PL187090B1 - Sposób wytwarzania czynnika farmaceutycznego - Google Patents
Sposób wytwarzania czynnika farmaceutycznegoInfo
- Publication number
- PL187090B1 PL187090B1 PL96325012A PL32501296A PL187090B1 PL 187090 B1 PL187090 B1 PL 187090B1 PL 96325012 A PL96325012 A PL 96325012A PL 32501296 A PL32501296 A PL 32501296A PL 187090 B1 PL187090 B1 PL 187090B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- selectin
- cheese
- antibody
- val
- antibodies
- Prior art date
Links
- 230000004087 circulation Effects 0.000 title description 12
- 230000003902 lesion Effects 0.000 title 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims abstract description 22
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 claims description 3
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 abstract description 33
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 9
- 208000037890 multiple organ injury Diseases 0.000 abstract 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 73
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 34
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 15
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 14
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 14
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 14
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 13
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 12
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 10
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 4
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 4
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 4
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N Lycoperodine 1 Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN[C@H](C(=O)O)C2 FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 3
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 3
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N Ala-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- FBLMOFHNVQBKRR-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FBLMOFHNVQBKRR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CN=CN1 ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100399480 Caenorhabditis elegans lmn-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101710172562 Cobra venom factor Proteins 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 2
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYOAXOMPIXKMKK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O JYOAXOMPIXKMKK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 101100378640 Mus musculus Adgrg6 gene Proteins 0.000 description 2
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N Phe-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 2
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N Tyr-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000002302 brachial artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VUFNLQXQSDUXKB-DOFZRALJSA-N 2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]ethyl (5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OCCOC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 VUFNLQXQSDUXKB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 208000001889 Acid-Base Imbalance Diseases 0.000 description 1
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- QADCERNTBWTXFV-JSGCOSHPSA-N Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QADCERNTBWTXFV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- CGXQUULXFWRJOI-SRVKXCTJSA-N Arg-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CGXQUULXFWRJOI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HXWUJJADFMXNKA-BQBZGAKWSA-N Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HXWUJJADFMXNKA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- PSZNHSNIGMJYOZ-WDSKDSINSA-N Asp-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PSZNHSNIGMJYOZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BUXAPSQPMALTOY-WHFBIAKZSA-N Cys-Glu Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BUXAPSQPMALTOY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NXTYATMDWQYLGJ-BQBZGAKWSA-N Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS NXTYATMDWQYLGJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- 101100066651 Escherichia phage K1E GP90 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OWOFCNWTMWOOJJ-WDSKDSINSA-N Gln-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OWOFCNWTMWOOJJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ROHVCXBMIAAASL-HJGDQZAQSA-N Gln-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O ROHVCXBMIAAASL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- -1 HuDreg 55 Chemical compound 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N L-arginyl-L-glutamic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N Leu-Val-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- 102000010836 Lymphocyte Homing Receptors Human genes 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- RQILLQOQXLZTCK-KBPBESRZSA-N Lys-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O RQILLQOQXLZTCK-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N Met-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 101100109158 Mus musculus Asprv1 gene Proteins 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N Phe-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HXNYBZQLBWIADP-WDSKDSINSA-N Pro-Cys Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HXNYBZQLBWIADP-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WFHYFCWBLSKEMS-KKUMJFAQSA-N Pro-Glu-Phe Chemical compound N([C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 WFHYFCWBLSKEMS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 101150107869 Sarg gene Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- YAAPRMFURSENOZ-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O YAAPRMFURSENOZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N Thr-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N 0.000 description 1
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N Trp-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N 0.000 description 1
- NLKUJNGEGZDXGO-XVKPBYJWSA-N Tyr-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NLKUJNGEGZDXGO-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N Tyr-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N Tyr-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N Val-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N Valylglycine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NCC(O)=O IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 1
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910002114 biscuit porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002637 fluid replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
- C07K16/2854—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72 against selectins, e.g. CD62
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania czynnika farmaceutycznego do leczenia pacjenta, który do- znal urazu wielonarzadowego, znamienny tym, ze terapeutycznie skuteczna ilosc prze- ciwciala przeciwko selektynie wlacza sie do farmaceutycznie dopuszczalnego nosnika. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wlacza sie przeciwciala przeciwko L-selektynie. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze przeciwcialo przeciwko selektynie jest przeciwcialem humanizowanym. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze humanizowane przeciwcialo jest przeciwcialem HuDreg 55 lub HuDreg 200 przeciwko L-selektynie. 5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze do farmaceutycznie dopuszczalnego nosnika wlacza sie ilosc przeciwciala przeciwko selektynie do podawania od 1 do 5 razy po doznaniu urazu wielonarzadowego zawierajaca sie od 1,0 - 10 mg/kg masy ciala pacjenta. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania czynnika farmaceutycznego do leczenia pacjenta, który doznał urazu wielonarządowego, przez włączenie terapeutycznie skutecznej ilości przeciwciała przeciwko selektynie do farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
Uszkodzenie wielonarządowe należy rozumieć jako uszkodzenie wielu tkanek (kości lub tkanek miękkich). W trakcie uszkodzenia wielonarządowego są aktywowane układy mediatorów (np. cytokiny, produkty przemian kwasu arachidonowego, rodniki tlenowe, proteazy) jak również leukocyty i inne komórki. Prowadzi to do wtórnego uszkodzenia narządowego (np. uszkodzenia struktury tkankowej przez uwolnione proteazy). Takie wtórne uszkodzenie narządowe może pojawić się w całym organizmie niezależnie od miejsca wystąpienia pierwotnego urazu.
Uszkodzenie wielonarządowe może również być związane ze wstrząsem krwotocznym. Wstrząs krwotoczny należy rozumieć jako wstrząs charakteryzujący się szybką i znaczącą wewnętrzną lub zewnętrzną utratą krwi. Obecnie wstrząs krwotoczny może być skutecznie leczony przy zastosowaniu intensywnej terapii, a szczególnie uzupełnienia objętości i transfuzji krwi. Połączenie wstrząsu krwotocznego i urazu jest określane jako wstrząs krwotoczno-urazowy. W przeciwieństwie do czystego wstrząsu krwotocznego nie istnieje obecnie żadna specyficzna metoda leczenia wstrząsu urazowego i krwotoczno-urazowego i nie ma postępowania profilaktycznego zabezpieczającego przed następową niewydolnością narządową występującą po urazie wielonarządowym.
Niewydolność wielonarządowa (MOF) jest poważnym problemem występującym często po urazie wielonarządowym. Im więcej narządów jest nią dotkniętych tym jest większa śmiertelność.
187 090
Narządy i układy, które mogą stać się niewydolne obejmują serce, płuca, nerki, wątrobę, żołądek, jelita i ośrodkowy układ nerwowy. Jakkolwiek w ostatnich latach stało się możliwe zmniejszenie bardzo wysokiej śmiertelności pacjentów po urazach do około 20% przez polepszenie funkcjonowania służb ratunkowych i pomocy lekarskiej w nagłych wypadkach, to jak dotąd nie ma swoistego leczenia niewydolności narządowej.
Marzi i in., J. Trauma 35:110-119 (1993) ujawnia, że dyzmutaza nadtlenkowa może być podawana 24 godziny po urazie. Jakkolwiek wyniki nie są niejednoznaczne i wykazują niewielki trend w kierunku częściowej poprawy. Jednakże nie obserwowano znaczącego zmniejszenia śmiertelności i MOF. Mileski W. J i in., Surgery 108:206-212 (1990) ujawnia, że wiązanie granulocytów obojętnochłonnych lub ich agregatów przyczynia się znacząco do rozwoju wstrząsu krwotocznego po uszkodzeniu narządowym. W tym przypadku zwierzętom doświadczalnym podawano przeciwciała anty-CD18 bezpośrednio po 90 minutowym okresie wstrząsu krwotocznego. Metody terapeutyczne leczenia niewydolności wielonarządowej po urazie wielonarządowym nie zostały opisane przez Mileskiego. Vedder N.B. i in., Surgery 106: 509-516 (1989) również proponuje zastosowanie przeciwciał anty-CD18 do leczenia wstrząsu krwotocznego.
Ujawniono, że selektyny takie jak: selektyna L, E i P są również związane z uszkodzeniem tkankowym w trakcie trwania niedokrwienia i reperfuzji. Granulocyty obójętnochłonne grają istotną rolę w tym związku. Należy przypuszczać, że selektyna jest konieczna do rekrutacji granulocytów obojętnochłonnych. Najwyraźniej selektyna L jest konieczna do pełnego rozwoju uszkodzenia zarówno w mięśniach szkieletowych jak i w płucach (Seekamp A i in., Am. J. Pathol. 11: 592-5998 (1994). Mulligan M.S i in., J. Immunol. 151+ 832-840 (1994) opisali podobne zjawisko).
Wytwarzanie humanizowanych przeciwciał przeciwko selektynie L jest opisane w zgłoszeniu WO 94/12215, włączonym tutaj jako odnośnik. Zaproponowano zastosowanie takich przeciwciał w leczeniu chorób zapalnych i w szczególności w leczeniu zawału serca. Zaproponowano dawkę 1-50 mg do zapobiegania ostrej niewydolności płucnej. Jednakże, nie opisano sposobu zapobiegania wystąpienia MOF po urazie wielonarządowym.
Tak więc, istnieje potrzeba uzyskania skutecznej terapii zapobiegającej wystąpieniu i/lub leczącej niewydolność wielonarządową po urazie wielonarządowym.
Ostre uszkodzenie narządowe może również wystąpić w trakcie operacji układu sercowo-naczyniowego, takiej jak żylne pomostowanie aortalno-wieńcowe lub operacja zastawki serca, gdzie wykorzystuje się krążenie pozaustrojowe przez sztuczne płuco-serce. Obszar uszkodzenia zależy od czasu wykorzystywania aparatury podczas zabiegu. Może prowadzić do np. niewydolności płuc wymagającej konieczności podłączenia do respiratora po operacji (Bimbaum D. i in., Z. Kardiol. 79, Suppl. 4:87-93 (1990)). Inne narządy takie jak serce, nerki, wątroba lub układy takie jak krwionośny i układ krzepnięcia mogą również być uszkodzone i niewydolne.
Wiadomo z publikacji Mulligana M. S i in., J. Immunol. 151: 832-840 (1994), że cząsteczki promujące adhezję takie jak selektyny L, E i P biorą udział w ostrych procesach zapalnych. Cząsteczki te pośredniczą w procesach adhezji leukocytów i komórek śródbłonka. W tym połączeniu, selektyna L wydaje się odgrywać istotną rolę w fazie początkowej (toczenie) ostrych wewnątrzpłucnych reakcji zapalnych. Mulligan stwierdza następnie, że przeciwciała przeciwko selektynie L skracają czas trwania uszkodzenia płuc wyzwalanego przez selektynę L.
Jednakże, aż do tej pory nieznana jest metoda terapii, która mogła by być zastosowana do zapobiegania ostremu uszkodzeniu narządowemu wywoływanemu przez pozaustrojowe krążenie krwi. Tak więc, istnieje potrzeba uzyskania skutecznego sposobu leczenia zapobiegającemu ostremu uszkodzeniu narządowemu wywoływanemu przez pozaustrojowe krążenie krwi.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania czynnika farmaceutycznego do leczenia pacjenta, który doznał urazu wielonarządowego, charakteryzujący się tym, że terapeutycznie skuteczną ilość przeciwciała przeciwko selektynie włącza się do farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku włącza się przeciwciała przeciwko L-selektynie.
187 090
W szczególności, w sposobie według wynalazku przeciwciało przeciwko selektynie jest przeciwciałem humanizowanym.
Korzystniej humanizowane przeciwciało jest przeciwciałem HuDreg 55 lub HuDreg 200 przeciwko L-selektynie.
Ponadto korzystnie w sposobie według wynalazku do farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika włącza się ilość przeciwciała przeciwko selektynie do podawania od 1 do 5 razy po doznaniu urazu wielonarządowego zawierającą się od 1,0 -10 mg/kg masy ciała pacjenta.
W szczególności, korzystnie w sposobie według wynalazku włącza się przeciwciało przeciwko selektynie w ilości wyliczonej do podawania w przedziale czasowym do 8 godzin po doznaniu urazu wielonarządowego.
Również korzystnie w sposobie według wynalazku dawkę przeciwciała przeciwko selektynie włączonego do farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika ustala się na podstawie stężenia przeciwciał przeciwko selektynie w surowicy lub osoczu pacjenta w przedziałach od 6 do 24 godzin po podaniu poprzedniej dawki, przy czym kiedy stężenie przeciwciał przeciwko selektynie jest mniejsze niż 10 mm/ml surowicy lub osocza tego pacjenta, włącza się dawkę przynajmniej tak wysoką jak poprzednia, a kiedy stężenie przeciwciał przeciwko selektynie wynosi od 10 mm/ml do 50 mm/ml surowicy lub osocza tego pacjenta, włącza się dawkę wynosząca połowę poprzedniej dawki.
Czynnik terapeutyczny otrzymany sposobem według wynalazku może być stosowany do zapobiegania ostremu uszkodzeniu narządowemu po zastosowaniu krążenia pozaustroj owego.
Figura 1 pokazuje masę wilgotną płuc zwierząt doświadczalnych w odniesieniu do czasu obserwacji.
Figura 2 pokazuje wskaźnik sercowo-naczyniowy CO (pojemność minutowa serca) w odniesieniu do czasu dla różnych zwierząt doświadczalnych.
Figura 3 pokazuje wskaźnik sercowo-naczyniowy MAP (średnie ciśnienie krwi tętniczej) w odniesieniu do czasu dla zwierząt doświadczalnych.
Figura 4 pokazuje wartość BE (nadmiar zasad w krwi tętniczej) w odniesieniu do czasu dla zwierząt doświadczalnych.
Figura 5 pokazuje liczbę białych krwinek w odniesieniu do czasu dla różnych zwierząt doświadczalnych.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania czynnika farmaceutycznego do leczenia pacjenta, który doznał urazu wielonarządowego, przez zastosowania przynajmniej jednego przeciwciała przeciw selektynie. Czynnik farmaceutyczny otrzymany sposobem według wynalazku może być wykorzystany do zapobiegania ostremu uszkodzeniu narządowemu wywołanemu przez krążenie pozaustrojowe u pacjentów, których krew przepływa przez sztuczne płuco-serce, przy czym czynnik farmaceutyczny otrzymany sposobem według wynalazku dodaje się pozaustrojowo do systemu cewników sztucznego płuco-serca na 1 do 30 minut przed zakończeniem krążenia pozaustroj owego. Tak więc środek farmacetyczny otrzymany sposobem według wynalazku może być przeznaczony do podawania pozaustrojowo, tj. bezpośrednio do układu cewników sztucznego płuco-serca, a nie jedynie do organizmu pacjenta.
Nieoczekiwanie, ostremu uszkodzeniu narządowemu u pacjenta po zastosowaniu krążenia pozaustroj owego można w dużym stopniu zapobiec poprzez prewencyjne podanie pozaustrojowe czynnika farmaceutycznego otrzymanego sposobem według wynalazku.
Korzystnie przeciwciałem stosowanym w sposobie według wynalazku jest przeciwciało przeciwko L-selektynie. Poliklonalne lub monoklonalne mysie, ludzkie, chimeryczne lub humanizowane przeciwciała/immunolgloguliny i ich fragmenty wiążące mogą być zastosowane jako przeciwciała przeciw selektynie.
Określenie „przeciwciała przeciw selektynie” w znaczeniu tu użytym, odnosi się do każdego przeciwciała wiążącego się z selektyną. Korzystne są przeciwciała, które wiążą się swoiście z selektyną L, selektyną E albo z selektyną P, jak również z ich kombinacjami. Szczególnie korzystne są przeciwciała wiążące się z L-selektyną. W sposobie według wynalazku mogą być również stosowane przeciwciała, które reagują z więcej niż jedną selektyną, takie jak przeciwciała reagujące z obiema selektynami L i E. Selektyną L jest znaną glikoproteiną, która ulega ekspersji konstytutywnej na wszystkich leukocytach. Zarówno selektyną L
187 090 jak i ich mysie homologi GP90 i Mell4 są włączone w normalną recyrkulację limfocytów każdy pośredniczy w oddziaływaniach pomiędzy krążącymi limfocytami i Ugandami naczyniowymi (często określanymi jako „adresyny”) na żyłkach wysokosródbłonkowych (HEV) narządów limfatycznych. (L.A. Lasky i in., Celi 69: 927-938 (1992); E.L. Berg i in., J. Celi. Biol. 114: 343-349 (1991)). Dodatkowo oprócz jej roli jako receptora adresującego (ang. homing) limfocytów, selektyna L jest również zaangażowana w adhezję leukocytów do tkanek nie limfatycznych, takich jak śródbłonek podczas zapalenia. Selektyna L jest złuszczana z powierzchni leukocytów po ich aktywacji (T.K Kishimoto i in., Science 245: 1238-1241 (1989)) i może byó to istotny proces w zatrzymywaniu leukocytów w miejscu zapalenia. Selektyna L posiada amino-końcową domenę rozpoznającą węglowodany (CRD), która posiada znaczną homologię z lektynątypu C (K. Trickhamer, J. Biol. Chem. 263: 9557-9560 (1988)), po której następuje pojedyncza domena podobna do nabłonkowego czynnika wzrostu, domeny regulujące dopełniacz, pojedynczy polipeptyd śródbłonowy i C-końcowa domena cytoplazmatyczna. Selektyna L oddziałuje z pokrewnymi jej ligandami poprzez przez amino-końcową CRD w sposób zależny od wapnia.
W sposobie według wynalazku znajdują zastosowanie przeciwciała przeciw selektynie, które modulują, bardziej korzystnie hamują oddziaływania pomiędzy domeną CRD i odpowiednimi receptorami węglowodanowymi na powierzchni komórek. Takie receptory węglowodanowe są opisane przez R.B, Parekh'a, Tibtech 12:339-345 (1994) i włączone jako odnośnik.
Takie receptory węglowodanowe mogą byó fosforylowanymi lub sulfonowanymi cukrami.
W sposobie według wynalazku mogą być też użyte przeciwciała przeciwko selektynie P i/lub selektynie E zamiast, lub jako dodatek do przeciwciała przeciwko selektynie L. Takie przeciwciała mogą byó wytwarzane z wykorzystaniem selektyny P lub E (opisane przez R.B. Parekh'a iT.F. Teddera, FASEB Journal 9:866-873 (1995)), włączone tu przez odniesienie). Korzystnie zastosowane przeciwciała przeciwko selektynie P i/lub E wykazują znaczącą reaktywność krzyżową z przeciwciałami przeciwko selektynie L, w szczególności z przeciwciałem HuDreg-55 lub HuDreg-200.
W znaczeniu tu użytym „immunoglobulina humanizowana” odnosi się do immunoglobuliny obejmującej ludzki zrąb, przynajmniej jeden region określający komplementamość (CDR) z przeciwciała nie pochodzącego od człowieka i w którym występujący region stały jest zasadniczo identyczny ze stałym regionem ludzkiej immunoglobuliny tj. przynajmniej wokoło 85-90%, korzystnie przynajmniej wokoło 95% identyczny. Stąd wszystkie części humanizowanej immunoglobuliny, za wyjątkiem ewentualnych CDR, są zasadniczo identyczne z odpowiednimi częściami jednej lub więcej sekwencji natywnej immunoglobuliny. Na przykład, humanizowana immunoglobulina nie będzie zawierać przeciwciała chimeryczny mysi region zmienny/ludzki region stały. Patrz np. European Patent Application EP A 451216, włączony tu jako odnosienie.
Czynnik terapeutyczny otrzymany sposobem według wynalazku zmniejszenia MOF i śmiertelność po urazach wielonarządowych. Nieoczekiwanie okazało się, że jest możliwe zapobieganie niewydolności wielonarządowej, gdy czynnik farmaceutyczny otrzymany sposobem według wynalazku, zawierający przeciwciała przeciwko selektynie, szczególnie przeciwciała przeciwko selektynie L, jest podawany bardzo szybko po urazie wielonarządowym. Jest to również nieoczekiwane ponieważ nie ma żadnych ostrych objawów we wczesnym stadium po urazie wielonarządowym.
W sposobie według wynalazku, do farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika włącza się przeciwciała przeciw selektynie w dawkach 1,0-10 mg/kg masy ciała pacjenta, a otrzymany czynnik farmaceutyczny jest przeznaczony do podawania 1 do 5 razy, po doznaniu urazu wielonarządowego. Pierwsze podanie powinno mieć miejsce tak wcześnie jak to jest możliwe, korzystnie do 8 godzin po urazie wielonarządowym.
Dawka i czas drugiego i następnych podań zapobiegawczych jest wybrana zależnie od stężenia przeciwciał przeciw selektynie we krwi i w osoczu lub surowicy pacjenta. Stężenie w osoczu przeciwciał przeciw selektynie powinno być utrzymywane na poziomie 10-100 mg/ml wciągu 7-10 dni po urazie wielonarządowym. To stężenie jest równoważne około 10-100 krotnemu stężeniu rozpuszczalnej selektyny w osoczu. Dawka i czas drugiego i następnych
187 090 podań są określane zależnie od oznaczenia stężenia przeciwciał przeciw selektynie we krwi, surowicy lub osoczu w odstępach 6-24 godzinnych po podaniu poprzedniej dawki. Jeżeli stężenie przeciwciał przeciwko selektynie jest mniejsze niż 10 mm/ml surowicy lub osocza pacjenta, włącza się dawkę przynajmniej tak wysoką jak poprzednia. Gdy stężenie przeciwciał waha się pomiędzy 10 i 50 mg/ml, włącza się dawkę wynoszącą połowę poprzedniej dawki, a gdy stężenie przeciwciała wynosi między 50 a 100 mg/ml nie podaje się dalszej dawki czynnika farmaceutycznego. W takim przypadku jedynie stężenie przeciwciała jest dalej monitorowane.
Stężenie przeciwciał przeciw selektynie we krwi, osoczu lub surowicy jest określane przy użyciu zwykłych metod, korzystnie immunologicznych metod określania stężenia.
Sposoby takie znane są specjalistom w dziedzinie wiedzy. Przykładowo, oznaczenie można wykonać przy użyciu testu ELISA, w którym znakowane przeciwciało przeciwko selektynie, korzystnie przeciwciało, które jest również przydatne terapeutycznie, współzawodniczy o konkretną selektynę. W kolejnym etapie, ilość znakowanego przeciwciała, które związało się z antygenem jest określana i na tej podstawie określa się stężenie przeciwciała przeciwko selektynie w próbce.
Czynnik farmaceutyczny otrzymany sposobem według wynalazku jest zwykle przeznaczony do podawania pozajelitowo, np. dożylnie, dotętniczo, dootrzewnowe, podskórnie albo domięśniowo. Korzystne jest podawanie dożylne (i.v.). Składniki czynne czynnika farmaceutycznego mogą być stosowane w postaci płynnej albo stałej, korzystnie w postaci liofilizowanej i mogą być stosowane wraz z odpowiednim rozcieńczalnikiem albo nośnikiem takim jak woda albo roztwory wodne chlorku sodu, dekstrozy, buforów itp. Mogą być również dodawane inne odpowiednie farmaceutyczne substancje pomocnicze.
Przeciwciała przeciwko selektynie znane są w stanie techniki i opisane przykładowo wEP-A 0 386 906, WO 93/00111 i WO 94/12215 oraz w Kishimoto i in., Blood 78:805-811 (1991) iPNAS USA 87:2241-2248 (1990), załączone tu przez odniesienie. Selektyna L jest również oznaczana w literaturze jako LECAM-1, Mel 14 albo Lam-1. Klonowanie i sekwencję Lam-1 opisano w WO 93/02698. Przydatne są przeciwciała, które wiążą się swoiście z selektyną. Korzystnie w sposobie według wynalazku znajdą zastosowanie humanizowane przeciwciała, zwłaszcza HuDreg 200, które jest opisane w WO 94/12215 i załączone tu jako odnośnik. Inne przeciwciała, które wiążą się selektyną, takie jak HuDreg 55, (sekwencja: Identyfikator Sekw. nr 1-4), są również szczególnie korzystne.
„Przeciwciało” w znaczeniu tu zastosowanym należy rozumieć jako białko, które składa się z jednego albo wielu łańcuchów polipeptydowych, które są zasadniczo kodowane przez geny przeciwciała. Geny przeciwciała kodują regiony zmienne swoiste dla antygenu oraz kodują regiony stałe. Przeciwciałami w rozumieniu wynalazku są również różne pochodne i fragmenty przeciwciał, takie jak Fv, Fab i F(ab)2 oraz pojedyncze łańcuchy przeciwciała (Houston i in., PNAS USA 85:5879-5883 (1988), Bird i in., Science 242:423-426 (1988), Hood i in., Immunology, Benjamin NY, wyd. 2 (1984), Hunkapiller i Hood, Nature 323:15-16 (1986)). Przeciwciała monoklonalne i ich fragmenty są korzystnie stosowane, zaś szczególnie korzystne są przeciwciała chimeryczne albo humanizowane, korzystnie podtypu IgGl albo IgG4.
Przeciwciała korzystnie zawierają przynajmniej dwa łańcuchy polipeptydowe lekkie i dwa łańcuchy polipeptydowe ciężkie. Każdy z łańcuchów zawiera region zmienny (zwykle część N-końcowa łańcucha polipeptydowego), która z kolei zawiera domenę wiążącą antygen. Łańcuchy lekkie i ciężkie zawierają region stały polipeptydu (zwykle część C-końcowa), która uczestniczy w wiązaniu przeciwciała z leukocytami (neutrofilami, limfocytami itp.). Zwykle łańcuchy lekkie i ciężkie są łańcuchami kompletnych przeciwciał, które zbudowane są z regionu zmiennego i regionu stałego. W tym połączeniu, regiony zmienne i regiony stale mogą pochodzić z różnych przeciwciał, przykładowo, o różnych izotypach. Przykładowo polipeptyd, który zawiera region zmienny łańcucha ciężkiego przeciwciała przeciwko selektynie izotypu g-1 może być połączony z regionem stałym łańcucha ciężkiego przeciwciała innej klasy (albo podklasy).
Przydatne są również przeciwciała przeciwko selektynie, w których zastąpiono jeden lub kilka aminokwasów. W tym wypadku, aminokwasy są korzystnie zastąpione przez inny aminokwas o podobnej charakterystyce (np. kwasowy aminokwas Asp przez kwasowy aminokwas Glu).
187 090
Charakterystyka strukturalna oryginalnej sekwencji nie ulega zmianie przez takie zastąpienie. Przykłady takich polipeptydów opisane są w Proteins, Structure and Molecular Principles, wyd. Creighton, Freeman and Company, New York (1984); Introduction to Protein Structure, Brandon i Tooze, Garland Publishing, New York (1981); Thornton i in., Nature 354:105 (1991). Ogólnie, przeciwciałami przydatnymi jako przeciwciała przeciwko selektynie są takie, które wiążą się z jedną z selektyn L, selektyn E i selektyn P i/lub hamują toczenie się leukocytów (np. neutrofilów).
Oprócz opisanych tu immunoglobulin humanizowanych, można zaprojektować i wytwarzać z wykorzystnaiem różnych technik rekombinacji DNA znanych specjalistom inne „zasadniczo homologiczne” zmodyfikowane immunoglobuliny. Przeciwciała ludzkie, obejmujące przykładowo przeciwciała Eu i GAL, jak również inne ludzkie przeciwciała znane w dziedzinie wiedzy można zastosować jako sekwencje szkieletowe. Takie sekwencje szkieletowe powinny wykazywać wysokiego stopnia identyczność sekwencji z domenami mysich regionów zmiennych Dreg 55 i Dreg 200, z których pochodzą CDR. Regiony zrębowe części zmiennych łańcuchów lekkich i ciężkich mogą pochodzić z różnych sekwencji przeciwciał ludzkich. Istotnie, regiony zrębowe łańcuchów ciężkich i lekkich mogą pochodzić z więcej niż jednego przeciwciała ludzkiego. Sekwencje przeciwciała ludzkiego mogą być sekwencjami ludzkich przeciwciał występujących naturalnie albo mogą być sekwencjami zgodności kilku ludzkich przeciwciał, patrz, Carter i in., WO 92/22653 (1992), załączone tu przez odniesienie.
Za „przeciwciała, które są zdolne do wiązania w sposób równoważny” rozumieć należy przeciwciała, które wiążą się z tym samym epitopem albo z epitopem nakładającym się selektyny. Nakładanie się epitopów można stwierdzić metodami znanymi w dziedzinie wiedzy, przykładowo w układzie testu kompetycyjnego. Test wiązania kompetycyjnego można przeprowadzić przy użyciu np. HuDreg 55 w celu stwierdzenia wiązania unieruchomionego antygenu selektyny L. W tym celu, selektynę L, unieruchomioną w odpowiedni sposób (korzystnie selektynę L na leukocytach) inkubuje się z HuDreg 55 w postaci znakowanej oraz badanym przeciwciałem. Wielkość wiązania badanego przeciwciała z selektyną L w porównaniu z HuDreg 55 określa się przez pomiar znacznika związanego z leukocytami. Jeżeli znakowane HuDreg 55 jest wypierane przynajmniej w 50% przez badane przeciwciało, oznacza to, że występuje nakładanie się epitopów. Przeciwciała, które wiążą się w sposób równoważny z HuDreg 55 są korzystne do zastosowania w wynalazku.
„Przeciwciała, które są zdolne do wiązania w sposób równoważny” można również zidentyfikować w teście przesiewowym badającym zdolność do blokowania oddziaływania komórek śródbłonka z neutrofilami. Prosty test wizualny do wykrywania takiego oddziaływania został opisany przez Kishimoto i in., (Blood 78:805 (1991)). Pokrótce, jednowarstwy ludzkich komórek pępowiny są pobudzane interleukiną 1. Neutrofile, uprzednio traktowane albo nie badanym przeciwciałem dodaje się do jednowarstwy w określonych warunkach i określa się mikroskopowo liczbę przylegających neutrofilów. W jednej z metod, neutrofile pochodzą od pacjentów z niedoborem adhezji neutrofilów, patrz Anderson i in., Ann. Rev. Med., 38:175 (1987). Neutrofile od takich pacjentów pozbawione są receptorów integrynowych, których wiązanie z neutrofilami może maskować efekt blokowania wiązania selektyny L.
Przeciwciała mogą być zastosowane jako kompletne przeciwciała monoklonalne, ich fragmenty (Fv, (Fv)2, Fab', F(ab')2), przeciwciała chimeryczne, humanizowane albo ludzkie. Krótkie fragmenty przeciwciał, które zawierają jedynie regiony CDR albo ich części, które wiążą się swoiście z selektyną L mogą być również zastosowane.
Wytwarzanie przeciwciał, zaś w szczególności przeciwciał monoklonalnych i ich fragmentów jest znane specjalistom w dziedzinie i opisane przykładowo w Harlow i Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988), Bessler i in., Immunobiol. 170:239-244 (1985), Jung i in., Angewandte Chemie 97:883 (1985), Cianfiglia i in., Hybridoma 2:451-457 (1993).
Przeciwciała przeciwko selektynie, które mogą być zastosowane zgodnie ze sposobem według wynalazku mogą być również wytworzone metodą rekombinacyjną. Procesy takie opisano w Sambrook i in., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, wyd 2 (1989), Cold Spring Harbor Press, New York; Berger i Kimmel, Methods in Enzymology, vol. 152; Guide
187 090 to Molecular Cloning Techniques (1987), Academic Press Inc., San Diego, CA, załączone tu przez odniesienie. Takie przeciwciała rekombinowane mogą być wytworzone w komórkach prokariotycznych albo eukariotycznych procesami znanymi w stanie techniki. Komórki ssaków; zwłaszcza linie komórkowe pochodzące z limfocytów, są korzystne jako komórki gospodarza. Metodą rekombinacyjną są wytwarzane korzystnie przeciwciała chimeryczne, humanizowane i ludzkie. Regiony wybrane jako regiony nie wiążące antygenu przeciwciał są opisane przykładowo w Kabat i in., Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987), National Institutes of Health, Bethesda, MD. Wytwarzanie rekombinowanych przeciwciał przeciwko selektynie L, humanizowanych albo ludzkich, opisano w WO 94/12215, załączonym tu przez odniesienie. Szczególnie korzystnym humanizowanym przeciwciałem przeciwko selektynie L jest przeciwciało HuDreg 55, które może być wytworzone w sposób analogiczny jak opisane tam HuDreg 200, i obejmuje dwa łańcuchy lekkie o sekwencji opisanej w Identyfikatorze Sekw. nr 2 i dwa łańcuchy ciężkie o sekwencji opisanej w Identyfikatorze Sekw. nr 4.
Korzystnymi humanizowanymi immunoglobulinami są takie, które wiążą się z selektyną z powinowactwem wiązania wynoszącym przynajmniej 1x107 M'1 w standardowych warunkach wiązania (np. roztwór soli buforowany fosforanem z 2% surowicą płodową bydlęcą w 25°C). Przykładami takich humanizowanych immunoglobulin są HuDreg 55 i HuDreg 200. Korzystniejsze są przeciwciała humanizowane, które w standardowych warunkach wiązania wiążą się z ludzką selektyną z powinowactwem równym przynajmniej lxl08 M'1, zaś jeszcze korzystniej z powinowactwem równym przynajmniej lxlO9 M1 zaś najkorzystniej z powinowactwem równym przynajmniej 1x10 ™ M'1 albo wyższym. Zwykle, powinowactwo wiązania humanizowanej immunoglobuliny wynosi 3-10 krotność mysiej immunoglobuliny, z której pochodzi. Przykładowo, powinowactwo mysiego przeciwciała Dreg 200 wynosi około 108 M, zaś mysiego Dreg 200 około 109 m1
Poniższe przykłady, protokoły sekwencji, publikacje i figury wyjaśniają dalej wynalazek. Opisane procesy należy rozumieć jako przykładowe, nie zaś jako ograniczające, i również po modyfikacjach opisujące przedmiot wynalazku.
Przykład 1.
Zastosowanie przeciwciał przeciwko selektynie L w celu zmniejszenia pourazowej niewydolności narządów
Wykazano ochronne działanie humanizowanych przeciwciał przeciwko selektynie L (antyselektyna-L) w zmniejszaniu pourazowego uszkodzenia narządów, które zwykle występuje po urazie u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wielonarządowym. Jako przeciwciało zastosowano humanizowane przeciwciało przeciwko selektynie L (HuDreg 55). Reaguje ono również z selektyną L pawiana. Mysią postać tego przeciwciała opisano w Kis-himoto PNAS USA 87 (1990) 2244-2248. Humanizowaną sekwencję pokazano w Identyfikatorze Sekw. nr 1-4.
Przeciwciała HuDreg 55 i HuDreg 200 reagują z selektyną L na leukocytach ludzkich; jednakże jedynie HuDreg 55 reaguje z selektyną L na leukocytach pawiana. Tak wiec, zastosowano HuDreg 55. Ponieważ HuDreg 55 i HuDreg 200 wiążą się z ludzkimi leukocytami w tym samym zakresie stężeń (np. w analizie FACS), wpływ HuDreg 55 na pawiany jest prawdopodobnie równoważny z wpływem HuDreg 200.
Jako model, u pawianów wywołano ciężkie uszkodzenie tkanek z towarzyszącą hipowolemią (= utrata płynów albo krwi do wewnątrz i/lub na zewnątrz). Czysta utrata krwi z następującym wstrząsem (wstrząs krwotoczny) jest mniej istotny dla uszkodzenia płuc (Pretorius i in., J. Trauma 1987, 27:1344-1353; Schlag i in., str. 384-402, w Schlag, Redl: Patophysiology of Shock, Sepsis and Organ Failure, Springer Verlag, Berlin, 1993). Jest to zgodne z doświadczeniem klinicznym pokazującym, że powikłania płucne występują bardzo rzadko w czystym wstrząsie krwotocznym (Schlag i in., 1993, patrz wyżej).
W celu określenia częstości i ciężkości pourazowej niewydolności płuc, konieczna była obserwacja zwierząt (nazwanych SELEC 971, SELEC 979 (leczone) i Co 968, Co 969, Co 970 (kontrola)) w ciągu kilku dni; jednakże, ze względów etycznych, nie było możliwości wywołania złamania kości u przytomnych zwierząt i pozostawienie ich bez leczenia przez kilka dni, tak więc w tym modelu subchronicznym symulowane jest uszkodzenie tkanek. Aktywacja
187 090 układu dopełniacza wydaje się być najwcześniejszym wyzwalaczem dla aktywacji układów komórkowych i odgrywa rolę w gwałtownym wystąpieniu niebakteryjnej reakcji zapalnej organizmu (Schlag^i in., 1993, wyżej). Stąd, w modelu dopełniacz jest aktywowany przez czynnik jadu kobry. Śmiertelność uszkodzenia wielonarządowego po ciężkim urazie wynosi według literatury 15-30%. W niniejszym modelu zwierzęcym ciężkości uszkodzenia została zwiększona do stopnia, w którym śmiertelność była przynajmniej dwukrotnie wyższa i występowała wcześniej niż u ludzi. Stąd, okres obserwacji był ograniczony do trzech dni.
Dorosłe pawiany o ciężarze ciała (BW) między 18 i 22 kg włączono do badania po trzymiesięcznej kwarantannie. Zwierzęta na czczo uśpiono ketaminą (6-8 mg/kg), zaintubowano i podłączono do respiratora w trybie CPAP (ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych) (zawartość tlenu we wdychanym powietrzu = 25±2%). Znieczulenie utrzymywano podawaniem 1-3 mg/kg/godz. pentobarbitalu. Zwierzęta oddychały spontanicznie. Do tętnicy płucnej wprowadzono przez prawą żyłę udową cewnik Swan-Ganz'a. Cewnik do pobierania krwi i pomiaru ciśnienia wprowadzono do prawej tętnicy ramiennej. Do tętnicy udowej wprowadzono gruby cewnik do okresowego pobierania krwi. Cewnik do wlewów, podawania leków i pobierania krwi wprowadzono do lewej żyły ramiennej. Pęcherz cewnikowano w celu pomiaru wytwarzania moczu. Cewnik Swan-Ganz'a i cewnik tętniczy pozostawiono przez 3 dni. W celu utrzymania równowagi płynowej podczas fazy znieczulenia zwierzęta otrzymywały 5 ml/kg/godz. płynu Ringera (roztwór elektrolitów do pozajelitowej substytucji płynów). Temperaturę krwi zwierząt utrzymywano na poziomie > 37°C przy użyciu lamp podczerwonych. Przeprowadzano analizy gazów krwi (pC>2, pCC— pH, BE, HCO3') i oznaczano parametry hemodynamiczne (MAP, RAP, PAP, CO, HR).
Czynność płuc określano przy użyciu częstości oddechów (RR) i CO2 w końcowej fazie wydechu. Próbki krwi pobierano w celu pomiaru liczby krwinek białych (WBC). Czynnik z jadu kobry podawano w dawce 10 U/kg i.v. na początku retransfuzji i ponownie w dawce 5 U/kg w godzinę po rozpoczęciu retransfuzji krwi. Pobieranie krwi w celu wywołania hipowolemii regulowano w taki sposób, że MAP (średnie ciśnienie tętnicze) wynosiło pomiędzy 40 i 50 mm Hg, zaś CO (pojemność wyrzutowa serca) zmniejszała się do 50-70%. Zwykle pobierano w tym celu około 50 ml/kg krwi i przechowywano w celu retransfuzji. Upośledzone krążenie krwi utrzymywano przez dwie do trzech godzin, i kontrolowano w taki sposób, że zasób zasad wynosił nie więcej niż -5 do -7 mEq. Na zakończenie tej fazy wstrząsu, rozpoczynano retransfuzję uprzednio pobranej krwi. Faza ta trwała 4 godziny.
Retransfuzję uzupełniono dodatkowo podaniem roztworu Ringera. Humanizowane przeciwciało HuDreg 55 albo odpowiednią objętość roztworu soli, jako placebo, podawano dożylnie w 15 minut po rozpoczęciu retransfuzji. Przeciwciało przeciwko selektynie L podawano w dawce 2 mg/kg. Na zakończenie retransfuzji zwierzęta wyprowadzano ze znieczulenia i umieszczano w ich klatkach w celu obserwacji. W 24, 48 i 72 godziny wywoływano ponownie znieczulenie niewielkiego stopnia i rejestrowano parametry oraz pobierano krew. Jeżeli zwierzęta nie padły przed zakończeniem okresu obserwacji, zabijano je i poddawano sekcji. Głównymi punktami docelowymi badania były: śmiertelność, okres przeżycia i uszkodzenie narządów, przykładowo, płuc.
W pierwszym doświadczeniu, trzy zwierzęta kontrolne otrzymały placebo, zaś dwa roztwór humanizowanego przeciwciała HuDreg 55. Spośród trzech zwierząt kontrolnych, dwa padły przed zakończeniem trzydniowego okresu obserwacji, w 38 i 41 godzinie, podczas gdy oba zwierzęta leczone przeciwciałem przeciwko selektynie L przeżyły. Ciężar płuc, jako wyraz uszkodzenia płuc, był niemal normalny u zwierząt leczonych przeciwciałem (wartości normalne 7-8 g/kg BW), podczas gdy zwiększał się on znacznie u trzech zwierząt kontrolnych leczonych placebo (fig. 1). Spowodowane to było naciekaniem płynu po zaburzeniu przesączania. Parametry sercowo-naczyniowe CO2 i MAP (fig. 2 i 3) w 24 godzinie były lepsze u zwierząt przeżywających niż u zwierząt kontrolnych. Padłe zwierzęta kontrolne miały również ujemny zasób zasad krwi tętniczej (BE) co wskazuje na zaburzenia równowagi kwasowozasadowej (fig. 4). Leukocytoza (wzrost białych krwinek) obserwowana u zwierząt kontrolnych, nie występowała u zwierząt otrzymujących przeciwciała (fig. 5).
187 090
Przykład 2.
Zastosowanie przeciwciał przeciwko selektynie L w celu zmniejszenia śmiertelności pourazowej
Doświadczenia opisane w przykładzie 1, wyżej, kontynuowano i rozszerzono do 28 pawianów, które losowo przydzielono do jednej z dwóch grup doświadczalnych opisanych w przykładzie 1. Pawiany otrzymywały 2 mg/kg i.v. przeciwciała przeciwko selektynie L albo odpowiednią objętość-dawkę placebo, jako kontrolę w 15 minut po rozpoczęciu reperfuzji po okresie niedokrwienia. Głównym punktem końcowym doświadczenia do analizy statystycznej była śmiertelność pod koniec trzydniowego okresu obserwacji i czas przeżycia. Do analizy śmiertelności zastosowano test dokładny Fishera, zaś do analizy okresu przeżycia zastosowano logarytmiczny test rangowania. Zaobserwowano jednostronne wartości p (zmniejszenie śmiertelności albo przedłużenie okresu przeżycia przez aktywne leczenie). Hipoteza zerowa mogła być odrzucona jedynie gdyby prawdopodobieństwo (p) obliczonej statystyki wynosiło p<0,05.
Przeciwciało przeciwko selektynie L zmniejszało (p<0,05) śmiertelność z 10 spośród 14 (=71%) pawianów w grupie kontrolnej, do 3 spośród 14 (=21%) pawianów w grupie leczonej na poziomie istotności statystycznej. Oprócz tego, okres przeżycia w grupie leczonej przeciwciałem przeciwko selektynie L był wydłużony do 64,4 godzin, podczas gdy zwierzęta w grupie kontrolnej padały wcześniej (p<0,05), średnio po 42,1 godzinach. Różnica ta była istotna statystycznie.
W Tabeli podsumowano wyniki:
Śmiertelność | Okres przeżycia (godz.) | |
Przeciwciało przeciwko selektynie L | 3/14* | 64,4±4, T |
Kontrola - placebo | 10/14 | 42,4±5, 7 |
Średnia ± błąd standardowy średniej; n = 14 w grupie;
*, p<0,05 w teście dokładnym Fishera;
+, p<0,05 w logarytmicznym teście rangowania;
Okres obserwacji wynosił 72 godziny.
Dane pokazują, że wczesne rozpoczęcie leczenia pawianów cierpiących na uszkodzenie wynikłe z niedokrwienia/reperfuzji z powodu wstrząsu krwotoczno-urazowego, przez podanie przeciwciał przeciwko selektynie L istotnie przedłuża czas przeżycia w porównaniu z kontrolą leczoną placebo.
Przykład 3.
Zastosowanie przeciwciała przeciwko selektynie L w celu zmniejszenia uszkodzenia narządów po zastosowaniu krążenia pozaustroj owego
Badano ochronne działanie humanizowanego przeciwciała przeciwko selektynie L, korzystnie HuDreg 55, w zmniejszaniu uszkodzenia narządów po krążeniu pozaustroj owym krwi, które zwykle występuje po długim okresie operowania w chirurgii serca z użyciem sztucznego płuco-serca.
Jako model, spowodowano ciężkie uszkodzenie płuc u pawianów przez włączenie ich krążenia do sztucznego płuco-serca na kilka godzin, które przejęło funkcje płuc i serca po zatrzymaniu krążenia. Po wyłączeniu maszyny, kiedy przywrócono akcję serca i wywołano własne krążenie i oddychanie, masywny naciek leukocytów w krążeniu płucnym spowodował ciężkie uszkodzenie płuc. Leukocyty obecne w krążeniu uwalniały miejscowo toksyczne mediatory w dużym stężeniu, co prowadziło do uszkodzenia śródbłonka, a w konsekwencji zwiększenie przepuszczalności. W procesie tym, płyn przenika z przestrzeni naczyniowej do pęcherzyków płucnych (najmniejszych pęcherzyków płucnych), co prowadzi do gromadzenia się płynu w płucach. Powoduje to zmniejszenie wymiany gazów w płucach i niezbędnym staje się prowadzenie sztucznego oddychania. Zapotrzebowanie na tlen zwiększa się wraz ze wzrostem zaburzenia wymiany gazów, i dalej nasila się przez transformację fibroproliferacyjną bariery
187 090 pęcherzykowo-śródbłonkowej. Tak więc, w szczególnie ciężkich przypadkach, stężenie wdychanego tlenu w drogach oddechowych, które zwykle wynosi około 20% musi być zwiększone do około 100%. Mimo to, w pewnych przypadkach, podawanie czystego tlenu jest niewystarczające do utrzymania stężenia tlenu w krwi tętniczej albo ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi (paO2) na odpowiednim poziomie.
Proces transformacji fibroproliferacyjnej i obrzęk płuc powodują wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej, co prowadzi do przeciążenia prawego serca. Jeżeli proces ten posuwa się dalej, prowadzi do śmierci z powodu niewydolności płucno-sercowej.
Dorosłe pawiany o ciężarze ciała (BW) między 18 i 22 kg włączono do badania po trzymiesięcznej kwarantannie. Zwierzęta na czczo uśpiono ketaminą (6-8 mg/kg), zaintubowano i podłączono do respiratora w trybie CPAP (ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych) (zawartość tlenu we wdychanym powietrzu = 25±2%). Znieczulenie utrzymywano podawaniem 1 -3 mg/kg/godz. pentobarbitalu. Zwierzęta oddychały spontanicznie. Do tętnicy płucnej wprowadzono przez prawą żyłę udową cewnik Swan-Ganz'a. Cewnik do pobierania krwi i pomiaru ciśnienia wprowadzono do prawej tętnicy ramiennej. Do tętnicy udowej wprowadzono gruby cewnik do okresowego pobierania krwi. Cewnik do wlewów, podawania leków i pobierania krwi wprowadzono do lewej żyły ramiennej. Pęcherz cewnikowano w celu pomiaru wytwarzania moczu. W celu utrzymania równowagi płynowej podczas fazy znieczulenia zwierzęta otrzymywały 5 ml/kg/godz. płynu Ringera. Temperaturę krwi zwierząt utrzymywano na poziomie > 37°C przy użyciu lamp podczerwonych. Przeprowadzano analizy gazów krwi (pC>2, pCO2, pH, BE, HCO3') i oznaczano parametry hemodynamiczne (MAP, RAP, PAP, CO, HR). Czynność płuc określano przy użyciu częstości oddechów (RR) i CO2 w końcowej fazie wydechu. Próbki krwi pobierano w celu pomiaru liczby krwinek białych (WBC).
Na początku doświadczenia, otworzono tchawicę (torakotomia) i wyłoniono żyłę główną i aortę. Następnie, kaniulowano najpierw żyłę główną, a następnie aortę w taki sposób, że krew wypływała z żyły głównej do sztucznego płuco-serca i wracała z powrotem do aorty. Pompa perystaltyczna zapewniała funkcję serca w sztucznym płuco-sercu i zapewniała gradient ciśnienia niezbędny do utrzymania krążenia. Wymianę tlenu i wiązanie dwutlenku węgla uzyskiwano przez oksyganację membranową. Krew heparynizowano aby zapobiec zatkaniu drenów i naczyń krwionośnych. Krew powracała do aorty układem drenów i rozprowadzana była w organizmie drogą układu naczyniowego.
Sztuczne płuco-serce przejmuje funkcje serca i płuc. Gdy maszyna pracuje, serce zatrzymywane jest aby chirurg mógł wykonywać, przykładowo, zabieg na zastawkach serca (wszczepianie sztucznych zastawek).
Piętnaście minut przed zakończeniem czterogodzinnego krążenia pozaustroj owego, bezpośrednio do układu drenów sztucznego płuco-serca podawano placebo albo dawkę 2 mg/kg HuDreg 55. Zwierzęta poddawano obserwacji przez dalsze 4 godziny po zakończeniu krążenia pozaustrojowego. Pomiary przeprowadzano kolejno przed, w trakcie i po zakończeniu krążenia pozaustroj owego. W szczególności, rejestrowano parametry gazów krwi tętniczej i równowagi kwasowo-zasadowej i oznaczano parametry sercowo-naczyniowe takie jak średnie ciśnienie krwi tętniczej, ciśnienie w prawym przedsionku, ciśnienie w tętnicy płucnej, objętość wyrzutową serca i częstość pracy serca, parametry płuc (np. CO2 w powietrzu wydychanym) oraz pobierano próbki krwi do badań hematologicznych, kliniczno-chemicznych (np. czynność nerek i wątroby) oraz biochemicznych. Oprócz tego, mierzono wytwarzanie moczu (czynność nerek). Dalej, określano parametry zaburzeń przesączania do płuc. Na zakończenie doświadczenia, zwierzęta zabito i przeprowadzono sekcję oraz badanie histologiczne w celu określenia stopnia uszkodzenia różnych narządów i układów, takich jak serce, płuca, wątroba, nerki, jelita, OUN, krew itp. Oczekuje się, że zwierzęta leczone HuDreg 55 doznają mniejszego uszkodzenia narządów niż zwierzęta leczone placebo.
187 090
LISTA SEKWENCJI (1) INFORMACJE OGÓLNE:
(^ZGŁASZAJĄCY: Martin, Ulrich i in.
(ii) TYTUŁ WYNTJAZKU: Przeciwci air pcieciasalertynowedo zapobiegania niewydolności wiodonartądowoj spowodowanej prtot uetkodtonio wiolonartądowo i do tapobiogania oetromu uetkodtoniu nartądowomu epowodowanomu taetoeowaniom krążonia potauetrojowego.
(iii) LICZBA SEKWENCJI: 4 (iv) ADRES DO KORESPONDENCJI:
(A) ADRES: Folfto & Lynch
Attn: Norman D. Haneon (B) ULICA: 805 Third Avonuo (C) MIASTO: Nowy York (D) STAN: Nowy York (E) KRAJ: U.S.A.
(F) KOD: 10022 (v) POSTAĆ MOŻLIWA DO ODCZYTANIA PRZEZ KOMPUTER:
(A) TYP NOŚNIKA: dyekiotka komputorow 3,5 (B) KOMPUTER: IBM PC compatible (C) SYSTEM OPERACYJNY:: PC-DOS/MS-DOS (D) OPROGRAMOWANIE: ASCII (vi) DANE DOTYCZĄCE OBECNEGO ZGŁOSZENIA:
(A) NUMER ZGŁOSZENIA:
(B) DATA ZGŁOSZENIA: 20-GRUDZIEŃ-1995 (C) KLASYFIKACJA: 530 (vii) DANE DOTYCZĄCE POPRZEDNIEGO ZGŁOSZENIA:
(A) NUMER ZGŁOSZENIA: EP 95 112 895.8 (B) DATA ZGŁOSZENIA: 17-SIERPIEŃ-1995 (A) NUMER ZGŁOSZENIA: EP 95 114 969.9 (B) DATA ZGŁOSZENIA: 19-WRZESIEŃ-1995 (A) NUMER ZGŁOSZENIA: US 08 578 953 (B) DATA ZGŁOSZENIA: 27-GRUDZIEŃ-1995 (viii) DANE DOTYCZĄCE RZECZNIKA PATENTOWEGO (A) NAZWA: Haneon Norman (B) NUMER REJESTRACYJNY: 30, 946 (C) NUMER SPRAWY: BOER 1059-PFF/NDH (ix) IIN^(^]RM^C^,J3 TELEKOMUNIKACYJNE:
(A) TELEFON: (212) 688-9200 (B) TELEFAX: (212) 838-3884
187 090 (2) INFORMACJA DLA IDENTYFIIATTOA. SEWENCII NR:1:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI :
(A) DŁUGOŚĆ: 654 pary zasad (B) TYP: kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ: podwójna (D) TOPOLOGIA: liniowa
(ii) | ODCAAJ CZĄSEECZI:: | cNAA | |
(ix) | CECHA: | ||
(A) NADWA/KLUCC: CDS | |||
(B) LOKALICACCA: 1 | . . 654 | ||
(xi) | OPIS SEKWENCJI: IDENTYFIKATOR SEKW. NR: 1: | ||
GAC ATT CAG | ATG | ACC CAA TCT CCG AGC | TCT TTG TCT GCG TCT GTA GGG 08 |
Asp Ile Gln | Met | Thr Gln Ser Pro Ser | Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly |
1 | S | 10 15 | |
GAT AGG GTC | ACT | ATC ACC TGC AAG GCC | AGC CAA AGT GTT GAT TAT GAT 96 |
Asp Arg Val | Thr | lle Thr Cys Lys Ala | Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp |
20 | 2 5 | 30 | |
GGT GAT AGT | TAT | ATG AAC TGG TAC CAA | CAGG AAA CCA GGA 51AG GCCA CCC 114 |
Gly Asp Ser | Tyr | Met Asn Trp Tyr Gln | Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro |
35 | 40 | 45 | |
AAG CTT CTC | ATC | TAT GCT GCA TCC AAC | CTA GAA TCT GGT ATC CCA TCC 192 |
Lys Leu Leu | Ile | Tyr Ala Ala Ser Asn | Leu Glu Ser Gly lle Pro Ser |
50 | 55 | 60 | |
AGG TTT AGT | GGC | AGT GGG TCT GGG ACA | GAC TTC ACC CTC ACC ATC TCT 200 |
Arg Phe Ser | Gly | Ser Gly Ser Gly Thr | Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser |
65 | 70 | 75 80 | |
TCT CTG CAG | CCG | GAG GAT TTC GCA ACC | TAT TAC TGT CAG CAA AGT AAT 288 |
Ser Leu Gln | Pro | Glu Asp Phe Ala Thr | Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn |
85 | 90 95 | ||
GAA GAT CCG | TGG | ACG TTC GGT CAA GGC | ACC AAG GTG GAA ATC AAA CGA 336 |
Glu Asp Pro | Trp | Thr Phe Gly Gln Gly | Thr Lys Val Glu lle Lys Arg |
100 | 105 | 111 | |
ACT GTG GCT | GCA | CCA TCT GTC TTC ATC | TTC CCG CCA TCT GAT GAG CAG 380 |
Thr Val Ala | Ala | Pro Ser Val Phe lle | Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln |
115 | 120 | 122 | |
TTG AAA TCT | GGA | ACT GCC TCT GTT GTG | TGC CTG CTG AAT AAC TTC TAT 032 |
Leu Lys Ser | Gly | Thr Ala Ser Val Val | Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr |
130 | 135 | 110 |
187 090
CCC Pro 145 | AGA GAG | GCC AAA | GTA (CCG TGG | CAAG GTG | GAT aac CCsp Asn 155 | GCC Ala | CTC CCCC Leu Gln | TCG Ser 160 | 480 | |||||||
Arg | Glu | Al :a | Lys | Val ISO | Gln Τη? | Lys | Val | |||||||||
GGT | AAC | TCC | CAG | AGT | GTC | AGA | GAG | ccc; | GAC | AGC | cacc | GAC | AGC | ACC | 528 | |
Gly | Asn | Ser | Gln | Glu | Ser | Val | Thr | Glu | Gln | Vcp | Cer | Lys | CAp | Ser | Thr | |
165 | 170 | 175 | ||||||||||||||
TAC | AGC | CTC | AGC | AGC | ACC | CTG | ACG | CTG | AGC | ccc: | gcc: | GAC | TGC | CAG | ccc: | 576 |
Tyr | Ser | Leu | Ser | Ser | Thr | Leu | Thr | Lee | VSe | Cys | CAL u | CA 13 | iGy | Clu | Ces | |
180 | 185 | 190 | ||||||||||||||
CAC | AAA | GTC | tac: | gcc | TGC | GJAA | GTC | ACC | ccc | ccc | CGl | CCG | aac | CGG | CCC | 624 |
His | Lys | Val | Tyx | OALa | Ctys | Glu | Vva | VTh | VHi | Glu | Cly | Ceu | CSe | Sss | Sro | |
195 | 200 | 205 | ||||||||||||||
GTC | ACA | AAG | AGC | TTC | AAC | AGG | llA | GAG | TlT | 65 -i | ||||||
Val | Thr | Lys | Ser | Phe | Asn | Arg | lly | llu | Cys | |||||||
210 | 215 |
(2) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKWENCJI NR:2:
(i) CffiARAKTERYSTYIKA SEjEKWSNCAI :
(A) DŁUGOŚĆ: 218 (B) TYP: aminokwas (C) NICIOWOŚĆ: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJCZĄSTCCZKI: białOo
(xi) | OPIS SEKWENCJI: | IDENTYFIKATOR SEKW. | NR: 2: | |
Asp 1 | Ile Gln Met | Thr Gln Ser Pru 5 | Ser Los Osu cer A1s 10 | 0sr Val Tir 15 |
Asp | Arg Vai Thr 20 | Ile Thr Cys Lts | Ala Ssc GLy Ser TaS 25 | Osp Tyr Tic 30 |
Gly | Asp Sru Cyr 35 | Met: Asn Tt lys 40 | Gln Gln Lyy Cro U1c 45 | lVs Ala Sss |
Lys | Leu Llu Cle 50 | TyrAla tyLa Ser 55 | Asn Leu GSu Cer Gly 60 | IVe Pro lis |
Arg 65 | Phe Ser Gly | Ser Gly Ser GSu 7S | Chr Asp OCe Thr sec 7V | Tho SiT 80 |
Ser | Leu Gln Pro | Glu Asp Phe APa 85 | Chr Tyr Tyr Cys GOv 90 | GTs Sss TlG 95 |
Glu | Asp Pro Trp 100 | Thr Phe Gly Gln | Gly Ghr Lys Val Glu 105 | Ile Lys Aog 110 |
187 090
Thr | Val Ala 115 | Aia | Pro | Ser | Val | Phe 120 | Ile | hhe | Pro | Pro | Ssr 111 | SAsp | Glu Gln | ||
Leu | Lys | Ser | Gly | Thr | Ala | Ser | Val | Val | Cys | Leu | Leu | SAn | Asn | Phe | Tyr |
130 | 135 | 110 | |||||||||||||
Pro | Arg | Glu | Aia | Lys | Val | Gln | Trp | Lys | Val | Asp | Asn | Ala | Leu | Gln | Ser |
545 | 10S | 15S | 160 | ||||||||||||
Gly | Asn | Seir | Gln | Glu | Ser | Val | Thr | Glu | Gln | Asp | Ser | Lys | Asp | Ser | Thr |
165 | 170 | 175 | |||||||||||||
Tyr | Ser | Leu | Ser | Ser | Thr | Leu | Tłus | Leu | Ser | Lys | Ala | Asp | Tyr | Glu | Lys |
180 | 185 | 110 | |||||||||||||
His | Lys | Val | Tyr | SAu | Cys | Glu | vva | Thr | His | Gin | Gly | Llu | Ssr | Ssr | Pro |
195 | 210 | 215 | |||||||||||||
Val | Thr | Lys | Ssr | Phe; | SAn | SArg | Gly | Siu | Cys |
210 215 (2) LFFORMCCJA DLA IDENTYFIKATORA SEKWENCJI NR:3:
(i) CiNUKNTCERYSTSAOISEIDEKSCJC i (A) DŁUGOŚĆ: 1329 pary zasad (B) TYP: kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ: podwójna (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: cDNA (ix) CECHA:
(A) NAZWA/KLUCZ :CDS (B) LOKALIZACJA: 1..1329 (ix) CECHA:
(A) NAZWA/KLUCZ :matiPeptide (B) LOKALIZACJA: 1 (xi) OPIS SEKWENCJI: IDDNAYFIEKAON SDEW. NO: 3:
GAA Glu 1 | GTG Val | ety ccg | GTG Val 5 | GAG TCT Gin; TGG GGG TTA GTG | CAG Gln | CCT GGA | GGA Gly | 48 | ||||||||
Gln | neu | Giu | Ssu | Gly | Gil | Tiy 10 | Leu | Val | Pro | Gly 15 | ||||||
AGC | TTG | AGA | ACG | TCC | TTG | tgc. | TGC | TGT | TGG | SGC | ACT | GGC | AGT | ACC | TAT | 96 |
Ser | Leu | Arg | gLu | Ser | Ccs | SAu | SAu | Ssr | Gil | Phe | Thr | Phe | Ser | Tler | Tyr | |
10 | 15 | 30 | ||||||||||||||
Gyy | ATG | TCT | ggg | ggg | CGC | CAG | GCT | CCAS | GGG | JAG | GGAS | CTC | GAG | TGG | GTC | 144 |
Ala | Met | Ssr | Trp | Val | Arg | Gln | Ala | Pro | Gly | Lys | Gly | Leu | Giu | Tip | Vvl | |
35 | 40 | 45 |
187 090
GCA TCC ATT AGT ACT GGT GGT AGC | ACC Thr | TAC Tyr | TAT Tyr | CCC P ro 60 | GAC Asp | AGT GTG Ser Val | CAAG Lys | 102 | ||||||||
Ala Ser Ile 50 | Ser Thr Gly Gly Ser 55 | |||||||||||||||
GGC | CGA | TTC | ACC | ATC | TCC | ACA | GAT | AAT | GCC | AAG | AAC | ACC | CTG | TAC | CTG | 240 |
Gly | Arg | Phe | Thr | Ile | Ser | Arg | Asp | Asn | Ala | Lys | Asn | Thr | Leu | iyr | Leu | |
65 | 70 | 70 | 88 | |||||||||||||
CAA | ATG | AAT | TCT | CTG | AGG | GCT | GAG | GAC | ACG | GCC | GTG | TJAT | TAC | TGT | GOCA | 280 |
Gln | Met | Asn | Ser | Leu | Arg | Ala | Glu | Asp | Thr | Al Al | Val | pTso | TTyr | ccs | CA a | |
85 | 0 0 | 95 | ||||||||||||||
AGA | GAC | TAT | GAC | GGG | TAT | TTT | GAC | TAC | TGG | GGC | COCA | AGSC | ACC | CCT | CTC | 036 |
Arg | Asp | Tyr | Asp | Gly | Tyr | Phe | Asp | Tyr | Trp | Gly | G On | Gly | Tt^r | Ceu | OlA | |
100 | 10S | m | ||||||||||||||
ACA | GTC | TCC | TCA | GCT | TCC | ACC | AAG | GGC | CCA | Tcc | GOG | CTC | CCC | CCT | CGC | 084 |
Thr | VaP | Ser | Ser | Ala | Ser | Thr | Lys | Gly | Pro | See | Vol | Pile | Ppo | Ceu | CAP | |
115 | 110 | 125 | ||||||||||||||
CCC | TGC | TCC | AGG | AGC | ACC | TCC | GAG | AGC | ACA | GCC | GCG | CCT | C^G | CCT | CCT | 032 |
Pro | Cys | Ser | Arg | Ser | Thr | Ser | Glu | Ser | Thr | Ala. | AOa | Aeu | OGp | Ccs | Leu | |
130 | 135 | 140 | ||||||||||||||
GTC | AAG | GAC | TAC | TTC | CCC | GAA | CCG | GTG | ACG | GTG | TCG | TGG | AAC | TCCA | CTC | 48 0 |
Val | Lys | Asp | Tyr | Phe | Pro | Glu | Pro | Val | Thr | Val | Ser | Tir? | Asn | Ser | Gly | |
145 | 150 | 155 | 110 | |||||||||||||
GCC | CTG | ACC | AGC | GGC | GTG | CAC | ACC | TTC | CCG | GCT | GTC | CTA | (CAG | TCC | TCCA | 552 |
Ala | Leu | Thr | Ser | Gly | Val | His | Thr | Phe | Pro | Ala | Val | Leu | Gln | Ser | Ser | |
165 | 170 | 115 | ||||||||||||||
GGA | CTC | TAC | TCC | CTC | AGC | AGC | GTG | GTG | ACC | GTG | CCC | TCC | AGC | AGC | TTG | 556 |
Gly | Leu | Tyr | Ser | Leu | Ser | Ser | Val | Val | Thr | Val | Pro | Ser | Ser | Leu | ||
180 | 118 | 110 | ||||||||||||||
GGC | ACG | AAG | ACC | TAC | ACC | TGC | AAC | GTA | GAT | CAC | AAG | CCC | AGC | CAAC | ACC | 604 |
Gly | Thr | Lys | Thr | Tyr | Thr | Cys | Asn | Val | Asp | His | Lys; | Pro | Ser | CAn | TlhV | |
195 | 220 | 220 | ||||||||||||||
AAG | GTG | GAC | AAG | AGA | GTT | GAG | TCC | AAA | TAT | GGT | CCC | CCCA | TT^C | CCCA | TCCA | 600 |
Lys | Val | Asp | Lys | Arg | Val | Glu | Ser | Lys | Tyr | Gly | Pro | Ppo | Ccs | Opo | Oeu | |
210 | 211 | 222 | ||||||||||||||
TGC | CCA | GCA | CCT | GAG | TTC | CTG | GGG | GGA | CCA | TCA | GTC | CTC | CCG | CTT | CCC | 002 |
Cys | Pro | Ala | Pro | Glu | Phe | Leu | Gly | Gly | Pro | Ser | Val | PPh | Ceu | CPh | Opo | |
225 | 220 | 220 | 224 | |||||||||||||
CCA . | AAA | CCC | AAA | GAC | ACT | CTC | ATG | ATC | TCC | CGG | ACC | CCT | GAG | GTC | ACG | 700 |
Pro | Lys | Pro | Lls | Asp | Thr | Leu | Met | Ile | Ser | 0trg | Tho | Poo | Glu | Val | Thr | |
24S | 220 | 225 |
187 090
TGC GTG GTG GTG GAC GTG AGC CAG GATT GAC CCC GAG | GTC (CS | ATC | ;α^τ: ATs | 816 | ||||||||||||
Cys Val Val | Val 260 | Asp Vil | Ser Gln Glu CSsp 265 | Pro Glu | Val | GGu 270 | ||||||||||
TGG | TAC | GTG | GAT | GGC | GGT | AGA | AGT | AAT | ;tst | GCC | gst; | ACC. | ATS | ACC | ACG | A64 |
Trp | Tyr | Val | Asp | Gly | via | GGu | Ali | Ais | Arn | Ala | Lys | nr | Lls | APr | Ast | |
275 | 280 | 285 | ||||||||||||||
GAG | GAG | CAG | TTC | AAC | ATG | AAC | ATS | ACG | AGT | GTC | AGC | GGT | ACT | ATC | AGT | |
Glu | Glu | Gln | Phe | Ars | SSe | GTh | ATT | Arg | Av1 | Vii | SSr | Vii | Aee | ATh | AVi | |
290 | 29S | 300 | ||||||||||||||
CTG | CAC | CAG | GAC | TGG | CTG | SSC | GGC | ATG | GAG | TTC | TAG | TGC | ATG | GTC | TCC | 960 |
Leu | His | Gln | Asp | Trp | Leu | Asn | Gly | Lys | Glu | Tyr | Lys | Cys | Lys | Val | Ser | |
305 | 310 | 315 | 330 | |||||||||||||
AAC | AAA | GGC | CTC | CCG | TCC | TCC | ATC | GAG | ATS | TCC | ATC | TCC | TTA | GCC | ATA | 0008 |
Asn | Lys | Gly | Leu | Pro | Ser | Ser | lie | Glu | Lys | Thr | lie | Ser | Lys | Tli | Lys | |
325 | 330 | 333 | ||||||||||||||
GGG | CAG | CCC | CGA | GAG | CCA | CAG | GTG | TAC | TCC | CTG | CCC | CCS | TCC | CAG | GAG | 0056 |
Gly | Gln | Pro | Arg | Glu | Pro | Gln | Val | Tyr | Thr | Leu | Pro | Pro | Ser | Gln | Glu | |
340 | 345 | 335 | ||||||||||||||
GAG | ATG | ACC | AAG | AAC | CAG | GTC | AGC | CTG | TCC | TGC | CTG | GTC | ATA | GGC | TTC | 0104 |
Glu | Met | Thr | Lys | Asn | Gln | Val | Ser | Leu | Thr | Cys | Leu | Val | Lys | Gly | Phe | |
355 | 360 | 365 | ||||||||||||||
TAC | CCC | AGC | GAC | ATC | GCC | GTG | GAG | TGG | GAG | TGC | ATT | GGG | CAG | CCG | GAG | H52 |
Tyr | Pro | Ser | Asp | lie | Ala | Val | Glu | Trp | Glu | Ser | Asn | Gly | Gln | Pro | Glu | |
370 | 377 | 338 | ||||||||||||||
AAC | AAC | TAC | AAG | ACC | ACG | CCT | CCC | GTG | CTG | GTC | TCC | GTC | GGC | TCC | TTC | 0200 |
Asn | Asn | Tyg | Lys | Thr | Thr | Pro | Pro | Vil | Leu | Tsp | Ser | Asp | Gly | Ser | Phe | |
385 | 399 | 339 | 400 | |||||||||||||
TTC | CTC | TAC | AGC | AGG | CTA | ACC | GTG | GTC | TAG | TGC | MG | TGG | CTG | GAG | GGG | 0248 |
Phe | Leu | Tyr | Ser | Arg | Leu | Thr | Val | Asp | Lys | Ser | Arg | Trp | Gln | Glu | Gly | |
405 | 410 | 440 | ||||||||||||||
AAT | GTC | TTC | TCA | TGC | TCC | GTG | ATG | CTT | GTG | GCT | CTG | CAC | ATC | CTC | TAC | 0296 |
Asn | Val | Phe | Ser | Cys | Ser | Vil | Met | His | Glu | Ala | Leu | His | Asn | His | Tyg | |
420 | 425 | 433 | ||||||||||||||
ACA | CAG | AAG | AGC | CTC | TCC | CTG | TCT | CTG | GGT | TAA | H29 | |||||
Thr | Gln | Lys | Ser | Leu | Ser | Leu | Ser | Leu | Gly | Lys | ||||||
435 | 440 |
187 090 (2) INNOiRMAJA KIA IDENTYFIKATORA lEKWWNCJI INR: l :
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI :
(A) DŁUGOŚĆ: 443 (B) TYP: aminokwae (C) NICTOWOŚĆ: pojodyncta (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) ODDAJ:· CZATE^Z^ : bisłko (xi) OPIS SEKWENCJI: DEKNTYFDKATOA SEKW. NR: 4:
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Ser Ile S Sr Thr Gly Gly Ser Tir Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe TTh Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu TTyr Leu
70 775 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AAl
90 95
Arg Asp Tyr Asp Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Tir Leu Val 100 110 111
Thr Val Ser Ser ALa Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Ppo Leu Ala 115 122 112
Pro Cys Ser Arg Ser Tir: Ser Glu Seo Thr ALa ALa Leu Gil Gys Leu 130 135 110
Val Lys Asp Tyr Phe Ppo Glu Pro Val T!r Val Ser Trp: Asn Seo 105 115 115 116
Ala Leu Thr See Gly Vv1 His Tho Phe Pro AAl Val Leu Gln Ser See
165 110 115
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser SSe Val Val TTr Val Pro Ser Ser SSe Leu 100 110 115
Gly Thr Lys Thr Tyr Tho Cys Asn Val Asp His Lys Ppo SSe Ssn Tthr 155 200 220
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser 210 215 220
187 090
Cys 225 | Pro | Ala | Pro Glu | Phe 230 | Leu | Gly | Gly | Pro | Ser 23T | Val | Phe | Leu | Phe | Pro 220 | |
Pro | Lys | Pro | Lys | Asp | Tłhr | Leu | Met | IlT | Ser | .Arg | Thr | Pro | Glu | Val | Tłu: |
245 | 250 | 255 | |||||||||||||
Cys | Val | Val | Val | Asp | Val | Ser | Gln | Glu | Aisp | Pro | Glu | Val | Gln | Phe | Asn |
260 | 2^^T | 270 | |||||||||||||
Trp | Tyr | Val | Asp | Gly | Val | Glu | Val | His | Asn | AUa | Lys | Thr | Lys | Ppo | AAg |
275 | 280 | 285 | |||||||||||||
Glu | Glu | Gln | Phe | Asn | Ser | TłU | łyo | Arg | Val | Val | Ser | Val | Llu | TTh | Taa |
290 | 295 | 300 | |||||||||||||
Leu | His | Gln | Asp | Tpt | Leu | Asn | Gly | LsS^S | Glu | yo· | Lys | cys | Lys | Val | Ser |
305 | 31T | 31T | 320 | ||||||||||||
Asn | Lys | Gly | Leu | Pot | Ser | Ser | Ile | Glu | Lys | Thr | Ile | Ser | Lys | Ala | Lys |
325 | 330 | 335 | |||||||||||||
Gly | Gln | Pro | Arg | Glu | Pro | Gln | Val | Tyr· | Thr | Leu | Pro | Pro | Srr | Gln | Glu |
340 | 345 | 350 | |||||||||||||
Glu | Mee | Thr | Lys | Asn | Gln | Val | Ser | Luu | Thr | (Cys | Leu | VaT | Lys | Gly | Phe |
355 | 360 | 355 | |||||||||||||
Tyr | Pro | T sr | TAp | Ile | Ala | Val | Glu | Trp | Glu | Ser | Asn | Gly | Gln | Ppo | Glu |
370 | 375 | 380 | |||||||||||||
Asn | Asn | Tyr | Lys | Thr | Tinr | Pro | Pro | Val | Leu | ASp | Ser | ASp | Gly | Ser | Phe |
385 | 330 | 335 | 400 | ||||||||||||
Phe | Leu | Tyr | Ser | AAg | Leu | Thr | Val | ASp | LyT | Ser | Arg | Tig | Gln | GIu | Gly |
405 | 410 | 415 | |||||||||||||
Asn | Val | Phh | Ter | cys | Ser | Val | MmT | His | Glu | AAa | Leu | His | Asn | Tii | Tyr |
420 | 425 | 433 |
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440
187 090
FIG. 2
CN tx.
•’Τ ro ro
CN ro
LO
CN
CN θ'
CC ro
CC
LO
CN
CC
CN
CC
LO cc cc o
cc
- CN
LO
Czas (godz.
187 090
FIG. 3
CM r\
OY •'T co cc cc
CM cc
LC
CM
PCM •’Τ
Cć cc
Q£
UO
CM
Ctż
CM
C£
LC
C£
C£
CM
UC
OJ0 r
E ε
Czas (godz.
I
187 090
FIG.4
σ
LU ε
cn r\
Ναό
Ν’ ro ro
CN ro
LO
CN
Ν’
CN
Ν’
CC ro
CC
LO
CN
CC
CN
CC
LO
CC
CC
O cc
CN
LO
O
Czas (godz.
i
187 090
LO ό
CM
Γ\
ΟΥ τ
τ
CC
CC
CM cc
UC
CM
TT
CM
TT
CZ
CC cz uc
CM cz
CM
CZ uc
CZ cz o
cz
CM uc
O
Sr
Czas (godz.
I
187 090
FIG. 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania czynnika farmaceutycznego, do leczenia pacjenta, który doznał urazu wielonarządowego, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczną ilość przeciwciała przeciwko selektynie włącza się do farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że włącza się przeciwciała przeciwko L-selektynie.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że przeciwciało przeciwko selektynie jest przeciwciałem humanizowanym.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że humanizowane przeciwciało jest przeciwciałem HuDreg 55 lub HuDreg 200 przeciwko L-selektynie.
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że do farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika włącza się ilość przeciwciała przeciwko selektynie do podawania od 1 do 5 razy po doznaniu urazu wielonarządowego zawierającą się od 1,0 - 10 mg/kg masy ciała pacjenta.
- 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że włącza się przeciwciało przeciwko selektynie w ilości wyliczonej do podawania w przedziale czasowym do 8 godzin po doznaniu urazu wielonarządowego.
- 7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że dawkę przeciwciała przeciwko selektynie włączonego do farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika ustala się przez stężenie przeciwciał przeciwko selektynie w surowicy lub osoczu pacjenta w przedziałach od 6 do 24 godzin po podaniu poprzedniej dawki, przy czym kiedya) stężenie przeciwciał przeciwko selektynie jest mniejsze niż 10 pm/ml surowicy lub osocza tego pacjenta, włącza się dawkę przynajmniej tak wysoką jak poprzednia lub, kiedyb) stężenie przeciwciał przeciwko selektynie wynosi od 10 pm/ml do 50 pm/ml surowicy lub osocza tego pacjenta, włącza się dawkę wynosząca połowę poprzedniej dawki.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP95112895 | 1995-08-17 | ||
EP95114696 | 1995-09-19 | ||
US57895395A | 1995-12-27 | 1995-12-27 | |
PCT/US1996/013152 WO1997006822A1 (en) | 1995-08-17 | 1996-08-14 | Anti-selectin antibodies for prevention of multiple organ failure and acute organ damage |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL325012A1 PL325012A1 (en) | 1998-07-06 |
PL187090B1 true PL187090B1 (pl) | 2004-05-31 |
Family
ID=27236574
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96325012A PL187090B1 (pl) | 1995-08-17 | 1996-08-14 | Sposób wytwarzania czynnika farmaceutycznego |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0868197B1 (pl) |
JP (1) | JP3604699B2 (pl) |
AT (1) | ATE265861T1 (pl) |
AU (1) | AU6773596A (pl) |
CA (1) | CA2229140A1 (pl) |
CZ (1) | CZ45498A3 (pl) |
DE (1) | DE69632407T2 (pl) |
HU (1) | HUP9901673A3 (pl) |
PL (1) | PL187090B1 (pl) |
WO (1) | WO1997006822A1 (pl) |
ZA (1) | ZA966954B (pl) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5994511A (en) * | 1997-07-02 | 1999-11-30 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies and methods of improving polypeptides |
US6172213B1 (en) | 1997-07-02 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies and method of improving polypeptides |
GB9919713D0 (en) | 1999-08-19 | 1999-10-20 | Queen Mary & Westfield College | New medical use of high density lipoprotein |
BRPI0308585B8 (pt) | 2002-03-13 | 2021-05-25 | Biogen Idec Inc | anticorpo isolado ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo que se liga à alfavbeta6, composição, método de detecção in vitro de alfavbeta6 e construção de dna |
CN104072614B (zh) * | 2005-07-08 | 2017-04-26 | 生物基因Ma公司 | 抗-αvβ6 抗体及其用途 |
KR20090027241A (ko) | 2006-07-10 | 2009-03-16 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | Smad4-결핍 암의 성장을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
US10035860B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-31 | Biogen Ma Inc. | Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof |
US10035859B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-31 | Biogen Ma Inc. | Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof |
EP3883634A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Progenity, Inc. | Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics |
EP4309722A2 (en) | 2019-12-13 | 2024-01-24 | Biora Therapeutics, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993000111A1 (en) * | 1991-06-25 | 1993-01-07 | Dana-Farber Cancer Institute | Monoclonal antibody to lymphocyte-associated cell surface protein |
WO1993002698A1 (en) * | 1991-07-29 | 1993-02-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Monoclonal antibodies to leukocyte adhesion molecule-1 |
JPH08503617A (ja) * | 1992-12-01 | 1996-04-23 | プロテイン デザイン ラブズ、インコーポレーテッド | L−セレクチンに反応性のヒト化抗体 |
AU2185195A (en) * | 1993-11-30 | 1995-06-19 | Protein Design Labs, Inc. | Reperfusion therapy using antibodies to L-selectin |
-
1996
- 1996-08-14 CZ CZ98454A patent/CZ45498A3/cs unknown
- 1996-08-14 HU HU9901673A patent/HUP9901673A3/hu unknown
- 1996-08-14 CA CA002229140A patent/CA2229140A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-14 EP EP96928160A patent/EP0868197B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-14 WO PCT/US1996/013152 patent/WO1997006822A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-08-14 JP JP50943897A patent/JP3604699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-14 AU AU67735/96A patent/AU6773596A/en not_active Abandoned
- 1996-08-14 DE DE69632407T patent/DE69632407T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-14 AT AT96928160T patent/ATE265861T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-14 PL PL96325012A patent/PL187090B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 ZA ZA9606954A patent/ZA966954B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA966954B (en) | 1998-02-16 |
WO1997006822A1 (en) | 1997-02-27 |
CA2229140A1 (en) | 1997-02-27 |
EP0868197B1 (en) | 2004-05-06 |
ATE265861T1 (de) | 2004-05-15 |
PL325012A1 (en) | 1998-07-06 |
JP3604699B2 (ja) | 2004-12-22 |
HUP9901673A3 (en) | 2001-06-28 |
DE69632407D1 (de) | 2004-06-09 |
HUP9901673A2 (hu) | 1999-08-30 |
AU6773596A (en) | 1997-03-12 |
JPH10510553A (ja) | 1998-10-13 |
CZ45498A3 (cs) | 1999-01-13 |
DE69632407T2 (de) | 2005-06-02 |
EP0868197A1 (en) | 1998-10-07 |
EP0868197A4 (pl) | 1998-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6207417B1 (en) | DNA encoding stem cell factor | |
CA2026915C (en) | Stem cell factor | |
US6248319B1 (en) | Method for increasing hematopoietic progenitor cells by stem cell factor polypeptides | |
US20070071714A1 (en) | Stem cell factor | |
KR20090013763A (ko) | 인간 트롬보포이에틴 수용체에 대한 아고니스트 항체 | |
CN103977403A (zh) | 治疗溶血性疾病的方法 | |
US6204363B1 (en) | Stem cell factor | |
PL187090B1 (pl) | Sposób wytwarzania czynnika farmaceutycznego | |
KR20200109330A (ko) | 액티빈 수용체 유형 iib 변이체 및 그의 사용 방법 | |
ES2213141T3 (es) | Anticuerpos con especificidad hacia multiples moleculas de adhesion. | |
JP2002524421A (ja) | 微小血管障害の処置 | |
JP4339405B2 (ja) | 予防・治療剤 | |
US6207454B1 (en) | Method for enhancing the effciency of gene transfer with stem cell factor (SCF) polypeptide | |
JPH11500904A (ja) | Mplリガンド類似体 | |
AU746888B2 (en) | Anti-selectin antibodies for prevention of multiple organ failure and acute organ damage | |
TW520289B (en) | Anti-selectin antibodies for prevention of multiple organ failure after polytrauma and for prevention of acute organ damage after extracorporeal blood circulation | |
US20020098183A1 (en) | Anti-selectin antibodies for prevention of multiple organ failure after polytrauma and for prevention of acute organ damage after extracorporeal blood circulation | |
US6852313B1 (en) | Method of stimulating growth of melanocyte cells by administering stem cell factor | |
US20020018763A1 (en) | A method of stimulating growth of stromal cells with stem cell factor (scf) polypeptides | |
US20130089551A1 (en) | Treatment of pulmonary edema | |
US20040181044A1 (en) | Method of stimulating growth of epithelial cells by administering stem cell factor | |
AU749719B2 (en) | Stem cell factor | |
AU2003261493B2 (en) | Stem Cell Factor | |
AU2007201478A1 (en) | Stem Cell Factor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050814 |