
| 435 | 440 |
| INFORMACE PRO SEQ ID NO: 4: | |||
| (i) | SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKY: | ||
| (A) | DÉLKA: 443 | ||
| (B) | TYP: aminokyselina | ||
| (C) | DRUH ŘETĚZCE: dvojitý | ||
| (D) | TOPOLOGIE: lineární | ||
| (ii) | TYP | MOLEKULY: protein | |
| (xi) | POPIS BIOLOGICKY VÝZNAMNÝCH MÍST | SEKVENCE: | |
| SEQ ID NO: 4 |
| Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly | ||||||||||||||
| 1 | 5 | 10 | 15 | |||||||||||
| Ser Leu | Arg | Leu 20 | Ser | Cys | Ala | Ala | Ser 25 | Gly | Phe | Thr | Phe | Ser 30 | Thr | Tyr |
| Ala Met | Ser 35 | Trp | Val | Arg | Gin | Ala 40 | Pro | Gly | Lys | Gly | Leu 45 | Glu | Trp | Val |
| Ala Ser 50 | Ile | Ser | Thr | Gly | Gly 55 | Ser | Thr | Tyr | Tyr | Pro 60 | Asp | Ser | Val | Lys |
| Gly Arg 65 | Phe | Thr | Ile | Ser 70 | Arg | Asp | Asn | Ala | Lys 75 | Asn | Thr | Leu | Tyr | Leu 80 |
| Gin Met | Asn | Ser | Leu 85 | Arg | Ala | Glu | Asp | Thr 90 | Ala | Val | Tyr | Tyr | Cys 95 | Ala |
| Arg Asp | Tyr | Asp 100 | Gly | Tyr | Phe | Asp | Tyr 105 | Trp | Gly | Gin | Gly | Thr 110 | Leu | Val |
·· ···· ♦ ·
| Thr | Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro | Ser Val | Phe 125 | Pro | Leu | Ala | |||||||||
| 115 | 120 | ||||||||||||||
| Pro | Cys | Ser | Arg | Ser | Thr | Ser | G1U | Ser | Thr | Ala | Ala | Leu | Gly | Cys | Leu |
| 130 | 135 | 140 | |||||||||||||
| Val | Lys | Asp | Tyr | Phe | Pro | G3u | Pro | Val | Thr | Val | Ser | Trp | Asn | Ser | Gly |
| 145 | 150 | 155 | 160 | ||||||||||||
| Ala | Leu | Thr | Ser | Gly | Val | His | Thr | Phe | Pro | Ala | Val | Leu | Gin | Ser | Ser |
| 165 | 170 | 175 | |||||||||||||
| Gly | Leu | Tyr | Ser | Leu | Ser | Ser | Val | Val | Thr | Val | Pro | Ser | Ser | Ser | Leu |
| 180 | 185 | 190 | |||||||||||||
| Gly | Thr | Lys | Thr | Tyr | Thr | Cys | Asn | Val | Asp | His | Lys | Pro | Ser | Asn | Thr |
| 195 | 200 | 205 | |||||||||||||
| Lys | Val | Asp | Lys | Arg | Val | Glu | Ser | Lys | Tyr | Gly | Pro | Pro | Cys | Pro | Ser |
| 210 | 215 | 220 | |||||||||||||
| Cys | Pro | Ala | Pro | Glu | Phe | Leu | Gly | Gly | Pro | Ser | Val | Phe | Leu | Phe | Pro |
| 225 | 230 | 235 | 240 | ||||||||||||
| Pro | Lys | Pro | Lys | Asp | Thr | Leu | Met | Ile | Ser | Arg | Thr | Pro | Glu | Val | Thr |
| 245 | 250 | 255 | |||||||||||||
| Cys | Val | Val | Val | Asp | Val | Ser | Gin | Glu | Asp | Pro | Glu | Val | Gin | Phe | Asn |
| 260 | 265 | 270 | |||||||||||||
| Trp | Tyr | Val | Asp | Gly | Val | Glu | Val | His | Asn | Ala | Lys | Thr | Lys | Pro | Arg |
| 275 | 28C | 285 | |||||||||||||
| Glu | Glu | Gin | Phe | Asn | Ser | Thr | Tyr | Arg | Val | Val | Ser | Val | Leu | Thr | Val |
| 290 | 295 | 300 | |||||||||||||
| Leu | His | Gin | Asp | Trp | Leu | Asn | Gly | Lys | Glu | Tyr | Lys | Cys | Lys | Val | Ser |
| 305 | 310 | 315 | 320 | ||||||||||||
| Asn | Lys | Gly | Leu | Pro | Ser | Ser | Ile | Glu | Lys | Thr | Ile | Ser | Lys | Ala | Lys |
| 325 | 330 | 335 | |||||||||||||
| Gly | Gin | Pro | Arg | Glu | Pro | Gin | Val | Tyr | Thr | Leu | Pro | Pro | Ser | Gin | Glu |
| 340 | 345 | 350 | |||||||||||||
| Glu | Met | Thr | Lys | Asn | Gin | Val | Ser | Leu | Thr | Cys | Leu | Val | Lys | Gly | Phe |
| 355 | 360 | 365 | |||||||||||||
| Tyr | Pro | Ser | Asp | Ile | Ala | Val | Glu | Trp | Glu | Ser | Asn | Gly | Gin | Pro | Glu |
| 370 | 375 | 380 |
• Φ ···» « ·
| Asn 385 | Asn | Tyr | Lys | Thr | Thr 390 | Pro | Pro | Val | Leu | Asp 395 | Ser | Asp | Gly | Ser | Phe 400 |
| Phe | Leu | Tyr | Ser | Arg 405 | Leu | Thr | Val | Asp | Lys 410 | Ser | Arg | Trp | Gin | Glu 415 | Gly |
| Asn | Val | Phe | Ser 420 | Cys | Ser | Val | Met | His 425 | Glu | Ala | Leu | His | Asn 430 | His | Tyr |
| Thr | Gin | Lys | Ser | Leu | Ser | Leu | Ser | Leu | Gly | Lys |
435 440
Claims (20)
1. Použití antiselektinové protilátky pro výrobu farmaceutické kompozice určené pro provenci akutního poškození orgánů v souvislosti se zavedením mimotělního oběhu krve pacienta, při kterém se krev pacienta vede přes mimotělní oběhový aparát.
2. Použití podle nároku 1, při kterém je uvedenou antiselektinovou protilátkou anti-L-selektinová protilátka.
3. Použití podle nároku 1, při kterém je uvedenou antiselektinovou protilátkou anti-E-selektinová protilátka.
4.
Použití podle nároku 1, při kterém je uvedenou anti-selektinovou protilátka.
protilátkou anti-P-selektinová
5. Použiti podle nároku 1, při kterém je uvedená antiselektinové protilátka humanizovanou monoklonální protilátkou.
• ·
6. Použiti podle nároku 1, při kterém je anti-Lselektinovou protilátkou HuDreg 200.
7. Použiti podle nároku 2, při kterém je anti-Lselektinovou protilátkou HuDreg 55.
8. Použiti antiselektinové protilátky pro výrobu farmaceutické kompozice určené pro ošetření pacienta, který utrpěl vícečetný úraz.
9. Použití podle nároku 8, při kterém je uvedenou antiselektinovou protilátkou anti-L-selektinová protilátka.
10. Použití podle nároku 8, při kterém je uvedenou antiselektinovou protilátkou anti-E-selektinová protilátka.
11. Použiti podle nároku 8, při kterém je uvedenou antiselektinovou protilátkou anti-P-selektinová protilátka.
12. Použití podle nároku 8, při kterém je antiselektinové protilátka humanizovanou protilátkou.
• ·
13. Použiti podle nároku 12, při kterém je humanizovanou protilátkou antiselektinová
HuDreg 55 nebo HuDreg 200.
14. Použití antiselektinové protilátky protilátka pro výrobu farmaceutické kompozice určené pro snížení pravděpodobnosti selhání orgánu v důsledku vícečetného úrazu.
15. Použití podle nároku 14, při kterém je antiselektinová protilátka humanizovanou protilátkou.
16. Použití podle nároku 14, při kterém je uvedenou antiselektinovou protilátkou anti-L-selektinová protilátka.
17. Použití podle nároku 14, při kterém je uvedenou antiselektinovou protilátkou anti-P-selektinová protilátka.
18. Použití podle nároku 14, při kterém je uvedenou antiselektinovou protilátkou anti-E-selektinová protilátka.
19. Použití podle nároku 14, při kterém je anti-Lselektinovou protilátkou Dreg 55 nebo HuDreg 55.
20. Použití antiselektinové protilátky pro výrobu farmaceutické kompozice určené pro snížení pravděpodobnosti vícečetného selhání orgánu v důsledku vícečetného úrazu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95112895 | 1995-08-17 | ||
| EP95114696 | 1995-09-19 | ||
| US57895395A | 1995-12-27 | 1995-12-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ45498A3 true CZ45498A3 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=27236574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98454A CZ45498A3 (cs) | 1995-08-17 | 1996-08-14 | Použití antiselektinových protilátek pro výrobu farmaceutických kompozic určených pro prevenci mnohačetného selhání orgánů v důsledku vícečetného úrazu a pro prevenci akutního poškození orgánů po aplikaci mimotělního krevního objehu |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0868197B1 (cs) |
| JP (1) | JP3604699B2 (cs) |
| AT (1) | ATE265861T1 (cs) |
| AU (1) | AU6773596A (cs) |
| CA (1) | CA2229140A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ45498A3 (cs) |
| DE (1) | DE69632407T2 (cs) |
| HU (1) | HUP9901673A3 (cs) |
| PL (1) | PL187090B1 (cs) |
| WO (1) | WO1997006822A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966954B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994511A (en) | 1997-07-02 | 1999-11-30 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies and methods of improving polypeptides |
| US6172213B1 (en) | 1997-07-02 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies and method of improving polypeptides |
| GB9919713D0 (en) | 1999-08-19 | 1999-10-20 | Queen Mary & Westfield College | New medical use of high density lipoprotein |
| WO2003100033A2 (en) | 2002-03-13 | 2003-12-04 | Biogen Idec Ma Inc. | ANTI-αvβ6 ANTIBODIES |
| CN102875681A (zh) | 2005-07-08 | 2013-01-16 | 拜奥根Idec马萨诸塞公司 | 抗-αvβ6抗体及其用途 |
| US7927590B2 (en) | 2006-07-10 | 2011-04-19 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions and methods for inhibiting growth of smad4-deficient cancers |
| US10035860B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-31 | Biogen Ma Inc. | Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof |
| US10035859B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-31 | Biogen Ma Inc. | Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof |
| KR20210095165A (ko) | 2018-11-19 | 2021-07-30 | 프로제너티, 인크. | 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스 |
| CN115666704A (zh) | 2019-12-13 | 2023-01-31 | 比奥拉治疗股份有限公司 | 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE224444T1 (de) * | 1991-06-25 | 2002-10-15 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Monoklonaler antikörper gegen lymphozytenassoziiertes zelloberflächenprotein |
| WO1993002698A1 (en) * | 1991-07-29 | 1993-02-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Monoclonal antibodies to leukocyte adhesion molecule-1 |
| EP0671951A4 (en) * | 1992-12-01 | 1997-05-21 | Protein Design Labs Inc | HUMANIZED ANTIBODIES REACTING WITH L-SELECTIN. |
| AU2185195A (en) * | 1993-11-30 | 1995-06-19 | Protein Design Labs, Inc. | Reperfusion therapy using antibodies to L-selectin |
-
1996
- 1996-08-14 JP JP50943897A patent/JP3604699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-14 PL PL96325012A patent/PL187090B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-14 CZ CZ98454A patent/CZ45498A3/cs unknown
- 1996-08-14 HU HU9901673A patent/HUP9901673A3/hu unknown
- 1996-08-14 CA CA002229140A patent/CA2229140A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-14 AT AT96928160T patent/ATE265861T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-14 WO PCT/US1996/013152 patent/WO1997006822A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-08-14 EP EP96928160A patent/EP0868197B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-14 AU AU67735/96A patent/AU6773596A/en not_active Abandoned
- 1996-08-14 DE DE69632407T patent/DE69632407T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-16 ZA ZA9606954A patent/ZA966954B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0868197A1 (en) | 1998-10-07 |
| JPH10510553A (ja) | 1998-10-13 |
| HUP9901673A3 (en) | 2001-06-28 |
| WO1997006822A1 (en) | 1997-02-27 |
| ATE265861T1 (de) | 2004-05-15 |
| DE69632407D1 (de) | 2004-06-09 |
| DE69632407T2 (de) | 2005-06-02 |
| EP0868197A4 (cs) | 1998-11-18 |
| CA2229140A1 (en) | 1997-02-27 |
| PL325012A1 (en) | 1998-07-06 |
| PL187090B1 (pl) | 2004-05-31 |
| ZA966954B (en) | 1998-02-16 |
| HUP9901673A2 (hu) | 1999-08-30 |
| AU6773596A (en) | 1997-03-12 |
| EP0868197B1 (en) | 2004-05-06 |
| JP3604699B2 (ja) | 2004-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69932600T2 (de) | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von tumoren | |
| Kroshus et al. | Complement inhibition with an anti-C5 monoclonal antibody prevents acute cardiac tissue injury in an ex vivo model of pig-to-human xenotransplantation. | |
| TWI344987B (en) | Human epo mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses | |
| JP5737826B2 (ja) | Ｖｅｇｆの阻害による貧血の処置 | |
| US8513185B2 (en) | Inhibition of TREM receptor signaling with peptide variants | |
| KR20090076960A (ko) | 용혈성 빈혈 치료법 | |
| BRPI0617378A2 (pt) | agente para a supressço de dano a uma ilhota transplantada depois do transplante de ilhota e usos de um inibidor de il-6 | |
| WO2001015731A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of sepsis using antibodies to c5a | |
| CZ45498A3 (cs) | Použití antiselektinových protilátek pro výrobu farmaceutických kompozic určených pro prevenci mnohačetného selhání orgánů v důsledku vícečetného úrazu a pro prevenci akutního poškození orgánů po aplikaci mimotělního krevního objehu | |
| EP0642577B1 (en) | Antibodies with specificity for multiple adhesion molecules | |
| US20240252631A1 (en) | Methods of using activin receptor type ii signaling inhibitors | |
| JP4339405B2 (ja) | 予防・治療剤 | |
| ZA200603396B (en) | Tissue protective cytokines for the treatment and prevention of sepsis and the formation of adhesions | |
| EP0573510B1 (en) | Anti-growth factor antibodies in the treatment of vascular stenosis | |
| AU746888B2 (en) | Anti-selectin antibodies for prevention of multiple organ failure and acute organ damage | |
| US20020098183A1 (en) | Anti-selectin antibodies for prevention of multiple organ failure after polytrauma and for prevention of acute organ damage after extracorporeal blood circulation | |
| TW520289B (en) | Anti-selectin antibodies for prevention of multiple organ failure after polytrauma and for prevention of acute organ damage after extracorporeal blood circulation | |
| WO2007002571A2 (en) | Use of an anti c5 complement antibody to treat patients with sickle cell disease | |
| US5843441A (en) | Use of endothelial-leukocyte adhesion molecule-1 specific antibodies in the treatment of asthma | |
| US20130089551A1 (en) | Treatment of pulmonary edema | |
| CN116490520A (zh) | 用于covid-19肺炎的托珠单抗和瑞德西韦组合疗法 | |
| JPWO2021211418A5 (cs) | ||
| MX2008004901A (es) | Agentes para suprimir el daño a islotes trasplantados despues del trasplante del islote. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |