KR20200109330A - 액티빈 수용체 유형 iib 변이체 및 그의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 Fc 도메인 단량체 또는 잔기에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함한다. 본 발명은 또한 근육의 무력 및 위축, 골 손상, 낮은 적혈구 수준 (예컨대 빈혈 또는 혈액 손실), 섬유증 및/또는 폐 고혈압을 수반하는 질환 또는 이상을 치료하기 위한 제약 조성물 및 상기 폴리펩티드의 사용 방법을 특징으로 한다.
Description
뒤시엔느(Duchenne) 근육 이영양증 (DMD), 안면견갑상완 근육 이영양증 (FSHD), 봉입체 근육염 (IBM) 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)은 수의근 운동을 조절하는 근육 및/또는 운동 뉴런의 무력 및 위축을 수반하는 근육 질환의 예이다. DMD는 X-연관 디스트로핀 ( dystrophin ) 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기되며, 모든 골격근에서의 진행성 근육 퇴행 및 무력을 특징으로 한다. FSHD는 특히 안면, 어깨, 상완 및 하퇴의 골격근에 영향을 준다. IBM은 주로 대퇴의 근육, 및 손가락 및 손목 굽힘을 조절하는 팔 근육에 영향을 미치는 염증성 근육 질환이다. ALS는 운동 뉴런의 퇴행으로 인한 신체 전체에 걸친 강직성 근육, 근육 단일수축 및 근육 위축을 특징으로 하는 운동 뉴런 질환이다. 이러한 파괴적인 근육 질환들을 보유하는 대상체의 치료 및 생존을 개선시키기 위한 노력들은 성공적이지 못하였다.
건강한 골은 골 파괴 및 골 성장 둘 다를 포함하는 일정한 재형성(remodeling)을 겪는다. 골 성장은 골모세포의 세포 유형에 의해 매개되는 반면, 파골세포는 골을 흡수한다. 순수 골 손실로 이어지는 동화 프로그램의 하향조절, 이화 시스템의 상향조절 또는 둘 다의 조합 중 어느 하나를 통해 이러한 시스템이 균형에서 벗어나는 경우, 병리상태가 발생한다. 따라서, 골 재형성에서의 균형을 조절하는 것은 골 손상의 치유를 촉진하는 데에는 물론, 골 질량 손실 및 골 탈무기질화(demineralization)와 연관된 골다공증과 같은 장애의 치료에 유용할 수 있다.
골 손상은 연령- 또는 암-관련 골 손실, 유전적 이상, 또는 약물 치료의 부정적 부작용을 포함한 일련의 근본 원인들에 기인할 수 있다. 세계 보건 기구(World Health Organization)는 골다공증 단독으로 미국, 유럽 및 일본에서 7천 5백만명의 사람들이 영향을 받고 있어서, 골 손상의 상당한 위험 인자가 되고 있다고 추정한다. 일반적으로, 모든 골 손실이 그에 대한 효과적인 치료가 거의 존재하지 않는 병리학적 상태를 나타낸다. 그 대신, 치료는 직접적으로 골 성장을 촉진하고 골 밀도를 증가시키는 작용제보다는 부동화, 운동 및 식이 변경에 초점을 맞추고 있다. 골다공증과 관련하여, 에스트로겐, 칼시토닌, 비타민 K를 동반한 오스테오칼신, 또는 고도 투여량의 식이 칼슘이 모두 치료 개재물로 사용되고 있다. 골다공증에 대한 다른 치료적 접근법에는 비스포스포네이트, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 관련 단백질 (PTHrP), 칼슘유사체, 스타틴, 동화 스테로이드, 란타넘 및 스트론튬 염, 및 나트륨 플루오라이드가 포함된다. 그러나, 그와 같은 치료제들은 종종 바람직하지 않은 부작용과 연관된다.
섬유증은 기관 또는 조직에서의 과도한 결합 조직의 형성이다. 손상 (예컨대 부상)에 반응하여, 또는 면역 반응 (예컨대 염증 반응)의 일부로서 형성될 수 있는 결합 조직은 그것이 형성되는 기관 또는 조직의 구조 및 기능을 붕괴시킴으로써 조직 경직성의 증가를 발생시킬 수 있다. 섬유증은 특히 폐 (예컨대 폐 섬유증, 낭성 섬유증), 간 (예컨대 경화증), 심장 (예컨대 심내막심근 섬유증 또는 심근 경색 후의 섬유증), 뇌 (예컨대 아교세포 반흔 형성), 피부 (예컨대 켈로이드의 형성), 신장 (예컨대 신장 섬유증) 및 안구 (예컨대 각막 섬유증)를 포함한 많은 신체 내 기관 및 조직에서 발생할 수 있으며; 소정의 의학적 치료 (예컨대 화학요법, 방사선 치료법 및 수술)와 연관된 것으로 알려져 있다. 섬유증을 갖는 환자에 대해서는 제한된 치료 선택사항들이 존재하는데, 대부분의 치료가 삶의 질을 개선시키거나 질환 진행을 일시적으로 늦추는 데에 초점을 맞추고 있다.
빈혈은 이환율 및 사망률 모두에 영향을 미치는 건강상의 결과를 갖는 전 세계적인 건강 문제이다. 미국에서만, 2003년부터 2012년까지 빈혈의 유병률이 거의 두배가 되었다. 빈혈의 증상에는 피로, 무력, 숨참, 심계항진 및 감소된 인지 수행능력이 포함되며, 어린이, 임신한 여성, 가임 연령의 여성 및 노인이 최고의 빈혈 발병 위험을 갖고 있는 것으로 밝혀졌다. 가장 일반적인 형태의 빈혈은 철 결핍성 빈혈이지만, 만성 질환, 혈액 손실 및 적혈구 파괴에 의해서도 빈혈이 야기될 수 있다. 철 결핍성 빈혈은 철 보충제를 사용하여 치료될 수 있지만, 재생불량성 빈혈, 만성 질환의 빈혈 및 용혈성 빈혈과 같은 많은 다른 형태의 빈혈들은 혈액 수혈을 필요로 할 수 있다.
폐 고혈압 (PH)은 폐와 심장 사이 혈관에서의 정상에 비해 더 높은 압력을 특징으로 하는 심각한 이상이다. PH는 하기 5종의 주요 유형으로 범주화될 수 있다: WHO 그룹 I-V로도 알려져 있는 동맥성 (PAH), 정맥성 (좌측 심장 질환에 이차적인 PH), 저산소성 (폐 질환에 의해 야기되는 PH), 혈전색전성 (만성 동맥 폐쇄, 예컨대 혈액 응고물에 의해 야기되는 PH) 또는 기타 (불분명하거나 다인성인 메커니즘을 갖는 PH). PAH는 반흔형성으로 인한 폐에서의 소형 혈관의 폐쇄 또는 협소화에 의해 야기되는 폐 혈관에서의 증가된 압력을 특징으로 한다. 이는 폐를 통한 혈액 흐름에 대한 증가된 저항성으로 이어져, 심장의 우측이 더 많은 일을 하게 하며, 이는 심장 부전, 감소된 혈액 산소화 및 감소된 기대 수명으로 이어질 수 있다. PAH는 특발성 (예컨대 확인불가능한 원인을 가짐), 유전성 (예컨대 종종 유전적 돌연변이로 인한 가족성임)일 수 있거나, 또는 약물 사용 (예컨대 메탐페타민 또는 코카인 사용), 감염 (예컨대 HIV 감염 또는 주혈흡충증), 간의 경변증, 선천성 심장 이상, 또는 결합 조직/자가면역 장애 (예컨대 피부경화증 또는 루푸스)와 관련될 수 있다. PH의 치료에는 혈관확장제, 항응고제 및 보충 산소가 포함되나, 이들 치료는 질환을 야기하는 생물학적 메커니즘을 표적으로 하기 보다는 질환 증상들을 관리한다.
근육 질환, 골 질환, 빈혈, 섬유증 및 PH를 위한 신규하고 효과적인 치료에 대한 필요가 존재한다.
[발명의 개요]
본 발명은 세포외 액티빈 수용체 유형 IIB (ActRIIB) 변이체를 포함하는 폴리펩티드를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 Fc 도메인 단량체 또는 또 다른 잔기의 N- 또는 C-말단에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함한다. 그와 같은 잔기들은 아미노산 또는 다른 공유 결합에 의해 결합될 수 있으며, 폴리펩티드의 안정성을 증가시킬 수 있다. Fc 도메인 단량체에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드는 2개의 Fc 도메인 단량체 사이의 상호작용을 통해 이량체 (예컨대 동종이량체 또는 이종이량체)를 형성할 수도 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 근육의 무력 및 위축을 수반하는 질환 또는 이상, 예컨대 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD), 안면견갑상완 근육 이영양증 (FSHD), 봉입체 근육염 (IBM), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 근육감소증 또는 암성 악액질을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 근육 질량 및 강도를 증가시키는 데에 사용될 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 또한 골 손상을 수반하는 질환 또는 이상, 예컨대 일차 골다공증, 이차 골다공증, 골감소증, 골화석증, 골절, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실, 파제트병, 신장성 골이영양증, 치료-관련 골 손실, 식이-관련 골 손실, 비만의 치료와 연관된 골 손실, 저중력-관련 골 손실 또는 부동성을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 골 질량 또는 골 무기질 밀도를 증가시키는 데에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리펩티드는 그를 필요로 하는 대상체, 예컨대 빈혈 또는 혈액 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 적혈구 수준을 증가시키는 데에 (예컨대 헤모글로빈 수준을 증가시키고/거나, 적혈구용적률을 증가시키고/거나, 적혈구 계수를 증가시키는 데에), 섬유증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 섬유증을 예방하거나 감소시키는 데에, 또는 폐 고혈압 (예컨대 동맥성, 정맥성, 저산소성, 혈전색전성 또는 기타 폐 고혈압)을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 폐 고혈압의 발병 또는 진행을 치료하거나, 예방하거나 또는 지연시키는 데에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리펩티드는 근육의 무력 및 위축, 골 손상 또는 골 탈무기질화, 낮은 혈액 세포 수준 (예컨대 낮은 헤모글로빈 수준, 낮은 적혈구용적률 및/또는 낮은 적혈구 계수), 섬유증 또는 폐 고혈압 (예컨대 동맥성, 정맥성, 저산소성, 혈전색전성 또는 기타 폐 고혈압)을 수반하는 질환 또는 이상이 발병할 위험이 있거나 그것을 갖는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 골 형태형성 단백질 9 (BMP9) 신호전달에 영향을 미치는 데에 사용될 수도 있다.
제1 측면에서, 본 발명은
일부 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부가적인 아미노산 치환은 I11L, Y12F, L19K, E20D, S25T, L27V, R29P, E31Y, E33D, Q34K, L38R, Y41F, R45K, S47I, S48T, T50S, I51L, L53I, K56Q, F63I, T74K, E76D, N77S, Q79E 및 F89M으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 변이체는 아미노산 치환 E75K 및 부가적인 아미노산 치환 E20D 및 F63I를 함유한다.
일부 실시양태에서, 상기 변이체는 BMP9 결합을 감소시키는 아미노산 치환 E75K 및 부가적인 아미노산 치환을 함유한다. 상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, BMP9 결합을 감소시키는 부가적인 아미노산 치환은 T74K, E76D, N77S 및 Q79E이다.
일부 실시양태에서, 상기 변이체는 또한 하나 이상의 부가적인 아미노산 치환을 함유한다.
일부 실시양태에서, 상기 변이체는 부가적인 아미노산 치환 Y41F, R45K 및 K56Q를 함유한다. 일부 실시양태에서, 상기 변이체는 또한 부가적인 아미노산 치환 Y12F, L19K, E20D, R29P, E31Y, E33D, L38R 및 F63I를 함유한다.
일부 실시양태에서, 상기 변이체는 부가적인 아미노산 치환 S25T 및 S47I를 함유한다. 일부 실시양태에서, 상기 변이체는 부가적인 아미노산 치환 S48T를 함유한다.
일부 실시양태에서, 상기 변이체는 부가적인 아미노산 치환 R29P를 함유한다.
일부 실시양태에서, 상기 변이체는 부가적인 아미노산 치환 E31Y, E33D 및 Q34K를 함유한다.
일부 실시양태에서, 상기 변이체는 부가적인 아미노산 치환 Y12F, L19K 및 E20D를 함유한다.
일부 실시양태에서, 상기 변이체는 부가적인 아미노산 치환 E31Y, E33D 및 L38R을 함유한다.
일부 실시양태에서, 상기 변이체는 아미노산 치환 Q69T 및 E70D, 및 부가적인 아미노산 치환 I11L, L27V, Q34K, T50S, I51L, L53I 및 F89M을 함유한다.
일부 실시양태에서, 상기 변이체는 아미노산 치환 Q69D 및 E70T, 및 부가적인 아미노산 치환 I11L, L27V, Q34K, T50S, I51L, L53I 및 F89M을 함유한다.
일부 실시양태에서, 상기 변이체는 또한 아미노산 치환 E75K를 함유한다.
하기 실시양태 E1 내지 E59로서 본 발명의 기타 특징들을 기술한다.
E1. ActRIIB 변이체를 함유하며, 상기 변이체는
E2. X1이 I인 E1의 변이체.
E3. X1이 L인 E1의 변이체.
E4. X2가 F인 E1-E3 중 어느 하나의 변이체.
E5. X2가 Y인 E1-E3 중 어느 하나의 변이체.
E6. X3이 L인 E1-E5 중 어느 하나의 변이체.
E7. X3이 K인 E1-E5 중 어느 하나의 변이체.
E8. X4가 D인 E1-E7 중 어느 하나의 변이체.
E9. X4가 E인 E1-E7 중 어느 하나의 변이체.
E10. X5가 T인 E1-E9 중 어느 하나의 변이체.
E11. X5가 S인 E1-E9 중 어느 하나의 변이체.
E12. X6이 L인 E1-E11 중 어느 하나의 변이체.
E13. X6이 V인 E1-E11 중 어느 하나의 변이체.
E14. X7이 P인 E1-E13 중 어느 하나의 변이체.
E15. X7이 R인 E1-E13 중 어느 하나의 변이체.
E16. X8이 Y인 E1-E15 중 어느 하나의 변이체.
E17. X8이 E인 E1-E15 중 어느 하나의 변이체.
E18. X9가 D인 E1-E17 중 어느 하나의 변이체.
E19. X9가 E인 E1-E17 중 어느 하나의 변이체.
E20. X10이 K인 E1-E19 중 어느 하나의 변이체.
E21. X10이 Q인 E1-E19 중 어느 하나의 변이체.
E22. X11이 R인 E1-E21 중 어느 하나의 변이체.
E23. X11이 L인 E1-E21 중 어느 하나의 변이체.
E24. X12가 Y인 E1-E23 중 어느 하나의 변이체.
E25. X12가 F인 E1-E23 중 어느 하나의 변이체.
E26. X13이 R인 E1-E25 중 어느 하나의 변이체.
E27. X13이 K인 E1-E25 중 어느 하나의 변이체.
E28. X14가 S인 E1-E27 중 어느 하나의 변이체.
E29. X14가 I인 E1-E27 중 어느 하나의 변이체.
E30. X15가 S인 E1-E29 중 어느 하나의 변이체.
E31. X15가 T인 E1-E29 중 어느 하나의 변이체.
E32. X16이 S인 E1-E31 중 어느 하나의 변이체.
E33. X16이 T인 E1-E31 중 어느 하나의 변이체.
E34. X17이 I인 E1-E33 중 어느 하나의 변이체.
E35. X17이 L인 E1-E33 중 어느 하나의 변이체.
E36. X18이 I인 E1-E35 중 어느 하나의 변이체.
E37. X18이 L인 E1-E35 중 어느 하나의 변이체.
E38. X19가 K인 E1-E37 중 어느 하나의 변이체.
E39. X19가 Q인 E1-E37 중 어느 하나의 변이체.
E40. X20이 F인 E1-E39 중 어느 하나의 변이체.
E41. X20이 I인 E1-E39 중 어느 하나의 변이체.
E42. X21이 Q인 E1-E41 중 어느 하나의 변이체.
E43. X21이 T인 E1-E41 중 어느 하나의 변이체.
E44. X21이 D인 E1-E41 중 어느 하나의 변이체.
E45. X22가 E인 E1-E42 중 어느 하나의 변이체.
E46. X22가 D인 E1-E41 및 E43 중 어느 하나의 변이체.
E47. X22가 T인 E1-E41 및 E44 중 어느 하나의 변이체.
E48. X23이 K인 E1-E47 중 어느 하나의 변이체.
E49. X23이 T인 E1-E47 중 어느 하나의 변이체.
E50. X24가 K인 E1-E49 중 어느 하나의 변이체.
E51. X24가 E인 E1-E41, E43, E44, E46 및 E47-E49 중 어느 하나의 변이체.
E52. X25가 D인 E1-E51 중 어느 하나의 변이체.
E53. X25가 E인 E1-E51 중 어느 하나의 변이체.
E54. X26이 S인 E1-E53 중 어느 하나의 변이체.
E55. X26이 N인 E1-E53 중 어느 하나의 변이체.
E56. X27이 E인 E1-E55 중 어느 하나의 변이체.
E57. X27이 Q인 E1-E55 중 어느 하나의 변이체.
E58. X28이 F인 E1-E57 중 어느 하나의 변이체.
E59. X28이 M인 E1-E57 중 어느 하나의 변이체.
일부 실시양태에서, 상기 변이체는 서열식별번호: 2-15 중 어느 하나의 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 추가로 링커에 의해 폴리펩티드의 C-말단 (예컨대 변이체의 C-말단)에 융합된 Fc 도메인 단량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 Fc 도메인 단량체는 서열식별번호: 19의 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 이량체를 형성한다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 추가로 링커에 의해 폴리펩티드의 C-말단 (예컨대 변이체의 C-말단)에 융합된 야생형 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 야생형 Fc 도메인은 서열식별번호: 71의 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 추가로 링커에 의해 폴리펩티드의 C-말단 (예컨대 변이체의 C-말단)에 융합된, 아미노산 치환을 갖는 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 Fc 도메인은 이량체를 형성하지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 추가로 링커에 의해 폴리펩티드의 C-말단 (예컨대 변이체의 C-말단)에 융합된 알부민-결합 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 알부민-결합 펩티드는 서열식별번호: 72의 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 추가로 링커에 의해 폴리펩티드의 C-말단 (예컨대 변이체의 C-말단)에 융합된 피브로넥틴 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 피브로넥틴 도메인은 서열식별번호: 73의 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 추가로 링커에 의해 폴리펩티드의 C-말단 (예컨대 변이체의 C-말단)에 융합된 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 인간 혈청 알부민은 서열식별번호: 74의 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 링커는 아미노산 스페이서이다. 상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 상기 아미노산 스페이서는 GGG, GGGA (서열식별번호: 20), GGGG (서열식별번호: 22), GGGAG (서열식별번호: 52), GGGAGG (서열식별번호: 53) 또는 GGGAGGG (서열식별번호: 54)이다.
일부 실시양태에서, 상기 아미노산 스페이서는 GA, GS, GG, GGA, GGS, GGG, GGGS (서열식별번호: 21), GGGGA (서열식별번호: 23), GGGGS (서열식별번호: 24), GGGGG (서열식별번호: 25), GGAG (서열식별번호: 26), GGSG (서열식별번호: 27), AGGG (서열식별번호: 28), SGGG (서열식별번호: 29), GAGA (서열식별번호: 30), GSGS (서열식별번호: 31), GAGAGA (서열식별번호: 32), GSGSGS (서열식별번호: 33), GAGAGAGA (서열식별번호: 34), GSGSGSGS (서열식별번호: 35), GAGAGAGAGA (서열식별번호: 36), GSGSGSGSGS (서열식별번호: 37), GAGAGAGAGAGA (서열식별번호: 38), GSGSGSGSGSGS (서열식별번호: 39), GGAGGA (서열식별번호: 40), GGSGGS (서열식별번호: 41), GGAGGAGGA (서열식별번호: 42), GGSGGSGGS (서열식별번호: 43), GGAGGAGGAGGA (서열식별번호: 44), 및 GGSGGSGGSGGS (서열식별번호: 45), GGAGGGAG (서열식별번호: 46), GGSGGGSG (서열식별번호: 47), GGAGGGAGGGAG (서열식별번호: 48) 및 GGSGGGSGGGSG (서열식별번호: 49), GGGGAGGGGAGGGGA (서열식별번호: 50), GGGGSGGGGSGGGGS (서열식별번호: 51), AAAL (서열식별번호: 55), AAAK (서열식별번호: 56), AAAR (서열식별번호: 57), EGKSSGSGSESKST (서열식별번호: 58), GSAGSAAGSGEF (서열식별번호: 59), AEAAAKEAAAKA (서열식별번호: 60), KESGSVSSEQLAQFRSLD (서열식별번호: 61), GENLYFQSGG (서열식별번호: 62), SACYCELS (서열식별번호: 63), RSIAT (서열식별번호: 64), RPACKIPNDLKQKVMNH (서열식별번호: 65), GGSAGGSGSGSSGGSSGASGTGTAGGTGSGSGTGSG (서열식별번호: 66), AAANSSIDLISVPVDSR (서열식별번호: 67), GGSGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSGGGS (서열식별번호: 68), EAAAK (서열식별번호: 69) 또는 PAPAP(서열식별번호: 70)이다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 적어도 7일의 혈청 반감기를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 1종 이상의 ActRIIB 리간드 (예컨대 액티빈, 마이오스타틴, GDF-11 또는 BMP9)에 대해 야생형 ActRIIB에 비해 증가되거나 감소된 결합을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 200 pM 이상의 KD로 인간 골 형태형성 단백질 9 (BMP9)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 마이오스타틴에 결합하며, 인간 BMP9에 대해 감소되거나 약한 결합을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 인간 BMP9에 실질적으로 결합하지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 800 pM 이하의 KD로 인간 액티빈 A에 결합한다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 800 pM 이하의 KD로 인간 액티빈 B에 결합한다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 5 pM 이상의 KD로 인간 GDF-11에 결합한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 기술되는 폴리펩티드 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드)를 코딩하는 핵산 분자를 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 기술되는 핵산 분자를 포함하는 벡터를 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 기술되는 폴리펩티드를 발현하는 숙주 세포를 특징으로 하며, 여기서 상기 숙주 세포는 이전 2개의 측면에서 기술된 핵산 분자 또는 벡터를 포함하며, 상기 핵산 분자 또는 벡터는 숙주 세포 내에서 발현된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 기술되는 폴리펩티드의 제조 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 하기를 포함한다: a) 본원에서 기술되는 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공하는 것, 및 b) 폴리펩티드의 형성을 가능하게 하는 조건하에 숙주 세포 내에서 핵산 분자 또는 벡터를 발현시키는 것.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 특징으로 한다. 상기 제약 조성물의 일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터는 치료 유효량으로 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Fc 도메인 단량체 (예컨대 서열식별번호: 19의 서열)의 N- 또는 C-말단에 융합된 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 ActRIIB 변이체)를 각각 포함하는 2개의 동일한 폴리펩티드를 포함하는 구축물 (예컨대 동종이량체)을 특징으로 한다. 상기 2개의 폴리펩티드 중 2개의 Fc 도메인 단량체는 상호작용하여 구축물의 Fc 도메인을 형성한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Fc 도메인 단량체 (예컨대 서열식별번호: 19의 서열)의 N- 또는 C-말단에 융합된 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 ActRIIB 변이체)를 각각 포함하는 2개의 상이한 폴리펩티드를 포함하는 구축물 (예컨대 이종이량체)을 특징으로 한다. 상기 2개의 폴리펩티드 중 2개의 Fc 도메인 단량체는 상호작용하여 구축물의 Fc 도메인을 형성한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제지방 질량의 증가를 필요로 하는 대상체에서 제지방 질량을 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 근육 질량의 증가를 필요로 하는 대상체에서 근육 질량을 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
대상체에서 제지방 질량 또는 근육 질량을 증가시키는 방법의 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD), 안면견갑상완 근육 이영양증 (FSHD), 봉입체 근육염 (IBM), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 근육감소증 또는 암성 악액질을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 근육 질환을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 근육 질환은 DMD, FSHD, IBM, ALS, 근육감소증 또는 암성 악액질이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 근육의 무력 및 위축을 수반하는 질환 또는 이상을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 (예컨대 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9의 그의 내인성 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하는) 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이와 같은 측면의 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 이상은 DMD, FSHD, IBM, ALS, 근육감소증 또는 암성 악액질이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 DMD를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, DMD를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 FSHD를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, FSHD를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 IBM을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, IBM을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 ALS를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, ALS를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 근육감소증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 근육감소증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 암성 악액질을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 암성 악액질을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 골 무기질 밀도의 증가를 필요로 하는 대상체에서 골 무기질 밀도를 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 골 흡수의 감소를 필요로 하는 대상체에서 골 흡수를 감소시키는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 골 형성의 증가를 필요로 하는 대상체에서 골 형성을 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 골 강도의 증가를 필요로 하는 대상체에서 골 강도를 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 골절 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 골절 위험을 감소시키는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 일차 골다공증, 이차 골다공증, 골감소증, 골화석증, 골절, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실, 파제트병, 신장성 골이영양증, 치료-관련 골 손실, 식이-관련 골 손실, 비만의 치료와 연관된 골 손실, 저중력-관련 골 손실 또는 부동성-관련 골 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 골다공증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 골 질환을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 골 질환은 일차 골다공증, 이차 골다공증, 골감소증, 골화석증, 골절, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실, 파제트병, 신장성 골이영양증, 치료-관련 골 손실, 식이-관련 골 손실, 비만의 치료와 연관된 골 손실, 저중력-관련 골 손실 또는 부동성-관련 골 손실이다. 일부 실시양태에서, 골 질환은 골다공증이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 골 손상을 수반하는 질환 또는 이상을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 (예컨대 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9의 그의 내인성 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하는) 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이와 같은 측면의 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 이상은 일차 골다공증, 이차 골다공증, 골감소증, 골화석증, 골절, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실, 파제트병, 신장성 골이영양증, 치료-관련 골 손실, 식이-관련 골 손실, 비만의 치료와 연관된 골 손실, 저중력-관련 골 손실 또는 부동성-관련 골 손실이다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 이상은 골다공증이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 일차 골다공증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 일차 골다공증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 이차 골다공증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 이차 골다공증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 골감소증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 골감소증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 골절을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 골절을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 골암 또는 암 전이-관련 골 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 파제트병을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 파제트병을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 신장성 골이영양증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 신장성 골이영양증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 치료-관련 골 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 치료-관련 골 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 식이-관련 골 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 식이-관련 골 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 저중력-관련 골 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 저중력-관련 골 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 부동성-관련 골 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 부동성-관련 골 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 일차 골다공증은 연령-관련 골다공증 또는 호르몬-관련 골다공증이다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 이차 골다공증은 부동화-유발된 골다공증 또는 글루코코르티코이드-유발된 골다공증이다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 치료는 FGF-21 치료, GLP-1 치료, 암 요법, 또는 비만 또는 유형-2 당뇨병에 대한 치료이다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 식이-관련 골 손실은 구루병이다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 골절의 위험이 있다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 골 형성을 증가시킨다. 상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 골 흡수를 감소시킨다. 상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 골 손실을 감소시킨다. 상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 골모세포 활성 또는 골모세포생성을 증가시킨다. 상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 파골세포 활성을 감소시키거나, 파골세포생성을 감소시킨다. 상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 골절의 위험을 감소시킨다. 상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 골 강도를 증가시킨다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 골은 피질 골이다. 상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 골은 섬유주 골이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 섬유증의 감소 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 상기 대상체에서 섬유증을 감소시키거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 섬유증 진행의 지연 또는 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 상기 대상체에서 섬유증 진행을 지연시키거나 또는 억제하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 섬유증 발병 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 상기 대상체에서 섬유증 발병 위험을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 섬유증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 섬유증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 섬유증은 화학요법 약물-유발된 섬유증, 방사선-유발된 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증 (예컨대 만성 신장 질환과 관련된 섬유증), 각막 섬유증, 심장 섬유증, 골수 섬유증, 종격 섬유증, 복막뒤 섬유증, 관절섬유증, 골관절 섬유증, 조직 섬유증, 종양 간질, 결합조직형성 종양, 수술 유착, 비대성 반흔 또는 켈로이드이다.
상기한 측면들의 일부 실시양태에서, 섬유증은 상처, 화상, B형 또는 C형 간염 감염, 지방간 질환, 주혈흡충 감염, 신장 질환 (예컨대 만성 신장 질환), 심장 질환, 황반 변성, 크론병, 망막 또는 유리체 망막병증, 전신성 또는 국소성 피부경화증, 아테롬성동맥경화증 또는 재협착과 연관된 섬유증이다. 상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 섬유증은 만성 신장 질환에 기인한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 섬유증 또는 섬유증을 수반하는 질환 또는 이상을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 (예컨대 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9의 그의 내인성 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하는) 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이와 같은 측면의 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 이상은 화학요법 약물-유발된 섬유증, 방사선-유발된 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증 (예컨대 만성 신장 질환과 관련된 섬유증), 각막 섬유증, 심장 섬유증, 골수 섬유증, 종격 섬유증, 복막뒤 섬유증, 관절섬유증, 골관절 섬유증, 조직 섬유증, 종양 간질, 결합조직형성 종양, 수술 유착, 비대성 반흔 또는 켈로이드이다. 이와 같은 측면의 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 이상은 상처, 화상, B형 또는 C형 간염 감염, 지방간 질환, 주혈흡충 감염, 신장 질환 (예컨대 만성 신장 질환), 심장 질환, 황반 변성, 크론병, 망막 또는 유리체 망막병증, 전신성 또는 국소성 피부경화증, 아테롬성동맥경화증 또는 재협착과 연관된 섬유증이다. 이와 같은 측면의 일부 실시양태에서, 섬유증은 만성 신장 질환에 기인한다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 조직 섬유증은 근육 조직, 피부 표피, 피부 진피, 힘줄, 연골, 췌장 조직, 자궁 조직, 신경 조직, 고환, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 소장, 대장, 담관 및 장으로 이루어진 군에서 선택되는 조직에 영향을 미치는 섬유증이다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 섬유증 조직 또는 기관의 기능을 개선시킨다. 상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 섬유증의 진행을 지연시키거나 억제한다. 상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 섬유증의 1종 이상의 증상을 감소시킨다 (예컨대 그의 빈도 또는 중증도를 감소시킴).
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 적혈구 수준의 증가 (예컨대 헤모글로빈 수준, 적혈구 계수 또는 적혈구용적률의 증가)를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 상기 대상체에서 적혈구 수준을 증가 (예컨대 헤모글로빈 수준, 적혈구 계수 또는 적혈구용적률을 증가)시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 적혈구 형성의 촉진 또는 증가를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 상기 대상체에서 적혈구 형성을 촉진하거나 또는 증가시키는 방법을 특징으로 한다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 빈혈 또는 혈액 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 낮은 적혈구 수준 (예컨대 낮은 헤모글로빈 수준, 낮은 적혈구 계수 또는 낮은 적혈구용적률)을 수반하는 질환 또는 이상을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 (예컨대 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9의 그의 내인성 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하는) 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
상기한 측면의 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 이상은 빈혈 또는 혈액 손실이다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 빈혈 또는 혈액 손실은 암, 암 치료, 신장 질환 또는 부전 (예컨대 만성 신장 질환 또는 급성 신장 질환 또는 부전), 골수형성이상 증후군, 지중해빈혈증, 영양 결핍, 약제에 대한 부정적 반응, 염증성 또는 자가면역 질환, 비장비대, 포르피린증, 혈관염, 용혈, 골수 결함, 골수 이식, 당뇨병, 간 질환 (예컨대 급성 간 질환 또는 만성 간 질환), 출혈 (예컨대 급성 또는 만성 출혈), 감염, 혈색소병증, 약물 사용, 알콜 남용, 고령, 처그-스트라우스 증후군, 펠티 증후군, 이식편 대 숙주 질환, 조혈 줄기 세포 이식, 골수섬유증, 범혈구감소증, 진정 적혈구 무형성, 쉔라인-헤노흐 자반증, 슈와크만 증후군 (예컨대 슈와크만-다이아몬드 증후군), 수혈 금기, 수술, 외상, 상처, 궤양, 요로 출혈, 소화관 출혈, 빈번한 혈액 공여 또는 과다 월경 출혈과 연관된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 빈혈을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 빈혈을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상기 빈혈은 암, 암 치료, 신장 질환 또는 부전 (예컨대 만성 신장 질환 또는 급성 신장 질환 또는 부전), 골수형성이상 증후군, 지중해빈혈증, 영양 결핍, 약제에 대한 부정적 반응, 염증성 또는 자가면역 질환, 비장비대, 포르피린증, 혈관염, 용혈, 골수 결함, 골수 이식, 당뇨병, 간 질환 (예컨대 급성 간 질환 또는 만성 간 질환), 출혈 (예컨대 급성 또는 만성 출혈), 감염, 혈색소병증, 약물 사용, 알콜 남용, 고령, 처그-스트라우스 증후군, 펠티 증후군, 이식편 대 숙주 질환, 조혈 줄기 세포 이식, 골수섬유증, 범혈구감소증, 진정 적혈구 무형성, 쉔라인-헤노흐 자반증, 슈와크만 증후군 (예컨대 슈와크만-다이아몬드 증후군), 수혈 금기, 수술, 외상, 상처, 궤양, 요로 출혈, 소화관 출혈, 빈번한 혈액 공여 또는 과다 월경 출혈과 연관된다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 빈혈은 만성 신장 질환에 기인한다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 빈혈은 재생불량성 빈혈, 철 결핍성 빈혈, 비타민 결핍성 빈혈, 만성 질환의 빈혈, 골수 질환과 연관된 빈혈, 용혈성 빈혈, 겸상 적혈구성 빈혈, 소적혈구성 빈혈, 저색소성 빈혈, 철적혈모구성 빈혈, 다이아몬드 블랙판 빈혈, 판코니 빈혈, 또는 과량의 모세포를 동반하는 불응성 빈혈이다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 에리트로포이에틴 (EPO)을 사용한 치료에 잘 반응하지 않거나, 또는 EPO의 역효과에 대해 감수성이다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 적혈구 형성, 적혈구 계수, 헤모글로빈 수준 또는 적혈구용적률을 증가시킨다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 대상체의 혈액 수혈 필요를 감소시킨다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 폐 고혈압 (PH)의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 상기 대상체에서 폐 고혈압 (PH)을 예방하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 PH 발병 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 상기 대상체에서 PH 발병 위험을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 PH 진행의 지연 또는 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 상기 대상체에서 PH 진행을 지연시키거나 또는 억제하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 (예컨대 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9의 그의 내인성 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하는) 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 혈관 재형성을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 우심실 비대를 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드, 핵산 분자 또는 벡터, 또는 본원에서 기술되는 제약 조성물을 PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 의해, PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 폐 혈관 저항성을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, PH는 폐 동맥 고혈압 (PAH)이다. 일부 실시양태에서, PAH는 특발성 PAH이다. 일부 실시양태에서, PAH는 유전성 PAH이다. 일부 실시양태에서, PAH는 HIV 감염, 주혈흡충증, 간의 경변증, 선천성 심장 이상, 문맥 고혈압, 폐 정맥-폐색 질환, 폐 모세관 혈관종증, 결합 조직 장애, 자가면역 장애 (예컨대 피부경화증 또는 루푸스), 또는 약물 사용 또는 남용 (예컨대 코카인 또는 메탐페타민의 사용)과 연관된다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, PH는 정맥성 PH이다. 일부 실시양태에서, 상기 정맥성 PH는 좌심실 수축기 기능장애, 좌심실 확장기 기능장애, 심장 판막 질환, 선천성 심근병증, 또는 선천성 또는 후천성 폐 정맥 협착증과 연관된다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, PH는 저산소성 PH이다. 일부 실시양태에서, 상기 저산소성 PH는 만성 폐쇄성 폐 질환 (예컨대 공기증), 간질성 폐 질환, 수면-장애성 호흡 (예컨대 수면 무호흡), 폐 질환 (예컨대 폐 섬유증), 폐포 저환기 장애, 높은 고도에의 만성 노출 또는 발달 이상과 연관된다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, PH는 혈전색전성 PH이다. 일부 실시양태에서, 상기 혈전색전성 PH는 만성 혈전색전성 폐 고혈압, 폐 색전, 혈관육종, 동맥염, 선천성 폐 동맥 협착증 또는 기생충 감염과 연관된다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, PH는 기타 PH이다. 일부 실시양태에서, 상기 기타 PH는 혈액 질환 (예컨대 만성 용혈성 빈혈, 겸상 적혈구 질환), 전신 질환 (예컨대 사르코이드증, 폐 랑게르한스 세포 조직구증, 림프관근종증, 신경섬유종증 또는 혈관염), 대사 장애 (예컨대 글리코겐 저장 질환, 고셰병 또는 갑상선 질환), 폐 종양 혈전성 미세혈관병증, 섬유화 종격염, 만성 신장 부전 또는 분절성 폐 고혈압과 연관된다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 1종 이상의 PH 증상의 빈도 또는 중증도를 감소시킨다 (예컨대 숨참 (호흡곤란), 피로, 다리, 발, 배 (복수) 또는 목의 부기 (예컨대 부종), 가슴 통증 또는 압력, 레이싱 맥박(racing pulse) 또는 심계항진, 입술 또는 피부의 청색 색상 (청색증), 현기증 또는 실신 중 1종 이상의 중증도 또는 빈도를 감소시킴).
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 폐 혈관 재형성을 감소시킨다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 심장에서의 혈관 재형성을 감소시킨다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 우심실 비대를 감소시킨다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 폐 혈관 저항성을 감소시킨다 (예컨대 치료 전에 수득된 측정치에 비해 폐 혈관 저항성을 감소시킴).
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 6분 보행 시험에서의 수행능력을 개선시킨다 (예컨대 치료 전에 수득된 측정치에 비해 수행능력을 개선시킴).
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 액티빈 및/또는 마이오스타틴의 그의 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제한다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 상기 폴리펩티드, 핵산, 벡터 또는 제약 조성물은 근육 질량 및/또는 강도를 증가시키거나, 골 무기질 밀도를 증가시키거나, 골 흡수를 감소시키거나, 골 손실을 감소시키거나, 골 흡수 속도를 감소시키거나, 골 형성을 증가시키거나, 골 형성 속도를 증가시키거나, 파골세포 활성을 감소시키거나, 골모세포 활성을 증가시키거나, 골절의 위험을 감소시키거나, 골 강도를 증가시키거나, 섬유증을 감소시키거나, 섬유증의 발병을 예방하거나, 섬유증의 발병을 지연시키거나, 섬유증의 진행을 지연 또는 억제하거나, 섬유증이 발병할 위험을 감소시키거나, 섬유증의 1종 이상의 증상을 감소시키거나, 섬유증 조직 또는 기관의 기능을 개선시키거나, 적혈구 수준을 증가시키거나, 헤모글로빈 수준을 증가시키거나, 적혈구용적률을 증가시키거나, 수혈의 필요를 감소시키거나, 적혈구 형성을 증가시키거나, 적혈구 계수를 증가시키거나, 빈혈을 치료하거나, PH 예방을 증가시키거나, PH가 발병할 위험을 감소시키거나, 1종 이상의 PH 증상의 중증도 또는 빈도를 감소시키거나, PH의 발병을 지연시키거나, PH의 진행을 지연 또는 억제하거나, PH를 치료하거나, 폐 혈관 재형성을 감소시키거나, 심장에서의 혈관 재형성을 감소시키거나, 우심실 비대를 감소시키거나, 폐 혈관 저항성을 감소시키거나, 6분 보행 시험에서의 수행능력을 개선시키거나, 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 주거나, 또는 액티빈 및/또는 마이오스타틴의 그의 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하기에 충분한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PH는 PAH이다. 일부 실시양태에서, PH는 정맥성 PH이다. 일부 실시양태에서, PH는 저산소성 PH이다. 일부 실시양태에서, PH는 혈전색전성 PH이다. 일부 실시양태에서, PH는 기타 PH이다.
상기한 측면들 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 혈관 합병증을 야기하지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 혈관 투과성 또는 누출을 증가시키지 않는다.
정의
본원에서 사용될 때, "세포외 액티빈 수용체 유형 IIB (ActRIIB) 변이체"라는 용어는 야생형 세포외 ActRIIB (예컨대 하기에 나타낸 서열식별번호: 18 서열의 볼드체 부분)에 비해 적어도 하나의 아미노산 치환을 갖는, 단일 막횡단 수용체인 ActRIIB의 가용성 세포외 부분을 포함하는 펩티드를 지칭한다. 야생형 인간 ActRIIB의 서열을 하기에 나타내며 (서열식별번호: 18), 신호 펩티드는 이탤릭체이고, 세포외 부분은 볼드체이다.
야생형 인간 ActRIIB (서열식별번호: 18):
세포외 ActRIIB 변이체는 서열식별번호: 1-15 중 어느 하나의 서열을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체는 서열식별번호: 2-15 (표 2) 중 어느 하나의 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체는 야생형 세포외 ActRIIB (서열식별번호: 17)의 서열에 대해 적어도 85 % (예컨대 적어도 85 %, 87 %, 90 %, 92 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 또는 그 이상)의 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다.
본원에서 사용될 때, "링커"라는 용어는 2개의 요소 사이의 연결구, 예컨대 펩티드 또는 단백질 도메인을 지칭한다. 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 잔기에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함할 수 있다. 상기 잔기는 폴리펩티드의 안정성을 증가시키거나 약동학적 특성을 개선시킬 수 있다. 상기 잔기 (예를 들어 Fc 도메인 단량체, 야생형 Fc 도메인, 아미노산 치환 (예컨대 이량체화를 감소시키는 하나 이상의 치환)을 갖는 Fc 도메인, 알부민-결합 펩티드, 피브로넥틴 도메인 또는 인간 혈청 알부민)는 링커에 의해 폴리펩티드에 융합될 수 있다. 링커는 공유 결합 또는 스페이서일 수 있다. "결합"이라는 용어는 화학 결합, 예컨대 아미드 결합 또는 디술피드 결합, 또는 화학 반응으로부터 생성되는 임의 종류의 결합, 예컨대 화학적 접합을 지칭한다. "스페이서"라는 용어는 2개의 요소, 예컨대 펩티드 또는 단백질 도메인들 사이에 출현하여 상기 2개의 요소 사이에 간격 및/또는 유연성을 제공하는 잔기 (예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 중합체) 또는 아미노산 서열 (예컨대 1-200개 아미노산 서열)을 지칭한다. 아미노산 스페이서는 (예컨대 폴리펩티드 백본을 통해 이격된 펩티드에 융합되는) 폴리펩티드 일차 서열의 일부이다. 예컨대 Fc 도메인을 형성하는 2개 힌지 영역 사이에서의 디술피드 결합의 형성은 링커로 간주되지 않는다.
본원에서 사용될 때, "Fc 도메인"이라는 용어는 2개의 Fc 도메인 단량체의 이량체를 지칭한다. Fc 도메인은 적어도 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 인간 Fc 도메인에 대해 적어도 80 %의 서열 동일성 (예컨대 적어도 85 %, 90 %, 95 %, 97 % 또는 100 %의 서열 동일성)을 갖는다. Fc 도메인 단량체는 제2 및 제3 항체 불변 도메인 (CH2 및 CH3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인 단량체는 힌지 도메인도 포함한다. Fc 도메인은 항원-인식 영역으로 작용할 수 있는 임의의 이뮤노글로불린 부분, 예컨대 가변 도메인 또는 상보성 결정 영역 (CDR)은 포함하지 않는다. 야생형 Fc 도메인에서, 2개의 Fc 도메인 단량체는 2개 CH3 항체 불변 도메인 사이의 상호작용은 물론, 2개 이량체화 Fc 도메인 단량체의 힌지 도메인들 사이에 형성되는 하나 이상의 디술피드 결합에 의해 이량체화된다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 통상적으로 "사멸된 Fc 도메인"의 것으로서 이펙터 기능이 결핍되도록 돌연변이될 수 있다. 특정 실시양태에서, Fc 도메인 중 Fc 도메인 단량체 각각은 Fc 도메인과 Fcγ 수용체 사이의 상호작용 또는 결합이 감소되도록 CH2 항체 불변 도메인에 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 Fc 도메인 이량체화를 감소시키거나 억제하는 하나 이상의 아미노산 치환을 함유한다. Fc 도메인은 IgG, IgE, IgM, IgA 또는 IgD를 포함한 임의의 이뮤노글로불린 항체 동형일 수 있다. 또한, Fc 도메인은 IgG 아형 (예컨대 IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3 또는 IgG4)일 수 있다. Fc 도메인은 비-자연 발생 Fc 도메인, 예컨대 재조합 Fc 도메인일 수도 있다.
본원에서 사용될 때, "알부민-결합 펩티드"라는 용어는 혈청 알부민에 대한 친화성이 있으며 거기에 결합하는 기능을 하는 12 내지 16개 아미노산의 아미노산 서열을 지칭한다. 알부민-결합 펩티드는 상이한 기원, 예컨대 인간, 마우스 또는 래트의 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 알부민-결합 펩티드는 DICLPRWGCLW (서열식별번호: 72)의 서열을 갖는다.
본원에서 사용될 때, "내인성"이라는 용어는 특정 생물체 (예컨대 인간) 또는 생물체 내의 특정 위치 (예컨대 기관, 조직, 또는 세포, 예컨대 인간 세포, 예컨대 인간 모발 세포)에서 자연적으로 발견되는 분자 (예컨대 폴리펩티드, 핵산 또는 보조인자)를 기술한다.
본원에서 사용될 때, "피브로넥틴 도메인"이라는 용어는 예를 들어 인테그린과 같은 막-연장 수용체 단백질, 및 콜라겐 및 피브린과 같은 세포외 매트릭스 성분에 결합하는 세포외 매트릭스의 고분자량 당단백질 또는 그의 단편을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 피브로넥틴 도메인은 유니프로트(UniProt) 식별번호: P02751 서열의 아미노산 610-702를 갖는 피브로넥틴 유형 III 도메인 (서열식별번호: 73)이다. 다른 실시양태에서, 피브로넥틴 도메인은 아드넥틴 단백질이다.
본원에서 사용될 때, "인간 혈청 알부민"이라는 용어는 인간 혈장에 존재하는 알부민 단백질을 지칭한다. 인간 혈청 알부민은 혈액에 가장 풍부한 단백질이다. 그것은 혈액 혈청 단백질의 약 절반을 구성한다. 일부 실시양태에서, 인간 혈청 알부민은 유니프로트 식별번호: P02768 (서열식별번호: 74)의 서열을 갖는다.
본원에서 사용될 때, "융합된"이라는 용어는 화학적 접합, 재조합 수단 및 화학 결합, 예컨대 아미드 결합을 포함한 수단에 의한 2개 이상의 요소, 성분 또는 단백질 도메인, 예컨대 펩티드 또는 폴리펩티드의 조합 또는 결합을 기술하는 데에 사용된다. 예를 들어, 일렬 연속 단일 펩티드 2개는 화학적 접합, 화학 결합, 펩티드 링커 또는 임의의 다른 공유 연결 수단을 통해 융합되어 하나의 연속되는 단백질 구조, 예컨대 폴리펩티드를 형성할 수 있다. 본원에서 기술되는 폴리펩티드의 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)는 링커에 의해 잔기 (예를 들어 Fc 도메인 단량체 (예컨대 서열식별번호: 19의 서열), 야생형 Fc 도메인 (예컨대 서열식별번호: 71의 서열), 아미노산 치환 (예컨대 이량체화를 감소시키는 하나 이상의 치환)을 갖는 Fc 도메인, 알부민-결합 펩티드 (예컨대 서열식별번호: 72의 서열), 피브로넥틴 도메인 (예컨대 서열식별번호: 73의 서열) 또는 인간 혈청 알부민 (예컨대 서열식별번호: 74의 서열))의 N- 또는 C-말단에 일렬 연속으로 융합될 수 있다. 예를 들어, 세포외 ActRIIB 변이체는 펩티드 링커에 의해 잔기 (예를 들어 Fc 도메인 단량체, 야생형 Fc 도메인, 아미노산 치환 (예컨대 이량체화를 감소시키는 하나 이상의 치환)을 갖는 Fc 도메인, 알부민-결합 펩티드, 피브로넥틴 도메인 또는 인간 혈청 알부민)에 융합되는데, 펩티드 링커의 N-말단은 화학 결합, 예컨대 펩티드 결합을 통해 세포외 ActRIIB 변이체의 C-말단에 융합되며, 펩티드 링커의 C-말단은 화학 결합, 예컨대 펩티드 결합을 통해 잔기 (예를 들어 Fc 도메인 단량체, 야생형 Fc 도메인, 아미노산 치환 (예컨대 이량체화를 감소시키는 하나 이상의 치환)을 갖는 Fc 도메인, 알부민-결합 펩티드, 피브로넥틴 도메인 또는 인간 혈청 알부민)의 N-말단에 융합된다.
본원에서 사용될 때, "골 무기질 밀도 (BMD)", "골 밀도" 및 "골 질량"이라는 용어는 골 조직에서의 골 무기질 (예컨대 칼슘) 양의 척도를 지칭한다. BMD는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있는 충분히 확립되어 있는 임상 기술들에 의해 (예컨대 단일-1 또는 이중-에너지 광자 또는 X-선 흡수측정법에 의해) 측정될 수 있다. BMD의 개념이 골 부피 당 무기질의 질량에 관한 것이기는 하지만, 임상적으로는 영상화시 골 표면 제곱 센티미터 당 광학 밀도에 따른 대체물에 의해 그것이 측정된다. BMD 측정치는 임상 의료에서 골다공증 및 골절 위험의 간접 지표로 사용되고 있다. 일부 실시양태에서, BMD 시험 결과는 T-점수로 제공되는데, 여기서 T-점수는 건강한 30-세 성인의 이상적이거나 최대한인 골 무기질 밀도와 비교한 대상체의 BMD를 나타낸다. 0의 점수는 BMD가 건강한 젊은 성인의 정상적인 참조 값과 동일하다는 것을 나타낸다. 대상체의 측정된 BMD와 건강한 젊은 성인의 참조 값 사이의 차이는 표준 편차 단위 (SD)로 측정된다. 이에 따라, +1 SD와 -1 SD 사이의 T-점수는 정상적인 BMD를 나타낼 수 있으며, -1 SD와 -2.5 SD 사이의 T-점수는 낮은 골 질량 (예컨대 골감소증)을 나타낼 수 있고, -2.5 SD 미만의 T-점수는 골다공증 또는 중증 골다공증을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 본 발명의 폴리펩티드, 그와 같은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 또는 그와 같은 핵산 분자를 포함하는 벡터는 그를 필요로 하는 대상체에게 투여되며, 환자는 낮은 골 질량 (예컨대 -1 SD 내지 -2.5 SD 사이의 T-점수)을 갖고 있다. 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 본 발명의 폴리펩티드, 그와 같은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 또는 그와 같은 핵산 분자를 포함하는 벡터는 그를 필요로 하는 대상체에게 투여되며, 환자는 골다공증 (예컨대 -2.5 SD 미만의 T-점수)을 갖고 있다. 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 본 발명의 폴리펩티드, 그와 같은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 또는 그와 같은 핵산 분자를 포함하는 벡터의 투여는 대상체를 그의 BMD를 증가시키는 것에 의해 치료한다. 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 본 발명의 폴리펩티드, 그와 같은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 또는 그와 같은 핵산 분자를 포함하는 벡터의 투여는 대상체의 BMD를 증가시킴으로써, 대상체의 T-점수 증가를 발생시킨다 (예컨대 0.1 이상, 0.2 이상, 0.3 이상, 0.4 이상, 0.5 이상, 1.0 이상 또는 2.0 이상의 대상체 T-점수 증가를 발생시킴).
본원에서 사용될 때, "골 강도"라는 용어는 골 무기질 밀도 이외의 골 품질에 의해 결정되는 골의 측정치를 지칭한다. 골 품질은 골 형상구조, 미세구조, 및 성분 조직의 특성에 의해 영향을 받는다. 골 강도는 골의 골절 위험을 평가하는 데에 사용될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "골 질환"이라는 용어는 골 손상 (예컨대 골 무기질 밀도의 감소, 골 강도의 감소 및/또는 골 손실)을 특징으로 하는 이상을 지칭한다. 그와 같은 질환 또는 이상은 골모세포 및/또는 파골세포 활성의 불균형 (예컨대 골 흡수의 증가 또는 골 형성의 감소)에 의해 야기될 수 있다. 골 질환에는 일차 골다공증, 이차 골다공증, 골감소증, 골화석증, 골절, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실 (예컨대 다발성 골수종과 연관된 골 손실), 파제트병, 신장성 골이영양증, 치료-관련 골 손실, 식이-관련 골 손실, 비만의 치료와 연관된 골 손실, 저중력-관련 골 손실 및 부동성-관련 골 손실이 포함된다.
본원에서 사용될 때, "골 재형성" 또는 "골 대사"라는 용어는 별도의 오래된 골 부분들을 새롭게 합성되는 단백질성 매트릭스 패킷(packet)으로 대체하는 것에 의해 골 강도 및 이온 항상성을 유지하기 위한 과정을 지칭한다. 골은 파골세포에 의해 흡수되며, 골화로 지칭되는 과정에서 골모세포에 의해 침착된다. 골세포 활성은 이와 같은 과정에서 핵심적인 역할을 한다. 골 질량의 감소를 발생시키는 이상은 흡수의 증가 또는 골화의 감소 중 어느 하나에 의해 야기될 수 있다. 건강한 개체에서, 어린 시절에는 골 형성이 흡수를 초과한다. 노화 과정이 이루어지면서는, 흡수가 형성을 초과한다. 폐경과 관련된 에스트로겐 결핍으로 인하여, 골 흡수 속도는 또한 폐경-후 노령 여성에서 통상적으로 훨씬 더 높다.
본원에서 사용될 때, "골 흡수" 또는 "골 이화 활성"이라는 용어는 파골세포가 골 내 조직을 분해시켜 무기질을 방출함으로써 골 조직으로부터 혈액으로의 무기질 (예컨대 칼슘)의 전달을 발생시키는 과정을 지칭한다. 증가된 골 흡수 속도는 폐경-후 여성에서의 것을 포함한 노화와 연관된다. 높은 골 흡수 속도 또는 골화 속도를 초과하는 골 흡수 속도는 골감소증 및 골다공증을 포함한 골 무기질 밀도 감소와 같은 골 장애와 연관되며, 골 손실을 발생시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 본 발명의 폴리펩티드, 그와 같은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 또는 그와 같은 핵산 분자를 포함하는 벡터는 대상체에서의 골 흡수 (예컨대 대상체에서의 골 흡수의 양 또는 속도)를 감소시키기 위해 (예컨대 골 손실을 감소시키기 위해) 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
본원에서 사용될 때, "골 형성", "골화", "골생성" 또는 "골 동화 활성"이라는 용어는 골모세포에 의해 새로운 골 조직을 형성하는 과정을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 본 발명의 폴리펩티드, 그와 같은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 또는 그와 같은 핵산 분자를 포함하는 벡터는 골 형성을 증가시키기 위해 (예컨대 대상체에서 골 형성 또는 골생성의 양 또는 속도를 증가시키기 위해) 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 골 형성 속도의 감소, 또는 골 흡수 속도에 의해 능가된 골 형성 속도는 골 손실을 발생시킬 수 있다.
본원에서 사용될 때, "증가시키는 것" 및 "감소시키는 것"이라는 용어는 그것을 조절하여 각각 참조에 비해 더 크거나 더 적은 양의 측정기준의 기능, 발현 또는 활성을 발생시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 기술되는 방법에서의 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 본 발명 폴리펩티드의 투여 후, 본원에서 기술되는 바와 같은 측정기준인 마커 (예컨대 제지방 질량)의 양은 투여 전 마커의 양에 비해 대상체에서 증가되거나 감소될 수 있다. 일반적으로, 측정기준은 투여 후 투여가 언급되는 효과를 나타내었을 시점, 예컨대 치료 요법이 개시된 후 적어도 1주, 1개월, 3개월 또는 6개월에 측정된다.
본원에서 사용될 때, "섬유증"이라는 용어는 과도한 섬유질 결합 조직 형성의 병리학적 과정을 지칭한다. 섬유증은 임의의 특정 조직에서의 섬유모세포 축적, 및 정상적인 침착을 넘어서는 콜라겐 침착을 특징으로 한다. 조직의 염증 또는 손상에 반응하여, 근처의 섬유모세포는 상처로 이동하여, 증식한 후, 다량의 콜라겐성 세포외 매트릭스를 생성시킬 수 있다. 손상에 반응하여 섬유증이 발생하는 경우, "반흔형성"이라는 용어가 동의어로 사용될 수 있다. 섬유증은 예컨대 폐, 피부, 간, 신장, 심장, 안구, 힘줄, 연골, 췌장 조직, 자궁 조직, 신경 조직, 고환, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 소장 및 대장, 담관 및 장을 포함한 많은 신체 조직에서 발생할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "폐 고혈압" 또는 "PH"라는 용어는 심장과 폐 사이 혈압의 증가를 특징으로 하는 질환을 지칭하는 것으로, 폐 동맥 (폐 동맥 고혈압), 폐 정맥 또는 폐 모세관에서의 혈압의 증가를 포함할 수 있다. 폐 고혈압은 수많은 증상들, 숨참 (호흡곤란), 피로, 다리, 발, 배 (복수) 또는 목의 부기 (예컨대 부종), 가슴 통증 또는 압력, 레이싱 맥박 또는 심계항진, 입술 또는 피부의 청색 색상 (청색증), 현기증 또는 실신을 나타낼 수 있다. PH는 또한 운동 내성 감소를 특징으로 하며, 심장 부전으로 이어질 수 있다.
본원에서 사용될 때, "폐 동맥 고혈압" 또는 "PAH"라는 용어는 종종 반흔형성, 및 폐 동맥 혈압의 증가에 의해 야기되는 소형 폐 동맥에서의 협소화 또는 폐쇄를 특징으로 하는 형태의 폐 고혈압을 지칭한다. PAH는 WHO 그룹 I PH로도 알려져 있다. PAH는 정상적인 폐 동맥 모세관 쐐기 압력을 동반한 휴지시 25 mmHg를 초과하는 평균 폐 동맥 압력의 폐 동맥에서의 혈압 증가를 기준으로 진단될 수 있다. PAH는 모두 활동시 악화되는 숨참, 현기증, 실신 및 기타 증상으로 이어질 수 있다. PAH는 운동 내성의 현저한 감소 및 심장 부전을 동반하는 심각한 질환일 수 있다. 두 가지 주요 유형의 PAH에는 특발성 PAH (예컨대 선행 요인이 확인되어 있지 않은 PAH) 및 유전성 PAH (예컨대 BMPR2, ALK1, SMAD9, 카베올린 1, KCNK3 또는 EIF2AK4에서의 돌연변이와 연관된 PAH)가 포함된다. 가족성 PAH 사례 중 70 %에서, BMPR2 유전자에 돌연변이가 위치한다. PAH 발병의 위험 인자에는 PAH 가족력, 약물 사용 (예컨대 메탐페타민 또는 코카인 사용), 감염 (예컨대 HIV 감염 또는 주혈흡충증), 간의 경변증, 선천성 심장 이상, 문맥 고혈압, 폐 정맥-폐색 질환, 폐 모세관 혈관종증, 또는 결합 조직/자가면역 장애 (예컨대 피부경화증 또는 루푸스)가 포함된다.
본원에서 사용될 때, "정맥성 폐 고혈압" 및 "정맥성 PH"라는 용어는 좌심장 질환에 이차적인 형태의 폐 고혈압을 지칭한다. 정맥성 PH는 WHO 그룹 II PH로도 알려져 있다. 정맥성 PH는 좌심실 수축기 기능장애 (예컨대 좌심실의 부전), 좌심실 확장기 기능장애, 심장 판막 질환 (예컨대 승모 판막 또는 대동맥 판막 질환), 선천성 심근병증, 또는 선천성/후천성 폐 정맥 협착증과 연관되거나 그에 의해 야기될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "저산소성 폐 고혈압" 및 "저산소성 PH"라는 용어는 폐 질환 또는 만성 저산소증에 기인하는 형태의 폐 고혈압을 지칭한다. 이와 같은 형태의 PH는 WHO 그룹 III PH로도 알려져 있다. 저산소성 PH는 만성 폐쇄성 폐 질환 (예컨대 공기증), 간질성 폐 질환, 수면-장애성 호흡 (예컨대 수면 무호흡), 폐 질환 (예컨대 폐 섬유증), 폐포 저환기 장애, 높은 고도에의 만성 노출 또는 발달 이상과 연관되거나 그에 의해 야기될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "혈전색전성 폐 고혈압" 및 "혈전색전성 PH"라는 용어는 만성 동맥 폐쇄 (예컨대 혈액 응고물)와 관련된 형태의 폐 고혈압을 지칭한다. 혈전색전성 PH는 WHO 그룹 IV PH로도 알려져 있다. 혈전색전성 PH는 만성 혈전색전성 폐 고혈압, 또는 기타 폐 동맥 폐쇄 (예컨대 폐 색전, 혈관육종, 동맥염, 선천성 폐 동맥 협착증 또는 기생충 감염)와 연관되거나 그에 의해 야기될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "기타 폐 고혈압" 및 "기타 PH"라는 용어는 불분명하거나 다인성인 메커니즘을 갖는 형태의 폐 고혈압을 지칭한다. 이와 같은 형태의 PH는 WHO 그룹 V PH로 범주화되어 있다. 기타 PH는 혈액 질환 (예컨대 만성 용혈성 빈혈, 겸상 적혈구 질환), 전신 질환 (예컨대 사르코이드증, 폐 랑게르한스 세포 조직구증, 림프관근종증, 신경섬유종증 또는 혈관염), 대사 장애 (예컨대 글리코겐 저장 질환, 고셰병 또는 갑상선 질환), 폐 종양 혈전성 미세혈관병증, 섬유화 종격염, 만성 신장 부전 또는 분절성 폐 고혈압과 연관되거나 그에 의해 야기될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "적혈구 수준을 증가시키다" 및 "적혈구 형성을 촉진하다"라는 용어는 적혈구용적률, 적혈구 계수 및 헤모글로빈 측정치와 같이 임상적으로 관찰가능한 측정기준을 지칭하는 것으로, 그와 같은 변화가 발생하는 메커니즘과 관련하여 중립이고자 하는 것이다. 본원에서 사용될 때의 "낮은 적혈구 수준"이라는 용어는 대상체의 연령 및 성에서 정상으로 간주되는 값 범위 미만인 적혈구 계수, 적혈구용적률 및 헤모글로빈 측정치를 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "적혈구 형성" 및 "적혈구 생성"이라는 용어는 골수에서 적혈구가 생성되는 적혈구생성 과정과 같은 적혈구의 생성을 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "빈혈"이라는 용어는 감소된 혈중 산소 수준으로 이어지는 헤모글로빈 또는 적혈구의 모든 이상을 지칭한다. 빈혈은 적혈구 및/또는 헤모글로빈의 비정상적인 생성, 프로세싱 또는 성능과 연관될 수 있다. 빈혈이라는 용어는 정상적인 혈중 수준에 비한 혈액 중 적혈구의 수 및/또는 헤모글로빈의 수준에 있어서의 임의의 감소를 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "퍼센트 (%) 동일성"이라는 용어는 서열들을 정렬하고 필요에 따라 갭을 도입하여 최대 % 동일성을 달성한 후의 (즉 비교 목적으로, 최적 정렬을 위해 후보 및 참조 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭이 도입될 수 있으며, 비-상동성 서열은 무시될 수 있음), 참조 서열의 아미노산 (또는 핵산) 잔기와 동일한 후보 서열 아미노산 (또는 핵산) 잔기의 백분율을 지칭한다. % 동일성을 결정할 목적의 정렬은 관련 기술분야의 기술에 속하는 다양한 방식으로, 예를 들어 블라스트(BLAST), 얼라인(ALIGN) 또는 멕얼라인(Megalign) (디엔에이스타(DNASTAR) 사) 소프트웨어와 같은 공적으로 입수가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 비교되는 서열들의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데에 필요한 소정의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터들을 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 주어진 참조 서열 (대안적으로는 주어진 참조 서열에 대한, 그와의, 또는 그에 대한 특정 % 아미노산 (또는 핵산) 서열 동일성을 갖거나 그것을 포함하는 주어진 후보 서열로 표현될 수 있음)에 대한, 그와의, 또는 그에 대한 주어진 후보 서열의 % 아미노산 (또는 핵산) 서열 동일성은 하기와 같이 계산되며:
100 × (A/B의 분율)
식 중, A는 후보 서열과 참조 서열의 정렬에서 동일한 것으로 평가된 아미노산 (또는 핵산) 잔기의 수이고, B는 참조 서열에서의 아미노산 (또는 핵산) 잔기의 총 수이다. 후보 서열의 길이가 참조 서열의 길이와 동일하지 않은 일부 실시양태에서는, 참조 서열에 대한 후보 서열의 % 아미노산 (또는 핵산) 서열 동일성이 후보 서열에 대한 참조 서열의 % 아미노산 (또는 핵산) 서열 동일성과 동일하지 않게 된다.
특정 실시양태에서, 후보 서열과의 비교를 위해 정렬된 참조 서열은 후보 서열이 후보 서열의 전체 길이 또는 후보 서열의 연속되는 아미노산 (또는 핵산) 잔기들 중 선택된 일부에 걸쳐 50 % 내지 100 %의 동일성을 나타낸다는 것을 보여줄 수 있다. 비교 목적으로 정렬된 후보 서열의 길이는 참조 서열 길이의 적어도 30 %, 예를 들어 적어도 40 %, 예컨대 적어도 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % 또는 100 %이다. 후보 서열의 한 위치가 참조 서열의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 (또는 핵산) 잔기로 점유되어 있는 경우라면, 분자들은 그 위치에서 동일한 것이다.
본원에서 사용될 때, "혈청 반감기"라는 용어는 대상체에의 치료용 단백질 투여라는 맥락에서 대상체에서의 단백질 혈장 농도가 절반만큼 감소되는 데에 필요한 시간을 지칭한다. 단백질은 혈류로부터 재분배 또는 정화되거나, 또는 예컨대 단백질분해에 의해 분해될 수 있다. 본원에서 기술되는 바와 같이, 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드는 인간에서 7일의 혈청 반감기를 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "제지방 질량"이라는 용어는 예컨대 제지방 질량, 체지방 및 체액을 포함하는 신체 조성 중 구성요소를 지칭한다. 보통 제지방 질량은 총 체중에서 체지방 및 체액의 중량을 차감하는 것에 의해 계산된다. 통상적으로, 대상체의 제지방 질량은 총 체중의 60 % 내지 90 % 사이이다. 본 발명에서, 대상체에의 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드, 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자, 또는 그와 같은 핵산 분자를 포함하는 벡터의 투여는 대상체의 제지방 질량을 증가시킨다.
본원에서 사용될 때, "친화성" 또는 "결합 친화성"이라는 용어는 2개의 분자 사이의 결합 상호작용 강도를 지칭한다. 일반적으로, 결합 친화성은 한 분자와 그의 결합 상대물, 예컨대 세포외 ActRIIB 변이체와 BMP9 또는 액티빈 A 사이의 비-공유 상호작용의 총합 강도를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 결합 친화성은 결합 쌍 구성원들 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화성을 지칭한다. 2개의 분자 사이의 결합 친화성은 보통 해리 상수 (KD) 또는 친화성 상수 (KA)로 기술된다. 서로에 대해 낮은 결합 친화성을 갖는 2개의 분자는 일반적으로 느리게 결합하며, 용이하게 해리되는 경향이 있고, 큰 KD를 나타낸다. 서로에 대해 높은 친화성을 갖는 2개의 분자는 일반적으로 용이하게 결합하며, 더 오래 결합되어 유지되는 경향이 있고, 작은 KD를 나타낸다. 상호작용하는 2개의 분자의 KD는 관련 기술분야에 잘 알려져 있는 방법 및 기술, 예컨대 표면 플라스몬 공명을 사용하여 결정될 수 있다. KD는 koff/kon의 비로 계산된다.
본원에서 사용될 때, "근육 질량"이라는 용어는 신체 조성의 구성요소를 지칭한다. 보통 근육 질량은 총 체중에서 체지방 및 체액의 중량을 차감하는 것에 의해 계산된다. 근육 질량의 백분율은 대상체의 유전적 구성, 연령, 인종 및 건강 상태 등에 따라 개체간에 크게 달라질 수 있다. 통상적으로, 대상체의 근육 질량은 총 체중의 20 % 내지 50 % 사이일 수 있다.
본원에서 사용될 때, "마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 것"이라는 구는 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9의 그의 수용체, 예를 들어 ActRIIA, ActRIIB 및 BMPRII (예컨대 내인성 ActRIIB)에 대한 결합을 변화시키는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드는 그의 수용체, 예를 들어 ActRIIA, ActRIIB 및 BMPRII (예컨대 내인성 ActRIIB)에 대한 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9의 결합을 감소시키거나 억제한다. 본원에서 기술되는 바와 같이, 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 본 발명의 폴리펩티드는 BMP9에 대해 약한 결합 친화성 (예컨대 200 pM 이상의 KD)을 가질 수 있다.
본원에서 사용될 때, "혈관 합병증"이라는 용어는 혈관 장애 또는 임의의 혈관 손상, 예컨대 혈관 벽의 손상을 지칭한다. 혈관 벽의 손상은 혈관 투과성 또는 누출의 증가를 야기할 수 있다. "혈관 투과성 또는 누출"이라는 용어는 혈관 내 및 외로 소형 분자, 단백질 및 세포의 흐름을 허용하는 혈관 벽의 능력을 지칭한다. 혈관 투과성 또는 누출의 증가는 혈관 벽에 라이닝되어 있는 내피 세포들 사이 갭의 증가 (예컨대 갭의 크기 및/또는 수의 증가), 및/또는 혈관 벽의 얇아짐에 의해 야기될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "폴리펩티드"라는 용어는 단량체가 아미드 결합을 통해 서로 공유 접합되어 있는 아미노산 잔기인 단일의 중합체를 기술하는 것이다. 폴리펩티드는 자연 발생, 재조합 또는 합성에 의해 제조되는 것 중 어느 하나인 임의의 아미노산 서열을 포괄하고자 하는 것이다.
본원에서 사용될 때, "동종이량체"라는 용어는 2개의 동일한 거대분자, 예컨대 단백질 또는 핵산에 의해 형성되는 분자 구축물을 지칭한다. 상기 2개의 동일한 단량체는 공유 결합 또는 비-공유 결합에 의해 동종이량체를 형성할 수 있다. 예를 들어, Fc 도메인은 2개의 Fc 도메인 단량체가 동일한 서열을 함유하는 경우 2개의 Fc 도메인 단량체의 동종이량체일 수 있다. 또 다른 예에서, Fc 도메인 단량체에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 동종이량체의 Fc 도메인을 형성하는 2개의 Fc 도메인 단량체의 상호작용을 통해 동종이량체를 형성할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "이종이량체"라는 용어는 2개의 상이한 거대분자, 예컨대 단백질 또는 핵산에 의해 형성되는 분자 구축물을 지칭한다. 상기 2개의 단량체는 공유 결합 또는 비-공유 결합에 의해 이종이량체를 형성할 수 있다. 예를 들어, Fc 도메인 단량체에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 이종이량체의 Fc 도메인을 형성하는 각각 상이한 ActRIIB 변이체에 융합되는 2개의 Fc 도메인 단량체의 상호작용을 통해 이종이량체를 형성할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "숙주 세포"라는 용어는 그의 상응하는 핵산으로부터 단백질을 발현하는 데에 필요한 필수 세포 구성요소, 예컨대 소기관들을 포함하는 비히클을 지칭한다. 상기 핵산은 통상적으로 관련 기술분야에 알려져 있는 통상의 기술 (형질전환, 형질감염, 전기천공, 칼슘 포스페이트 침전, 직접 미세주사 등)에 의해 숙주 세포로 도입될 수 있는 핵산 벡터 내에 포함된다. 숙주 세포는 원핵 세포, 예컨대 세균 세포, 또는 진핵 세포, 예컨대 포유동물 세포 (예컨대 CHO 세포 또는 HEK293 세포)일 수 있다.
본원에서 사용될 때, "치료 유효량"이라는 용어는 질환, 예컨대 근육 질환, 근육의 무력 및 위축을 수반하는 이상, 예컨대 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD), 안면견갑상완 근육 이영양증 (FSHD), 봉입체 근육염 (IBM), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 근육감소증 또는 암성 악액질, 골 손상을 수반하는 질환 또는 이상 (예컨대 골다공증, 또는 골 손상을 수반하는 이상, 예컨대 일차 골다공증, 이차 골다공증, 골감소증, 골화석증, 골절, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실, 파제트병, 신장성 골이영양증, 치료-관련 골 손실, 식이-관련 골 손실, 비만의 치료와 연관된 골 손실, 저중력-관련 골 손실 또는 부동성-관련 골 손실), 낮은 적혈구 수준을 수반하는 질환 또는 이상 (예컨대 빈혈 또는 혈액 손실), 섬유증을 수반하는 질환 또는 이상, 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 환자의 치료에서 원하는 치료 효과를 달성하는 데에 효과적인 본 발명 폴리펩티드, 핵산 또는 벡터, 또는 본 발명 폴리펩티드, 핵산 또는 벡터를 함유하는 제약 조성물의 양을 지칭한다. 특히, 폴리펩티드, 핵산 또는 벡터의 치료 유효량은 부정적 부작용은 배제한다.
본원에서 사용될 때, "제약 조성물"이라는 용어는 활성 성분은 물론, 활성 성분이 투여 방법에 적합하게 하는 부형제 및 희석제를 포함하는 의학적 또는 제약적 제제를 지칭한다. 본 발명의 제약 조성물은 폴리펩티드, 핵산 또는 벡터와 상용성인 제약상 허용되는 성분들을 포함한다. 제약 조성물은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 형태, 또는 정맥내 또는 피하 투여를 위한 수성 형태일 수 있다.
본원에서 사용될 때, "제약상 허용되는 담체 또는 부형제"라는 용어는 제약 조성물 중 부형제 또는 희석제를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 제제 중 다른 성분들과 상용성이어야 하며, 수용자에게 유해하지 않아야 한다. 본 발명에서, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드, 상기 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자(들) 또는 그와 같은 핵산 분자(들)를 포함하는 벡터에 적절한 제약상 안정성을 제공해야 한다. 담체 또는 부형제의 특성은 투여 양식에 따라 상이하다. 예를 들어, 정맥내 투여의 경우, 일반적으로 수용액 담체가 사용되며; 경구 투여의 경우, 고체 담체가 바람직하다.
본원에서 사용될 때, "치료하는 것 및/또는 예방하는 것"이라는 용어는 본 발명의 방법 및 조성물을 사용한 질환, 예컨대 근육 질환 (예컨대 DMD, FSHD, IBM 및 ALS), 골 질환 (예를 들어 골 손상을 수반하는 질환 또는 이상, 예컨대 골다공증, 골감소증, 골화석증, 골절, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실, 파제트병, 신장성 골이영양증, 치료-관련 골 손실, 식이-관련 골 손실, 비만의 치료와 연관된 골 손실, 저중력-관련 골 손실 또는 부동성-관련 골 손실), 낮은 혈액 세포 수준을 수반하는 질환 (예컨대 빈혈 또는 혈액 손실), 섬유증 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)의 치료 및/또는 예방을 지칭한다. 일반적으로, 근육, 골, 낮은 혈액 세포 또는 섬유증 질환, 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)를 치료하는 것은 대상체가 근육, 골, 낮은 혈액 세포 또는 섬유증 질환, 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)가 발병한 후, 및/또는 이미 근육, 골, 낮은 혈액 세포 또는 섬유증 질환, 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)로 진단된 후에 이루어진다. 근육, 골, 낮은 혈액 세포 또는 섬유증 질환, 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)를 예방하는 것은 대상체가 근육, 골, 낮은 혈액 세포 또는 섬유증 질환, 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)가 발병할 위험이 있는 경우 취해지는 단계 또는 절차를 지칭한다. 대상체는 근육, 골, 낮은 혈액 세포 또는 섬유증 질환, 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)가 발병할 지표 또는 위험 인자인 것으로 의사에 의해 판단되는 징후 또는 경증의 증상을 나타내거나, 근육, 골, 낮은 혈액 세포 또는 섬유증 질환, 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)의 발병과 연관된 또 다른 질환 또는 이상을 갖고 있거나, 빈혈, 섬유증 또는 골 밀도 손실을 야기할 수 있는 치료 (예컨대 수술, 화학요법 또는 방사선)를 받고 있는 중이거나, 또는 근육, 골, 낮은 혈액 세포 또는 섬유증 질환, 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)가 발병할 가족력 또는 유전적 소인을 갖고 있으나, 아직 질환이 발병하지는 않았을 수 있다.
본원에서 사용될 때, "대상체"라는 용어는 포유동물, 예컨대 바람직하게는 인간을 지칭한다. 포유동물에는 인간 및 가축 및 농장 동물, 예컨대 원숭이 (예컨대 필리핀 원숭이), 마우스, 개, 고양이, 말 및 소 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
도 1은 세포외 ActRIIA 및 ActRIIB의 야생형 서열, 및 ActRIIB 변이체에서의 아미노산 치환을 보여주는 서열 정렬이다. 도 1은 또한 상응하는 변이체를 사용한 마우스 치료에 기인하는 % 체중 변화도 나타낸다.
도 2는 28일 종료시의 체중에 대한 세포외 ActRIIB 변이체의 효과를 도시하는 막대 그래프이다. 마우스는 지시된 ActRIIB 변이체를 코딩하는 플라스미드 구축물 또는 대조군 플라스미드의 단일 유체역학 주사를 투여받았다. 범례는 막대 그래프의 막대들을 좌에서 우로 열거한다 ("비히클"이 y-축에 가장 가까운 막대이며, "pLEV-113-ActRIIb-2.10"이 y-축에서 가장 먼 막대임).
도 3a 및 3b는 조직 분석에 따른 개별 근육 중량에 대한 세포외 ActRIIB 변이체의 효과를 도시하는 막대 그래프이다.
도 4는 28일의 과정에 걸친 % 체중에 대한 세포외 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.11-Fc 및 ActRIIB 2.12-Fc의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 5a-5c는 적혈구 계수, 헤모글로빈 수준 및 적혈구용적률에 대한 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.11-Fc 및 ActRIIB 2.12-Fc의 효과를 도시하는 일련의 그래프이다.
도 6a-6d는 마우스 골다공증 모델에서의 섬유주 골에 대한 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.12-Fc의 효과를 도시하는 일련의 그래프이다.
도 7a-7c는 야생형 래트에서의 적혈구 질량 파라미터에 대한 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.12-Fc의 효과를 도시하는 일련의 그래프이다.
도 8a-8e는 야생형 래트에서의 섬유주 골에 대한 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.12-Fc의 효과를 도시하는 일련의 그래프이다.
도 2는 28일 종료시의 체중에 대한 세포외 ActRIIB 변이체의 효과를 도시하는 막대 그래프이다. 마우스는 지시된 ActRIIB 변이체를 코딩하는 플라스미드 구축물 또는 대조군 플라스미드의 단일 유체역학 주사를 투여받았다. 범례는 막대 그래프의 막대들을 좌에서 우로 열거한다 ("비히클"이 y-축에 가장 가까운 막대이며, "pLEV-113-ActRIIb-2.10"이 y-축에서 가장 먼 막대임).
도 3a 및 3b는 조직 분석에 따른 개별 근육 중량에 대한 세포외 ActRIIB 변이체의 효과를 도시하는 막대 그래프이다.
도 4는 28일의 과정에 걸친 % 체중에 대한 세포외 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.11-Fc 및 ActRIIB 2.12-Fc의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 5a-5c는 적혈구 계수, 헤모글로빈 수준 및 적혈구용적률에 대한 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.11-Fc 및 ActRIIB 2.12-Fc의 효과를 도시하는 일련의 그래프이다.
도 6a-6d는 마우스 골다공증 모델에서의 섬유주 골에 대한 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.12-Fc의 효과를 도시하는 일련의 그래프이다.
도 7a-7c는 야생형 래트에서의 적혈구 질량 파라미터에 대한 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.12-Fc의 효과를 도시하는 일련의 그래프이다.
도 8a-8e는 야생형 래트에서의 섬유주 골에 대한 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.12-Fc의 효과를 도시하는 일련의 그래프이다.
본 발명은 세포외 액티빈 수용체 유형 IIB (ActRIIB) 변이체를 포함하는 폴리펩티드를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 잔기 (예를 들어 Fc 도메인 단량체, 야생형 Fc 도메인, 아미노산 치환 (예컨대 이량체화를 감소시키는 하나 이상의 치환)을 갖는 Fc 도메인, 알부민-결합 펩티드, 피브로넥틴 도메인 또는 인간 혈청 알부민)에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함한다. Fc 도메인 단량체에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드는 2개의 Fc 도메인 단량체 사이의 상호작용을 통해 이량체 (예컨대 동종이량체 또는 이종이량체)를 형성할 수도 있다. 본원에서 기술되는 ActRIIB 변이체는 야생형 세포외 ActRIIB에 비해 골 형태형성 단백질 9 (BMP9)에 대해 감소된 결합을 갖거나, 또는 액티빈 및 마이오스타틴에 대한 결합 친화성에 비해 BMP9에 대해 약한 결합 친화성을 갖거나 결합 친화성을 갖지 않을 수 있다. 본 발명은 또한 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드를 대상체에게 투여하는 것에 의해, 대상체에서 근육 질량 및 강도를 증가시킴으로써 근육의 무력 및 위축을 수반하는 질환 또는 이상을 치료하는 방법, 골 무기질 밀도를 증가시키거나 골 형성을 증가시키거나 또는 골 흡수를 감소시킴으로써 골 손상을 치료 또는 예방하는 방법, 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법, 적혈구 수준 (예컨대 적혈구 계수, 헤모글로빈 수준 또는 적혈구용적률) 또는 적혈구 생성을 증가시킴으로써 낮은 혈액 세포 수준 (예컨대 빈혈 또는 혈액 손실)을 치료 또는 예방하는 방법, 폐 고혈압 (PH) (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)을 치료 또는 예방하는 방법, 또는 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 방법을 포함한다.
I.
세포외
액티빈
수용체 유형 IIB 변이체
액티빈 유형 II 수용체는 형질전환 성장 인자 β (TGF-β) 상과 리간드들의 신호를 조절하는 단일 막횡단 도메인 수용체이다. TGF-β 상과의 리간드들은 근육 성장, 혈관 성장, 세포 분화, 항상성 및 골생성과 같은 많은 생리학적 과정들에 연관된다. TGF-β 상과 리간드의 예에는 예를 들어 액티빈 (예컨대 액티빈 A 및 액티빈 B), 인히빈, 성장 분화 인자 (GDF) (예컨대 마이오스타틴으로도 알려져 있는 GDF8) 및 골 형태형성 단백질 (BMP) (예컨대 BMP9)이 포함된다. 마이오스타틴 및 액티빈은 골격근 성장의 조절에서 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 마이오스타틴이 없는 마우스는 골격근 질량의 커다란 증가를 나타낸다. 마이오스타틴은 섬유증을 촉진하는 데에도 관련된다. 예를 들어, 마이오스타틴이 결핍되어 있는 마우스는 근육 섬유증의 감소를 나타내며, 마이오스타틴-코팅된 비드의 주사는 마우스에서 근육 섬유증을 유도한다. 확산가능한 액티빈 A의 생성으로 이어지는 액티빈 서브유닛을 과발현하는 마우스 역시 섬유증을 나타낸다. 또한, 액티빈은 골 조직에서 풍부하게 발현되며, 골모세포 및 파골세포 기능 둘 다를 조절하는 것에 의해 골 형성을 조절한다. 액티빈은 골 질환에서 상향조절되며 골모세포 활성을 억제하는 것으로 보고되어 있다. 마이오스타틴 역시 골생성을 증가시키고 골모세포 활성을 억제하는 것을 통해 골 항상성에 연관된다. 상승된 액티빈 A는 임상 및 실험상의 폐 고혈압에서도 관찰되고 있다. 이에 따라, 액티빈 또는 마이오스타틴 신호전달을 감소시키거나 억제하는 방법은 근육 위축 또는 무력을 수반하는 질환 및 이상, 섬유증, 골 손상, 낮은 적혈구 수준 (예컨대 빈혈) 또는 폐 고혈압 (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)의 치료에서 사용될 수 있다.
하기 두 가지 유형의 액티빈 유형 II 수용체가 존재한다: ActRIIA 및 ActRIIB. 연구상, BMP9는 ActRIIA에 비해 약 300-배 더 높은 결합 친화성으로 ActRIIB에 결합하는 것으로 나타나 있다 (예컨대 문헌 [Townson et al., J. Biol . Chem. 287:27313, 2012] 참조). ActRIIA는 ActRIIB에 비해 더 긴 반감기를 갖는 것으로 알려져 있다. 본 발명은 BMP9 결합을 감소시켜 내인성 BMP9 신호전달의 붕괴를 예방하거나 감소시킬 목적으로 ActRIIB에 ActRIIA의 아미노산 잔기들을 도입하는 것에 의해, 또는 신규한 아미노산 치환들을 도입하는 것에 의해 구축되는 세포외 ActRIIB 변이체에 대해 기술한다. 상기 아미노산 치환들은 ActRIIA의 유익한 생리학 및 약동학적 특성, 예컨대 더 긴 반감기 또는 적혈구 수준을 증가시키는 능력을 제공할 수도 있다. 최적의 펩티드는 예를 들어 BMP9에 대해 감소된 결합 친화성을 가지면서도 제지방 질량, 근육 질량, 골 무기질 밀도 및/또는 적혈구 수준의 상당한 증가 (예컨대 적혈구 생성을 증가시킴), 섬유증의 감소, 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)의 치료를 제공한다. 바람직한 ActRIIB 변이체는 또한 야생형 ActRIIB와 비교하였을 때 액티빈 및/또는 마이오스타틴에 대해 유사하거나 개선된 결합을 나타내는데, 이는 그것이 리간드 결합에 대해 내인성 액티빈 수용체와 경쟁함으로써 내인성 액티빈 수용체 신호전달을 감소시키거나 억제하는 것을 가능하게 한다. 이러한 변이체는 골 흡수 또는 파골세포 활성의 감소, 골 형성 또는 골 무기질 밀도의 증가, 근육 질량 또는 강도의 증가, 섬유증의 감소 (예컨대 섬유증의 감소 또는 섬유증 진행의 지연 또는 중지), 적혈구 수준의 증가 (예를 들어 헤모글로빈 수준, 적혈구용적률 또는 적혈구 계수의 증가, 예컨대 적혈구 생성의 증가) 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH) 증상 또는 진행의 감소를 유도하여, 액티빈 수용체 신호전달이 상승되는 장애, 예컨대 골 질환 (예컨대 골 손상을 수반하는 질환 또는 이상), 근육 질환, 섬유증, PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH) 및/또는 빈혈의 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노산 치환은 BMP9에 대한 변이체의 결합 친화성을 감소시키거나 제거하기 위해 세포외 ActRIIB 변이체에 도입될 수 있다. 인간 ActRIIA 및 ActRIIB 세포외 부분의 야생형 아미노산 서열을 하기에 나타내었다.
인간 ActRIIA, 세포외 부분 (서열식별번호: 16):
인간 ActRIIB, 세포외 부분 (서열식별번호: 17):
본원에서 기술되는 폴리펩티드는 서열식별번호: 17의 서열을 갖는 야생형 세포외 ActRIIB에 비해 적어도 하나의 아미노산 치환을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체를 포함한다. 상이한 28개 위치에서 가능한 아미노산 치환들이 세포외 ActRIIB 변이체에 도입될 수 있다 (표 1). 세포외 ActRIIB 변이체는 야생형 세포외 ActRIIB (서열식별번호: 17)의 서열에 비해 하나 이상 (예컨대 1-28, 1-25, 1-23, 1-21, 1-19, 1-17, 1-15, 1-13, 1-11, 1-9, 1-7, 1-5, 1-3 또는 1-2개; 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27개)의 아미노산 치환을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체 (예컨대 서열식별번호: 1의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)는 표 1에 열거되어 있는 바와 같은 28개 위치 모두에서 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체는 표 1에 열거되어 있는 바와 같은 28개 위치 중 다수의 위치, 예컨대 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 26 또는 27개에서 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 치환은 ActRIIA 유래 아미노산의 ActRIIB의 동일한 위치로의 치환이다. 일부 실시양태에서, 치환은 신규한 변화 (예컨대 ActRIIA의 해당 위치에서의 것이 아닌 아미노산의 치환, 예컨대 S48T, I51L, Q69D 또는 E70T)이다.
아미노산 치환은 본 발명 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)의 활성 및/또는 결합 친화성을 악화시키거나 개선시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노산 치환은 BMP9에 대한 ActRIIB 변이체의 결합 친화성을 악화시킨다 (예를 들어, 변이체는 야생형 세포외 ActRIIB에 비해 BMP9에 대해 감소된 결합을 갖거나, 또는 다른 ActRIIB 리간드 (예컨대 액티빈 A 또는 B, 마이오스타틴 또는 GDF-11)에 대해서에 비해 BMP9에 대해 더 낮은 결합을 가짐). 일부 실시양태에서, ActRIIB 변이체는 BMP9에 대해 감소되거나 약한 결합을 갖거나, 실질적으로 결합을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 아미노산 치환은 마이오스타틴, 액티빈 A 또는 B, 및/또는 GDF-11에 대한 ActRIIB의 결합 친화성을 개선시킨다 (예를 들어, 변이체는 야생형 세포외 ActRIIB에 비해 개선된 결합 친화성을 갖거나, 또는 BMP9에 대해서에 비해 마이오스타틴, 액티빈 A 또는 B, 또는 GDF-11에 더 강하게 결합함). 일부 실시양태에서, 아미노산 치환은 마이오스타틴, 액티빈 A 또는 B, 및/또는 GDF-11에 대한 ActRIIB의 결합 친화성을 감소시킨다 (예를 들어, 변이체는 야생형 세포외 ActRIIB에 비해 감소된 결합 친화성을 갖거나, 또는 BMP9에 대해서에 비해 마이오스타틴, 액티빈 A 또는 B, 또는 GDF-11에 더 약하게 결합함). 일부 실시양태에서, 아미노산 치환은 세포외 ActRIIB 기능을 실질적으로 변화시키지 않는다 (예를 들어, ActRIIB 변이체는 야생형 세포외 ActRIIB와 유사한 양만큼 제지방 질량, 근육 질량 또는 골 무기질 밀도를 증가시키거나, 또는 섬유증을 감소시키거나 예방하며, 예컨대 ActRIIB 변이체는 야생형 세포외 ActRIIB와 기능상 동등함). 일부 실시양태에서, 아미노산 치환은 ActRIIB 변이체에 ActRIIA 특성 또는 활성을 제공한다 (예를 들어 ActRIIB 변이체는 적혈구 수준을 증가시키거나, WT 세포외 ActRIIB에 비해 더 긴 반감기를 가질 수 있음). 바람직하게는, ActRIIB 변이체는 상기한 특성들 중 1종 이상, 2종 이상 또는 3종 이상 (예를 들어 감소된 BMP9 결합과 액티빈 A 또는 B, 마이오스타틴 및/또는 GDF-11에 대한 개선된 결합, 또는 감소된 BMP9 결합과 제지방 질량, 근육 질량 또는 골 무기질 밀도를 증가시키는 것, 또는 섬유증을 감소시키거나 예방하는 것에 있어서의 야생형 ActRIIB와의 기능상 동등성)을 갖는다.
본 발명의 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)는 바람직하게는 BMP9 결합을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 실시양태에서, BMP9 결합을 감소시키는 아미노산 치환은 E75K이다 (예컨대 서열식별번호: 1에서 X24가 K임). 일부 실시양태에서, BMP9 결합을 감소시키는 아미노산 치환은 Q69T 및 E70D이다 (예컨대 서열식별번호: 1에서 X21이 T이며, X22가 D임). 일부 실시양태에서, BMP9 결합을 감소시키는 아미노산 치환은 Q69D 및 E70T이다 (예컨대 서열식별번호: 1에서 X21이 D이며, X22가 T임). 일부 실시양태에서, BMP9 결합을 감소시키는 아미노산 치환은 T74K, E75K, E76D, N77S 및 Q79E이다 (예컨대 서열식별번호: 1에서 X23, X24, X25, X26 및 X28이 각각 K, K, D, S 및 E임). 일부 실시양태에서, ActRIIB 변이체는 하나를 초과하는 상기언급된 BMP9 결합을 감소시키는 아미노산 치환을 갖는다 (예컨대 치환 E75K 및 치환 Q69D 및 E70T, 또는 치환 E75K 및 치환 Q69T 및 E70D). 일부 실시양태에서, 본 발명의 ActRIIB 변이체는 BMP9 결합을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환, 및 하나 이상의 부가적인 아미노산 치환을 갖는다. 상기 부가적인 아미노산 치환은 변경된 액티빈 또는 마이오스타틴에의 결합 또는 개선된 활성과 같은 다른 유익한 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 아미노산 치환 T74K, E75K, E76D, N77S 및 Q79E는 ActRIIB 변이체 활성의 감소로 이어지나 (예컨대 변이체는 야생형 세포외 ActRIIB에 비해 제지방 질량 및 근육 질량에 대해 감소된 효과를 가짐), 부가적인 치환 S25T 및 S47I; E31Y, E33D 및 Q34K; 또는 Y41F, R45K 및 K56Q를 포함하는 것은 제지방 질량 및/또는 근육 질량에 대한 ActRIIB 변이체의 효과를 개선시킨다. 부가적인 아미노산 치환에는 치환 I11L, Y12F, L19K, E20D, S25T, L27V, R29P, E31Y, E33D, Q34K, L38R, Y41F, R45K, S47I, S48T, T50S, I51L, L53I, K56Q 및 F63I, T74K, E76D, N77S, Q79E 또는 F89M 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체를 포함한다.
<표 1>
서열식별번호: 1의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체에서의 아미노산 치환
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 서열식별번호: 2-15 (표 2) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체를 포함한다.
<표 2>
서열식별번호: 2-15의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체
일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 본 발명의 폴리펩티드는 또한 링커 또는 기타 공유 결합에 의해 세포외 ActRIIB 변이체의 N- 또는 C-말단 (예컨대 C-말단)에 융합될 수 있는 잔기 (예를 들어 Fc 도메인 단량체, 야생형 Fc 도메인, 아미노산 치환 (예컨대 이량체화를 감소시키는 하나 이상의 치환)을 갖는 Fc 도메인, 알부민-결합 펩티드, 피브로넥틴 도메인 또는 인간 혈청 알부민)를 포함할 수 있다. Fc 도메인 단량체에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드는 조합되어 이량체 중 Fc 도메인을 형성하는 2개의 Fc 도메인 단량체 사이의 상호작용을 통해 이량체 (예컨대 동종이량체 또는 이종이량체)를 형성할 수 있다.
또한, 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 인간에서 적어도 7일의 혈청 반감기를 갖는다. 상기 폴리펩티드는 200 pM 이상의 KD로 골 형태형성 단백질 9 (BMP9)에 결합할 수 있다. 상기 폴리펩티드는 10 pM 이상의 KD로 액티빈 A에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 BMP9 또는 액티빈 A에 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 마이오스타틴에 결합하며, BMP9에는 감소된 (예컨대 약한) 결합을 나타낸다.
또한, 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 약 200 pM 또는 그 초과의 KD (예를 들어 약 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800 또는 900 pM 또는 그 초과의 KD, 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40 또는 50 nM 또는 그 초과의 KD, 예컨대 약 200 pM 내지 약 50 nM 사이의 KD)로 인간 BMP9에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 인간 BMP9에 실질적으로 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 약 800 pM 또는 그 미만의 KD (예를 들어 약 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 pM 또는 그 미만의 KD, 예컨대 약 800 pM 내지 약 200 pM 사이의 KD)로 인간 액티빈 A에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 800 pM 또는 그 미만의 KD (예를 들어 약 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 pM 또는 그 미만의 KD, 예컨대 약 800 pM 내지 약 200 pM 사이의 KD)로 인간 액티빈 B에 결합할 수 있다. 폴리펩티드는 또한 대략 5 pM 또는 그 초과의 KD (예컨대 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 또는 200 pM 또는 그 초과의 KD)로 성장 및 분화 인자 11 (GDF-11)에 결합할 수 있다.
II.
Fc
도메인
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 폴리펩티드의 혈청 반감기를 증가시키기 위해 이뮤노글로불린의 Fc 도메인 단량체, 또는 Fc 도메인의 단편에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함할 수 있다. Fc 도메인 단량체에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드는 이량체에서 Fc 도메인을 형성하는 2개의 Fc 도메인 단량체 사이의 상호작용을 통해 이량체 (예컨대 동종이량체 또는 이종이량체)를 형성할 수 있다. 관련 기술분야에 통상적으로 알려져 있는 바와 같이, Fc 도메인은 이뮤노글로불린의 C-말단에서 발견되는 단백질 구조이다. Fc 도메인은 CH3 항체 불변 도메인들 사이의 상호작용에 의해 이량체화되는 2개의 Fc 도메인 단량체를 포함한다. 야생형 Fc 도메인은 Fc 수용체, 예컨대 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIIa, FcγRIIIb, FcγRIV에 결합하는 최소한의 구조를 형성한다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 통상적으로 "사멸된 Fc 도메인"의 것으로서 이펙터 기능이 결핍되도록 돌연변이될 수 있다. 예를 들어, Fc 도메인은 Fc 도메인과 Fcγ 수용체 사이의 상호작용을 최소화하는 것으로 알려져 있는 특정 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 IgG1 항체 유래의 것이며, 아미노산 치환 L234A, L235A 및 G237A를 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 IgG1 항체 유래의 것이며, 아미노산 치환 D265A, K322A 및 N434A를 포함한다. 상기언급된 아미노산 위치들은 문헌 [Kabat (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))]에 따라 정의된 것이다. 아미노산 잔기의 카바트(Kabat) 번호지정은 "표준" 카바트 번호지정 서열과의 항체 서열의 상동성 영역에서의 정렬에 의해 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다. 또한, 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 어떠한 면역 시스템-관련 반응도 유도하지 않는다. 예를 들어, Fc 도메인 단량체에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드 이량체 중 Fc 도메인은 Fc 도메인과 Fcγ 수용체 사이의 상호작용 또는 결합이 감소되도록 변형될 수 있다. 세포외 ActRIIB 변이체에 융합될 수 있는 Fc 도메인 단량체의 서열을 하기에 나타내었다 (서열식별번호: 19):
일부 실시양태에서, Fc 도메인은 IgG1 항체 유래의 것이며, 서열식별번호: 19 서열에 비해 아미노산 치환 L12A, L13A 및 G15A를 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 IgG1 항체 유래의 것이며, 서열식별번호: 19 서열에 비해 아미노산 치환 D43A, K100A 및 N212A를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)는 통상적인 유전적 또는 화학적 수단, 예컨대 화학적 접합을 통해 Fc 도메인 단량체 (예컨대 서열식별번호: 19)의 N- 또는 C-말단에 융합될 수 있다. 원할 경우, 링커 (예컨대 스페이서)가 세포외 ActRIIB 변이체와 Fc 도메인 단량체 사이에 삽입될 수 있다. Fc 도메인 단량체는 세포외 ActRIIB 변이체의 N- 또는 C-말단 (예컨대 C-말단)에 융합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 Fc 도메인에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 Fc 도메인 이량체화를 감소시키거나 억제하는 하나 이상의 아미노산 치환을 함유한다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 힌지 도메인을 함유한다. Fc 도메인은 이뮤노글로불린 항체 동형 IgG, IgE, IgM, IgA 또는 IgD의 것일 수 있다. 또한, Fc 도메인은 IgG 아형 (예컨대 IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3 또는 IgG4)일 수 있다. Fc 도메인은 비-자연 발생 Fc 도메인, 예컨대 재조합 Fc 도메인일 수도 있다.
이량체화가 감소된 Fc 도메인을 조작하는 방법에 대해서는 관련 기술분야에 알려져 있다. 일부 실시양태에서는, 입체적 충돌로서 이량체 형성을 방해하기 위해, 대형 측-쇄를 갖는 하나 이상의 아미노산 (예컨대 티로신 또는 트립토판)이 CH3-CH3 이량체 경계면에 도입될 수 있다. 다른 실시양태에서는, 선호되는 상호작용을 제거하기 위해, 소형 측-쇄를 갖는 하나 이상의 아미노산 (예컨대 알라닌, 발린 또는 트레오닌)이 CH3-CH3 이량체 경계면에 도입될 수 있다. CH3 도메인에 대형 또는 소형 측쇄를 갖는 아미노산을 도입하는 방법은 예를 들어 문헌 [Ying et al. (J Biol Chem . 287:19399-19408, 2012)], U.S. 특허 공개 제2006/0074225호, U.S. 특허 제8,216,805호 및 5,731,168호, 문헌 [Ridgway et al. (Protein Eng . 9:617-612, 1996)], [Atwell et al. (J Mol Biol . 270:26-35, 1997)] 및 [Merchant et al. (Nat Biotechnol. 16:677-681, 1998)]에 기술되어 있으며, 모두 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 실시양태에서는, 2개의 Fc 도메인 사이의 CH3-CH3 경계면을 구성하는 CH3 도메인 중 하나 이상의 아미노산 잔기가 양으로 하전된 아미노산 잔기 (예컨대 리신, 아르기닌 또는 히스티딘) 또는 음으로 하전된 아미노산 잔기 (예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산)로 치환됨으로써, 도입된 구체적인 하전 아미노산에 따라 상호작용이 정전기적으로 비선호성이 된다. CH3 도메인에 하전된 아미노산을 도입하여 이량체 형성을 소외시키거나 방지하는 방법은 예를 들어 문헌 [Ying et al. (J Biol Chem. 287:19399-19408, 2012)], U.S. 특허 공개 제2006/0074225호, 2012/0244578호 및 2014/0024111호에 기술되어 있으며, 모두 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 하기 아미노산 치환들 중 하나 이상을 포함한다: 인간 IgG1 서열에 비해 T366W, T366Y, T394W, F405W, Y349T, Y349E, Y349V, L351T, L351H, L351N, L352K, P353S, S354D, D356K, D356R, D356S, E357K, E357R, E357Q, S364A, T366E, L368T, L368Y, L368E, K370E, K370D, K370Q, K392E, K392D, T394N, P395N, P396T, V397T, V397Q, L398T, D399K, D399R, D399N, F405T, F405H, F405R, Y407T, Y407H, Y407I, K409E, K409D, K409T 및 K409I. 구체적인 한 실시양태에서, Fc 도메인은 인간 IgG1 서열에 비해 아미노산 치환 T366W를 포함한다. 야생형 Fc 도메인의 서열은 하기 서열식별번호: 71이다:
III. 알부민-결합 펩티드
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 혈청 단백질-결합 펩티드에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함할 수 있다. 혈청 단백질 펩티드에 결합하는 것은 단백질 약제의 약동학을 개선시킬 수 있다.
한 가지 예로서, 본원에서 기술되는 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 알부민-결합 펩티드는 관련 기술분야에 일반적으로 알려져 있는 것이다. 한 실시양태에서, 알부민 결합 펩티드는 DICLPRWGCLW (서열식별번호: 72)의 서열을 포함한다.
본 발명에서, 알부민-결합 펩티드는 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)의 N- 또는 C-말단 (예컨대 C-말단)에 연결되어 세포외 ActRIIB 변이체의 혈청 반감기를 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 알부민-결합 펩티드는 직접적인 것 또는 링커를 통하는 것 중 어느 하나로 세포외 ActRIIB 변이체의 N- 또는 C-말단에 연결된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)는 통상적인 유전적 또는 화학적 수단, 예컨대 화학적 접합을 통해 알부민-결합 펩티드 (예컨대 서열식별번호: 72)의 N- 또는 C-말단에 융합될 수 있다. 원할 경우, 링커 (예컨대 스페이서)가 세포외 ActRIIB 변이체와 알부민-결합 펩티드 사이에 삽입될 수 있다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니나, 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체 중 알부민-결합 펩티드의 포함은 혈청 알부민에 대한 그의 결합을 통해 치료용 단백질의 연장된 체류로 이어질 수 있을 것으로 예상된다.
IV.
피브로넥틴
도메인
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 피브로넥틴 도메인에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함할 수 있다. 피브로넥틴 도메인에 결합하는 것은 단백질 약제의 약동학을 개선시킬 수 있다.
피브로넥틴 도메인은 예를 들어 인테그린과 같은 막-연장 수용체 단백질, 및 콜라겐 및 피브린과 같은 세포외 매트릭스 성분에 결합하는 세포외 매트릭스의 고분자량 당단백질 또는 그의 단편이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 피브로넥틴 도메인은 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)의 N- 또는 C-말단 (예컨대 C-말단)에 연결되어 세포외 ActRIIB 변이체의 혈청 반감기를 증가시킨다. 피브로넥틴 도메인은 직접적인 것 또는 링커를 통하는 것 중 어느 하나로 세포외 ActRIIB 변이체의 N- 또는 C-말단에 연결될 수 있다.
한 가지 예로서, 본원에서 기술되는 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 피브로넥틴 도메인은 관련 기술분야에 일반적으로 알려져 있는 것이다. 한 실시양태에서, 피브로넥틴 도메인은 유니프로트 식별번호: P02751 서열의 아미노산 610-702를 갖는 피브로넥틴 유형 III 도메인이다 (서열식별번호: 73):
또 다른 실시양태에서, 피브로넥틴 도메인은 아드넥틴 단백질이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)는 통상적인 유전적 또는 화학적 수단, 예컨대 화학적 접합을 통해 피브로넥틴 도메인 (예컨대 서열식별번호: 73)의 N- 또는 C-말단에 융합될 수 있다. 원할 경우, 링커 (예컨대 스페이서)가 세포외 ActRIIB 변이체와 피브로넥틴 도메인 사이에 삽입될 수 있다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니나, 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체 중 피브로넥틴 도메인의 포함은 인테그린, 및 세포외 매트릭스 성분 예컨대 콜라겐 및 피브린에 대한 그의 결합을 통해 치료용 단백질의 연장된 체류로 이어질 수 있을 것으로 예상된다.
V. 혈청 알부민
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 혈청 알부민에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체를 포함할 수 있다. 혈청 알부민에 결합하는 것은 단백질 약제의 약동학을 개선시킬 수 있다.
혈청 알부민은 포유동물에서 가장 풍부한 혈액 단백질인 구형의 단백질이다. 혈청 알부민은 간에서 생성되며, 혈액 혈청 단백질의 약 절반을 구성한다. 그것은 단량체성이며, 혈액에서 가용성이다. 혈청 알부민의 가장 중요한 기능들 중 일부로는 신체에서 호르몬, 지방산 및 기타 단백질들을 수송하는 것, pH를 완충하는 것, 및 혈관과 신체 조직 사이의 적절한 체액 분배에 필요한 삼투압을 유지하는 것이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 혈청 알부민은 인간 혈청 알부민이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 인간 혈청 알부민은 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)의 N- 또는 C-말단 (예컨대 C-말단)에 연결되어 세포외 ActRIIB 변이체의 혈청 반감기를 증가시킨다. 인간 혈청 알부민은 직접적인 것 또는 링커를 통하는 것 중 어느 하나로 세포외 ActRIIB 변이체의 N- 또는 C-말단에 연결될 수 있다.
한 가지 예로서, 본원에서 기술되는 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 혈청 알부민은 관련 기술분야에 일반적으로 알려져 있는 것이다. 한 실시양태에서, 혈청 알부민은 유니프로트 식별번호: P02768 (서열식별번호: 74)의 서열을 포함한다:
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)는 통상적인 유전적 또는 화학적 수단, 예컨대 화학적 접합을 통해 인간 혈청 알부민 (예컨대 서열식별번호: 74)의 N- 또는 C-말단에 융합될 수 있다. 원할 경우, 링커 (예컨대 스페이서)가 세포외 ActRIIB 변이체와 인간 혈청 알부민 사이에 삽입될 수 있다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니나, 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체 중 인간 혈청 알부민의 포함은 치료용 단백질의 연장된 체류로 이어질 수 있을 것으로 예상된다.
VI. 링커
본원에서 기술되는 폴리펩티드는 링커에 의해 잔기에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 잔기는 폴리펩티드의 안정성을 증가시킨다. 대표적인 잔기에는 Fc 도메인 단량체, 야생형 Fc 도메인, 아미노산 치환 (예컨대 이량체화를 감소시키는 하나 이상의 치환)을 갖는 Fc 도메인, 알부민-결합 펩티드, 피브로넥틴 도메인 또는 인간 혈청 알부민이 포함된다. 본 발명에서, 잔기 (예를 들어 Fc 도메인 단량체 (예컨대 서열식별번호: 19의 서열), 야생형 Fc 도메인 (예컨대 서열식별번호: 71), 아미노산 치환 (예컨대 이량체화를 감소시키는 하나 이상의 치환)을 갖는 Fc 도메인, 알부민-결합 펩티드 (예컨대 서열식별번호: 72), 피브로넥틴 도메인 (예컨대 서열식별번호: 73) 또는 인간 혈청 알부민 (예컨대 서열식별번호: 74))와 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체) 사이의 링커는 1-200개의 아미노산을 포함하는 아미노산 스페이서일 수 있다. 적합한 펩티드 스페이서에 대해서는 관련 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들어 글리신, 알라닌 및 세린과 같은 유연성 아미노산 잔기를 함유하는 펩티드 링커가 포함된다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 모티프, 예를 들어 GA, GS, GG, GGA, GGS, GGG, GGGA (서열식별번호: 20), GGGS (서열식별번호: 21), GGGG (서열식별번호: 22), GGGGA (서열식별번호: 23), GGGGS (서열식별번호: 24), GGGGG (서열식별번호: 25), GGAG (서열식별번호: 26), GGSG (서열식별번호: 27), AGGG (서열식별번호: 28) 또는 SGGG (서열식별번호: 29)의 다중이거나 반복성인 모티프를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 GA 또는 GS의 모티프를 포함하는 2 내지 12개의 아미노산, 예를 들어 GA, GS, GAGA (서열식별번호: 30), GSGS (서열식별번호: 31), GAGAGA (서열식별번호: 32), GSGSGS (서열식별번호: 33), GAGAGAGA (서열식별번호: 34), GSGSGSGS (서열식별번호: 35), GAGAGAGAGA (서열식별번호: 36), GSGSGSGSGS (서열식별번호: 37), GAGAGAGAGAGA (서열식별번호: 38) 및 GSGSGSGSGSGS (서열식별번호: 39)를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 GGA 또는 GGS의 모티프를 포함하는 3 내지 12개의 아미노산, 예를 들어 GGA, GGS, GGAGGA (서열식별번호: 40), GGSGGS (서열식별번호: 41), GGAGGAGGA (서열식별번호: 42), GGSGGSGGS (서열식별번호: 43), GGAGGAGGAGGA (서열식별번호: 44) 및 GGSGGSGGSGGS (서열식별번호: 45)를 함유할 수 있다. 역시 일부 실시양태에서, 스페이서는 GGAG (서열식별번호: 26), GGSG (서열식별번호: 27)의 모티프를 포함하는 4 내지 12개의 아미노산, 예를 들어 GGAG (서열식별번호: 26), GGSG (서열식별번호: 27), GGAGGGAG (서열식별번호: 46), GGSGGGSG (서열식별번호: 47), GGAGGGAGGGAG (서열식별번호: 48) 및 GGSGGGSGGGSG (서열식별번호: 49)를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 GGGGA (서열식별번호: 23) 또는 GGGGS (서열식별번호: 24)의 모티프, 예를 들어 GGGGAGGGGAGGGGA (서열식별번호: 50) 및 GGGGSGGGGSGGGGS (서열식별번호: 51)를 함유할 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 잔기 (예를 들어 Fc 도메인 단량체, 야생형 Fc 도메인, 아미노산 치환 (예컨대 이량체화를 감소시키는 하나 이상의 치환)을 갖는 Fc 도메인, 알부민-결합 펩티드, 피브로넥틴 도메인 또는 인간 혈청 알부민)와 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체) 사이의 아미노산 스페이서는 GGG, GGGA (서열식별번호: 20), GGGG (서열식별번호: 22), GGGAG (서열식별번호: 52), GGGAGG (서열식별번호: 53) 또는 GGGAGGG (서열식별번호: 54)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 스페이서는 글리신, 알라닌 및 세린이 아닌 다른 아미노산, 예를 들어 AAAL (서열식별번호: 55), AAAK (서열식별번호: 56), AAAR (서열식별번호: 57), EGKSSGSGSESKST (서열식별번호: 58), GSAGSAAGSGEF (서열식별번호: 59), AEAAAKEAAAKA (서열식별번호: 60), KESGSVSSEQLAQFRSLD (서열식별번호: 61), GENLYFQSGG (서열식별번호: 62), SACYCELS (서열식별번호: 63), RSIAT (서열식별번호: 64), RPACKIPNDLKQKVMNH (서열식별번호: 65), GGSAGGSGSGSSGGSSGASGTGTAGGTGSGSGTGSG (서열식별번호: 66), AAANSSIDLISVPVDSR (서열식별번호: 67) 또는 GGSGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSGGGS (서열식별번호: 68)를 함유할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 모티프, 예를 들어 EAAAK (서열식별번호: 69)의 다중이거나 반복성인 모티프를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 모티프, 예를 들어 X가 임의의 아미노산 (예컨대 A, K 또는 E)일 수 있으며 n이 1-5인 (XP)n, 및 PAPAP(서열식별번호: 70)와 같은 프롤린-풍부 서열의 다중이거나 반복성인 모티프를 함유할 수 있다.
사용되는 펩티드 스페이서 및 아미노산의 길이는 연관되는 2개 단백질, 및 최종 단백질 융합 폴리펩티드에서 원하는 유연성 정도에 따라 조정될 수 있다. 스페이서의 길이는 적절한 단백질 폴딩을 보장하고 응집물 형성을 방지하도록 조정될 수 있다.
VII. 벡터, 숙주 세포 및 단백질 제조
본 발명의 폴리펩티드는 숙주 세포로부터 제조될 수 있다. 숙주 세포는 그의 상응하는 핵산으로부터 본원에서 기술되는 폴리펩티드 및 융합 폴리펩티드를 발현하는 데에 필요한 필수 세포 구성요소, 예컨대 소기관들을 포함하는 비히클을 지칭한다. 상기 핵산은 관련 기술분야에 알려져 있는 통상적인 기술 (예컨대 형질전환, 형질감염, 전기천공, 칼슘 포스페이트 침전, 직접 미세주사, 감염 등)에 의해 숙주 세포로 도입될 수 있는 핵산 벡터 내에 포함될 수 있다. 핵산 벡터의 선택은 부분적으로 사용될 숙주 세포에 따라 달라진다. 일반적으로, 바람직한 숙주 세포는 진핵 (예컨대 포유동물) 또는 원핵 (예컨대 세균) 기원 중 어느 하나의 것이다.
핵산 벡터 구축물 및 숙주 세포
본 발명 폴리펩티드의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열은 관련 기술분야에 알려져 있는 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법에는 올리고뉴클레오티드-매개 (또는 부위-지정) 돌연변이유발 및 PCR 돌연변이유발이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자는 표준 기술, 예컨대 유전자 합성을 사용하여 수득될 수 있다. 대안적으로는, 관련 기술분야의 표준 기술, 예컨대 퀵체인지(QuikChange)™ 돌연변이유발을 사용하여 특정 아미노산 치환을 포함하도록 야생형 세포외 ActRIIB를 코딩하는 핵산 분자가 돌연변이될 수 있다. 핵산 분자는 뉴클레오티드 합성기 또는 PCR 기술을 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열은 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 핵산 분자를 복제 및 발현할 수 있는 벡터로 삽입될 수 있다. 많은 벡터들이 관련 기술분야에서 가용하며, 본 발명의 목적으로 사용될 수 있다. 각 벡터는 특정 숙주 세포와의 상용성을 위해 조정 및 최적화될 수 있는 다양한 구성요소들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 벡터 구성요소에는 복제 기원, 선택 마커 유전자, 프로모터, 리보솜 결합 부위, 신호 서열, 해당 단백질을 코딩하는 핵산 서열 및 전사 종료 서열이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서는, 포유동물 세포가 본 발명을 위한 숙주 세포로 사용될 수 있다. 포유동물 세포 유형의 예에는 인간 배아 신장 (HEK) (예컨대 HEK293, HEK 293F), 중국 햄스터 난소 (CHO), HeLa, COS, PC3, Vero, MC3T3, NS0, Sp2/0, VERY, BHK, MDCK, W138, BT483, Hs578T, HTB2, BT20, T47D, NS0 (어떠한 이뮤노글로불린 사슬도 내인성으로 생성하지 않는 뮤린 골수종 세포주), CRL7O3O 및 HsS78Bst 세포가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서는, 이.콜리(E.coli) 세포가 본 발명을 위한 숙주 세포로 사용될 수도 있다. 이.콜리 균주의 예에는 이.콜리 294 (ATCC® 31,446), 이.콜리λ 1776 (ATCC® 31,537), 이.콜리 BL21 (DE3) (ATCC® BAA-1025) 및 이.콜리 RV308 (ATCC® 31,608)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상이한 숙주 세포들은 단백질 생성물의 번역후 프로세싱 및 변형 (예컨대 글리코실화)을 위한 특징적이고 특이적인 메커니즘을 갖고 있다. 적절한 세포주 또는 숙주 시스템은 발현되는 폴리펩티드의 올바른 변형 및 프로세싱을 보장하도록 선택될 수 있다. 상기한 발현 벡터들은 관련 기술분야의 통상의 기술, 예컨대 형질전환, 형질감염, 전기천공, 칼슘 포스페이트 침전 및 직접 미세주사를 사용하여 적절한 숙주 세포로 도입될 수 있다. 일단 벡터가 단백질 제조용 숙주 세포로 도입되고 나면, 숙주 세포는 해당될 경우 프로모터를 유도하거나, 형질전환체를 선택하거나, 또는 원하는 서열을 코딩하는 유전자를 증폭하도록 변형된 통상적인 영양소 배지에서 배양된다. 치료용 단백질의 발현 방법에 대해서는 관련 기술분야에 알려져 있는데, 예를 들어 문헌 [Paulina Balbas, Argelia Lorence (eds.) Recombinant Gene Expression: Reviews and Protocols (Methods in Molecular Biology), Humana Press; 2nd ed. 2004] 및 [Vladimir Voynov and Justin A. Caravella (eds.) Therapeutic Proteins: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology) Humana Press; 2nd ed. 2012]을 참조한다.
단백질 제조, 회수 및 정제
본 발명의 폴리펩티드를 제조하는 데에 사용되는 숙주 세포는 관련 기술분야에 알려져 있으며 선택된 숙주 세포의 배양에 적합한 배지에서 성장될 수 있다. 포유동물 숙주 세포용으로 적합한 배지의 예에는 최소 필수 배지 (MEM), 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM), Expi293™ 발현 배지, 소 태아 혈청 (FBS) 보충을 포함하는 DMEM 및 RPMI-1640이 포함된다. 세균 숙주 세포용으로 적합한 배지의 예에는 루리아(Luria) 브로스 (LB) 더하기 필수 보충물, 예컨대 선택 작용제, 예컨대 암피실린이 포함된다. 숙주 세포는 적합한 온도, 예컨대 약 20 ℃ 내지 약 39 ℃, 예컨대 25 ℃ 내지 약 37 ℃, 바람직하게는 37 ℃ 및 CO2 수준, 예컨대 5 내지 10 %에서 배양된다. 주로 숙주 생물체에 따라서, 배지의 pH는 일반적으로 약 6.8 내지 7.4, 예컨대 7.0이다. 본 발명의 발현 벡터에 유도성 프로모터가 사용되는 경우, 단백질 발현은 프로모터의 활성화에 적합한 조건하에서 유도된다.
일부 실시양태에서, 사용되는 발현 벡터 및 숙주 세포에 따라, 발현되는 단백질은 숙주 세포 (예컨대 포유동물 숙주 세포)로부터 세포 배양 배지로 분비될 수 있다. 단백질 회수는 세포 배양 배지를 여과하여 세포 잔사를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 단백질은 추가로 정제될 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 단백질 정제 기술분야에 알려져 있는 임의의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 (예컨대 이온 교환, 친화성 및 크기-배제 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 용해도 분별(differential solubility), 또는 단백질 정제를 위한 임의의 다른 표준 기술에 의해 정제될 수 있다. 예를 들어, 단백질은 크로마토그래피 컬럼 (예컨대 포로스(POROS) HS-50 양이온 교환 크로마토그래피), 여과, 한외 여과, 염석출(salting-out) 및 투석 절차와 함께 단백질 A 컬럼 (예컨대 포로스 단백질 A 크로마토그래피)과 같은 친화성 컬럼을 적절하게 선택하고 조합하는 것에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
다른 실시양태에서는, 발현된 단백질을 회수하기 위해, 예컨대 삼투 충격, 초음파처리 또는 용해에 의해 숙주 세포가 붕괴될 수 있다. 일단 세포가 붕괴되고 나면, 원심분리 또는 여과에 의해 세포 잔사가 제거될 수 있다. 일부 경우에서, 폴리펩티드는 정제를 용이하게 하기 위한 펩티드와 같은 마커 서열에 접합될 수 있다. 마커 아미노산 서열의 예로는 마이크로몰의 친화성으로 니켈-관능화된 아가로스 친화성 컬럼에 결합하는 헥사-히스티딘 펩티드 (His-태그)가 있다. 정제에 유용한 다른 펩티드 태그에는 인플루엔자 적혈구응집소 단백질로부터 유래하는 항원결정인자에 상응하는 적혈구응집소 "HA" 태그 (문헌 [Wilson et al., Cell 37:767, 1984])가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
대안적으로, 본 발명의 폴리펩티드는 예를 들어 유전자 치료법의 맥락에서 대상체 (예컨대 인간)의 세포에 의해 제조될 수 있는데, 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하고 있는 핵산 분자를 포함하는 벡터 (예컨대 바이러스 벡터 (예를 들어 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터 (예컨대 박시니아 바이러스 벡터, 예컨대 변형된 박시니아 앙카라(Vaccinia Ankara) (MVA)), 아데노-연관 바이러스 벡터 및 알파바이러스 벡터)를 투여하는 것에 의한다. 일단 대상체 세포에 진입하고 나면 (예컨대 형질전환, 형질감염, 전기천공, 칼슘 포스페이트 침전, 직접적인 미세주사, 감염 등에 의함), 벡터는 차후 세포로부터 분비되는 폴리펩티드의 발현을 촉진하게 된다. 질환 또는 장애의 치료가 원하는 성과인 경우, 추가의 행위는 필요하지 않을 수 있다. 단백질의 수집을 원하는 경우에는 대상체로부터 혈액이 수집된 후, 관련 기술분야에 알려져 있는 방법에 의해 혈액으로부터 단백질이 정제될 수 있다.
VIII. 제약 조성물 및 제제
본 발명은 본원에서 기술되는 폴리펩티드 (예를 들어 세포외 ActRIIB 변이체 (예컨대 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 폴리펩티드)를 포함하는 제약 조성물을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료용 단백질로서 잔기 (예를 들어 Fc 도메인 단량체 또는 그의 이량체, 야생형 Fc 도메인, 아미노산 치환 (예컨대 이량체화를 감소시키는 하나 이상의 치환)을 갖는 Fc 도메인, 알부민-결합 펩티드, 피브로넥틴 도메인 또는 인간 혈청 알부민)에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 치료법에서 다른 작용제 (예컨대 치료용 생물제제 및/또는 소형 분자) 또는 조성물과의 조합으로서 사용될 수 있다. 치료 유효량의 폴리펩티드 이외에, 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있는 방법에 의해 제제화될 수 있는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자 (DNA 또는 RNA, 예컨대 mRNA), 또는 그와 같은 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함한다.
제약 조성물에서 허용되는 담체 및 부형제는 사용되는 투약량 및 농도에서 수용자에게 비독성이다. 허용되는 담체 및 부형제에는 완충제 예컨대 포스페이트, 시트레이트, HEPES 및 TAE, 항산화제 예컨대 아스코스브산 및 메티오닌, 보존제 예컨대 헥사메토늄 클로라이드, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 레소르시놀 및 벤즈알코늄 클로라이드, 단백질 예컨대 인간 혈청 알부민, 젤라틴, 덱스트란 및 이뮤노글로불린, 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 히스티딘 및 리신, 및 탄수화물 예컨대 글루코스, 만노스, 수크로스 및 소르비톨이 포함될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 주사가능 제제의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 주사용 제약 조성물은 비히클로서 멸균 용액 또는 임의의 제약상 허용되는 액체를 사용하여 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 비히클에는 멸균수, 생리 식염수 및 세포 배양 배지 (예컨대 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM), α-변형 이글 배지 (α-MEM), F-12 배지)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제제화 방법에 대해서는 관련 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들어 문헌 [Banga (ed.) Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing and Delivery Systems (3rd ed.) Taylor & Francis Group, CRC Press (2015)]을 참조한다.
본 발명의 제약 조성물은 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐과 같은 마이크로캡슐 중에 제조될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 리포좀, 알부민 마이크로구체, 마이크로에멀션, 나노-입자 및 나노캡슐과 같은 다른 약물 전달 시스템 중에 제조될 수도 있다. 이와 같은 기술들에 대해서는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 22th edition (2012)]에 기술되어 있다. 생체내 투여용으로 사용될 제약 조성물은 멸균되어야 한다. 이는 멸균 여과 멤브레인을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
본 발명의 제약 조성물은 지속-방출 제제로도 제조될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예에는 본 발명의 폴리펩티드를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함된다. 지속 방출 매트릭스의 예에는 폴리에스테르, 히드로겔, 폴리악티드(polyactide), L-글루탐산과 γ 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산이 포함된다. 일부 지속-방출 제제는 수개월, 예컨대 1 내지 6개월에 걸친 분자 방출을 가능하게 하는 반면, 다른 제제는 더 짧은 시간 기간, 예컨대 수일 내지 수주 동안 본 발명의 제약 조성물을 방출한다.
제약 조성물은 필요에 따라 단위 투여 형태로 형성될 수 있다. 제약 제제에 포함되는 활성 성분, 예컨대 본 발명 폴리펩티드의 양은 지정된 범위 이내의 적합한 투여량이 제공되도록 하는 것이다 (예컨대 0.01-100 mg/kg 체중 범위 이내의 투여량).
유전자 치료법용 제약 조성물은 허용되는 희석제 중에 존재할 수 있거나, 또는 유전자 전달 비히클이 매립되어 있는 저속 방출 매트릭스를 포함할 수 있다. 전달 방법으로 유체역학 주사가 사용되는 경우, 본원에서 기술되는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자 또는 상기 핵산 분자를 함유하는 벡터 (예컨대 바이러스 벡터)를 함유하는 제약 조성물은 대량의 유체 중에서 정맥내로 빠르게 전달된다. 생체내 유전자 전달 비히클로 사용될 수 있는 벡터에는 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터 (예컨대 박시니아 바이러스 벡터, 예컨대 변형된 박시니아 앙카라), 아데노-연관 바이러스 벡터 및 알파바이러스 벡터가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
IX. 경로, 투약량 및 투여
치료용 단백질로서 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 제약 조성물은 예를 들어 정맥내 투여, 비경구 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 동맥-내 투여, 수막강내 투여 또는 복막내 투여 용으로 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 경구, 비내, 스프레이, 에어로졸, 직장 또는 질 투여 용으로 제제화되거나, 그를 통해 투여될 수도 있다. 주사가능 제제의 경우, 다양한 효과적인 제약용 담체들이 관련 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어 문헌 [ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 18th ed. (2014)]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자 또는 그와 같은 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함하는 제약 조성물은 유전자 전달에 의해 투여될 수 있다. 유전자 전달 방법에 대해서는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 생체내 유전자 전달 및 발현에 사용될 수 있는 벡터에는 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터 (예컨대 박시니아 바이러스 벡터, 예컨대 변형된 박시니아 앙카라 (MVA)), 아데노-연관 바이러스 벡터 및 알파바이러스 벡터가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서는, 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 mRNA 분자가 직접 대상체에 투여될 수도 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자 또는 그와 같은 핵산 분자를 포함하는 벡터는 유체역학 주사 플랫폼을 사용하여 투여될 수 있다. 유체역학 주사 방법에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자는 조작된 플라스미드 (예컨대 바이러스 플라스미드) 중에서 강한 프로모터의 조절하에 위치된다. 플라스미드는 종종 대량의 유체 중에서 정맥내로 빠르게 전달된다. 유체역학 주사는 세포 투과성을 강화함으로써 대량의 유체의 빠른 주사로부터의 상승된 압력이 정맥으로부터의 유체 및 플라스미드 혈관외유출을 발생시키는 데에 정맥 내에서의 조절되는 유체역학 압력을 사용한다. 핵산 분자의 발현은 주로 간에 의해 추진된다. 마우스에서, 유체역학 주사는 종종 꼬리 정맥으로의 플라스미드의 주사에 의해 수행된다. 특정 실시양태에서는, 본원에서 기술되는 폴리펩티드를 코딩하는 mRNA 분자가 유체역학 주사를 사용하여 투여될 수도 있다.
본 발명 제약 조성물의 투약량은 투여 경로, 치료될 질환, 및 대상체의 신체적 특징, 예컨대 연령, 체중, 일반적 건강을 포함한 인자들에 따라 달라진다. 본 발명의 제약 조성물은 0.01 내지 500 mg/kg (예컨대 0.01, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg/kg), 더 구체적인 실시양태에서는 약 0.1 내지 약 30 mg/kg, 더 구체적인 실시양태에서는 약 0.3 내지 약 30 mg/kg 범위 투약량의 본 발명 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 투약량은 질환의 정도 및 대상체의 상이한 파라미터들과 같은 통상적인 인자들에 따라 의사에 의해 적합화될 수 있다.
제약 조성물은 투약 제제와 상용성인 방식으로, 그리고 증상의 개선 또는 치료를 발생시키는 데에 치료적으로 효과적인 양으로 투여된다. 제약 조성물은 다양한 투약 형태, 예컨대 정맥내 투약 형태, 피하 투약 형태 및 경구 투약 형태 (예컨대 섭취가능 용액, 약물 방출 캡슐)로 투여된다. 일반적으로, 치료용 단백질은 0.1-100 mg/kg, 예컨대 1-50 mg/kg으로 투여된다. 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 제약 조성물은 예를 들어 매일, 매주, 격주로, 매월, 격월로, 분기마다, 1년에 2회, 매년 또는 의학적 필요에 따라 1회 이상 (예컨대 1-10회 또는 그 초과) 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 제약 조성물은 매주, 격주로, 매월, 격월로 또는 분기마다 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 투약량은 단일 또는 다수 투약 요법 중 어느 하나로 제공될 수 있다. 투여들 사이의 시간은 의학적 이상이 개선되면서 감소되거나, 환자의 건강이 저하되면서 증가될 수 있다.
X. 치료 방법
본 발명은 ActRIIA 세포외 부분으로부터의 아미노산들을 세포외 부분 ActRIIB로 치환시키는 것이 개선된 특성을 갖는 ActRIIB 변이체를 산출한다는 발견을 바탕으로 한다. ActRIIA로부터의 잔기들을 ActRIIB로 도입하는 것에 의해 생성되는 ActRIIB 변이체는 근육 질량을 증가시키는 능력, 및 액티빈 A 및 B에 대한 높은 결합 친화성과 같은 ActRIIB의 유익한 특성들은 유지하면서, BMP9에 대한 감소된 결합 친화성 또는 적혈구 수준을 증가시키는 능력과 같은 ActRIIA의 유익한 특성들 중 일부를 획득할 수 있다. ActRIIB 변이체는 수용체의 세포외 부분을 함유하기 때문에, 그것이 가용성이게 되며, 세포내 신호전달 경로를 활성화하지 않으면서도 리간드 (예컨대 액티빈 A 및 B, 마이오스타틴, GDF11)에 결합하여 그것을 봉쇄하는 것에 의해 내인성 액티빈 수용체와 경쟁할 수 있다. 따라서, 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체는 상승된 액티빈 신호전달이 발병기전에 연관된 질환 또는 이상 (예를 들어, 액티빈 수용체 또는 액티빈 수용체 리간드의 증가된 발현이 관찰된 질환 또는 이상)을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들어, 마이오스타틴의 손실은 골격근 질량을 증가시키는 것으로 나타남으로써, 마이오스타틴이 골격근 성장을 억제한다는 것을 시사하고 있다. 마이오스타틴은 또한 섬유증을 촉진하는 데에도 연관되는데, 마이오스타틴의 손실은 섬유증을 감소시키는 것으로 나타난 반면, 증가된 마이오스타틴 또는 액티빈은 섬유증을 유도하였기 때문이다. 또한, 액티빈은 골 질환에서 상향조절된다는 것이 발견되어 있으며, 골모세포 활성을 억제하는 것으로 알려져 있어서, 증가된 액티빈 수준이 골 질환에 기여한다는 것을 시사하고 있다. 액티빈 A는 또한 임상 및 실험상의 폐 고혈압에서 상승된다는 것이 발견되어 있다. 또 다른 예에서, 액티빈 수용체 리간드 GDF11은 용혈성 빈혈의 마우스 모델에서 과발현되며, 적혈구 생성의 결함과 연관된다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니나, 액티빈 수용체 리간드 (예컨대 GDF11, 마이오스타틴 및/또는 액티빈)에 결합하여 내인성 액티빈 수용체에의 그의 결합 또는 그와의 상호작용을 감소시키는 치료제는 근육 질환, 골 질환, 섬유증, 빈혈 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)와 같은 다양한 질환 또는 이상들을 치료하거나 예방하는 데에 있어서 치료 효용을 가질 수 있다.
본원에서 기술되는 조성물 및 방법은 의학적 이상, 예를 들어 근육 질환, 골 질환, 낮은 적혈구 수준 (예컨대 낮은 헤모글로빈 수준 또는 낮은 적혈구 계수, 예컨대 빈혈), 섬유증 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)를 치료 및/또는 예방하는 데에 (예컨대 그것으로 진단되는 대상체의 발병을 예방하거나 그를 치료하는 데에) 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드 (예를 들어 세포외 ActRIIB 변이체 (예컨대 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체), 예컨대 유효량의 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드)는 그를 필요로 하는 대상체에서 근육 질량 및 강도를 증가시키기 위해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 제지방 질량을 증가시키기 위해 투여될 수 있다. 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 치료 전에 수득되는 측정치에 비해 근육 질량 또는 제지방 질량을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 근육 무력 또는 위축 (예컨대 골격근 무력 또는 위축)을 발생시키는 질환을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 근육의 무력 및 위축을 수반하는 질환 또는 이상을 갖는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 것 (예컨대 액티빈, 마이오스타틴 및/또는 BMP9의 그의 내인성 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하는 것)에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드 (예를 들어 세포외 ActRIIB 변이체 (예컨대 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체), 예컨대 유효량의 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드)는 그를 필요로 하는 대상체에서 골 무기질 밀도를 증가시키거나, 골 형성을 증가시키거나, 골 강도를 증가시키거나, 골절의 위험을 감소시키거나, 또는 골 흡수를 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 치료 전에 수득되는 측정치에 비해 골 무기질 밀도를 증가시키거나, 골 형성을 증가시키거나, 또는 골 흡수를 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 골 손상을 발생시키는 질환 (예컨대 골다공증 또는 골감소증)을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 골 손상을 수반하는 질환 또는 이상을 갖는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 것 (예컨대 액티빈, 마이오스타틴 및/또는 BMP9의 그의 내인성 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하는 것)에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드 (예를 들어 세포외 ActRIIB 변이체 (예컨대 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체), 예컨대 유효량의 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드)는 그를 필요로 하는 대상체에서 적혈구 수준을 증가시키기 위해 (예컨대 헤모글로빈 수준을 증가시키거나, 적혈구 계수를 증가시키거나, 적혈구용적률을 증가시키거나, 또는 적혈구 형성 또는 생성을 증가시키기 위해) 투여될 수 있다. 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 치료 전에 수득되는 측정치에 비해 적혈구 수준을 증가시킬 수 있다 (예컨대 헤모글로빈 수준, 적혈구 계수, 적혈구용적률 또는 적혈구 형성을 증가시킬 수 있음). 일부 실시양태에서, 대상체는 낮은 적혈구 수준과 연관된 질환 또는 이상 (예컨대 빈혈 또는 혈액 손실)을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 빈혈 또는 혈액 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있을 수 있다 (예를 들어 대상체는 만성 신장 질환, 류마티스 관절염, 암 또는 염증성 질환과 같은 다른 질환 또는 이상 (예컨대 크론병, SLE 또는 궤양성 결장염)으로 인하여, 또는 화학요법, 방사선 치료법 또는 수술과 같은 의학적 치료로 인하여 빈혈이 발병할 위험이 있을 수 있음). 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 낮은 적혈구 수준을 수반하는 질환 또는 이상 (예컨대 빈혈 또는 혈액 손실)을 갖는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 것 (예컨대 액티빈, 마이오스타틴 및/또는 BMP9의 그의 내인성 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하는 것)에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드 (예를 들어 세포외 ActRIIB 변이체 (예컨대 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체), 예컨대 유효량의 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드)는 그를 필요로 하는 대상체에서 섬유증을 예방하거나 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 섬유증의 진행을 지연시키거나 중지시키기 위해, 섬유증이 발병할 위험을 감소시키기 위해, 또는 섬유증의 1종 이상의 증상을 감소시키기 위해 (예컨대 그의 빈도 또는 중증도를 감소시키기 위해) 투여될 수 있다. 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 적어도 치료 전의 섬유증 진행에 비해, 또는 미치료 대상체에서의 섬유증 진행에 비해 섬유증을 감소시키거나 섬유증의 진행을 지연시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 섬유증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있을 수 있다 (예를 들어 대상체는 섬유증과 연관된 질환 또는 이상, 예컨대 상처, B형 또는 C형 간염, 지방간 질환, 신장 질환 (예컨대 만성 신장 질환), 심장 질환 또는 아테롬성동맥경화증을 가질 수 있거나, 또는 섬유증의 발병과 연관된 치료, 예컨대 화학요법, 방사선 또는 수술을 받고 있을 수 있음). 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 섬유증이 발병할 위험이 있는 대상체 (예컨대 화학요법, 방사선 또는 수술로 치료중인 대상체, 또는 섬유증과 연관된 질환 또는 이상, 예컨대 상처, B형 또는 C형 간염, 지방간 질환, 신장 질환 (예컨대 만성 신장 질환), 심장 질환 또는 아테롬성동맥경화증을 갖는 대상체)에서 섬유증의 발병을 예방하거나 지연한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 섬유증 또는 섬유증과 연관된 질환 또는 이상을 갖는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 것 (예컨대 액티빈, 마이오스타틴 및/또는 BMP9의 그의 내인성 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하는 것)에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드 (예를 들어 세포외 ActRIIB 변이체 (예컨대 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체), 예컨대 유효량의 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드)는 그를 필요로 하는 대상체에서 PH를 치료하거나, PH를 감소시키거나 (예를 들어 1종 이상의 PH 증상, 예컨대 숨참 (호흡곤란), 피로, 다리, 발, 배 (복수) 또는 목의 부기 (예컨대 부종), 가슴 통증 또는 압력, 레이싱 맥박 또는 심계항진, 입술 또는 피부의 청색 색상 (청색증), 현기증 또는 실신의 중증도 또는 빈도를 감소시킴), PH를 예방하거나 (예컨대 그의 발병을 예방함), PH가 발병할 위험을 감소시키거나, 또는 PH의 진행을 지연시키거나 중지시키기 위해 투여될 수 있다. 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 치료 전에 관찰되는 증상 또는 진행에 비해, 또는 미치료 대상체에서의 PH의 증상 또는 진행에 비해 PH의 증상들을 감소시키거나 (예를 들어 1종 이상의 증상, 예컨대 숨참 (호흡곤란), 피로, 다리, 발, 배 (복수) 또는 목의 부기 (예컨대 부종), 가슴 통증 또는 압력, 레이싱 맥박 또는 심계항진, 입술 또는 피부의 청색 색상 (청색증), 현기증 또는 실신의 중증도 또는 빈도를 감소시킴), 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)의 진행을 지연시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있을 수 있다 (예를 들어 대상체는 특발성 PAH를 가질 수 있거나; 대상체는 PAH와 연관된 질환 또는 이상 (예컨대 PAH가 발병할 위험의 증가로 이어지는 질환 또는 이상), 예컨대 HIV 감염, 주혈흡충증, 문맥 고혈압, 폐 정맥-폐색 질환, 폐 모세관 혈관종증, 간의 경변증, 선천성 심장 이상, 결합 조직/자가면역 장애 (예컨대 피부경화증 또는 루푸스), 또는 약물 사용 또는 남용 (예컨대 메탐페타민 또는 코카인 사용)을 가질 수 있거나; 대상체는 PH의 가족력 (예컨대 유전성 PAH)을 가질 수 있거나; 대상체는 정맥성 PH와 연관된 질환 또는 이상 (예컨대 정맥성 PH가 발병할 위험 증가로 이어지는 질환 또는 이상), 예컨대 좌심실 수축기 기능장애, 좌심실 확장기 기능장애, 심장 판막 질환, 선천성 심근병증, 또는 선천성/후천성 폐 정맥 협착증을 가질 수 있거나; 대상체는 저산소성 PH와 연관된 질환 또는 이상 (예컨대 저산소성 PH가 발병할 위험 증가로 이어지는 질환 또는 이상), 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (예컨대 공기증), 간질성 폐 질환, 수면-장애성 호흡 (예컨대 수면 무호흡), 폐 질환 (예컨대 폐 섬유증), 폐포 저환기 장애, 높은 고도에의 만성 노출 또는 발달 이상을 가질 수 있거나; 대상체는 혈전색전성 PH와 연관된 질환 또는 이상 (예컨대 혈전색전성 PH가 발병할 위험 증가로 이어지는 질환 또는 이상), 예컨대 만성 혈전색전성 폐 고혈압, 또는 다른 폐 동맥 폐쇄 (예컨대 폐 색전, 혈관육종, 동맥염, 선천성 폐 동맥 협착증 또는 기생충 감염)를 가질 수 있거나; 또는 대상체는 기타 PH와 연관된 질환 또는 이상 (예컨대 기타 PH가 발병할 위험 증가로 이어지는 질환 또는 이상), 예컨대 혈액 질환 (예컨대 만성 용혈성 빈혈, 겸상 적혈구 질환), 전신 질환 (예컨대 사르코이드증, 폐 랑게르한스 세포 조직구증, 림프관근종증, 신경섬유종증 또는 혈관염), 대사 장애 (예컨대 글리코겐 저장 질환, 고셰병 또는 갑상선 질환), 폐 종양 혈전성 미세혈관병증, 섬유화 종격염, 만성 신장 부전 또는 분절성 폐 고혈압 (폐의 하나 이상 엽으로 제한되는 폐 고혈압)을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 PH가 발병할 위험이 있는 대상체 (예를 들어 PH의 가족력 (예컨대 유전성 PAH)을 갖는 대상체, 또는 PAH (예컨대 HIV 감염, 주혈흡충증, 간의 경변증, 선천성 심장 이상, 결합 조직/자가면역 장애 (예컨대 피부경화증 또는 루푸스), 또는 약물 사용 또는 남용 (예컨대 메탐페타민 또는 코카인 사용), 정맥성 PH (예컨대 좌심실 수축기 기능장애, 좌심실 확장기 기능장애, 심장 판막 질환, 선천성 심근병증, 또는 선천성/후천성 폐 정맥 협착증), 저산소성 PH (예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (예컨대 공기증), 간질성 폐 질환, 수면-장애성 호흡 (예컨대 수면 무호흡), 폐 질환 (예컨대 폐 섬유증), 폐포 저환기 장애, 높은 고도에의 만성 노출 또는 발달 이상), 혈전색전성 PH (예컨대 만성 혈전색전성 폐 고혈압, 또는 다른 폐 동맥 폐쇄 (예컨대 폐 색전, 혈관육종, 동맥염, 선천성 폐 동맥 협착증 또는 기생충 감염)) 또는 기타 PH (예컨대 혈액 질환 (예컨대 만성 용혈성 빈혈, 겸상 적혈구 질환), 전신 질환 (예컨대 사르코이드증, 폐 랑게르한스 세포 조직구증, 림프관근종증, 신경섬유종증 또는 혈관염), 대사 장애 (예컨대 글리코겐 저장 질환, 고셰병 또는 갑상선 질환), 폐 종양 혈전성 미세혈관병증, 섬유화 종격염, 만성 신장 부전 또는 분절성 폐 고혈압이 발병할 위험의 증가로 이어지는 질환 또는 이상을 갖는 대상체)에서 PH의 발병을 예방하거나 지연한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 PH 또는 PH와 연관된 질환 또는 이상을 갖는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 것 (예컨대 액티빈, 마이오스타틴 및/또는 BMP9의 그의 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하는 것)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, PH는 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 세포외 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드는 그의 내인성 수용체, 예컨대 ActRIIA, ActRIIB 및 BMPRII (예컨대 ActRIIB)에 대한 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9의 결합을 감소시키거나 억제한다. 본원에서 기술되는 폴리펩티드는 본 발명 폴리펩티드 부재하에서의 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9의 그의 내인성 수용체에 대한 결합에 비해 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9의 그의 내인성 수용체에 대한 결합을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 것 (예를 들어 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9의 그의 내인성 수용체, 예컨대 ActRIIA, ActRIIB 및 BMPRII (예컨대 ActRIIB)에 대한 결합을 감소시키거나 억제하는 것)은 대상체 근육 질량의 증가, 대상체 골 무기질 밀도 또는 골 형성의 증가, 대상체 골 흡수의 감소, 대상체 적혈구 수준의 증가 (예컨대 헤모글로빈 수준, 적혈구용적률 또는 적혈구 계수, 예컨대 적혈구 형성 또는 생성을 촉진하거나 증가시킴), 대상체 섬유증 또는 섬유증이 발병할 위험의 감소, 섬유증 발병의 지연, 섬유증 진행의 감소 (예컨대 지연 또는 억제), PH 증상의 감소 (예를 들어 숨참 (호흡곤란), 피로, 다리, 발, 배 (복수) 또는 목의 부기 (예컨대 부종), 가슴 통증 또는 압력, 레이싱 맥박 또는 심계항진, 입술 또는 피부의 청색 색상 (청색증), 현기증 또는 실신의 감소), PH가 발병할 위험의 감소, PH 발병의 지연 및/또는 PH 진행의 감소 (예컨대 지연 또는 억제)를 발생시킨다. 상기 PH는 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리펩티드 (예를 들어 세포외 ActRIIB 변이체 (예컨대 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체), 예컨대 유효량의 ActRIIB 변이체를 포함하는 폴리펩티드)는 대상체에서 근육 질량 또는 강도를 증가시키기 위해, 골 무기질 밀도를 증가시키기 위해, 골 형성을 증가시키기 위해, 골 강도를 증가시키기 위해, 골절의 위험을 감소시키기 위해, 골 흡수를 감소시키기 위해, 적혈구 수준을 증가시키기 위해 (예컨대 헤모글로빈 수준을 증가시키거나, 적혈구용적률을 증가시키거나, 적혈구 계수를 증가시키거나, 또는 적혈구 형성을 유도하거나 증가시킴), 섬유증을 예방하거나 감소시키기 위해 (예컨대 섬유증을 감소시키거나, 섬유증의 발병을 예방 또는 지연시키거나, 또는 섬유증의 진행을 지연 또는 중지시킴), PH를 예방하거나 치료하기 위해 (예컨대 PH의 증상들을 감소시키거나, PH의 발병을 예방 또는 지연시키거나, 또는 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH와 같은 PH의 진행을 지연시키거나 중지시킴), 또는 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 주기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 세포외 ActRIIB 변이체 (예컨대 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체, 예컨대 유효량의 ActRIIB 변이체)는 치료 전에 수득되는 측정치에 비해, 또는 동일한 질환 또는 이상을 갖는 미치료 대상체에서 수득되는 측정치에 비해 근육 질량 또는 강도를 증가시키거나, 골 무기질 밀도를 증가시키거나, 골 형성을 증가시키거나, 골 강도를 증가시키거나, 골절의 위험을 감소시키거나, 골 흡수를 감소시키거나, 적혈구 수준을 증가시키거나, 섬유증을 예방하거나 감소시키거나, 또는 PH를 예방하거나 치료할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 대상체에서 혈관 투과성 또는 누출의 증가와 같은 어떠한 혈관 합병증도 야기하지 않는다. 본원에서 기술되는 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 근육의 무력 및 위축을 수반하는 질환 또는 이상 (예컨대 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD), 안면견갑상완 근육 이영양증 (FSHD), 봉입체 근육염 (IBM), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 근육감소증 또는 암성 악액질)을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있다. 본원에서 기술되는 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 골 손상을 수반하는 질환 또는 이상 (예컨대 일차 골다공증, 이차 골다공증, 골감소증, 골화석증, 골절, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실, 파제트병, 신장성 골이영양증, 치료-관련 골 손실, 식이-관련 골 손실, 비만의 치료와 연관된 골 손실, 저중력-관련 골 손실 또는 부동성-관련 골 손실)을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있다. 본원에서 기술되는 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 낮은 적혈구 수준을 수반하는 질환 또는 이상 (예를 들어 빈혈 또는 혈액 손실, 예컨대 암 (예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 유방암, 폐암, 결장암), 암 치료 (예컨대 화학요법 또는 방사선 치료법), 골수형성이상 증후군, 만성 또는 급성 신장 질환 또는 부전 (예컨대 만성 신장 질환), 염증성 또는 자가-면역 질환 (예컨대 류마티스 관절염, 염증성 장병, 예컨대 크론병 또는 궤양성 결장염, SLE) 또는 수술과 연관된 빈혈)을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있다. 본원에서 기술되는 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 섬유증을 수반하는 질환 또는 이상 (예를 들어 화학요법 약물-유발된 섬유증, 방사선-유발된 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증 (예컨대 경화증), 신장 섬유증 (예컨대 만성 신장 질환과 관련된 섬유증), 각막 섬유증, 심장 섬유증, 골관절 섬유증, 조직 섬유증, 종양 간질, 결합조직형성 종양, 수술 유착, 비대성 반흔, 켈로이드, 또는 상처, 화상, B형 또는 C형 간염 감염, 지방간 질환, 주혈흡충 감염, 신장 질환, 심장 질환, 황반 변성, 망막 또는 유리체 망막병증, 전신성 또는 국소성 피부경화증, 아테롬성동맥경화증 또는 재협착과 연관된 섬유증)을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있다. 본원에서 기술되는 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 PH를 포함하는 질환 또는 이상 (예를 들어 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH, 예컨대 특발성 PAH; 유전성 PAH; HIV 감염, 주혈흡충증, 문맥 고혈압, 폐 정맥-폐색 질환, 폐 모세관 혈관종증, 간의 경변증, 선천성 심장 이상, 결합 조직/자가면역 장애 (예컨대 피부경화증 또는 루푸스), 또는 약물 사용 또는 남용 (예컨대 메탐페타민 또는 코카인 사용)과 연관되거나 그에 의해 야기되는 PAH; 좌심실 수축기 기능장애, 좌심실 확장기 기능장애, 심장 판막 질환, 선천성 심근병증, 또는 선천성/후천성 폐 정맥 협착증과 연관되거나 그에 의해 야기되는 정맥성 PH; 만성 폐쇄성 폐 질환 (예컨대 공기증), 간질성 폐 질환, 수면-장애성 호흡 (예컨대 수면 무호흡), 폐 질환 (예컨대 폐 섬유증), 폐포 저환기 장애, 높은 고도에의 만성 노출 또는 발달 이상과 연관되거나 그에 의해 야기되는 저산소성 PH; 만성 혈전색전성 폐 고혈압, 또는 다른 폐 동맥 폐쇄 (예컨대 폐 색전, 혈관육종, 동맥염, 선천성 폐 동맥 협착증 또는 기생충 감염)와 연관되거나 그에 의해 야기되는 혈전색전성 PH; 혈액 질환 (예컨대 만성 용혈성 빈혈, 겸상 적혈구 질환), 전신 질환 (예컨대 사르코이드증, 폐 랑게르한스 세포 조직구증, 림프관근종증, 신경섬유종증 또는 혈관염), 대사 장애 (예컨대 글리코겐 저장 질환, 고셰병 또는 갑상선 질환), 폐 종양 혈전성 미세혈관병증, 섬유화 종격염, 만성 신장 부전 또는 분절성 폐 고혈압과 연관되거나 그에 의해 야기되는 기타 PH)을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드 (예를 들어 세포외 ActRIIB 변이체 (예컨대 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 폴리펩티드)를 대상체에게 투여하는 것에 의해, 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD), 안면견갑상완 근육 이영양증 (FSHD), 봉입체 근육염 (IBM), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 근육감소증, 암성 악액질, 일차 골다공증, 이차 골다공증, 골감소증, 골화석증, 골절, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실, 파제트병, 신장성 골이영양증, 치료-관련 골 손실, 식이-관련 골 손실, 비만의 치료와 연관된 골 손실, 저중력-관련 골 손실, 부동성-관련 골 손실, 빈혈, 혈액 손실, 섬유증, 또는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다.
본원에서 기술되는 방법들 중 어느 것에서, 골 질환 (예컨대 골 손상)을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체는 일차 골다공증, 이차 골다공증, 골감소증, 골화석증, 골절, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실, 파제트병, 신장성 골이영양증, 치료-관련 골 손실, 식이-관련 골 손실, 비만의 치료와 연관된 골 손실, 저중력-관련 골 손실 또는 부동성-관련 골 손실을 포함한 질환 또는 이상을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 상기 일차 골다공증은 연령-관련 또는 호르몬-관련 골다공증 (예컨대 에스트로겐의 저하와 관련됨)이다. 일부 실시양태에서, 상기 이차 골다공증은 부동화-유발된 또는 글루코코르티코이드-유발된 골다공증이다. 일부 실시양태에서는, 상기 골암이 다발성 골수종이거나, 또는 상기 암 전이-관련 골 손실이 다발성 골수종에 의해 야기된다. 일부 실시양태에서, 상기 치료-관련 골 손실은 FGF-21 또는 GLP-1을 사용한 치료로 인하여, FGF-21 또는 GLP-1 함유 치료제를 사용한 치료로 인하여, 유형-2 당뇨병 및/또는 비만의 치료로 인하여, 또는 암 요법 (예컨대 화학요법 또는 방사선)으로 인하여 발생한다. 일부 실시양태에서, 상기 식이-관련 골 손실은 구루병 (예컨대 비타민 D 결핍)이다. 일부 실시양태에서, 상기 저-중력 관련 골 손실은 하중 부족-관련 골 손실이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 골 무기질 밀도를 증가시키며 (예컨대 골 질량을 증가시킴), 예를 들어 치료 전에 수득되는 측정치에 비해, 또는 미치료 대상체에서 통상적으로 관찰되는 골 무기질 밀도에 비해 골 무기질 밀도를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 골 흡수를 감소시키며 (예컨대 골 이화 활성을 감소시킴), 예를 들어 치료 전에 수득되는 측정치에 비해, 또는 미치료 대상체에서 통상적으로 관찰되는 골 흡수에 비해 골 흡수를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 골 형성을 증가시키며 (예컨대 골 동화 활성을 증가시키거나 골생성을 증가시킴), 예를 들어 치료 전에 수득되는 측정치에 비해, 또는 미치료 대상체에서 통상적으로 관찰되는 골 형성에 비해 골 형성을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 골모세포 활성 또는 골모세포생성(osteoblastogenesis)을 증가시키며, 예를 들어 치료 전에 수득되는 측정치에 비해, 또는 미치료 대상체에서 통상적으로 관찰되는 골모세포 활성 또는 골모세포생성에 비해 골모세포 활성 또는 골모세포생성을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 파골세포 활성 또는 파골세포생성(osteoclastogenesis)을 감소시키며, 예를 들어 치료 전에 수득되는 측정치에 비해, 또는 미치료 대상체에서 통상적으로 관찰되는 파골세포 활성 또는 파골세포생성에 비해 파골세포 활성 또는 파골세포생성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 골은 피질 또는 섬유주 골이다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드 (예를 들어 세포외 ActRIIB 변이체 (예컨대 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 폴리펩티드)를 대상체에게 투여하는 것에 의해, 빈혈 또는 혈액 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 본원에서 기술되는 방법들 중 어느 것에서, 낮은 적혈구 수준 (예컨대 낮은 헤모글로빈 수준, 낮은 적혈구용적률 또는 낮은 적혈구 계수)을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체는 빈혈 또는 혈액 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 빈혈은 영양 결핍 (예컨대 비타민 결핍), 골수 결함 (예컨대 발작성 야간 헤모글로빈뇨), 약제 (예컨대 항-레트로바이러스 HIV 약물)에 대한 부정적 반응, 골수형성이상 증후군, 골수 이식, 암 (예컨대 고형 종양, 예컨대 유방암, 폐암, 결장암; 림프 시스템의 종양, 예컨대 만성 림프구성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종; 또는 조혈 시스템의 종양, 예컨대 백혈병 또는 다발성 골수종), 암 치료 (예컨대 방사선 또는 화학요법, 예컨대 백금-함유 작용제를 사용한 화학요법), 염증성 또는 자가면역 질환 (예컨대 류마티스 관절염, 기타 염증성 관절염, 전신성 홍반 루푸스 (SLE), 급성 또는 만성 피부 질환 (예컨대 건선), 또는 염증성 장병 (예컨대 크론병 또는 궤양성 결장염), 방광염, 위염, 특발성 또는 선천성 이상을 포함한 급성 또는 만성 신장 질환 또는 부전 (예컨대 만성 신장 질환), 급성 또는 만성 간 질환, 급성 또는 만성 출혈, 감염 (예컨대 말라리아, 골수염), 비장비대, 포르피린증, 혈관염, 용혈, 요로 감염, 혈색소병증 (예컨대 겸상 적혈구 질환), 지중해빈혈, 처그-스트라우스 증후군, 펠티 증후군, 이식편 대 숙주 질환, 조혈 줄기 세포 이식, 골수섬유증, 범혈구감소증, 진정 적혈구 무형성, 쉔라인-헤노흐 자반증, 슈와크만 증후군 (예컨대 슈와크만-다이아몬드 증후군), 약물 사용 또는 남용 (예컨대 알콜 남용), 또는 수혈 금기 (예컨대 고령 환자, 동종- 또는 자가-항체가 있는 환자, 소아과 환자, 심폐 질환을 갖는 환자, 종교적 이유로 수혈을 반대하는 환자 (예컨대 일부 여호와의 증인))와 연관된다. 일부 실시양태에서, 빈혈은 재생불량성 빈혈, 철 결핍성 빈혈, 비타민 결핍성 빈혈, 만성 질환의 빈혈, 골수 질환과 연관된 빈혈, 용혈성 빈혈, 겸상 적혈구성 빈혈, 소적혈구성 빈혈, 저색소성 빈혈, 철적혈모구성 빈혈, 다이아몬드 블랙판 빈혈, 판코니 빈혈 또는 과량의 모세포를 동반하는 불응성 빈혈이다. 본원에서 기술되는 조성물 및 방법은 에리트로포이에틴 (EPO)에 잘 반응하지 않거나 또는 EPO의 역효과 (예컨대 고혈압, 두통, 혈관 혈전증, 인플루엔자-유사 증후군, 션트 폐쇄 및 심근 경색)에 대해 감수성인 대상체를 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 혈액 손실은 수술, 외상, 상처, 궤양, 요로 출혈, 소화관 출혈, 빈번한 혈액 공여 또는 과다 월경 출혈 (예컨대 월경과다)에 기인한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 치료 전에 수득되는 측정치에 비해 적혈구 수준 (예컨대 헤모글로빈 수준, 적혈구용적률 또는 적혈구 계수)을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 치료 전에 수득되는 측정치에 비해 적혈구 형성을 증가시키거나 유도한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 조성물 및 방법은 혈액 수혈에 대한 대상체의 필요를 감소시킨다 (예를 들어 대상체가 더 이상 혈액 수혈을 필요로 하지 않거나, 또는 대상체가 본원에서 기술되는 조성물 및 방법을 사용한 치료 전에 비해 더 적은 빈도의 혈액 수혈을 필요로 함). 정상적인 적혈구 수준을 갖는 대상체도 적혈구 수준을 증가시킴으로써 혈액을 채취하여 차후 수혈에서의 용도로 저장할 수 있도록 하기 위해 본원에서 기술되는 방법 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드 (예를 들어 세포외 ActRIIB 변이체 (예컨대 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 폴리펩티드)를 대상체에게 투여하는 것에 의해, 섬유증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 본원에서 기술되는 방법들 중 어느 것에서, 대상체는 섬유증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 화학요법 약물-유발된 섬유증, 방사선-유발된 섬유증, 폐 섬유증 (예컨대 낭성 섬유증, 특발성 섬유증, 또는 결핵, 폐렴 또는 석탄 분진과 관련된 섬유증), 간 섬유증 (예컨대 경화증, 담도폐쇄증), 신장 섬유증 (예컨대 만성 신장 질환과 관련된 섬유증), 각막 섬유증, 심장 섬유증 (예컨대 심내막심근 섬유증, 또는 심근 경색과 관련된 섬유증), 골수 섬유증, 종격 섬유증, 복막뒤 섬유증, 관절섬유증, 골관절 섬유증, 조직 섬유증 (예컨대 근육 조직, 피부 표피, 피부 진피, 힘줄, 연골, 췌장 조직, 자궁 조직, 신경 조직, 고환, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 소장, 대장, 담관 또는 장에 영향을 미치는 섬유증), 종양 간질, 결합조직형성 종양, 수술 유착, 비대성 반흔 또는 켈로이드이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 상처, 화상, B형 또는 C형 간염 감염, 지방간 질환, 주혈흡충 감염, 신장 질환 (예컨대 만성 신장 질환), 심장 질환, 황반 변성, 망막 또는 유리체 망막병증, 크론병, 전신성 또는 국소성 피부경화증, 아테롬성동맥경화증 또는 재협착과 연관된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암 치료 (화학요법 또는 방사선), 질환 또는 감염 (예컨대 결핵, 폐렴, 심근 경색, B형 또는 C형 간염 감염, 지방간 질환, 주혈흡충 감염, 신장 질환 (예컨대 만성 신장 질환), 심장 질환, 황반 변성, 망막 또는 유리체 망막병증, 크론병, 전신성 또는 국소성 피부경화증, 아테롬성동맥경화증, 재협착), 수술, 상처 또는 화상과 관련된 섬유증이 발병할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 치료 전에 수득되는 측정치에 비해, 또는 미치료 대상체에서의 섬유증에 비해 섬유증을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 섬유증의 발병을 예방하거나, 또는 섬유증 발병 위험을 감소시킨다 (예컨대 미치료 대상체에서의 섬유증 발병에 비해 섬유증 발병 위험을 감소시킴). 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 섬유증의 진행을 지연시키거나 중지시킨다 (예컨대 치료 전의 진행에 비해, 또는 치료가 없는 진행 또는 미치료 대상체에서의 진행에 비해 섬유증의 진행을 지연시킴). 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 1종 이상의 섬유증 증상의 빈도 또는 중증도를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 치료 전의 기관 또는 조직 기능에 비해 기관 또는 조직 기능 (예컨대 섬유증을 갖는 기관 또는 조직의 기능)을 개선시킨다. 조직 및 기관 기능은 조직 및 기관 기능을 평가하는 데에 통상적으로 사용되는 임의의 표준 임상 시험을 사용하여 평가될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에서 기술되는 폴리펩티드 (예를 들어 세포외 ActRIIB 변이체 (예컨대 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 폴리펩티드)를 대상체에게 투여하는 것에 의해, PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 본원에서 기술되는 방법들 중 어느 것에서, 대상체는 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, PH는 PAH이다. 일부 실시양태에서, PAH는 특발성 PAH이다. 일부 실시양태에서, PAH는 유전성 PAH이다. 일부 실시양태에서, PAH는 HIV 감염, 주혈흡충증, 문맥 고혈압, 폐 정맥-폐색 질환, 폐 모세관 혈관종증, 간의 경변증, 선천성 심장 이상, 결합 조직/자가면역 장애 (예컨대 피부경화증 또는 루푸스), 또는 약물 사용 또는 남용 (예컨대 메탐페타민 또는 코카인 사용)과 관련된 (예컨대 그에 의해 야기되거나 그와 연관된) PAH이다. 일부 실시양태에서, PH는 정맥성 PH이다. 일부 실시양태에서, 정맥성 PH는 좌심실 수축기 기능장애, 좌심실 확장기 기능장애, 심장 판막 질환, 선천성 심근병증, 또는 선천성/후천성 폐 정맥 협착증과 관련된 (예컨대 그에 의해 야기되거나 그와 연관된) 정맥성 PH이다. 일부 실시양태에서, PH는 저산소성 PH이다. 일부 실시양태에서, 저산소성 PH는 만성 폐쇄성 폐 질환 (예컨대 공기증), 간질성 폐 질환, 수면-장애성 호흡 (예컨대 수면 무호흡), 폐 질환 (예컨대 폐 섬유증), 폐포 저환기 장애, 높은 고도에의 만성 노출 또는 발달 이상과 관련된 (예컨대 그에 의해 야기되거나 그와 연관된) 저산소성 PH이다. 일부 실시양태에서, PH는 혈전색전성 PH이다. 일부 실시양태에서, 혈전색전성 PH는 만성 혈전색전성 폐 고혈압, 또는 다른 폐 동맥 폐쇄 (예컨대 폐 색전, 혈관육종, 동맥염, 선천성 폐 동맥 협착증 또는 기생충 감염)와 관련된 (예컨대 그에 의해 야기되거나 그와 연관된) 혈전색전성 PH이다. 일부 실시양태에서, PH는 기타 PH이다. 일부 실시양태에서, 기타 PH는 혈액 질환 (예컨대 만성 용혈성 빈혈, 겸상 적혈구 질환), 전신 질환 (예컨대 사르코이드증, 폐 랑게르한스 세포 조직구증, 림프관근종증, 신경섬유종증 또는 혈관염), 대사 장애 (예컨대 글리코겐 저장 질환, 고셰병 또는 갑상선 질환), 폐 종양 혈전성 미세혈관병증, 섬유화 종격염, 만성 신장 부전 또는 분절성 폐 고혈압과 관련된 (예컨대 그에 의해 야기되거나 그와 연관된) 기타 PH이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 치료 전 증상의 빈도 또는 중증도에 비해 PH의 증상들을 감소시킨다 (예를 들어 숨참 (호흡곤란), 피로, 다리, 발, 배 (복수) 또는 목의 부기 (예컨대 부종), 가슴 통증 또는 압력, 레이싱 맥박 또는 심계항진, 입술 또는 피부의 청색 색상 (청색증), 현기증 또는 실신과 같은 증상들의 중증도 또는 빈도를 감소시킴). 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 PH의 발병을 예방하거나, 또는 PH의 발병 위험을 감소시킨다 (예를 들어 미치료 대상체에서의 PH 발병에 비해 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH) 발병 위험을 감소시킴). 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 PH의 진행을 지연시키거나 중지시킨다 (예를 들어 치료 전의 진행에 비해, 또는 치료가 없는 진행 또는 미치료 대상체에서의 진행에 비해 PH (예컨대 PAH, 정맥성 PH, 저산소성 PH, 혈전색전성 PH 또는 기타 PH)의 진행을 지연시킴). 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 치료 전의 혈관 재형성에 비해, 또는 미치료 대상체에서의 혈관 재형성에 비해 대상체의 폐 혈관 재형성 또는 심장에서의 혈관 재형성 (예컨대 심장 또는 폐에서의 혈관 재형성의 개시 또는 진행)을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 치료 전의 우심실 비대에 비해, 또는 미치료 대상체에서의 우심실 비대에 비해 우심실 비대를 감소시킨다 (예컨대 우심실 비대 또는 우심실 비대의 진행을 감소시킴). PH의 증상들은 표준 임상 시험을 사용하여 치료 전 및 후에 평가될 수 있다. PH를 평가하는 데에 통상적으로 사용되는 시험에는 심전도, 폐 기능 시험, 심장초음파상, 우심장 카테터삽입, 컴퓨터 단층촬영술 스캔, 폐 혈관 저항성의 측정 및 6분 보행 시험이 포함된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 폐 혈관 저항성을 감소시킨다 (예를 들어 치료 전의 폐 혈관 저항성에 비해 폐 혈관 저항성의 감소를 발생시킴). 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 치료 전 6분 보행 시험에서의 수행능력에 비해 6분 보행 시험에서의 수행능력을 개선시킨다.
본원에서 기술되는 방법들 중 어느 것에서는, 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 폴리펩티드에 각각 융합된 2개의 Fc 도메인 단량체의 상호작용에 의해 형성되는 이량체 (예컨대 동종이량체 또는 이종이량체)가 치료용 단백질로 사용될 수 있다. 본원에서 기술되는 방법들 중 어느 것에서는, 잔기 (예를 들어 야생형 Fc 도메인, 아미노산 치환 (예컨대 이량체화를 감소시키는 하나 이상의 치환)을 갖는 Fc 도메인, 알부민-결합 펩티드, 피브로넥틴 도메인 또는 혈청 알부민)에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 포함하는 폴리펩티드가 치료용 단백질로 사용될 수 있다. 본원에서 기술되는 방법들 중 어느 것에 따라, 본원에서 기술되는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 또는 상기 핵산을 포함하는 벡터가 투여될 수도 있다. 본원에서 기술되는 방법들 중 어느 것에서, 폴리펩티드, 핵산 또는 벡터는 제약 조성물의 일부로서 투여될 수 있다.
[
실시예
]
본 발명의 일부 실시양태들을 추가로 예시하기 위해 하기 실시예들을 제공하나, 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니며; 그의 예시 특성으로 볼 때, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있는 다른 절차, 방법론 또는 기술이 대안적으로 사용될 수도 있다는 것이 이해될 것이다.
실시예
1 - 체중 및 근육 중량에 대한
세포외
ActRIIB 변이체의 효과
C57Bl/6 마우스에 하기 14종의 폴리펩티드 또는 비히클 대조군 중 1종을 코딩하는 플라스미드 구축물의 단일 유체역학 주사를 투여하였다 (n=10/군, 도 1에 제공되어 있는 서열 참조):
(1) 비히클;
(2) GGG 링커를 통해 hFc의 N-말단에 융합된 세포외 ActRIIA (서열식별번호: 16);
(3) GGG 링커를 통해 hFc의 N-말단에 융합된 세포외 ActRIIB (서열식별번호: 17);
(4) GGG 링커를 통해 hFc의 N-말단에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 ActRIIB/A (서열식별번호: 2);
(5) GGG 링커를 통해 hFc의 N-말단에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 ActRIIBΔ9 (서열식별번호: 3);
(6) GGG 링커를 통해 hFc의 N-말단에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.01 (서열식별번호: 4);
(7) GGG 링커를 통해 hFc의 N-말단에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.02 (서열식별번호: 5);
(8) GGG 링커를 통해 hFc의 N-말단에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.03 (서열식별번호: 6);
(9) GGG 링커를 통해 hFc의 N-말단에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.04 (서열식별번호: 7);
(10) GGG 링커를 통해 hFc의 N-말단에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.05 (서열식별번호: 8);
(11) GGG 링커를 통해 hFc의 N-말단에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.06 (서열식별번호: 9);
(12) GGG 링커를 통해 hFc의 N-말단에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.07 (서열식별번호: 10);
(13) GGG 링커를 통해 hFc의 N-말단에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.08 (서열식별번호: 11);
(14) GGG 링커를 통해 hFc의 N-말단에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.09 (서열식별번호: 12); 및
(15) GGG 링커를 통해 hFc의 N-말단에 융합된 세포외 ActRIIB 변이체 ActRIIB 2.10 (서열식별번호: 13).
100 ㎍의 플라스미드 구축물을 5-8초에 걸쳐 10 % 체중의 부피 중에 전달하였다. 상기 큰 부피 및 짧은 주사 기간은 플라스미드가 발현되며 특히 강한 편재성 프로모터 (pLEV113)하에서 해당 단백질이 발현되는 간 세포로 플라스미드를 도입하는 데에 필요한 압력을 제공하였다. 해당 단백질은 간 세포의 내인성 기구하에서 분비되어, 자유롭게 순환한다. 마우스를 28일 동안 매주 2회 칭량하고, 기준선 측정치로부터의 체중 변화 %로서 측정치를 기록하였다 (도 1, 도 2). 연구 종료시에는 근육도 칭량하여, 밀리그램으로 측정치를 기록하였다 (도 3a 및 3b).
실시예
2 -
표면
플라스몬
공명 (
SPR
)에 의한 ActRIIB 변이체 결합 친화성의 평가
GE 비아코어(Biacore) 3000을 사용하여 ActRIIB-Fc 변이체와 리간드인 액티빈 A, 액티빈 B, 성장 분화 인자 11 (GDF11) 및 BMP-9 사이 상호작용의 동역학을 측정하였다. ActRIIA, ActRIIB, ActRIIB 2.06, ActRIIB 2.11 및 ActRIIB 2.12는 재조합 단백질이었다. 모든 다른 ActRIIB-Fc 변이체를 일시적 발현에 의해 HEK293 세포에서 발현시키고, 단백질-A 세파로스(Sepharose) 크로마토그래피를 사용하여 컨디셔닝된 배지로부터 정제하였다. 아민 커플링 키트를 사용하여 GE 사의 항-인간/항-마우스 포획 항체를 유동 셀(flow cell) 1-4에 고정하였다. 다음에, 유동 셀 2-4의 칩상에 ActRII-Fc 단백질들을 포획하였으며, 유동 셀 1은 임의의 비특이적 결합을 측정하여 차감하기 위한 참조 셀로서 비워두었다. GE 헬스케어(Healthcare)™ 사로부터의 HBS-EP+ 완충제를 전개 완충제로 사용하였다. 물질 수송 효과(mass transport effect)를 방지하기 위해, 각 리간드를 40 μl/분의 농도 시리즈로 이중으로 전개하였다. CM-4를 사용하였던 GDF-11을 제외하고 모든 데이터를 CM-5 칩상에 수집하였다. 스크러버(Scrubber)2를 사용하여 바이오로직(BioLogic)™ 소프트웨어에 의해 데이터를 분석함으로써, 각 상호작용의 KD를 계산하였다 (표 3).
<표 3>
다양한 리간드들에 대한 ActRIIB 변이체 결합 친화성 (K
D
)의 비교
실시예
3 - 골 무기질 밀도에 대한
세포외
ActRIIB 변이체의 효과
성체 수컷 C57/BL6 마우스에 모의- (SHAM) 또는 거세-수술 (ORX) 중 어느 하나를 수행한다. 수술 후 14일 동안 두 수술 군을 회복시킨다. 모든 동물은 먹이 (정규식) 및 물에 접근이 자유롭도록 하여 통상적인 케이지에 수용한다. 다음에, SHAM 및 ORX 동물들을 비히클-치료 군 (VEH) 또는 ActRII 변이체-치료 군 중 어느 하나로 할당하고, 71일 동안 주 당 2회 비히클 또는 ActRII 변이체 (10 mg/kg)의 전신성 복막내 투여를 투여한다. 주 당 치료 시점에 2회 체중을 측정한다. 치료 개시 후 연구 0일차, 이후 14, 28, 47 및 71일차에 미니스펙(MiniSpec) LF50 NMR 분석기를 사용하여 신체 조성을 분석한다. 연구 종료일에, 해당 조직 (근육, 저장 지방(fat depot) 및 경골)을 수술 제거하여, 칭량하고, 추가 분석용으로 적절하게 저장한다. 이 시점에, ORX 동물은 고환의 완전한 제거를 확인하는 조사도 한다. 실험 종료 후에는, 마이크로-컴퓨터 단층촬영술을 사용하여 다양한 골들의 피질 형태측정 및 섬유주 구조도 평가한다.
실시예
4 - 신장 섬유증에 대한
세포외
ActRIIB 변이체의 효과
신장 섬유증의 편측 요관 폐쇄 (UUO) 마우스 모델을 사용하여 신장 섬유증에 대한 세포외 ActRIIB 변이체의 효과를 결정한다. UUO 모델은 우측 신장 기능은 무손상으로 유지하면서도 좌측 요관의 완전한 결찰을 포함한다. 간단하게 말하자면, 마취하에 마우스에서 UUO를 수행함으로써, 옆구리 절개를 통해 좌측 요관에 접근한 후, 5 mm 간격으로 실크사를 사용하여 요관 3분의 1 근접부에 2개의 결찰부를 위치시킨다. 요관에 어떠한 결찰부도 위치시키지 않으면서 유사한 방식으로 모의 수술을 수행한다. 이와 같은 모델에서는, UUO 후 14일 이내에 신장에 중증의 섬유증이 발병하며, 샘플에서 히드록시프롤린의 양을 직접적으로 측정하는 것에 의해 신장 콜라겐을 측정함으로써 평가한다. UUO 14일 후, 실질 손상의 결과로서 건조 신장 중량은 감소한다. 모의 또는 UUO 수술은 16-주령 수컷 C57BL/6 마우스에서 수행하며, UUO 수술 마우스는 2개 군으로 분할된다. 각 UUO 군에는 수술 전일에 시작하여 수술 1, 3, 6, 8, 10 및 13일 후에 ActRIIB 변이체 (10 mg/kg), 또는 어떠한 알려져 있는 마우스 단백질에도 결합하지 않는 비히클 (체중 부피로 투여) 중 어느 하나를 피하 주사로 투여한다. 이와 같은 시간 동안, 모의 수술 마우스에는 UUO 군과 동일한 일정을 사용하여 비히클 (멸균 PBS)을 투여한다. 수술 후 14일차에 모든 마우스를 희생시킨다. 신장 중량을 측정하고, 액체 질소를 사용하여 신장을 급속-냉동한 후, 섬유증을 평가하기 위해 히드록시프롤린의 양을 측정하는 것에 의해 콜라겐 함량을 측정할 때까지 -80 ℃에서 유지한다.
실시예
5 - 적혈구에 대한
세포외
ActRIIB 변이체의 효과
군 당 10 마리의 수컷 및 10 마리의 암컷 래트에, 비히클, 또는 6, 20 또는 60 mg/kg ActRIIB 변이체의 2회 SC 투여 (1 및 15일차)를 투여한다. 29일차에, 혈액학적 파라미터들을 측정한다. RBC의 유도, 헤모글로빈 및 적혈구용적률의 시간별 추이 및 투여량 반응을 평가하는 연구도 수행한다. 첫 번째 연구에서는, 1 및 8일차에, ActRIIB 변이체 (10 mg/kg)의 피하 (SC) 투여를 투여받은 수컷 및 암컷 래트에서 적혈구생성의 시간별 추이를 조사한다. 혈액학적 파라미터들은 투여 전, 및 3, 8, 15, 29 및 44일차에 평가한다. 두 번째 연구에서는, 1 및 15일차에, 비히클, 또는 0.4, 2, 10 또는 30 mg/kg ActRIIB 변이체의 SC 투여를 투여받은 수컷 및 암컷 래트에서 혈액학적 투여량 반응을 조사한다. 혈액학적 파라미터들은 투여 전, 및 13 및 28일차에 평가한다.
실시예
6 -
PAH에
대한
세포외
ActRIIB 변이체의 효과
한 실험에서, 모노크로탈린 (MCT, 40 mg/kg) 단일 피하 주사를 사용하여 수컷 래트에서 PAH를 유도한다. ActRIIB 변이체를 사용한 치료가 PAH의 발병을 예방할 수 있는지를 결정하기 위해, PAH 유도 24시간 후 비히클 또는 ActRIIB 변이체 치료 군으로 래트들을 무작위화하고, 21일 동안 ActRIIB 변이체 (5 또는 15 mg/kg) 또는 비히클을 사용하여 주 당 2회 치료한다. 1.5 % 이소플루란을 사용하여 래트를 마취하고, 소형 동물용 고-주파수 초음파 프로브를 사용하여 동물이 앙와위로 유지되는 동안 폐 기류 가속, 우심실 기능 및 비대, 및 좌심실 기능을 검출함으로써, 14일차에 심전도에 의해 심실 기능 및 우심실 (RV) 재형성을 조사한다. 승모 판막 및 삼첨 판막을 가로지르는 도플러(doppler)를 사용하여 ActRIIB 변이체를 사용한 치료가 소정의 분명한 역류 또는 병변을 유도하는지를 결정한다. 21일차에, 펜토바르비톨을 사용하여 래트를 마취하고, 기관을 통해 삽관한 후, 설치류용 인공호흡기를 사용하여 기계적으로 환기시킨다. RV 어펙스(apex)를 통한 유체-충전 카테터를 사용하여 혈류역학을 평가한다. PBS 후 이어서 1 % 포름알데히드를 사용하여 래트를 관류한다. RV 비대 (RVH)를 측정하기 위해, 심장을 제거하고, 좌심실 더하기 격막 (LV+S)으로부터 RV가 없는 벽을 절제하여, 별도로 칭량한다. RV/(LV+S) 비로부터 RVH의 정도를 결정한다.
두 번째 실험에서는, 모노크로탈린 (MCT, 40 mg/kg) 단일 피하 주사를 사용하여 수컷 래트에서 PAH를 유도한다. ActRIIB 변이체를 사용한 치료가 PAH의 진행을 지연시키거나 감소시킬 수 있는지를 결정하기 위해, 18일차에 MCT를 다시 래트에게 주사한 후, 비히클 또는 ActRIIB 변이체 치료 군으로 무작위화한다. ActRIIB 변이체 (15 mg/kg) 또는 비히클을 주 당 3회 래트에게 주사한다. 35일차에 상기 기술한 바와 같이 혈류역학 및 RVH를 조사한다.
실시예
7 - 유전자
루시퍼라제
리포터 검정을 사용한 ActRIIB 변이체의 평가
2 % FBS가 보충된 DMEM 중에서 96 웰 플레이트에 C2C12-BRE-루시퍼라제 및 HEK293-SBE-루시퍼라제 세포를 플레이팅하고, 플레이트 표면에 적응하도록 3시간 이상 동안 인큐베이터에 위치시켰다. 각 ActRIIB/A-Fc 변이체 또는 양성 대조군 (ActRIIA-Fc 및 ActRIIB-Fc)에 대해, 2 % DMEM 중에 희석물 시리즈를 제조하고, 37 ℃에서 30분 동안 GDF-11, 액티빈 A, 액티빈 B 및 BMP-9와 함께 인큐베이팅하였다. ActRIIA, ActRIIB, ActRIIB 2.06, ActRIIB 2.11 및 ActRIIB 2.12는 재조합 단백질이었다. 다른 모든 것은 일시적으로 형질감염된 세포로부터의 컨디셔닝된 배지였다. 플레이트의 배지를 흡인하고, ActRIIB/A/리간드 혼합물을 배지 대체물로서 플레이트에 첨가하였다. 나머지 웰들은 양성 대조군 및 배경의 반복에 사용하였다. 플레이트를 밤새 인큐베이팅한 다음, 프로메가 스테디 글로(Promega Steady Glo) 및 몰큘라 디바이스 스펙트라맥스(Molecular Devices Spectramax) M5e를 사용하여 판독하였다. 세포 기반 검정은 내인성 세포 표면 수용체에서의 신호전달을 억제하는 변이체의 능력을 입증하고 있다. 표 4에 나타낸 바와 같이, ActRIIB/A 및 ActRIIB 2.11을 제외한 변이체가 ActRIIB-Fc와 비교하였을 때 유사한 액티빈 A, 액티빈 B 및 GDF-11의 억제, 그러나 감소된 BMP9 억제를 나타낸다.
<표 4>
루시퍼라제 리포터 검정의 결과
실시예
8 - 체중 및 적혈구 질량에 대한 ActRIIB 변이체의 효과
8-주령의 수컷 C57BL/6 마우스들을 3개 군으로 분배하였다 (n=10/군). 5 ml/kg의 비히클 (트리스(Tris)-완충 식염수, pH 7.4) 또는 ActRIIB 2.11 (서열식별번호: 14)-Fc 또는 ActRIIB 2.12 (서열식별번호: 15)-Fc (20 mg/kg) 중 어느 하나를 군들에 투여하였다. 4주 동안 주 당 2회 복막내로 (IP) (8회 투여) 치료제를 투여하고, 연구 28일차에 연구를 종료하였다. 연구 전체에 걸쳐 투여일에 체중을 기록하였다. 또한, 연구 종료시 혈액학적으로 적혈구 질량 파라미터들을 평가하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, ActRIIB 2.11-Fc 및 ActRIIB 2.12-Fc 둘 다는 야생형 마우스에서 체중을 증가시켰다 (*=p<0.05; ****=p<0.01). ActRIIB 2.12-Fc는 적혈구 계수, 헤모글로빈 수준 및 적혈구용적률을 포함한 적혈구 질량 파라미터들도 증가시켰다 (***=p<0.001; ****=p<0.0001) (도 5a-5c).
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9 - 마우스 골다공증 모델에서의 ActRIIB 변이체의 효과
C57BL/6 마우스에 9주령에 고환절제술 (ORX) 또는 모의 수술을 수행하였다. ORX 마우스가 골다공증 표현형이 발병한 6-주 회복 기간 후, 비히클 또는 ActRIIB 2.12 (서열식별번호: 15)-Fc (10 mg/kg) 중 어느 하나의 주 당 2회 복막내 주사를 ORX 마우스에 투여하였다. 투여 개시 11주 후, 마이크로(Micro)-CT (퍼킨 엘머 퀀텀(Perkin Elmer Quantum) Fx) 영상화를 수행하였다. 골 형태측정 분석 애드-온(Add-on)을 사용하는 애널라이즈프로(AnalyzePro) 소프트웨어 (애널라이즈디렉트(AnalyzeDirect) 사, 캔자스 오버랜드 파크 소재)에 의해 각 데이터세트의 ASBMR 골 형태측정 파라미터들을 계산하였다. 근위 경골 성장 판의 인접 원위 CT 부피의 50-슬라이스 영역을 선택하여, 섬유주 골 파라미터들의 변화를 평가하였다. 도 6a-6d에 나타낸 바와 같이, ActRIIB 2.12-Fc를 사용한 치료는 골 부피를 증가시키고, 골 부피 분율을 증가시켰으며, 고환절제술과 연관된 섬유주 수를 증가시켰다 (*=p<0.05; **=p<0.01). 이러한 데이터는 ActRIIB 2.12-Fc를 사용한 골다공증 마우스의 치료가 증가된 골 형성의 결과로서 섬유주 골 질량을 증가시킨다는 것을 나타낸다.
실시예
10 -
래트에서의
적혈구 질량 및
섬유주
골에 대한 ActRIIB 변이체 2.12의 효과
외측 꼬리 정맥 주사를 통해 4-주령 스프래그 도울리(Sprague Dawley) 래트에 ActRIIB 2.12 (서열식별번호: 15)-Fc 플라스미드 DNA의 유체역학 주사를 전달하였다. 주사 4주 후, 혈액학적 파라미터 및 ActRIIB 2.12-Fc 수준에 대해 혈액을 분석하였다. 경골에서 생체 외로 마이크로-CT 영상화 (퍼킨 엘머 퀀텀 Fx)를 수행하였다. 골 형태측정 분석 애드-온을 사용하는 애널라이즈프로 소프트웨어 (애널라이즈디렉트 사, 캔자스 오버랜드 파크 소재)에 의해 각 데이터세트의 ASBMR 골 형태측정 파라미터들을 계산하였다. 근위 경골 성장 판의 인접 원위 CT 부피의 150-슬라이스 영역을 선택하여, 섬유주 골 파라미터들의 변화를 평가하였다. 도 7a-7c에 나타낸 바와 같이, ActRIIB 2.12-Fc는 적혈구 계수, 헤모글로빈 수준 및 적혈구용적률을 포함한 야생형 래트에서의 적혈구 질량 파라미터들을 증가시켰다 (*=p<0.05; **=p<0.01). ActRIIB 2.12-Fc 또한 야생형 래트에서 섬유주 골 (섬유주 골 부피, 섬유주 골 분율 및 섬유주 두께)을 증가시켰다 (도 8a-8e; *=p<0.05; **=p<0.01). 이러한 데이터는 야생형 래트에서의 ActRIIB 2.12-Fc를 사용한 치료가 섬유주 골 질량을 증가시킨다는 것을 나타낸다.
실시예
11 -
세포외
ActRIIB 변이체의 투여에 의한 근육 질환의 치료
본원에서 개시되는 방법에 따라, 관련 기술분야의 숙련의는 근육 질환 (예컨대 DMD, ALS 또는 봉입체 근육염)을 갖는 인간 환자와 같은 대상체를 치료함으로써 근육 질량을 증가시키거나, 또는 근육 강도를 유지 또는 개선시킬 수 있다 (예컨대 근육 무력을 감소시킬 수 있음). 치료 방법은 근육 질환에 대한 표준 임상 시험 (예컨대 혈액 시험, 근육 생검, 유전자 시험 및/또는 근전도)을 바탕으로 치료 후보로서 대상체를 진단하거나 식별하는 것을 포함할 수 있다. 대상체를 치료하기 위해, 관련 기술분야의 숙련의는 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 함유하는 조성물을 대상체에게 투여할 수 있다. 세포외 ActRIIB 변이체를 함유하는 조성물은 예를 들어 비경구 주사 (예컨대 정맥내 주사) 또는 국소 투여 (예컨대 근육에의 주사)에 의해 대상체에게 투여되어 근육 질환을 치료할 수 있다. 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)는 치료 유효량, 예컨대 0.01 내지 500 mg/kg (예컨대 0.01, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg/kg)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체는 격월로, 월 1회, 2주마다 1회 또는 주 당 적어도 1회 또는 그 초과 (예컨대 주 당 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회 또는 그 초과) 투여된다. 세포외 ActRIIB 변이체는 근육 질량을 증가시키거나, 또는 근육 강도를 유지 또는 개선시키기에 (예컨대 근육 무력을 감소시키기에) 충분한 양으로 투여된다.
환자에의 조성물의 투여 후, 관련 기술분야의 숙련의는 다양한 방법에 의해 치료법에 반응하는 환자의 개선을 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 의사는 환자의 근육 질량, 근육 강도 및 운동 기능을 모니터링할 수 있다. 환자가 조성물의 투여 후 조성물 투여 전 시험 결과에 비해 증가된 근육 질량을 나타내거나 근육 강도가 유지 또는 개선된다는 발견은 환자가 치료에 대해 바람직하게 반응하고 있다는 것을 나타낸다. 차후 투여분은 필요에 따라 결정 및 투여될 수 있다.
실시예
12 -
세포외
ActRIIB 변이체의 투여에 의한 골 질환의 치료
본원에서 개시되는 방법에 따라, 관련 기술분야의 숙련의는 골 질환 (예컨대 골다공증 또는 골감소증)을 갖는 인간 환자와 같은 대상체를 치료함으로써 골 무기질 밀도를 증가시키거나, 골 형성을 증가시키거나, 골 흡수를 감소시키거나, 골 손실을 감소시키거나, 또는 골절의 위험을 감소시킬 수 있다. 치료 방법은 골 무기질 밀도에 대한 표준 임상 시험 (예컨대 이중 X-선 흡수측정법)을 바탕으로 치료 후보로서 대상체를 진단하거나 식별하는 것을 포함할 수 있다. 대상체를 치료하기 위해, 관련 기술분야의 숙련의는 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 함유하는 조성물을 대상체에게 투여할 수 있다. 세포외 ActRIIB 변이체를 함유하는 조성물은 예를 들어 비경구 주사 (예컨대 정맥내 주사)에 의해 대상체에게 투여되어 골 질환을 치료할 수 있다. 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)는 치료 유효량, 예컨대 0.01 내지 500 mg/kg (예컨대 0.01, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg/kg)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체는 격월로, 월 1회, 2주마다 1회 또는 주 당 적어도 1회 또는 그 초과 (예컨대 주 당 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회 또는 그 초과) 투여된다. 세포외 ActRIIB 변이체는 골 무기질 밀도를 증가시키거나, 골 형성을 증가시키거나, 골 흡수를 감소시키거나, 골 손실을 감소시키거나, 또는 골절의 위험을 감소시키기에 충분한 양으로 투여된다.
환자에의 조성물의 투여 후, 관련 기술분야의 숙련의는 다양한 방법에 의해 치료법에 반응하는 환자의 개선을 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 의사는 이중 X-선 흡수측정법을 수행함으로써, 환자의 골 무기질 밀도를 모니터링할 수 있다. 환자가 조성물의 투여 후 조성물 투여 전 시험 결과에 비해 증가된 골 무기질 밀도, 증가된 골 형성, 감소된 골 흡수, 감소된 골 손실, 또는 감소된 골절 위험을 나타낸다는 발견은 환자가 치료에 대해 바람직하게 반응하고 있다는 것을 나타낸다. 차후 투여분은 필요에 따라 결정 및 투여될 수 있다.
실시예
13 -
세포외
ActRIIB 변이체의 투여에 의한 빈혈의 치료
본원에서 개시되는 방법에 따라, 관련 기술분야의 숙련의는 빈혈 (예컨대 비타민 결핍성 빈혈 또는 만성 신장 질환과 연관된 빈혈)을 갖는 인간 환자와 같은 대상체를 치료함으로써 적혈구 계수, 헤모글로빈 수준 또는 적혈구용적률과 같은 적혈구 질량의 파라미터를 증가시킬 수 있다. 치료 방법은 혈액학적 파라미터들을 측정하는 혈액 시험을 바탕으로 치료 후보로서 대상체를 진단하거나 식별하는 것을 포함할 수 있다. 대상체를 치료하기 위해, 관련 기술분야의 숙련의는 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 함유하는 조성물을 대상체에게 투여할 수 있다. 세포외 ActRIIB 변이체를 함유하는 조성물은 예를 들어 비경구 주사 (예컨대 정맥내 주사)에 의해 대상체에게 투여되어 빈혈을 치료할 수 있다. 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)는 치료 유효량, 예컨대 0.01 내지 500 mg/kg (예컨대 0.01, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg/kg)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체는 격월로, 월 1회, 2주마다 1회 또는 주 당 적어도 1회 또는 그 초과 (예컨대 주 당 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회 또는 그 초과) 투여된다. 세포외 ActRIIB 변이체는 헤모글로빈 수준을 증가시키거나, 적혈구 계수를 증가시키거나, 또는 적혈구용적률을 증가시키기에 충분한 양으로 투여된다.
환자에의 조성물의 투여 후, 관련 기술분야의 숙련의는 다양한 방법에 의해 치료법에 반응하는 환자의 개선을 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 의사는 혈액 시험을 수행함으로써, 환자의 헤모글로빈 수준, 적혈구 계수 또는 적혈구용적률을 모니터링할 수 있다. 환자가 조성물의 투여 후 조성물 투여 전 시험 결과에 비해 개선된 헤모글로빈 수준, 적혈구 계수 또는 적혈구용적률을 나타낸다는 발견은 환자가 치료에 대해 바람직하게 반응하고 있다는 것을 나타낸다. 차후 투여분은 필요에 따라 결정 및 투여될 수 있다.
실시예
14 -
세포외
ActRIIB 변이체의 투여에 의한 섬유증의 치료
본원에서 개시되는 방법에 따라, 관련 기술분야의 숙련의는 섬유증 (예컨대 폐 섬유증 또는 만성 신장 질환과 연관된 섬유증)을 갖는 인간 환자와 같은 대상체를 치료함으로써 섬유증의 증상을 감소시키거나, 또는 섬유증의 진행을 지연시키거나 중지시킬 수 있다. 치료 방법은 섬유증에 대한 임상 시험 (예컨대 X-선 또는 CT 스캔과 같은 영상화 시험)을 바탕으로 치료 후보로서 대상체를 진단하거나 식별하는 것을 포함할 수 있다. 대상체를 치료하기 위해, 관련 기술분야의 숙련의는 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 함유하는 조성물을 대상체에게 투여할 수 있다. 세포외 ActRIIB 변이체를 함유하는 조성물은 예를 들어 비경구 주사 (예컨대 정맥내 주사)에 의해 대상체에게 투여되어 섬유증을 치료할 수 있거나, 섬유증 조직 또는 기관에 국소적으로 투여 (예컨대 주사)될 수 있다. 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)는 치료 유효량, 예컨대 0.01 내지 500 mg/kg (예컨대 0.01, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg/kg)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체는 격월로, 월 1회, 2주마다 1회 또는 주 당 적어도 1회 또는 그 초과 (예컨대 주 당 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회 또는 그 초과) 투여된다. 세포외 ActRIIB 변이체는 섬유증의 증상을 감소시키거나, 또는 섬유증의 진행을 지연시키거나 중지시키기에 충분한 양으로 투여된다.
환자에의 조성물의 투여 후, 관련 기술분야의 숙련의는 다양한 방법에 의해 치료법에 반응하는 환자의 개선을 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 의사는 영상화 시험을 수행함으로써 환자의 섬유증을 모니터링할 수 있으며, 표준 임상 시험을 사용하여 환자의 증상을 모니터링할 수 있다. 조성물의 투여 후 조성물 투여 전 시험 결과에 비해 환자의 증상이 감소된다는 발견 또는 환자의 섬유증 진행이 지연되거나 중지된다는 발견은 환자가 치료에 대해 바람직하게 반응하고 있다는 것을 나타낸다. 차후 투여분은 필요에 따라 결정 및 투여될 수 있다.
실시예
15 -
세포외
ActRIIB 변이체의 투여에 의한
폐 고혈압의
치료
본원에서 개시되는 방법에 따라, 관련 기술분야의 숙련의는 폐 고혈압 (PH, 예컨대 PAH)을 갖는 인간 환자와 같은 대상체를 치료함으로써 PH의 증상을 감소시키거나, 또는 PH의 진행을 지연시키거나 중지시킬 수 있다. 치료 방법은 PH에 대한 표준 임상 시험 (예컨대 심장초음파상, 심전도, 흉부 X-선 또는 우심장 카테터삽입)을 바탕으로 치료 후보로서 대상체를 진단하거나 식별하는 것을 포함할 수 있다. 대상체를 치료하기 위해, 관련 기술분야의 숙련의는 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)를 함유하는 조성물을 대상체에게 투여할 수 있다. 세포외 ActRIIB 변이체를 함유하는 조성물은 예를 들어 비경구 주사 (예컨대 정맥내 주사)에 의해 대상체에게 투여되어 PH를 치료할 수 있다. 세포외 ActRIIB 변이체 (예를 들어 서열식별번호: 1-15 (예컨대 서열식별번호: 2-15) 중 어느 하나의 서열을 갖는 세포외 ActRIIB 변이체)는 치료 유효량, 예컨대 0.01 내지 500 mg/kg (예컨대 0.01, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg/kg)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포외 ActRIIB 변이체는 격월로, 월 1회, 2주마다 1회 또는 주 당 적어도 1회 또는 그 초과 (예컨대 주 당 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회 또는 그 초과) 투여된다. 세포외 ActRIIB 변이체는 PH의 증상을 감소시키거나, 또는 PH의 진행을 지연시키거나 중지시키기에 충분한 양으로 투여된다.
환자에의 조성물의 투여 후, 관련 기술분야의 숙련의는 다양한 방법에 의해 치료법에 반응하는 환자의 개선을 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 의사는 표준 임상 시험 및 환자의 자가 보고를 사용하여 환자의 증상을 모니터링할 수 있다. 조성물의 투여 후 조성물 투여 전 시험 결과에 비해 환자의 증상이 PH의 증상을 감소시킨다는 발견 또는 환자의 PH 진행이 지연되거나 중지된다는 발견은 환자가 치료에 대해 바람직하게 반응하고 있다는 것을 나타낸다. 차후 투여분은 필요에 따라 결정 및 투여될 수 있다.
기타 실시양태
구체적인 그의 실시양태와 연계하여 본 발명을 기술하기는 하였지만, 추가의 변형들이 가능하며, 본 출원이 일반적으로 본 발명의 원리에 따르는 본 발명의 임의의 변경, 용도 또는 적합화를 포괄하고자 한다는 것, 및 본 개시내용으로부터의 그와 같은 이탈을 포함시키는 것이 본 발명이 속하는 기술분야 내의 알려져 있거나 통상적인 관습에 속하며, 이전에 제시된 본질적인 특징들에 적용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
모든 공개, 특허 및 특허 출원들은 각 개별 공개, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고도 개별적으로 그 전체가 참조로 포함되는 것으로 나타낸 것과 같은 동일한 정도로 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
기타 실시양태들은 하기의 청구범위에 속한다.
SEQUENCE LISTING
<110> KEROS THERAPEUTICS, INC.
<120> ACTIVIN RECEPTOR TYPE IIB VARIANTS AND METHODS OF USE THEREOF
<130> 51184-007WO3
<150> 62/702,747
<151> 2018-07-24
<150> 62/616,991
<151> 2018-01-12
<160> 74
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<223> Xaa is Leu or Val
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<223> Xaa is Lys or Gln
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<223> Xaa is Tyr or Phe
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<223> Xaa is Arg or Lys
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<223> Xaa is Ser or Thr
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<223> Xaa is Ile or Leu
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa is Lys or Gln
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<223> Xaa is Gln, Thr, or Asp
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa is Glu, Asp, or Thr
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa is Lys or Thr
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<223> Xaa is Lys or Glu
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa is Asp or Glu
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa is Ser or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (79)..(79)
<223> Xaa is Glu or Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa is Phe or Met
<400> 1
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Xaa Xaa Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Xaa Xaa Arg Thr Asn Gln Xaa Gly Xaa Glu Xaa Cys Xaa Gly
20 25 30
Xaa Xaa Asp Lys Arg Xaa His Cys Xaa Ala Ser Trp Xaa Asn Xaa Xaa
35 40 45
Gly Xaa Xaa Glu Xaa Val Lys Xaa Gly Cys Trp Leu Asp Asp Xaa Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Xaa Xaa Cys Val Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Xaa Cys Asn Glu Arg Phe Thr His
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Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr
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<223> Synthetic Construct
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Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Phe Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Pro Cys Tyr Gly
20 25 30
Asp Gln Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Ser Trp Lys Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His
85 90 95
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Ala Pro Thr
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<212> PRT
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<223> Synthetic Construct
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Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Asp Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Lys Glu Asn Pro Gln Val
65 70 75 80
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100 105 110
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<223> Synthetic Construct
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1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val
65 70 75 80
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85 90 95
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<223> Synthetic Construct
<400> 5
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1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Thr Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ile Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His
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100 105 110
Ala Pro Thr
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<220>
<223> Synthetic Construct
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Ala Pro Thr
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<220>
<223> Synthetic Construct
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Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Pro Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 8
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Tyr Gly
20 25 30
Asp Lys Asp Lys Arg Leu His Cys Phe Ala Ser Trp Lys Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His
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<223> Synthetic Construct
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1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val
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Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His
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Ala Pro Thr
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<220>
<223> Synthetic Construct
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Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Phe Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Tyr Gly
20 25 30
Asp Gln Asp Lys Arg Arg His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His
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100 105 110
Ala Pro Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 11
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
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Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His
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100 105 110
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 12
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Leu Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Val Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Lys Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Ser Leu Glu Ile Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
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Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Arg Phe Thr His
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Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr
100 105 110
Ala Pro Thr
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 13
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Leu Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Val Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Lys Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Ser Leu Glu Ile Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Asp Thr Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Arg Phe Thr His
85 90 95
Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr
100 105 110
Ala Pro Thr
115
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 14
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Leu Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Val Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Lys Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Ser Leu Glu Ile Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Ala Thr Lys Glu Asn Pro Gln Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Arg Phe Thr His
85 90 95
Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr
100 105 110
Ala Pro Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 15
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Leu Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Val Glu Arg Cys Glu Gly
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Glu Lys Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
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Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Arg Phe Thr His
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Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr
100 105 110
Ala Pro Thr
115
<210> 16
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Gly Ala Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe Phe Asn
1 5 10 15
Ala Asn Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Thr Gly Val Glu Pro Cys
20 25 30
Tyr Gly Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Thr Trp Lys Asn
35 40 45
Ile Ser Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp
50 55 60
Ile Asn Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro
65 70 75 80
Glu Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe
85 90 95
Ser Tyr Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln Pro Thr Ser
100 105
<210> 17
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
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Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val
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Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His
85 90 95
Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr
100 105 110
Ala Pro Thr
115
<210> 18
<211> 512
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr Leu Leu Thr Val Leu Ala Tyr Ser Leu Leu
130 135 140
Pro Ile Gly Gly Leu Ser Leu Ile Val Leu Leu Ala Phe Trp Met Tyr
145 150 155 160
Arg His Arg Lys Pro Pro Tyr Gly His Val Asp Ile His Glu Asp Pro
165 170 175
Gly Pro Pro Pro Pro Ser Pro Leu Val Gly Leu Lys Pro Leu Gln Leu
180 185 190
Leu Glu Ile Lys Ala Arg Gly Arg Phe Gly Cys Val Trp Lys Ala Gln
195 200 205
Leu Met Asn Asp Phe Val Ala Val Lys Ile Phe Pro Leu Gln Asp Lys
210 215 220
Gln Ser Trp Gln Ser Glu Arg Glu Ile Phe Ser Thr Pro Gly Met Lys
225 230 235 240
His Glu Asn Leu Leu Gln Phe Ile Ala Ala Glu Lys Arg Gly Ser Asn
245 250 255
Leu Glu Val Glu Leu Trp Leu Ile Thr Ala Phe His Asp Lys Gly Ser
260 265 270
Leu Thr Asp Tyr Leu Lys Gly Asn Ile Ile Thr Trp Asn Glu Leu Cys
275 280 285
His Val Ala Glu Thr Met Ser Arg Gly Leu Ser Tyr Leu His Glu Asp
290 295 300
Val Pro Trp Cys Arg Gly Glu Gly His Lys Pro Ser Ile Ala His Arg
305 310 315 320
Asp Phe Lys Ser Lys Asn Val Leu Leu Lys Ser Asp Leu Thr Ala Val
325 330 335
Leu Ala Asp Phe Gly Leu Ala Val Arg Phe Glu Pro Gly Lys Pro Pro
340 345 350
Gly Asp Thr His Gly Gln Val Gly Thr Arg Arg Tyr Met Ala Pro Glu
355 360 365
Val Leu Glu Gly Ala Ile Asn Phe Gln Arg Asp Ala Phe Leu Arg Ile
370 375 380
Asp Met Tyr Ala Met Gly Leu Val Leu Trp Glu Leu Val Ser Arg Cys
385 390 395 400
Lys Ala Ala Asp Gly Pro Val Asp Glu Tyr Met Leu Pro Phe Glu Glu
405 410 415
Glu Ile Gly Gln His Pro Ser Leu Glu Glu Leu Gln Glu Val Val Val
420 425 430
His Lys Lys Met Arg Pro Thr Ile Lys Asp His Trp Leu Lys His Pro
435 440 445
Gly Leu Ala Gln Leu Cys Val Thr Ile Glu Glu Cys Trp Asp His Asp
450 455 460
Ala Glu Ala Arg Leu Ser Ala Gly Cys Val Glu Glu Arg Val Ser Leu
465 470 475 480
Ile Arg Arg Ser Val Asn Gly Thr Thr Ser Asp Cys Leu Val Ser Leu
485 490 495
Val Thr Ser Val Thr Asn Val Asp Leu Pro Pro Lys Glu Ser Ser Ile
500 505 510
<210> 19
<211> 225
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
1 5 10 15
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
20 25 30
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
35 40 45
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
50 55 60
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
65 70 75 80
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
85 90 95
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Val Pro Ile Glu Lys
100 105 110
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
115 120 125
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
130 135 140
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
145 150 155 160
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
165 170 175
Asp Ser Asp Gly Pro Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
180 185 190
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
195 200 205
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
210 215 220
Lys
225
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Gly Gly Gly Gly
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Gly Gly Gly Gly Ser
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1 5
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Gly Gly Ala Gly
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1
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Ala Gly Gly Gly
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1
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1
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1
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Gly Ala Gly Ala Gly Ala
1 5
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Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5
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Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala
1 5
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<211> 8
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Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5
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<223> Synthetic Construct
<400> 36
Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala
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<211> 10
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 37
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 38
Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
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<223> Synthetic Construct
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Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 40
Gly Gly Ala Gly Gly Ala
1 5
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<211> 6
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 41
Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 42
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala
1 5
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<211> 9
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 43
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
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<211> 12
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 44
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala
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<211> 12
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 45
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5 10
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<211> 8
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 46
Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 47
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
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<211> 12
<212> PRT
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<223> Synthetic Construct
<400> 48
Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly
1 5 10
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<212> PRT
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<223> Synthetic Construct
<400> 49
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 50
Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala
1 5 10 15
<210> 51
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 51
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 52
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 52
Gly Gly Gly Ala Gly
1 5
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 53
Gly Gly Gly Ala Gly Gly
1 5
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 54
Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 55
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1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 56
Ala Ala Ala Lys
1
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<212> PRT
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Ala Ala Ala Arg
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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Gly Ser Ala Gly Ser Ala Ala Gly Ser Gly Glu Phe
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 60
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 61
Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser
1 5 10 15
Leu Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 62
Gly Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser Gly Gly
1 5 10
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1 5
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<212> PRT
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<223> Synthetic Construct
<400> 64
Arg Ser Ile Ala Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 65
Arg Pro Ala Cys Lys Ile Pro Asn Asp Leu Lys Gln Lys Val Met Asn
1 5 10 15
His
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 66
Gly Gly Ser Ala Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ser
1 5 10 15
Gly Ala Ser Gly Thr Gly Thr Ala Gly Gly Thr Gly Ser Gly Ser Gly
20 25 30
Thr Gly Ser Gly
35
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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Ala Ala Ala Asn Ser Ser Ile Asp Leu Ile Ser Val Pro Val Asp Ser
1 5 10 15
Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 68
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ser
35
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 69
Glu Ala Ala Ala Lys
1 5
<210> 70
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 70
Pro Ala Pro Ala Pro
1 5
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<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 71
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
20 25 30
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
35 40 45
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
50 55 60
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
65 70 75 80
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
85 90 95
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
100 105 110
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
115 120 125
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
130 135 140
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
145 150 155 160
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
165 170 175
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
180 185 190
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
195 200 205
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
210 215 220
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
225 230 235 240
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 72
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 72
Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp
1 5 10
<210> 73
<211> 93
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
Gly Pro Val Glu Val Phe Ile Thr Glu Thr Pro Ser Gln Pro Asn Ser
1 5 10 15
His Pro Ile Gln Trp Asn Ala Pro Gln Pro Ser His Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Ile Leu Arg Trp Arg Pro Lys Asn Ser Val Gly Arg Trp Lys Glu Ala
35 40 45
Thr Ile Pro Gly His Leu Asn Ser Tyr Thr Ile Lys Gly Leu Lys Pro
50 55 60
Gly Val Val Tyr Glu Gly Gln Leu Ile Ser Ile Gln Gln Tyr Gly His
65 70 75 80
Gln Glu Val Thr Arg Phe Asp Phe Thr Thr Thr Ser Thr
85 90
<210> 74
<211> 609
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Gly Val Phe Arg Arg Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala
20 25 30
His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu
35 40 45
Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val
50 55 60
Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp
65 70 75 80
Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp
85 90 95
Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala
100 105 110
Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln
115 120 125
His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val
130 135 140
Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys
145 150 155 160
Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro
165 170 175
Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys
180 185 190
Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu
195 200 205
Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys
210 215 220
Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val
225 230 235 240
Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser
245 250 255
Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly
260 265 270
Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile
275 280 285
Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu
290 295 300
Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp
305 310 315 320
Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser
325 330 335
Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly
340 345 350
Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val
355 360 365
Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys
370 375 380
Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu
385 390 395 400
Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys
405 410 415
Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu
420 425 430
Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val
435 440 445
Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His
450 455 460
Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val
465 470 475 480
Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg
485 490 495
Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe
500 505 510
Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala
515 520 525
Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu
530 535 540
Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys
545 550 555 560
Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala
565 570 575
Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe
580 585 590
Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly
595 600 605
Leu
Claims (141)
- (서열식별번호: 17)의 서열에 비해 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 세포외 액티빈 수용체 유형 IIB (ActRIIB) 변이체를 포함하는 폴리펩티드이며, 여기서 변이체는 야생형 세포외 ActRIIB에 비해 감소된 BMP9 결합을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환, 및 하나 이상의 부가적인 아미노산 치환을 포함하고, BMP9 결합을 감소시키는 치환은
(a) 아미노산 치환 E75K;
(b) 아미노산 치환 Q69T 및 E70D; 또는
(c) 아미노산 치환 Q69D 및 E70T
중 하나 이상을 포함하는 것인 폴리펩티드. - 제1항에 있어서, 변이체가 I11L, Y12F, L19K, E20D, S25T, L27V, R29P, E31Y, E33D, Q34K, L38R, Y41F, R45K, S47I, S48T, T50S, I51L, L53I, K56Q, F63I, T74K, E76D, N77S, Q79E 및 F89M으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 변이체가 아미노산 치환 E75K, E20D 및 F63I를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 변이체가 아미노산 치환 E75K를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제4항에 있어서, 변이체가 아미노산 치환 T74K, E76D, N77S 및 Q79E를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제5항에 있어서, 변이체가 하나 이상의 부가적인 아미노산 치환을 추가로 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제6항에 있어서, 변이체가 아미노산 치환 Y41F, R45K 및 K56Q를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제7항에 있어서, 변이체가 아미노산 치환 Y12F, L19K, E20D, R29P, E31Y, E33D, L38R 및 F63I를 추가로 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제6항에 있어서, 변이체가 아미노산 치환 S25T 및 S47I를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제9항에 있어서, 변이체가 아미노산 치환 S48T를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제6항에 있어서, 변이체가 아미노산 치환 R29P를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제6항에 있어서, 변이체가 아미노산 치환 E31Y, E33D 및 Q34K를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제6항에 있어서, 변이체가 아미노산 치환 Y12F, L19K 및 E20D를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제6항에 있어서, 변이체가 아미노산 치환 E31Y, E33D 및 L38R을 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 변이체가 아미노산 치환 Q69T 및 E70D, 및 부가적인 아미노산 치환 I11L, L27V, Q34K, T50S, I51L, L53I 및 F89M을 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 변이체가 아미노산 치환 Q69D 및 E70T, 및 부가적인 아미노산 치환 I11L, L27V, Q34K, T50S, I51L, L53I 및 F89M을 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 변이체가 아미노산 치환 E75K를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 변이체가 서열식별번호: 2-15 중 어느 하나의 서열을 갖는 것인 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 링커에 의해 폴리펩티드의 C-말단에 융합된 Fc 도메인 단량체를 추가로 포함하는 폴리펩티드.
- 제19항에 있어서, Fc 도메인 단량체가 서열식별번호: 19의 서열을 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 이량체를 형성하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 링커에 의해 폴리펩티드의 C-말단에 융합된 야생형 Fc 도메인을 포함하는 폴리펩티드.
- 제22항에 있어서, 야생형 Fc 도메인이 서열식별번호: 71의 서열을 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 링커에 의해 폴리펩티드의 C-말단에 융합된, 아미노산 치환을 갖는 Fc 도메인을 포함하는 폴리펩티드.
- 제24항에 있어서, Fc 도메인이 이량체를 형성하지 않는 것인 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 링커에 의해 폴리펩티드의 C-말단에 융합된 알부민-결합 펩티드를 포함하는 폴리펩티드.
- 제26항에 있어서, 알부민-결합 펩티드가 서열식별번호: 72의 서열을 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 링커에 의해 폴리펩티드의 C-말단에 융합된 피브로넥틴 도메인을 포함하는 폴리펩티드.
- 제28항에 있어서, 피브로넥틴 도메인이 서열식별번호: 73의 서열을 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 링커에 의해 폴리펩티드의 C-말단에 융합된 인간 혈청 알부민을 포함하는 폴리펩티드.
- 제30항에 있어서, 인간 혈청 알부민이 서열식별번호: 74의 서열을 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제19항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 아미노산 스페이서인 폴리펩티드.
- 제32항에 있어서, 아미노산 스페이서가 GGG, GGGA (서열식별번호: 20), GGGG (서열식별번호: 22), GGGAG (서열식별번호: 52), GGGAGG (서열식별번호: 53) 또는 GGGAGGG (서열식별번호: 54)인 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 7일의 혈청 반감기를 갖는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 200 pM 이상의 KD로 인간 골 형태형성 단백질 9 (BMP9)에 결합하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 액티빈 및/또는 마이오스타틴에 결합하며, 인간 BMP9에 대해 감소되거나 약한 결합을 갖는 폴리펩티드.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 인간 BMP9에 실질적으로 결합하지 않는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 800 pM 이하의 KD로 인간 액티빈 A에 결합하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 800 pM 이하의 KD로 인간 액티빈 B에 결합하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 5 pM 이상의 KD로 인간 GDF-11에 결합하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자.
- 제41항에 따른 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드를 발현하는 숙주 세포이며, 여기서 숙주 세포는 제41항에 따른 핵산 분자 또는 제42항에 따른 벡터를 포함하고, 핵산 분자 또는 벡터는 숙주 세포 내에서 발현되는 것인 숙주 세포.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드의 제조 방법이며,
a) 제41항에 따른 핵산 분자 또는 제42항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공하는 것, 및
b) 폴리펩티드의 형성을 가능하게 하는 조건하에 숙주 세포 내에서 핵산 분자 또는 벡터를 발현시키는 것을 포함하는 방법. - 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자 또는 제42항에 따른 벡터, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 제45항에 있어서, 폴리펩티드가 치료 유효량으로 존재하는 것인 제약 조성물.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 제지방 질량의 증가를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 제지방 질량을 증가시키는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 근육 질량의 증가를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 근육 질량을 증가시키는 방법.
- 제48항에 있어서, 대상체가 뒤시엔느 근육 이영양증, 안면견갑상완 근육 이영양증, 봉입체 근육염, 근위축성 측삭 경화증, 근육감소증 또는 암성 악액질을 갖는 것인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 근육의 무력 및 위축을 수반하는 질환 또는 이상을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 근육의 무력 및 위축을 수반하는 질환 또는 이상을 갖는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 방법.
- 제50항에 있어서, 질환 또는 이상이 뒤시엔느 근육 이영양증, 안면견갑상완 근육 이영양증, 봉입체 근육염, 근위축성 측삭 경화증, 근육감소증 또는 암성 악액질인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 뒤시엔느 근육 이영양증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 뒤시엔느 근육 이영양증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 안면견갑상완 근육 이영양증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 안면견갑상완 근육 이영양증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 봉입체 근육염을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 봉입체 근육염을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 근위축성 측삭 경화증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 근위축성 측삭 경화증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 근육감소증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 근육감소증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 암성 악액질을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암성 악액질을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 골 무기질 밀도의 증가를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 골 무기질 밀도를 증가시키는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 골 흡수의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 골 흡수를 감소시키는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 골 형성의 증가를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 골 형성을 증가시키는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 골 강도의 증가를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 골 강도를 증가시키는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 골절 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 골절 위험을 감소시키는 방법.
- 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 일차 골다공증, 이차 골다공증, 골감소증, 골화석증, 골절, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실, 파제트병, 신장성 골이영양증, 치료-관련 골 손실, 식이-관련 골 손실, 비만의 치료와 연관된 골 손실, 저중력-관련 골 손실 또는 부동성-관련 골 손실을 갖는 것인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 골 손상을 수반하는 질환 또는 이상을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 골 손상을 수반하는 질환 또는 이상을 갖는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 방법.
- 제64항에 있어서, 질환 또는 이상이 일차 골다공증, 이차 골다공증, 골감소증, 골화석증, 골절, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실, 파제트병, 신장성 골이영양증, 치료-관련 골 손실, 식이-관련 골 손실, 비만의 치료와 연관된 골 손실, 저중력-관련 골 손실 또는 부동성-관련 골 손실인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 골 질환을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 골 질환을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
- 제66항에 있어서, 골 질환이 일차 골다공증, 이차 골다공증, 골감소증, 골화석증, 골절, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실, 파제트병, 신장성 골이영양증, 치료-관련 골 손실, 식이-관련 골 손실, 비만의 치료와 연관된 골 손실, 저중력-관련 골 손실 또는 부동성-관련 골 손실인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 일차 골다공증을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 일차 골다공증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 이차 골다공증을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이차 골다공증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 골감소증을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 골감소증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 골암 또는 암 전이-관련 골 손실을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 골암 또는 암 전이-관련 골 손실을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 파제트병을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 파제트병을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 신장성 골이영양증을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장성 골이영양증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 치료-관련 골 손실을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료-관련 골 손실을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 식이-관련 골 손실을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 식이-관련 골 손실을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 저중력-관련 골 손실을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 저중력-관련 골 손실을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 부동성-관련 골 손실을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 부동성-관련 골 손실을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 제63항, 제65항, 제67항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 일차 골다공증이 연령-관련 골다공증 또는 호르몬-관련 골다공증인 방법.
- 제63항, 제65항, 제67항 및 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 이차 골다공증이 부동화-유발된 골다공증 또는 글루코코르티코이드-유발된 골다공증인 방법.
- 제63항, 제65항, 제67항 및 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 다발성 골수종인 방법.
- 제63항, 제65항, 제67항 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 FGF-21 치료, GLP-1 치료, 암 요법, 또는 비만 또는 유형-2 당뇨병에 대한 치료인 방법.
- 제63항, 제65항, 제67항 및 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 식이-관련 골 손실이 구루병인 방법.
- 제58항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 골절의 위험이 있는 것인 방법.
- 제58항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 골 형성을 증가시키는 방법.
- 제58항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 골 흡수를 감소시키는 방법.
- 제58항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 골모세포 활성 또는 골모세포생성을 증가시키는 방법.
- 제58항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 파골세포 활성을 감소시키거나, 파골세포생성을 감소시키는 방법.
- 제58항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 골절의 위험을 감소시키는 방법.
- 제58항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 골 강도를 증가시키는 방법.
- 제58항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 골이 피질 골인 방법.
- 제58항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 골이 섬유주 골인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 섬유증의 감소 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 섬유증을 감소시키거나 또는 예방하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 섬유증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유증을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 섬유증 진행의 지연 또는 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 섬유증 진행을 지연시키거나 또는 억제하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 섬유증 또는 섬유증을 수반하는 질환 또는 이상을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유증 또는 섬유증을 수반하는 질환 또는 이상을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 방법.
- 제92항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증이 화학요법 약물-유발된 섬유증, 방사선-유발된 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 각막 섬유증, 심장 섬유증, 골수 섬유증, 종격 섬유증, 복막뒤 섬유증, 골관절 섬유증, 관절섬유증, 조직 섬유증, 종양 간질, 결합조직형성 종양, 수술 유착, 비대성 반흔 또는 켈로이드인 방법.
- 제96항에 있어서, 조직 섬유증이 근육 조직, 피부 표피, 피부 진피, 힘줄, 연골, 췌장 조직, 자궁 조직, 신경 조직, 고환, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 소장, 대장, 담관 및 장으로 이루어진 군에서 선택되는 조직에 영향을 미치는 섬유증인 방법.
- 제92항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증이 상처, 화상, B형 또는 C형 간염 감염, 지방간 질환, 주혈흡충 감염, 신장 질환, 만성 신장 질환, 심장 질환, 황반 변성, 망막 또는 유리체 망막병증, 크론병, 전신성 또는 국소성 피부경화증, 아테롬성동맥경화증 또는 재협착과 연관된 섬유증인 방법.
- 제92항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증 조직 또는 기관의 기능을 개선시키는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 적혈구 수준의 증가를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 적혈구 수준을 증가시키는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 적혈구 형성의 촉진 또는 증가를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 적혈구 형성을 촉진하거나 또는 증가시키는 방법.
- 제100항 또는 제101항에 있어서, 대상체가 빈혈 또는 혈액 손실을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 것인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 낮은 적혈구 또는 낮은 헤모글로빈 수준을 수반하는 질환 또는 이상을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 적혈구 또는 낮은 헤모글로빈 수준을 수반하는 질환 또는 이상을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 방법.
- 제103항에 있어서, 질환 또는 이상이 빈혈 또는 혈액 손실인 방법.
- 제102항 또는 제104항에 있어서, 빈혈 또는 혈액 손실이 암, 암 치료, 만성 신장 질환, 급성 신장 질환 또는 부전, 만성 신장 질환 또는 부전, 골수형성이상 증후군, 지중해빈혈증, 영양 결핍, 약제에 대한 부정적 반응, 염증성 또는 자가면역 질환, 비장비대, 포르피린증, 혈관염, 용혈, 골수 결함, 골수 이식, 급성 간 질환, 만성 간 질환, 급성 출혈, 만성 출혈, 감염, 혈색소병증, 약물 사용, 알콜 남용, 처그-스트라우스 증후군, 펠티 증후군, 이식편 대 숙주 질환, 조혈 줄기 세포 이식, 골수섬유증, 범혈구감소증, 진정 적혈구 무형성, 쉔라인-헤노흐 자반증, 슈와크만 증후군, 고령, 수혈 금기, 수술, 외상, 상처, 궤양, 요로 출혈, 소화관 출혈, 빈번한 혈액 공여 또는 과다 월경 출혈과 연관된 것인 방법.
- 제102항, 제104항 및 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 빈혈이 재생불량성 빈혈, 철 결핍성 빈혈, 비타민 결핍성 빈혈, 만성 질환의 빈혈, 골수 질환과 연관된 빈혈, 용혈성 빈혈, 겸상 적혈구성 빈혈, 소적혈구성 빈혈, 저색소성 빈혈, 철적혈모구성 빈혈, 다이아몬드 블랙판 빈혈, 판코니 빈혈, 또는 과량의 모세포를 동반하는 불응성 빈혈인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 빈혈을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 빈혈을 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
- 제107항에 있어서, 빈혈이 암, 암 치료, 만성 신장 질환, 급성 신장 질환 또는 부전, 만성 신장 질환 또는 부전, 골수형성이상 증후군, 지중해빈혈증, 영양 결핍, 약제에 대한 부정적 반응, 염증성 또는 자가면역 질환, 비장비대, 포르피린증, 혈관염, 용혈, 골수 결함, 골수 이식, 급성 간 질환, 만성 간 질환, 급성 출혈, 만성 출혈, 감염, 혈색소병증, 약물 사용, 알콜 남용, 처그-스트라우스 증후군, 펠티 증후군, 이식편 대 숙주 질환, 조혈 줄기 세포 이식, 골수섬유증, 범혈구감소증, 진정 적혈구 무형성, 쉔라인-헤노흐 자반증, 슈와크만 증후군, 고령, 수혈 금기, 수술, 외상, 상처, 궤양, 요로 출혈, 소화관 출혈, 빈번한 혈액 공여 또는 과다 월경 출혈과 연관된 것인 방법.
- 제107항 또는 제108항에 있어서, 빈혈이 재생불량성 빈혈, 철 결핍성 빈혈, 비타민 결핍성 빈혈, 만성 질환의 빈혈, 골수 질환과 연관된 빈혈, 용혈성 빈혈, 겸상 적혈구성 빈혈, 소적혈구성 빈혈, 저색소성 빈혈, 철적혈모구성 빈혈, 다이아몬드 블랙판 빈혈, 판코니 빈혈, 또는 과량의 모세포를 동반하는 불응성 빈혈인 방법.
- 제100항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 에리트로포이에틴 (EPO)을 사용한 치료에 잘 반응하지 않거나, 또는 EPO의 역효과에 대해 감수성인 방법.
- 제100항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 적혈구 형성, 적혈구 계수, 적혈구용적률 또는 헤모글로빈 수준을 증가시키는 방법.
- 제100항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 혈액 수혈 필요를 감소시키는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 폐 고혈압 (PH)의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 폐 고혈압 (PH)을 예방하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 PH 진행의 지연 또는 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 PH 진행을 지연시키거나 또는 억제하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제41항에 따른 핵산 분자, 제42항에 따른 벡터, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 제약 조성물을 PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PH를 갖거나 그것이 발병할 위험이 있는 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 미치는 방법.
- 제113항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, PH가 폐 동맥 고혈압 (PAH)인 방법.
- 제117항에 있어서, PAH가 특발성 PAH인 방법.
- 제117항에 있어서, PAH가 유전성 PAH인 방법.
- 제117항에 있어서, PAH가 HIV 감염, 주혈흡충증, 간의 경변증, 선천성 심장 이상, 문맥 고혈압, 폐 정맥-폐색 질환, 폐 모세관 혈관종증, 결합 조직 장애, 자가면역 장애, 또는 약물 사용 또는 남용과 연관된 것인 방법.
- 제113항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, PH가 정맥성 PH인 방법.
- 제121항에 있어서, 정맥성 PH가 좌심실 수축기 기능장애, 좌심실 확장기 기능장애, 심장 판막 질환, 선천성 심근병증, 또는 선천성 또는 후천성 폐 정맥 협착증과 연관된 것인 방법.
- 제113항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, PH가 저산소성 PH인 방법.
- 제123항에 있어서, 저산소성 PH가 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 수면-장애성 호흡, 폐 섬유증, 폐포 저환기 장애, 높은 고도에의 만성 노출 또는 발달 이상과 연관된 것인 방법.
- 제113항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, PH가 혈전색전성 PH인 방법.
- 제125항에 있어서, 혈전색전성 PH가 만성 혈전색전성 폐 고혈압, 폐 색전, 혈관육종, 동맥염, 선천성 폐 동맥 협착증 또는 기생충 감염과 연관된 것인 방법.
- 제113항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, PH가 기타 PH인 방법.
- 제127항에 있어서, 기타 PH가 혈액 질환, 전신 질환, 대사 장애, 폐 종양 혈전성 미세혈관병증, 섬유화 종격염, 만성 신장 부전 또는 분절성 폐 고혈압과 연관된 것인 방법.
- 제113항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 PH 증상의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 방법.
- 제113항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 폐 혈관 재형성 또는 심장에서의 혈관 재형성을 감소시키는 방법.
- 제113항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 우심실 비대를 감소시키는 방법.
- 제113항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 폐 혈관 저항성을 감소시키는 방법.
- 제113항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 6분 보행 시험에서의 수행능력을 개선시키는 방법.
- 제47항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 액티빈 및/또는 마이오스타틴의 그의 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하는 방법.
- 제47항 내지 제57항, 및 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드, 핵산, 벡터 또는 제약 조성물이 근육 질량 및/또는 강도를 증가시키거나, 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 주거나, 또는 액티빈 및/또는 마이오스타틴의 그의 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제58항 내지 제91항, 및 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드, 핵산, 벡터 또는 제약 조성물이 무기질 골 밀도를 증가시키거나, 골 흡수를 감소시키거나, 골 흡수 속도를 감소시키거나, 골 형성을 증가시키거나, 골 형성 속도를 증가시키거나, 파골세포 활성을 감소시키거나, 골모세포 활성을 증가시키거나, 골 강도를 증가시키거나, 골절의 위험을 감소시키거나, 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 주거나, 또는 액티빈 및/또는 마이오스타틴의 그의 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제92항 내지 제99항, 및 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드, 핵산, 벡터 또는 제약 조성물이 섬유증을 감소시키거나, 섬유증을 예방하거나, 섬유증이 발병할 위험을 감소시키거나, 섬유증의 발병을 지연시키거나, 섬유증의 진행을 지연 또는 억제하거나, 섬유증을 치료하거나, 섬유증의 1종 이상의 증상을 감소시키거나, 섬유증 조직 또는 기관의 기능을 개선시키거나, 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 주거나, 또는 액티빈 및/또는 마이오스타틴의 그의 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제100항 내지 제112항, 및 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드, 핵산, 벡터 또는 제약 조성물이 적혈구 수준을 증가시키거나, 헤모글로빈 수준을 증가시키거나, 적혈구 형성을 증가시키거나, 적혈구 계수를 증가시키거나, 적혈구용적률을 증가시키거나, 혈액 수혈의 필요를 감소시키거나, 빈혈을 치료하거나, 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 주거나, 또는 액티빈 및/또는 마이오스타틴의 그의 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제113항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드, 핵산, 벡터 또는 제약 조성물이 PH를 예방하거나, PH가 발병할 위험을 감소시키거나, 1종 이상의 PH 증상의 중증도 또는 빈도를 감소시키거나, PH의 발병을 지연시키거나, PH의 진행을 지연 또는 억제하거나, PH를 치료하거나, 폐 혈관 재형성을 감소시키거나, 심장에서의 혈관 재형성을 감소시키거나, 우심실 비대를 감소시키거나, 폐 혈관 저항성을 감소시키거나, 6분 보행 시험에서의 수행능력을 개선시키거나, 대상체에서 마이오스타틴, 액티빈 및/또는 BMP9 신호전달에 영향을 주거나, 또는 액티빈 및/또는 마이오스타틴의 그의 내인성 수용체에 대한 결합을 감소시키거나 억제하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제47항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 혈관 합병증을 야기하지 않는 방법.
- 제140항에 있어서, 혈관 투과성 또는 누출을 증가시키지 않는 방법.
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