ES2363795T3 - Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina, y su uso como inhibidores de pde4. - Google Patents

Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina, y su uso como inhibidores de pde4. Download PDF

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Suzanne Elaine Keeling
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo (en particular, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo): en la que: R 1 es alquilo C 1-3, fluoroalquilo C 1-3, o -CH 2CH 2OH; R 2 es un átomo de hidrógeno (H), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, fluoroalquilo C 1-2, ciclopropilo, ciclobutilo, (ciclopropil)metil-, ciano (-CN), o -CH 2OH R 3 es cicloalquilo C 4-7 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C 5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc); en las que n 1 y n 2 son independientemente 1 ó 2 y en el que Y es O, S, SO 2 o NR 10 ; donde R 10 en un átomo de hidrógeno (H), metilo, C(O)NH2, C(O)-metilo, o fluoroalquilo C(O)-C 1; o R 3 es un grupo bicíclico de la sub-fórmula (ee): y en la que, cuando R 3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces R 3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes que son independientemente: oxo (=O); OH; metoxi; fluoroalcoxi C1;. NH2; alquilo C1-2; fluoroalquilo C1; -CH2OH; -CH(Me)OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -C(O)OH; - C(O)NHR24 en el que R 24 es H o metilo; -C(O)R 25 en el que R 25 es metilo; fluoro; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi C1- 2)imino (=N-OR 26 en el que R 26 es alquilo C1-2); y en el que cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi o NH2 no está sustituido en el carbono del anillo de R 3 unido (enlazado) al grupo -NH- de la fórmula (I); y en la que, cuando R 3 es el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces R 3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes que son independientemente oxo (=O), OH o metilo; y en el que cualquier sustituyente OH no está sustituido en el carbono del anillo de R 3 unido (enlazado) al grupo -NH- de la fórmula (I) y no está sustituido en ningún carbono del anillo de R 3 unido al grupo Y del grupo heterocíclico (aa), (bb) o (cc); y en el que, cuando R 3 es cicloalquenilo C 5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido, entonces el cicloalquenilo está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente que es flúor o metilo, y el carbono del anillo de R 3 unido al grupo -NH- de la fórmula (I) no participa en el doble enlace de cicloalquenilo; siempre que: cuando R 3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa) e Y es NR 10 , entonces R 10 no es C(O)-metilo, o C (O)- fluoroalquilo C 1; y cuando R 3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (bb), e Y es NR 10 , entonces R 10 no es metilo; y cuando R 3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (cc), entonces Y es O S, SO 2 o NR 10 en el que R 10 es H o metilo; y en la que: cuando R 3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente -C(O)NHR 24 o -C(O)R 25 en un carbono de anillo está: en la posición 3 de un anillo ciclobutilo R 3 ; o en la posición 3 ó 4 de un anillo ciclopentilo R 3 ; o en la posición 4 de un anillo ciclohexilo de R 3 ; o en la posición 3, 4, 5 o 6 de un anillo cicloheptilo R 3 (en el que, en esta conexión, la posición 1 del anillo cicloalquilo R 3 se considera que es el punto de conexión al -NH- en la fórmula (I), que es el átomo del anillo que se conecta al -NH- en la fórmula (I)); y en la que: cuando R 3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi, - CH2OH -CH(Me)OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, o -C(O)OH en un carbono de anillo está: en la posición 3 de un anillo ciclobutilo R 3 ; o en la posición 3 o 4 de un anillo ciclopentilo R 3 ; o en la posición 3, 4 o 5 de un anillo ciclohexilo R 3 ; o en la posición 3, 4, 5 o 6 de un anillo cicloheptilo de R 3 ; y y en la que: cuando R 3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces cualquier sustituyente OH en un carbono de anillo está: en la posición 5 de un grupo heterocíclico R 3 de seis elementos de la sub-fórmula (cc) en el que n 2 es 1; o en la posición 5 ó 6 de un grupo heterocíclico R 3 de siete elementos de la sub-fórmula (cc) en el que n 2 es 2; o en la posición 6 de un grupo heterocíclico R 3 de siete elementos de la sub-fórmula (bb) en el que n 1 es 2 (en el que, en esta conexión, la posición 1 del anillo heterocíclico R 3 se considera que es el punto de conexión al -NH- en la fórmula (I), que es el átomo del anillo que se conecta al -NH- en la fórmula (I), y el resto de las posiciones del anillo se numeran después de tal forma que el heteroátomo del anillo toma el número más bajo posible); y en la que: R a es un átomo de hidrógeno (H), metilo o etilo; R b es un átomo de hidrógeno (H) o metilo; en la que, cuando R b es metilo, entonces R a es metilo y R 2 es un átomo de hidrógeno (H); R 4 es un átomo de hidrógeno (H), metilo, etilo, n-propilo, -C(O)-Me, o -C(O)-fluoroalquilo C 1; siempre que cuando R 4 es -C(O)-Me o -C(O)-fluoroalquilo C 1, entonces R 5 es -CH 2-Ar; y R 5 es: - C(O)-(CH 2) n-Ar, -C(O)-Het, -C(O)-alquilo C 1-6, -C(O)- fluoroalquilo C 1, - C(O)-(CH 2) 2-C(O)- NR 15b NR 15b , -C(O)-CH 2-C(O)-NR 15b NR 15b , - C(O)-NR 15b -(CH 2) m 1 -Ar, -C(O)-NR 15b -Het, -C(O)-NR 15b -alquilo C1-6, - C(O)-NR 5a R 5b , -S(O) 2-(CH 2) m 2 -Ar, -S(O)2-Het, -S(O) 2- alquilo C 1-6, o -CH 2-Ar; en los que n y m 1 y m 2 son independientemente 0, 1 ó 2; y Ar, independiente de otro Ar, tiene la sub-fórmula (x) o (z), en el que (z) está conectado a un carbono de anillo: o R 4 y R 5 tomados en conjunto son -(CH 2) p 1 - (opcionalmente sustituido), o -(CH2) 2-X 5 -(CH 2) 2-, o -C(O)-(CH 2) p 2 -, o - C(O)-N(R 15 )-(CH2) p 3 -, en el que: X 5 es NR 17 y p 1 es 4, 5 ó 6, y p 2 es 3, 4 ó 5, y p 3 es 2 ó 3; o NR 4 R 5 es de la sub-fórmula (y), (y1), (y2) o (y3) en el que p 4 es 1 ó 2: y en la que, cuando R 4 y R 5 tomados en conjunto es -(CH 2) p 1 -, entonces el anillo NR 4 R 5 está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono del anillo de la posición 3 y/o en el átomo de carbono del anillo de la posición 4 (en el que el nitrógeno del anillo es la posición 1) por uno o dos sustituyentes que son independientemente: fenilo; fenilo sustituido por uno o dos (por ejemplo uno) sustituyentes que independientemente son metilo o CF3 o flúor o cloro o metoxi o difluorometoxi; fenil-C(O)-; fenil-C(O)- cuyo anillo fenilo está sustituido por uno o dos (por ejemplo uno) sustituyentes que independientemente son metilo o flúor o cloro o metoxi: benciloxi; feniloxi; feniloxi cuyo anillo fenilo está sustituido por uno o dos (por ejemplo uno) sustituyentes que independientemente son metilo o CF3 o flúor o cloro o metoxi o difluorometoxi; un anillo heteroaromático de cinco elementos que son oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4oxadiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo; triazolilo o tetrazolilo, en el que el anillo heteroaromático de cinco elementos está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente que es metilo o etilo o isopropilo o t-butilo o fenilo o piridinilo y/o está opcionalmente sustituido en un nitrógeno del anillo por un sustituyente que es metilo o etilo o isopropilo o t-butilo o fenilo; -CH 2-(pirrol-1-ilo); un anillo heteroaromático de seis elementos que son piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el anillo heteroaromático de seis elementos está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo bien por un sustituyente metilo o bien por un sustituyente OH, que está sustituido en un carbono del anillo unido a un nitrógeno del anillo (incluyendo el tautómero ceto del mismo); alquilo C 1-2 (por ejemplo, metilo); ciano (-CN); o (4-hidroxifenil)-C(O)-CH 2-CH 2-; o de forma alternativa cuando R 4 y R 5 tomados en conjunto es -(CH 2) p 1 - y p 1 es 5, entonces el anillo NR 4 R 5 está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono del anillo de la posición 4 por dos sustituyentes que cuando se toman en conjunto son -O-C(O)-N(bencil)-CH 2-; o de forma alternativa cuando R 4 y R 5 tomados en conjunto son -(CH 2) p 1 - y p 1 es 4 ó 5, entonces el anillo NR 4 R 5 está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo de la posición 3 y posición 4 por dos sustituyentes que cuando se toman en conjunto son =CH-CH=CH-CH=; y en la que, en la sub-fórmula (x), e independientemente en la sub-fórmula (y): A es C-R 6A o nitrógeno (N), B es C-R 6B o nitrógeno (N), D es C-R 6D o nitrógeno (N), E es C-R 6E o nitrógeno (N), F es C-R 6F o nitrógeno (N), en los que, R 6A , R 6B , R 6D , R 6E y R 6F son independientemente: un átomo de hidrógeno (H), un átomo de halógeno; alquilo C1-6 (por ejemplo, alquilo C1-4 o alquilo C1-2); fluoroalquilo C1-4 (por ejemplo, fluoroalquilo C1-2); cicloalquilo C3-6; alcoxi C1-4 (por ejemplo alcoxi C1-2); fluoroalcoxi C1-2; cicloalquil C3-6 oxi; -C(O)R 16 ; -C(O)OR 30 ; -S(O) 2-R 16 (por ejemplo, alquilo C1-3-S(O) 2-); R 16 -S(O) 2-NR 15 - (por ejemplo alquilo C1-3-S(O) 2-NH-); R 12 R 13 N-S(O) 2-; alquilo C1-2-C(O)- R 15 N-S(O) 2-; alquilo C1-4-S(O)-, Ph-S(O)-, R 12 R 13 N-C(O)-; -NR 15 -C(O)R 16 ; R 7 R 8 N; nitro (-NO2); OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); alcoxi C1-4 metilo; alcoxi C1-4 etilo; alquil C1-2-S(O) 2-CH2-; R 12 R 13 N-S(O) 2-CH2-;. alquil C1-2 -S(O) 2-NR 15 -CH2-; -CH2-OH; -CH2CH2-OH; -CH2-NR 7 R 8 ; -CH2-CH2-NR 7 R 8 ; -CH2-C(O)OR 30 ; -CH2-C(O)-NR 12 R 13 ; -CH2-NR 15 -C(O) alquilo C1-3; -(CH2)n 14 -Het 1 en el que n 14 es 0 ó 1; ciano (-CN); Ar 6 ; 1-pirrolilo; o fenilo, piridinilo o pirimidinilo, en el que el fenilo, piridinilo o pirimidinilo independientemente están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes que independientemente son flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1; 20 siempre que R 6A , R 6B , R 6D , R 6E y R 6F no pueden ser independientemente un átomo de cloro, bromo o yodo (y opcionalmente no pueden ser un átomo de flúor) cuando están sustituidos en un carbono del anillo que está unido a un nitrógeno de

Description

La presente invención se refiere a compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina o sales de los mismos, procedimientos para su preparación, intermedios que se pueden usar en estos procedimientos, y composiciones farmacéuticas que
5 contienen los compuestos o sales. La invención también se refiere al uso de los compuestos de pirazolo[3,4b]piridina o sales de los mismos en terapia, por ejemplo, en forma de inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE4) y/o para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, psoriasis o dermatitis atópica.
Antecedentes de la invención
10 El documento WO 2004/024728 A2 (PCT/EP2003/011814, presentado el 12 de septiembre de 2003, publicado el 25 de marzo de 2004, Glaxo Group Limited), e incorporado en la presente memoria descriptiva mediante referencia en su totalidad como si se expusiera completamente, describe compuestos de pirazolo[3,4-b] piridina o sales de los mismos con un grupo 4-NHR3 y un grupo 5-C(O)-X (en el que X es NR4R5 o OR5a), de acuerdo con la siguiente fórmula (I):
15
imagen1
En el documento WO 2004/024728 A2, los compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina de la fórmula (I) y sales de los mismos se describen en este como inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE4).
En el documento WO 2004/056823 A1 (PCT/EP2003/014867, presentado el 19 de diciembre de 2003, publicado el 8
20 de julio de 2004, Glaxo Group Limited), e incorporado en la presente memoria descriptiva mediante referencia en su totalidad como si se expusiera completamente, describe y reivindica otros compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina o sales de los mismos. El documento WO 2004/056823 A1 también describe el uso de estos compuestos como inhibidores de PDE4.
En Expert Opin. Ther. Patents, 2005 (edición de enero), 15 (1), 111-114 se revisa el documento WO 2004/024728 y 25 se menciona el documento WO 2004/056823.
En el documento WO 2005/058892 A1 (PCT/EP2004/014490, presentado el 17 de diciembre de 2004, publicado el 30 de junio de 2005, Glaxo Group Limited), e incorporado en la presente memoria descriptiva mediante referencia en su totalidad como si se expusiera completamente, describe otros compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina o sales de los mismos y su uso como inhibidores de PDE4.
30 Otros compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina o sales de los mismos y su uso como inhibidores de PDE4, se describen en las publicaciones de patente en tramitación WO 2005/090348 A1 (PCT/GB2005/000983), WO 2005/090354 A1 (PCT/GB2005/000987),WO2005/090352 A1 (PCT/EP2005/003038), y WO2005/090353 A1 (PCT/GB2005/000976) (todas de Glaxo Group Limited, todas presentadas en PCT el 15 de marzo de 2005 y todas publicadas el 29 de septiembre de 2005).
35 La invención
Se han descubierto nuevos compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina, que tienen un sustituyente -C(Ra)(Rb)-NR4R5 en la posición 5 del sistema de anillo de pirazolo[3,4-b]piridina, que inhibe fosfodiesterasa tipo IV (PDE4).
Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo (en particular, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo):
imagen1
en la que:
R1 es alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, o -CH2CH2OH;
5 R2 es un átomo de hidrógeno (H), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, fluoroalquilo C1-2, ciclopropilo, ciclobutilo, (ciclopropil)metil-, ciano (-CN), o -CH2OH R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido o un
grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc);
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10 en las que n1 y n2 son independientemente 1 ó 2 y en el que Y es O, S, SO2 o NR10; donde R10 en un átomo de hidrógeno (H), metilo, C(O)NH2, C(O)-metilo, o fluoroalquilo C(O)-C1;
o R3 es un grupo bicíclico de la sub-fórmula (ee):
imagen1
y en la que, cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente
15 sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes que son independientemente: oxo (=O); OH; metoxi; fluoroalcoxi C1;. NH2; alquilo C1-2; fluoroalquilo C1; -CH2OH; -CH(Me)OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -C(O)OH; C(O)NHR24 en el que R24 es H o metilo; -C(O)R25 en el que R25 es metilo; fluoro; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi C12)imino (=N-OR26 en el que R26 es alquilo C1-2); y en el que cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi o NH2 no está sustituido en el carbono del anillo de R3 unido (enlazado) al grupo -NH- de la fórmula (I);
20 y en la que, cuando R3 es el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes que son independientemente oxo (=O), OH o metilo; y en el que cualquier sustituyente OH no está sustituido en el carbono del anillo de R3 unido (enlazado) al grupo -NH- de la fórmula (I) y no está sustituido en ningún carbono del anillo de R3 unido al grupo Y del grupo heterocíclico (aa), (bb) o (cc);
y en el que, cuando R3 es cicloalquenilo C5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido, entonces el cicloalquenilo está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente que es flúor o metilo, y el carbono del anillo de R3 unido al grupo -NHR- de la fórmula (I) no participa en el doble enlace de cicloalquenilo;
siempre que:
cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa) e Y es NR10, entonces R10 no es C(O)-metilo, o C (O)-fluoroalquilo C1; y
cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (bb), e Y es NR10, entonces R10 no es metilo; y
cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (cc), entonces Y es O S, SO2 o NR10 en el que R10 es H o metilo;
y en la que:
cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente -C(O)NHR24 o -C(O)R25 en un carbono de anillo está: en la posición 3 de un anillo ciclobutilo R3; o en la posición 3 ó 4 de un anillo ciclopentilo R3; o en la posición 4 de un anillo ciclohexilo de R3; o en la posición 3, 4, 5 o 6 de un anillo cicloheptilo R3 (en el que, en esta conexión, la posición 1 del anillo cicloalquilo R3 se considera que es el punto de conexión al -NH- en la fórmula (I), que es el átomo del anillo que se conecta al -NH- en la fórmula (I));
y en la que:
cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi, CH2OH -CH(Me)OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, o -C(O)OH en un carbono de anillo está: en la posición 3 de un anillo ciclobutilo R3; o en la posición 3 o 4 de un anillo ciclopentilo R3; o en la posición 3, 4 o 5 de un anillo ciclohexilo R3; o en la posición 3, 4, 5 o 6 de un anillo cicloheptilo de R3; y
y en la que:
cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces cualquier sustituyente OH en un carbono de anillo está: en la posición 5 de un grupo heterocíclico R3 de seis elementos de la sub-fórmula (cc) en el que n2 es 1; o en la posición 5 ó 6 de un grupo heterocíclico R3 de siete elementos de la sub-fórmula (cc) en el que n2 es 2; o en la posición 6 de un grupo heterocíclico R3 de siete elementos de la sub-fórmula (bb) en el que n1 es 2 (en el que, en esta conexión, la posición 1 del anillo heterocíclico R3 se considera que es el punto de conexión al -NH- en la fórmula (I), que es el átomo del anillo que se conecta al -NH- en la fórmula (I), y el resto de las posiciones del anillo se numeran después de tal forma que el heteroátomo del anillo toma el número más bajo posible);
y en la que:
Ra es un átomo de hidrógeno (H), metilo o etilo;
Rb es un átomo de hidrógeno (H) o metilo;
en la que, cuando Rb es metilo, entonces Ra es metilo y R2 es un átomo de hidrógeno (H);
R4 es un átomo de hidrógeno (H), metilo, etilo, n-propilo, -C(O)-Me, o -C(O)-fluoroalquilo C1;
siempre que cuando R4 es -C(O)-Me o -C(O)-fluoroalquilo C1, entonces R5 es -CH2-Ar;
y
R5 es:
- C(O)-(CH2)n-Ar, -C(O)-Het, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-fluoroalquilo C1, -C(O)-(CH2)2-C(O)- NR15bNR15b, -C(O)-CH2C(O)-NR15bNR15b, -C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar, -C(O)-NR15b-Het, -C(O)-NR15b-alquilo C1-6, -C(O)-NR5aR5b, -S(O)2(CH2)m2-Ar, -S(O)2-Het, -S(O)2- alquilo C1-6,
o -CH2-Ar;
en los que n y m1 y m2 son independientemente 0, 1 ó 2; y
Ar, independiente de otro Ar, tiene la sub-fórmula (x) o (z), en el que (z) está conectado a un carbono de anillo: o NR4R5 es de la sub-fórmula (y), (y1), (y2) o (y3) en el que p4 es 1 ó 2:
imagen2
imagen3
y en la que, cuando R4 y R5 tomados en conjunto es -(CH2)p1-, entonces el anillo NR4R5 está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono del anillo de la posición 3 y/o en el átomo de carbono del anillo de la posición 4 (en el que el nitrógeno del anillo es la posición 1) por uno o dos sustituyentes que son independientemente:
fenilo; fenilo sustituido por uno o dos (por ejemplo uno) sustituyentes que independientemente son metilo o CF3 o 10 flúor o cloro o metoxi o difluorometoxi;
fenil-C(O)-; fenil-C(O)- cuyo anillo fenilo está sustituido por uno o dos (por ejemplo uno) sustituyentes que independientemente son metilo o flúor o cloro o metoxi:
benciloxi; feniloxi; feniloxi cuyo anillo fenilo está sustituido por uno o dos (por ejemplo uno) sustituyentes que independientemente son metilo o CF3 o flúor o cloro o metoxi o difluorometoxi;
15 un anillo heteroaromático de cinco elementos que son oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4oxadiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo; triazolilo o tetrazolilo, en el que el anillo heteroaromático de cinco elementos está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente que es metilo o etilo o isopropilo o t-butilo o fenilo o piridinilo y/o está opcionalmente sustituido en un nitrógeno del anillo por un sustituyente que es metilo o etilo o isopropilo o t-butilo o fenilo; -CH2-(pirrol-1-ilo);
20 un anillo heteroaromático de seis elementos que son piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el anillo heteroaromático de seis elementos está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo bien por un sustituyente metilo o bien por un sustituyente OH, que está sustituido en un carbono del anillo unido a un nitrógeno del anillo (incluyendo el tautómero ceto del mismo);
alquilo C1-2 (por ejemplo, metilo);
25 ciano (-CN);
o (4-hidroxifenil)-C(O)-CH2-CH2-;
o de forma alternativa cuando R4 y R5 tomados en conjunto es -(CH2)p1- y p1 es 5, entonces el anillo NR4R5 está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono del anillo de la posición 4 por dos sustituyentes que cuando se toman en conjunto son -O-C(O)-N(bencil)-CH2-;
30 o de forma alternativa cuando R4 y R5 tomados en conjunto son -(CH2)p1- y p1 es 4 ó 5, entonces el anillo NR4R5 está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo de la posición 3 y posición 4 por dos sustituyentes que cuando se toman en conjunto son =CH-CH=CH-CH=;
y en la que, en la sub-fórmula (x), e independientemente en la sub-fórmula (y):
A es C-R6A o nitrógeno (N),
B es C-R6B o nitrógeno (N),
D es C-R6D o nitrógeno (N),
E es C-R6E o nitrógeno (N),
F es C-R6F o nitrógeno (N),
en los que, R6A, R6B, R6D, R6E y R6F son independientemente: un átomo de hidrógeno (H), un átomo de halógeno; alquilo C1-6 (por ejemplo, alquilo C1-4 o alquilo C1-2); fluoroalquilo C1-4 (por ejemplo, fluoroalquilo C1-2); cicloalquilo C3-6; alcoxi C1-4 (por ejemplo alcoxi C1-2); fluoroalcoxi C1-2; cicloalquil C3-6 oxi; -C(O)R16; -C(O)OR30; -S(O)2-R16 (por ejemplo, alquilo C1-3-S(O)2-); R16-S(O)2-NR15- (por ejemplo alquilo C1-3-S(O)2-NH-); R12R13N-S(O)2-; alquilo C1-2-C(O)R15N-S(O)2-; alquilo C1-4-S(O)-, Ph-S(O)-, R12R13N-C(O)-; -NR15-C(O)R16; R7R8N; nitro (-NO2); OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); alcoxi C1-4 metilo; alcoxi C1-4 etilo; alquil C1-2-S(O)2-CH2-; R12R13N-S(O)2-CH2-;. alquil C1-2 -S(O)2-NR15-CH2-; -CH2-OH; -CH2CH2-OH; -CH2-NR7R8; -CH2-CH2-NR7R8; -CH2-C(O)OR30; -CH2-C(O)-NR12R13; -CH2-NR15-C(O) alquilo C1-3; -(CH2)n14-Het1 en el que n14 es 0 ó 1; ciano (-CN); Ar6; 1-pirrolilo; o fenilo, piridinilo o pirimidinilo, en el que el fenilo, piridinilo o pirimidinilo independientemente están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes que independientemente son flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1;
siempre que R6A, R6B, R6D, R6E y R6F no pueden ser independientemente un átomo de cloro, bromo o yodo (y opcionalmente no pueden ser un átomo de flúor) cuando están sustituidos en un carbono del anillo que está unido a un nitrógeno del anillo;
y/o dos grupos adyacentes seleccionados de R6A, R6B, R6D, R6E y R6F se toman en conjunto y son: -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)n14a- en el que n14a es 3, 4 ó 5 (por ejemplo 3 ó 4), -O-(CH2)n14b-O- en el que n14b es 1 ó 2; -O-(CH2)n14- ó S(O)2-(CH2)n14c- en el que n14c es 2 ó 3 (por ejemplo 2); -CH=CH-NR15b-; -N=CH-NR15b-; -CH=N-NR15b-; -N=N-NR15b-; -NH-NH-C(O)-; -CH=CH-O-; -N=CH-O-; o -CH=CH-S-;
siempre que:
dos o más de A, B, D, E y F son independientemente C-H (carbono-hidrógeno), C-F (carbono-flúor), o nitrógeno (N); y no más de dos de A, B, D, E y F son nitrógeno (N),
y en la que, en la sub-fórmula (z), e independientemente en las sub-fórmulas (y1), (y2) e (y3):
G es O o S o NR9 en el que R9 es un átomo de hidrógeno (H), alquilo C1-4, o fluoroalquilo C1-2;
J es C-R6J, C-[punto de conexión a la fórmula (I)], o nitrógeno (N),
L es C-R6L, C-[punto de conexión a la fórmula (I)], o nitrógeno (N),
M es C-R6M, C-[punto de conexión a la fórmula (I)], o nitrógeno (N),
Q es C-R6Q, C-[punto de conexión a la fórmula (I)], o nitrógeno (N),
JY es C-R6J o nitrógeno (N), y
LY es C-R6L o nitrógeno (N),
en los que, R6J, R6L, R6M y R6Q son independientemente: un átomo de hidrógeno (H), un átomo de halógeno; alquilo C1-4 (por ejemplo alquilo C1-2); fluoroalquilo C1-3 (por ejemplo fluoroalquilo C1-2); cicloalquilo C3-6; alcoxi C1-4 (por ejemplo alcoxi C1-2); fluoroalcoxi C1-2; cicloalquil C3-6 oxi; -CH2-OH; -CH2-OMe; OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); 2-piridinilo; 3-piridinilo; 4-piridinilo; o fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que independientemente son flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1;
siempre que:
dos o más de J, L, M y Q son independientemente C-H, C-F, C-alquilo C1-2 (por ejemplo C-Me), C-fluoroalquilo C1 (por ejemplo C-CF3), C-[punto de conexión a la fórmula (I)], o nitrógeno (N);
y no más de tres de J, L, M y Q son nitrógeno (N);
y uno o ambos de JY y LY son independientemente C-H, C-F, C-alquilo C1-2 (por ejemplo C-Me), C-fluoroalquilo C1
(por ejemplo C-CF3), o nitrógeno (N); y en la que: NR5aR5b es un grupo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o N-morfolino (4-morfolinilo); R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno (H); alquilo C1-4 (por ejemplo alquilo C1-2 tal como metilo);
cicloalquilo C3-6; (cicloalquilo C3-6)metilo-; o fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes siendo independientemente: flúor, -cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1;
o R7 y R8 juntos son -(CH2)n6- o -C(O)-(CH2)n7- o -C(O)-(CH2)n10-C(O)- o -(CH2)2-X7-(CH2)2- o -C(O)-X7-(CH2)n10- en el que: n6 es 3, 4, 5, 6 ó 7, n7 es 3, 4 ó 5, n10 es 2 ó 3, y X7 es O o NR14;
R12 y R13 son independientemente H; alquilo C1-4 (por ejemplo alquilo C1-2); cicloalquilo C3-6; (cicloalquilo C3-6)metil-; o fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes siendo independientemente: flúor, -cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1;
o R12 y R13 conjuntamente son -(CH2)n6a- o -(CH2)2-X12-(CH2)2- en los que: n6a es 3, 4, 5, 6 ó 7, y X12 es O o NR14; R14, independiente de otros R14, es: un átomo de hidrógeno (H); alquilo C1-4 (por ejemplo alquilo C1-2); fluoroalquilo
C1-2 (por ejemplo, CF3); ciclopropilo; -C(O)- alquilo C1-4 (por ejemplo, -C(O)Me); -C(O)NR7aR8a (por ejemplo, C(O)NH2); o -S(O)2- alquilo C1-4 (por ejemplo, -S(O)2Me); R7a es un átomo de hidrógeno (H) o alquilo C1-4; R8a es un átomo de hidrógeno (H) o metilo; R15, independiente de otros R15, es un átomo de hidrógeno (H) o alquilo C1-4; R15b, independiente de otros R15b, es H o alquilo C1-2; R16, independiente de otros R16, es: alquilo C1-6 (por ejemplo, alquilo C1-4 o alquilo C1-2); cicloalquilo C3-6 (por ejemplo, cicloalquilo C5-6); cicloalquilo C3-6 -CH2- (por ejemplo, cicloalquilo C5-6-CH2-); piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo) opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por uno de: un átomo
de halógeno, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1; Ar16; fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que independientemente son: un átomo de halógeno,
alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1;
bencilo opcionalmente sustituido en su anillo por uno o dos sustituyentes que independientemente son: un átomo de halógeno, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1; o un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 elementos conectado en un carbono del anillo y que contiene uno o dos
átomos heterogéneos del anillo independientemente seleccionados de O, S, y N; en el que cualquier nitrógeno del anillo que está presente está presente como NR27, en el que R27 es H, alquilo C1-2 o -C(O)Me; y en el que el anillo está opcionalmente sustituido en carbono por un sustituyente alquilo C1-2 u oxo (=O), siempre que cualquier sustituyente oxo (=O) esté sustituido en un átomo de carbono del anillo unido a un nitrógeno del anillo;
R17, independiente de otro R17, es: cicloalquilo C5-6; -C(O)- alquilo C1-4 (por ejemplo, -C(O)- alquilo C3-4); -C(O)-cicloalquilo C3-6 (por ejemplo, -C(O)ciclopropilo); -S(O)2-alquilo C1-4 (por ejemplo, -S(O)2Me o -S(O)2Et); -C(O)-Ar176; -C(O)-Ar175; -C(O)-Het1; - CH2-C(O)Het1; - CH2-C(O)-(pirrolidin-1-ilo); -S(O)2-Ar176; -S(O)2-Ar175; Ar176; Ar175; -C(O)-fenilo o -S(O)2-fenilo, en los que, independientemente, el anillo de fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos (por ejemplo, uno)
sustituyentes que independientemente son metilo o etilo o CF3 o flúor o cloro o metoxi o difluorometoxi o ciano (-CN) o -C(O)NH2 o -C(O)-Me; fenilo; fenilo sustituido por uno o dos (por ejemplo, uno) sustituyentes que independientemente son metilo o etilo o
CF3 o flúor o cloro o metoxi o difluorometoxi o ciano (-CN) o -C(O)NR7aR8a (por ejemplo, -C(O)NH2) o -C(O)-Me; o bencilo o -CH(Me)- fenilo, en el que, independientemente, el anillo de fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos (por ejemplo, uno) sustituyentes que independientemente son metilo o flúor o cloro o metoxi;
en los que Ar175 es un anillo heteroaromático de 5 elementos que es oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,’ 1,2,4oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo,
en los que el anillo heteroaromático de 5 elementos Ar175 está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente que es metilo o etilo o isopropilo o t-butilo o fenilo o piridinilo y/o está opcionalmente sustituido en un nitrógeno del anillo por un sustituyente que es metilo o etilo o isopropilo o t-butilo o fenilo;
o en los que el anillo heteroaromático de 5 elementos Ar175 está opcionalmente condensado a un anillo de fenilo en el que el punto de conexión al resto de la molécula está dentro del anillo de cinco elementos;
y en los que Ar176 es un anillo heteroaromático de 6 elementos que es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el anillo heteroaromático de 6 elementos está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente metilo o por un sustituyente OH que está sustituido en un carbono del anillo unido a un nitrógeno del anillo (incluyendo el tautómero ceto del mismo);
R30, independiente de otro R30, es un átomo de hidrógeno (H), alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Ar6 y Ar16 independientemente es/son un anillo heterocíclico aromático de 5 elementos conectado a un carbono del anillo y que contiene uno de O, S o NR15 en el anillo de 5 elementos, en el que el anillo de 5 elementos puede contener opcionalmente además uno o dos átomos N, y en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por uno de: un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, -CH2OH, -CH2-OMe, u OH (incluyendo cualquier tautómero ceto del mismo);
Het, independiente de otro Het, es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 elementos conectado a un carbono del anillo y que contiene uno o dos átomos heterogéneos del anillo independientemente seleccionados de O, S, y N; en el que cualquier nitrógeno del anillo que está presente está presente como NR31, en el que R31 es H, alquilo C1-4, C(O)- alquilo C1-4 o -S(O)2- alquilo C1-4; y en el que el anillo Het está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente metilo u oxo (=O), siempre que cualquier sustituyente oxo (=O) esté sustituido en un átomo de carbono del anillo unido a un nitrógeno del anillo en el que R31 es H o alquilo C1-4;
y Het1, independiente de otro Het1, es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 elementos conectado a un carbono del anillo y que contiene uno o dos átomos heterogéneos del anillo independientemente seleccionados de O, S, y N; en el que cualquier nitrógeno del anillo que está presente está presente como NR31a, en el que R31a es H, alquilo C1-2, -C(O)Me o -S(O)2Me; y en el que el anillo Het1 está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente metilo u oxo (=O), siempre que cualquier sustituyente oxo (=O) esté sustituido en un átomo de carbono del anillo unido a un nitrógeno del anillo en el que R31a es H o alquilo C1-2.
En compuestos, por ejemplo en los compuestos de la fórmula (I), un grupo o resto "alquilo" puede ser de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo, por ejemplo, alquilo C1-8 o alquilo C1-6 o alquilo C1-4 o alquilo C1-3 o alquilo C1-2, que se pueden emplear incluyen alquilo C1-6 o alquilo C1-4 o alquilo C1-3 o alquilo C1-2 tales como metilo, etilo, npropilo, n-butilo, n-pentilo, o n-hexilo o cualquier isómero ramificado de los mismos tales como isopropilo, t-butilo, sec-butilo, isobutilo, 3-metilobutan-2-ilo, 2-etilobutan-1-ilo, o similares.
Está pensado un significado correspondiente para "alcoxi", "alquileno", y términos similares derivados de alquilo. Por ejemplo, "alcoxi " tal como alcoxi C1-6 o alcoxi C1-4 o alcoxi C1-2 incluye metoxi, etoxi, propiloxi, y derivados oxi de los alquilos enumerados anteriormente. Alquilsulfonilo’’ tal como alquil C1-4 sulfonilo incluye metilsulfonilo (metanosulfonilo), etilsulfonilo, y otros derivados de los alquilos enumerados anteriormente. "Alquilsulfoniloxi" tal como alquil C1-4 sulfoniloxi incluye metanosulfoniloxi (metilsulfoniloxi), etanosulfoniloxi y col.
"Cicloalquilo", por ejemplo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, cicloalquilo C4-7), incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares. De forma adecuada, un grupo cicloalquilo C3-8 puede ser cicloalquilo C3-6 o cicloalquilo C5-6 o cicloalquilo C4-7 o cicloalquilo C6-7, que contiene un anillo carbocíclico de 3 a 6 elementos o 5 a 6 elementos o 4 a 7 elementos o 6 a 7 elementos.
"Fluoroalquilo" incluye grupos alquilo con uno, dos, tres, cuatro, cinco o más sustituyentes de flúor, por ejemplo fluoroalquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-3 o fluoroalquilo C1-2 tal como monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo (CF3CH2-), 2,2-difluoroetilo (CHF2CH2-), 2-fluoroetilo (CH2FCH2-), etc. "Fluoroalcoxi" incluye fluoroalcoxi C1-4 o fluoroalcoxi C1-2 tal como trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, etc. "Fluoroalqulsulfonilo" tal como fluoroalquil C1-4 sulfonilo incluye trifluorometanosulfonilo, pentafluoroetilsulfonilo, etc.
Un átomo de halógeno ("halo") presente en compuestos, por ejemplo en los compuestos de la fórmula (I), se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo ("flúor", "cloro", "bromo" o "yodo"), por ejemplo flúor, cloro o bromo.
Cuando la memoria descriptiva establece que el átomo o resto A se "enlaza" o "une" al átomo o resto B, significa que el átomo/resto A se une directamente al átomo/resto B normalmente por medio de un enlace covalente o un doble enlace covalente, y no permite que A se una de forma indirecta a B a través de uno o más átomos/restos intermedios (por ejemplo, no permite A-C-B); a no ser que quede claro por el contexto que se pretenda otro significado.
Cuando R1 es alquilo C1-3 o fluoroalquilo C1-3, puede ser de cadena lineal o ramificada. Cuando R1 es alquilo C1-3 entonces puede ser metilo, etilo, n-propilo, o isopropilo. Cuando R1 es fluoroalquilo C1-3, entonces R1 puede ser, por ejemplo, fluoroalquilo C1 tal como monofluorometilo, -difluorometil, trifluorometilo; o R1 puede ser fluoroalquilo C2 tal como pentafluoroetilo o más preferentemente fluoroalquilo C1-CH2- tal como 2,2,2-trifluoroetilo (CF3CH2-), 2,2difluoroetilo (CHF2CH2-), o 2-fluoroetilo (CH2FCH2-).
R1 es alquilo C1-3 (por ejemplo, metilo, etilo o n-propilo), fluoroalquilo C1-3 o -CH2CH2OH. R1 es de forma adecuada alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, o -CH2CH2OH. Preferentemente, R1 es alquilo C2-3 (por ejemplo, etilo o n-propilo), fluoroalquilo C2 (por ejemplo, fluoroalquilo C1-CH2- tal como CF3-CH2-) o -CH2CH2OH; en particular etilo, n-propilo o CH2CH2OH. Más preferentemente, R1 es alquilo C2 (etilo) o fluoroalquilo C2. R1 es más preferentemente etilo.
R2 puede ser por ejemplo un átomo de hidrógeno (H), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fluoroalquilo C1 (tal como CF3 o CHF2 o CH2F), fluoroalquilo C2 tal como C2F5 o fluoroalquilo C1-CH2- (por ejemplo, 2,2,2-trifluoroetilo (CF3CH2), 2,2-difluoroetilo (CHF2CH2-), o 2-fluoroetilo (CH2FCH2-)), ciclopropilo, ciano (-CN), o -CH2OH.
R2 puede ser por ejemplo un átomo de hidrógeno (H), metilo, etilo, fluoroalquilo C1 (tal como CF3 o CHF2 o CH2F), ciano (-CN), o -CH2OH. De forma adecuada, R2 es un átomo de hidrógeno (H), metilo o etilo.
R2 puede ser de forma adecuada metilo, etilo, fluoroalquilo C1 (tal como CF3 o CHF2 o CH2F), o fluoroalquilo C2 tal como C2F5 o fluoroalquilo C1-CH2- (por ejemplo, 2,2,2-trifluoroetilo (CF3CH2-), 2,2-difluoroetilo (CHF2CH2-), o 2fluoroetilo (CH2FCH2-)).
De forma adecuada, R2 es metilo, etilo o fluoroalquilo C1 (tal como CF3 o CHF2 o CH2F). Preferentemente, R2 es metilo o etilo. Más preferentemente, R2 es etilo.
Preferentemente, en R3 hay un sustituyente o no sustituyente en un carbono del anillo.
En una realización preferible, R3 es el cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido o el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc).
En una realización opcional, cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, no es cicloalquilo C5 no sustituido, es decir, es decir, ciclopentilo no sustituido. En este caso, de forma adecuada, R3 es cicloalquilo C6-7 opcionalmente sustituido o ciclobutilo opcionalmente sustituido.
Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, es de forma adecuada cicloalquilo C6-7 opcionalmente sustituido o ciclobutilo opcionalmente sustituido, preferentemente cicloalquilo C6 opcionalmente sustituido (es decir, ciclohexilo opcionalmente sustituido).
Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces R3 es cicloalquilo C4-7 (por ejemplo, cicloalquilo C67 o ciclobutilo) opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes, siendo independientemente (por ejemplo, siendo un sustituyente): oxo (=O); OH; metoxi; fluoroalcoxi C1 (por ejemplo, trifluorometoxi o difluorometoxi); NH2; alquilo C1-2 tal como metilo; fluoroalquilo C1 tal como -CH2F o -CHF2; -CH2OH; CH(Me)OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -C(O)OH; -C(O)NHR24 en el que R24 es H o metilo (preferentemente H); C(O)R25 en el que R25 es metilo; flúor; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi C1-2)imino (=N-OR26 en el que R26 es alquilo C1-2); y en el que cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi o NH2 no está sustituido en el carbono del anillo de R3 unido (enlazado) al grupo -NH- de la fórmula (I).
Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces R3 puede ser de forma adecuada cicloalquilo C4-7 (por ejemplo, cicloalquilo C6-7 o ciclobutilo) opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes, siendo independientemente (por ejemplo, siendo un sustituyente): oxo (=O); OH; NH2; alquilo C1-2 tal como metilo; fluoroalquilo C1 tal como -CH2F o -CHF2; -CH2OH; -CH(Me)OH; -C(O)NHR24 en el que R24 es H o metilo (preferentemente H); -C(O)R25 en el que R25 es metilo; flúor; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi C1-2)imino (=N-OR26 en el que R26 es alquilo C1-2).
Preferentemente, cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces R3 es cicloalquilo C4-7 (por ejemplo, cicloalquilo C6-7 o ciclobutilo) opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes, siendo independientemente (por ejemplo, siendo un sustituyente): oxo (=O); OH; metilo; -CH2F o -CHF2; -CH2OH; C(O)NHR24 en el que R24 es H; flúor; hidroxiimino (=N-OH); o metoxiimino (=N-OR26 en el que R26 es metilo).
Más preferentemente, cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces R3 es cicloalquilo C4-7 (por ejemplo, cicloalquilo C6-7 o ciclobutilo) opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes, siendo independientemente (por ejemplo, siendo un sustituyente): oxo (=O); OH; metilo; -C(O)NHR24 en el que R24 es H; flúor o hidroxiimino (=N-OH).
Todavía más preferentemente, cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces R3 es cicloalquilo C4-7 (por ejemplo, cicloalquilo C6-7 o ciclobutilo) opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes, siendo independientemente (por ejemplo, siendo un sustituyente): oxo (=O); OH; -C(O)NHR24 en el que R24 es H; flúor o hidroxiimino (=N-OH).
En una realización opcional, en R3, cicloalquilo C4-7 puede ser no sustituido.
Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C5-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo opcionalmente, (cicloalquilo C6-7 o ciclobutilo o cicloalquenilo C5-7) sustituido, tal como cicloalquilo C6 opcionalmente sustituido (ciclohexilo opcionalmente sustituido) o ciclohexenilo opcionalmente sustituido, uno o dos sustituyentes en un carbono del anillo, si están presentes, pueden comprender de forma adecuada un sustituyente (por ejemplo es o son sustituyente(s)) en las posiciones 3, 4 y/o 5, por ejemplo, en las posiciones 3 y/o 4, del anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de R3.
(En esta conexión y generalmente en la presente memoria descriptiva, la posición 1 del anillo R3, por ejemplo, del anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de R3, se considera que es el punto de conexión al -NH- en la fórmula (I) = conectando el átomo del anillo al -NH- en la fórmula (I)).
De forma adecuada, para R3, y en particular cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C5-7 opcionalmente sustituido, R3 no está sustituido (distinto a opcionalmente por alquilo o fluoroalquilo) en el átomo del anillo que conecta al -NH- en la fórmula (I), y R3 no está sustituido (distinto a opcionalmente por alquilo, fluoroalquilo o NHR21) en los dos átomos del anillo a cualquier lado del (unido al) átomo de conexión. Por ejemplo, de forma adecuada, para R3, y en particular cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C5-7 opcionalmente sustituido, R3 no está sustituido en el átomo del anillo que conecta al -NH- en la fórmula (I), y R3 no está sustituido en los dos átomos del anillo a cualquier lado del (unido al) átomo de conexión.
De forma adecuada, para R3, y en particular cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C5-7 opcionalmente sustituido, uno o dos sustituyentes opcionales de carbono del anillo de R3, si están presentes, pueden comprender un sustituyente (por ejemplo es o son sustituyentes):
(a)
en la posición 3 de un anillo ciclobutilo de R3, o
(b)
en la posición 3 y/o 4 de un anillo ciclopentilo o ciclopentenilo de R3, o
(c)
en la posición 3, 4 y/o 5 de un anillo ciclohexilo o ciclohexenilo de R3, o
(d)
en la posición 3, 4, 5 y/o 6 de un anillo cicloheptilo o cicloheptenilo de R3, y/o
(f)
en la posición 1, 2 y/o superior de un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de R3, para sustituyentes alquilo o fluoroalquilo, y/o
(g)
en la posición 2 y/o superior de un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de R3, para sustituyentes NH2 o flúor.
Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi, CH2OH, -CH(Me)OH,-CH2CH2OH, -CH2NH2, o -C(O)OH en un carbono del anillo está: en la posición 3 de un anillo ciclobutilo de R3; o en la posición 3 ó 4 de un anillo ciclopentilo de R3; o en la posición 3, 4 ó 5 de un anillo ciclohexilo de R3 (tal como en la posición 3 ó 5 de un anillo ciclohexilo de R3 especialmente para cualquier sustituyente OH); o en la posición 3, 4, 5 ó 6 (por ejemplo, posición 4 ó 5 ) de un anillo cicloheptilo de R3. De forma adecuada, cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi, -CH2OH, CH(Me)OH,-CH2CH2OH o -CH2NH2, o -C(O)OH (o cualquier sustituyente OH) en un carbono del anillo está en la posición 3 ó 4 de un anillo ciclopentilo de R3; o de forma más adecuada en la posición 3, 4 ó 5, tal como en la posición 3 ó 5, de un anillo ciclohexilo de R3.
Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente -C(O)NHR24 o -C(O)R25 en un carbono del anillo está: en la posición 3 de un anillo ciclobutilo de R3; o en la posición 3 ó 4 de un anillo ciclopentilo de R3; o en la posición 4 de un anillo ciclohexilo de R3; o en la posición 3, 4, 5 ó 6 (por ejemplo, posición 4 ó 5) de un anillo cicloheptilo de R3. Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente -C(O)NHR24 o -C(O)R25, o cualquier sustituyente -C(O)NHR24, en un carbono del anillo está de forma adecuada en la posición 3 de un anillo ciclobutilo de R3 o en la posición 4 de un anillo ciclohexilo de R3. Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, es preferible que cualquier sustituyente -C(O)NHR24 esté en la posición 4 de un anillo ciclohexilo de R3.
Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente NH2 en un carbono del anillo está en cualquier posición distinta a la posición 1 (conectando el átomo del anillo al -NH- en la fórmula (I)), por ejemplo, en la posición 2, 3, 4, 5, 6 ó 7. De forma adecuada, cualquier sustituyente NH2 está en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6, por ejemplo en la posición 3, 4 ó 5 o en la posición 3 ó 5, de un anillo ciclohexilo de R3.
Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C5-7 opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente alquilo o fluoroalquilo en un carbono del anillo puede estar por ejemplo en la posición 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, por ejemplo en la posición 1, 2, 3, 5 ó 6, por ejemplo, la posición 1, del anillo de R3. Preferentemente, cualquier sustituyente alquilo o fluoroalquilo como tal en un carbono del anillo está en la posición 1, 2, 3, 5 ó 6, o más preferentemente en la posición 1, 3 ó 5, de un anillo ciclohexilo o ciclohexenilo de R3.
Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C5-7 opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente flúor en un carbono del anillo puede estar por ejemplo en la posición 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, por ejemplo en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6, tal como en la posición 3 ó 4, del anillo de R3. De forma adecuada, cualquier sustituyente flúor en un carbono del anillo está en la posición 3, 4 ó 5, en particular en la posición 4, de un anillo ciclohexilo o ciclohexenilo de R3.
Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente oxo (=O), hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi C1-2)imino (=N-OR26) en un carbono del anillo puede estar por ejemplo en la posición 3, 4 ó 5, por ejemplo en la posición 4, del anillo cicloalquilo de R3 (por ejemplo, cicloalquilo C6-7, por ejemplo ciclohexilo, o ciclobutilo). Cualquier sustituyente como tal puede estar por ejemplo en la posición 3 de un anillo ciclobutilo de R3 o en la posición 4 de un anillo ciclohexilo de R3. Preferentemente, cualquier sustituyente como tal está en la posición 4 de un anillo ciclohexilo de R3.
Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C6-7 o ciclobutilo, opcionalmente sustituido), entonces R3 es de forma adecuada ciclohexilo (es decir, no sustituido); o cicloheptilo (es decir, no sustituido); o ciclohexilo sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente que es oxo (=O), OH, NH2, alquilo C12, fluoroalquilo C1 tal como -CH2F o -CHF2, -CH2OH, -CH(Me)OH, -C(O)NHR24 en el que R24 es H o metilo (preferentemente H), -C(O)R25, flúor, hidroxiimino (=N-OH), o (alcoxi C1-2)imino (=N-OR26 en el que R26 es alquilo C12); o ciclohexilo sustituido por dos sustituyentes flúor; o ciclobutilo (es decir, no sustituido); o ciclobutilo sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente que es oxo (=O), OH, metilo, -CH2F o-CHF2, -CH2OH, -C(O)NHR24 en el que R24 es H o metilo (preferentemente H), flúor, hidroxiimino (=N-OH), o metoxiimino (=N-OR26 en el que R26 es metilo). Preferentemente, cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C6-7 o ciclobutilo, opcionalmente sustituido), entonces R3 es ciclohexilo (es decir, no sustituido); o cicloheptilo (es decir, no sustituido); o ciclohexilo sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente que es oxo (=O), OH, NH2, alquilo C12, fluoroalquilo C1 tal como -CH2F o -CHF2, -CH2OH, -C (O)NHR24 en el que R24 es H, flúor, hidroxiimino (=N-OH), o (metoxi)imino (=N-OR26 en el que R26 es metilo); o ciclohexilo sustituido por dos sustituyentes flúor; o ciclobutilo (es decir, no sustituido); o ciclobutilo sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente que es oxo (=O), OH, metilo, -CH2F, -CHF2, -CH2OH, -C(O)NHR24 en el que R24 es H, flúor, hidroxiimino (=N-OH), o metoxiimino (=N-OR26 en el que R26 es metilo). Más preferentemente, cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C6-7 o ciclobutilo, opcionalmente sustituido), entonces R3 es ciclohexilo (es decir, no sustituido); o ciclohexilo sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente oxo (=O), hidroxiimino (=N-OH), -C(O)NH2, metilo u OH; o ciclobutilo sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente -C(O)NHR24 en el que R24 es H. El sustituyente opcional puede estar por ejemplo en la posición 3 ó 4 del anillo ciclohexilo de R3. Preferentemente, cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C6-7 o ciclobutilo, opcionalmente sustituido), entonces cualquier sustituyente OH en un carbono del anillo está preferentemente en la posición 3 de un anillo ciclohexilo de R3, y/o cualquier sustituyente oxo (=O), hidroxiimino (=N-OH), o (alcoxi C1-2)imino (=N-OR26) en un carbono del anillo está preferentemente en la posición 4 de un anillo ciclohexilo de R3 o en las posiciones 3 de un anillo ciclobutilo de R3, y/o cualquier sustituyente alquilo o fluoroalquilo está preferentemente en la posición 1, 3 ó 5 de un anillo ciclohexilo de R3.
Cuando R3 es ciclobutilo opcionalmente sustituido, entonces R3 puede ser preferentemente ciclobutilo (es decir, no sustituido) o más preferentemente 3-(aminocarbonil)ciclobutilo (es decir, 3-(aminocarbonil)ciclobutan-1-ilo) (por ejemplo, en una configuración cis o trans, preferentemente cis).
Cuando R3 es ciclopentilo opcionalmente sustituido, R3 puede ser por ejemplo ciclopentilo (es decir, no sustituido) o de forma más adecuada 3-hidroxi-ciclopentilo.
Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C6-7 o ciclobutilo opcionalmente sustituido), R3 puede ser por ejemplo ciclobutilo (es decir, no sustituido), 4-hidroxi-ciclohexilo (es decir, 4hidroxiciclohexan-1-ilo) (por ejemplo, racémico o en una configuración cis o trans), 4-metilciclohexilo (por ejemplo, racémico), 2-aminociclohexilo (por ejemplo, racémico o en una configuración cis o trans, preferentemente trans), 4aminociclohexilo (por ejemplo, racémico o en una configuración cis o trans, preferentemente racémico o cis), 3oxociclohexilo, 4-acetilciclohexilo (por ejemplo, racémico o en una configuración cis o trans, preferentemente racémico o cis), 4-(1-hidroxietil)ciclohexilo (por ejemplo, racémico o en una configuración cis o trans con respecto al anillo, preferentemente racémico o cis), o 3-(hidroximetil)ciclohexilo (por ejemplo, racémico o en una configuración cis o trans).
Sin embargo, cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C6-7 o ciclobutilo opcionalmente sustituido), R3 es más preferentemente ciclohexilo (es decir, no sustituido), cicloheptilo (es decir, no sustituido), 3-hidroxiciclohexilo (es decir, 3-hidroxiciclohexan-1-ilo) (por ejemplo, racémico o en una configuración cis
o trans, preferentemente racémico o cis), 4-oxo-ciclohexilo (es decir, 4-oxociclohexan-1-ilo), 4(hidroxiimino)ciclohexilo (es decir, 4-(hidroxiimino)ciclohexan-1-ilo), 4-(alcoxi C1-2 imino)ciclohexilo, 4(aminocarbonil)ciclohexilo (es decir, 4-(aminocarbonil)ciclohexan-1-ilo) (por ejemplo, racémico o en una configuración cis o trans, preferentemente racémico o cis); 1-metilciclohexilo (por ejemplo, racémico), 3-metilciclohexilo (por ejemplo, racémico), 4,4-(difluoro)ciclohexilo, 3-aminociclohexilo (por ejemplo, racémico o en una configuración cis o trans), 4-(hidroximetil) ciclohexilo (por ejemplo, racémico o en una configuración cis o trans), o 3(aminocarbonil)ciclobutilo (es decir, 3-(aminocarbonil)ciclobutan-1-ilo) (por ejemplo, racémico o en una configuración cis o trans, preferentemente cis).
Una “configuración cis" en general incluye mezclas de configuraciones en las que la configuración cis es el componente principal.
Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C6-7 o ciclobutilo opcionalmente sustituido), R3 es todavía más preferentemente ciclohexilo (es decir, no sustituido), 3-hidroxi-ciclohexilo (es decir, 3hidroxiciclohexan-1-ilo) (preferentemente racémico o en una configuración cis), 4-oxo-ciclohexilo (es decir, 4oxociclohexan-1-ilo), 4-(hidroxiimino)ciclohexilo (es decir, 4-(hidroxiimino)ciclohexan-1-ilo), 4(aminocarbonil)ciclohexilo (es decir, 4-(aminocarbonil)ciclohexan-1-ilo) (preferentemente racémico o en una configuración cis), o 3-(aminocarbonil)ciclobutilo (es decir, 3-(aminocarbonil)ciclobutan-1-ilo) (preferentemente racémico o en una configuración cis).
Cuando R3 es cicloalquenilo C5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido, de forma adecuada es cicloalquenilo C5-6 mono-insaturado opcionalmente sustituido, preferentemente cicloalquenilo C6 mono-insaturado opcionalmente sustituido (es decir, ciclohexenilo mono-insaturado opcionalmente sustituido = ciclohexenilo opcionalmente sustituido). Por ejemplo, el ciclohexenilo de R3 puede ser ciclohex-3-en-1-ilo opcionalmente sustituido.
Cuando R3 es cicloalquenilo C5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido, de forma adecuada el cicloalquenilo de R3 (por ejemplo, ciclohexenilo) está sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente flúor o no está sustituido. Por ejemplo, el cicloalquenilo de R3 opcionalmente sustituido puede ser ciclohex-3-en-1-ilo (es decir, no sustituido) o 4-fluoro-ciclohex-3-en-1-ilo.
Para el cicloalquenilo de R3, el (los) sustituyente(s) opcional(es) en un carbono del anillo puede(n) estar, por ejemplo, en las posiciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 del anillo cicloalquenilo.
Cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces Y es de forma adecuada O o NR10. Cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa) o (bb), entonces Y es preferentemente O o N-C(O)-NH2.
R10 puede ser por ejemplo un átomo de hidrógeno (H), metilo, etilo, C(O)NH2, C(O)-metilo o C(O)- fluoroalquilo C1.
De forma adecuada, R10 no es metilo.
De forma adecuada, R10 es un átomo de hidrógeno (H), C(O)NH2, C(O)-metilo o C(O)- fluoroalquilo C1 (por ejemplo, C(O)-CF3). De forma más adecuada, R10 es H, C(O)NH2 o C(O)-metilo; en particular C(O)NH2.
Cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces es preferible que R3 sea el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa) o (bb), más preferentemente de la sub-fórmula (bb).
En la sub-fórmula (bb), n1 es preferentemente 1. En la sub-fórmula (cc), n2 es preferentemente 1. Esto es, se prefieren anillos de seis elementos en el grupo heterocíclico de R3.
Cuando R3 es el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes siendo independientemente (por ejemplo, un sustituyente siendo) oxo (=O), OH o metilo; y en el que cualquier sustituyente OH no está sustituido en el carbono del anillo de R3 unido (enlazado) al grupo -NH- de la fórmula (I) y no está sustituido en cualquier carbono del anillo de R3 unido al grupo Y del grupo heterocíclico (aa), (bb) o (cc).
Preferentemente, el grupo heterocíclico de R3 de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) está opcionalmente en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes que es independientemente (por ejemplo, un sustituyente que es) oxo (=O) o metilo. Más preferentemente, el grupo heterocíclico de R3 de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos (por ejemplo, uno) sustituyentes siendo oxo (=O).
5 Por lo general, se prefiere que, en R3, el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) no esté sustituido en un carbono del anillo. (En esta conexión, en la que Y es NR10, R10 no es un sustituyente en un carbono del anillo).
En el grupo heterocíclico de R3 de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), cualquier sustituyente oxo (=O) en un carbono del anillo está de forma adecuada en un átomo de carbono unido (adyacente) a Y. En una realización, cualquier sustituyente oxo (=O) en un carbono del anillo puede estar en un átomo de carbono unido (adyacente) a Y solamente
10 cuando Y es O o NR10.
En el grupo heterocíclico de R3 de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), cualquier sustituyente oxo (=O) en un carbono del anillo puede estar de forma adecuada en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6 del anillo heterocíclico de R3. Por ejemplo, cualquier sustituyente oxo (=O) del carbono del anillo puede estar: en la posición 2, 4 ó 5 (por ejemplo, posición 2 ó posición 4, o dos sustituyentes oxo en las posiciones 2 y 4) de un grupo heterocíclico de R3 de la sub-fórmula (aa),
15 en las posiciones 2, 4, 5 o 6 (por ejemplo, posición 4) de un grupo heterocíclico de R3 de seis elementos de la sub-fórmula (cc) en la que n2 es 1, en la posición 2, 3, 5, 6 ó 7 (por ejemplo, posición 5) de un grupo heterocíclico de R3 de siete elementos de la sub-fórmula (bb) en la que n1 es 2, o en la posición 2, 4, 5, 6 ó 7 (por ejemplo, posición 2) de un grupo heterocíclico de R3 de siete elementos de la sub-fórmula (cc) en la que n2 es 2.
(En esta conexión y por lo general en la presente memoria descriptiva, la posición 1 del anillo heterocíclico de R3 se
20 considera que es el punto de conexión al -NH- en la fórmula (I) = el átomo del anillo que conecta al -NH- en la fórmula (I), y el resto de las posiciones del anillo se numeran después de tal forma que el heteroátomo del anillo toma el número más bajo posible).
En el grupo heterocíclico de R3 de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), cualquier sustituyente metilo en un carbono del anillo puede estar por ejemplo en la posición 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, por ejemplo, la posición 1, del anillo heterocíclico de R3,
25 en particular en la posición 1, 3 ó 5 de un anillo heterocíclico de R3 de seis elementos que es de la sub-fórmula (bb) en la que n1 es 1 o que es de la sub-fórmula (cc) en la que n2 es 1.
En el grupo heterocíclico de R3 de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces cualquier sustituyente OH en un carbono del anillo está: en la posición 5 de un grupo heterocíclico de R3 de seis elementos de la sub-fórmula (cc) en la que n2 es 1; en la posición 5 ó 6 de un grupo heterocíclico de R3 de siete elementos de la sub-fórmula (cc) en la que n2 es 2;
30 o en la posición 6 de un grupo heterocíclico de R3 de siete elementos de la sub-fórmula (bb) en la que n1 es 2.
Por lo tanto, en el grupo heterocíclico de R3 de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), solamente está permitida la sustitución metilo u oxo (=O) o no sustitución en un carbono del anillo, independientemente en cada una de las posiciones 2 y la más alta del anillo heterocíclico de R3 (por ejemplo, en cada una de las posiciones 2 y 6 de un anillo heterocíclico de R3 de seis elementos); y solamente está permitida la sustitución metilo o no está permitida ninguna
35 sustitución en la posición 1 del carbono del anillo del anillo heterocíclico de R3.
Sin embargo, por lo general se prefiere que, en R3, el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) no esté sustituido en un carbono del anillo. (En esta conexión, en la que Y es NR10, R10 no es un sustituyente en un carbono del anillo).
Cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa) e Y es NR10, entonces R10 no es C(O)-metilo, o C (O)-40 fluoroalquilo C1.
En una realización preferible, cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), entonces Y es O, S, SO2, NH o NC(O)NH2 (en particular Y puede ser O, S, NH o NC(O)NH2, tal como NC(O)NH2).
Cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (bb); e Y es NR10 (por ejemplo, cuando NHR3 es
imagen1
45 Entonces R10 no es metilo.
Por lo tanto, cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (bb), entonces Y es O, S, SO2 o NR10 en el que R10 es H, C(O)NH2, C(O)-metilo o C(O)-fluoroalquilo C1 (por ejemplo, C(O)-CF3). Cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (bb), entonces R10 es preferentemente H, C(O)NH2 o C(O)-metilo, por ejemplo C(O)NH2 o C(O)metilo, más preferentemente C(O)NH2.
5 Cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (cc), entonces Y es O, S, SO2 o NR10 en el que R10 es H, o metilo.
De forma adecuada, cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (cc), entonces:
cualquier Y es O, S, SO2 o NR10 en el que R10 es H,
o NHR3 es de la sub-fórmula (m4):
imagen1
10
en la que el punto de conexión al -NH- del grupo NHR3 a la posición 4 de la pirazolopiridina de la fórmula (I) está subrayado.
De forma adecuada, cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (cc), entonces Y es O, S, SO2 o NR10 en el que R10 es H, o Y es O o NR10 en el que R10 es H.
15 De forma opcional, para la sub-fórmula (bb) y/o para la sub-fórmula (cc), Y es O o NR10.
Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C6-7 opcionalmente sustituido o ciclobutilo opcionalmente sustituido), o cicloalquenilo C5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces un sustituyente en el carbono del anillo puede ser racémico o estar en la configuración cis o trans con respecto al grupo -NH- de la fórmula (I) al que 20 R3 está unido (enlazado). Una configuración cis o trans incluye mezclas de configuraciones en las que la configuración establecida es el componente principal. En este contexto, "racémico" se refiere a una mezcla de isómeros que contienen cantidades sustancialmente iguales de las configuraciones cis y trans con respecto a un sustituyente y el grupo -NH- en el anillo R3, y en este contexto "racémico " no se refiere a isomería en átomos distintos a los átomos de carbono del anillo R3. Por ejemplo, un sustituyente OH o -C(O)NHR24 en cicloalquilo C6-7 o
25 ciclobutilo puede por ejemplo estar en configuración cis y/o un sustituyente NH2 en cicloalquilo C6-7 puede, por ejemplo, ser racémico o en configuración cis o trans, con respecto al grupo -NH- de la fórmula (I) al que R3 está unido (enlazado), incluyendo mezclas de configuraciones en las que la configuración establecida es el componente principal.
Cuando R3 es un grupo bicíclico de la sub-fórmula (ee), entonces NHR3 puede ser de la sub-fórmula (c6) o (c7):
imagen1
en las que el punto de conexión al -NH- del grupo NHR3 a la posición 4 de la pirazolopiridina de la fórmula (I) está subrayado.
Preferentemente, NHR3 es de la sub-fórmula (a1), (b), (c), (c 1), (c 2), (c 3), (c 4), (c 5), (c 6), (c 7), (d), (e), (f), (g), (g2), (g4), (h), (i). G), (k), (k1), (k2), (k3), (L), (m), (m1), (m3), (m4), (n), (o), (o1), (o2), (o3). (p), (p1), (p2), (p3), (p5),
(p6), (p9), (p10), (p12), (p13), (p14), (p15), o (q):
imagen1
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En las sub-fórmulas (a1) a (q) etc. anteriores, el punto de conexión al -NH- del grupo NHR3 a la posición 4 de la pirazolopiridina de la fórmula (I) está subrayado.
Preferentemente, NHR3 es de la sub-fórmula (c), (c1), (c 2), (c 3), (c 4), (c 5), (c 6), (c 7), (d), (e), (f), (g4), (h), (i), (j), (k), (k1), (k2), (k3), (L), (m), (m1), (m3), (m4), (n), (o), (o1), (o2), (o3), (p), (p2), (p5), (p6), (p9), (p10), (p12), (p13), (p14), (p15) o (q); o preferentemente NHR3 es de la sub-fórmula (a1), (c), (c1), (c 2), (c 3), (c 4), (c 5), (c 6), (c 7), (d), (e), (f), (g4), (h), (i), (j), (k), (k1), (k2), (k3), (L), (m), (m1), (m3), (m4), (n), (o), (o1), (o2), (o3), (p), (p1), (p2), (p5), (p6), (p9), (p10), (p12), (p13), (p14), (p15) o (q).
Más preferentemente, NHR3 es de la sub-fórmula (c), (c1), (c 4), (c 5), (h), (i), (k), (k2), (k3), (m1), (n), (o), (o2), (o3), (p2), (p5), (p6), (p9), (p10), (p13) o (p15).
NHR3 es más preferentemente de la sub-fórmula (c), (h), (k), (k2), (k3), (n), (o), (o2), (p9) o (p13); todavía más preferentemente NHR3 es (c), (h), (k2), (k3), (n), (o), (o2), (p9) o (p13).
Más preferentemente, R3 es tetrahidro-2H-piran-4-ilo o 1-(aminocarbonil)-4-piperidinilo; es decir, NHR3 es más preferentemente de la sub-fórmula (h) o (k2), como se muestra anteriormente, en particular de la sub-fórmula (h).
Cuando NHR3 es de la sub-fórmula (n), entonces puede estar en configuración trans. Pero preferentemente está en configuración cis, es decir, preferentemente es un grupo cis-(3-hidroxiciclohexan-1-il)amino (incluyendo mezclas de configuraciones en las que la configuración cis es el componente principal), o es racémico.
Cuando NHR3 es de la sub-fórmula (p9), entonces puede estar en configuración trans. Pero preferentemente está en configuración cis, es decir, preferentemente es un grupo cis-[4-(aminocarbonil)ciclohexan-1-il]amino (incluyendo mezclas de configuraciones en las que la configuración cis es el componente principal), o es racémico.
Cuando NHR3 es de la sub-fórmula (p12), entonces puede estar en configuración trans. Pero preferentemente está en configuración cis, es decir, preferentemente NHR3 es un grupo cis-[4-acetilciclohexan-1-il]amino (incluyendo mezclas de configuraciones en las que la configuración cis es el componente principal), o es racémico.
Cuando NHR3 es de la sub-fórmula (p13), entonces puede estar en configuración trans. Pero preferentemente está en configuración cis, es decir, preferentemente NHR3 es un grupo cis-[3-(aminocarbonil)ciclobutan-1-il]amino (incluyendo mezclas de configuraciones en las que la configuración cis es el componente principal), o es racémico.
El grupo NHR3 de la sub-fórmula (p10), (p14) o (p15), independientemente, puede ser por ejemplo racémico; o puede estar en configuración cis con respecto al anillo (incluyendo mezclas de configuraciones en las que la configuración cis es el componente principal).
Preferentemente, Rb es un átomo de hidrógeno (H). Más preferentemente, Ra es un átomo de hidrógeno (H) y Rb es un átomo de hidrógeno (H). R4 puede ser de forma adecuada un átomo de hidrógeno (H), metilo (Me) o etilo. Preferentemente, R4 es un átomo de hidrógeno (H). Cuando R4 es -C(O)-fluoroalquilo C1 entonces puede ser por ejemplo -C(OFCF3. La invención que implica R5, y opcionalmente R4, puede tener dos realizaciones separables. En una primera realización separable, R5 es:
-C(O)-(CH2)n-Ar, -C(O)-Het, -C(O)-alquilo C1-6; -C(O)- fluoroalquilo C1,
-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b, -C(O)-CH2-C(O)-NR15bNR15b,
-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar, -C(O)-NR15b-Het, -C(O)-NR15b- alquilo C1-6, -C(O)-NR5aR5b,
-S(O)2-(CH2)m2-Ar, -S(O)2-Het, o -S(O)2- alquilo C1-6;
o R4 y R5 tomados en conjunto son -C(O)-(CH2)p2- o -C(O)-N(R15)-(CH2)p3-, en el que: p2 es 3, 4 ó 5 (por ejemplo, 3 ó 4), y p3 es 2 ó 3 (por ejemplo, 2);
o NR4R5 es de la sub-fórmula (y), (y1), (y2) o (y3) como se describe en la presente memoria descriptiva, en la que p4 es 1 ó 2 (por ejemplo, 1).
En una segunda realización separable, R5 es -CH2-Ar;
o R4 y R5 tomados en conjunto son -(CH2)p1- (opcionalmente sustituido), o -(CH2)2-X5-(CH2)2-, en el que: X5 es NR17 y p1 es 4, 5 ó 6 (por ejemplo, 4 ó 5).
En una realización de la invención, R5 es:
-C(O)-(CH2)n-Ar, -C(O)-Het, -C(O)-alquilo C1-6; -C(O)- fluoroalquilo C1,
-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b, -C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar, -C(O)-NR15b-Het,
-C(O)-NR5aR5b, - S(O)2-(CH2)m2-Ar, -S(O)2- alquilo C1-6, o - CH2-Ar; y opcionalmente R4 es un átomo de hidrógeno (H);
o R4 y R5 tomados en conjunto son -(CH2)p1- (opcionalmente sustituido), o -(CH2)2-X5-(CH2)2-, o -C(O)-(CH2)p2-, o C(O)-N(R15)-(CH2)p3-;
o NR4R5 es de la sub-fórmula (y), (y1), (y2) o (y3). En una realización particular, R5 is: -C(O)-(CH2)n-Ar, -C(O)-Het, -C(O)- alquilo C1-6, -C(O)- fluoroalquilo C1, -C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar, -C(O)-NR5aR5b, o -S(O)2-(CH2)m2-Ar; y opcionalmente R4 es un átomo de hidrógeno (H); o R4 y R5 tomados en conjunto son -(CH2)p1- (opcionalmente sustituido), o -(CH2)2-X5-(CH2)2-, o -C(OP)-(CH2)p2-, o -C(O)-N(R15)-(CH2)p3-; ó NR4R5 es de la sub-fórmula (y), (y1), (y2) o (y3). De forma adecuada, R5 es: -C(O)-(CH2)n-Ar, -C(O)-Het, -C(O)- alquilo C1-6, -C(O)- fluoroalquilo C1,
-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar o -C(O)-NR5aR5b; (en una realización preferible de la que, R4 es un átomo de hidrógeno (H));
o R4 y R5 tomados en conjunto son -C(O)- N(R15)-(CH2)p3-;
o NR4R5 es de la sub-fórmula (y), (y1), (y2) o (y3). Preferentemente, R5 es:
-C(O)-(CH2)n-Ar, -C(O)-Het, -C(O)- NR15b-(CH2)m1-Ar o -C(O)-NR5aR5b; (en una realización preferible de la que, R4 es un átomo de hidrógeno (H));
o R4 y R5 tomados en conjunto son -C(O)- N(R15)-(CH2)p3-;
o NR4R5 es de la sub-fórmula (y), (y1), (y2) o (y3).
Más preferentemente, R5 es -C(O)-(CH2)n-Ar (en una realización preferible de la que, R4 es un átomo de hidrógeno (H)); o NR4R5 es de la sub-fórmula (y), (y1) o (y2). En particular, R5 puede ser preferentemente -C(O)-(CH2)n-Ar. En una realización preferible de ésta, R4 es un átomo
de hidrógeno (H). n puede ser, por ejemplo, 0 ó 1. n es preferentemente 0. m1 puede ser, por ejemplo, 0 ó 1. m1 es preferentemente 0. m2 puede ser, por ejemplo, 0 ó 1, tal como m2 siendo 0. Cuando R5 es -C(O)- fluoroalquilo C1, entonces puede ser, por ejemplo, -C(O)-CF3. p1 puede ser, por ejemplo, 4 ó 5. De forma adecuada, p1 es 5. p2 puede ser, por ejemplo, 3 ó 4. Cuando R4 y R5 tomados en conjunto son -C(O)-N(R15)-(CH2)p3-, entonces p3 puede ser, por ejemplo, 2. En este
caso, NR4R5 puede ser, por ejemplo,
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p4 puede ser, por ejemplo, 1.
Cuando R4 y R5 tomados en conjunto son -(CH2)p1- (opcionalmente sustituido), entonces el anillo NR4R5 está preferentemente opcionalmente sustituido en el átomo de carbono del anillo de la posición 4 (en el que el nitrógeno del anillo de NR4R5 es la posición 1) por uno o dos sustituyentes independientes (por ejemplo un sustituyente) como se define en la presente memoria descriptiva.
Preferentemente, cuando R4 y R5 tomados en conjunto son -(CH2)p1- (opcionalmente sustituido), entonces el anillo NR4R5 está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono del anillo de la posición 3 y/o (preferentemente) en el átomo de carbono del anillo de la posición 4 (en el que el nitrógeno del anillo de NR4R5 es la posición 1) por un sustituyente siendo:
fenilo; fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente siendo (por ejemplo siendo un sustituyente) metilo o flúor o cloro o metoxi; fenil-C(O)-;
benciloxi; feniloxi; feniloxi cuyo anillo fenilo está sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente siendo (por ejemplo siendo un sustituyente) metilo o flúor o cloro o metoxi;
un anillo heteroaromático de 5 elementos que es oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1;3,4-oxadiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo, en el que el anillo heteroaromático de 5 elementos está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente siendo metilo o etilo o isopropilo o fenilo o piridinilo y/o está opcionalmente sustituido en un nitrógeno del anillo por un sustituyente siendo metilo o t-butilo; o
un anillo heteroaromático de 6 elementos siendo piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el anillo heteroaromático de 6 elementos no está sustituido en un carbono del anillo;
o de forma alternativa, cuando R4 y R5 tomados en conjunto son -(CH2)p1-, entonces el anillo NR4R5 está
5 opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo de la posición 3 y posición 4 por dos sustituyentes que cuando se toman en conjunto son =CH-CH=CH-CH=;
Cuando R4 y R5 tomados en conjunto son -(CH2)2-X5-(CH2)2-, entonces X5 es NR17.
De forma adecuada, R17, independiente de otro R17, es:
-C(O)-ciclopropilo; -S(O)2-alquilo C1-4 (por ejemplo, -S(O)2Me o -S(O)2Et);
10 -C(O)-Ar176; -C(O)-Ar175;-S(O)2-Ar176; -S(O)2-Ar175; Ar176; Ar175;
-C(O)-fenilo o -S(O)2-fenilo, en el que, independientemente, el anillo de fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos (por ejemplo, uno) sustituyentes siendo independientemente metilo o etilo o CF3 o flúor o cloro o metoxi o difluorometoxi o ciano (-CN) o -C(O)NH2 o -C(O)-Me;
fenilo; fenilo sustituido por uno o dos (por ejemplo, uno) sustituyentes independientemente siendo metilo o etilo o CF3 15 o flúor o cloro o metoxi o difluorometoxi o ciano (-CN) o -C(O)NR7aR8a (por ejemplo, -C(O)NH2) o -C(O)-Me;
o bencilo.
De forma adecuada, Ar175 es un anillo heteroaromático de 5 elementos siendo oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,4oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo,
en el que el anillo heteroaromático de 5 elementos Ar175 está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por
20 un sustituyente siendo metilo y/o está opcionalmente sustituido en un nitrógeno del anillo por un sustituyente siendo metilo;
o en el que el anillo heteroaromático de 5 elementos Ar175 está opcionalmente condensado a un anillo de fenilo en el que el punto de conexión al resto de la molécula está dentro del anillo de cinco elementos.
De forma adecuada, Ar176 es un anillo heteroaromático de 6 elementos siendo 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2
25 pirimidinilo, 5-pirimidinilo, pirazinilo o 5-piridazinilo, en el que el anillo heteroaromático de 6 elementos está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente metilo o por un sustituyente OH que está sustituido en un carbono del anillo unido a un nitrógeno del anillo (incluyendo en tautómero ceto del mismo).
Cuando NR4R5 es de la sub-fórmula (y), (y1), (y2) o (y3), entonces p4 puede ser por ejemplo 1.
De forma adecuada, cuando NR4R5 es de la sub-fórmula (y), entonces puede ser por ejemplo:
tal como o
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imagen4
De forma adecuada, cuando NR4R5 es de la sub-fórmula (y1), (y2) o (y3), entonces puede ser por ejemplo:
imagen4
5 (ejemplos de (y1) y (y2) respectivamente).
En una realización, Ar tiene la sub-fórmula (x).
En la sub-fórmula (x), dos o más (de forma adecuada tres o más) de A, B, D, E y F pueden ser de forma independiente C-H (carbono-hidrógeno), C-F (carbono-flúor) o nitrógeno (N).
De forma adecuada, en la sub-fórmula (x), tres o más de A, B, D, E y F son de forma independiente C-H (carbono10 hidrógeno), C-F (carbono-flúor) o nitrógeno (N).
Preferentemente, en la sub-fórmula (x), dos o más (por ejemplo, tres o más) de A, B, D, E y F son de forma independiente C-H (carbono-hidrógeno), C-F (carbono-flúor) o nitrógeno (N); y uno u otros más (por ejemplo, dos o más) de A, B, D, E y F son de forma independiente C-H (carbono-hidrógeno), C-F (carbono-flúor), C-Cl (carbonocloro), C-Me, C-OMe, o nitrógeno (N). Más preferentemente, en la sub-fórmula (x), dos o más (por ejemplo, tres o
15 más) de A, B, D, E y F son C-H (carbono-hidrógeno); y uno u otros más (por ejemplo, dos o más) de A, B, D, E y F son de forma independiente C-H (carbono-hidrógeno), C-F (carbono-flúor), C-Cl (carbono-cloro), C-Me, C-OMe, o nitrógeno (N).
Preferentemente, en la sub-fórmula (x), dos o más (por ejemplo, tres o más, por ejemplo, cuatro o más) de A, B, D, E y F son C-H.
20 En una realización, en la sub-fórmula (x), no más de uno (por ejemplo, ninguno) de A, B, D, E y F son nitrógeno.
De forma adecuada, la sub-fórmula (x) es la sub-fórmula (x1), (x2), (x3), (x3a), (x4), (x5), (x6), (x7), (x8), (x9), (x10), (x11), (x12), (x12a), (x12b), (x12c), (x12d), (x13), (x14), (x15) o (x16):
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En una realización adecuada, la sub-fórmula (x) es la sub-fórmula (x1), (x3), (x3a), (x5), (x6), (x7), (x8), (x9), (x12b), 5 (x12c), (x12d), (x13) o (x14).
Preferentemente, la sub-fórmula (x) es la sub-fórmula (X1), (x3), (x3a), (x5), (x6), (x7), (x12b) o (x12c). Más preferentemente, la sub-fórmula (x) es la sub-fórmula (x1), (x3), (x5), (x7) o (x12b). Todavía más preferentemente, la sub-fórmula (x) es la sub-fórmula (x1), (x3), (x5) o (x7), tal como (x3), (x5) o (x7).
En la sub-fórmula (x), [y/o independientemente en las sub-fórmulas (y)], preferentemente, R6A, R6B, R6D, R6E y/o R6F, independientemente los unos de los otros, (en particular R6B, R6D y/o R6E, independientemente los unos de los otros, por ejemplo, R6D) es o son: un átomo de hidrógeno (H), un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, alquilo C4 tal como t-butilo, fluoroalquilo C1 tal como trifluorometilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, -CH2OH, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, fluoroalcoxi C1 (por ejemplo, trifluorometoxi o difluorometoxi), ciclohexiloxi; ciclopentiloxi; nitro (-NO2), OH, alquilo C1-3 S(O)2- tal como MeS(O)2-, Pus(O)2-, alquilo C1-3 S(O)-NH- tal como Me-S(O)2-NH-, ((ciclopropil)metil)NH-S (O)2-, Et2N-S(O)2-, Me2N-S(O)2-, H2N-S(O)2-, C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHEt, -C(O)Me2, -C(O)NEt2, -NHC(O) alquilo C1-3 (tal como -NHC(O)Me, -NHC(O)Et o NHC(O)-iPr), -NHC(O)CF3, -C(O)OH, ciano (-CN), NMe2, 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, Nmorfolino (4-morfolinilo), o alquilo C1-2-S(O)2-CH2- tal como Me-S(O)2-CH2-;
siempre que R6A, R6B, R6D, R6E y R6F independientemente no puedan ser un átomo de cloro, bromo o yodo (y opcionalmente no puedan ser un átomo de flúor) cuando estén sustituidos en un carbono del anillo que está unido a un nitrógeno del anillo.
Más preferentemente, R6A, R6B, R6D, R6E y/o R6F, independientemente los unos de los otros, (en particular R6B, R6D y/o R6E, independientemente los unos de los otros, por ejemplo, R6D) es o son: un átomo de hidrógeno (H), un átomo de flúor, cloro o bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, alquilo C4 tal como t-butilo, trifluorometilo, ciclopentilo, CH2OH, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, fluoroalcoxi C1 (por ejemplo, trifluorometoxi o difluorometoxi), nitro (NO2), OH, alquilo C1-3 S(O)2- tal como MeS(O)2-, Me-S(O)2-NH-, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -NHC(O)Me, ciano (-CN), NMe2, 1-piperidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, o N-morfolino (4-morfolinilo);
siempre que R6A, R6B, R6D, R6E y R6F independientemente no puedan ser un átomo de cloro o bromo (y opcionalmente no puedan ser un átomo de flúor) cuando estén sustituidos en un carbono del anillo que está unido a un nitrógeno del anillo.
Todavía más preferentemente, R6A, R6B, R6D, R6E y/o R6F, independientemente los unos de los otros, (en particular R6B, R6D y/o R6E, independientemente los unos de los otros, por ejemplo, R6D) es o son: un átomo de hidrógeno (H), un átomo de flúor o cloro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, ciclopentilo metoxi, etoxi, npropoxi, difluorometoxi, OH, MeS(O)2-, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -NHC(O)Me, ciano (-CN), NMe2, 1-piperidinilo, 2-oxo1-pirrolidinilo, o N-morfolino (4-morfolinilo);
siempre que R6A, R6B, R6D, R6E y R6F independientemente no puedan ser un átomo de cloro ((y opcionalmente no puedan ser un átomo de flúor) cuando estén sustituidos en un carbono del anillo que está unido a un nitrógeno del anillo.
Cuando (x) es la sub-fórmula (x3), (x5) o (x7), entonces R6D puede ser por ejemplo H, un átomo de flúor, alquilo C1-4 tal como metilo o t-butilo, trifluorometilo, ciano (-CN), o -NHC(O)Me; en particular H, metilo, t-butilo, trifluorometilo, o ciano (-CN). Cuando (x) es la sub-fórmula (x12b), entonces R6D puede ser por ejemplo H, metilo o -NHC(O)Me.
Cuando dos grupos adyacentes seleccionados de R6A, R6B, R6D, R6E y R6F se toman en conjunto entonces, preferentemente, cuando se toman en conjunto son: -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)n14a- donde n14a es 3, 4 ó 5, -O(CH2)n14c- o -S(O)2-(CH2)n14d donde n14c y n14d independientemente son 2 ó 3, o -NH-NH-C(O)-. De forma adecuada, en esta realización, dos grupos adyacentes seleccionados de R6A, R6B, R6D, R6E y R6F se pueden tomar en conjunto y pueden ser -O-(CH2)n14c- o -S(O)2-(CH2)n14d- donde n14c y n14d independientemente son 2 ó 3, o -NH-NH-C(O)-. En la invención, n14a puede ser, por ejemplo, 3 ó 4; y/o n14c puede ser, por ejemplo, 2, y/o n14d puede ser, por ejemplo, 3.
En la sub-fórmula (x), por ejemplo, en la sub-fórmula (x1), [y/o independientemente en las sub-fórmulas (y)], de forma adecuada, uno, dos o tres de R6B, R6D y R6E son distintos a un átomo de hidrógeno (H).
En la sub-fórmula (x), por ejemplo, en la sub-fórmula (x1), de forma adecuada, uno o ambos de R6A y R6F son independientemente un átomo de hidrógeno (H), un átomo de flúor (F), o metilo; y/o uno de R6A y R6F es OH, metoxi
o etoxi o un átomo de flúor (F). Por ejemplo, uno o ambos de R6A y R6F pueden ser un átomo de hidrógeno (H), y/o uno de R6A y R6F puede ser OH o metoxi o un átomo de flúor (F).
En la sub-fórmula (x) por ejemplo en la sub-fórmula (x1), de forma adecuada el anillo o sistema de anillo no está sustituido, está monosustituido, disustituido o trisustituido; o de forma adecuada el anillo o sistema de anillo no está sustituido, está monosustituido o disustituido; por ejemplo monosustituido o disustituido. En la sub-fórmula (x), por ejemplo, en la sub-fórmula (x1), para la monosustitución del anillo o sistema de anillo, entonces el sustituyente seleccionado de R6A, R6B, R6D, R6E y R6F está de forma adecuada presente en la posición 3 ó 4 posición con respecto al punto de conexión (es decir, para un sustituyente de la posición 4, D es CR6D donde R6D es distinto a H), o es un sustituyente 2-metilo, 2-metoxi, 2-OH, o 2-fluoro. En la sub-fórmula (x), por ejemplo, en la sub-fórmula (x1), para la disustitución del anillo o sistema de anillo, entonces 3,4-disustitución, 2,4-disustitución, 2,3-disustitución o 3,5disustitución es una posibilidad. En la sub-fórmula (x), 2,5-disustitución es también una posibilidad.
En una realización adecuada, Ar tiene la sub-fórmula (x1) y es: fenilo, monoalquil-fenilo-, mono(fluoroalquil)-fenilo-, monohalo-fenilo-, monoalcoxi-fenilo-, mono(fluoroalcoxi)-fenilo-, mono(N,N-dimetilamino)-fenilo-, mono(metil-SO2NH-)-fenilo-, mono(metil-SO2-)-fenilo-, dialquil-fenilo-, monoalquil-monohalo-fenilo-, mono(fluoroalquil)-monohalofenilo-, dihalo-fenilo-, dihalo-monoalquil-fenilo-, dihalo-mono(hidroximetil)-fenilo- (por ejemplo, 2,3-dicloro-6(hidroximetil)-fenilo-), o dialcoxi-fenilo- tal como 3,4-dimetoxi-fenilo-. Los sustituyentes pueden estar preferentemente definidos adicionalmente, como se define en las realizaciones preferibles de la presente memoria descriptiva.
En una realización adecuada Ar es de la sub-fórmula (x1) y es: monoalquil-fenilo-, mono(fluoroalquil)-fenilo-, monohalo-fenilo-, monoalcoxi-fenilo-, mono(fluoroalcoxi)-fenilo-, dialquil-fenilo-, monoalquil-monohalo-fenilo-, dihalofenilo- o dihalo-monoalquil-fenilo-.
De forma adecuada, en esta realización, Ar es:
-
mono alquil C1-4 -fenilo- o mono alquil C1-3 -fenilo- tal como 4-alquil C1-4-fenilo- (por ejemplo, 4-alquil C1-3 -fenilo-) o 2-alquil C1-2 fenilo-;
-
mono fluoroalquil C1-fenilo- tal como 4-fluoroalquil C1-fenilo-;
-
mono alcoxi C1-3-fenilo- tal como 4- alcoxi C1-3-fenilo- o 3- alcoxi C1-3-fenilo-;
-mono(fluoroalcoxi C1)-fenilo- tal como 4- fluoroalcoxi C1-fenilo-;
-di alquil C1-3-fenilo- o di alquil C1-2-fenilo- o dimetil-fenilo- tal como 3,4-dimetil-fenilo-, 2,4-dimetil-fenilo-, 3,5-dimetilfenilo-, 2,3-dimetil-fenilo- o 2,5-dimetil-fenilo-; por ejemplo 3,4-dimetil-fenilo-, 2,4-dimetilfenilo-, 2,3-dimetil-fenilo- o 3,5-dimetil-fenilo-;
-mono alquil C1-3-monohalo-fenilo-, tal como mono alquil C1-2-monohalo-fenilo- y/o mono alquil C1-3-monoclorofenilo-
o mono alquil C1-3-monofluoro-fenilo-, por ejemplo 4-metil-3-cloro-fenilo-, 3-metil-4-cloro-fenilo-, o 2-metil-4-clorofenilo-;
-dihalo-fenilo- tal como 2-cloro-4-fluorofenilo- o 2,4-difluoro-fenilo- o 4-bromo-2-fluorofenilo- o preferentemente 4cloro-2-fluorofenilo-; por ejemplo dicloro-fenilo- tal como 3,4-dicloro-fenilo- o 2,4-dicloro-fenilo- o 2,6-dicloro-fenilo- o preferentemente 2,3-dicloro-fenilo-; o
-dihalo-mono alquil C1-2-fenilo- por ejemplo, 2,4-dicloro-6-metil-fenilo-.
En una realización alternativa, Ar tiene la sub-fórmula (x1) y es tri alquil C1-2-fenilo-tal como trimetilfenilo-, por ejemplo, 2,4,6-trimetilfenilo-.
En una realización alternativa adecuada, Ar tiene la sub-fórmula (z). (z) está conectado a un carbono del anillo.
Preferentemente, en la sub-fórmula (z), tres o más (por ejemplo todos) de J, L, M y Q son independientemente C-H, C-F, C-alquilo C1-2 (por ejemplo, C-Me), C-fluoroalquilo C1 (por ejemplo, C-CF3), C-[punto de conexión a la fórmula (I)], o nitrógeno (N).
Preferentemente, en la sub-fórmula (z), no más de dos (por ejemplo no más de uno) de J, L, M y Q son nitrógeno (N).
De forma adecuada, Q o M es C-[ punto de conexión a la fórmula (I)].
De forma adecuada, R9 es un átomo de hidrógeno (H) o metilo.
De acuerdo con una realización opcional, R6J, R6L, R6M y/o R6Q independientemente es o son: un átomo de hidrógeno (H), un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro); alquilo C1-4 (por ejemplo, alquilo C1-2); fluoroalquilo C1-2 (por ejemplo, CF3); cicloalquilo C3-6; alcoxi C1-4 (por ejemplo, alcoxi C1-2); fluoroalcoxi C1-2 (por ejemplo, CF2HO-); cicloalquiloxi C3-6; OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); o fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos (por ejemplo, uno) sustituyentes independientemente siendo flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1.
De forma adecuada, R6J, R6L, R6M y/o R6Q independientemente es o son: un átomo de hidrógeno (H); flúor; cloro; alquilo C1-2 (por ejemplo, metilo); fluoroalquilo C1 (por ejemplo, CF3); alcoxi C1-2 (por ejemplo, metoxi); fluoroalcoxi C1 (por ejemplo, CF2HO-); OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); o fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente siendo flúor, metilo, fluoroalquilo C1 (por ejemplo, CF3), metoxi o fluoroalcoxi C1 (por ejemplo, CF2HO-).
Preferentemente, R6J, R6L, R6M y/o R6Q independientemente es o son: OH (incluyendo cualquier tautómero ceto del mismo); o más preferentemente un átomo de hidrógeno (H), alquilo C1-2 (por ejemplo, metilo) o fluoroalquilo C1 (por
ejemplo, C-F3). La sub-fórmula (z) puede ser de forma adecuada una de las siguientes sub-fórmulas:
imagen1
5 Preferentemente, la sub-fórmula (z) es la sub-fórmula (z1), (z2), (z3), (z4), (z5), (z6), (z7), (z8), (z9), (z10), (z10a), (z10b), (z11), (z12), (z13), (z14), (z15), (z16), (z17), (z18), (z19), (z20), (z21), (z22), (z23), (z24), (z25), (z26), (z27) o (z28):
imagen1
La sub-fórmula (z) puede ser de forma adecuada la sub-fórmula (z1), (z3), (z4), (z5), (z6), (z7), (z8), (z9), (z10), (z11), (z12), (z13), (z14), (z16), (z17), (z18), (z20), (z21), (z23), (z24) o (z25).
5 Preferentemente, la sub-fórmula (z) es la sub-fórmula (z9), (z14), (z18) o (z24).
En una realización preferible, NR4R5 es -NH-C(O)-Ar (es decir, R4 es H y R5 es -C(O)-(CH2)n-Ar en el que n es 0); Ar tiene la sub-fórmula (z); y Ar es: sub-fórmula (z1), (z2), (z3), (z4), (z5), (z6), (z7), (z8), (z9), (z10), (z10a), (z10b), (z11), (z12), (z13), (z14), (z15), (z16), (z17), (z18), (z19), (z20), (z21), (z22), (z23), (z24), (z25), o (z26); por ejemplo, sub-fórmula (z1), (z3), (z4), (z5), (z6), (z7), (z8), (z9), (z10), (z11), (z12), (z13), (z14), (z16), (z17), (z18), (z20), (z21),
10 (z23), (z24) o (z25); más preferentemente sub-fórmula (z9), (z14), (z18) o (z24).
De forma adecuada, R7 y/o R8 son independientemente un átomo de hidrógeno (H); alquilo C1-3 (por ejemplo, alquilo C1-2 tal como metilo); cicloalquilo C3-6; o fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos (por ejemplo, uno) sustituyentes siendo independientemente: fluoro, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1 o R7 y R8 juntos son -(CH2)n6-, -C(O)-(CH2)n7- o -(CH2)2-X7-(CH2)2- en el que X7 is NR14 o de forma adecuada O.
15 Cuando R7 es cicloalquilo o (cicloalquil)metilo- o fenilo opcionalmente sustituido, entonces preferentemente R8 no es cicloalquilo ni (cicloalquil)metilo- ni fenilo opcionalmente sustituido. En este caso, R8 puede ser, por ejemplo, H:
Preferentemente, R7 y/o R8 son independientemente un átomo de hidrógeno (H) o alquilo C1-2 (por ejemplo, H o
metilo); o NR7R8 es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 2-oxo-1-piperidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, o N-morfolino (4morfolinilo). Es preferible que R8 sea un átomo de hidrógeno (H). De forma adecuada, n6 es 4 ó 5. De forma adecuada, n7 es 3 ó 4. De forma adecuada, n10 es 2.
5 De forma adecuada, R12 y/o R13 independientemente son H; alquilo C1-3 (por ejemplo, alquilo C1-2 tal como metilo); cicloalquilo C3-6; (ciclopropil)metilo-; o fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos (por ejemplo, uno) sustituyentes, siendo independientemente: fluoro, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1; o R12 y R13 juntos son -(CH2)n6a- o -(CH2)2-X12-(CH2)2- en el que X12 es NR14 o de forma adecuada O.
Cuando R12 es cicloalquilo o (cicloalquil)metilo- o fenilo opcionalmente sustituido, entonces preferentemente R13 no
10 es ni cicloalquilo ni (cicloalquil)metilo- ni fenilo opcionalmente sustituido. En este caso, R13 puede ser por ejemplo, H. Preferentemente, R12 y/o R13 independientemente son un átomo de hidrógeno (H) o alquilo C1-2 (por ejemplo, H o metilo); o NR12R12 es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, o N-morfolino (4-morfolinilo). Es preferible que R13 sea un átomo de hidrógeno (H). De forma adecuada, n6a es 4 ó 5.
15 En una realización de la invención, NR7R8 y/o NR12R13 pueden ser, por ejemplo, independientemente:
(para NR7R8 solamente), o
imagen5
(para NR7R8 solamente), o
imagen1
(es decir, R12 y R13 juntos o R7 y R8 juntos son-(CH2)2-N(R14)-(CH2)2-), o
imagen1
(es decir, R12 y R13 juntos o R7 y R8 juntos son -(CH2)2-O-(CH2)2-), o NMe2.
De forma adecuada, R14, independiente de otro R14, es: un átomo de hidrógeno (H); alquilo C1-2; fluoroalquilo C1 (por 25 ejemplo, CF3); -C(O)Me; -C(O)NH2; o-S(O)2Me. De forma más adecuada, R14, independiente de otro R14, es H, alquilo C1-2, o -C(O)Me; o por ejemplo H o alquilo C1-2.
De forma adecuada, R7a es H o alquilo C1-2, de forma más adecuada, H o metilo. De forma adecuada, R8a es H.
R15, independiente de otro R15, puede ser por ejemplo H, tBu o alquilo C1-2 tal como metilo. De forma adecuada, R15, independiente de otro R15, es H o alquilo C1-2 (por ejemplo, H o metilo), más preferentemente H.
R15b, independiente de otro R15b, puede ser por ejemplo H o metilo. Preferentemente, R15b, independiente de otro R15b, es H.
De forma adecuada, R16, independiente de otro R16, es:
alquilo C1-4 (por ejemplo, alquilo C1-2);
5 cicloalquilo C3-6 (por ejemplo, cicloalquilo C5-6);
cicloalquil C3-6-CH2- (por ejemplo, cicloalquil C5-6-CH2-);
piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo) opcionalmente sustituido en un átomo del anillo de carbono por uno de: un átomo de halógeno, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1;
Ar16;
10 fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes siendo independientemente: un átomo de halógeno, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1;
bencilo opcionalmente sustituido en su anillo por uno o dos sustituyentes siendo independientemente: un átomo de halógeno, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1; o
un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 elementos conectado en un carbono del anillo y que contiene uno o dos
15 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de O, S, y N; en el que cualquier nitrógeno del anillo que está presente, está presente como NR27 donde R27 es H, alquilo C1-2 o -C(O)Me (preferentemente H o alquilo C1-2); y en el que el anillo no está sustituido en carbono.
Preferentemente, R16, independiente de otro R16, es: alquilo C1-4 (por ejemplo, alquilo C1-2); cicloalquilo C3-6 (por ejemplo, cicloalquilo C5-6); fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes siendo independientemente:
20 un átomo de halógeno, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1; o bencilo opcionalmente sustituido en su anillo por uno o dos sustituyentes siendo independientemente: un átomo de halógeno, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1.
Preferentemente, R16, independiente de otro R16, es: alquilo C1-4 (por ejemplo, alquilo C1-2) o fenilo.
De forma adecuada, R30, independiente de otro R30, es un átomo de hidrogeno (H) o alquilo C1-4, por ejemplo H, t25 butilo o alquilo C1-2.
De forma adecuada, Het, independiente de otro Het, es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 elementos. De forma adecuada, el anillo heterocíclico Het contiene un átomo heterogéneo del anillo seleccionado de O, S y N. De forma adecuada, el anillo Het no está sustituido en un carbono del anillo, o el anillo Het está sustituido por un sustituyente oxo (=O) en un átomo de carbono del anillo que está unido a un nitrógeno del anillo en el que R31 es H o
30 alquilo C1-4. Het puede ser por ejemplo:
imagen1
R31
puede ser, por ejemplo, H, alquilo C1-3 (por ejemplo metilo o isopropilo), -C(O)- alquilo C1-3 (por ejemplo C(O)Me), o -S(O)2- alquilo C1-3 (por ejemplo -S(O)2Me).
35 De forma adecuada, Het1, independiente de otro Het1, es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 elementos. De forma adecuada, el anillo heterocíclico Het1 contiene un átomo heterogéneo del anillo seleccionado de O, S y N. De forma adecuada, el anillo Het1 no está sustituido en un carbono del anillo, o el anillo Het1 está sustituido por un
sustituyente oxo (=O) en un átomo de carbono del anillo que está unido a un nitrógeno del anillo en el que R31a es H
o alquilo C1-2. Het1 puede ser por ejemplo:
imagen1
5 R31a puede ser, por ejemplo, H, metilo o -C(O)Me.
De forma adecuada, Ar6 y/o Ar16 pueden ser de forma independiente un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 elementos conectado en un carbono del anillo y que contiene uno de O, S o NR15 en el anillo de 5 elementos, en el que el anillo de 5 elementos puede contener opcionalmente además uno o dos átomos N (por ejemplo un átomo N), y en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por uno de: alquilo
10 C1-2 (por ejemplo metilo) u OH (incluyendo cualquier tautómero ceto del mismo).
El compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo puede ser de forma adecuada:
1-etil-6-metil-5-({4-[3-(3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-piperidinil}metil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1Hpirazolo[3,4b]piridin-4-amina, 1-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-fenil-4-piperidincarbonitrilo,
15 1-etil-6-metil-5-{[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-[(3,3-dimetil-1-piperidinil)metil]-1-etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-6-metil-5-{[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-6-metil-5-{[4-(3-metilfenil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-6-metil-5-{[4-(tetrahidro-2-furanilcarbonil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4
20 b]piridin-4-amina,
1-etil-6-metil-5-{[4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-piperidinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin4-amina, 1-etil-6-metil-5-{[4-(2-piridinilcarbonil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-]piridin-4-amina, 1-etil-5-{[4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-piperidinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4
25 amina, 1-etil-5-{[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-5-{[4-(etilsulfonil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-6-metil-5-({4-[(fenilmetil)oxi]-1-piperidinil}metil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-5-{[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
30 1-etil-5-{[4-(3-metilfenil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinoliniimetil)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-5-{[4-(2-piridinilcarbonil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-etil-5-({4-[3-(3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-piperidinil}metil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin
4-amina, 3-(1-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-piperidinil)-1-(4-hidroxifenil)-1propanona,
1-etil-6-metil-5-{[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-5-[(4-{1-[3-(metiloxi)fenil]etil}-1-piperazinil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-[4-(4-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-piperazinil)fenil]etanona, 1-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-fenil-4-piperidincarbonitrilo, 1-etil-5-{[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-[(3,3-dimetil-1-piperidinil)metil]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-6-metil-5-{[4-(4-piridinil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-5-{[4-(tetrahidro-2-furanilcarbonil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4
amina, 5-({4-[(3-clorofenil)oxi]-1-piperidinil}metil)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-5-({4-[(fenilmetil)oxi]-1-piperidinil}metil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 3-(1-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-piperidinil)-1-(4-hidroxifenil)
1-propanona, 1-etil-5-{[4-(etilsulfonil)-1-piperazinil]metil}-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-({4-[2-(1,1-dimetiletil)-2H-tetrazol-5-il]-1-piperidinil}metil)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin
4-amina, 4-(4-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-piperazinil)benzonitrilo, 1-etil-5-{[4-(4-piridazinil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 4-(4-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-piperazinil)benzamida, 5-{[4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperazinil]metil}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-[(4-cidopentil-1-piperazinil)metil]-1-etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-[4-(4-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-piperazinil)fenil]etanona, 1-etil-6-metil-5-{[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-[(4-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-piperazinil)carbonil]-2(1H)
piridinona,
5-{[4-(ciclopropilcarbonil)-1-piperazinil]metil}-1-etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4amina, 1-etil-6-metil-5-{[4-(4-piridazinil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-{[4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperazinil]metil}-1-etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4
amina, 1-etil-6-metil-5-{[4-(2-metilfenil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-5-{[metil(3-piridinilmetil)amino]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-5-{[4-(2-furanilcarbonil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 8-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-(fenilmetil)-1-oxa-3,8
diazaspiro[4,5]decan-2-ona,
1-etil-5-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, (1-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-piperidinil)(fenil)metanona, 1-etil-5-({4-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperazinil}metil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-5-{[3-(1H-pirrol-1-ilmetil)-1-piperidinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-6-metil-5-{[metil(3-piridinilmetil)amino]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-5-{[4-(2-furanilcarbonil)-1-piperazinil]metil}-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 8-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-(fenilmetil)-1-oxa-3,8
diazaspiro[4,5]decan-2-ona, 1-etil-6-metil-5-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-6-metil-5-{[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-5-({[(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)metil]amino}metil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-[({[4-(dimetilamino)fenil]metil}amino)metil]-1-etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4
amina, (1-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-piperidinil)(fenil)metanona, 1,6-dietil-5-{[(fenilmetil)amino]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-[({[4-(dimetilamino)fenil]metil}amino)metil]-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-[({[4-(dimetilamino)fenil]metil}amino)metil]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-5-{[(fenilmetil)amino]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-6-metil-5-{[(fenilmetil)amino]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida, 4-(dimetilamino)-N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}bencenosulfonamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-isoxazolcarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-isoxazolcarboxamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-piridincarboxamida, 4-(acetilamino)-N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-isoxazolcarboxamida, N-{4-[({[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5
il]metil}amino)sulfonil]fenil}acetamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}etanosulfonamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-(4
fluorofenil)etanosulfonamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-fenilmetanosulfonamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-butanosulfonamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-propanosulfonamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-(4-piridinil)metanosulfonamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-(4-fluorofenil)etanosulfonamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-(4-piridinil)metanosulfonamida, N-{4-[({[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)sulfonil]fenil}acetamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-fenilmetanosulfonamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}etanosulfonamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-tiofensulfonamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-tiofensulfonamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-(2-piridinil)-2-tiofensulfonamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-piridincarboxamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-fenilacetamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-fenilacetamida, 3-(dimetilamino)-N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida, 1-acetil-N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-piperidincarboxamida, N’-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N,N-dimetilbutanodiamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-(1-piperidinil)benzamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}propanamida, 4-(acetilamino)-N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3,3-dimetilbutanamida, 3-(dimetilamino)-N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida, 1-acetil-N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-piperidincarboxamida, N’-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N,N-dimetilbutanodiamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}propanamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-(metilsulfonil)benzamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-piridinacarboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3,3-dimetilbutanamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-(metilsulfonil)benzamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,2,2-trifluoroacetamida, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,2,2-trifluoro-N-(fenilmetil)acetamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N-(fenilmetil)acetamida, 1-etil-5-{1-[(fenilmetil)amino]propil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-[({[3-(dimetilamino)fenil]metil}amino)metil]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-etil-6-metil-5-{[({5-[(metiloxi)metil]-2-furanil}metil)amino]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4
amina, N-{4-[({[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)metil]fenil}acetamida, N-{3-[({[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)metil]fenil}acetamida, 5-[({[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)metil]-N-metil-3
piridincarboxamida,
1-etil-6-metil-5-{[(3-piridinilmetil)amino]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-({[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]amino}metil)-1-etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4amina, N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N-metil-5-isoxazolcarboxamida, N-etil-N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-isoxazolcarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida, 3-(acetilamino)-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6-(1H-pirrol-1-il)-3
piridincarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}3-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-piridaziecarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-pirimidincarboxamida, 1-acetil-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-piperidincarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-furancarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-furancarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-5-(trifluorometil)-1,3-oxazol
4-carboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-pirin-4-ilamlino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}tetrahidro-2-furancarboxamida, 4-(acetilamino)-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2
(metiloxi)benzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-(etiloxi)-3-piridincarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-(etiloxi)benzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,3-dihidro-1-benzofuran-7
carboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-(3-piridinil)acetamida, 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}acetamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-[2-(metiloxi)fenioacetamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-(2-furanil)acetamida, N-{[1-6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-(3-isoxazolil)acetamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}propanamida, N-{4-[({[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)sulfonil]fenil}acetamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-fenilmetanosulfonamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-(2-piridinil)-2-tiofensulfonamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-butanosulfonamida, N-{(1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3,4
bis(metiloxi)bencenosulfonamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-propanosulfonamida,
6-cloro-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-(rnetiloxi)-2quinoxalincarboxamida,
N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-(1-piperidinil)benzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,3-dihidro-1H-indene-5carboxamida,
N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-2naftalencarboxamida,
N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-(metiloxi)-5(fenilsulfonil)benzamida,
N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-(4-morfolinil)benzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-6(metiloxi)benzamida,
-
׽ 1
׽ -metil-4-(metiloxi)-N
׽ 1
׽ -{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N
׽ 3
׽ N
fenil-1,3-bencenodicarboxamida,
5-{[(ciclopropilmetil)amino]sulfonil}-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}2-(metiloxi)benzamida, 4-ciclopentil-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida, 5-[(dietilamino)sulfonil]-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2
(metiloxi)benzamida,
5-[(ciclobutilamino)sulfonil]-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2(metiloxi)benzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-(hexahidro-1(2H)
azocinil)benzamida,
5-ciano-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-(1-metiletil)-2(metiloxi)benzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,3-dihidro-1H-indene-4
carboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-(4-morfolinil)benzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-naftalencarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-naftalencarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-(1-metiletil)benzamida, 4-(acetilamino)-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-3-furancarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-pijan-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-3-furancarboxamida, 5-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5,6-dihidro-4H-furo[2,3-c]pirrol-4
ona, 2-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N’-(fenilmetil)urea, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N’-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N’-(2-feniletil)urea, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N’-fenilurea, 4-({1,6-dietil-5-[({[4-(1-piperidinil)fenil]carbonil}amino)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1
piperidincarboxamida,
4-[(5-{[(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-ilcarbonil)amino]metil}-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)amino]-1piperidincarboxamida, 4-[(5-{[(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilcarbonil)amino]metil}-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)amino]-1
piperidincarboxamida,
4-({1,6-dietil-5-[({[4-(4-morfolinil)fenil]carbonil}amino)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1piperidincarboxamida, 4-({1,6-dietil-5-[({[4-(1-metiletil)fenil]carbonil}amino)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1
piperidinecarboxamida,
4-({1,6-dietil-5-[({[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]carbonil}amino)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1piperidincarboxamida, 4-{[5-({[(4-ciclopentilfenil)carbonil]amino}metil)-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}-1-piperidincarboxamida, 4-{[1,6-dietil-5-({[(2-hidroxifenil)carbonil]amino}metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}-1-piperidincarboxamida, 4-({1,6-dietil-5-[(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1-piperidincarboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-5-(trifluorometil)-1,3
oxazol-4-carboxamida,
N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6-(1H-pirrol-1-il)-3piridincarboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-5
carboxamida,
N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-(2-oxo-1pirrolidinil)benzamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-furancarboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-furancarboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-(etiloxi)benzamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,3-dihidro-1-benzofuran-7
darboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-pirazinacarboxamida, 4-(acetilamino)-N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2
(metiloxi)benzamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-(etiloxi)-3-piridincarboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-fluoro-4-piridincarboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-3-isoxazolcarboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1,3-tiazol-5-carboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-tiofencarboxamida, N-[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-2-pirazincarboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-3
carboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1,3-oxazol-5-carboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-fluoro-4-piridincarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-fluorobenzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-3-isoxazolcarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1,3-tiazol-5-carboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-tiofencarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-2-pirazincarboxamida, N-{[1,6-dietil4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-5-isoxazolcarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1,3-oxazol-5-carboxamida, 4-[(1,6-dietil-5-{[(2-furanilcarbonil)amino]metil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)amino]-1-piperidincarboxamida, 4-({5-[({[4-(acetilamino)-2-hidroxifenil]carbonil}amino)metil]-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1
piperidincarboxamida,
4-({5-[({[4-(acetilamino)fenil]carbonil}amino)metil]-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1piperidincarboxamida, 4-({5-[({[4-(1,1-dimetiletil)fenil]carbonil}amino)metil]-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1
piperidincarboxamida,
4-({5-[({[3-(acetilamino)fenil]carbonil}amino)metil]-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1piperidincarboxamida, 4-{[1,6-dietil-5-({[(2-hidroxi-4-metilfenil)carbonil]amino}metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}-1
piperidincarboxamida, 4-{[1,6-dietil-5-({[(2-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}-1-piperidincarboxamida, 4-({1,6-dietil-5-[({[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]carbonil}amino)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1
piperidincarboxamida,
N-[(4-{[1-(aminocarbonil)-4-piperidinil]amino}-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-1Hindazol-6-carboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-(metilsulfonil)benzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-hidroxibenzamida, 4-(acetilamino)-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-hidroxibenzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-(1,1-dimetiletil)benzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1,4-bencenodicarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-hidroxi-4-metilbenzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N’-metil-1,4-bencenodicarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-(1,1-dimetiletil)-2
hidroxibenzamida,
N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6carboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3,4-dihidro-2H-1-benzotiopiran-6
carboxamida 1,1-dióxido, 4-({1-etil-6-metil-5-[({[4-(metilsulfonil)fenil]carbonil}amino)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1piperidincarboxamida, 4-{[1-etil-5-({[(2-hidroxifenil)carbonil]amino}metil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}-1-piperidincarboxamida, 4-({5-[({[4-(acetilamino)-2-hidroxifenil]carbonil}amino)metil]-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1
piperidincarboxamida,
4-({5-[({[4-(1,1-dimetiletil)fenil]carbonil}amino)metil]-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1piperidincarboxamida, 4-({1-etil-6-metil-5-[({[4-(1-metiletil)fenil]carbonil}amino)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1
piperidincarboxamida,
4-({5-[({[3-(acetilamino)fenil]carbonil}amino)metil]-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1piperidincarboxamida, 4-{[1-etil-5-({[(2-hidroxi-4-metilfenil)carbonil]amino}metil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pindin-4-il]amino}-1
piperidincarboxamida, 4-{[1-etil-5-({[(2-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}-1-piperidincarboxamida, 4-({1-etil-6-metil-5-[({[3-(2-oxo-1-pirrolidiriil)fenil]carbonil}amino)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1
piperidincarboxamida,
N-[(4-{[1-(aminocarbonil)-4-piperidinil]amino}-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil]-N’-metil-1,4bencenodicarboxamida, 4-({1-etil-6-metil-5-[({[4-(1-piperidinil)fenil]carbonil}amino)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1
piperidincarboxamida,
4-[(5-{[(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-ilcarbonil)amino]metil}-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)amino]-1piperidincarboxamida, 4-[(5-{[(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilcarbonil)amino]metil}-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)amino]-1
piperidincarboxamida,
4-({5-[({[4-(1,1-dimetiletil)-2-hidroxifenil]carbonil}amino)metil]-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1piperidincarboxamida, 4-{[5-({[(4-ciclopentilfenil)carbonil]amino}metil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-i)]amino}-1
piperidincarboxamida,
4-{[1-etil-6-metil-5-({[(4-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)carbonil]amino}metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}1-piperidincarboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-hidroxibenzamida, 4-(acetilamino)-N-{[-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2
hidroxibenzamida, 4-(1,1-dimetiletil)-N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-(1-metiletil)benzamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1,4-bencenodicarboxamida, 3-(acetilamino)-N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-hidroxi-4-metilbenzamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-fluorobenzamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N’-metil-1,4
bencenodicarboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-5carboxamida, 4-(1,1-dimetiletil)-N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2
hidroxibenzamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-oxo-2,3-dihidro1H-indazol-6carboxamida,
1,1-dióxido de N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3,4-dihidro-2H-1
benzotiopiran-6-carboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-(2-oxo-1pirrolidinil)benzamida,
N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-pirrolidincarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-piperidincarboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-morfolincarboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-pirrolidincarboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-morfolincarboxamida, N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N’-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)urea, 1-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-2-imidazolidinona, 1-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-2-imidazolidinona, 1-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-piperidinona, 1-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-pirrolidinona, 1-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-piperidinona, 2-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona; 5-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5,6-dihidro-4Hfuro[2,3-c]pirrol-4
ona,
4-({5-[({[4-(1,1-dimetiletil)-2-hidroxifenil]carbonil}amino)metil]-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1piperidincarboxamida, 4-({1-etil-6-metil-5-[({[4-(4-morfolinil)fenil]carbonil}amino)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1
piperidincarboxamida,
4-({5-[({[4-(acetilamino)-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il]carbonil}amino)metil]-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4il}amino)-1-piperidincarboxamida, 4-({5-[({[4-(acetilamino)-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il]carbonil}amino)metil]-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4
il}amino)-1-piperidincarboxamida,
4-(acetilamino)-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,3-dihidro-1benzofuran-7-carboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-fluorobenzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,4-difluorobenzamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-1,3-oxazol-4-carboxamida, o N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1N-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida;
o una sal de los mismos tal como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las estructuras de los compuestos específicos enumerados anteriormente, o realizaciones de los mismos, se proporcionan en los Ejemplos 1 a 345 a continuación en la presente memoria descriptiva.
En una realización alternativa, el compuesto de la fórmula (I) o la sal del mismo es por ejemplo:
N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-(1-metiletil)-5pirimidincarboxamida,
N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-(1-metiletil)-5pirimidincarboxamida,
N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-6-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-2pirazincarboxamida, o
N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-6-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil1,3-tiazol-5carboxamida;
o una sal de los mismos tal como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las estructuras de los compuestos específicos enumerados anteriormente, o realizaciones de los mismos, se proporcionan en los Ejemplos 346 a 349 a continuación en la presente memoria descriptiva.
En una realización particular de la invención, el compuesto de la fórmula (I) o la sal del mismo puede ser uno de los siguientes Ejemplos, en forma de un compuesto o de (cualquier) sal del mismo, por ejemplo, en forma de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Ejemplo 77, 88, 93, 108, 120, 124, 125, 138, 146, 150, 151, 154, 155, 156, 158, 169, 173, 177, 187, 189, 191, 192,195, 196, 198, 200, 202, 203, 206, 214, 216, 218, 219, 225, 226, 227, 228, 229, 231, 234, 237, 238, 239, 249, 259, 266, 279, 282, 283, 284, 286, 287, 289, 290, 300, 301, 307, 308, 309, 310, 312, 313, 314, 318, 319, 322, 324, 325, 326, 331, 334, 335, 336, 337, 341, 343, o 344.
Las estructuras de los compuestos específicos enumerados anteriormente, o realizaciones de los mismos, se proporcionan en el apartado Ejemplos a continuación en la presente memoria descriptiva. Algunos de los nombres químicos de estos compuestos se proporcionan en el apartado Ejemplos a continuación en la presente memoria descriptiva, y los nombres están entre la lista de nombres de compuestos o sales descritos en la presente memoria descriptiva.
De forma alternativa, en otra realización particular de la invención, el compuesto de la fórmula (I) o la sal del mismo puede ser uno de los siguientes Ejemplos, en forma de un compuesto o de (cualquier) sal del mismo, por ejemplo, en forma de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Ejemplo 116, 147, 148, 149, 153, 157, 159, 160, 161, 174, 175, 176, 178, 179, 180, 182, 183, 184, 185, 186, 188, 190, 193, 194, 199, 204, 205, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 220, 232, 233, 235, 236, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 280, 281, 285, 288, 302, 303, 304, 305, 306, 311, 315, 316, 317, 323, o 339.
Las estructuras de los compuestos específicos enumerados anteriormente, o realizaciones de los mismos, se proporcionan en el apartado Ejemplos a continuación en la presente memoria descriptiva. Algunos de los nombres químicos de estos compuestos se proporcionan en el apartado Ejemplos a continuación en la presente memoria descriptiva, y los nombres están entre la lista de nombres de compuestos o sales descritos en la presente memoria descriptiva.
En una realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) o la sal del mismo es un compuesto del Ejemplo 311, 318 ó 331, como se define por las estructuras y/o nombres descritos en la presente memoria descriptiva, o una sal (cualquiera) del mismo, por ejemplo, el compuesto o sal puede ser un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las estructuras y nombres de estos Ejemplos se describen en el apartado Ejemplos y/o en la lista de compuestos en la presente memoria descriptiva. El compuesto del Ejemplo 311, 318 ó 331 o la sal del mismo pueden ser de forma adecuada para administración por vía oral, por ejemplo, a un mamífero tal como un ser humano. El compuesto del Ejemplo 311, 318 ó 331, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar contenido / comprendido de forma adecuada en una composición farmacéutica adecuada y/o adaptado para administración por vía oral, por ejemplo para administración por vía oral a un mamífero tal como un ser humano, mono o roedor (por ejemplo, rata).
En una realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) o la sal del mismo es un compuesto del Ejemplo 236, 237 ó 238 (en particular un compuesto del Ejemplo 236 ó 238), como se define por las estructuras y/o nombres descritos en la presente memoria descriptiva, o una sal (cualquiera) del mismo, por ejemplo, el compuesto o sal puede ser un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las estructuras y nombres de estos Ejemplos se describen en el apartado Ejemplos y/o en la lista de compuestos en la presente memoria descriptiva. El compuesto del Ejemplo 236, 237 ó 238 (por ejemplo un compuesto del Ejemplo 236 ó 238) o la sal del mismo puede ser de forma adecuada para administración externa tópica (por ejemplo a un mamífero tal como un ser humano o cerdo), en particular para administración tópica a la piel. El compuesto del Ejemplo 236, 237 ó 238 (por ejemplo un compuesto del Ejemplo 236 ó 238) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar contenido /
5 comprendido de forma adecuada en una composición farmacéutica adecuada y/o adaptado para administración externa tópica (por ejemplo a un mamífero tal como un ser humano o cerdo), en particular en una composición farmacéutica adecuada y/o adaptada para administración tópica a la piel (por ejemplo a un mamífero tal como un ser humano o cerdo).
Por lo tanto, en una realización de interés particular, el compuesto de la fórmula (I) o la sal del mismo (o el
10 compuesto o sal de la invención en una composición farmacéutica externa tópica) por ejemplo el compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede comprender por ejemplo (por ejemplo ser):
N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-2-pirazincarboxamida (por ejemplo véase el Ejemplo 236) o una sal (por ejemplo sal farmacéuticamente aceptable) del mismo,
o N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-i)]metil}-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida 15 (por ejemplo véase el Ejemplo 238) o una sal (por ejemplo sal farmacéuticamente aceptable) del mismo.
Por lo tanto, un aspecto particular de la invención proporciona N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)- 1Hpirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-2-pirazincarboxamida
imagen1
o una sal (por ejemplo sal farmacéuticamente aceptable) del mismo.
20 Otro aspecto particular de la invención proporciona N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4b]piridin-5-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
imagen1
o una sal (por ejemplo sal farmacéuticamente aceptable) del mismo.
En particular, el compuesto de la fórmula (I) o la sal del mismo (o el compuesto o sal de la invención en una 25 composición farmacéutica externa tópica) puede comprender por ejemplo (por ejemplo ser):
N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-5-il]metil}-5-metil-2-pirazincarboxamida (por ejemplo, véase el Ejemplo 236),
o N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (por ejemplo, véase el Ejemplo 238), (es decir, como el compuesto, es decir como la forma de “base libre”).
o una sal del mismo.
En una realización particular, el compuesto de la invención o la sal del mismo no incluye, y/o no es, N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-5-isoxazolcarboxamida
imagen1
5 Sales, solvatos, isómeros, formas tautóméricas, pesos moleculares, etc.
Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de adición de ácidos o bases.
En una realización, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable está opcionalmente formada por
10 medio de la mezcla (por ejemplo mezclando íntimamente) de un compuesto de la fórmula (I) con un ácido orgánico o inorgánico adecuado farmacéuticamente aceptable (tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propionico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutamaico, aspártico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico tal como 2-naftalenosulfónico, o hexanoico), opcionalmente en (por ejemplo disuelto en) un disolvente adecuado, y/o
15 opcionalmente en (por ejemplo disuelto en) un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetonitrilo y/o diclorometano, para dar la sal que normalmente se aísla por ejemplo por cristalización y filtración. En una realización, el compuesto de la fórmula (I) está por ejemplo disuelto en un disolvente adecuado y/o en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetonitrilo y/o diclorometano, y el ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable (por ejemplo en solución o en forma aislada) se añade
20 después, para preparar la sal farmacéuticamente aceptable, que normalmente se aísla por ejemplo por cristalización y filtración. Para la preparación de una sal de clorhidrato, una solución anhidro (por ejemplo 1-5 M, por ejemplo 2 M) de HCl en dioxano o éter dietílico, o ácido clorhídrico acuoso, o gas HCl, se usa opcionalmente en forma de ácido. Para la preparación de una sal de sulfato o nitrato, en una realización se añade opcionalmente una solución metanólica o etanólica acuosa de ácido sulfúrico o ácido nítrico respectivamente a una solución del compuesto de la
25 fórmula (I) en un disolvente orgánico miscible en agua.
Un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser, por ejemplo, ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, o naftalenosulfónico tal como 2-naftalenosulfónico.
Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) puede comprender o
30 ser, por ejemplo, un sal bromhidrato, clorhirato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formiato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo, 2- naftalenosulfonato) o hexanoato de un compuesto de la fórmula (I).
En una realización, una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable está formada opcionalmente por la
35 reacción de un compuesto de la fórmula (I) con una base orgánica o inorgánica adecuada (por ejemplo, trietilamina, etanolamina, trietanolamina, colina, arginina, lisina o histidina), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para dar la sal de adición de bases normalmente se aísla por ejemplo por cristalización y filtración.
Otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de metales farmacéuticamente aceptables, por
40 ejemplo sales de metales alcalinos o alcalinotérreos farmacéuticamente aceptables tales como sales de sodio, potasio, calcio o magnesio; en particular sales de metales farmacéuticamente aceptables de uno o más restos de ácidos carboxílicos que pueden estar presentes en el compuesto de la fórmula (I).
Otras sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo, oxalatos o trifluoroacetatos, se pueden usar, por ejemplo, en el aislamiento de compuestos de la invención, y están incluidos dentro del alcance de esta invención.
La invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles de las sales de los compuestos de la fórmula (I).
También se incluyen dentro del alcance de la invención todos los solvatos, hidratos y polimorfos de compuestos y sales de la invención.
Ciertos grupos, sustituyentes, compuestos o sales incluidos en la presente invención pueden estar presentes en forma de isómeros, por ejemplo, isómeros posicionales, geométricos u ópticos. La presente invención incluye dentro de su alcance todos dichos isómeros, incluyendo racematos, enantiómeros y mezclas de los mismos.
En los compuestos o sales, agentes farmacéuticos, composiciones, usos, procedimientos de tratamiento / profilaxis, procedimientos para preparar, etc. de acuerdo con la presente invención, en la que se describe o reivindica una configuración isomérica definida, por ejemplo, configuración estereoquímica, la invención incluye una mezcla que comprende (a) un componente principal del compuesto o sal que está en la configuración descrita o reivindicada, junto con (b) uno o más componentes secundarios del compuesto o sal que no está/están en la configuración descrita o reivindicada. Preferentemente, en una mezcla como tal, el componente principal del compuesto o sal que está en la configuración descrita o reivindicada representa el 70% o más, o el 75% o más, más preferentemente el 85% o más, aún más preferentemente el 90% o más, todavía más preferentemente el 95% o más, todavía más preferentemente el 98% o más, de la cantidad total del compuesto o sal presente en la mezcla en una base de molaridad.
El porcentaje de un componente isomérico / estereoquímico en una mezcla de diferentes componentes isoméricos / estereoquímicos, y en caso apropiado los excesos enantioméricos y/o diastereoméricos, se pueden medir usando técnicas conocidas en la técnica. Tales procedimientos incluyen los siguientes:
(1)
Medición usando espectroscopia de RMN (por ejemplo, RMN de 1H) en presencia de un agente quiral. Se puede medir un espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) (preferentemente un espectro de RMN de 1H, y/o un espectro de RMN en fase de solución por ejemplo, en disolvente CDCl3 o D6-DMSO) de la mezcla compuesto/sal en presencia de un agente quiral adecuado que "divide" los picos de RMN de un átomo dado en diferentes isómeros en diferentes posiciones de picos. El agente quiral puede ser: i) un reactivo ópticamente puro que reacciona con el compuesto/sal por ejemplo para formar una mezcla de diastereómeros, ii) un disolvente quiral, iii) una molécula quiral que forma una especie transitoria (por ejemplo, especie diastereomérica) con el compuesto/sal, o iv) un reactivo de desplazamiento quiral. Véase, por ejemplo, J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4ª edición, 1992, páginas 125 - 126 y referencias 138 - 146 citadas en éste. Un reactivo de desplazamiento quiral puede ser un reactivo de desplazamiento lantánido quiral tal como tris[3-trifluoroacetil-d-canforato]europio-(III) u otros como se describe en Morrill, "Lanthanide Shift Reagents in Stereochemical Analysis", VCH, Nueva York, 1986. Cualquiera que sea el agente quiral que se usa, normalmente, las integrales relativas (intensidades) para los picos de RMN de un átomo o grupo dado en diferentes isómeros pueden proporcionar una medición de las cantidades relativas de cada isómero presente.
(2)
Medición usando cromatografía quiral, especialmente en una escala analítica. Una columna quiral adecuada que separa los diferentes componentes isoméricos se puede usar para efectuar la separación, por ejemplo, usando cromatografía líquida o gaseosa tal como HPLC, y/o, por ejemplo, en una escala analítica. Los picos para cada isómero pueden estar integrados (área bajo cada pico); y una comparación o relación de las integrales para los diferentes isómeros presentes puede proporcionar una medición del porcentaje de cada componente isomérico presente. Véase, por ejemplo: "Chiral Chromatography", Separation Science Series Author: T.E. Beesley y R.P.W. Scott, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, RU, 1998, Libro electrónico ISBN: 0585352690, Libro ISBN: 0471974277.
(3)
La separación de mezclas diastereoméricas pre-existentes que son compuestos/sales de la invención se puede conseguir (normalmente directamente, sin derivación) usando técnicas de separación tales como cromatografía líquida o gaseosa. Las relaciones y/o excesos diastereoméricos se pueden derivar de esa forma por ejemplo, a partir de las áreas de pico relativas o masas separadas relativas.
(4)
Conversión con un agente ópticamente activo / quiral y separación subsiguiente de los isómeros resultantes, por ejemplo, diastereómeros. La conversión se puede realizar a través de la derivación de un grupo derivable (por ejemplo, -OH, -NHR) en el compuesto/sal con un grupo de derivación ópticamente activo (por ejemplo, cloruro del ácido o anhídrido del ácido ópticamente activo); o se puede realizar a través de la formación de una sal de adición de ácidos o de bases del compuesto por medio del tratamiento del compuesto con una base o ácido ópticamente activo, tal como ácido + o - di-para-toluoil tartárico. Después de la derivación, se puede realizar la separación de los isómeros resultantes por ejemplo, diastereómeros, usando cromatografía líquida o gaseosa (normalmente no quiral);
o (en especial con sales isoméricas) por medio de cristalización selectiva de una sola sal isomérica, por ejemplo, diastereoisomérica. La determinación de relaciones y/o excesos isoméricos se puede realizar usando áreas de picos de cromatografía o medición de masa de cada isómero separado.
Véase por ejemplo, J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4ª Edición, 1992, páginas 120 - 121 y 126, y referencias 105 - 115 y 147 - 149 citadas en éste.
5 (5) Medición de actividad óptica [alfa] de la mezcla y comparación con actividad óptica del isómero puro [alfa]máx si está disponible (por ejemplo, véase J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4ª Edición, 1992, página 125 y referencias 138 - 139 citadas en éste). Esto supone una relación sustancialmente lineal entre [alfa] y concentración.
Algunos de los grupos, por ejemplo, sistemas de anillo heteroaromático o resto(s) amida, incluidos en los compuestos de la fórmula (I) o sus sales pueden existir en una o más formas tautoméricas. La presente invención
10 incluye dentro de su alcance todas tales formas tautoméricas, incluyendo mezclas.
Especialmente cuando está pensado para uso medicinal oral, el compuesto de la fórmula (I) puede tener opcionalmente un peso molecular de 1000 o menos, por ejemplo, 800 o menos, en particular 650 o menos o 600 o menos. Aquí, el peso molecular se refiere al del compuesto de “base libre” no solvatado; que excluye cualquier peso molecular contribuido por cualquier sal de adición, disolvente (por ejemplo, agua) moléculas, etc.
15 Vías de procedimiento de síntesis
Los siguientes procedimientos no limitantes se pueden usar por lo general para preparar los compuestos de la invención:
imagen1
Algunos de los siguientes procedimientos de síntesis se pueden ilustrar para los compuestos de la fórmula (I) en la
20 que Ra y Rb son ambos un átomo de hidrógeno (H). Sin embargo, al menos algunos de estos procedimientos se pueden usar con modificación apropiada, por ejemplo, de materiales de partida y reactivos, para hacer compuestos de Fórmula (I) en la que Ra es metilo o etilo.
Procedimiento A
Para preparar un compuesto de la fórmula (I), en el que R4 es H o alquilo y R5 es -C(O)-R’ en el que R’ es cualquier
25 grupo cubierto por la invención, (en particular en el que R5 es -C(O)-(CH2)n-Ar, -C(O)-Het, -C(O)- alquilo C1-6, -C(O)-fluoroalquilo C1, -C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b, o -C(O)-CH2-C(O)-NR15bNR15b), una amina de la fórmula (II) o una sal de la misma se pueden hacer reaccionar con un compuesto R’-C(O)-X1, en el que X1 es un grupo saliente sustituible por el resto amina NHR4 del compuesto de la fórmula (II):
imagen1
30 R’-C(O)-X1 es típicamente un derivado activado del ácido carboxílico R’-C(O)-OH. En la reacción de (II) a (I), un compuesto R’-C(O)-X1 puede ser por ejemplo el ácido clorhídrico R’-C(O)Cl (X1 = Cl). Para el uso de R’-C(O)Cl, la reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de una base tal como diisopropiletilamina (iPr2NEt = DIPEA) y/o en un disolvente orgánico no alcohol no acuoso adecuado tal como acetonitrilo (por ejemplo, anhidro), por ejemplo a temperatura ambiente (por ejemplo, aproximadamente de 18˚C a aproximadamente 25˚C).
35 El ácido clorhídrico R’-C(O)Cl se puede formar típicamente a partir del ácido carboxílico por medio de la reacción con cloruro de tionilo, en un disolvente orgánico tal como cloroformo o sin disolvente.
De forma alternativa, el compuesto R’-C(O)-X1 puede ser un derivado activado del ácido carboxílico R’-C(O)-OH en el que el grupo saliente X1 es
imagen1
5 El ultimo compuesto activado R’-C(O)-X1 se forma típicamente a partir del ácido carboxílico R’-C(O)-OH o bien:
(a) por medio de la reacción del ácido carboxílico con una carbodiimida tal como EDC, que es 1-etil-3-(3’dimetilaminopropil)-carbodiimida y es también 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, o una sal de la misma, por ejemplo sal hidrocloruro, normalmente seguido por la reacción del producto resultante con 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); llevándose a cabo normalmente la reacción (a) en presencia de un disolvente (por ejemplo, anhidro) tal
10 como dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo y/o normalmente bajo condiciones anhidras y/o, por ejemplo, a temperatura ambiente; o:
(b) por medio de la reacción con 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), o benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidiriofosfonio hexafluorofosfato (PyBOP);
15 llevándose a cabo normalmente la reacción (b) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina (iPr2NEt = DIPEA), y/o usualmente en presencia de un disolvente tal como dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo y/o, por ejemplo, bajo condiciones anhidras y/o, por ejemplo, a temperatura ambiente
De forma alternativa, por ejemplo, cuando R’ = CF3, en el compuesto R’-C(O)-X1 el grupo saliente X1 puede ser algunas veces O-alquilo C1- 4 tal como OEt.
20 Los compuestos amina de la fórmula (II) en la que R4 es H (y en particular en la que Ra y Rb son H) se pueden preparar por lo general por medio de la hidrogenación de un compuesto azida de la fórmula (IIIa):
imagen1
Las condiciones típicas de hidrogenación pueden incluir H2 / paladio sobre carbono.
Los compuestos azida de la fórmula (IIIa), en particular en la que Ra y Rb son H, se pueden preparar generalmente o 25 algunas veces por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (IIIb), en la que X3b es un grupo saliente desplazable por azida, con una azida metálica tal como azida de litio:
imagen1
Las condiciones típicas para la reacción de (IIIb) a (IIIa), por ejemplo con azida de litio, pueden incluir por ejemplo disolvente DMSO a temperatura ambiente. Véanse, por ejemplo, los intermedios 11, 12 y 13. En una realización, X3b 30 es un átomo de cloro (Cl) o un sulfonato orgánico tal como trifluorometanosulfonato CF3SO2- o p-toluenosulfonato.
Los compuestos de la fórmula (IIIb), en particular en la que X3b es Cl, y en particular en la que Ra y Rb son H, se pueden preparar generalmente o algunas veces por medio de la conversión (por ejemplo cloración) de un compuesto alcohol de la fórmula (IIIc), por ejemplo con SOCl2 para cloración:
imagen1
5 Los compuestos de la fórmula (IIIc), en la que Ra y Rb son H, se pueden preparar generalmente por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (IV), un éster, por ejemplo en presencia de hidruro de diisobutilaluminio por ejemplo en disolvente de diclorometano:
imagen1
Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar generalmente de acuerdo con un procedimiento, por ejemplo
10 como describen Yu y col. en J. Med Chem., 2001, 44, 1025 - 1027, por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (V) con una amina de la fórmula R3NH2. La reacción se lleva a cabo de forma típica en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, y/o en un disolvente orgánico tal como etanol, dioxano o acetonitrilo. La reacción puede requerir el calentamiento a aproximadamente 60˚C - 100˚C, por ejemplo aproximadamente 80 ˚C - 90˚C:
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Los compuestos de la fórmula (V) también se describen en la referencia anterior. Se pueden preparar de forma típica por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con (R2)(OEt)C=C(CO2Re)2 o (R2)(Cl)C=C(CO2Re)2, que puede ser por ejemplo (etoximetilen)malonato de dietilo (en el que R2 es H y Re es Et) o 2-(1-etoxietiliden)malonato de dietilo (en el que R2 es Me y Re es Et) o (1-cloropropiliden)propandioato de dietilo (en el que R2 es Et y Re es Et),
20 con calentamiento, seguido de la reacción con oxicloruro de fósforo, otra vez con calentamiento: Para ejemplos de procedimientos del compuesto (VI) al compuesto (V), véanse por ejemplo: (i) síntesis del Intermedio 51 y por ejemplo G. Yu y col., J. Med Chem., 2001, 44, 1025 - 1027 a continuación en la presente memoria descriptiva, en el que R2 = H y R1 = etilo; y véase por ejemplo (ii) síntesis del Intermedio 60 a continuación
imagen1
5 en la presente memoria descriptiva, en el que R2 = metilo y R1 = etilo; y véase por ejemplo (iii) síntesis del Intermedio 182 a continuación en la presente memoria descriptiva, en el que R2 = H y R1 = metilo (es decir, reacción de 5amino-1-metil pirazol con etoximetilen malonato de dietilo); y véase por ejemplo (iv) síntesis del Intermedio 1 a continuación en la presente memoria descriptiva, en el que R2 = etilo y R1 = etilo.
Cuando el amino pirazol deseado de la fórmula (VI) no está disponible en el mercado, algunas veces se puede
10 conseguir la preparación de amino pirazol (VI), por ejemplo, usando procedimientos descritos por Dorgan y col. en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (4), 938 - 42; 1980, por medio de la reacción de cianoetil hidrazina con un aldehído adecuado de la fórmula R40CHO en un disolvente tal como etanol, con calentamiento, seguido de la reducción, por ejemplo con sodio en un disolvente tal como t-butanol. R40 debería escogerse de tal forma que contenga un átomo de carbono menos que R1, por ejemplo R40 = metilo proporcionará R1 = etilo.
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De forma alternativa, por ejemplo, cuando el amino pirazol deseado de la fórmula (VI) no está disponible en el mercado, se puede conseguir la preparación de compuestos 4-amino 5-éster de la Fórmula (IV) a partir de un compuesto 4-cloro 5-éster (R1 diferente) de la Fórmula (V) (por ejemplo, el Intermedio 51, en el que R1 = etilo y R2 = H), usando una versión generalizada del esquema de reacción mostrado en el Intermedio 170 y mostrado a
20 continuación. En este procedimiento:
-4-cloro 5-éster pirazolopiridina de la Fórmula (V) (por ejemplo Intermedio 51) se convierte opcionalmente a 4-alcoxi (por ejemplo alcoxi C1-4 tal como etoxi) pirazolopiridina;
-el grupo R1 se elimina (por ejemplo usando N-bromosuccinimida (NBS) y preferentemente una base, por ejemplo
Na2CO3) (por ejemplo para proporcionar el intermedio 51A, una síntesis alternativa por la que se proporciona bajo 25 "Intermedio 51A" a continuación en la presente memoria descriptiva);
-el grupo 4-amino NHR3 se inserta desplazando el grupo 4-cloro o 4-alcoxi por medio de la reacción con R3NH2;
-y la pirazolopiridina resultante se alquila en N-1 haciéndola reaccionar con R1-X41, en el que X41 es un grupo desplazable por el nitrógeno N-1 nitrogen de la pirazolopiridina, con el fin de reinsertar el grupo R1 deseado [es decir, para preparar el compuesto 4-amino 5-éster de la Fórmula (IV)]. X41 puede ser ejemplo un halógeno, por ejemplo Cl,
30 Br o I; o X41 puede ser -O-S(O)2-R41 en el que R41 es alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-2.
La reacción de alquilación de N-1 con R1-X41 se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base, véase la reacción (IX) a (IV) a continuación en la presente memoria descriptiva para ejemplos de bases adecuadas.
El esquema a continuación (esquema para los Intermedios 170 y 171) muestra una vía ilustrativa y condiciones
35 adecuadas para la eliminación de este R1 y vía de re-inserción, para la inserción de R1 = n-propilo y R3 = tetrahidro2H-piran-4-ilo, en el que R2 = un átomo de hidrógeno (H):
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5 En una realización alternativa del Procedimiento A, el substituyente 4-cloro en el compuesto de la fórmula (V) puede ser reemplazado por otro átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, o por otro grupo saliente adecuado que es desplazable por una amina de la fórmula R3NH2. El grupo saliente desplazable por la amina puede, por ejemplo, ser RLA, en un compuesto de la fórmula (Va), en la que RLA es un grupo alcoxi OR35 tal como O alquilo C1-4 (en particular OEt) o un grupo -O-S(O)2-R37. Aquí, R37 es alquilo C1-8 (por ejemplo, alquilo C1-4 o alquilo C1-2 tal como
10 metilo), fluoroalquilo C1-6 (por ejemplo, fluoroalquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-2 tal como CF3 o C4F9), o fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos de alquilo C1-2, halógeno o alcoxi C1-2 de forma independiente (tal como fenilo o 4-metil-fenilo). La reacción del compuesto de la fórmula (Va) con la amina de la fórmula R3NH2 se puede llevar a cabo con o sin disolvente y puede requerir calentamiento:
imagen1
En otra realización alternativa del Procedimiento A, el compuesto de la fórmula (IV), descrito en la presente memoria descriptiva, se puede preparar por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (IX) con un agente alquilante de la fórmula R1-X3, en la que X3 es grupo saliente desplazable por el átomo de nitrógeno de pirazolopiridina de la
5 posición 1 del compuesto de la fórmula (IX):
imagen1
Se puede usar un agente alquilante adecuado de la fórmula R1-X3. Por ejemplo, X3 puede ser un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro o más preferentemente un átomo de bromo o yodo, o X3 puede ser -O-S(O)2-R36 en el 10 que R36 es alquilo C1-8 (por ejemplo, alquilo C1-4 o alquilo C1-2 tal como metilo), fluoroalquilo C1-6 (por ejemplo, fluoroalquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-2 tal como CF3 o C4F9), o fenilo en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos de alquilo C1-2, halógeno o alcoxi C1-2 de forma independiente (tal como fenilo o 4-metil-fenilo). La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base; la base puede comprender o ser, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, o una resina básica o polímero tal
15 como 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina unida al polímero. La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un disolvente, por ejemplo, un disolvente orgánico tal como DMF; el disolvente es preferentemente anhidro.
Los compuestos de la fórmula (IX) se pueden preparar usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de compuestos de la fórmula (IV) a partir de compuestos de la fórmula (V), por medio de la reacción de 20 un compuesto de la fórmula (X) (que es el mismo que el compuesto de la fórmula (V) pero en el que R1 = H) con una amina de la fórmula R3NH2. La reacción se lleva a cabo adecuadamente presencia de una base tal como trietilamina
o N,N-diisopropiletilamina, y/o en un disolvente orgánico tal como etanol, dioxano o acetonitrilo. La reacción puede requerir calentamiento, por ejemplo, a aproximadamente 60˚C - 100˚C, por ejemplo, aproximadamente 80˚C - 90˚C:
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25 De forma alternativa, en la fórmula (X), el 4-cloro se puede reemplazar por 4-alcoxi C1-4 tal como 4-etoxi; estos compuestos modificados, de la fórmula (Xa), se pueden realizar opcionalmente como se describe anteriormente, por
ejemplo, véase el esquema del intermedio 170 mostrado y descrito anteriormente o intermedio 51A a continuación.
Procedimiento B
Para preparar un compuesto de la fórmula (I), en la que R4 es H o alquilo y R5 es -S(O)2-R" en el que R" es cualquier grupo cubierto por la invención, (en particular en el que R5 es -S(O)2-(CH2)m 2-Ar, -S(O)2-Het, o -S(O)2- alquilo C1-6), 5 una amina de la fórmula (II) o una sal de la misma se puede hacer reaccionar con un compuesto R"-S(O)2-Xs, en el que Xs es un grupo saliente sustituible por el resto amina NHR4 del compuesto de la fórmula (II):
imagen1
R"-S(O)2-Xs es de forma típica un derivado activado de ácido sulfónico R"-S(O)2OH. En la reacción de (II) a (I), un compuesto R"-S(O)2-Xs puede ser por ejemplo el cloruro de sulfonilo R"-S(O)2Cl (Xs = Cl). Para usar R"-S(O)2Cl, la
10 reacción se lleva a cabo de forma típica en presencia de una base tal como diisopropiletilamina (iPr2NEt = DIPEA) y/o en un disolvente orgánico no alcohol no acuoso adecuado tal como acetonitrilo, por ejemplo a temperatura ambiente. Véase, por ejemplo, los Ejemplos 95 a 109 o Ejemplos 168 a 173.
Procedimiento C
El procedimiento C para realizar compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, en la que R5 es -CH2-Ar, implica la
15 reacción de una amina de la fórmula (II) o una sal de la misma, como se describe en la presente memoria descriptiva, con R’CHO (en este caso, Ar-CHO) como sigue. Este puede ser, por ejemplo, como se muestra a continuación para el ejemplo en el que NHR3 es de la sub-fórmula (h), R1= Et, y Ra = Rb = H:
imagen1
Las condiciones posibles para el Procedimiento C incluyen NaBH(OAc)3 /AcOH /THF. Véase, por ejemplo, los 20 Ejemplos 135 y 137 a 143.
Procedimiento D
El Procedimiento D para realizar compuestos de la fórmula (I) [por ejemplo, en la que R5 es -CH2-Ar o en la que R4 y R5 tomados en conjunto son -(CH2)p1- (opcionalmente sustituido), o quizás -(CH2)2-X5-(CH2)2-], implica la reacción de un compuesto de la fórmula (IIIb) o una sal del mismo, como se describe en la presente memoria descriptiva, con
25 HNR4R5. El grupo saliente X3b es de forma adecuada un átomo de cloro (CI) u opcionalmente un sulfonato orgánico tal como trifluorometanosulfonato CF3SO2- o p-toluenosulfonato.
El Procedimiento D puede ser, por ejemplo, como se muestra a continuación para el ejemplo en el que NHR3 es de la sub-fórmula (h), R1 = Et, y Ra = Rb = H, y X3b es un átomo de cloro (Cl):
imagen1
La reacción del Procedimiento D se lleva a cabo de forma típica en presencia de DIPEA y DMF, por ejemplo, a 70˚C. Véanse, por ejemplo, los Ejemplos 1 a 83. NR4R5 puede contener opcionalmente un grupo protector que se puede desproteger de forma opcional después de la reacción del Procedimiento D (por ejemplo, COOtBu a COOH).
Procedimiento E
El Procedimiento E comprende, de forma opcional, la reacción de una amina de la fórmula (II) o una sal de la misma (pero en la que R5 = H), como se describe en la presente memoria descriptiva, con un reactivo adecuado para añadir CF3C(O)- o MeC(O)- al nitrógeno de NR4 (por ejemplo, CF3C(O)OEt); y después la alquilación del nitrógeno de NR4
5 con R5 (por ejemplo, usando R5-[grupo saliente] tal como R5-yoduro); seguido de la eliminación opcional del grupo CF3C(O)- del nitrógeno de NR4 por ejemplo, usando NaOH. El Procedimiento E puede ser, por ejemplo, como se muestra a continuación para un ejemplo en el que NHR3 es de la sub-fórmula (h), R1 = Et,R2 = H, y Ra = Rb = H; y en el que CF3C(O)- se añade al nitrógeno NR4:
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Procedimiento F
Para realizar los compuestos de la fórmula (I) en la que Ra es metilo o etilo, el grupo Ra se puede insertar haciendo reaccionar el derivado 5-imina de un compuesto de la fórmula (I) en la que Ra es H, con reactivo capaz de añadir Ra a la imina (tal como reactivo Grignard, por ejemplo, RaMgBr, por ejemplo, EtMgBr o MeMgBr, por ejemplo en
15 disolvente THF, por ejemplo, a menos de 0˚C tal como a aproximadamente -10˚C hasta aproximadamente -5˚C).
Esta reacción está ilustrada en una forma no limitante a continuación para un ejemplo en el que NHR3 es de la sub-fórmula (h), R1 = Et, R2 = H, y Ra = Rb = H:
imagen1
Véase, por ejemplo, el Ejemplo 134. La imina ilustratriva anteriormente ilustrada se prepara opcionalmente como 20 sigue:
imagen1
Procedimiento G
Los procedimientos alternativos posibles G1, G2, G3, G4, y/o G5 para realizar compuestos de la fórmula (I) en la que R2 es un fluoroalquilo C1 (por ejemplo, CF3 o CHF2, o CH2F), ciano (-CN), o -CH2OH son como sigue, generalmente 5 ilustrados con ejemplos no limitantes en los que NHR3 es de la sub-fórmula (h), R1 = Et, y Ra = Rb = H:
G1. Para preparar los compuestos en los que R2 es ciano (-CN), los siguientes intermedios se realizan por ejemplo:
imagen1
G2. Para preparar los compuestos en los que R2 es CF3, los siguientes intermedios se realizan por ejemplo:
imagen7
G3. Para preparar los compuestos en los que R2 es CHF2 o CH2F, los siguientes intermedios se realizan por ejemplo: G4. Para proteger en OH compuestos en los que R2 es CH2OH, los siguientes intermedios se realizan por ejemplo:
imagen1
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Después de los procedimientos G1, G2, G3 y/o G4, se pueden realizar las siguientes etapas, por lo general como se 5 describe anteriormente, por ejemplo para formar los compuestos en los que R5 es -C(O)-R’ tal como -C(O)-Ar:
imagen4
Para obtener el grupo protector OH, R2 es CH2OH, entonces PG se puede eliminar para preparar el compuesto de la fórmula (I) en la que R2 es CH2OH, y por ejemplo, R5 es -C(O)-R’ tal como -C(O)-Ar, por ejemplo, como sigue:
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Procedimiento H
En el que R4 y R5 cuando se toman en conjunto son-C(O)-(CH2)p2-, se usan el siguiente procedimiento por ejemplo, ilustrado por un Ejemplo no limitante en el que NHR3 es de la sub-fórmula (h), R1 = Et, y Ra = Rb = H:
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Procedimiento I
Cuando NR4R5 es de la sub-fórmula (y), (y1), (y2) o (y3), se usa, por ejemplo, el siguiente Procedimiento I, ilustrado por un Ejemplo no limitante en el que NHR3 es de la sub-fórmula (h), R1 = Et, y Ra = Rb = H:
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10 El material de partida de la reacción anterior, Se puede obtener por medio de la reacción de
imagen1
imagen1
con N-bromosuccinimida (NBS).
5 Procedimiento J
Los compuestos de la fórmula (I) en la que R5 es -C(O)-NR"’R"", por ejemplo -C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar, -C(O)-NR15bHet, -C(O)-NR15b-alquilo C1-6, o -C(O)-NR5aR5b], se realizan, por ejemplo, como sigue, ilustrados por un ejemplo no limitante en el que NHR3 es de la sub-fórmula (h), R1 = Et, y Ra = Rb = H:
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10 De manera opcional se usa DIPEA, y/o el material de partida usado es opcionalmente, por ejemplo:
(a)
4-NO2-fenil-O-C(O)-NR"’R"" (por ejemplo, a partir de 4-NO2-fenil-O-C(O)Cl y HNR"’R""), o
(b)
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Procedimiento K
15 Los compuestos de la fórmula (I) en la que R4 y R5 tomados en conjunto son -C(O)-N(R15)-(CH2)p3-, se preparan de forma opcional como sigue, ilustrados por un ejemplo no limitante en el que NHR3 es de la sub-fórmula (h), R1 = Et, y Ra = Rb = H:
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Procedimiento L
Es posible que los compuestos de la fórmula (I) también se puedan preparar por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (VII) con una amina de la fórmula R3NH2. En el compuesto de la fórmula (VII), RLB es un 5 grupo saliente que es desplazable por la amina de la fórmula R3NH2. RLB puede ser, por ejemplo, un átomo de bromo (Br) o más particularmente un átomo de cloro (Cl), o alternativamente RLB puede ser un grupo alcoxi OR35 tal como Oalquilo C1-4 (en particular OEt) o un grupo -O-S(O)2-R37. Aquí, R37 es alquilo C1-8 (por ejemplo, alquilo C1-4 o alquilo C1-2 tal como metilo), fluoroalquilo C1-6 (por ejemplo, fluoroalquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-2 tal como CF3 o C4F9), o fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos de alquilo C1-2, halógeno o alcoxi C1-2 de forma
10 independiente (tal como fenilo o 4-metil-fenilo). La reacción de (VII) a (I) se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, y/o en un disolvente orgánico tal como etanol, THF, dioxano o acetonitrilo.La reacción puede requerir calentamiento, por ejemplo, a aproximadamente 60˚C - 100˚C o aproximadamente 80˚C - 90˚C, por ejemplo durante 8 - 48 horas o 12 - 24 horas:
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15 Procedimiento M
En el Procedimiento M opcional, un compuesto de la fórmula (I) se prepara, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IXa) con un agente alquilante de la fórmula R1-X3, en el que X3 es un grupo saliente desplazable por el átomo de nitrógeno de pirazolopiridina de la posición 1 del (IXa):
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20 Se puede usar un agente alquilante adecuado de la fórmula R1-X3. Por ejemplo, X3 es, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro o más preferentemente un átomo de bromo o yodo, o X3 puede ser -O-S(O)2
R36
en el que R36 es alquilo C1-8 (por ejemplo, alquilo C1-4 o alquilo C1-2 tal como metilo), fluoroalquilo C1-6 (por ejemplo, fluoroalquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-2 tal como CF3 o C4F9), o fenilo en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos de alquilo C1-2, halógeno o alcoxi C1-2 de forma independiente (tal como fenilo o 4-metil
25 fenilo). La reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base; la base puede comprender o ser, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, o una resina básica o polímero tal como 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina unida al polímero. La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en presencia de un disolvente, por ejemplo, un disolvente orgánico tal como DMF; el disolvente es preferentemente anhidro.
Procedimiento N: Conversión de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo a otro compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo
5 En el Procedimiento N opcional, un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo (o una versión protegida del mismo, tal como una versión protegida en N, por ejemplo, protegido en BOC-N) se convierte opcionalmente en otro compuesto de la fórmula(I) o sal del mismo.
Esta conversión comprende opcionalmente o es uno o más de los siguientes procedimientos N1 a N10:
N1. Conversión de una cetona en la correspondiente oxima.
10 N2. Un procedimiento de oxidación. Por ejemplo, el procedimiento de oxidación puede comprender o ser oxidación de un alcohol a una cetona (por ejemplo, usando reactivo de Jones) u oxidación de un alcohol o una cetona a un ácido carboxílico. El procedimiento de oxidación, por ejemplo, puede comprender o ser la conversión de un compuesto que contiene nitrógeno de fórmula (I) o sal del mismo al N-óxido correspondiente (por ejemplo, usando ácido meta-cloroperoxibenzoico), por ejemplo, la conversión de un compuesto que contiene piridina en el N-óxido de
15 piridina correspondiente (por ejemplo,véanse los Ejemplos 210 - 212 del documento PCT/EP03/11814 (documento WO 2004/024728 A2), incorporados en la presente memoria descriptiva mediante referencia, para detalles de procedimientos adecuados).
N3. Un procedimiento de reducción, por ejemplo reducción de una cetona o un ácido carboxílico a un alcohol.
N4. Acilación, por ejemplo acilación de una amina (por ejemplo, véase los ejemplos 329-349, y Ejemplo 353) del
20 documento PCT/EP03/11814 (documento WO2004/024728 A2), incorporado en la presente memoria descriptiva mediante referencia, para detalles de procedimientos adecuados) o acilación de un grupo hidroxi.
N5. Alquilación, por ejemplo alquilación de una amina o de un grupo hidroxi.
N6. Hidrólisis, por ejemplo, hidrólisis de un éster al ácido carboxílico correspondiente o sal del mismo (por ejemplo, véanse los Ejemplos 351, 488, 489, 650, 651 del documento PCT/EP03/11814 (WO 2004/024728 A2), incorporado
25 en la presente memoria descriptiva mediante referencia, para detalles de procedimientos adecuados).
N7. Desprotección, por ejemplo, desprotección (por ejemplo, desacilación o retirada de t-butiloxicarbonilo (BOC)) de un grupo amina. La desprotección de BOC se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, por ejemplo, usando cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico tal como dioxan.
N8. Formación de un éster o amida, por ejemplo del ácido carboxílico correspondiente
30 N9. Sulfonilación, por ejemplo, formación de sulfonamida mediante reacción de una amina con un haluro de sulfonilo por ejemplo, un cloruro de sulfonilo (por ejemplo, véanse los ejemplos 322-328 del documento PCT/EP03/11814 (documento WO 2004/024728 A2), incorporado en la presente memoria descriptiva mediante referencia, para detalles de procedimientos adecuados).
y/o
35 N10. Transposición de Beckmann de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) por ejemplo usando cloruro cianúrico (2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina) conjuntamente con una formamida tal como DMF, por ejemplo, a temperatura ambiente (véase L.D. Luca, J. Org. Chem., 2002, 67, 6272 - 6274). La transposición de Beckmann puede por ejemplo comprender la conversión de un compuesto de fórmula (I) en la que NHR3 es de la sub-fórmula (o2)
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en un compuesto de la fórmula (I) en la que NHR3 es de la sub-formula (m3)
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y los detalles adecuados de los procedimientos pueden ser como se ilustran en los Ejemplos 658 y 659 del documento PCT/EP03/11814 (documento WO 2004/024728 A2), incorporado en la presente memoria descriptiva mediante referencia.
5 Por lo tana la presente invención también proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo:
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usando la etapa final del Procedimiento A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M o N, generalmente como se describe en la presente memoria descriptiva anteriormente, y opcionalmente convirtiendo el compuesto de la fórmula (I) en una sal
10 del mismo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las características preferidas, adecuadas u opcionales de los Procedimientos A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M o N, independientemente entre sí, pueden ser como se han descrito anteriormente para los procedimientos A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M o N, realizándose todos los cambios necesarios.
La presente descripción también proporciona: (e) un procedimiento de preparación de una sal farmacéuticamente 15 aceptable de un compuesto de la fórmula (I) que comprende la conversión del compuesto de la fórmula de referencia
(A) o una sal del mismo en la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, preparado mediante un procedimiento como se ha definido en la presente memoria descriptiva.
Usos médicos
20 La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como una sustancia terapéutica activa en un mamífero tal como un ser humano. El compuesto o sal puede ser para uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades/afecciones descritas en esta memoria descriptiva (por ejemplo, para uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad alérgica y/o inflamatoria en un mamífero tal como un ser humano; o por ejemplo para uso en el tratamiento y/o profilaxis de
25 deterioro cognitivo (por ejemplo, en un trastorno neurológico tal como enfermedad de Alzheimer) o depresión en un mamífero tal como un ser humano) y/o para uso como un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (abreviadamente PDE4). “Terapia” puede incluir tratamiento y/o profilaxis.
El compuesto o sal puede por ejemplo ser para uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad de la piel alérgica y/o inflamatoria, tal como dermatitis atópica o psoriasis (en particular dermatitis atópica) en un mamífero tal
30 como un ser humano.
También se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento (por ejemplo una composición farmacéutica) para el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades/afecciones descritas en esta memoria descriptiva en un mamífero tal como un ser humano, por ejemplo para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica en un
35 mamífero tal como un ser humano, o por ejemplo para el tratamiento y/o profilaxis de deterioro cognitivo (por ejemplo en un trastorno neurológico tal como enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia) o depresión en un mamífero.
Los inhibidores de fosfodiesterasa 4 se consideran, o pueden ser, potencialmente útiles en el tratamiento y/o profilaxis de una variedad de enfermedades/ afecciones, especialmente enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, en un mamífero tal como un ser humano, por ejemplo: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (por 40 ejemplo, bronquitis crónica y/o enfisema), dermatitis atópica, urticaria, rinitis (por ejemplo, rinitis alérgica),
conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinófilo, psoriasis, artritis reumatoide, choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, esclerosis múltiple, deterioro cognitivo (por ejemplo, en un trastorno neurológico tal como enfermedad de Alzheimer), depresión o dolor (por ejemplo, dolor inflamatorio). La colitis ulcerativa y/o la enfermedad de Crohn son colectivamente con frecuencia referidas como enfermedad inflamatoria del intestino.
Los inhibidores de fosfodiesterasa 4, por ejemplo quizás el compuesto o sal de la invención, también pueden ser potencialmente útiles en tratamiento y/o profilaxis de ansiedad en un mamífero tal como un ser humano.
En el tratamiento y/o profilaxis, con un compuesto o sal de la invención, la enfermedad inflamatoria y/o alérgica puede ser por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, artritis reumatoide o rinitis (por ejemplo, rinitis alérgica), psoriasis o dermatitis atópica en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). En particular, el tratamiento y/o profilaxis, con un compuesto o sal de la invención, puede ser de COPD, asma, psoriasis o dermatitis atópica en un mamífero (por ejemplo, un ser humano).
De forma adecuada, el tratamiento y/o profilaxis es de dermatitis atópica en un mamífero tal como un ser humano o cerdo, en particular en un ser humano, en particular en un ser humano de 21 años de edad o menos, por ejemplo 18 años de edad o menos. Para el tratamiento y/o profilaxis de dermatitis atópica en un mamífero, se puede usar en particular la administración tópica externa al mamífero del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo administración tópica a la piel, por ejemplo a piel afectada por dermatitis atópica); aunque se puede usar administración oral o parenteral alternativamente. Para el tratamiento y/o profilaxis de dermatitis atópica, normalmente no es adecuada la administración inhalada.
Se ha propuesto que la “dermatitis atópica” incluya dos sub-clases generales: (1) un tipo de dermatitis atópica "alérgica (extrínsica)" que generalmente tiene lugar en el contexto de sensibilización a alergenos medioambientales y/o que generalmente está acompañado de niveles IgE de suero elevados; y (2) un tipo de dermatitis atópica "noalérgica (intrínseca)" generalmente con poca o ninguna sensibilización detectable y/o generalmente con niveles IgE de suero normales o bajos (N. Novak y col., J. Allergy Clin. Immunol., 2003, 112, 252 - 262; y T.C. Roos y col., Drugs, 2004, 64(23), 2639 - 2666, véase por ejemplo, lás páginas 2640 - 2641). El compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser, por lo tanto, para el tratamiento y/o profilaxis de dermatitis atópica alérgica (extrínseca) y no-alérgica (intrínseca) en un mamífero (por ejemplo, ser humano o cerdo, en particular ser humano).
La administración "externa tópica" se refiere a la administración tópica a una parte externa del cuerpo (es decir, excluyendo, por ejemplo, el pulmón o la boca, pero incluyendo los labios, en particular excluyendo el ojo.
La administración "externa tópica" es por ejemplo la administración tópica a la piel, por ejemplo, a la piel de un brazo, mano, pierna, pie, cabeza (por ejemplo, cara), cuello y/o torso de un mamífero tal como un ser humano. La administración externa tópica puede ser por ejemplo a aquellas partes de la piel de un mamífero afectadas por o susceptibles a dermatitis atópica.
Para el uso de inhibidores de PDE4 en dermatitis atópica, véase por ejemplo:
-J.M. Hanifin y col., "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis", J. Invest. Dermatol., 1996, 107(1), 51 - 56; que reseña reducciones de parámetros inflamatorios en pacientes con dermatitis atópica tratados con inhibidor de PDE4 CP80,633 (pomada al 0,5%, aplicación tópica dos veces al día);
-C.E.M. Griffiths y col., "Randomized comparison of the type 4 phosphodiesterase inhibitor cipamfylline cream, cream vehicle and hydrocortisone 17-butyrate cream for the treatment of atopic dermatitis", Br. J. Dermatol., 2002, 147 (2), 299 - 307, que reseña que la crema de cipamfilina (0,15%) es significativamente más eficaz que el vehículo, pero significativamente menos eficaz que la crema de hidrocortisona 17-butirato (0,1%), en el tratamiento de pacientes con dermatitis atópica;
-T.C. Roos y col., "Recent advances in treatment strategies for atopic dermatitis", Drugs, 2004, 64(23), 2639-2666 (véanse por ejemplo la página 2657 y refs. 201-209 en ésta);
-A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473 (véase por ejemplo la página 470); y
-H.J.Dyke y col., Expert Opinion Invest. Drugs, 2002,11(1),1-13 (véanse por ejemplo la página 7 y refs. 74, 75 y 76 citadas en ésta);
Y las referencias citadas en las referencias anteriores.
Para el uso de inhidores de PDE4 SB 207499 (cilomilast) y AWD 12-281 en modelos de ratón del tipo alérgico de dermatitis, véanse W. Bäumer y col., Eur. J. Pharmacol., 2002, 446, 195-200 y W. Bäumer y col., J. Pharmacy Pharmacol., 2003, 55, 1107-1114.
Los inhidores de PDE4, por ejemplo, cilomilast y roflumilast, se piensan que son eficaces en el tratamiento de COPD. Por ejemplo, véanse S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319; Z. Huang y col., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438; H.J.Dyke y col., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11 (1), 1-13; C.Burnouf y col., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473; A.M. Vignola, Respiratory Medicine, 2004, 98, 495-503; D. Spina, Drugs, 2003, 63(23), 25752594; y referencias citadas en las publicaciones anteriormente mencionadas; y G. Krishna y col., Expert Opinion on Investigational Drugs, 2004, 13(3), 255-267 (véanse especialmente las páginas 259-261 y refs. 102-111 y 201 en ésta).
El inhidor de PDE4 cilomilast (Ariflo ™) en 15 mg por vía oral dos veces al día parece que mejora el volumen expiratorio forzado en 1 s (FEV1) en pacientes con COPD (C.H.Compton y col., The Lancet, 2001, vol. 358, 265270), y parece que tiene efectos antiinflamatorios en pacientes con COPD (E.Gamble y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003,168, 976-982). Sobre cilomilast, véanse también R.D. Border y col., Chest, 2003, vol. 124 Supl. 4, p.170S (resumen) y J.D. Eddleston y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 163, A277 (resumen). El inhidor de PDE4 roflumilast parece que muestra pequeñas mejoras en FEV1 en pacientes con COPD (véanse B.J. Lipworth, The Lancet, 2005, 365, 167 - 175, y refs 49 - 50 en ésta).
La COPD se caracteriza frecuentemente por la presencia de obstrucción de flujo de aire debido a bronquitis crónica y/o enfisema (por ejemplo, véase S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319).
Para el tratamiento y/o profilaxis de COPD o asma en un mamífero (por ejemplo, ser humano), se usa opcionalmente la administración oral, inhalada or parenteral al mamífero del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, administración oral o inhalada.
Los inhibidores de PDE4 se cree que son eficaces en el tratamiento y/o profilaxis de asma (véanse, por ejemplo,
M.A. Giembycz, Drugs, Feb. 2000, 59 (2), 193-212; Z. Huang y col., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438; H.J. Dyke y col., Expert Opinion on Investigational Drugs, enero 2002, 11 (1), 1-13; C. Bumouf y col., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8 (14), 1255-1296; A.M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999,3(4), 466473; P.J. Barnes, Nature Reviews - Drug Discovery, October 2004, 831-844; B.J. Lipworth, The Lancet, 2005, 365, 167-175; y referencias citadas en las publicaciones anteriormente mencionadas).
El inhidor de PDE4 roflumilast, dado por vía oral en 500 μg una vez al día durante 9 días, se reseña que es eficaz en la mejora del flujo de aire de la nariz durante el periodo de tratamiento (comparado con placebo), en seres humanos con historiales de rinitis alérgica, pero asintomáticos en la evaluación, y que se expusieron a provocación alergénica intranasal (extractos de polen) diariamente comenzando el tercer día de tratamiento y cada vez aproximadamente 2 horas después del estudio de administración del fármaco (véase B.M. Schmidt y col., J. Allergy & Clinical Immunology, 108 (4), 2001, 530-536).
Para el tratamiento y/o profilaxis de rinitis (por ejemplo, rinitis alérgica) se usa opcionalmente la administración intranasal, oral or parenteral del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización opcional, el compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es para el tratamiento y/o profilaxis de rinitis tal comi rinitis alérgica (por ejemplo, rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica perenne) o rinitis no alérgica (por ejemplo, rinitis vasomotora), en un mamífero tal como un ser humano.
Los inhibidores de PDE4 se cree que son, o pueden ser, eficaces en el tratamiento de artritis reumatoide y esclerosis múltiple (por ejemplo, véase H.J. Dyke y col., Expert Opinion on Investigational Drugs, enero 2002, 11 (1), 1-13; C. Burnouf y col., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8 (14), 1255-1296; y A.M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999,3 (4), 466-473; y las referencias citadas en estas publicaciones). Para la artritis reumatoide, se usa opcionalmente la administración oral o parenteral.
Se ha sugerido que los inhibidores de PDE4 tienen propiedades analgésicas y que de este modo son eficaces en el tratamiento de dolor (A. Kumar y col., Indian J. Exp. Biol., 2000, 38 (1), 26-30).
En la invención, el tratamiento y/o profilaxis puede ser de deterioro cognitivo por ejemplo deterioro cognitivo en un trastorno neurológico (tal como la enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia); y/o la administración del compuesto o sal puede ser opcionalmente oral. Por ejemplo, el tratamiento y/o profilaxis puede comprender una potenciación cognitiva por ejemplo en un trastorno neurológico. Para antecedentes de cognición, véase, por ejemplo: H.T. Zhang y col. en: Psychopharmacology, Junio del 2000, 150 (3), 311-316 y Neuropsychopharmacology, 2000, 23 (2), 198204; y T. Egawa y col., Japanese J. Pharmacol., 1997, 75 (3), 275-81.
Los inhibidores de PDE4 tal como rolipram se han sugerido por tener propiedades antidepresivas (por ejemplo, J. Zhu y col., CNS Drug Reviews, 2001, 7 (4), 387-398; O’Donnell, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000, 9 (3), 621-625; y H.T. Zhang y col., Neuropsychopharmacology, octubre 2002, 27 (4), 587-595). J. M. O’Donnell y H.-T. Zhang, Trends Pharmacol. Sci., marzo 2004, 25 (3), 158-163; y T.E. Renau, Curr. Opinion Invest. Drugs, 2004, 5 (1), 34-39).
La inhibición de PDE4 se ha sugerido para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo (colitis ulcerosa y/o enfermedad de Crohn), véase K.H.Banner y M.A.Trevethick, Trends Pharmacol. Sci., agosto 2004, 25 (8), 430-436.
Composiciones farmacéuticas, vías de administración y pautas de dosificación
Para uso en la medicina, los compuestos o sales de la presente invención se administran normalmente en forma de composición farmacéutica.
La presente invención por lo tanto proporciona en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede ser para uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las afecciones descritas en la presente memoria descriptiva, por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, psoriasis o dermatitis atópica en un mamífero (por ejemplo ser humano.
La invención también proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente memoria descriptiva, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables,
comprendiendo el procedimiento mezclar el compuesto o sal con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona una composición farmacéutica preparada por dicho procedimiento.
Los compuestos de fórmula (I) y/o la composición farmacéutica pueden administrarse, por ejemplo, por administración externa tópica (por ejemplo tópica a la piel), oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular), por inhalación o nasal. La administración por inhalación implica la administración tópica al pulmón, por ejemplo, mediante un aerosol o composición en polvo seco.
Por consiguiente, la composición farmacéutica puede ser adecuada para (por ejemplo adaptada para) la administración externa tópica, (por ejemplo tópica a la piel) oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular), por inhalación o nasal, por ejemplo a un mamífero tal como un ser humano. La composición farmacéutica puede ser adecuada por ejemplo para la administración externa tópica (por ejemplo tópica a la piel) u oral, por ejemplo a un mamífero tal como un ser humano.
La composición farmacéutica puede estar opcionalmente en forma de dosis unitaria. La dosis unitaria puede ser por ejemplo:
(a)
un comprimido o cápsula para administración oral, por ejemplo, para administración oral a un ser humano.
(b)
un recipiente de dosis sellado que puede romperse o abrirse quitando el revestimiento que contiene una composición farmacéutica inhalable en polvo seco (por ejemplo, una pluralidad de los cuales se disponen normalmente dentro de un dispositivo de inhalación adecuado);
(c)
un vial, ampolla o jeringuilla cargada para la administración por vía parenteral, por ejemplo que comprende una solución o suspensión del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo adecuado tal como un vehículo acuoso o por ejemplo que contiene una composición farmacéutica parenteral liofilizada (el vial o ampolla se puden fabricar opcionalmente usando un procedimiento de sellado-carga-soplado).
De forma alternativa, la composición puede estar en una forma adaptada para la administración de cantidades variantes de la composición, según convenga al usuario, tal como una composición externa tópica que se puede untar o pulverizar tal como una crema, una pomada, un gel o un líquido.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración externa tópica
La composición farmacéutica de la invención puede ser adecuada, por ejemplo, para (por ejemplo adaptada para) la administración externa tópica, (por ejemplo administración tópica a la piel, administración tópica a la piel), por ejemplo a un mamífero tal como un ser humano. La composición farmacéutica adecuada para la administración externa tópica puede ser de forma adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de dermatitis atópica en un mamífero tal como un ser humano, por ejemplo, por administración tópica externa.
La “administración tópica externa” se define anteriormente en el apartado “usos médicos”. La administración tópica externa puede ser por ejemplo a aquellas partes de la piel afectadas por o susceptibles a la enfermedad o afección, por ejemplo, dermatitis atópica, en particular en un mamífero (por ejemplo, ser humano) que padece o es susceptible a la dermatitis atópica.
Una composición farmacéutica externa tópica, por ejemplo una composición farmacéutica tópica de la piel, puede ser por ejemplo una pomada, una crema (normalmente una composición farmacéutica de aceite en agua o de agua en aceite, normalmente una emulsión), un gel acuoso, o una microemulsión. La composición farmacéutica puede ser alternativamente una solución que contiene DMSO tal como solución DMSO/acetona o solución DMSO/agua (DMSO = sulfóxido de dimetilo); una solución que contiene DMSO se puede usar para pruebas experimentales en animales, pero normalmente es deseable para usar en seres humanos.
Una composición farmacéutica externa tópica, por ejemplo, una composición farmacéutica tópica a la piel, de particular interés es una pomada.
En la composición farmacéutica externa tópica, por ejemplo, una pomada o composición de aceite en agua o de agua en aceite, el compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede estar presente en del 0,1% al 10%, tal como del 0,2% al 10%, o del 0,2% al 5%, o del 0,5% al 5%, en particular del 1% al 10% (por ejemplo, aproximadamente al 2%, aproximadamente al 4% o aproximadamente al 6%), o del 1% al 5% (por ejemplo, del 1,5% al 5% o del 1,5% al 5%, tal como aproximadamente al 2% o aproximadamente al 4%), o del 0,5% al 3% (por ejemplo, al 0,5% o aproximadamente al 2%), o del 1% al 3% (por ejemplo, aproximadamente al 2%), en peso de la composición (p/p).
En la composición farmacéutica externa tópica de la invención, el compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo preferentemente comprende (por ejemplo, es) el Ejemplo 236; 237 ó 238 (por ejemplo, el Ejemplo 236 ó 238), en forma del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular en forma del compuesto (es decir, en forma “base libre”).
Por lo tanto, la composición farmacéutica externa tópica de la invención, el compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable puede comprender por ejemplo (por ejemplo, ser):
N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-2-pirazincarboxamida (por ejemplo, véase el Ejemplo 236) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (por ejemplo, véase el Ejemplo 238) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en particular en forma del compuesto (es decir, en forma de “base libre”).
En una realización opcional, el compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable puede estar opcionalmente en una forma reducida de tamaño de partícula, por ejemplo obtenido o que se puede obtener por micronización. Esto puede ser, por ejemplo, para usar en una composición farmacéutica adecuada para (por ejemplo, adaptada para) administración externa tópica (por ejemplo, tópica a la piel). Véase el sub-apartado Reducción de tamaño de partícula en la presente memoria descriptiva, dentro del apartado composiciones farmacéuticas inhalables, para más detalles:
Solubilidad acuosa: una evaluación preliminar, que se puede dirigir para calcular aproximadamente la solubilidad de un compuesto o sal de la invención, puede incluir (como resumen aproximado): (i) crear una solución aproximadamente 10 mM del compuesto en DMSO, (ii) diluir una porción de esta solución en DMSO mezclando aproximadamente 19 partes por volumen de tampón de solución salina tamponada con fosfato (PBS) acuosa con pH 7,4 con 1 parte por volumen de la solución aproximadamente 10 mM en DMSO, (iii) "filtrar" la mezcla con la ayuda de centrifugación, y después (iv) medir la concentración del compuesto disuelto en el “filtrado”. Aunque algo de DMSO (aproximadamente el 5% en volumen) está presente normalmente en este “filtrado” de evaluación de solubilidad, los resultados pueden ser un cálculo muy aproximativo de solubilidad acuosa, por ejemplo, a temperatura ambiente.
Lipofilia: El clogP (logaritmo calculado del coeficiente de partición octanol/agua (P)) de una compuesto o sal particular de la invención puede calcular la lipofilia del compuesto o sal.
Agentes de solubilización y/o potenciación de penetración en la piel: Una composición farmacéutica externa tópica, por ejemplo, una pomada o crema de aceite en agua o crema de agua en aceite, puede por ejemplo incluir un agente que actúa en forma de potenciador de penetración en la piel para y/o un solubilizador del compuesto de la fórmula (I)
o la sal del mismo. El agente de potenciación de penetración en la piel y/o solubilizante puede, por ejemplo, ser propilenoglicol, éter monoetílico de dietilenoglicol (por ejemplo, TRANSCUTOL™) y/o macrogolglicéridos de caprilocaproilo (por ejemplo, LABRASOL™), en particular propilenoglicol. El potenciador de penetración en la piel y/o solubilizante no comprende adecuadamente DMSO. El potenciador de penetración en la piel y/o solubilizante es en particular tanto un solubilizante como un potenciador de penetración en la piel, y/o puede estar presente del 0,5% al 50%, en particular del 5% al 50%, por ejemplo del 7% al 30%, tal como del 7% al 25%, por ejemplo, aproximadamente del 10% hasta aproximadamente el 20% (por ejemplo, aproximadamente del 10% o aproximadamente al 20%), en peso de la composición (p/p).
El potenciador de penetración en la piel es para liberar el compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo ("agente activo" o "fármaco") a través de la piel. La solubilización del fármaco también ayuda. Los agentes de potenciación de penetración en la piel y/o solubilizantes deberían idealmente (a) ser seguros y/o tolerables, (b) tener un potencial de irritación de la piel lo más bajo posible que concuerde con ser un potenciador de penetración de la piel eficaz, y (c) ser compatible con el ingrediente farmacéutico activo. Nótese que el agente funciona opcionalmente tanto como agente solubilizante como agente de potenciación de penetración en la piel.
Tensioactivos: Una composición farmacéutica externa tópica, por ejemplo, una pomada o crema de aceite en agua o crema de agua en aceite, puede incluir, en una realización, un tensioactivo (por ejemplo, en forma de un emulgente), por ejemplo para conseguir la emulsión de composiciones que tienen dos o más fases. El contenido en tensioactivo total puede ser por ejemplo del 0,3% al 20%, por ejemplo, del 0,5% al 15% o del 0,5% al 12% o del 0,5% al 10% o del 1% al 12% o del 3% al 10%, en peso de la composición (p/p). El tensioactivo puede comprender por ejemplo uno
o más de los siguientes: un polioxil alquil C12-22 éter (por ejemplo, un polioxil alquil C14-20 éter tal como polioxil cetil éter o polioxil estearil éter) (por ejemplo, presente del 0,5% al 10% p/p, por ejemplo, del 2,5% al 10% p/p tal como aproximadamente del 5% al aproximadamente 8%, p/p), monostearato de glicerol (por ejemplo, Arlacel 165 ™) (por ejemplo, presente del 0,5% al 10% p/p, por ejemplo, aproximadamente al 2% p/p), monostearato de sorbitán (por ejemplo, Span 60 ™) (por ejemplo, presente del 0,05% al 10% p/p, por ejemplo, aproximadamente al 1%, p/p), alcohol cetílico y/o alcohol estearilo (por ejemplo, en el que el total de cualquier alcohol cetílico y cualquier alcohol estearilo presente es del 0,1 % al 15% p/p, por del ejemplo, del 1% al 10% p/p tal como aproximadamente del 2% al aproximadamente 5% p/p), y dodecil sulfato sodio (SDS) (por el ejemplo, presente del 0,3% al 2% p/p tal como aproximadamente al 1% p/p). Polioxil estearil éter (esteareth) puede ser por ejemplo, polioxil 2 estearil éter (esteareth 2) o polioxil 21 estearil éter (esteareth 21).
Soluciones que contienen DMSO: Una composición farmacéutica externa tópica posible es una solución del compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo presente del aproximadamente 0,5% al aproximadamente 2,5% p/p en un disolvente que contiene DMSO tal como en DMSO/acetona o en DMSO/agua; por ejemplo una solución del compuesto o sal presente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,5% en DMSO/acetona (1:1). Las soluciones que contienen DMSO, siendo frecuentemente capaces de alta penetración en la piel, son con frecuencia formulaciones pre-clínicas experimentales buenas para usar en animales, por ejemplo, cerdos, pero su probable irritación a la piel generalmente los hace menos adecuados para usar en seres humanos, tales como pacientes, por ejemplo, pacientes con dermatitis atópica.
Pomadas (y fase oleosa en pomadas y cremas)
Una composición farmacéutica externa tópica puede ser por ejemplo una pomada o una crema de aceite en agua o crema de agua en aceite. Una pomada es de interés particular. La pomada o crema contiene típicamente una fase oleosa (base de pomada oleosa). La fase oleosa (base de pomada oleosa) comprende típicamente un aceite y/o una grasa, por ejemplo de una consistencia adecuada para extender sobre la piel.
La fase oleosa (base de pomada oleosa) puede comprender por ejemplo (por ejemplo, ser) un aceite, en el que el aceite comprende (por ejemplo es) parafina blanca blanda (vaselina blanca) y/o un aceite de silicona y/o mineral (tal como parafina líquida). (El aceite mineral también se puede usar en forma de solubilizador y/o emoliente).
En particular, la fase oleosa (base de pomada oleosa) comprende (por ejemplo es) un aceite, en el que el aceite comprende (por ejemplo es) parafina blanca blanda (vaselina blanca) y/o un aceite de silicona.
En una realización de particular interés, la composición farmacéutica externa tópica es una pomada, y la fase oleosa (base de pomada oleosa) comprende (por ejemplo es) un aceite, en el que el aceite comprende (por ejemplo está constituido esencialmente por) parafina blanca blanda (vaselina blanca) y un aceite de silicona.
La parafina blanca blanda (vaselina blanca), por ejemplo en una pomada o crema, puede ser de varias categorías, por ejemplo, (para el proveedor Penreco) categoría Penreco Regent White ™, categoría Penreco Snow White ™, o categoría Penreco Ultima White ™; en particular vaselina blanca con punto de fusión alto (parafina blanca blanda con punto de fusión) (por ejemplo de la categoría Penreco Ultima White ™). La vaselina blanca puede estar presente a 25% al 99,9% p/p o 45% al 99,5% p/p o 50% al 99,5% p/p o 45% al 99% p/p o 50% al 99% p/p o 45% al 85% p/p o 45% al 75% p/p (es decir, en peso de la composición).
El aceite de silicona, por ejemplo en una pomada o crema, en particular en una pomada, puede estar presente por ejemplo en: 5% al 60 % p/p, tal como 5% al 50% p/p, en particular 10% al 50% p/p, tal como 15% al 40% p/p, de forma adecuada 20% al 35% p/p tal como aproximadamente al 25% p/p (medido como el contenido total en aceite de silicona, en peso de la composición).
5 El aceite de silicona puede ser sólido o líquido. El aceite de silicona, por ejemplo en una pomada o crema, puede comprender por ejemplo, (por ejemplo ser): decametil-ciclopentasiloxano (por ejemplo ST-Cyclomethicone 5-NF ™, disponible de Dow Coming), estearoxitrimetilsilano [Me(CH2)17O-SiMe3], polidimetilsiloxano (dimeticona), hexametildisiloxano (por ejemplo aproximadamente 0,0065 cm2/s de viscosidad a 25˚C), octametiltrisiloxano (por ejemplo aproximadamente 0,01 cm2/s de viscosidad a 25˚C), decametiltetrasiloxano, dodecametipentasiloxano, o polidimetilsiloxano hidroxi-terminado (por ejemplo ST-Dimeticonol 40 ™, Dow Coming), o mezclas de cualquiera de los anteriores. El aceite de silicona, por ejemplo en una pomada o crema, puede en particular comprender (por ejemplo ser): decametil - ciclopentasiloxano, estearoxitrimetilsilano [Me(CH2)17O-SiMe3], o polidimetlsiloxano (dimeticona), o mezclas de cualquiera de los anteriores. Preferentemente, el aceite de silicona, por ejemplo en una pomada o crema, puede comprender (por ejemplo ser) decametil-ciclopentasiloxano.
15 El decametil-ciclopentasiloxano puede ser ST- Cyclomethicone 5-NF ™, disponible de Dow Corning, y que describe Dow Corning como que es un polidimetilciclosiloxano que tiene un contenido en decametil-ciclopentasiloxano de >95% y que tiene un contenido en octametil-ciclotetrasiloxano de <1,0%. El decametil-ciclopentasiloxano puede estar presente por ejemplo a 5% al 60 % p/p tal como 5% al 50% p/p, en particular 10% al 50% p/p tal como 15% al 40% p/p, de forma adecuada 20% al 35% p/p tal como aproximadamente el 25% p/p (es decir, en peso de la composición).
El estearoxitrimetilsilano [Me(CH2)17O-SiMe3] puede estar presente por ejemplo en forma de una mezcla de estearoxitrimetilsilano y alcohol estearílico por ejemplo, Silky Wax 10 ™ que está disponible en Dow Corning. El estearoxitrimetilsilano (y/o mezcla de estearoxitrimetilsilano y alcohol estearílico), por ejemplo en una pomada o crema, por ejemplo pomada, puede estar presente por ejemplo a 1% al 30% p/p o 2% al 20% p/p o 5% al 20% p/p tal
25 como aproximadamente al 10% p/p.
El polidimetilsiloxano (dimeticona), cuya estructura se proporciona en en Índice Merck Edición 12ª 1996 como Me3SiO-1-Si(CH3)2-O-]n-SiMe3, puede tener, por ejemplo, una viscosidad a 25˚C de aproximadamente 0,20 cm2/s a aproximadamente 125,00 cm2/s (de aproximadamente 20 a aproximadamente 12500 cSt (centistokes)), tal como una viscosidad a 25˚C de aproximadamente 0,20 cm2/s a aproximadamente 3,50 cm2/s (de aproximadamente 20 cm2/s a aproximadamente 350 cSt) o de aproximadamente 0,20 cm2/s a aproximadamente 1,00 cm2/s (de aproximadamente 20 cm2/s a aproximadamente 100 cSt). Por ejemplo, el polidimetilsiloxano (dimeticona) puede tener una viscosidad a 25˚C de: 0,20 cm2/s (20 cSt) (610%) ("dimeticona 20"), 1,00 cm2/s (100 cSt) (65%), 3,50 cm2/s (350 cSt) (65%) ("dimeticona 350"), 10,00 cm2/s (1000 cSt) (65%), o 125,00 cm2/s (12500 cSt) (65%); las categorías de polidimetilsiloxano que tienen estas cinco viscosidades diferentes están dispobibles en Dow Corning como Q7-9120
35 ™ Silicone Fluid. El polidimetilsiloxano (dimeticona), por ejemplo en una pomada, puede estar presente por ejemplo a 0,1% al 15% p/p tal como 0,5% al 10% p/p por ejemplo 0,5% al 5% p/p.
La cera microcristalina o cera de abejas o sustituto de cera de abejas, se puede usar de forma alternativa o adicional en forma de un aceite / grasa en la fase oleosa.
De forma alternativa o adicional, una o más grasas como mono- o dialquil ésteres de cadena lineal o ramificada tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, adipato de diisopropilo, estearato de isocetilo, isoestearato de isoestearilo, oleato de decilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo, propilenoglicol diester de ácidos grasos de coco, o un éster mezclado de ácido 2-etil hexanoico con una mezcla de alcoholes cetílicos o estearilo (por ejemplo conocido como Crodamol CAP) se puede usar en la fase oleosa (algunos de estos también son solubilizadores y/o tensioactivos). Estos se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas.
45 La fase oleosa (base de pomada oleosa) puede estar presente por ejemplo a 25% al 99,9% p/p o 25% al 99,5% p/p
o 25% al 85% p/p (en particular 45% al 99,5% p/p o 45% al 99% p/p, o 50% al 99,5% p/p o 50% al 99% p/p o 50% al 80% p/p, o 70% al 99,5% p/p u 80% al 99,5% p/p) en una pomada (por ejemplo en forma de una emulsión, o por ejemplo en forma de una sola fase homogénea (que no excluye el compuesto o sal que está al menos en parte en suspensión)).
La fase oleosa (base de pomada oleosa) puede estar presente por ejemplo a 25% al 85% p/p (por ejemplo 35% al 70% p/p) en una crema de agua en aceite (por ejemplo emulsión), o a 8% al 55% p/p (por ejemplo 10% al 45% p/p) en una crema de aceite en agua (por ejemplo emulsión).
Ejemplos de pomadas:
Un ejemplo particular de una composición farmacéutica externa tópica es una pomada que comprende (por ejemplo está constituida esencialmente por):
-un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo presente a 0,5% al 10% p/p (en particular 1% al 10% p/p o 1% al 5% p/p, o 1% al 3% p/p, por ejemplo aproximadamente al 2% p/p);
-vaselina blanca presente a 25% al 99,9% p/p, en particular 45% al 99,5% p/p o 50% al 99,5% p/p o 45% al 99% p/p
o 50% al 99% p/p o 45% al 85% p/p o 45% al 75% p/p (por ejemplo aproximadamente al 60-85% p/p, por ejemplo aproximadamente al 73-75% p/p) (es decir, en peso de la composición); y
-
un aceite de silicona presente en: a 5% al 60 % p/p tal como 5% al 50% p/p, en particular 10% al 50% p/p tal como 15% al 40% p/p, de forma adecuada 20% al 35% p/p tal como aproximadamente al 25% p/p (medido como el contenido total en aceite de silicona, en peso de la composición).
Un ejemplo preferible de una composición farmacéutica externa tópica es una pomada que comprende (por ejemplo está constituida esencialmente por):
-
un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo presente al 0,5% al 10% p/p (en particular 1% al 10% p/p o 1% al 5% p/p, o 1% al 3% p/p, por ejemplo aproximadamente al 2% p/p);
-vaselina blanca presente a 25% al 99,9% p/p, en particular 45% al 99,5% p/p o 50% al 99,5% p/p o 45% al 99% p/p
o 50% al 99% p/p o 45% al 85% p/p o 45% al 75% p/p (por ejemplo aproximadamente al 60-85% p/p, por ejemplo aproximadamente al 73-75% p/p) (es decir, en peso de la composición); y
-decametil-ciclopentasiloxano (por ejemplo (por ejemplo ST-Cyclomethicone 5-NF ™) presente a 5% al 60 % p/p tal como 5% al 50% p/p, en particular 10% al 50% p/p tal como 15% al 40% p/p, de forma adecuada 20% al 35% p/p tal como aproximadamente al 25% p/p (es decir, en peso de la composición).
Un ejemplo de una composición farmacéutica externa tópica es una pomada que comprende:
-el compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo presente a 0,2% al 5% p/p (por ejemplo 0,5% al 5% p/p o 1% al 3% p/p, por ejemplo aproximadamente al 2% p/p);
-una fase oleosa (base de pomada oleosa) presente a 25% al 99% p/p o 50% al 99% p/p o 25% al 85% p/p o 50% al 80% p/p (por ejemplo, la fase oleosa puede compreder vaselina blanca presente 25% al 75% p/p o 45% al 75% p/p, y opcionalmente también comprende aceite mineral (por ejemplo en forma de solubilizador y emoliente) presente a 2,5% al 15% p/p tal como 4% al 12% p/p);
-uno o más tensioactivos (por ejemplo polioxil estearil éter) presentes en total a 0,5% al 10% p/p o 3% al 10% p/p; y
- uno o más agentes que actúan como potenciador de la penetración en la piel (en particular que actúan como solubilizador y como potenciador de la penetración en la piel y/o en particular un potenciador de la penetración en la piel hidrófilo, tal como propilenoglicol) presente en total a 0,5% al 50% p/p, tal como 5% al 50% p/p o 7% al 30% p/p (por ejemplo aproximadamente al 20% p/p, por ejemplo de propilenoglicol); y
-
de forma opcional uno o más antioxidantes (por ejemplo hidroxianisola butilada), por ejemplo presente en total a 0,001% al 2% p/p tal como 0,02% al 2% p/p; y
-
de forma opcional uno o más conservantes, por ejemplo presentes en total a 0,01 al 4% p/p tal como 0,05 al 1% p/p (por ejemplo metilparaben presente 0,05% al 2% p/p y/o propilparaben presente 0,01% al 2% p/p).
La composición del ejemplo anterior, incluyendo la “fase” oleosa y el potenciador de penetración, pueden ser de forma opcional una sola fase homogénea. Sin embargo, en una realización de la composición de pomada del ejemplo anterior, por ejemplo cuando se usa propilenoglicol u otro solubilizador hidrófilo y potenciador de penetración, la fase oleosa (base de pomada oleosa) y una fase hidrófila que contiene el solubilizador hidrófilo y potenciador de penetración (por ejemplo fase que contiene propilenoglicol) se han emulsionado para formar una emulsión de pomada.
Las composiciones de pomada que tienen dos fases se pueden preparar de forma opcional usando un procedimiento de emulsificación por el que la fase hidrófila (por ejemplo fase que contiene propilenoglicol) y la fase oleosa se preparan primero en recipientes separados. La fase hidrófila puede contener de forma opcional un potenciador de penetración tal como propilenoglicol, y de forma opcional algunos o todos los compuestos de la fórmula (I) o sal del mismo. La fase oleosa puede contener de forma opcional un tensioactivo. Las temperaturas de ambas fases se mantienen a temperaturas elevadas, tal como aproximadamente 45˚C - 90˚C o aproximadamente 45˚C - 80˚C o aproximadamente 55˚C - 90˚C o aproximadamente 55˚C - 80˚C (por ejemplo aproximadamente 60˚C - 65˚C), o desde por encima de 70˚C a 90 ˚C, siendo la temperatura de la fase oleosa suficientemente elevada (por ejemplo, desde por encima de 70˚C a 90 ˚C) para fundir la fase oleosa. En caliente, se añade una fase a otra mientras se mezcla, por ejemplo usando un mezclador de alta cizalladura, para efectuar la emulsificación, de forma opcional manteniendo la temperatura por encima de 70˚C tal como desde por encima de 70 ˚C a 90 ˚C. La emulsión de pomada resultante se deja enfriar, por ejemplo a aproximadamente 15˚C - 35˚C tal como a aproximadamente 17˚C -30˚C, en particular mientras continúa la agitación por ejemplo a velocidades más bajas. La emulsión de la pomada se puede administrar después de forma opcional a partir del recipiente de fabricación y cargarse en envases primarios, por ejemplo, tubos o sobres.
De forma opcional, una pomada puede comprender una base de polietilenglicol, por ejemplo presente al 25% al 98% p/p tal como 50% al 95% p/p, en lugar de o así como una base de pomada oleosa.
Cremas: Una composición farmacéutica tópica externa puede ser una crema, por ejemplo una crema de agua en aceite o una crema de aceite en agua.
Cremas de agua en aceite: Éstas tienen normalmente un contenido acuoso aumentado en comparación con las pomadas. En particular, la crema de agua en aceite puede ser una emulsión de crema de agua en aceite. Es decir, en particular, en la crema de agua en aceite; una fase oleosa y una fase acuosa se pueden haber emulsionado para formar una emulsión de crema de agua en aceite.
Un ejemplo de una composición farmacéutica tópica externa es una crema de agua en aceite (por ejemplo emulsión de crema) que comprende:
-el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente del mismo presente a 0,2% al 10% p/p o 0,2% al 5% p/p (en particular 0,5% al 10% p/p o 1% al 10% p/p, tal como 0,5% al 5% p/p o 1% al 5% p/p, o 1% al 3% p/p, por ejemplo aproximadamente al 2% p/p);
-una fase oleosa (base de pomada oleosa) presente a 25% al 85% p/p o 35% al 70% p/p (por ejemplo, comprendiendo un vaselina blanca presente 25% al 75% p/p o 30% al 65% p/p (por ejemplo aproximadamente 40% p/p), y de forma opcional también comprendiendo aceite mineral (por ejemplo en forma de solubilizador y emoliente) presente al 2,5% al 15% p/p o 4% al 12% p/p, por ejemplo aproximadamente al 10% p/p);
-agua presente al 2% al 30% p/p, por ejemplo 5% a 25% o 10% al 22% p/p (por ejemplo aproximadamente al 20% p/p);
-
uno o más tensioactivos (por ejemplo polioxil estearil éter tal como polioxil 2 estearil éter) presentes en total a 0,5% al 12% p/p, tal como 3% al 10% p/p (por ejemplo aproximadamente al 8% p/p); y
-
uno o más agentes que actúan como potenciador de la penetración de la piel (en particular que actúan tanto de solubilizador como de potenciador de la penetración de la piel y/o en particular un potenciador de la penetración de la piel hidrófilo tal como propilenoglicol) presentes en total a 0,5% al 50% p/p, tal como 5% al 50% p/p o 7% al 30% p/p (por ejemplo aproximadamente 20% p/p, por ejemplo aproximadamente 20% p/p de propilenoglicol).
La crema de agua en aceite anterior también puede comprender de forma opcional:
-
uno o más antioxidantes (por ejemplo hidroxianisola butilada), por ejemplo presente en total a 0,001% al 2% p/p tal como 0,02% al 2% p/p; y/o
-
uno o más conservantes, por ejemplo presentes en total a 0.01% al 4% p/p tal como 0,05% al 1 % p/p (por ejemplo metilparaben presente a 0,05% al 2% p/p y/o propilparaben presente a 0,01% al 2% p/p).
Cremas de aceite en agua: Éstas tienen normalmente un contenido acuoso aumentado en comparación con las pomadas y las cremas de agua en aceite. En particular, la crema de aceite en agua puede ser una emulsión de crema de aceite en agua. Es decir, en particular, en la crema de aceite en agua, una fase oleosa y una fase acuosa se pueden haber emulsionado para formar una emulsión de crema de aceite en agua emulsión.
Las cremas de aceite en agua pueden ser por ejemplo, cremas de alta oclusión, en las que después de la administración tópica a la piel, la pérdida de humedad de la piel y/o de la crema se reduce o se limita por medio del cubrimiento suficientemente alto de la piel y/o proporcionando una barrera suficiente en el sitio de aplicación.
Una crema de aceite en agua puede contener en particular uno o más emolientes (agentes hidratantes), tal como siliconas (por ejemplo dimeticona, por ejemplo dimeticona 360 o dimeticona 20), una cera de alta viscosidad tal como cera microcristalina, y/o aceite mineral.
En una crema de aceite en agua, de forma adecuada hay un contenido en agua suficentemente alto, por ejemplo, en el que el agua está presente en 15% al 60% p/p, 20% al 50% p/p, o 25% al 40% p/p.
Un ejemplo de composición farmacéutica tópica externa es una crema de crema de aceite en agua (por ejemplo emulsión de crema) que comprende:
-el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente del mismo presente a 0,2% al 10% p/p o 0,2% al 5% p/p (en particular 0,5% al 10% p/p o 1% al 10% p/p, tal como 0,5% al 5% p/p o 1% al 5% p/p, o 1% al 3% p/p, por ejemplo aproximadamente al 2% p/p);
-una fase oleosa (base de pomada oleosa) que contiene uno o más ingredientes capaces de actuar en forma de emolientes, estando presente la fase oleosa a 5% al 60% p/p o en particular 20% al 60% p/p o 30% al 60% p/p tal como 30% al 55% p/p;
-agua presente a 12% al 75% p/p o 15% al 75% p/p o 15% al 60% p/p, en particular 15% al 50% p/p o 20% al 40% p/p;
-
uno o más tensioactivos (por ejemplo, polioxil estearil éter tal como polioxil 2 estearilo éter) presente en el total a 0,5% al 12% p/p, por ejemplo 3% al 10% p/p; y
-
uno o más agentes que actúan como potenciador de la penetración de la piel (en particular que actúan tanto de solubilizador como de potenciador de la penetración de la piel y/o en particular un potenciador de la penetración de la piel hidrófilo tal como propilenglico presente en total a 0,5% al 50% p/p, en particular 5% al 50% p/p o 7% al 25% p/p (por ejemplo aproximadamente al 20% p/p, por ejemplo aproximadamente al 20% p/p de propilenoglicol).
La crema de aceite en agua anterior también puede comprender de forma opcional:
-
uno o más solubilizantes (por ejemplo miristato de isopropilo), por ejemplo presente a 0,5% al 20% p/p, por ejemplo 3% al 12% p/p; y/o
-
uno o más tampones (por ejemplo ácido cítrico y/o fosfato sodio dibásico), por ejemplo presente en total a0,05% al 5% p/p.
En el ejemplo anterior de composición de crema de aceite en agua, la fase oleosa puede comprender en particular aceite mineral (por ejemplo por ejemplo en forma de solubilizador y emoliente) presente a15% al 50% p/p o 20% al 45% p/p, y/o puede comprender en particular una cera de alta viscosidad tal como cera microcristalina (por ejemplo en forma de emoliente) presente a 5% al 25% p/p tal como 8% al 15% p/p, y/o puede comprender en particular una silicona (tal como dimeticona por ejemplo dimeticona 360 o dimeticona 20, por ejemplo como emoliente) presente a 0,5% al 20% tal como 0,5% al 10% o 1% al 5% p/p.
En el ejemplo anterior de composición de crema de aceite en agua, uno o más tensioactivos puede comprender por ejemplo: monoestearato de glicerol presente a 0,5% al 10% p/p, y/o monoestearato desorbitan presente a 0,05% al 10% p/p, y/o [alcohol cetílico y/o alcohol estearilo] presente en total a 0,1% al 15% o 1 al 10% p/p.
Las emulsiones de crema, por ejemplo emulsiones de crema agua en aceite o de aceite en agua, se pueden preparar generalmente por medio de un procedimiento en el que se preparar una fase acuosa, por ejemplo preparada antes de la emulsificación. Normalmente la fase acuosa contiene agua y un solubilizador y/o potenciador de la penetración en la piel tal como propilenoglicol, y de forma opcional contiene todo o algo del compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo, y/o de forma opcional contiene un tensioactivo. La fase oleosa, por ejemplo que contiene vaselina blanca y/o aceite mineral, y/o de forma opcional que contiene un tensioactivo, se puede preparar en un recipiente separado. Las temperaturas de ambas fases se mantienen de forma adecuada a (o se calientan a) temperaturas elevadas, tal como aproximadamente 45ºC - 90˚C o aproximadamente 45ºC - 80˚C o aproximadamente 45ºC - 75˚C, por ejemplo, aproximadamente 55ºC - 90˚C o aproximadamente 55ºC - 80˚C o aproximadamente 55ºC - 75˚C (en particular a aproximadamente 60ºC - 65˚C), o por ejemplo desde por encima de 70 a 90˚C, siendo la temperatura de la fase oleosa suficientemente alta (por ejemplo aproximadamente 45ºC - 90˚C o aproximadamente 55ºC - 90˚C o desde por encima de 70˚C a 90 ˚C) para fundir la fase oleosa. Mientras está caliente, una fase se añade de forma adecuada a otra mientras se mezclan, por ejemplo usando un mezclador de alta cizalladura, para efectuar la emulsificación, por ejemplo, manteniendo la temperatura a 45˚C o superior, o 55˚C o superior tal como por encima de 70˚C, por ejemplo desde por encima de 70 a 90 ˚C. La emulsión resultante se deja enfriar de forma típica, por ejemplo a aproximadamente 15ºC - 35˚C tal como a aproximadamente 17ºC - 30˚C (por ejemplo a aproximadamente 17ºC - 22˚C) o a aproximadamente 18ºC - 30˚C, por ejemplo, mientras continúa la agitación a velocidades más bajas. La emulsión de crema se puede administar de forma opcional a partir del recipiente de fabricación y cargarse en envases primarios, por ejemplo, tubos o sobres.
De forma típica, una composición farmacéutica de la invención adecuada para administración tópica externa se puede administrar una vez a día, dos veces al día o más de dos veces al día, a partes del cuerpo externas, por ejemplo a la piel tal como en un sitio de piel enferma, por ejemplo piel que padece dermatitis atópica.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral o parenteral
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral puede ser líquida o sólida; por ejemplo, puede ser un sirope, suspensión o emulsión, un comprimido, una cápsula o una pastilla.
Una formulación líquida (por ejemplo oral) puede está generalmente constituida por una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo líquido adecuado farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un disolvente acuosos tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol
o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, saborizante y/o agente colorante. En una realización, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o cápsula para administración oral, por ejemplo para administración oral a un ser humano.
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral que es un comprimido puede comprender uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para preparar formulaciones de comprimidos. El vehículo puede ser o incluir, por ejemplo, lactosa, celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina), o manitol. El comprimido también puede o en su lugar contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un agente aglutinante tal como hidroxipropilmetilcelulosa o povidona (polivinilpirrolidona), un lubricante por ejemplo un estearato de metal alcalino térreo, tal como estearato de magnesio, y/o un disgregante de comprimido tal como almidón glicolato de sodio, croscarmelosa sódica, o crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada). La composición farmacéutica que es un comprimido se puede preparer por medio de un procedimiento que comprende las etapas de: (i) mezclar el compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente memoria descriptiva, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables (ii) comprimiendo la mezcla resultante (que normalmente está en forma de polvo) en comprimidos, y (iii) de forma opcional revistiendo el comprimido con un material de revestimiento por película de comprimido.
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral que es una cápsula se puede preparar usando procedimientos de encapsulación. Por ejemplo, los gránulos o polvo que contienen el ingrediente active se pueden preparar usando un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado y después cargarse en una cápsula de gelatina dura. De forma alternativa se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado, por ejemplo, una goma acuosa o un aceite y después la dispersión o suspensión se cargan en una cápsula de gelatina blanda.
En una composición farmacéutica para administración oral de la invención, el compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende de forma adecuada (por ejemplo es) el Ejemplo 311, 318 ó 331, en forma del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular en forma del compuesto es decir, en forma de "base libre").
Una composición farmacéutica adecuada para (por ejemplo adaptada para) administración parenteral (por ejemplo intravenosa, subcutánea, o intramuscular) puede comprender una solución o suspensión del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso farmacéuticamente estéril (por ejemplo agua estéril) o aceite parenteralmente estéril. De forma alternativa, la solución se puede liofilizar. Una composición farmacéutica liofilizada adecuada para (por ejemplo adaptada para) administración parenteral se puede reconstituir de forma opcional, en uso, con un disolvente adecuado, por ejemplo agua estéril o una solución acuosa parenteralmente estéril justo antes de la administración.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración inhalable o intranasal, y reducción del tamaño de partícula
Las composiciones adecuadas para (por ejemplo adaptadas para) la administración nasal o inhalada se pueden formular convenientemente en forma de aerosoles, gotas, geles o polvos secos.
Las formulaciones de aerosoles, por ejemplo, para administración inhalada, pueden comprender una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones de aerosol se pueden presentar en cantidades de dosis únicas o múltiples en forma estéril en un recipiente sellado, que puede tomar la forma de un cartucho o recarga para uso con un dispositivo atomizador o inhalador. Como alternativa, el recipiente sellado puede ser un dispositivo de dispensación unitario tal como un inhalador nasal de dosis unitaria o un dispensador aerosol unido a una válvula reguladora (inhalador de dosis regulada) que se intenta que se deseche una vez que el contenido del recipiente se ha agotado.
Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, puede contener un propulsor a presión adecuado tal como aire comprimido, dióxido de carbono, o un propulsor orgánico tal como clorofluorocarbono (abreviadamente CFC) o hidrofluorocarbono (abreviadamente HFC). Los propulsores CFC adecuados incluyen diclorodifluorometano, triclorofluorometano y diclorotetrafluoroetano. Los propulsores de HFC adecuados incluyen 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las formas de dosificación de aerosoles también pueden tomar la forma de un atomizador de bomba.
Reducción de tamaño de particular del compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo
En, por ejemplo, composiciones farmacéuticas adecuadas para (por ejemplo adaptadas para) la administración inhalada, el compuesto o sal de fórmula (I) puede ser de una forma de tamaño de partícula reducido. La forma de tamaño reducido se puede obtener, por ejemplo, o es obtenible mediante micronización. La micronización usualmente implica el sometimiento del compuesto/sal a fuerzas de colisión y/o de abrasión en una corriente de aire de vía circular de flujo rápido o en forma de espiral/vórtice que a menudo incluye un componente de ciclón. El tamaño de partícula del compuesto de tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) o sal se puede definir por un valor de D50 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micrómetros, por ejemplo, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 7 micrómetros o desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrómetros (por ejemplo, medido usando la difracción por láser). Por ejemplo, el compuesto o sal de fórmula (I) puede tener un tamaño de partícula definido por: un D10 entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 3 micrómetros (por ejemplo, aproximadamente de 0,5 a aproximadamente 2 micrómetros, o aproximadamente 1 micrómetro), y/o un D50 entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 micrómetros o entre aproximadamente 1 micrómetro hasta aproximadamente 7 micrómetros o (por ejemplo, entre aproximadamente 1 micrómetro hasta aproximadamente 5 micrómetros, o entre aproximadamente 2 micrómetro hasta aproximadamente 5 micrómetros o entre aproximadamente 2 micrómetros hasta aproximadamente 4 micrómetros), y/o un D90 entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 micrómetros o entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 micrómetros o entre aproximadamente 2 y aproximadamente 15 micrómetros o entre aproximadamente 3 y aproximadamente 15 micrómetros (por ejemplo, entre aproximadamente 5 micrómetros y aproximadamente 15 micrómetros o entre aproximadamente 5 micrómetros y aproximadamente 10 micrómetros entre aproximadamente 2 micrómetros y aproximadamente 10 micrómetros); por ejemplo como se mide utilizando difracción por láser.
En las mediciones de tamaños de partículas, D90, D50 y D10 respectivamente significan que el 90%, 50% y 10% del material es menos que el tamaño de micrómetro especificado. D50 es el tamaño de particular medio. DV90, DV50 y DV10 respectivamente, significan que el 90%, 50% y 10% en volumen del material es menos que el tamaño de micrómetro especificado. DM90, DM50 y DM10 respectivamente, significan que el 90%, 50% y 10% en peso del material es menos que el tamaño de micrómetro especificado.
La medición de difracción láser de tamaño de partícula puede usar un procedimiento seco (en el que una suspensión del compuesto/sal en el flujo de aire atraviesa el rayo láser) o un procedimiento húmedo [en el que una suspensión del compuesto/sal en un medio dispersante líquido, tal como isooctano o (por ejemplo, si el compuesto es soluble en isooctano) Tween 80 al 0,1% en agua, atraviesa el rayo láser]. Con la difracción láser, el tamaño de partícula se calcula utilizando el cálculo de Fraunhofer; y/o opcionalmente se utiliza para la medición un aparato Malvern Mastersizer o Sympatec. Por ejemplo, la medición del tamaño de partícula y/o análisis por difracción láser puede usar cualquiera o todos de (por ejemplo, todos de) los siguientes: una versión de lecho largo Malvern Mastersizer, medio de dispersión Tween 80 al 0,1% en agua, una velocidad de agitación calculada de 1500 rpm, 3 minutos de sonicación antes de la dispersión y análisis final, una lente 300 RF (Reverse Fourier), y/o cálculo de Fraunhofer con el software Malvern.
Un ejemplo ilustrativo no limitante de un procedimiento de micronización a pequeña escala se proporciona ahora
Ejemplo de Micronización: Micronización de un compuesto o sal de uno de los Ejemplos
 Propósito: Para micronizar un compuesto o sal de uno de los Ejemplos (descritos a continuación en la presente memoria descriptiva) por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 600 - 1000 mg del msimo, usando un micronizador Jetpharma MC1.
 Los materiales precursores (no micronizados) y micronizados se analizan para determinar el tamaño de partícula por difracción láser y cristalinidad por PXRD.
Ejemplo de Micronización: Equipo y material
Equipo/material Descripción y especificaciones
Micronizador Jetpharma MC1 Suministro de nitrógeno: Tanque de aire con un tubo de una proporción de 1896125 pascales (275 psi)
Balanza analítica Sartorius Analytical
Balanza del cargador superior Mettler PM400 El Micronizador Jetpharma MC1 comprende un alojamiento de molienda en forma de disco horizontal que tiene: una entrada tubular de compuesto (por ejemplo, formando un ángulo de aproximadamente 30 grados con la horizontal) para entrada de una suspensión de compuesto no micronizado de fórmula (I) o sal en un flujo de gas, una entrada de gas separada para entrada de gases, una salida de gas para salida de gases, y un recipiente de recolección (recipiente micronizador) para recolectar material micronizado. El alojamiento de molienda tiene dos cámaras: (a) una cámara anular externa en conexión gaseosa con la entrada de gas, estando la cámara para recibir gas presurizado (por ejemplo, aire o nitrógeno), y (b) una cámara de molienda interna en forma de disco dentro de y coaxial con la cámara externa para micronizar el compuesto/sal de entrada, estando las dos cámaras separadas por una pared anular. La pared anular (anillo R) tiene una pluralidad de orificios perforados estrechos que conectan las cámaras interna y externa y separados circunferencialmente alrededor de la pared anular. Los orificios que se abren hacia la cámara interna están dirigidos en un ángulo (dirigidos en parte entre radialmente y tangencialmente), y en uso actúan como boquillas que dirigen gas presurizado a alta velocidad de la cámara externa a la cámara interna y en una trayectoria en espiral hacia dentro (vórtice) alrededor de la cámara interna (ciclón). La entrada del compuesto está en comunicación gaseosa con la cámara interna a través de una boquilla dirigida tangencialmente hacia la cámara interna, dentro de y cerca de la pared anular / anillo R. Orificios de ventilación de salida con diámetro superior e inferior amplios en el eje central de la cámara de molienda interna conectan con (a) (salida inferior) el recipiente de recolección que no tiene salida de aire, y (b) (salida superior) la salida de gas. En la parte interior y coaxial con la entrada tubular del compuesto y dentro longitudinalmente movible está colocada una entrada venturi
Calibrador Digital
Calibrador Electrónico VWR
Materiales que se van a micronizar
(Procedimiento 1)
un compuesto o sal de uno de los Ejemplos
Materiales que se van a micronizar
(Procedimiento 2)
un compuesto o sal de uno de los Ejemplos
(V) para entrada de gases. La entrada del compuesto también tiene una bifurcación que conecta a un acceso de entrada de material ascendentemente dirigido para la entrada de material.
En uso, la cabeza estrecha de la entrada venturi (V) está colocada de forma adecuada por debajo y ligeramente hacia adelante del acceso de entrada del material, de modo que cuando el tubo venturi suministra gas presurizado (por ejemplo, aire o nitrógeno), el material de alimentación es aspirado hacia el interior de la corriente de gas a través de la entrada del compuesto y lo acelera hacia el interior de la cámara de molienda interna de manera tangencial a una velocidad subsónica. En el interior de la cámara de molienda el material se acelera además a una velocidad supersónica mediante el sistema orificio/boquilla alrededor del anillo (R) (pared anular) de la cámara de molienda. Las boquillas están ligeramente en ángulo de modo que el patrón de aceleración del material es en forma de vórtice
o ciclón dirigido hacia dentro. El material en el interior de la cámara de molienda circula rápidamente y las colisiones de partículas ocurren durante el proceso, provocando que se fracturen las partículas más grandes en unas más pequeñas. La aceleración “centrífuga” en el vórtice provoca que las partículas más grandes permanezcan en la periferia de la cámara interna mientras que las partículas progresivamente más pequeñas se mueven más cerca del centro hasta que salen de la cámara de molienda, en general a través de la salida inferior, a baja presión y baja velocidad. Las partículas que salen de la cámara de molienda son más pesadas que el aire y se asientan hacia abajo a través de la salida inferior en el recipiente de recolección (recipiente micronizador), mientras que el gas de escape asciende (junto con una minoría de partículas pequeñas de material micronizado) y escapa hacia la atmósfera a baja presión y baja velocidad.
Ejemplo de Micronización: Procedimiento
El micronizador se monta. La cabeza estrecha de la entrada venturi está colocada por debajo y ligeramente hacia adelante del acceso de entrada del material y se mide con un micro-calibrador para asegurarse de que está insertada correctamente. Las presiones del anillo (R) y del venturi (V) se ajustan de acuerdo con los valores especificados en el diseño experimental (véase el apartado experimental más adelante) ajustando las válvulas en los manómetros de presión en el micronizador. El sistema se revisa para determinar fugas, observando si existe cualquier fluctuación en la lectura de los manómetros de presión.
Obsérvese que la presión del venturi (V) se mantiene al menos 200000 pascales (2 bares) mayor que la presión del anillo (R) para prevenir la regurgitación de material, por ejemplo, hacia fuera del acceso de entrada del material.
El comportamiento de la balanza se revisa con pesos de calibración. La cantidad especificada del material precursor se suministra en el recipiente de entrada del micronizador utilizando una espátula. Se pesa el recipiente de entrada más el material. La presión del equipo se controla durante el proceso de micronización.
Después de la terminación del ensayo de micronización, el suministro de nitrógeno se interrumpe y el material micronizado se deja asentar en el recipiente micronizador. El polvo micronizado en el recipiente micronizador (recipiente de recolección) y el ciclón (por encima del recipiente de recuperación) se recolectan juntos en un vial de recolección pesado previamente y marcado. El peso del material micronizado se registra. El recipiente de entrada se
5 vuelve a pesar con el fin de calcular la cantidad de material de entrada por diferencia. El micronizador se desmonta y el compuesto de PDE4 residual en la superficie interior del micronizador se enjuaga con alcohol isopropílico/agua 70/30 y se recolecta en un matraz. El micronizador se limpia luego completamente en una máquina de lavado Lancer y se seca antes de que se realicen los ensayos subsiguientes.
Ejemplo de Micronización: Parámetros Experimentales opcionales
10 Procedimiento 1: Parámetros Experimentales opcionales
Este experimento, Procedimiento 1, se puede llevar a cabo de forma opcional generalmente usando un procedimiento y un aparato generalmente como se describe anteriormente o similar a los descritos, usando generalmente los siguientes parámetros experimentales:
Procedimiento nº Cantidad de material de entrada (g) Presión venturi (V) / Presión anillo R (bar)
1 aproximadamente 0,9 g V = 500000 a 700000 pascales (5 a 7 bar)
R = 300000 a 400000 pascales (3 a 4 bar)
15 % de rendimiento = [(Material del recipiente de recolección + Material del ciclón) / Cantidad de entrada de Material] x 100
Los parámetros anteriores opcionales pueden variarse utilizando el conocimiento de la persona experta.
Procedimiento 2: Parámetros Experimentales opcionales
Los parámetros experimentales opcionales pueden ser por ejemplo como sigue:
Procedimiento nº Cantidad de material de entrada (g) Presión venturi (V) / Velocidad de Presión anillo R (bar) alimentación deseada
2 aproximadamente 0,9 g V = 8 a 10 bar 180 a 200 mg/min
R = 5,5 a 6 bar
20
Los parámetros anteriores opcionales pueden variarse utilizando el conocimiento de la persona experta.
Composiciones inhalables en polvo seco
Para composiciones farmacéuticas adecuadas para (por ejemplo, adaptadas para) la administración por inhalación, la composición farmacéutica puede ser por ejemplo una composición inhalable en polvo seco. Tal composición
25 puede comprender una base en polvo tal como lactosa o almidón, el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo (de forma adecuada en forma de tamaño de partícula reducido, por ejemplo en forma micronizada), y opcionalmente un agente ternario tal como L-leucina, manitol, trehalosa, estearato de magnesio y/o octaacetato de celobiosa (por ejemplo alfa-D-isómero de octaacetato de celobiosa, por ejemplo disponible en Aldrich). Para octaacetato de celobiosa y estabilidad de almacenamiento, véase el documento WO 03/088943.
30 La composición inhalable en polvo seco puede comprender una mezcla en polvo seco de lactosa y el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. La lactosa puede ser lactosa hidratada por ejemplo lactosa monohidratada y/o puede ser lactosa de calidad para inhalación y/o de calidad fina. El tamaño de partícula de la lactosa se puede definir por ejemplo por que el 90% o más (en peso o en volumen) de las partículas de lactosa tienen menos de 1000 micrómetros (por ejemplo, 10 - 1000 micrómetros, por ejemplo 30 - 1000 micrómetros) de diámetro, y/o el 50% o
35 más de las partículas de lactosa tienen menos de 500 micrómetros (por ejemplo, 10 - 500 micrómetros) de diámetro. El tamaño de partícula de la lactosa se puede definir por ejemplo por que el 90% o más de las partículas de lactosa tienen menos de 300 micrómetros (por ejemplo, 10 - 300 micrómetros, por ejemplo 50 - 300 micrómetros) de diámetro, y/o el 50% o más de las partículas de lactosa tienen menos de 100 micrómetros de diámetro. Opcionalmente, el tamaño de partícula de la lactosa se puede definir por que el 90% o más de las partículas de lactosa tienen menos de 100 - 200 micrómetros en diámetro, y/o el 50% o más de las partículas de lactosa tienen menos de 40 - 70 micrómetros de diámetro. Puede ser que aproximadamente el 3% a aproximadamente el 30% (por ejemplo, aproximadamente el 10%) (en peso o en volumen) de las partículas tengan menos de 50 micrómetros o menos de 20 micrómetros de diámetro. Por ejemplo, sin limitación, una lactosa adecuada de calidad para inhalación es lactosa E9334 (finos al 10%) (Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Países Bajos).
En la composición inhalable en polvo seco, el compuesto de fórmula (I) o sal del mismo puede estar presente por ejemplo en aproximadamente del 0,1% a aproximadamente el 70% (por ejemplo, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 50%, por ejemplo de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 40%, por ejemplo de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 30%) en peso de la composición.
Un ejemplo ilustrativo no limitante de una composición inhalable en polvo seco es como sigue:
Ejemplo de Formulación en Polvo Seco - Preparación en Mezcla de Lactosa en Polvo Seco
Utilizando una forma de tamaño reducido, por ejemplo, micronizada del compuesto de fórmula (I) o sal del mismo (por ejemplo, como se prepara en el Ejemplo de Micronización de la presente memoria descriptiva), la mezcla en polvo seco se prepara, por ejemplo, mezclando la cantidad requerida del compuesto/sal (por ejemplo, 10 mg, al 1% p/p) con lactosa de calidad para inhalación que contiene finos al 10% (por ejemplo, 990 mg, al 99%p/p) en un recipiente de TeflonTM (politetrafluoroeteno) en un molino de bolas Mikro-dismembrator (pero sin un soporte de bolas) a % de velocidad (aproximadamente 2000 - 2500 rpm) durante aproximadamente 4 horas a cada concentración de mezcla. El Mikro-dismembrator (disponible de B. Braun Biotech International, Schwarzenberger Weg 73-79, D-34212 Melsungen, Alemania; www.bbraunbiotech.com) comprende una base con un brazo que se proyecta ascendentemente y vibrante lateralmente al cual está unido el recipiente de TeflonTM. La vibración del brazo logra la mezcla.
Otras mezclas pueden incluir: compuesto/sal al 10% p/p (50 mg) + lactosa al 90% p/p (450 mg, lactosa de calidad para inhalación que contiene finos al 10%).
Puede lograrse una dilución en serie de la mezcla al 1% p/p, por ejemplo mezclas del 0,1% y 0,3% p/p.
Dispositivos para inhalación en polvo seco
Opcionalmente, en particular para composiciones inhalables en polvo seco, una composición farmacéutica para la administración por inhalación puede incorporarse en una pluralidad de recipientes sellados de dosis (por ejemplo, que contienen la composición en polvo seco) montados longitudinalmente en una cinta o banda en el interior de un dispositivo adecuado para inhalación. El recipiente puede romperse o abrirse quitando el revestimiento a demanda y la dosis, por ejemplo de la composición en polvo seco, puede administrarse por inhalación a través de un dispositivo tal como el dispositivo DISKUSTM, distribuido por GlaxoSmithKline. El dispositivo para inhalación DISKUSTM puede ser por ejemplo de manera sustancial como se describe en el documento GB 2.242.134 A. En tal dispositivo se define al menos un recipiente para la composición farmacéutica en forma de polvo (siendo el al menos un recipiente en particular una pluralidad de recipientes sellados de dosis montados longitudinalmente en una cinta o banda) entre dos miembros desprendiblemente sujetos entre sí; el dispositivo comprende: medios que definen una estación de apertura para dicho al menos un recipiente; medios para desprender los miembros separándolos en la estación de apertura para abrir el recipiente; y una salida, que comunica con el recipiente abierto, a través del cual un usuario puede inhalar la composición farmacéutica en forma de polvo del recipiente abierto.
Pautas de dosificación
En una composición farmacéutica adecuada para (por ejemplo, adaptadas para) administración tópica externa, por ejemplo una pomada, o una composición de aceite en agua o agua en aceite, el compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar presente del 0,1% al 10%, tal como del 0,2% al 10% o del 0,2% al 5%, o del 0,5% al 10% o del 0,5% al 5%, o del 1% al 10% o del 1% al 5%, o del 0,5% al 3%, o del 1% al 3% (por ejemplo aproximadamente al 0,5% o en particular aproximadamente al 2%), en peso de la composición (p/p). De forma típica, una composición farmacéutica tópica externa se puede administrar una vez al día, dos veces al día o mas de dos veces al día, a partes externas del cuerpo, por ejemplo a la piel tal como en un sitio de piel enferma. La cantidad administrada normalmente es tal que cubre sustancialmente el sitio de la piel enferma.
Una composición farmacéutica de la invención puede estar por ejemplo en forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula para la administración oral, por ejemplo para la administración oral a un ser humano.
En la composición farmacéutica de la invención, una o cada dosis unitaria para administración oral o parenteral puede contener por ejemplo de 0,01 a 3000 mg, tal como de 0,5 a 1000 mg, de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre. Una o cada dosis unitaria para administración nasal o inhalada puede contener por ejemplo de 0,001 a 50 mg, tal como de 0,01 a 5 mg, de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre.
Cuando se usa una composiciópn parenteral u oral, un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención se puede administar por ejemplo a un mamífero (por ejemplo, ser humano) en una dosis diaria oral o parenteral de 0,001 mg a 50 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día), por ejemplo de 0,01 a 20 mg/kg/día o de 0,03 a 10 mg/kg/día o de 0,1 a 2 mg/kg/día, del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre.
Cuando se usa una composiciópn parenteral u oral, un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención se puede administar por ejemplo a un mamífero (por ejemplo, ser humano) en una dosis diaria nasal o por inhalación de: 0,0001 a 5 mg/kg/día o de 0,0001 a 1 mg/kg/día, por ejemplo de 0,001 a 1 mg/kg/día o de 0,001 a 0,3 mg/kg/día o de 0,001 a 0,1 mg/kg/día o de 0,005 a 0,3 mg/kg/día, del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre.
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de la invención se pueden administrar por ejemplo a un ser humano en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0,01 mg a 3000 mg por día o de 0,5 a 1000 mg por día, por ejemplo de 2 a 500 mg por día, o una dosis nasal o para inhalación de 0,001 a 50 mg por día o de 0,01 a 30 mg por día o de 0,01 a 5 mg por día o de 0,02 a 2 mg por día, del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre.
Combinaciones
Los compuestos, sales y/o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden también utilizarse en combinación con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista de β2-adrenorreceptor, un compuesto anticolinérgico (por ejemplo antagonista del receptor muscarínico (M)), un antihistamínico, un agente antialérgico, un agente antiinflamatorio, un agente antiinfeccioso o un inmunosupresor.
La invención proporciona de esta forma, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista de β2-adrenorreceptor, un antihistamínico, un antialérgico, un agente antiinflamatorio, un agente antiinfeccioso o un agente inmunosupresor.
En una realización particular, el agonista de β2-adrenorreceptor es salmeterol (por ejemplo, como racemato o un solo enantiómero tal como el enantiómero R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina, o una sal del mismo (por ejemplo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo), por ejemplo la sal xinafoato de salmeterol, la sal sulfato o base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol. Opcionalmente se usan los agonistas de β2adrenorreceptores de acción prolongada, especialmente aquellos que tienen un efecto terapéutico durante un período de 12 - 24 horas tal como salmeterol o formoterol. En particular el agonista de β2-adrenorreceptor es para la administración por inhalación, por ejemplo, una vez por día y/o para la administración por inhalación simultánea; y en particular, el agonista de β2-adrenorreceptor puede esta en la forma de tamaño de partícula reducido, por ejemplo como se define en la presente memoria descriptiva. La combinación del agonista de β2-adrenorreceptor puede ser por ejemplo para el tratamiento y/o profilaxis de la COPD o asma. El salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo xinofoato de salmeterol, se administra de forma adecuada a seres humanos en una dosis para inhalación de 25 a 50 microgramos dos veces por día (medido como la base libre).
Ejemplos de los agonistas de β2-adrenorreceptores de acción prolongada que se podrían usar incluyen aquellos descritos en los documentos WO 02/066422A, WO 03/024439, WO 02/070490 y WO 02/076933.
Ejemplos particulares de los agonistas de β2-adrenorreceptores descritos en el documento WO 02/066422 incluyen:
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil) bencenosulfonamida y 3-(3-{[17({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}propil)bencenosulfonamida.
Un ejemplo particular de agonista de β2-adrenorreceptores descrito en el documento WO 03/024439 es:
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
Una anti-histamina que se puede usar en una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal puede ser por ejemplo, para administración oral (por ejemplo en forma de una composición combinada tal como un comprimido combinado), y puede ser para el tratamiento y/o profilaxis de rinitis alérgica. Los ejemplos de anti-histaminas incluyen metapirileno, o antagonistas H1 tal como cetiricina, loratadina (por ejemplo, Clarityn™), desloratadina (por ejemplo, Clarinex™) o fexofenadina (por ejemplo, Allegra™).
La invención también proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un compuesto anticolinérgico, por ejemplo un antagonista del receptor muscarínico (M) tal como un antagonista del receptor M1, M2, M1/M2 o M3, en particular de un antagonista del receptor M3, tal como un antagonista del receptor M3 que antagoniza selectivamente (por ejemplo, antagoniza 10 veces o más enérgicamente ) el receptor M3 sobre el receptor M1 y/o M2. Para combinaciones de compuestos anticolinérgicos/antagonistas del receptor muscarínico (M) con inhibidores de PDE4, véase por ejemplo los documentos WO 03/011274 A2 y WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 A1 y US 2002/052312 A1, y algunas o todas estas publicaciones dadas en los ejemplos de: compuestos anticolinérgicos / antagonistas del receptor muscarínico que pueden utilizarse con los compuestos de fórmula (I) o sus sales, y/o composiciones farmacéuticas adecuadas. Por ejemplo, el antagonista del receptor muscarínico puede comprender o ser una sal de ipratropio (por ejemplo, bromuro de ipratropio), una sal de oxitropio (por ejemplo, bromuro de oxitropio), o una sal de tiotropio (por ejemplo, bromuro de tiotropio); véase por ejemplo el documento EP 418 716 A1 de tiotropio.
El compuesto anticolinérgico o antagonista del receptor muscarínico (M), por ejemplo antagonista del receptor M3, puede ser por ejemplo para la administración por inhalación, en particular en forma de tamaño de partícula reducido por ejemplo como se define en la presente memoria descriptiva. En una realización opcional, tanto el antagonista del receptor muscarínico (M) como el compuesto de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo son para la administración por inhalación. Por ejemplo, el compuesto anticolinérgico o antagonista del receptor muscarínico y el compuesto de fórmula (I) o su sal son de forma opcional para la administración simultánea. La combinación del antagonista del receptor muscarínico es de forma opcional para el tratamiento y/o profilaxis de la COPD.
Otras combinaciones posibles incluyen, por ejemplo, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro agente antiinflamatorio tal como un corticosteroide antiinflamatorio; o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) tal como un antagonista de leucotrieno (por ejemplo, montelukast), un inhibidor de iNOS, un inhibidor de triptasa, un inhibidor de elastasa, un antagonista de beta-2 integrina, un agonista de adenosina 2a, un antagonista de CCR3, o un inhibidor de 5-lipooxigenasa; o un agente antiinfeccioso (por ejemplo, un antibiótico o un antiviral). Un inhibidor de iNOS puede ser por ejemplo para la administración oral. Los ejemplos de inhibidores de iNOS adecuados (inhibidores inducibles de óxido nítrico sintasa) incluyen aquellos descritos en los documentos WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 y WO 99/62875.
Ejemplos de combinaciones, en particular para admnistración tópica externa (por ejemplo frente a dermatitis atópica), incluyen por ejemplo, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un inmunosupresor, por ejemplo, un inhibidor de calcinerium tal como pimecrolimus o tacrolimus. El inmunosupresor puede ser en particular un inmunosupresor administrable externa y tópicamente tal como pimecrolimus (por ejemplo, pimecrolimus a una concentración aproximadamente al 1% p/p en una composición tópica tal como una crema, y/o por ejempo, Elidel™) o tacrolimus (por ejempo, tacrolimus a una concentración desde aproximadamente el 0,03% hasta aproximadamente el 0,1 % p/p en una composición tópica tal como una pomada, y/o por ejempo Protopic™). El inmunosupresor administrable externa y tópicamentese se puede administrar o es administrable en una composición externa - tópica por separado del compuesto o sal de la invención, o puede estar contenido con el compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable en una composición administrable externa y tópicamente combinada.
Para la admnistración tópica externa, por ejemplo frente a una enfermedad inflamatoria y/o alérgica de la piel tal como dermatitis atópica o psoriasis, en una combinación del compuesto o sal de la invención junto con un agente antiinfecioso, el agente antiinfecioso puede incluir (por ejemplo ser) un antibacteriano administrable externa y tópicamente, tal como mupiricina o una sal del mismo (por ejemplo sal de calcio de mupiricina) (por ejemplo Bactroban™) o antibacteriano pleuromutilina administrable externa y tópicamente, (por ejemplo retapamulina o una sal del mismo, que puede estar presente en aproximadamente el 1% p/p en peso de una composición farmacéutica administrable externa y tópicamente, tal como una pomada). De forma alternativa o adicional, para administración tópica externa, el agente antiinfecioso puede incluir un antifúngico administrable externa y tópicamente tal como clortrimazol, clotrimazoe o cetoconazol.
Para la admnistración tópica externa, por ejemplo frente a dermatitis atópica se puede usar opcionalmente una combinación con un compuesto anti-picazón.
En una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un corticosteroide antiinflamatorio (que puede ser por ejemplo para el tratamiento y/o profilaxis del asma, la COPD o la rinitis alérgica), entonces de forma opcional el corticosteroide antiinflamatorio es propionato de fluticasona (por ejemplo, véase la Patente de los Estados Unidos 4,335,121), beclometasona, éster de 17-propionato de beclometasona, éster de 17,21-dipropionato de beclometasona, dexametasona o un éster del mismo, mometasona o un éster del mismo (por ejemplo, fuorato de mometasona), ciclesonide, budesonida, flunisolida, o un compuesto como se describe en el documento WO 02/12266 A1 (por ejemplo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la presente memoria descriptiva), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. Si el corticosteroide antiinflamatorio es un compuesto como se describe en el documento WO 02/12266 A1, entonces puede ser por ejemplo el Ejemplo 1 en la presente memoria descriptiva {que es S-fluorometiléster del ácido 6α,9α
5 difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotioico} o el Ejemplo 41 en la presente memoria descriptiva [que es S-fluorometiléster del ácido 6α,9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-17α-[(4metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotioico}, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El corticosteroide antiinflamatorio puede ser por ejemplo para la administración intranasal o por inhalación. El propionato de fluticasona se puede usar por ejemplo para la administración por inhalación a un ser humano; por ejemplo ya sea (a) en una dosis de 250 microgramos una vez por día o (b) en una dosis de 50 a 250 microgramos dos veces por día.
También se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agonista de β2-adrenorreceptor y un corticosteroide antiinflamatorio, por ejemplo como se describe en el documento WO 03/030939 A1. De preferencia esta combinación es para el tratamiento y/o
15 profilaxis del asma, COPD o rinitis alérgica. El agonista de β2-adrenorreceptor y/o el corticosteroide antiinflamatorio pueden ser como se describió anteriormente y/o como se describe en el documento WO 03/030939 A1. En esta combinación “triple”, el agonista de β2-adrenorreceptor puede ser por ejemplo salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, xinafoato de salmeterol) y el corticosteroide antiinflamatorio puede ser por ejemplo propionato de fluticasona.
Las combinaciones mencionadas anteriormente pueden convenientemente presentarse para uso en la forma de una composición farmacéutica y de esta forma una composición farmacéutica que comprende una combinación como se definió anteriormente junto con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables representa un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden administrarse ya sea de manera secuencial o 25 simultánea en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas.
En una realización, la combinación como se define en la presente memoria descriptiva puede ser para la administración por inhalación simultánea y se dispone en un dispositivo de combinación para inhalación. Tal dispositivo de combinación para inhalación es otro aspecto de la invención. Tal dispositivo de combinación para inhalación puede comprender una composición farmacéutica combinada para administración por inhalación simultánea (por ejemplo, composición de polvo seco), la composición que comprende todos los compuestos individuales de la combinación, e incorporándose la composición en una pluralidad de recipientes sellados de dosis montados longitudinalmente en una cinta o banda en el interior del dispositivo de inhalación, pudiendo los recipientes romperse o abrirse quitando el revestimiento a demanda; por ejemplo tal dispositivo para inhalación puede ser sustancialmente como se describe en el documento GB 2.242.134 A (DISKUSTM) y/o como se ha descrito
35 anteriormente. Alternativamente, el dispositivo de combinación para inhalación puede ser de tal manera que los compuestos individuales de la combinación sean administrables de manera simultánea pero se almacenen de manera separada (o se almacenen completa o parcialmente por separado para combinaciones triples), por ejemplo en composiciones farmacéuticas separadas, por ejemplo como se describe en el documento PCT/EP03/00598 presentada el 22 de enero del 2003 y publicada como el documento WO 03/061743 A1 (por ejemplo, como se describe en las reivindicaciones de la misma, por ejemplo la reivindicación 1).
La invención también proporciona un procedimiento para preparar una combinación como se define en la presente memoria descriptiva, comprendiendo el procedimiento
(a) preparar una composición farmacéutica separada para la administración de los compuestos individuales de la combinación ya sea de manera secuencial o simultánea, o
45 (b) preparar una composición farmacéutica combinada para la administración de los compuestos individuales de la combinación de manera simultánea,
en donde la composición farmacéutica comprende la combinación junto con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona una combinación como se define en la presente memoria descriptiva, preparada por un procedimiento como se define en la presente memoria descriptiva.
Procedimientos Experimentales Biológicos
Procedimientos de ensayo primarios de PDE 3, PDE 4B, PDE 4D, PDE 5, PDE 6
La actividad de los compuestos o sales se puede medir en los procedimientos de ensayo mostrados más adelante.
Algunos de los ejemplos descritos en la presente memoria descriptiva y abarcados en la invención son inhibidores selectivos de PDE4, es decir, inhiben PDE4 (por ejemplo, PDE4B) más fuertemente que inhiben PDE3 y/o más fuertemente de lo que inhiben PDE5 y/o más fuertemente de lo que inhiben PDE6. También se reconoce que dicha selectividad no es esencial para la invención.
Fuentes de enzimas PDE y referencias de bibliografía
PDE4B recombinante humano, en particular la variante de corte y empalme 2B del mismo (HSPDE4B2B), se describe en el documento WO 94/20079 y también en M.M. McLaughlin y col., “A low Km, rolipram-sensitive, cAMPspecific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA”, J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476. Por ejemplo, en el Ejemplo 1 del documento WO 94/20079, el El PDE4B recombinante humano se describe como expresado en la cepa GL62 de la levadura Saccharomyces cerevisiae deficiente en PDE, por ejemplo después de la inducción por adición de 150 uM CuSO4, y se describen fracciones de sobrenadantes de 100.000 x g de lisados celulares de levadura para usar en la recogida de la enzima PDE4B.
PDE4D recombinante humano (HSPDE4D3A) se describe en P.A. Baecker y col., “Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase (PDE IVD)”, Gene, 1994, 138, 253-256.
PDE5 recombinante humano se describe en K. Loughney y col., “Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3’,5’-cyclic nucleotide phosphodiesterase”, Gene, 1998, 216, 139
147.
PDE3 se puede purificar de la aorta de bovino como se describe por H. Coste y P. Grondin, “Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase”, Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585.
PDE6 se puede purificar de la retina de bovino como se describe por: P. Catty y P. Deterre, “Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis”, Eur. J. Biochem., 1991, 199, 263-269; A. Tar y col. “Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase”, Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12; y/o D. Srivastava y col. “Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase”, Biochem, J., 1995, 308, 653-658.
Inhibición de la actividad de PDE 3, PDE4B, PDE 4D, PDE 5 o PDE 6: Ensayo de Proximidad de Centelleo Radioactivo (SPA)
La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad catalítica en PDE4B o 4D (recombinante humano), PDE3 (de la aorta de bovino) o PDE5 (recombinante humano) o PDE6 (de la retina de bovino) se puede determinar opcionalmente por Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA) en formato de 96 pocillos.
Los compuestos experimentales (en forma de una solución en DMSO, de forma adecuada aproximadamente 2 microlitros (ul) de volumen de la solución de DMSO) se preincubaron a temperatura ambiente (temperatura ambiente, por ejemplo 19-23ºC) en placas Wallac Isoplates (código 1450-514) con la enzima PDE en tampón Tris-HCl 50 mM de pH 7,5, MgCl2 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, al 0,05% (p/v) de albúmina de suero bovino durante 10-30 minutos (normalmente 30 minutos). La concentración de la enzima se ajustó de modo que se producía no más del 20% de hidrólisis del sustrato definido más adelante en pocillos control sin compuesto, durante la incubación. Para ensayos de PDE3, PDE4B y PDE4D, se agregó fosfato de [5’,8-3H]Adenosina 3’,5’-cíclico (Amersham Pharmacia Biotech, código TRK.559; o Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, Reino Unido) para dar 0,05 uCi por pocillo y aproximadamente 10 nM de concentración final. Para el ensayo de PDE5 y PDE6 se agregó fosfato de [8-3H]Guanosina 3’,5’-cíclico (Amersham Pharmacia Biotech, código TRK.392) para dar 0,05 uCi por pocillo y aproximadamente 36 nM de concentración final. Las placas que contienen la mezcla de ensayo, de forma adecuada aproximadamente 100 ul de volumen de la mezcla de ensayo, se mezclaron en un agitador orbital durante 5 minutos y se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron perlas SPA con fosfodiesterasa (Amersham Pharmacia Biotech, código RPNQ 0150) (aproximadamente 1 mg por pocillo) para terminar el ensayo. Las placas se sellaron y se agitaron y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante de 35 minutos a 1 hora (de forma adecuada 35 minutos) para dejar asentarse las perlas. El producto radioactivo ligado se midió utilizando un contador de centelleo Microbeta WALLAC TRILUX 1450. Para las curvas de inhibición, se ensayaron 10 concentraciones (1,5 M - 30 uM) de cada compuesto. Las curvas se analizaron utilizando el programa ActivityBase y XLfit (ID Businesss Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, Reino Unido). Se expresaron los resultados como valores pCI50.
En una alternativa al ensayo de SPA radioactivo anterior, la inhibición de PDE4B o PDE4D puede medirse en el siguiente ensayo de Polarización por Fluorescencia (FP).
Inhibición de la actividad de PDE4B o PDE4D: Ensayo de Polarización por Fluorescencia (FP)
La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad catalítica en PDE4B (recombinante humano) o PDE4D (recombinante humano) se determinó por el ensayo de Polarización por Fluorescencia (FP) IMAP (IMAP Explores kit, disponible de Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, Estados Unidos; código de Molecular Devices: R8062) en formato de 384 pocillos.
5 El ensayo de FP de IMAP es capaz de medir la actividad de PDE en un formato de ensayo no radioactivo, homogéneo. El ensayo de FP utiliza la capacidad de cationes de metal trivalentes inmovilizados, revestidos en nanopartículas (perlas diminutas), para unir el grupo fosfato de FI-AMP que se produce en la hidrólisis de monofosfato de adenosina cíclico marcada con fluoresceína (FI) (FI-cAMP) a la forma de FI-AMP no cíclico. La FI-cAMP no se une sustancialmente. La unión del producto de FI-AMP a las perlas (revestidas con los cationes trivalentes
10 inmovilizados) retarda la rotación del FI-AMP unido y conduce a un aumento en la relación de polarización por fluorescencia de luz paralela a perpendicular. La inhibición del PDE reduce/inhibe este aumento de señal.
Los compuestos experimentales (volumen pequeño, por ejemplo aproximadamente 0,5 a 1 microlitros (μl), de forma adecuada aproximadamente 0,5 μl, de la solución en DMSO) se preincubaron a temperatura ambiente (temperatura ambiente, por ejemplo 19-23ºC) en placas de microtitulación de 384 pocillos negras (suministrador: NUNC, código 15 262260) con la enzima PDE en tampón Tris-HCl 10 mM de pH 7,2, MgCl2 10 mM, al 0,1% (p/v) de albúmina de suero bovino, y NaN3 al 0,05% durante 10-30 minutos. El nivel de la enzima se fijó por experimentación de modo que la reacción era lineal por toda la incubación. Se agregó fosfato de adenosina 3’,5’-cíclico de fluoresceína (de Molecular Devices Corporation, código de Molecular Devices: R709) para dar aproximadamente una concentración final de 40 nM (volumen de ensayo final normalmente de aproximadamente 20-40 μl, de forma adecuada aproximadamente 20 20 μl). Se mezclaron placas en un agitador orbital durante 10 segundos y se incubaron a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se agregó reactivo de unión IMAP (como se describió anteriormente, de Molecular Devices Corporation, código de Molecular Devices: R7207) (60 μl de una dilución de 1 en 400 en tampón de unión de la solución madre del kit) para finalizar el ensayo. Las placas se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. La relación de Polarización por Fluorescencia (FP) de luz paralela a perpendicular se midió utilizando un lector de placas AnalystTM
25 (de Molecular Devices Corporation). Para las curvas de inhibición, se ensayaron 10 concentraciones (1,5 nM -30 uM) de cada compuesto. Las curvas se analizaron utilizando el programa ActivityBase y XLfit (ID Businesss Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, Reino Unido). Se expresaron los resultados como valores pCI50.
En el ensayo de FP, todos los reactivos se administraron utilizando MultidropTM (disponible de Thermo Labsystems 30 Oy, Ratastie 2, PO Box 100, Vantaa 01620, Finlandia).
Para un inhibidor de PDE4 dado, los valores de inhibición de PDE4B (o PDE4D) medidos utilizando los ensayos de SPA y FP pueden diferir ligeramente.
Los datos biológicos obtenidos para algunos de los Ejemplos (actividad inhibidora de PDE4B, ya sea como una lectura (n = 1) o como un promedio de 2 o más (n = 2 o más)) son generalmente como sigue, basados en las
35 mediciones solamente, generalmente usando ensayos SPA y/o FP generalmente como se describe anteriormente o generalmente análogos a los descritos anteriormente. En cada uno de los ensayos SPA y FP, la exactitud absoluta de la medición no es posible, y las lecturas dadas son generalmente exactas solamente hasta aproximadamente ± 0,5 de una unidad log, dependiendo del número de lecturas hechas y promediadas:
Números de Ejemplo
PDE4B pCI50 (±aproximadamente 0,5)
77, 88, 93, 108, 120, 124, 125, 138, 146, 150, 151, 154, 155, 156, 158, 169, 173, 177, 187, 189, 191, 192, 195, 196, 198, 200, 202, 203, 206, 214, 216, 218, 219, 225, 226, 227, 228, 229, 231, 234, 237, 238, 239, 249, 259, 266, 279, 282, 283, 284, 286, 287, 289, 290, 300, .301, 307, 308, 309, 310, 312, 313, 314, 318, 319, 322, 324, 325, 326, 331, 334, 335, 336, 337, 341, 343, 344, 346, 347, 348 y 349
aproximadamente 9,0 a aproximadamente 9,9
116, 147, 148, 149, 153, 157, 159, 160, 161, 174, 175, 176, 178, 179, 180, 182, 183, 184, 185, 186, 188, 190, 193, 194, 199, 204, 205, 207, 208, 209, 210,
aproximadamente 10,0 a aproximadamente 11,0
Números de Ejemplo
PDE4B pCI50 (±aproximadamente 0,5)
211, 212, 220, 232, 233, 235, 236, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 280, 281, 285, 288, 302, 303, 304, 305, 306, 311, 315, 316, 317, 323, y 339
Una amplia mayoría de o sustancialmente todos los Ejemplos (incluyendo los ejemplos de referencia) se han probado para detectar la inhibición de PDE4B, la mayor parte usando el ensayo de FP generalmente como se describe anteriormente o generalmente análogos a los descritos anteriormente.
5 Una amplia mayoría de o sustancialmente todos los Ejemplos (excluyendo los ejemplos de referencia) analizados tienen actividades inhibidoras de PDE4B en el intervalo de pCI50 = aproximadamente 6,4 (± aproximadamente 0,5) a aproximadamente 9,1 (± aproximadamente 0,5).
También se han analizado solamente unos Ejemplos seleccionados de los analizados para PDE4B, en una base opcional, para uno o más de: inhibición de PDE3, PDE5 o PDE6, por ejemplo usando los ensayos arriba descritos u
10 otros.
Emesis: Algunos inhibidores conocidos de PDE4 pueden provocar emesis y/o náuseas en mayor o menor grado, especialmente después de la exposición sistémica por ejemplo después de la administración oral (véase, por ejemplo, Z. Huang y col., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432 - 438, véase especialmente las páginas 433-434, véase en especial las páginas 433 y 434 y referencias citadas en ellas). Por lo tanto, sería preferible, pero 15 no esencial, si un compuesto o sal inhibidor de PDE4 de la invención provocara solamente efectos secundarios eméticos tratables o limitados, por ejemplo después de la administración tópica externa, parenteral u oral. Los efectos secundarios eméticos pueden por ejemplo medirse por el potencial emetogénico del compuesto o de la sal cuando se administra a hurones; por ejemplo se puede medir el tiempo de inicio, grado, frecuencia y/o duración del vómito, arcadas y/o retorcimiento en hurones después de la administración oral o parenteral del compuesto o sal. 20 Véase por ejemplo el Ensayo 4 In vivo en adelante para un procedimiento de medición opcional para un efecto antiinflamatorio, efectos secundarios eméticos y el índice terapéutico (TI) en el hurón. Véase también por ejemplo A. Robichaud y col., “Emesis induced by inhibitors of [PDE IV] in the ferret”, Neuropharmacology, 1999, 38, 289 - 297, erratum Neuropharmacology, 2001, 40, 465 - 465. Sin embargo, opcionalmente, los efectos secundarios y el índice terapéutico (TI) después de la administración oral en ratas pueden medirse convenientemente por monitorización del
25 comportamiento alimenticio de pica de ratas después de la administración del compuesto o sal de la invención (véase el Ensayo 2 In Vivo más adelante).
Otros ensayos in vitro opcionales:
Inhibición de la producción de TNF-α TNF-alfa) en ensayo de PBMC humanas (células mononucleares periféricas sanguíneas (tecnología MSD)
30 Este es un análisis suplementario opcional.
Se preparó una placa de 96 pocillos (96 MicroWell™ Plates Nunclon™Δ- High Flange Design, Fisher Scientific UK, Bishop Meadow Road, Loughborough LE 11 5 RG, Leicestershire, UK) añadiendo inicialmente a la columna 1 aproximadamente 10 mM del compuesto experimental disuelto en DMSO. Para un compuesto más potente, se puede usar una solución más diluida en DMSO. El compuesto se diluyó adicionalmente con DMSO en las columnas 35 2 a 9 por medio de 8 diluciones sucesivas de 3 veces usando el Biomek® FX Laboratory Automation Workstation (Beckman Coulter, Inc., 4300 N. Harbor Boulevard; P.O. Box 3100, Fullerton, CA 92834-3100 EE.UU.). La columna 10 se usa en forma de contro negativo de DMSO (Señal Alta, 0% de respuesta), mientras que la columna 11, que contiene 10 mM del inhibidor de PDE4 roflumilast, se usa en forma de control positivo (Señal Baja, 100% de respuesta). Aproximadamente 1 ml (aproximadamente 1 μl) del compuesto se transfiere a la placa del compuesto
40 usando el Biomek® FX.
Las células PBMC (células mononucleares periféricas sanguíneas) se prepararon a partir de sangre heparinizada humana (usando heparina sódica al 1% v/v 10001 U/ml libre de Endotoxina, Leo Laboratories Ltd., Cashel Road, Dublín 12. Irlanda, Cat Nº: PL0043/0149) de voluntarios normales usando el sistema Histopaque®-1077 de Accuspin™ System esencialmente (Sigma-Aldrich Company Ltd., The Old Brickyard New Rd, Gillingharn Dorset SP8 4XT). Aproximadamente 20 ml de sangre se recubrió sobre 15m1 Histopaque ® en tubos Accuspin™. El tubo se centrifugó después a aproximadamente 800 g durante aproximadamente 20 minutos. Las células se recogieron de la interfaz, se lavaron por centrifugación (aproximadamente 1300 g, aproximadamente 10 minutos) y se volvieron a suspender en medio RPMI1640 (medio RPMI1640 bajo en endotoxinas, Cat. Nº: 31870 - 025, Invitrogen Corporation Invitrogen Ltd, 3 Fountain Drive, Inchinnan Business Park, Paisley PA4 9RF, RU) que contiene suero fetal bovino al 10%, L-glutamina al 1% (Invitrogen Corporation, Cat. Nº: 25030024) y penicilina / estreptomicina al 1% (Invitrogen Corporation, Cat. Nº: 15140 - 122). Las células viables se contaron por tinción con azul triptano y se diluyeron a 1x106 células viables/ml. Aproximadamente 50 ml (aproximadamente 50 μl) de células diluidas y aproximadamente 75 ml (aproximadamente 75 μl) de LPS (aproximadamente 1 ng/ml final; Sigma Cat. No: L-6386) se añadieron a la placa del compuesto, que se incubó después a 37˚C, CO2 al 5%, durante 20 horas.
El sobrenadante se retiró y se determinaron las concentraciones de TNF-α por medio de ensayo de electroquimioluminescencia usando tecnología Meso Scale Discovery (MSD) (Meso Scale Discovery, 9238 Gaither Road, Gaithersburg, Maryland 20877, EE.UU). Véase el "Ensayo TNF-α (TNF-alfa) MSD" descrito a continuación para detalles típicos.
Los resultados se pueden expresar como valores pCI50 para la inhibición de la producción de TNF-α (TNF-alfa) en PBMC, y debería apreciarse que estos resultados se pueden someter a variabilidad o error.
Inhibición de la producción de TNF-α (TNF-alfa) en ensayo de PBMC humanas (células mononucleares periféricas sanguíneas) (tecnología IGEN)
Este es un análisis suplementario opcional.
Los compuestos experimentales se prepararon en forma de una solución madre aproximadamente 10 mM en DMSO y se preparó una serie de dilución en DMSO con 8 diluciones sucesivas de 3 veces, ya sea directamente de la solución madre 10 mM o ya sea de una solución más diluida en DMSO. El compuesto se añade a las placas de ensayo usando un robot de manejo de líquidos Biomek Fx.
Las células PBMC (células mononucleares periféricas sanguíneas) se prepararon a partir de sangre heparinizada humana de voluntarios normales por centrifugación con histopaque a aproximadamente 1000 g durante aproximadamente 30 minutos. Las células se recogieron de la interfaz, se lavaron por centrifugación (aproximadamente 1300 g, aproximadamente 10 minutos) y se volvieron a suspender en tampón de ensayo (RPMI1640 que contiene suero fetal bovino al 10%, L-glutamina al 1% y penicilina / estreptomicina al 1% en 1 x 106 células/ml. Aproximadamente 50 ml (aproximadamente 50 μl) de la células se añadieron a pocillos de microtítulos que contienen aproximadamente 0,5 o aproximadamente /1,0 ml (μl) de de una solución de compuesto diluido de forma apropiada. Aproximadamente 75 ml (μl) de LPS (lipopolisacárido) (aproximadamente 1 ng/ml final) se añadió y las muestras se incubaron a 37˚C, CO2 al 5%, durante 20 horas. El sobrenadante retiró y se determinaron las concentraciones de TNF-α por medio de ensayo de electroquimioluminescencia usando tecnología IGEN o por ELISA (véase a continuació).
Los resultados se pueden expresar como valores pCI50 para la inhibición de la producción de TNF-α (TNF-alfa) en PBMC, y debería apreciarse que estos resultados se pueden someter a variabilidad o error.
Inhibición de la producción de TNF-α (TNF-alfa) en sangre humana entera
Este es un análisis suplementario opcional, por ejemplo para los inhibidores de PDE4 potencialmente administrables por vía oral. También, como el ensayo puede medir los efectos de los inhibidores de PDE4 después de la pérdida por unión de proteínas, también puede que sea relevante para los inhibidores de PDE4 administrables externa y tópicamente ya que la pérdida de la unión de proteínas del compuesto es posible durante el transporte a través de la piel.
Los compuestos experimentales se prepararon en forma de solución madre 10 mM en DMSO y se preparó una serie de dilución en DMSO con 8 diluciones sucesivas de 3 veces, sea directamente de la solución madre 10 mM o ya sea de una solución más diluida en DMSO. El compuesto se añade a las placas de ensayo usando un robot de manejo de líquidos Biomek Fx.
La sangre heparinizada extraída de voluntarios normales se administró (aproximadamente 100 ml = aproximadamente 100 μl) en pocillos de placas de microtítulos que contienen aproximadamente 0,5 o aproximadamente 1,0 ml (μl, microlitros) de una solución del compuesto experimental apropiadamente diluida. Después de aproximadamente 1 hora de incubación a aproximadamente 37˚C, CO2 al 5%, se añadió aproximadamente 25 ml (aproximadamente 25 μl) de solución de LPS (lipopolisacárido) (S. typhosa) en RPMI 1640 (que contiene L-glutamina al 1% y penicilina / estreptomicina al 1%) (aproximadamente 50 ng/ml final). Las muestras se incubaron a aproximadamente 37˚C, CO2 al 5%, durante aproximadamente 20 horas, y se añadió aproximadamente 100 ml (aproximadamente 100 μl) de solución salina fisiológica (NaCl al 0,138%), y se recogió el plasma diluido usando un robot de manejo de líquidos Platemate o Biomek FX después de la centrifugación a aproximadamente 1300 g durante aproximadamente 10 min. El contenido de TNF-α en plasma se determinó por ensayo de electroquimioluminescencia usando la tecnología MSD (véase a continuación), la tecnología IGEN (véase a continuación) o por ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) (véase a continuación).
Los resultados se pueden expresar como valores pCI50 para la inhibición de la producción de TNF-α (TNF-alfa) en sangre humana entera, y debería apreciarse que estos resultados se pueden someter a variabilidad o error.
Ensayo de TNF-α (TNF-alfa) con MSD
Usando el Biomek FX, 25 ml (25 ul) de Diluyente de Ensayo de Citoquinas en Suero Humano de MSD (Meso Scale Discovery, 9238 Gaither Road, Gaithersburg, Maryland 20877) se añadió a una placa de 96 pocillos High-Bind MSD pre-recubierta con anticuerpos de captura anti-hTNF alfa (MA6000) y después se incubó durante 24 horas a 4˚C para evitar la unión no específica. Aproximadamente 20 ml (μl) de sobrenadante de la placa de PBMC o aproximadamente 40 ml (μl) de sobrenadante de la placa de sangre entera (WB) se transfirieron después de las columnas 1 - 11 a las columnas 1 - 11 de la placa MSD usando el Biomek FX. Aproximadamente 20 ml (μl) del patrón de TNF-α (Cat. Nº. 210-TA; R&D Systems Inc., 614 McKinley Place NE, Minneapolis, MN 55413, EE.UU) se añadió a la columna 12 de la placa MSD para general una curva de calibración de patrón (aproximadamente de 0 a 30000 pg/ml final).
Para el ensayo de sangre entera, se lavaron las placas después de 2 horas de agitación con un Skanwasher 300 versión B (Skatron Instruments AS. PO Box 8, N-3401 Lier, Noruega). Se añadió aproximadamente 40 ml (ul) de anticuerpo sulfo-TAG diluido (aproximadamente 1 mg / ml final). Las placas de agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora, y las placas se volvieron a lavar otra vez como anteriormente. Se añadió aproximadamente 150 ml (μl) de tampón de lectura T (2X) a las placas que después se leyeron en un MSD Sector 6000.
Para el ensayo de PBMC, se añadió aproximadamente 20 ml (μl) de anticuerpo sulfo-TAG diluido (aproximadamente 1 mg/ml final) a cada pocillo, y las placas / pocillos se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Finalmente, se añadió aproximadamente 90 ml (μl) de tampón de lectura P MSD (diluido a 2,5 veces con agua destilada) y las placas se leyeron en un MSD Sector 6000.
Análisis de datos
El análisis de datos se llevó a cabo con modulo Activity Base/XC50 (ID Business Solutions Ltd., 2 Occam Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey, GU2 7QB RU). Los datos se normalizaron y expresaron en forma de % de inhibición usando la fórmula 100*((U-C1)/(C2-C1)) en la que U es el valor desconocido, C1 es la media de pocillos de control (columna 10) con señal alta (0%), y C2 es la media de pocillos de control (100%) (columna 11) con señal baja. El ajuste de la curva se realizar con la siguiente ecuación: y = A+((B-A)/(1+(10^x/10^C)^D)), en la que A es la respuesta mínima, B es la respuesta máxima, C es el log 10 (CI50), y D es la pendiente de Hill. Los resultados para cada compuesto se registran como valores pCI50 (-C en la ecuación anterior).
Ensayo de TNF-α (TNF-alfa) con IGEN
Aproximadamente 50 ml de sobrenadante de placas de ensayo o bien de sangre entera o bien de PBMC se transfirió a una placa de polipropileno de 96 pocillos. Cada placa también contenía un curva de patrón TNF-α (aproximadamente de 0 a 30000 pg/ml: R+D Systems, 210-TA). Aproximadamente 50 ml (μl) de anticuerpo anti-TNFα de estreptavidina/biotinilada, mezcla, aproximadamente 25 ml rutenio marcado anti-TNF-α monoclonal y aproximadamente 100 ml de PBS que contiene albúmina de suero bovino al 0,1% se añaden a cada pocillo y las placas se sellan y se agitan durante aproximadamente 2 horas antes de ser leídas en un instrumento IGEN.
Ensayo deTNF-α (TNF-alfa) con ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas)
TNF-α humano se puede ensayar usando un kit de ensayo commercial (AMS Biotechnology, 211-90-164-40) de acuerdo con las instrucciones del fabricante pero con curvas de calibración de TNF-α preparadas usando Pharmirigen TNF-α (cat. Nº 555212).
Ensayos biológicos in vivo
El ensayo de inhibición enzimática de PDE4B in vitro descrito anteriormente o ensayos generalmente similar o generalmente análogos debería considerarse que es el análisis primario de la actividad biológica. Sin embargo, algunos análisis biológicos in vivo adicionales, que son solamente opcionales, y que no son una medición esencial de la actividad, eficacia o efectos secundarios, y no se han llevado a cabo necesariamente, se describen más adelante.
Ensayo in vivo A:
Actividad de compuestos aplicados tópicamente en un modelo de cerdo de dermatitis atópica: Efecto de los compuestos, aplicados por administración tópica a la piel, en la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) inducida por dinitrofluorobenceno (DNFB) en cerdos
Diseño del estudio general:
El modelo DTH (hipersensibilidad de tipo retardado) de cerdo de hipersensibilidad de contacto utiliza la respuesta inflamatoria mediada por Th2 en la piel del cerdo para imitar la patología de dermatitis atópica en seres humanos. El modelo mide el efecto anti-inflamatorio potencial de los compuestos, aplicados tópicamente a la piel, en la respuesta DTH (hipersensibilidad de tipo retardado) aguda en cerdos Yorkshire machos castrados.
En general, en el ensayo los cerdos (cerdos Yorkshire domésticos, de 15 - 18 kg en el momento de la sensibilización, machos castrados) se sensibilizan por aplicación tópica de aproximadamente dinitrofluorobenceno (DNFB) al 10% (p/v) disuelto en DMSO:acetona:aceite de oliva (aproximadamente 1:5:3) (aproximadamente 40 mg DNFB, solución total de 400 microlitros) a los oídos (externo) e ingle (interna) en los días 12 y 5. Después los cerdos se expusieron con aproximadamente DNFB al 0,6% (p/v) aplicado a sitios aleatorios en el lomo rasurado de los cerdos (aproximadamente 90 microgramos/sitio; los sitios se identifican y se numeran en cuadrículas hechas con rotulador).
En el día de la exposición, los tratamientos se llevan a cabo en los sitios de exposición aproximadamente 2 horas antes de y aproximadamente 6 horas después de la exposición (para soluciones / suspensiones en DMSO / acetona que contienen el inhibidor PDE4, para maximizar la exposición al fármaco), o aproximadamente 30 minutos después y aproximadamente 6 horas después de la exposición (para pomadas o cremas tópicas que contienen el inhibidor PDE4, representando un protocolo de tratamiento clínicamente más relevante).
Después de 24 horas y 48 horas después del tratamiento, los sitios del experimento se evaluaron visualmente para detectar la intensidad y grado de eritema midiendo el diámetro de la reacción en su punto más ancho y puntuaciones de 0 a 4 para cada intensidad de eritema y grado de eritema. La induración (una medida de hinchazón) también se puntuó de 0 a 4. Las puntuaciones para la intensidad de eritema, grado de eritema e induración se designan de acuerdo con los siguientes criterios: Intensidad de eritema: 0 = normal, 1 = mínima, apenas visible, 2 = suave, 3 = moderada, 4 = grave. Grado de eritema (no elevado): 0 = sin edema, 1 = máculas de tamaño de cabeza de alfiler, 2 = máculas de tamaño de una lenteja, 3 = máculas confluentes, 4 = difusas por todo el sitio. Induración (palpable): 0 = normal, 1 = nódulos de tamaño de cabeza de alfiler, 2 = nódulos pastosos de tamaño de una lenteja, 3 = nódulos firmes confluentes, 4 = lesión dura difusa. La puntuación visual sumada a las aproximadamente 24 y 48 horas incluye la puntuación individual para cada intensidad de eritema, grado de eritema e induración; por lo que la puntuación máxima sumada para cada sitio sería 12. Las puntuaciones sumadas elevadas generalmente indican una respuesta inflamatoria alta. Las puntuaciones visuales se someten a algo de imprecisión / error.
Se calculan las diferencias en la puntuación sumada entre los sitios de tratamiento y control (placebo) adyacentes en las cuadrículas (véase el diseño experimental para más detalles). Entonces se utiliza este valor de diferencia para determinar el porcentaje de inhibición comparado con la puntuación sumada para los sitios de control (placebo.) Cuando más negativo es el valor de diferencia, más grande será la inhibición calculada. Se puede calcular la inhibición porcentual de (inhibición porcentual comparada con) la puntuación media sumada.
Aproximadamente 24 y 48 horas después de la exposición, los sitios de tratamiento también se pueden evaluar visualmente de forma opcional para detectar el área de lesión.
Diseño experimental
Una cuadrícula de ocho filas por 3 columnas se describe en el lomo de cada cerdo. Debido a la heterogeneidad potencial del grosor de la piel, etc., a través de varias regiones del lomo, se designó la asignación de los tratamientos y sus controles a cada fila / columna de una manera sistemática. En concreto, cada fila contenía un tratamiento y su control (n = 1 ó 2 de cada uno en las 3 columnas). Las asignaciones de filas se asignaron aleatoriamente a través de los cerdos para asegurar que los tratamientos no siempre estaban en la misma región del lomo del cerdo. Las asignaciones de columna también se asignaron aleatoriamente: el número de tratamientos por fila (1 ó 2) se eligió aleatoriamente, y las asignaciones de tratamiento y control se distribuyeron aleatoriamente a través de las 3 columnas.
Análisis de los datos
El análisis estadístico apropiado incorporará características del diseño experimental, que genéricamente se conoce como un diseño de bloques distribuidos aleatoriamente (siendo un bloque una fila de la cuadrícula). Para cada fila, se calcula la respuesta promedio de tratamiento y de control. Se determina la diferencia, d, entre el tratamiento y control, y ésta es la variable de respuesta. El conjunto de diferencias para cada tratamiento y cerdo se analizaron usando un análisis de dos factores de varianza (ANOVA), con el cerdo y el tratamiento como factores. La diferencia
5 promedio de cada grupo de tratamiento se vuelve a analizar contra 0 usando resultados del ANOVA de dos factores; valores de p <0,05 se consideran significativos. (Sin embargo, dado el número de experimentos, un corte de valor p significativo de <0,01 se puede usar de forma opcional (pero no necesariamente) para proteger contra posibles resultados falsos positivos.)
El análisis estadístico que no incorpora características del diseño en bloques aleatorios generalmente no será tan
10 potente (es decir, tenderá a general valor pes más altos). Por ejemplo, se espera que la reunión de los datos de tratamiento y de control a través de todas las filas y columna de todos los cerdos y la conducción de los t-experimentos en tratamiento frente a control tengan cálculos de varianza más grandes ya que la heterogeneidad dentro de y entre los cerdos son parte de la varianza. En el ANOVA de dos factores en las diferencias, dentro de y entre los efectos que se caracterizan de la varianza dando como resultado experimentos más potentes. Véase
15 Statistics for Experimenters, Box, Hunter and Hunter, 2ª edición, capítulo 4 (Wiley and Sons, 2005).
Los datos se presentan como Cambio (diferencia promedio en puntuaciones de correspondencia de parejas) y valor p (ANOVA de dos factores a través de software SAS).
Resultados: Ensayo DTH de cerdo-Estudio nº 8
Una sola composición específica de pomada, siendo el Ejemplo 1 de la Composición o el Ejemplo 3 de la
20 Composición (Pomada D o D2), como se describe en adelante, y conteniendo el compuesto de la invención al 2% p / p siendo el Ejemplo 237, y vaselina blanca y ST- Ciclometicona 5-NF ™, puntuaciones de inflamación inhibidas de manera significativa (p <0,05) en el momento temporal de 48 horas, pero no en el momento temporal de 24 horas (placebo / control = Ejemplo de la composición de referencia 2 ó 4 = Pomada placebo AP o AP-2, descrito en adelante). Véase los resultados presentados en la tabla a continuación bajo la marca de "Pomada de vaselina blanca
25 modificada”.
Una sola composición específica de crema, siendo el Ejemplo 5 de la Composición o el Ejemplo 7 de la Composición (crema de agua en aceite Cr-D o Cr-D2) como se describe a continuación, y conteniendo inter alia propilenoglicol y el compuesto de la invención al 2% p / p siendo el Ejemplo 237, puntuaciones de inflamación inhibidas de manera significativa (p <0,05) en el momento temporal de 48 horas, pero no en el momento temporal de 24 horas (placebo /
30 control = Ejemplo de la composición de referencia 6 ó 8 = crema de agua en aceite Placebo Cr-AP o Cr-AP2, descrito en adelante). Véanse los resultados presentados en la tabla a continuación bajo la marca de "Crema".
Pomada de vaselina blanca modificada 24 horas
Pomada de vaselina blanca modificada 48 horas
Fármaco
Cambio Estudio valor p Fármaco Cambio Estudio valor p
2
0,15 8 0,766 2 -1,10 8 0,031
Crema 24 horas
Crema 48 horas
2
0,10 8 0,843 2 -1,10 8 0,031
Resultados: Ensayo DTH de cerdo -Estudio nº 9
Una sola composición específica de pomada, siendo el Ejemplo 3 o el Ejemplo 1 de la Composición (Pomada D2 o
35 D) como se describe a continuación, y que contiene el compuesto de la invención al 2% p / p siendo el Ejemplo 237, y vaselina blanca y ST-Ciclometicona 5-NF™, puntuaciones de inflamación inhibidas de manera significativa (p <0,05) en el momento temporal de 24 y 48 horas (placebo/control = Ejemplo de la composición de referencia 4 o 2 = Pomada Placebo AP2 o AP, descrito en adelante). los resultados presentados en la tabla a continuación bajo la marca de "Pomada de vaselina blanca modificada”.
40 Una sola composición específica de crema, siendo el Ejemplo 7 de la Composición o el Ejemplo 5 de la Composición (crema de agua en aceite Cr-D o Cr-D2) como se describe a continuación, y que contiene entre otras cosas propilenoglicol y el compuesto de la invención al 2% p / p siendo el Ejemplo 237, parecieron ser algo inhibitorios (observado Cambio negativo), pero las diferencias (con p ≥ 0,05) no alcanzaron significancia estadística (placebo/control = Ejemplo de la composición de referencia 8 ó 6 = Crema de agua en aceite Placebo Cr-AP2 o Cr
45 AP, descrito en adelante). Véanse los resultados presentados en la tabla a continuación bajo la marca de "Crema".
Pomada de vaselina blanca modificada 24 horas
Pomada de vaselina blanca modificada 48 horas
Fármaco
Cambio Estudio valor p Fármaco Cambio Estudio valor p
2
-1,29 9 0,028 2 -1,92 9 Aproximadamente 0,000
Crema 24 horas
Crema 48 horas
2
2
2
2
2
-1,10 8 0,031
Los compuestos o composiciones farmacéuticas que presentan actividad aparente en el modelo de DTH de cerdo anterior (Ensayo In vivo A) pueden tener utilidad potencial a través de la administración tópica a la piel en el tratamiento y/o profilaxis de dermatitis atópica, por ejemplo en seres humanos. Se aprecia la naturaleza preliminar
5 del Ensayo In vivo A, y el potencial de error o de variación en los resultados cuando se repite el ensayo (véase por ejemplo los resultados del Estudio nº 8 de los del Estudio nº 9).
Ensayo 1 In Vivo: Neutrofilia pulmonar inducida por LPS en ratas: efecto de inhibidores de PDE4 oralmente administrados
La afluencia de neutrófilos pulmonares se ha demostrado que es un componente significativo para la familia de
10 enfermedades pulmonares como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) que puede implicar bronquitis crónica y/o enfisema (G.F. Filley, Chest. 2000; 117(5); 251s - 260s). El propósito de este modelo de neutrofilia es estudiar los efectos potencialmente antiinflamatorios in vivo de inhibidores de PDE4 oralmente administrados en la neutrofilia inducida por inhalación de lipopolisacáridos aerosolizados (LPS), modelando los componentes inflamatorios de neutrófilos de la COPD. Véase la sección de bibliografía más adelante para antecedentes
15 científicos.
Ratas macho Lewis (Charles River, Raleigh, NC, Estados Unidos) que pesaban aproximadamente 300 - 400 gramos se pretratan con ya sea (a) compuesto experimental por ejemplo suspendido en aproximadamente el 0,5% de metilcelulosa (obtenible de Sigma-Aldrich, San Luís, MO, EE.UU.) en agua o (b) solamente vehículo, suministrado por vía oral en un volumen de dosis de 10 ml/kg. En general, las curvas de respuesta a la dosis se generan por 20 ejemplo utilizando las siguientes dosis aproximadas de inhibidores de PDE4: 10, 2,0, 0,4, 0,08 y 0,016 mg/kg. Aproximadamente treinta minutos después del pretratamiento, las ratas se exponen a LPS aerosolizado (Serotipo E. Coli 026:B6 preparado por extracción de ácido tricloroacético, obtenible de Sigma-Aldrich, San Luís, MO, Estados Unidos), generado a partir de un nebulizador que contiene una solución de LPS de aproximadamente 100 μg/ml (aproximadamente 100 μg/ml). Las ratas se exponen al aerosol de LPS a una velocidad de aproximadamente 4 25 l/min, durante aproximadamente 20 minutos. La exposición a LPS se lleva a cabo en una cámara cerrada con dimensiones internas de aproximadamente 45 cm de longitud x 24 cm de anchura x 20 cm de altura. El nebulizador y la cámara de exposición están contenidos en una campana de humos certificada. Después de aproximadamente 4 horas de la exposición a LPS las ratas se eutanasian por sobredosis con pentobarbital a aproximadamente 90 mg/kg, administrado intraperitonealmente. Se realiza un lavado broncoalveolar (BAL) a través de una aguja despuntada de 30 calibre 14 dentro de la tráquea expuesta. Se realizan cinco lavados de 5 ml para recolectar un total de 25 ml de fluido BAL. Se realizan recuentos de células totales y diferenciales de leucocitos en fluido BAL para calcular la afluencia de neutrófilos calculada en el pulmón. El porcentaje de inhibición de neutrófilos a cada dosis (comparado con vehículo) se calcula y se genera una curva de respuesta a la dosis sigmoidal de pendiente variable, normalmente utilizando el programa Prism Graph-Pad. La curva de respuesta a la dosis se utiliza para calcular un valor de DE50 (en mg por kg
35 de peso corporal) para inhibición mediante el inhibidor PDE4 de la neutrofilia inducida por LPS.
Procedimiento alternativo: En una realización alternativa más simple del procedimiento, una sola dosis oral de 10 mg/kg o 1 mg/kg, o de forma más normal 1,0 mg/kg o 0,3 mg/kg, del inhibidor de PDE4 (o vehículo) se administra a las ratas, y el porcentaje de inhibición de neutrófilos se calcula y se reseña para esa dosis específica.
Bibliografía
40 Filley G.F. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Chest. 2000; 117(5) 251s-260s.
Howell RE, Jenkins LP, Fielding LE, and Grimes D. Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats. Pulmonary Pharmacology. 1995; 8: 83-89.
45 Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (Ariflo™), in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2001; 14: 157-164.
Underwood DC, Osbom RR, Bochnowicz S, Webb EF, Rieman DJ, Lee JC, Romanic AM, Adams JL, Hay DWP, and Griswold DE. SB 239063, a p38 MAPK inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9, and fibrosis in lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 279: L895-L902.
Ensayo 2 In Vivo Modelo de Pica de Rata de emesis
Antecedentes: Inhibidores de PDE4 selectivos se ha demostrado que inhiben la inflamación en varios modelos in vitro e in vivo aumentando los niveles intracelulares de cAMP de muchas células inmunes (por ejemplo, linfocitos, monocitos). Sin embargo, un efecto secundario de algunos inhibidores de PDE4 en muchas especies es la emesis. Debido a que muchos modelos de inflamación de rata están bien caracterizados, se han utilizado en procedimientos (véase, por ejemplo, el Ensayo 1 In Vivo anterior) para mostrar efectos antiinflamatorios beneficiosos de inhibidores de PDE 4. Sin embargo, las ratas no tienen respuesta emética (no tienen reflejo de vómito), de modo que la relación entre los efectos antiinflamatorios beneficiosos de inhibidores de PDE 4 y la emesis es difícil de estudiar directamente en las ratas.
Sin embargo, en 1991, Takeda y col. (véase el apartado de Bibliografía más adelante) demostró que la respuesta alimenticia de pica es análoga a la emesis en ratas. La alimentación de pica es una respuesta de comportamiento a la enfermedad en ratas, en donde las ratas comen sustancias no nutritivas tales como tierra o en particular arcilla (por ejemplo, caolín) que puede ayudar a absorber toxinas. La alimentación de pica puede inducirse por movimiento y por químicos (especialmente químicos que son eméticos en seres humanos), y puede inhibirse farmacológicamente con fármacos que inhiben la emesis en seres humanos. El Ensayo 2 In Vivo, de Modelo de Pica de Rata, puede determinar el nivel de respuesta de pica de ratas a la inhibición de PDE 4 a dosis farmacológicamente relevantes en paralelo a los Ensayos antiinflamatorios in vivo en (un grupo separado de) ratas (por ejemplo, Ensayo 1 In Vivo anterior).
Los ensayos antiinflamatorios y de pica juntos en las mismas especies pueden proporcionar datos sobre el “índice terapéutico” (TI) en la rata de los compuestos/sales de la invención. El TI de Rata puede por ejemplo calcularse como la relación de a) la dosis de DE50 de Respuesta de Pica potencialmente emética del Ensayo 2 a b) la dosis de DE50 antiinflamatoria de rata (por ejemplo, medida mediante la inhibición de neutrofilia de rata en por ejemplo el Ensayo 1 In Vivo), con relaciones de TI más grandes que indican posiblemente menor emesis a muchas dosis antiinflamatorias. Esto podría permitir una elección de una dosis farmacéutica no emética o emética mínima de los compuestos o sales de la invención que tienen un efecto antiinflamatorio. Sin embargo se reconoce que lograr un compuesto inhibidor de PDE4 poco emético no es esencial para la invención.
Procedimiento: En el primer día del experimento, las ratas se alojan individualmente en jaulas sin cama o “enriquecimiento”. Las ratas se mantienen lejos del suelo de la jaula por una malla de alambre. Comederos de alimento pre-pesados que contienen comida estándar para rata y gránulos de arcilla se colocan en la jaula. Los gránulos de arcilla, obtenibles de Languna Clay Co, City of Industry, CA, Estados Unidos, son del mismo tamaño y forma que los gránulos de alimento. Las ratas se aclimatan a la arcilla durante 72 horas, tiempo durante el cual los comederos y el alimento y restos de arcilla de la jaula se pesan diariamente en una balanza electrónica capaz de medir con una precisión de 0,1 gramos. Al final de las 72 horas del período de aclimatación las ratas en general no muestran interés en los gránulos de arcilla.
Al final de las 72 horas las ratas se colocan en jaulas limpias y se pesan los comederos de alimentación. Las ratas que consumen todavía arcilla regularmente se separan del estudio. Inmediatamente previo al ciclo de oscuridad (el tiempo en el que los animales son activos y deberían estar comiendo) los animales se dividen en grupos de tratamiento y se dosifican oralmente con una dosis del compuesto/sal de la invención (dosis diferentes para grupos de tratamiento diferentes) o con vehículo solamente, a un volumen de dosis de aproximadamente 2 ml/kg. En esta dosificación oral, el compuesto o sal puede estar por ejemplo en la forma de una suspensión de metilcelulosa al 0,5% (obtenible Sigma-Aldrich, San Luís, MO, Estados Unidos) en agua. Los comederos de alimento y arcilla y restos de la jaula se pesan al día siguiente y el total de arcilla y alimento consumido esa noche se calcula por cada animal individual.
Una respuesta a la dosis se calcula convirtiendo primero los datos en respuesta de cantidades, donde los animales son positivos o negativos para la respuesta de pica. Una rata es “positiva para pica” si consume más de o igual a 0,3 gramos de arcilla sobre la media de su grupo de control. El valor DE50 se calcula normalmente utilizando una regresión logística realizada por el paquete estadístico de software Statistica. Un valor de DE50 de Respuesta de Pica en mg por kg de peso corporal puede entonces calcularse.
El valor de DE50 de Respuesta de Pica puede compararse con los valores de DE50 de inhibición de neutrofilia para el mismo compuesto administrado oralmente a la rata (medible por el Ensayo 1 In Vivo anterior), de modo que puede calcularse así un Índice Terapéutico (TI) en ratas:
valor de DE50 de Respuesta de Pica Índice Terapéutico (TI) en ratas (50/50) = valor de DE50 de inhibición neutrofilia de rata
En general, el Índice Terapéutico (TI) calculado de esta forma puede ser sustancialmente diferente a, y por ejemplo 5 (sin estar limitado), puede ser sustancialmente superior a, el TI (D20/D50) calculado en el hurón (véase el Ensayo 4 In Vivo más adelante).
De forma alternativa, por ejemplo en un experimento más simple, el Ensayo 2 In Vivo (pica) puede usar solamente una sola dosis del compuesto experimental (por ejemplo, 10 mg/kg por vía oral).
Bibliografía
10 Beavo JA, Contini, M., Heaslip, R.J. Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol Pharmacol. 1994; 46: 399
405.
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (Ariflo™), in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeudtics. 2001; 14:157-164.
15 Takeda N, Hasegawa S, Morita M, and Matsunaga T. Pica in rats is analogous to emesis: an animal model in emesis research. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 1991; 45:817-821.
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A and Matsunaga T. Neuropharmacological mechanisms of emesis. I . Effects of antiemetic drugs on motion- and apomorphine-induced pica in rats. Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1995; 17(9) 589-596.
20 Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A and Matsunaga T. Neuropharmacological mechanisms of emesis. II. Effects of antiemetic drugs on cisplatin-induced pica in rats. Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1995; 17(9) 647-652.
Ensayo 3 In Vivo. Neutrofilia pulmonar inducida por LPS en ratas: efecto de inhibidores de PDE4 administrados intratraquealmente
25 Este ensayo es un modelo animal de la inflamación en el pulmón, específicamente neutrofilia inducida por lipopolisacáridos (LPS), y permite el estudio de la supuesta inhibición de tal neutrofilia (efecto antiinflamatorio) mediante inhibidores de PDE4 administrados intratraquealmente (i.t.). Los inhibidores de PDE4 están de preferencia en forma de polvo seco o suspensión húmeda. La administración i.t. es un modelo de administración por inhalación, que permite el suministro tópico al pulmón.
30 Animales: ratas CD macho (Derivadas de Sprague Dawley) suministradas por Charles River, Raleigh, NC, Estados Unidos o Charles River, Reino Unido, se alojan en grupos de 5 ratas por jaula, se aclimatan después del suministro durante al menos 5 días con material de cama/nido cambiado regularmente, se alimentan con alimento en forma de gránulo R1 de dieta de SDS dado ad lib, y se les suministra agua potable de calidad animal pasteurizada, cambiada diariamente.
35 Dispositivo para administración en polvo seco: Llave de 3 vías desechable entre la aguja y la jeringuilla de dosificación. El dispositivo de dosificación intratraqueal (una llave estéril de 3 vías, Vycon 876.00; o insuflador de polvo seco Penn Century, DP-4) se pesa, se agrega luego a la llave la mezcla de fármaco o la lactosa de calidad para inhalación (control de vehículo), la llave se cierra para prevenir pérdida de fármaco, y la llave se pesa de nuevo para determinar el peso de fármaco en la llave. Después de dosificar, se pesa la llave nuevamente para determinar
40 el peso de fármaco que ha abandonado la llave. La aguja, una aguja de la jeringuilla Z21934-7 de calibre 19 de 152 mm (6 pulgadas) de longitud con conector luer, se corta por ingeniería a aproximadamente 132 mm (5,2 pulgadas), se hace un extremo sin punta para prevenir que dañe la tráquea de rata, y la aguja se pesa antes de y después del suministro de fármaco para confirmar que no se retiene el fármaco en las agujas después de la dosificación.
Dispositivo para administración en suspensión húmeda: Esto es similar a lo anterior pero se utiliza una aguja de
45 dosificación sin punta, cuyo extremo delantero está ligeramente en ángulo respecto al eje de la aguja, con una cánula portex de plástico flexible insertada en la aguja.
Fármacos y Materiales: Se disolvió lipopolisacárido (LPS) (Serotipo:0127:B8) en solución salina tamponada con fosfato (PBS). Los inhibidores de PDE4 se utilizan preferentemente en forma de tamaño reducido (por ejemplo, micronizada), por ejemplo de acuerdo con el Ejemplo de Micronización dado anteriormente en la presente memoria descriptiva.
Para la administración en polvo seco del fármaco, el Ejemplo de Formulación de Polvo Seco dado anteriormente, que comprende fármaco y lactosa de calidad para inhalación, puede utilizarse de forma opcional. Una lactosa de calidad para inhalación adecuada que se puede tiene finos al 10% (10% de material por debajo de un tamaño de partícula de 15 μm (15 micrómetros) medido por el tamaño de partícula Malvern).
Pueden prepararse suspensiones húmedas del fármaco (acuosas) agregando el volumen requerido de vehículo al fármaco; el vehículo usado puede ser por ejemplo solución salina sola o en una mezcla de solución salina/Tween (por ejemplo, Tween 80 al 0,2%). La suspensión húmeda se sónica normalmente durante 10 minutos antes de utilizarse.
Preparación y dosificación con el inhibidor de PDE 4: Se anestesiaron ratas colocando los animales en una cámara Perspex sellada y exponiéndolas a una mezcla gaseosa de isofluorano (4,5%), óxido nitroso (3 litros·minuto−1) y oxígeno (1 litro·minuto−1). Una vez anestesiados, los animales se colocaron en una mesa de soporte de dosificación
i.t. de acero inoxidable. Se colocaron sobre su espalda en un ángulo de aproximadamente 35º. Una luz se hace incidir en ángulo contra la parte exterior de la garganta para inundar de luz la tráquea. La boca se abre y se visualiza la apertura de la vía respiratoria superior. El procedimiento varía para la administración de suspensión húmeda y polvo seco de los inhibidores de PDE4 como sigue:
Dosificación con una Suspensión Húmeda: Se introduce una cánula portex a través de una aguja de dosificación de metal sin punta que se ha insertado cuidadosamente en la tráquea de la rata. Los animales se dosificaron intratraquealmente con vehículo o inhibidor de PDE4 a través de la aguja de dosificación con una cánula interna nueva utilizada para cada grupo de fármaco diferente. La formulación se dosifica lentamente (aproximadamente 10 segundos) dentro de la tráquea utilizando una jeringuilla unida a la aguja de dosificación.
Dosificación con un Polvo Seco: El dispositivo de dosificación intratraqueal (una llave estéril de 3 vías, Vycon 876.00;
o insuflador de polvo seco Penn Century, DP-4) y la aguja se insertan dentro de la tráquea de la rata hasta un punto predeterminado establecido que se ubica aproximadamente 1 cm por encima de la bifurcación primaria. Otro operario mantiene la aguja en la posición especificada mientras que se suministra 2 x 4 ml de aire (usando un dispositivo de llave de 3 vías) a través de la llave de tres vías deprimiendo las jeringuillas (idealmente coincidiendo con la inspiración del animal), con el objetivo de expeler la cantidad de fármaco completa de la llave. (Alternativamente, se suministra 2 x 3 ml de aire usando un dispositivo de insuflador de polvo seco Penn Century.) Después de la dosificación, la aguja y la llave se retiran de las vías respiratorias y la llave se cierra para prevenir que cualquier fármaco retenido abandone la llave.
Después de dosificar con ya sea suspensión húmeda o polvo seco, los animales se retiran luego de la mesa y se observan constantemente hasta que se han recuperado de los efectos de la anestesia. Los animales se devuelven a las jaulas de alojamiento y se les da acceso libre a la comida y agua; se observan y se anota cualquier cambio de comportamiento inusual.
Exposición a LPS: Aproximadamente 2 horas después de la dosificación i.t. con control de vehículo o el inhibidor de PDE4, las ratas se colocan en contenedores Perspex sellados y se exponen a un aerosol de LPS (concentración del nebulizador 150 μg.ml−1 = aproximadamente 150 μg/ml) durante aproximadamente 15 minutos. Los aerosoles de LPS se generan mediante un nebulizador (DeVilbiss, Estados unidos) y estos se dirigen hacia el interior de la cámara de exposición Perspex. Después del período de 15 minutos de exposición con LPS, los animales se devuelven a las jaulas de alojamiento y se les deja acceso libre tanto a la comida como al agua.
[En una realización alternativa, las ratas pueden exponerse a LPS menos de 2 horas después de la dosificación i.t. (por ejemplo aproximadamente 30 minutos). En otra realización alternativa, las ratas pueden exponerse a LPS más de 2 horas (por ejemplo, de aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas) después de la dosificación i.t. mediante vehículo o inhibidor de PDE4, para probar si el inhibidor de PDE4 tiene o no una duración de acción prolongada (que no es esencial).]
Lavado broncoalveolar: Aproximadamente 4 horas después de la exposición con LPS se sacrifican los animales por sobredosis de pentobarbitona sódica (i.p.). La tráquea se canula con un tubo de polipropileno y se lavan los pulmones (se enjuagan) con 3 x 5 ml de solución salina tamponada con fosfato heparinizada (25 unidades·ml−1) (PBS).
Recuentos de células neutrófilas: Las muestras de lavado broncoalveolar (BAL) se centrifugan a aproximadamente 1300 rpm durante aproximadamente 7 minutos. El sobrenadante se retira y el sedimento celular resultante se resuspende en aproximadamente 1 ml de PBS. Un portaobjetos de células del fluido de resuspensión se prepara colocando aproximadamente 100 μl (aproximadamente 100 ul) de fluido BAL resuspendido en soportes de cytospin y luego se hacen girar a aproximadamente 5000 rpm durante 5 minutos. Los portaobjetos se dejan secar al aire y luego se tiñen con solución colorante Leishmans (aproximadamente 20 minutos) para permitir un recuento de células diferencial. Las células totales también se cuentan a partir de la resuspensión. A partir de estos dos recuentos, se determinan los números totales de neutrófilos en el BAL. Para una medición de la inhibición inducida por el inhibidor de PDE4 de la neutrofilia, se realiza una comparación del recuento de neutrófilos en ratas tratadas con vehículo y ratas tratadas con inhibidores de PDE4.
Variando la dosis del inhibidor de PDE4 utilizada en la etapa de dosificación (por ejemplo, 0,2 ó 0,1 mg de inhibidor PDE4 por kg de peso corporal, hasta por ejemplo 0,01 mg/kg), puede generarse una curva de respuesta a la dosis.
Ensayo 4 In Vivo. Evaluación del Índice Terapéutico de inhibidores de PDE 4 administrados oralmente en el hurón consciente
1.1 Materiales
Los siguientes materiales se pueden usar para estos estudios:
Se prepararon inhibidores de PDE4 para la administración oral (p.o.) disolviéndolos en un volumen fijo (aproximadamente 1 ml) de acetona y luego agregando cremophor aproximadamente al 20% del volumen final.
Se evapora la acetona dirigiendo un flujo de gas nitrógeno sobre la solución. Una vez que se elimina la acetona, la solución se completa hasta un volumen final con agua destilada.
Se disuelve LPS en solución salina tamponada con fosfato.
1.2 Animales
Hurones macho (Mustela Pulorius Furo, que pesaban 1 - 2 kg) se transportaron y se dejó que se aclimataran durante no menos de 7 días. La dieta comprende alimento en forma de gránulo de dieta C de SDS dado a demanda con alimento para gatos WhiskersTM dado 3 veces por semana.
A los animales se les suministra agua potable de calidad animal pasteurizada cambiada diariamente.
1.3 Protocolo(s) Experimental(es)
1.3.1 Dosificación con inhibidores de PDE4
Se administran oralmente (p.o.) inhibidores de PDE4, utilizando un volumen de dosis de aproximadamente 1 ml/kg. Se dejan en ayunas hurones durante una noche pero dejándoles libre acceso al agua. Los animales se dosifican oralmente con vehículo o inhibidor de PDE 4 utilizando una aguja de dosificación de aproximadamente 15 cm que se pasa hacia abajo por la parte posterior de la garganta hacia el esófago. Después de la dosificación, los animales se devuelven a las jaulas de alojamiento equipadas con puertas perspex para permitir la observación, y se les da acceso libre al agua. Los animales se observan constantemente y se registra cualquier episodio emético (náuseas y vómitos) o cambios de comportamiento. Se permite a los animales acceso al alimento 60 - 90 minutos después de la dosificación p.o.
1.3.2 Exposición a LPS
Aproximadamente treinta minutos después de la dosificación oral con el compuesto o control de vehículo, los hurones se colocan en contenedores perspex sellados y se exponen a un aerosol de LPS (aproximadamente 30 μg/ml = 30 ug/ml) durante 30 μg/ml 10 minutos. Los aerosoles de LPS se generan mediante un nebulizador (DeVilbiss, Estados Unidos) y este se dirige hacia el interior de la cámara de exposición perspex. Después de un período de 10 minutos de exposición, los animales se devuelven a las jaulas de alojamiento y se les deja libre acceso al agua, y en una etapa posterior, al alimento. La observación general de los animales continúa durante un período de al menos 2,5 horas después de la dosificación oral. Se registran todos los episodios eméticos y cambios de comportamiento.
1.3.3 Lavado broncoalveolar y recuentos celulares
Aproximadamente seis horas después de la exposición a LPS se sacrifican los animales por sobredosis de pentobarbitona sódica administrada intraperitonealmente. Se canula luego la tráquea con un tubo de polipropileno y se lavan dos veces los pulmones con aproximadamente 20 ml de solución salina tamponada con fosfato heparinizada (10 unidades/ml) (PBS). Las muestras de lavado broncoalveolar (BAL) se centrifugan a 1300 rpm durante aproximadamente 7 minutos. El sobrenadante se retira y el sedimento celular resultante se resuspende en aproximadamente 1 ml de PBS. Se prepara un frotis de células de fluido resuspendido y se tiñe con solución colorante Leishmans para permitir un recuento celular diferencial. Se hace un recuento de células totales utilizando la muestra resuspendida restante. A partir de esta, se determina el número total de neutrófilos en la muestra de BAL.
1.3.4 Lecturas farmacodinámicas Se registran los siguientes parámetros: a) % de inhibición de neutrofilia pulmonar inducida por LPS para determinar la dosis de inhibidor de PDE4 que da el
50% de inhibición (D50).
b) Episodios eméticos: el número de vómitos y arcadas se cuenta para determinar la dosis del inhibidor de PDE4 que da un 20% de incidencia de emesis (D20). c) Un índice terapéutico (TI), utilizando este ensayo, se calcula luego para cada inhibidor de PDE4 utilizando la
siguiente ecuación: Incidencia D20 de emesis de hurón Índice Terapéutico (TI) de hurón (D20/50) =
Inhibición D50 de neutrofilia de hurón
Se observa que el índice Terapéutico de Hurón (TI) (D20/D50) calculado utilizando este Ensayo 4 in vivo puede ser sustancialmente diferente a, y por ejemplo (sin estar limitado) puede ser sustancialmente inferior que, el TI de Rata (50/50) calculado utilizando los ensayos 1+2 de alimentación de pica e inflamación oral de rata.
Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitarse a las patentes y las solicitudes de patente, citadas en la presente memoria descriptiva se incorporan en el presente documento mediante referencia como si cada publicación individual estuviera indicada específica e individualmente para incorporarse mediante referencia en el presente documento como si se expusiera completamente.
EJEMPLOS
Los diversos aspectos de la invención serán ahora descritos mediante referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son meramente ilustrativos y no son para ser construidos como una limitación del alcance de la presente invención.
En este apartado, los “Intermedios” pueden representar las síntesis de los compuestos intermedios destinados para uso en la síntesis de uno más de los “Ejemplos”, y/o los “Intermedios” pueden representar las síntesis de compuestos intermedios que se pueden usar en la síntesis de compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos. Los “Ejemplos” son generalmente compuestos o sales ilustrativos de la invención, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos.
Abreviaturas utilizadas en la presente memoria descriptiva
AcOH: ácido acético
Ac2O: anhídrido acético BEMP: 2-t-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosfazina
BOC2O: Carbonato de ditercbutilo DMSO: dimetilsulfóxido DCM: diclorometano DMF: dimetilformamida
DIPEA: diisopropiletilamina (iPr2NEt) EDC: Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOAc: acetato de etilo Et2O: éter dietílico
Et3N: trietilamina EtOH: etanol HBTU: Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio HOBT: hidroxibenzotriazol = 1-hidroxibenzotriazol Reactivo de Lawesson: 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro PyBOP: Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio THF: Tetrahidrofurano TFA: ácido trifluoroacético HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento
h: horas min: minutos LCEM: cromatografía líquida / espectroscopia de masas RMN: resonancia magnética nuclear (en donde: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, dd = doblete de
dobletes, m = multiplete, H = número de protones) SPE: extracción en fase sólida TLC: cromatografía de capa fina
TRET tiempo de retención (por ejempo, de LCEM)
Tint: temperatura interna de la mezcla de reacción
Temperatura ambiente: ésta está normalmente en el intervalo de aproximadamente 18 a aproximadamente 25ºC a aproximadamente 25ºC.
Detalles experimentales generales: Procedimientos de máquina usados en la presente memoria descriptiva: LCEM (cromatografía líquida / espectroscopía de masas)
Espectrómetro de masas Waters ZQ que funciona en modo de electropulverización iónica positiva, intervalo de masas 100-1000 amu.
Longitud de onda UV: 215-330 nM
Columna: 3,3 cm x 4,6 mm ID (diámetro interno), 3 μm (3 micrómetro) ABZ + PLUS
Caudal: 3 ml/min
Volumen de inyección: 5 μl (5 microlitros)
Disolvente A: solución al 0,05% v/v de ácido fórmico en una mezcla de [acetonitrilo al 95% y agua al 5%]
Disolvente B: solución acuosa de [ácido fórmico al 0,1% v/v + 10 mMolar acetato de amonio]. Gradiente: las mezclas del Disolvente A y el Disolvente B se usan de acuerdo con los siguientes perfiles de gradiente (expresados como % de Solvente A en la mezcla): 0% de A/0,7 min, 0-100% de A/3,5 min, 100% de A/1,1 min, 100-0% de A/0,2 min.
Debería apreciarse que los tiempos de retención (TRET) indicados en la presente memoria descriptiva son variables de forma inherente (por ejemplo, la variabilidad puede ser aproximadamente +/- 0,2 min o más). La variabilidad puede surgir cuando por ejemplo las muestras se ensayan en diferentes máquinas Waters, o en la misma máquina Waters en diferentes momentos del día o en condiciones ligeramente diferentes, incluso cuando se usan el mismo tipo de columna e indénticas velocidades de caudal, volúmenes de inyección, disolventes y gradientes.
HPLC autoprep dirigida a las masas
La columna preparativa de HPLC utilizada generalmente es una Supelcosil ABZplus (10 cm x 2,12 cm de diámetro interno; tamaño de partícula 5 µm = 5 micrómetros) por ejemplo para eluyente que contiene ácido fórmico, o es una columna C18 (10 cm x 2,12 cm diámetro interno; tamaño de partícula 5 µm = 5 micrómetros) por ejemplo para eluyente que contiene ácido trifluoroacético. Un espectrómetro de masas unido al final de cada columna puede detectar picos que surgen de los compuestos eluidos.
Longitud de onda de UV: normalmente 200-320 nm
Caudal: 20 ml/min
Volumen de Inyección: de 0,5 a 1 ml;
Sistemas de gradientes: las mezclas del Disolvente A y el Disolvente B se usan de acuerdo con una elección de 5 perfiles de gradiente genéricos (expresados como % de Disolvente B en la mezcla), que varían comenzando desde el 0% al 50% de Disolvente B, acabando todos al 100% del Disolvente B para asegurar la elución total. Por lo general, se han usado dos sistemas de disolvente alternativos, el Procedimiento 1 y el Procedimiento 2:
Procedimiento 1
Disolvente A : solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % v/v Disolvente B : solución de ácido fórmico al 0,05% v/v en una mezcla de [acetonitrilo al 95% y agua al 5%] Se piesa que los compuestos aislados por este procedimiento se pueden aislar algunas veces en forma de sales de
formiato.
Procedimiento 2
Disolvente A: solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1% v/v Disolvente B: solución de ácido trifluoroacético al 0,1% v/v en acetonitrilo Se piesa que los compuestos aislados por este procedimiento se pueden aislar algunas veces en forma de sales de
trifluoroacetato.
Intermedios y Ejemplos
Los reactivos no detallados en el texto más adelante están normalmente disponibles en el mercado de proveedores de compuestos químicos como por ejemplo proceedores establecidos, tales como Sigma-Aldrich. Las direcciones y/o detalles de contacto de los proveedores para algunos de los materiales de partida mencionados en intermedios y ejemplos más adelante o los Ensayos anteriores, o proceedores de compuestos químicos en general, son como sigue:
-AB Chem, Inc., 547 Davignon, Dollard-des-Ormeaux, Quebec, H9B 1Y4, Canadá
-ABCR GmbH & CO. KG, P.O. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe, Alemania
-Albemarle Corporation, 451 Florida Street, Baton Rouge, LA 70801, Estados Unidos; o Albemarle Europe SPRL, Parc Scientific de LLN, Rue du Bosquet 9, B-1348 Louvain-la-Neuve, Bélgica
-ACB Blocks Ltd; Kolokolnikov Per, 9/10 Building 2, Moscú, 103045, Rusia
-Aceto Color Intermediates (nombre del catálogo), Aceto Corporation, One Hollow Lane, Lake Success, NY, 110421215, Estados Unidos
-Acros Organics, A Division of Fisher Scientific Company, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, Estados Unidos
-Apin Chemicals Ltd., 82 C Milton Park, Abingdon, Oxon OX14 4RY, Reino Unido
-Apollo Scientific Ltd., Unit 1A, Bingswood Industrial Estate, Whaley Bridge, Derbyshire SK23 7LY, Reino Unido
-
Aldrich (nombre del catálogo), Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, Reino Unido, teléfono: +44 1202 733114; Fax: +44 1202 715460; ukcustsv@eurnotes.sial.com; or
-
Aldrich (nombre del catálogo), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, Estados Unidos; teléfono: +1-314-771-5765; fax: +1-314-771-5757; custserv@sial.com; o
-
Aldrich (nombre del catálogo), Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Munich, Alemania; teléfono: +49 89 6513 0; Fax: +49 89 6513 1169; deorders@eurnotes.sial.com.
-Alfa Aesar, A Johnson Matthey Company, 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-8099, Estados Unidos
-Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, Reino Unido
-Arch Corporation, 100 Jersey Avenue, Building D, New Brunswick, NJ08901, Estados Unidos
-Array Biopharma Inc., 1885 33rd Street, Boulder, CO 80301, Estados Unidos
-Art-Chem GmbH: (a) Lininsky prospect 47, Moscú 119991, Rusia, o (b) Campus Berlin-Buch, Haus B55, Robert-Roessle Strasse 10, 13125 Berlín, Alemania
-AstaTech, Inc., 8301 Torresdale Ave., 19C, Philadelphia, PA 19136, Estados Unidos
-Austin Chemical Company, Inc., 1565 Barclay Blvd., Buffalo Grove, IL 60089, Estados Unidos
-Avocado Research, Shore Road, Port of Heysham Industrial Park, Heysham, Lancashire LA3 2XY, Reino Unido
-Bayer AG, Business Group Basic and Fine Chemicals, D-51368 Leverkusen, Alemania
-Berk Univar plc, Berk House, P.O.Box 56, Basing View, Basingstoke, Hants RG21 2E6, Reino Unido
-Bionet Research Ltd; Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ UK
-Butt Park Ltd., Braysdown Works, Peasedown St. John, Bath BA2 8LL, Reino Unido
-Chemical Building Blocks (nombre del catálogo), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, París, F-75016, Francia
-ChemBridge Europe, 4 Clark’s Hill Rise, Hampton Wood, Evesham, Worcestershire WR11 6FW, Reino Unido
-ChemService Inc., P.O.Box 3108, West Chester, PA 19381, Estados Unidos
-CiventiChem, PO Box 12041, Research Triangle Park, NC 27709, Estados Unidos
-Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, Estados Unidos
-Dynamit Nobel GmbH, Alemania; también disponible de: Seville Whittle Ltd (agentres del Reino Unido de Dynamit Nobel), Vickers Street, Manchester M40 8EF, Reino Unido
-E. Merck, Alemania; o E. Merck (Merck Ltd), Hunter Boulevard, Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN, Reino Unido
-Enamine, 23 A. Motrosova Street, Kiev 01103, Ucrania
-Esprit Chemical Company, Esprit Plaza, 7680 Matoaka Road, Sarasota, FL 34243, Estados Unidos
-Exploratory Library (nombre del catálogo), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, Francia
-Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25, P.O. Box 260, CH-9471 Buchs, Suiza
-Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, Reino Unido
-Heterocyclic Compounds Catalog (Florida Center for Heterocyclic Compounds, University of Florida, PO Box117200, Gainsville, FL 32611-7200 Estados Unidos
-ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Avenue, Costa Mesa, CA 92626, Estados Unidos
-Interchim Intermediates (nombre del catálogo), Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex, 03103, Francia
-Key Organics Ltd., 3, Highfield Indusrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, Reino Unido
-Lancaster Synthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire LA3 3DY, Reino Unido
-Manchester Organics Ltd., Unit 2, Ashville Industrial Estate, Sutton Weaver, Runcorn, Cheshire WA7 3PF, Reino Unido
-Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, Estados Unidos
-
Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW, Reino Unido
-
Maybridge Combichem (nombre del catálogo), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW, Reino Unido
-
Maybridge Reactive Intermediates (nombre del catálogo), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW, Reino Unido
-MicroChemistry Building Blocks (nombre del catálogo), MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscow, 111123, Rusia
-Miteni S.p.A., Via Mecenate 90, Milano, 20138, Italia
-Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, Estados Unidos
-N.D. Zelinsky Institute, Organic Chemistry, Leninsky prospect 47, 117913 Moscow B-334, Rusia
-Oakwood Products Inc., 1741, Old Dunbar Road, West Columbia, SC, 29172, Estados Unidos
-OmegaChem Inc., 8800, Boulevard de la Rive Sud, Levis, PQ, G6V 9H1, Canadá
-Optimer Building Block (nombre del catálogo), Array BioPharma, 3200 Walnut Street, Boulder, CO 80301, Estados Unidos
-Peakdale Molecular Ltd., Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak SK23 OPG, Reino Unido
-Pfaltz & Bauer, Inc., 172 East Aurora Street, Waterbury, CT 06708, Estados Unidos
-Rare Chemicals (nombre del catálogo), Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6, 24214 Gettorf, Alemania
-SALOR (nombre del catálogo) (Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals), Aldrich Chemical Company Inc, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, Estados Unidos
-Sigma (nombre del catálogo), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, Estados Unidos; véase "Aldrich" arriba para otras direcciones fuera de EE.UU. y otros detalles de contracto
-SIGMA-RBI, One Strathmore Road, Natick, MA 01760-1312, Estados Unidos
-Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40, Kassel, D-34132, Alemania
-Syngene International Pvt Ltd, Hebbagodi, Hosur Road, Bangalore, India.
-TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland, OR 97203, Estados Unidos
-TimTec Corporation (por ejemplo "TimTec Overseas Stock"), 100 Interchange Boulevard, Newark, DE 19711, Estados Unidos
-"TimTec Building Blocks A o B", o "TimTec Stock Library", TimTec, Inc., P O Box 8941, Newark, DE 19714-8941, Estados Unidos
-Trans World Chemicals, Inc., 14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, Estados Unidos
-Ubichem PLC, Mayflower Close, Chandlers Ford Industrial Estate, Eastleigh, Hampshire S053 4AR, Reino Unido
-Ultrafine (UFC Ltd.), Synergy House, Guildhall Close, Manchester Science Park, Manchester M15 6SY, Reino Unido
INTERMEDIOS Intermedio 1 4-cloro-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
imagen1
Se disolvió propanoilpropandioato de dietilo que es Et-C(O)-C(CO2Et)2 [por ejemplo véase J. Org. Chem., (1976), 41 (24), 3857] (2,74 g) en cloruro de fosforilo (30 ml), se añadió tributilamina (3 ml) de forma prudente, y la mezcla se calentó a 110˚C durante 5 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida eliminando cloruro de fosforilo, y el
5 residuo se disolvió en éter dietílico (aproximadamente 20 ml) y se añadió n-hexano hasta que se formaron dos fases. La fase superior (éter dietílico) se recogió y el procedimiento de extracción éter dietílico / hexano se repitió dos veces más. Los extractos de éter combinados se lavaron con una solución HCl 1 N (2 x 50 ml), solución de hidróxido de sodio 1 N y agua, y se secaron y evaporaron proporcionando (1-cloropropiliden)propanodioato de dietilo (1,61g). LCEM mostró MH+ = 235; TRET = 3,21 min.
10 Una mezcla de (1-cloropropiliden)propanodioato de dietilo (1,61g) y 1-etil-1H-pirazol-5-amina (0,755g) [por ejemplo disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., Albemarle Corporation, Art-Chem GmbH, Enamine y/o TimTec Corporation] en tolueno (40 ml) se trató con trietilamina (1,8 ml) y la mezcla se calentó a 120˚C durante 16h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en cloruro de fosforilo (50 ml) y se calentó a 110˚C durante toda la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida eliminando el cloruro de fosforilo, y el residuo se
15 repartió entre acetato de etilo y solución de hidrógeno de sodio saturada acuosa. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó sobre un cartucho SPE (sílice; 50 g) eluyendo con acetato al 5% en ciclohexano proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (1,22 g). LCEM mostró MH+ = 282; TRET = 3,40 min.
Intermedio 1 (Síntesis B alternativa) 4-cloro-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de Etilo
20
imagen1
Se añadió trietilamina (230 ml) gota a gota a una mezcla de (1-cloropropiliden)propanodioato de dietilo (208 g) y 1etil-1H-pirazol-5-amina (101 g) en tolueno (2,65 l). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se calentó bajo reflujo en oxicloruro de fósforo 25 (POCl3, 2,65 l) durante 16 horas. El exceso de oxicloruro de fósforo se eliminó bajo presión reducida y la mezcla enfriada se vertió en una mezcla de solución de NaHCO3 acuosa saturada (4 l) y EtOAc (1,5 l). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2x1 l). Los extractos combinados de EtOAc se lavaron con solución de NaHCO3 acuosa saturada (2 x 2 l) y se secaron (Na2SO4). La evaporación del disolvente bajo presión reducida proporcionó el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice,
30 malla 60-120, 3,5 kg), eluyendo con EtOAc al 3% en hexano. Las fracciones que contienen el producto se reunieron y se evaporaron proporcionando el compuesto del título.
Intermedio 2 1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
imagen1
Se disolvió 4-cloro-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (0,50 g) (por ejemplo este puede ser 35 como se preparó en el Intermedio 1) en 1-metil-2-pirrolidinona (5 ml) y se trató con clorhidrato de tetrahidro-2H-piran4-amina (0,49 g) [por ejemplo este puede ser como se preparó en el Intermedio 52A, véase a continuación] y DIPEA
(0,60 ml) a 120˚C durante toda la noche. La mezcla se dejó enfriar y se repartió entre acetato de etilo (3 x 50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó en un cartucho cartucho SPE (por ejemplo la fase sólida puede ser aproximadamente 20 g o aproximadamente 50 g; por ejemplo puede ser sílice) eluyendo con acetato de etilo del 5% al 20% en ciclohexano proporcionando el compuesto del título
5 en forma de un sólido amarillo claro (0,413 g). LCEM mostró MH+ = 347; TRET = 3,05 min.
Intermedio 2 (Síntesis B alternativa) 1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5carboxilato de etilo
imagen1
A una solución de 4-cloro-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (36 g, 127,8 mmol) (que puede
10 ser por ejemplo como se preparó en el Intermedio 1) en 1-metil-2-pirrolidinona (300ml) se añadió DIPEA (44,5 ml, 255,6 mmol). Se añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (por ejemplo disponible de Peakdale y/o Combi-Blocks Inc., 15,5 g, 153,3 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 115˚C con agitación durante toda la noche. La mezcla enfriada se vertió en agua (1200 ml), que puede formar una mezcla oleosa. Ésta se extrajo con EtOAc (4 x 250 ml), y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (50 ml), solución LiCl al 5% acusosa (50 ml), se secaron
15 (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por medio de gel de sílice (1kg) cromatografía eluyendo con 2:1 ciclohexano:EtOAc (6000 ml) seguido de 1:1 ciclohexano:EtOAc (3000 ml). Las fracciones que contienen el producto se reunieron y se evaporaron proporcionando el compuesto del título.
Intermedio 3 [1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
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20 Una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1 M en diclorometano (80 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de 1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (13,80 g) [por ejemplo véase el Intermedio 32 y/o Ejemplo 3 del documento WO 2004/024728 A2, y/o el Intermedio 4 del documento WO 2005/058892 A1] en diclorometano (75 ml) a 0˚C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción se mantuvo por debajo de 5˚C durante la adición, y después se agitó a aproximadamente 0˚C. La mezcla de
25 la reacción se inactivó después por medio de la adición de tartrato de sodio y de potasio acuoso (solución al 10%), diuido con agua (150ml) y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 250 ml) y los compuestos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se dividió en tres perciones y cada porción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 100% en ciclohexano seguido de metanol en acetato de etilo del 0% al 20%, y
30 las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10,29 g). LCEM mostró MH+ = 277;TRET= 1,81min.
Intermedio 4 [1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
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El Intermedio 4 se preparó de forma análoga al Intermedio 3 a partir de 1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo [por ejemplo véase el documento WO 2004/024728]. LCEM 5 mostró MH+ 291; TRET = 1,76min.
Intermedio 5 [1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
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El Intermedio 5 se preparó de forma análoga al Intermedio 3 a partir de 1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 2).
10 Una síntesis específica del Intermedio 5:
Se realizaron dos reacciones. La primera reacción fue como sigue: A 1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (7,5 g) (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 2) en diclorometano (75 ml) bajo nitrógeno a 0 ˚C se añadió una solución de hidruro de diisobutialuminio en tolueno (1,5 M, 43 ml), gota a gota, manteniendo la temperatura a 0 ˚C. La adición duró 9,5 min. La agitación a 0 ˚C se continuó 15 durante 30 min; después se inactivó la reacción con solución tartrato de sodio y de potasio acuosa saturada (30ml). Tuvo lugar mucha efervescencia. La mezcla gelificó, lo que hizo más difícil el tratamiento. Se añadió acetato de etilo y agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron proporcionando un sólido blanco (6,13 g). La segunda reacción duplicada fue por lo general la misma (también usando una adición de 9,5 min), y proporcionó 6,59
20 g de producto. Los dos lotes de producto de cada reaccción se disolvieron cada uno en cloroformo y se filtraron. Las soluciones de cada reacción duplicada se combinaron y después se evaporaron proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12,57g). LCEM mostró MH+ 305; TRET = 1,84min.
Intermedio 5 (Síntesis B Alternativa) [1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5il]metanol
25
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Intermedio 5 (Síntesis alternativa B) Esquema del procedimiento Intermedio 5 (Síntesis alternativa B) Resumen del procedimiento
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Nota: Todo o la mayor parte de este procedimiento se lleva a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. Todos los pesos, volúmenes y equivalentes se refieren a 1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5carboxilato de etilo.
A una solución agitada de borohidruro de litio (3 eq, 4,34 vol, 2M en THF) y tolueno (4 vol.) a 64-68 ˚C, se añadió una solución de 1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (1 peso) en THF (1vol) y metanol (9 eq, 1,05 vol) durante 2.5 horas. La reacción se monitorizó por HPLC y se completó de forma típica 60 minutos después de la adición. La mezcla de la reacción se enfrió después por debajo de 20±3˚C y se añadió agua (3 vol) gota agota durante 20 min seguido de NaOH 10,8M (6,0 vol) (gota a gota durante 10 min), asegurándose que la temperatura permanece por debajo de 40˚C. Después se ajusta la temperatura de la reacción a 40±3˚C y se agitó enérgicamente durante al menos 90 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se transfirió a un frasco Schott. Se añadió agua a la fase orgánica (2,5 vol) seguido de NaOH (10,8 M, 2 vol), la bifase se agitó enérgicamente a 40˚C durante al menos 30 minutos. La fase orgánica se volvió a separar y la solución orgánica se concentró in vacuo a 3 vol, y el producto precipitó en forma de un sólido amarillo. Después se añadió tolueno (3 vol) y la suspensión se volvió a concentrar in vacuo a 3 vol. Después la suspensión se enfrió a 10±3˚C y se envejeció durante al menos 30 min. Después se filtró el sólido y se lavó con tolueno (3 vol). Después el producto se secó in vacuo a 45˚C a temperatura constante.
Intermedio 5 (Síntesis alternativa B) Procedimiento (se puede desarrollar en un equipo de 1,0 l o 10,0 l)
Nota: Todo o la mayor parte de este procedimiento se lleva a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. Todos los pesos, volúmenes y equivalentes se refieren a 1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5carboxilato de etilo.
1.
Purgar el recipiente con nitrógeno.
2.
Cargar tolueno (4 vol) al recipiente, marcar 3 volúmenes durante la adición.
3.
Cargar LiBH4 (2M en THF, 4,34 vol) al recipiente.
4.
Calentar el contenido a 64-68 ˚C.
5.
Cargar un frasco Schott con 1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (1 peso), añadir THF (1 vol) y MeOH (1,05 vol) y agitar disolviendo el contenido.
6.
Añadir la solución de la etapa 5 a la solución de LiBH4 a través de una bomba peristáltica equipada con un tubo de silicona durante 2,5 horas. Mantener Tint a 64-68 ˚C.
7.
Agitar la mezcla durante 50-70 minutos a 64-68 ˚C.
8.
Tomar una muestra de la reacción y comprobar que se ha completado por medio de HPLC genérica (típicamente completan a 60 minutos). La reacción se puede mantener a 20˚C durante toda la noche en este punto. No calentar la reacción más de 70 minutos; empezar a enfriar a los 70 minutos.
9.
Enfriar el contenido del recipiente a 20±3 ˚C, añadir agua (3 vol) al recipiente a través de una bomba peristáltica equipada con un tubo de silicona durante al menos 20 minutos. Asegurar Tint <40 ˚C.
10.
Ajustar el contenido a 20 ± 3ºC y añadir hidróxido de sodio 10,8 M (6,0 vol) al recipiente a través de una bomba peristáltica equipada con un tubo de silicona durante 10 minutos, agitar enérgicamente.
11.
Ajustar el contenido a 40 ± 3ºC y agitar durante al menos 90 minutos, después dejar que las fases se separen (separación < 3 minutos).
12.
Retirar la fase acuosa del fondo del recipiente. La fase orgánica se puede mantener en este punto a 20ºC durante toda la noche.
13.
Añadir agua (2,5 vol) y NaOH (10,8M, 2 vol) a la fase orgánica, agitar a bifase durante al menos 30 minutos a 40˚C y después dejar que las fases se separen.
5 14. Retirar la fase acuosa del fondo del recipiente.
15.
Concentrar el contenido del recipiente a 3 vol usando destilación al vacío.
16.
Añadir tolueno al recipiente (3 vol) y reconcentrar el contenido a 3 vol a través de destilación al vacío.
17.
Enfriar el contenido a 10 ± 3ºC y agitar durante al menos 30 minutos. El lote se puede mantener durante toda la noche en este punto.
10 18. Filtrar el producto y lavar la torta con tolueno (1 x 3 vol) antes de aspirar la torta, secar (los tiempos de filtración son ambos inferiores a 2 minutos).
19.
Transferir el producto a un horno de secado y secar a temperatura constante a 45-50ºC bajo vacío (completar el secado en menos de 24 horas).
20.
Se obtiene un sólido amarillo de [1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol.
15 21. Para la disposición de la fase acuosa, la fase acuosa de la anterior etapa 12 y 14 se puede cargar a un recipiente y el contenido ajustar a 10±3˚C. La solución agitada se acidifica usando H2SO4 5 M (11 vol) que se añade durante aproximadamente 1 hora (precaución, exotérmica). Comprobar pH <3.
Intermedio 6 5-(clorometil)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
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20 Se trató [1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (80mg) (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 3 de Referencia) con cloruro de tionilo (1 ml), se calentó a 80˚C durante 1 h y después se dejó enfriar. La solución naranja se evaporó hasta que se secó y el residuo se azeotropó con tolueno (2 x 5 ml) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma marrón. LCEM del compuesto en metanol mostró MH+ 291; TRET = 1,90 min que se corresponde con el derivado de 5-(clorometil)-pirazolo[3,4-b]piridina que se
25 hace reaccionar con el metanol durante LCEM proporcionando el correspondiente derivado de 5-(metoximetil)pirazolo[3,4-b]piridina.
Intermedio 7 5-(clorometil)-1-etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
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El Intermedio 7 se preparó de forma análoga al Intermedio 6 a partir del Intermedio 4. LCEM del compuesto en
30 metanol mostró MH+ 305; TRET = 1,89 min que se corresponde con el derivado de 5-(clorometil)-pirazolo[3,4b]piridina que se hace reaccionar con el metanol durante LCEM proporcionando el correspondiente derivado de 5(metoximetil)-pirazolo[3,4-b]piridina
Intermedio 8 5-(clorometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
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El Intermedio 8 se preparó de forma análoga al Intermedio 6 a partir de [1,6-dietil-4-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 5).
5 Una síntesis específica del Intermedio 8:
[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (0,120 g) (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 5) se trató con cloruro de tionilo (1,5 ml), y la solución se calentó a 80˚C durante 1,5 h y después se dejó enfriar. La mezcla de la reacción se concentró hasta que se secó y después se azeotropó con tolueno (5 ml) dejando el compuesto del título.
10 Intermedio 9 1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbaldehído
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Clorocromato de priridinio (PCC) (3,90 g) y acetato de sodio (0,297 g) se suspendieron en diclorometano (15 ml) y se añadió una solución del Intermedio 3 (1,0 g) en diclorometano (15 ml) en una porción con agitación. Después de 2,5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con éter dietílico (30 ml) y se decantó el 15 sobrenadante de la goma oscura. La goma insoluble se lavó con 1:1 diclorometano/éter dietílico (3 x 30 ml). El sobrenadante y los lavados orgánicos se combinaron y se evaporaron proporcionando un aceite naranja (1,015 g) que se disolvió en diclorometano (5 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (sílice; 20g). El cartucho se eluyó con un gradiente de acetato de etilo al 20% - 100% en éter de petróleo. Las fracciones que contienen el material deseado se combinaron y se concentraron in vacuo proporcionando el Intermedio 9 en forma de un sólido cristalino color crema
20 (0,59 g). LCEM mostró MH+ = 275; TRET = 2,38 min.
Intermedio 10 1-Etil-5-{[(fenilmetil)imino]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
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Se añadió bencilamina (0 - 37 ml) a una solución agitada del Intermedio 9 (0,467 g) en etanol (20 ml) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 18h. La mezcla de la reacción se evaporó después, y el aceite residual se
25 disolvió en diclorometano (10 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (sílice; 10g). El cartucho se eluyó con un gradiente de acetato de etilo al 33%, 50% y 100% éter de petróleo. Las fracciones que contienen el material deseado se combinaron y se concentraron in vacuo proporcionando el Intermedio 10 en forma de un aceite incoloro (0,62 g). LCEM mostró MH+ = 364; TRET = 3,13 min.
Intermedio 11 5-(azidometil)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
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[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (0,552 g) (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 3) se trató con cloruro de tienilo (2 ml, exceso) y la solución se calentó a 80˚C 5 durante 2 horas y después se dejó enfriar. El cloruro de tionilo se evaporó y el sólido resultante se azeotropó con tolueno (2 x 5 ml) dejando un sólido amarillo.
Una solución de este sólido, que se supone que es 5-(clorometil)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo [3,4b]piridin-4-amina, (50 mg) en dimetilsulfóxido anhidro (0,20 ml) se trató con azida de litio (9 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Una porción adicional de azida de litio (15 mg) se añadió después, y
10 después de otro día de agitación a temperatura ambiente, se añadió agua (0,25 ml). La solución se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba (6 ml) después se soplaron hasta que se secaron dejando una goma incolora transparente. Esto se disolvió en diclorometano (0,5 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (sílice; 1g). el cartucho se eluyó con acetato de etilo al 50% en ciclohexano y las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se soplaron hasta que se secaron
15 proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora transparente (10 mg). LCEM mostró MH+ = 302; TRET = 2,06 min.
Intermedio 12 5-(azidometil)-1-etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
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El Intermedio 12 se preparó de forma análoga al Intermedio 11 a partir del Intermedio 7. LCEM mostró MH+ = 316; 20 TRET = 2,00 min.
Intermedio 13 5-(azidometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
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Se piensa que el Intermedio 13 se puede preparar de forma análoga al Intermedio 11 a partir de 5-(clorometil)-1,6dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (por ejemplo que puede ser como se preparó en el
25 Intermedio 8).
Una síntesis específica del Intermedio 13:
A [1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (12,57 g) (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 5) se añadió cloruro de tionilo (51 ml; 83,6 g) y la mezcla se calentó a 80 ˚C. Se produjo efervescencia durante la adición, y la mezcla de la reacción se volvió amarilla, y después roja al calentamiento. Después de 5 h el exceso de cloruro de tionilo se eliminó en un evaporador y el residuo color rojo vino se azeotropó con tolueno (75 ml) dejando un residuo que contiene 5-(clorometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran4-il)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina.
Este residuo se disolvió en DMF (100 ml) y se trató con azida de sodio (4,0 g) y la mezcla se agitó a temperatura
5 ambiente durante toda la noche. Se añadió agua, seguido de una solución de hidróxido de sodio 2 M ajustando un pH de aproximadamente 3,5 a un pH de aproximadamente 8. Se añadió acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Después los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución de cloruro de litio acuosa y salmuera, y se secaron y se evaporaron proporcionando un aceite naranja - marrón que se sometió a alto vacío. Esto se purificó por cromatografía en columna usando 400 ml de gel de sílice
10 7734 eluyendo con una mezcla 3 : 2 de ciclohexano : acetato de etilo, y se recogieron las fracciones que contienen una mezcla de los dos productos (como se midió por TLC) y se redujeron proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite dorado que comenzó a cristalizar bajo vacío alto (9,74 g). LCEM mostró MH+ = 330; TRET = 2,30 min.
Intermedio 14 5-(aminometil)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
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15
Una solución de 5-(azidometil)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (0,351 g) (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 11 de referencia) en etanol (30 ml) se añadió a paladio sobre carbono al 5% (húmedo) (0,050 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró primero sobre un filtro de fibra de vidrio y después a través de un lecho
20 de celita, que se lavó después con etanol (aproximadamente 50 ml). El filtrado combinado y los lavados se evaporaron hasta que se secaron proporcionando el compuesto del título en forma de una goma verde sucia (0,318 g). LCEM mostró MH+ = 276; TRET = 1,63 min.
Intermedio 15 5-(aminometil)-1-etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
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25 El Intermedio 15 se preparó de forma análoga al Intermedio 14 a partir del Intermedio 12. LCEM mostró MH+ = 290; TRET = 1,52 min.
Intermedio 16 5-(aminometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
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Se piensa que el Intermedio 16 se puede preparar, de forma análoga al Intermedio 14, a partir de 5-(azidometil)-1,630 dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 13).
Una síntesis específica del Intermedio 16:
A paladio sobre carbono al 10% en peso (0,4 g) se añadió etanol (10 ml) seguido de 5-(azidometil)-1,6-dietil-N(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (4g) (por ejemplo Intermedio 13) en etanol (90 ml) en un matraz de hidrogenación. La mezcla se hidrogenó después a temperatura ambiente y presión atmosférica con
5 agitación durante toda la noche. Después, el catalizador de paladio sobre carbono se filtró dos veces proporcionando una solución. El disolvente se retiró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido gris (2,59g). LCEM mostró MH+ = 304; TRET = 1,63 min.
Intermedio 16A Clorhidrato de 5-(aminometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4amina
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Intermedio 16A Esquema del procedimiento:
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Intermedio 16A Resumen del procedimiento
15 Nota: Todo o parte de este procedimiento se lleva a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno.
[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 5, por ejemplo Síntesis alternativa B del mismo) se suspendió en anisol y se trató con ácido bencenosulfónico. Esta suspensión se envejeció a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloruro de tionilo a aproximadamente 20ºC durante 20 minutos, y se agitó durante 20 minutos. Después se tomó muestras de la 20 reacción para HPLC. La solución resultante de bencenosulfonato de 5-(clorometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran
4il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina se trató con tolueno y después se colocó bajo vacío medio (100 mbar) eliminando cloruro de hidrógeno y dióxido de azufre, después se aumentó el (50 mbar) azeotropando el exceso de cloruro de tionilo y tolueno.
Esta solución de bencenosulfonato de 5-(clorometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4amina se añadió a una solución de hexametildisilazida de litio (LiHMDS) en tetrahidrofurano a 35ºC - 40ºC durante aproximadamente una hora y la reacción se completó normalmente después de otros 10 minutos.
La mezcla se enfrió a 10ºC y se añadió ácido clorhídrico (5 M). Las fases se separaron y la fase acuosa inferior se transfirió de vuelta al recipiente, y se descartó la fase orgánica. Se añadió Metil-THF (metiltetrahidrofurano) y después la mezcla bifásica se ajustó a pH >13 con solución de hidróxido de sodio (10 M). Las fases se separaron y la fase acuosa inferior se volvió a extraer con Metil-THF adicional. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera.
La cantidad de la 5-(aminometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina desea da se cuantificó a través de un medidor del rendimiento, y se añadió una cantidad apropiada de ácido concentrado a 55ºC - 60ºC. La suspensión se mantuvo durante 2 horas a aproximadamente 50ºC, y después se enfrió a 10ºC durante 3 horas y se mantuvo a esta temperatura durante al menos 3 horas.
La suspensión se filtró y se lavó con metil-THF y se secó a 60˚C a peso constante o temperatura discontinua, proporcionando clorhidrato de 5-(aminometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (Intermedio 16A).
Intermedio 16A Procedimiento detallado: (se puede desarrollar en un equipo de 1,0 /10 l)
Nota: Todo o la mayor parte de este procedimiento se lleva a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno.
1.
[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (1 peso) se suspende en anisol (6 vol) a 20ºC - 25ºC.
2.
Se añade ácido bencenosulfónico (1 equivalente, 0,52 peso).
3.
La temperatura se ajusta a 20ºC - 25ºC y la reacción se envejece durante 30 minutos.
4.
Se añade cloruro de tionilo (1,15 equivalentes, 0,45 peso, 0,275 vol) durante aproximadamente 20 minutos a 20ºC
-25ºC.
5.
Se usa anisol (0,25 vol) para lavar la línea.
6.
Se toma una muestra después de 20 minutos a 20ºC - 25ºC. La reacción se considera completa cuando permanece <4% de [1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol cuando se compara al derivado de 5-(metoximetil)-pirazolo[3,4-b]piridina derivado de una inactivación en metanol de bencenosulfonato de 5-(clorometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina.
7.
Se observa el volumen de carga del recipiente, y se añade tolueno (2 vol).
8.
La mezcla se calienta a una temperatura de camisa de 40ºC y se mantiene bajo vacío moderado (10000 pascales (100 mbar)) durante 1 hora con agitación.
9.
Se aumenta el vacío a aproximadamente 5000 pascales (50 mbar) y se destila el contenido a un volumen marcado anterior (aproximadamente 7,5 vol). El contenido no debería calentarse por encima de 50ºC. (Tiempo de destilación aproximadamente 80 minutos, p = 4500 - 5000 pascales (45 - 50 mbar), Tint = 20ºC - 48˚C.)
10.
La mezcla de la reacción se enfría a 20 ºC - 25˚C y se puede mantener en este punto.
11.
Esta mezcla (anterior etapa 10) se añade hexametildisilazida de litio en THF (1,2 6M en THF, 6,51 vol, 5,73 peso) durante 60 - 70 minutos a 35ºC - 40˚C.
12.
Se toma una muestra después de otros 10 minutos a 35 ºC - 40ºC. La reacción se considera completa si <4% del derivado 5-(metoximetil)-pirazolo[3,4-b]piridina se ve en relación con una 5-(aminometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (después de inactivación en metanol) por HPLC.
13.
La mezcla se enfría a 10ºC y se añade ácido clorhídrico (5 M, 3,.6 vol) durante 20 minutos. Las fases se agitan enérgicamente durante 10 minutos.
14.
La fase acuosa inferior se retiene, y la fase superior de anisol se descarta. El lote se puede mantener a 20ºC -
25ºC en este punto.
15.
La fase acuosa marrón se trata con metil-tetrahidrofurano (8 vol).
16.
Se añade una solución de hidróxido de sodio (aproximadamente 1,8 vol, 10 M) a la mezcla bifásica
proporcionando una fase acuosa resultante con pH >13. La temperatura se eleva a 30ºC y la mezcla se agita 5 enérgicamente durante 20 minutos (tiempo de separación de 5 minutos en equipo CLR 10 l).
17. Las fases se separaron y la fase acuosa inferior (amarilla) se vuelve a laver con metil-tetrahidrofurano (2 vol). Se toma una muestra de la fase acuosa y se analiza para detectar 5-(aminometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina residual antes de estar a disposición.
18. Se añade salmuera (NaCl al 15% p/p, 2 vol) a las fases orgánicas marrones combinadas. La bifase se agita 10 enérgicamente a 30ºC y se separa. Se retira la fase acuosa inferior.
19.
El volumen de la fase orgánica se mide y se toma una muestra. El sistema de medición de rendimiento se usa determinando la cantidad absoluta de 5-(aminometil)-1,6-dietil-N (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4amina presente.
20.
La mezcla de reacción se calienta a 55ºC - 60ºC y se trata con ácido clorhídrico concentrado [1,03 equivalentes
15 en relación con 5-(aminometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina presente, aproximadamente 0,24 - 0,30 vol].
21.
La mezcla se envejece a 50ºC - 55ºC durante 2 horas y después se enfría a 5ºC - 10ºC durante 3 horas.
22.
La mezcla se envejece a 5ºC - 10ºC durante al menos 3 horas.
23.
La mezcla se filtra y se lava con metil-THF (2 x 2 vol). Se mantienen las aguas madres hasta que se obtiene un
20 peso seco y rendimiento del producto. (Los tiempos de filtración son menores de 90 segundos en una escala de aproximadamente 700 g.)
24. La torta sólida color crema se seca en un horno de vacía a 60ºC a temperatura constante.
Intermedio 17: 4-cloro-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
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25 Una mezcla de 5-amino-1-etilpirazol (1,614 g, 14,5 mmol) y 2-(1-etoxietiliden)malonato de dietilo [J. Am. Chem. Soc., 1931, 53, 1836] (3,68 g) se calentó a 150ºC en condiciones Dean Stark durante 5 horas. Se añadió cuidadosamente oxicloruro de fósforo (25 ml) a la mezcla y la solución resultante se calentó a 130ºC bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla se concentró in vacuo y el aceite residual se añadió cuidadosamente, con enfriamiento a agua. (100 ml).
La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron
30 sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo. El aceite residual se purificó por medio de cromatografía Biotage chromatography (sílice; 90 g) eluyendo con acetato de etilo al 5% en éter de petróleo. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron in vacuo proporcionando el Intermedio 17 (1,15 g). LCEM mostró MH+ = 268; TRET = 3,18 min.
Intermedio 18 4-[(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4-piperidinil)amino]-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5carboxilato de etilo
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El Intermedio 1 (5,0 g) se disolvió en N-metil-2-pirrolidinona (60 ml) y se trató con 1,1-dimetiletil 4-amino-1
5 piperidincarboxilato [Astatech] (3,91g) y DIPEA (7,7 ml) a 120˚C durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar y se vertió en solución de cloruro de litio acuosa al 10% (400 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se evaporaron proporcionando una goma. El residuo se purificó en un cartucho SPE (sílice; 50 g), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0% - 100% en ciclohexano proporcionando el Intermedio 18 en forma de un sólido amarillo claro (8,22 g). LCEM mostró
10 MH+ = 446; TRET= 3,67 min.
Intermedio 19 4-[(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4-piperidinil)amino]-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina5-carboxilato de etilo
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El Intermedio 19 se preparó de forma análoga al Intermedio 18 a partir del Intermedio 17 y 1,1-dimetiletil 4-amino-115 piperidincarboxilato. LCEM mostró MH+ = 432 ; TRET = 3,5 min.
Intermedio 20 1,1-dimetiletil-4-{[1,6-dietil-5-(hidroximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}-1piperidinacarboxilato
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El Intermedio 18 (8,2 g) se disolvió en THF (60 ml). La solución se trató con borohidruro de litio (0,7 g) y metanol (1,3
20 ml) y después se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se trató otra vez con borohidruro de litio (0,7 g) y metanol (1,3 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas adicionales. La mezcla se enfrió en hielo / agua y se inactivó con metanol (20 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se diluyó con diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se evaporaron. El residuo se trituró con
25 éter dietílico proporcionando un sólido que se recogió por filtración y se secó proporcionando el Intermedio 20 en forma de un sólido (5,2 g). LCEM mostró MH+= 404; TRET = 2,44 min.
Intermedio 21 1,1-dimetiletil 4-{[1-etil-5-(hidroximetil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}-1piperidinacarboxilato
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El Intermedio 21 se preparó de forma análoga al Intermedio 20 a partir del Intermedio 19. LCEM mostró MH+ = 390; 5 TRET = 2,34 min.
Intermedio 22 1,1-dimetiletil 4-{[5-(azidometil)-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}-1piperidinacarboxilato
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El Intermedio 20 (5,2 g) se disolvió en DMF (50 ml). La solución se trató con azida de sodio (1,7 g) y tetrabromuro de
10 carbono (8,6 g). La solución amarilla resultante se enfruó en un baño de hielo / agua y se añadió una solución de trfenilfosfina (6,9 g) en DMF (50 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se trató con diclorometano (60 ml). La suspensión resultante se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se purificó en tres cartuchos SPE (sílice; 50 g), eluyendo con acetato de etilo al 0% - 50% en ciclohexano proporcionando el Intermedio
15 22 (5,1 g) en forma de un sólido amarillo claro. LCEM mostró MH+ = 429; TRET = 3,00 min.
Intermedio 23 1,1-dimetiletil 4-{[5-(azidometil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}-1piperidinacarboxilato
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El Intermedio 23 se preparó de forma análoga al Intermedio 22 a partir del Intermedio 21. LCEM mostró MH+ = 415; 20 TRET = 2,84 min.
Intermedio 24 4-{[5-(azidometil)-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}-1-piperidincarboxamida
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El Intermedio 22 (5,14 g) se trató con una solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (50 ml). LA mezcla de la reacción se dejó reposar durante 2 horas. El disolvente se evaporó y co-evaporó con diclorometano (2 x 50ml) 5 después éter dietílico (2 x 50ml) proporcionando 5-(azidometil)-1,6-dietil-N-4-piperidinil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4amina, sal clorhidrato. [LCEM mostró MH+ = 329; TRET = 1,80 min]. This product se disolvióEste producto se disolvió en diclorometano (100 ml) y la solución se trató con DIPEA (6,3 ml) y isocianato de trimetilsililo (1,8 ml) después se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (50 ml) se recogió el sólido precipitado por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó dando el Intermedio 24 (2,6 g) en forma de un sólido blanco. LCEM
10 mostró MH+ = 372; TRET = 2,11 min.
Intermedio 25 4-{[5-(azidometil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}-1-piperidinacarboxamida
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El Intermedio 25 se preparó de forma análoga al Intermedio 24 a partir de Intermedio 23. LCEM mostró MH+ = 358; TRET = 1,93 min.
15 Intermedio 26 4-{[5-(aminometil)-1,6-dietil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}-1-piperidinacarboxamida
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Una suspensión del Intermedio 24 (2,6 g) en etanol (500 ml) se hidrogenó sobre paladio sobre carbono activado al 10% (0,42 g) a temperatura ambiente durante16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el lecho del filtro se lavó con etanol. EL filtrado combinado y los lavados se evaporaron proporcionando el Intermedio 26 (2,1g) en forma
20 de un sólido gris. LCEM mostró MH+ = 345; TRET = 1,68min.
Intermedio 27 4-{[5-(aminometil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}-1-piperidinacarboxamida
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El Intermedio 27 se preparó de forma análoga al Intermedio 26 a partir del Intermedio 25. LCEM mostró MH+ = 332; TRET = 1,54min.
5 Intermedio 28 ácido 4-(acetilamino)-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-carboxílico
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Una solución que contiene 4-(acetilamino)-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-carboxilato de metilo [Synlett. (1993), (4), 269] (110 mg) e hidróxido de litio (14 mg) en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2h. Los disolventes se evaporaron in vaccuo y el residuo se suspendió en ácido cítrico acuoso al 10%. El sólido se
10 recogió por filtración y se secó proporcionando el Intermedio 28 en forma de un sólido blanco (45 mg). LCEM mostró MH+ 222; TRET = 1,92 min.
Intermedio 28A ácido 1-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4piperidincarboxílico, sal de HCl
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15 Una solución del Intermedio 3 (350 mg) en cloruro de tionilo (5 ml) se agitó a 80ºC durante 1,5 h. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se co-evaporó con tolueno (2 x 5 ml). El residuo se diluyó con acetonitrilo (10 ml) y se trató con piridina (0,42 ml) a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió 1,1-dimetiletil 4piperidincarboxilato [por ejemplo disponible de Tyger Scientific Inc] (350 mg) y DIPEA (0,9 ml). La solución resultante se agitó a 60ºC durante 20 h y se evaporó hasta que se secó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio
20 de cartucho SPE (sílice) eluyendo con acetato de etilo al 30% - 60% en éter de petróleo proporcionando 1-{[1-etil-4(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-piperidin-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (480 mg).
Una mezcla de 1-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-piperidina-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,01 g) y HCl 4N en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2h.
Otras porciones de HCl 4N en 1,4-dioxano (5 ml) se añadieron después de 2 h y 5 h y la mezcla se evaporó hsta que
25 se seco bajo presión reducida. El residuo se trató con HCl 4N en 1,4-dioxano como anteriormente y la mezcla se evaporó bajo presión reducida proporcionando el Intermedio 28A en forma de un sólido amarillo (1,09 g). LCEM mostró MH+ = 388; TRET = 1,89 min.
Intermedio 28B ácido 1-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4piperidincarboxílico, sal de HCl
imagen1
Una solución del Intermedio 4 (1,4 g) en cloruro de tionilo (8 ml) se agitó a 80ºC durante 2 h. El disolvente se
5 evaporó bajo presión reducida y el residuo se co-evaporó con tolueno (2 x 5 ml). El residuo se diluyó con acetonitrilo (20 ml) y se trató con 4-piperidinecarboxilato de 1,1-dimetiletilo [por ejemplo disponible de Tyger Scientific Inc] (1,07 g) y DIPEA (2,7 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó hasta que se secó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cartucho cartucho SPE (sílice) eluyendo con acetato de etilo al 50% - 100% en éter de petróleo proporcionando 1-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H
10 pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4-piperidincarboxílico de 1,1-dimetiletilo (1,22 g).
Una mezcla de 1-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4piperidincarboxílico de 1,1-dimetiletilo (1,32 g) y HCl 4N en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó in vacuo y el residuo se trató con porciones adicionales de HCl en 1,4-dioxano (4 x 2 ml) mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se evaporó bajo presión reducida
15 proporcionando el Intermedio 28B en forma de un sólido amarillo (1,54 g). LCEM mostró MH+ = 402; TRET = 1,92 min.
imagen8
Una solución de 5-amino-1-etilpirazol (6,0 g, 54 mmol, por ejemplo disponible de Aldrich) en diclorometano seco
20 (10ml) se añadió a anhídrido trifluoroacético (35 ml) durante 20 min con enfriamiento tal que la temperatura de la reacción se mantuvo a 17˚C - 21˚C. Después de otros 20 min, la mezcla de la reacción se evaporó hasta que se secó, y el aceite residual se disolvió en diclorometano (250 ml) y se diluyó con solución de carbonato de hidrógeno sódico al 5% (50 ml). El carbonato de hidrógeno sódico sólido se añadió después en porciones a la mezcla de dos fases enérgicamente agitada hasta que la fase acuosa era pH 8 - 9. Las fases se separaron pasando a través de una
25 frita hidrófoba y la fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron proporcionando el Intermedio 29 as en forma de un sólido amarillo que cristalizó lentamente a un sólido cristalino amarillo. (11,2 g). LCEM mostró MH+ = 208; TRET = 2,20 min.
Intermedio 30 Cloruro de (1Z)-N-(1-Etil-1H-pirazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetanimidoilo
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30 El Intermedio 29 (5,58 g, 26,9 mmol) se agitó con tetracloruro de carbono (130 ml) y la mezcla resultante se trató con trifenilfosfina, polímero soportado (22,4 g, 67,2 mmol, 3 mmol/g de resina, Fluka). La mezcla resultante se calentó con agitación, bajo reflujo suave (temperatura baño = 87ºC). Después de 18 h a reflujo, la mezcla de la reacción se enfrió a 35ºC y se filtró a través de una frita hidrófoba, usando diclorometano (150 ml) para lavar el lecho del filtrado. El filtrado se evaporó proporcionando el Intermedio 30 en forma de un aceite amarillo (4,845 g) que se cristalizó
35 parcialmente en reposo. LCEM mostró MH+ = 226 (débil); TRET= 3,34 min.
Intermedio 31 1-etil-4-hidroxi-6-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
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Una solución de malonato de dietilo (5,165 g, 32,2 mmol, por ejemplo disponible en el mercado de por ejemplo Acros) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se añadió cuidadosamente a una mezcla de hidruro sódico (dispersión al 5 60% en aceite mineral, 1,419 g, 35,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) a 17ºC - 21ºC bajo nitrógeno. Se produjo una reacción enérgica, y fue necesario un enfriamiento suave en un baño frío. Después de 40 min a temperatura ambiente, una mezcla del Intermedio 30 (4,84 g, 21,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se añadió a la mezcla de la reacción durante 10 min. La solución amarilla turbia resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 2 h, se añadió etanol (2 ml), y la mezcla de la reacción se evaporó hasta que se secó. El 10 aceite amarillo residual se trató con tolueno (100 ml) y se calentó bajo reflujo suave (temp. baño = 130˚C). Después de 18 h a reflujo, la mezcla de la reacción se evaporó hasta que se secó proporcionando un aceite marrón (10,594 g). Este aceite se agitó con cloroformo (50 ml) y la solución turbia resultante se filtró a través de un lecho de celita, y el filtrado se evaporó hasta un aceite naranja (9,08 g). La trituración de este aceite (9,08 g) con éter de petróleo (50 ml, bp = 40 - 60ºC) no produjo ningún producto sólido. La mezcla se evaporó, por lo tanto, hasta que se secó y el
15 aceite residual se disolvió en etanol (40 ml) y se aplicó en porciones iguales a cuatro cartuchos SPE de aminopropilo (4 x 50 g). Cada uno de los cartuchos se eluyeron con etanol (5 volúmenes de columna) seguido de amoniaco acuoso al 10% (p = 0,88) en etanol (5 volúmenes de columna). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron proporcionando un aceite naranja (8,08 g). La trituración de este aceite (8,08 g) con éter de petróleo (3 x 50 ml, bp = 40 - 60˚C) proporcionó el Intermedio 31 en
20 forma de una espuma naranja (5,489 g, contiene 0,45 equivalentes molares de malonato de dietilol en exceso). LCEM mostró MH+ = 304; TRET = 3,43 min.
Intermedio 32 1-etil-6-(trifluorometil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirasolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
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25 Se añadió lentamente anhídrido de trifluorometanosulfónico (0,331 ml, 1,96 mmol) a una mezcla agitada del Intermedio 31 (0,5 g, equivalente a 1,31 mmol tomando en cuenta el malonato de dietilol en exceso) y trietilamina (0,548 ml, 3,93 mmol) en diclorometano seco (10 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Después de 1,5 h a 0ºC, la mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano (30 ml) y se lavó con agua (5 ml). Las fases se separaron pasando a través de una frita hidrófoba y la fase orgánica se evaporó hasta un aceite marrón (0,85 g). El aceite (0,85 g) se disolvió en
30 diclorometano (5 ml) y se aplicó a un cartucho de sílice SPE (20 g). El cartucho se eluyó con diclorometano (4 volúmenes de columna). La fracción que contiene el producto se evaporó hasta que se secó proporcionando el Intermedio 32 en forma de un aceite amarillo claro (0,477 g). LCEM mostró MH+ = 436; TRET = 3,90 min.
Intermedio 33 Etil 1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-6-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-5carboxilato
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Una mezcla de carbonato de cesio (4,744 g, 14,56 mmol), acetato de paladio (II) (0,117 g, 5% mol) y rac-2,2’-bis (difenilfosfino)-1,1’-binafthilo (0,486 g, 7,5% mol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 250 ml, y el matraz se inundó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió una solución del Intermedio 32 (4,542 g, 10,4 mmol) y 4aminotetrahidropirano [por ejemplo disponible de Combi-Blocks Inc.] (2,10 g, 20,76 mmol) en dioxano seco (70 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se calentó a 90˚C.
5 Después de 1,5 h a 90˚C; la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tubo de filtro Varian usando diclorometano (100 ml) para lavar el tubo del filtro. El filtrado se evaporó hasta un aceite marrón (6,977 g) que se disolvió en diclorometano (30 ml) y se aplicó igualmente a dos cartuchos de sílice SPE (2 x 50 g). Los cartuchos se eluyeron sucesivamente con acetato de etilo-ciclohexano (1/8, 2 volúmenes de columna), (1/4, 2 volúmenes de columna), (1/2, 2 volúmenes de columna), 1/1, 2 volúmenes de columna) y finalmente acetato de etilo
10 (2 volúmenes de columna). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron proporcionando el Intermedio 33 en forma de un sólido cristalino amarillo claro (3,793 g). LCEM mostró MH+ = 387; TRET = 3,52 min.
Intermedio 34 [1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-6-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
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15 Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (5,18 ml; 7,77 mmol, solución en tolueno 1,5 M) gota a gota, durante 5 min, a una solución agitada del Intermedio 33 (1, o 2,59 mmol) en diclorometano seco (10 ml) a 0˚C bajo nitrógeno. La solución amarilla resultante se agitó a 0ºC durante 30 min. Una solución saturada de tartrato de sodio, potasio (7 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de la reacción a 0º, con enfriamiento de baño helado asegurando que la temperatura no subía por encima de 3ºC. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua (5 ml) y
20 se transfirió a un embudo de decantación. Se formó una emulsión. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron proporcionando el Intermedio 34 en forma de un sólido color crema (0,886 g). LCEM mostró MH+ = 345; TRET = 2,76 min.
Intermedio 35 5-(Azidometil)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-425 amina
imagen1
Se añadió tetrabromuro de carbono (5,346 g, 16,12 mmol) y azida de sodio (1,048 g, 16,12 mmol) a una solución agitada del Intermedio 34 (2,774 g, 8,06 mmol) en dimetilformamida seca (18 ml) a 0ºC - 5ºC bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC - 5ºC bajo nitrógeno durante 15 min, y después se trató gota a gota, durante 15 min,
30 con una solución de trifenilfosfina (4,228 g, 16,12 mmol) en dimetilformamida seca (18 ml) mientras se mantenía la temperatura de la reacción a 0ºC - 5ºC. La solución amarilla transparente resultante se agitó a 0ºC - 5ºC bajo nitrógeno durante 1,5 h y después se dejó templar a temperatura ambiente durante toda la noche.
La mezcla de la reacción se diluyó con solución de carbonato de hidrógeno sódico al 5% (75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Durante esta extracción, el óxido de trifenilfosfina insoluble se retiró por filtración de las dos
35 fases a través de un lecho de filtro de fibra de vidrio. Después las fases se separaron y se extrajo la fase acuosa con más acetato de etilo (2x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de cloruro sódico saturada (75 ml), después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta proporcionar el Intermedio 35 en forma de un aceite amarillo (9,426 g) que contiene 2 equivalentes molares de óxido de trifenilfosfina de exceso. LCEM mostró MH+ = 370; TRET = 3,29 min.
Intermedio 36 5-(Aminometil)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4amina
imagen1
Una solución del Intermedio 35 (12,56 g, contiene 2 equivalentes molares de óxido de trifenilfosfina como impureza)
5 y paladio sobre carbono activado al 10% (húmedo, 2,0 g) en etanol (200 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 40 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de un lecho de celita, y el lecho de celita se lavó con etanol (200 ml). El filtrado se evaporó hasta que se secó proporcionando un sólido céreo amarillo (11,174 g) que se disolvió en metanol (150 ml) y se aplicó igualmente a cinco cartuchos SCX (5 x 50 g). Cada uno de los cartuchos se eluyó secuencialmente con metanol (4 volúmenes de columna) y amoniaco acuoso al
10 10% (p = 0,88) en metanol (4 volúmenes de columna). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron proporcionando el Intermedio 36 en forma de un sólido amarillo claro (3,108 g). LCEM mostró MH+ = 344; TRET = 2,11 min.
Intermedio 37 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4nitrobenzamida
imagen1
15
Se trató una solución del Intermedio 16 (1,0 g) en acetonitrilo anhidro (50 ml) con cloruro de 4-nitrobenzoilo (0,62 g) y DIPEA (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 horas. Se añadió más cloruro de 4nitrobenzoilo (0,05 g) y la agitación continuó durante 30 minutos. El disolvente se retiró por evaporación y la mezcla se repartió entre diclorometano y solución de bicarbonato sódico. Los extractos orgánicos se evaporaron hasta que
20 se secaron y se trituraron con éter proporcionando el Intermedio 37 en forma de un sólido amarillo (1,51 g). LCEM mostró MH+ = 453; TRET = 2,51 min.
Intermedio 38 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3nitrobenzamida
imagen1
25 El Intermedio 38 se preparó de forma análoga al Intermedio 37 usando cloruro de 3-nitrobenzoilo. LCEM mostró MH+ = 453; TRET = 2,51 min.
imagen9
Disponible en el mercado de: Peakdale; y/o Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, EE.UU. (CAS 38041-19-9)
5 Intermedio 52A: Clorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-amina = Clorhidrato 4-Aminotetrahidropirano
imagen1
Etapa 1: N,N-dibenziltetrahidro-2H-piran-4-amina
Se añadieron dibencilamina (34,5 g) y ácido acético (6,7 ml) a una solución agitada de tetrahidro-4H-piran-4-ona (16,4 g, comercialmente disponible, por ejemplo, de Aldrich) en diclorometano (260 ml) entre 0ºC y 5ºC. Después de
10 2,5 h entre 0ºC y 5ºC, se añadió por partes triacetoxiborohidruro de sodio (38,9 g), y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se lavó la mezcla de reacción sucesivamente con hidróxido sódico 2 M (200 ml y 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó y se evaporó. El residuo (que puede ser un aceite) se agitó con metanol (50 ml) a 4ºC durante 30 minutos proporcionando el producto (por ejemplo, en forma de un sólido blanco).
15 Etapa 2: Clorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-amina
N,N-dibenciltetrahidro-2H-piran-4-amina (20,5 g) se disolvió en etanol (210 ml) y se hidrogenó en catalizador de paladio sobre carbono al 10% (4 g) a 1448300 pascales (100 psi) durante 72 h a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y se ajustó el filtrado hasta pH 1 con cloruro de hidrógeno 2 M en éter dietílico. La evaporación de los disolventes proporcionó un residuo (que puede ser un sólido) que se trituró con éter dietílico proporcionando el
20 producto (que puede ser un sólido).
INTERMEDIOS OPCIONALES
En este apartado de Intermedios opcionales, los “Intermedios” generalmente representan las síntesis de compuestos intermedios que (en algunos casos) se pueden usar teóricamente en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos, pero no se han usado necesariamente para preparar los compuestos específicos de la fórmula
25 (I) o sales de los mismos (y en la mayor parte de los casos o en todos no se han usado de esta forma.
Número de intermedio opcional
Estructura del compuesto Una o dos posibles referencias publicadas a (por ejemplo referencia de síntesis a), o una posible fuente de, compuesto
100
Intermedio 8A del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
Número de intermedio opcional
Estructura del compuesto Una o dos posibles referencias publicadas a (por ejemplo referencia de síntesis a), o una posible fuente de, compuesto
101
*por ejemplo como sal de HCl Intermedio 6 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited), que se refiere al documento WO 00 /42011
102
Intermedio 32 y/o Ejemplo 3 del documento WO2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited); o Intermedio 4 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
103
Intermedio 5 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
104
Ejemplo 207 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited); o Intermedio 6 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
105
Ejemplo 204 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
106
Ejemplo 205 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
Número de intermedio opcional
Estructura del compuesto Una o dos posibles referencias publicadas a (por ejemplo referencia de síntesis a), o una posible fuente de, compuesto
107
Ejemplo 652 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
108
[grupo cis-(3-hidroxiciclohex-1-il)amino, racémico] Intermedio 12 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
109
Intermedio 102 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
110
Intermedio 103 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
111
Intermedio 104 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
112
Intermedio 112 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
113
Intermedio 113 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
Número de intermedio opcional
Estructura del compuesto Una o dos posibles referencias publicadas a (por ejemplo referencia de síntesis a), o una posible fuente de, compuesto
114
Intermedio 114 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
115
Intermedio 115 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
116
Intermedio 116 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
117
Intermedio 117 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
118
Intermedio 118 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
119
Intermedio 119 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
120
Intermedio 146 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
Número de intermedio opcional
Estructura del compuesto Una o dos posibles referencias publicadas a (por ejemplo referencia de síntesis a), o una posible fuente de, compuesto
121
Intermedio 147 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
122
Intermedio 148 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
123
Intermedio 149 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
124
Intermedio 150 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
125
Intermedio 151 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
126
Intermedio 155 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
127
Intermedio 156 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
Número de intermedio opcional
Estructura del compuesto Una o dos posibles referencias publicadas a (por ejemplo referencia de síntesis a), o una posible fuente de, compuesto
128
(Mezcla de isómeros cis y trans) Intermedio 157 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
129
Intermedio 159 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
130
Intermedio 160 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
131
[Contiene grupo trans-(3hidroxiciclohex-1-il)amino, racémico] Intermedio 161 del documento WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
132
Ejemplo 185 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited); o Intermedio 171 of WO 2005/058892 A1 (Glaxo Group Limited)
133
Ejemplo 20 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
Número de intermedio opcional
Estructura del compuesto Una o dos posibles referencias publicadas a (por ejemplo referencia de síntesis a), o una posible fuente de, compuesto
134
Ejemplo 186 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
135
Fluka Chemie AG, Germany (CAS 111769-27-8)
136
E. Merck, Alemania; o E.Merck (Merck Ltd), Hunter Boulevard, Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN, Reino Unido (CAS 104530-80-5)
136
Intermedio 11 del documento WO 2004/024728A2, y referencias opcionalmente citadas en la presente memoria descriptiva
138
Intermedio 12 del documento WO 2004/024728A2, y referencias opcionalmente citadas en la presente memoria descriptiva
139
Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals (SALOR) (CAS-6338-70-1)
140
Intermedio 14 del documento WO 2004/024728A2, y referencias opcionalmente citadas en la presente memoria descriptiva
141
Intermedio 3 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
Número de intermedio opcional
Estructura del compuesto Una o dos posibles referencias publicadas a (por ejemplo referencia de síntesis a), o una posible fuente de, compuesto
142
Intermedio 25 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
143
Ejemplo 8 del documento WO2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
144
Ejemplo 9 del documento WO2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited
145
Ejemplo 10 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
146
Ejemplo 11 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
147
Ejemplo 13 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
148
Ejemplo 14 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
Número de intermedio opcional
Estructura del compuesto Una o dos posibles referencias publicadas a (por ejemplo referencia de síntesis a), o una posible fuente de, compuesto
149
Ejemplo 190 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
150
Intermedio 54 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
151
Intermedio 58A del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
152
[muestra que contiene (4-fluoro-3-ciclohexen-1-il)carbamato 1,1dimetiletilo en forma de impureza] Intermedio 62 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
153
[muestra que contiene (4-fluoro-3-ciclohexen-1-amina) en forma de impureza] Intermedio 63 del documento WO 2004/024728 A2 (Glaxo Group Limited)
154
AB Chem, Inc., Canadá (mezcla de cis y trans); o J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 537
Número de intermedio opcional
Estructura del compuesto Una o dos posibles referencias publicadas a (por ejemplo referencia de síntesis a), o una posible fuente de, compuesto
155
Como el Intermedio 154, pero cisisómero racémico, es decir, cis-(3-hidroxi-ciclohex-1-il)-amina racémica J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1994,537 (describe una mezcla 3,3 : 1 cis : trans)
156
Aldrich; o TCI-America
157
Patente de EE. UU. 4.219,.60
158
Aldrich
159
Aldrich
160
Aldrich
161
Pfaltz-Bauer
162
J. Org. Chem., 1985, 50(11), 1859
163
Documento WO 99/12933
164
Documento EP 1188744
165
(3-aminoazepan-2-ona) Sigma-Aldrich Company Ltd
166*
J. Med. Chem., 1994, 37(17), 2360
Número de intermedio opcional
Estructura del compuesto Una o dos posibles referencias publicadas a (por ejemplo referencia de síntesis a), o una posible fuente de, compuesto
167*
Aldrich
168*
(isómero trans, por ejemplo, opcionalmente racémico) Aldrich
169
Aldrich
170
Peakdale Molecular Ltd
171
4-amino-1-piperidincarboxilato de 1,1dimetiletilo AstaTech
172
173
4-piperidincarbamato de 1,1-dimetiletilo Syngene o AstaTech
174
ácido carboxílico de 4-({[(1,1dimetiletil)oxi]carbonil}amino) ciclohexano Fluka
Número de intermedio opcional
Estructura del compuesto Una o dos posibles referencias publicadas a (por ejemplo referencia de síntesis a), o una posible fuente de, compuesto
175
Aldrich
176
Aldrich
EJEMPLOS Ejemplos 1 a 77
imagen1
5 Procedimiento general para los Ejemplos 1 a 46
Una solución de la amina o clorhidrato de amina HNR4R5 (0,15 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadió a una mezcla del Intermedio 6 ó 7 (0,1 mmol) y DIPEA (0,02 ml) en DMF (0,5 ml). (Si se usaba clorhidrato de amina, se añadía una porción adicional de DIPEA (0,02 ml)). Después de calentar a 70˚C 80˚C durante 18 h, la mezcla de la reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en metanol (0,5 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (0,5 g; SCX2). El
10 cartucho se eluyó secuencialmente con metanol (1,5 ml) y amoniaco 2 M en metanol (1,5 ml). Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron in vacuo y en caso necesario el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas.
imagen1
Nº de Ejemplo
R2 NHR4R5 Una fuente posible de o referencia para NHR4R5 Material de partida ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
1 (sal de TFA)
Me Peakdale Molecular Ltd Intermedio 7 503 2,35
2 (sal de TFA)
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 7 459 2,61
3 (sal de TFA)
Me Lancaster Synthesis Ltd. Intermedio 7 449 1,87
4 (sal de TFA)
Me Manchester Organics Ltd Intermedio 7 386 2,3
5 (sal de TFA)
Me Apollo Scientific Ltd. Intermedio 7 437 2,19
6 (sal de TFA)
Me Apollo Scientific Ltd. Intermedio 7 449 2,58
7 (sal de TFA)
Me Lancaster Synthesis Ltd. Intermedio 7 457 2,06
8 (sal de TFA)
Me Peakdale Molecular Ltd Intermedio 7 502 2,43
9 (sal de TFA)
Me Documento WO03/057676 Intermedio 7 464 2,07
10 (sal de TFA)
H Peakdale Molecular Ltd Intermedio 6 488 2,28
11 (sal de TFA)
H TimTec Corporation Intermedio 6 485 2,48
12 (sal de TFA)
H Apollo Scientific Ltd Intermedio 6 437 2.12
Nº de Ejemplo
R2 NHR4R5 Una fuente posible de o referencia para NHR4R5 Material de partida ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
13 (sal de TFA)
Me Peakdale Molecular Ltd Intermedio 7 464 2,39
14 (sal de TFA)
H Apollo Scientific Ltd Intermedio 6 423 2,13
15 (sal de TFA)
H Apollo Scientific Ltd Intermedio 6 435 2,5
16 (sal de TFA)
H Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 6 392 2,23
17 (sal de TFA)
H Documento WO03/057676 Intermedio 6 450 2,05
18 (sal de TFA)
H Peakdale Molecular Ltd Intermedio 6 489 2,19
19 (sal de TFA)
H Desconocido Intermedio 6 492 2,24
20 (sal de TFA)
Me TimTec Corporation Intermedio 7 499 2,42
21 (sal de TFA)
H Micro Chemistry Building blocks Intermedio 6 479 1,99
23 (sal de TFA)
H Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 6 463 2,38
24 (sal de TFA)
H Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 6 445 2,56
Nº de Ejemplo
R2 NHR4R5 Una fuente posible de o referencia para NHR4R5 Material de partida ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
25 (sal de TFA)
H Lancaster Synthesis Ltd Intermedio 6 435 1,9
26 (sal de TFA)
H Manchester Organics Ltd Intermedio 6 372 2,08
27 (sal de TFA)
Me Lancaster Synthesis Ltd. Intermedio 7 436 1,79
28 (sal de TFA)
H Lancaster Synthesis Ltd. Intermedio 6 443 2,00
29 (sal de TFA)
H Array Biopharma Inc. Intermedio 6 470 2,51
31 (sal de TFA)
H Peakdale Molecular Ltd Intermedio 6 450 2,28
32 (sal de TFA)
Me Desconocido Intermedio 7 506 2,29
33 (sal de TFA)
Me Apollo Scientific Ltd. Intermedio 7 451 2,15
34 (sal de TFA)
H Manchester Organics Intermedio 6 468 2,31
35 (sal de TFA)
H Apin Chemicals Ltd. Intermedio 6 446 2,58
36 (sal de TFA)
H Documento WO 2003/104225 Intermedio 6 423 2,33
37 (sal de TFA)
H Davos Chemical Corporation Intermedio 6 464 2,17
Nº de Ejemplo
R2 NHR4R5 Una fuente posible de o referencia para NHR4R5 Material de partida ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
38 (sal de TFA)
H J.Med.Chem., (1986), 29(3), 359-69 Intermedio 6 462 2,57
39 (sal de TFA)
Me Apollo Scientific Ltd. Intermedio 7 427 2,26
40 (Formiato)
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 7 477 2,49
41 (Formiato)
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 7 436 1,97
42 (Formiato)
Me Desconocido Intermedio 7 480 2,02
43 (Formiato)
Me Documento WO 2002/032867 Intermedio 7 427 2,12
44 (Formiato)
Me Documento 2003/104225 Intermedio 7 437 2,15
45 (Formiato)
Me J.Med.Chem., (1986), 29(3), 359-69 Intermedio 7 476 2,59
46 (Formiato)
Me Lancaster Synthesis Ltd. Intermedio 7 449 2,79
Los siguientes Ejemplos 47 a 77 se prepararon por medio de un procedimiento análogo al descrito anteriormente añadiendo una solución de amina o clorhidrato de amina HNR4R5 (0,06 mmol) en DMF (0,14 ml) a una solución de Intermedio 6 ó 7 (0,05 mmol) y DIPEA (0,015 mmol) en DMF (0,5 mmol)
imagen1
Nº de Ejemplo
R2 NHR4R5 Una fuente posible de o referencia para NHR4R5 Material de partida ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
47 (sal de TFA)
H Maybridge Chemical Company Ltd. Intermedio 6 381 1,94
48 (sal de TFA)
H Lancaster Synthesis Ltd. Intermedio 6 439 2,18
50 (sal de TFA)
H Peakdale Molecular Ltd Intermedio 6 505 2,0
52 (sal de TFA)
H Peakdale Molecular Ltd Intermedio 6 420 2,33
54 (sal de TFA)
H Maybridge Chemical Company Ltd. Intermedio 6 448 2,29
55 (sal de TFA)
H Apollo Scientific Ltd. Intermedio 6 456 1,83
59 (sal de TFA)
H Maybridge Chemical Co. Intermedio 6 423 2,01
60 (sal de TFA)
Me Maybridge Chemical Company Ltd. Intermedio 7 395 1,98
Nº de Ejemplo
R2 NHR4R5 Una fuente posible de o referencia para NHR4R5 Material de partida ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
61 (sal de TFA
Me Lancaster Synthesis Ltd. Intermedio 7 453 2,21
63 (sal de TFA
Me Peakdale Molecular Ltd Intermedio 7 519 2,48
65 (sal de TFA
Me Peakdale Molecular Ltd Intermedio 7 434 2,45
67 (sal de TFA
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 7 437 1,89
71 (sal de TFA
H Maybridge Chemical Co. Intermedio 6 447 1,84
77 (sal de TFA
Me Peakdale Molecular Ltd Intermedio 7 423 1,61

Ejemplo 78 (1-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4piperidinil)(phenil)metanona
imagen1
5 Una solución que contiene el Intermedio 5 (120 mg) en cloruro de tionilo (1,5 ml) se calentó a 80˚C durante 1,5h y después se evaporó hasta que se secó in vacuo. El residuo se co-evaporó con tolueno (5 ml) y se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml). Una porción de esta solución (0,5 ml) se añadió gota a gota a una solución de clorhidrato de 4benzoilpiperidina [por ejemplo disponible de Maybridge Chemical Company Ltd]. (118 mg) y DIPEA (0,092 ml) en acetonitrilo (1,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se purificó por cartucho SPE (sílice)
10 eluyendo con acetato de etilo al 25% - 33% en ciclohexano seguido de un segundo cartucho eluyendo con metanol al 0% - 1,5% en cloroformo proporcionando el Ejemplo 78 en forma de una goma (52 mg). LCEM mostró MH+ = 476; TRET = 2,47min.
Ejemplo 79 1,6-dietil-5-{[(fenilmetil)amino]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
imagen1
El Ejemplo 79 se preparó de forma análoga al Ejemplo 78 a partir de Intermedio 5 y bencilamina. LCEM mostró MH+= 394; TRET = 2,02 min.
Ejemplo 80 5-[(([4-(dimetilamino)fenil]metil)amino)metil]-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,45 b]piridin-4-amina
imagen1
El Ejemplo 80 se preparó de forma análoga al Ejemplo 78 a partir del Intermedio 5 usando 4dimetilaminobencilamina, diclorhidrato [por ejemplo disponible de Aldrich Chemical Company, Inc.] y DIPEA. LCEM mostró MH+ = 437; TRET = 2,08 min.
10 Ejemplo 81 5-[({[4-(dimetilamino)fenil]metil}amino)metil]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1Hpirazolo[3,4b]piridin-4-amina
imagen1
Una solución que contiene el Intermedio 6 (100 mg) en acetonitrilo (3,5 ml) se añadió a una suspensión que contenía diclorhidrato de 4-dimetilaminbencilamina (269 mg) y DIPEA (0,428 ml) en acetonitrilo (3,5 ml) y la mezcla se agitó a
15 temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (5 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (sílice; 10 g) y eluyó con acetato de etilo al 50% - 100% en ciclohexano proporcionando el Ejemplo 81 en forma de una goma (10 mg). LCEM mostró MH+ = 409; TRET = 1,97 min.
Ejemplo 82 1-etil-5-{[(fenilmetil)amino]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
imagen1
20 Una solución que contiene el Intermedio 6 (50 mg) y bencilamina (0,06ml) en acetonitrilo (0,5ml) se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La solución se volteó hasta que se secó y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml), se aplicó a un cartucho SPE (sílice; 5 g) y eluyó secuencialmente con diclorometano, cloroformo, éter y acetato de etilo proporcionando el Ejemplo 82 en forma de una goma (20 mg). LCEM mostró MH+ = 366; TRET = 1,98 min.
Ejemplo 83 1-etil-6-metil-5-{[(fenilmetil)amino]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4arhina
imagen1
5
Una solución que contiene el Intermedio 4 (50 mg) en cloruro de tionilo (0,5 ml) se calentó a 80˚C durante 1,5 h y después se evaporó hasta que se secó in vacuo. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1,0 ml) y se trató con bencilamina (0,27 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se purificó por cartucho SPE (SCX2) eluyendo con metanol eliminando impurezas y después con amoniaco al 10% en metanol
10 proporcionando el producto bruto. Otra purificación usando un cartucho SPE (sílice) eluyendo con acetato de etilo seguido de un segundo cartucho eluyendo con acetato de etilo al 50% en ciclohexano dio el Ejemplo 83 en forma de una goma (21 mg). LCEM mostró MH+ = 380; TRET = 1,88 min.
Ejemplo 87 N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida
imagen1
15 Una solución del Intermedio 14 (16 mg) en acetonitrilo anhidro (0,5ml) se trató con cloruro de benzoilo (0,01 ml) y DIPEA (0,.016m) si se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se volteó hasta que se secó y el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas proporcionando el Ejemplo 87 en forma de una goma incolora (12 mg). LCEM mostró MH+ = 380; TRET = 2,25 min.
Ejemplo 88 4-(dimetilamino)-N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-520 il]metil}benzamida
imagen1
El Ejemplo 88 se preparó de forma análoga al Ejemplo 87 a partir del Intermedio 14 y cloruro de 4-(dimetilamino) benzoilo [por ejemplo disponible de Lancaster Synthesis Ltd]. LCEM mostró MH+ = 423; TRET = 2,38 min.
Ejemplo 89 N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-525 il]metil}bencenosulfonamida
imagen1
El Ejemplo 89 se preparó de forma análoga al Ejemplo 87 a partir del Intermedio 14 y cloruro de bencenosulfonilo. LCEM mostró MH+ = 416; TRET = 2,27min.
Ejemplo 90 N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-55 isoxazolcarboxamida
imagen1
Una solución del Intermedio 14 (20 mg) en acetonitrilo anhidro (0,4 ml) se trató con cloruro de isoxazol-5-carbonilo [por ejemplo disponible de Lancaster Synthesis Ltd.] (13 mg) y DIPEA (0,016ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se volteó hasta que se secó y el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a
10 masas proporcionando el Ejemplo 90 en forma de una goma incolora transparente (12 mg). LCEM mostró MH+ = 371; TRET = 2,03 min.
Ejemplo 91 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5isoxazolcarboxamida
imagen1
15 Una solución del Intermedio 16 (75 mg) en acetonitrilo anhidro (1,25ml) se trató con cloruro de isoxazol-5-carbonilo (33 mg) y DIPEA (0,044 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con cloruro sódico acuoso diluido se lavó con cloruro sódico acuoso diluido (2 x 7 ml) y se evaporó in vacuo proporcionando el Ejemplo 91 en forma de un sólido amarillo (104 mg). LCEM mostró MH+ = 399; TRET = 1,98 min.
20 Ejemplo 92 N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4piridincarboxamida
imagen1
Una solución del Intermedio 14 (52 mg) en acetonitrilo anhidro (1,5 ml) se trató con cloruro de isonicotinoilo, clorhidrato de sal [por ejemplo disponible de Aldrich Chemical Company, Inc.] (37 mg) y DIPEA (0,073ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución se volteó hasta que se secó y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml), se aplicó a un cartucho SPE (sílice; 5 g) y eluyó con metanol al 0,5% en acetato de etilo
5 proporcionando el Ejemplo 92 en forma de un sólido blanco (64 mg). LCEM mostró MH+ = 381; TRET = 2,04 min.
Ejemplo 93 4-(acetitamino)-N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5il]metil}benzamida
imagen1
Una solución del Intermedio 15 (77 mg) en acetonitrilo anhidro (1,25 ml) se trató con cloruro de 4
10 acetylaminobenzoilo [por ejemplo disponible de Lancaster Synthesis Ltd.] (47 mg) y DIPEA (0.042ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La solución se diluyó con diclorometano (5 ml), se aplicó a un cartucho SPE (sílice; 10 g) y eluyó con metanol al 0% - 2% en acetato de etilo proporcionando el Ejemplo 93 en forma de un sólido amarillo (69 mg). LCEM mostró MH+ = 451; TRET = 2,05 min.
Ejemplo 94 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-515 isoxazolcarboxamida
imagen1
Una solución del Intermedio 15 (77 mg) en acetonitrilo anhidro (1,25 ml) se trató con cloruro de isoxazol-5-carbonilo (32 mg) y DIPEA (0,042 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La solución se diluyó con diclorometano (5ml), se aplicó a un cartucho SPE (sílice; 10 g) y eluyó con acetato de etilo al 50% - 100% en ciclohexano
20 proporcionando el Ejemplo 94 en forma de un sólido amarillo (63mg). LCEM mostró MH+ = 385; TRET = 1,92 min.
Ejemplos 95 a 109
imagen1
Procedimiento general
El cloruro de sulfonilo R’SO2Cl (0,12 mmol) se disolvió en acetonitrilo (0,5 ml). [Cuando los compuestos no se 25 disolvieron completamente, se añadió DIPEA (0,12 mmol)]. La solución se trató con una solución del Intermedio 14 o 15 (0,1 mmol) en acetonitrilo (0,5ml) [conteniendo unas pocas gotas de DMF para ayudar a la solubilidad] y DIPEA
(0,15 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en cloroformo (0,5 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (0,5 g; Flash NH2). El cartucho se eluyó secuencialmente con cloroformo (1,5 ml), acetato de etilo (1,5 ml) y metanol al 20% en acetato de etilo (1,5 ml). Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron in vacuo y en caso necesario el residuo se purificó
5 por HPLC autoprep referida a masas.
imagen1
Nº de Ejemplo
R2 R’SO2Cl Una fuente posible de o referencia para R’SO2Cl Material de partida ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
95
Me Aldrich Intermedio 487 2,01
(Formiato)
Chemical 15
Company,
Inc.
96
Me Aldrich Intermedio 382 1,91
(Formiato)
Chemical 15
Company,
Inc.
97
Me Documento Intermedio 476 2,34
(Formiato)
WO 15
2002/068409
98
Me Aldrich Intermedio 444 2,16
(Formiato)
Chemical 15
Company,
Inc.
99
Me Aldrich Intermedio 410 2,12
(Formiato)
Chemical 15
Company,
Inc.
100
Me Aldrich Intermedio 396 1,98
(Formiato)
Chemical 15
Company,
Inc.
Nº de Ejemplo
R2 R’SO2Cl Una fuente posible de o referencia para R’SO2Cl Material de partida ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
101 (Formiato)
H Interchim S.A. 14 Intermedio 431 1,76
102
H Documento Intermedio 462 2,42
(Formiato)
WO 14
2002/068409
103 (Formiato)
Me InterchimS.A. Intermedio 15 445 1,76
104
H Aldrich Intermedio 473 2,04
(Formiato)
Chemical 14
Company,
Inc.
105
H Aldrich Intermedio 430 2,21
(Formiato)
Chemical 14
Company,
Inc.
106
H Aldrich Intermedio 368 1,93
(Formiato)
Chemical 14
Company,
Inc.
107
H Aldrich Intermedio 422 2,15
(Formiato)
Chemical 14
Company,
Inc.
108
Me Aldrich Intermedio 436 2,1
(Formiato)
Chemical 15
Company,
Inc.
109
H Apollo Intermedio 499 2,31
(Formiato)
Scientific Ltd. 14

Ejemplos 110 a 127
imagen1
Procedimiento general
Una solución del ácido carboxílico ácido carboxílico R’COOH (0,1 mmol) en DMF (0.5 ml) se trató con HATU (0,12 mmol) y DIPEA (0,3 mmol). La solución resultante se trató con una solución del Intermedio 14 o 15 (0,1 mmol) en
5 DMF (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en cloroformo (0,5 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (0,5 g; Flash NH2). El cartucho se eluyó secuencialmente con cloroformo (1,5 ml), acetato de etilo (1,5 ml) y metanol al 20% en acetato de etilo (1,5 ml). Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron in vacuo y en caso necesario el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas.
imagen7
Nº de Ejemplo
R2 R’COOH Una fuente posible de o referencia para R’COOH Material de partida ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
110
H Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 14 381 2,08
111
H Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 14 394 2,29
112
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15 408 2,26
Nº de Ejemplo
R2 R’COOH Una fuente posible de o referencia para R’COOH Material de partida ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
113
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15 437 2,38
114
Me Lancaster Synthesis Ltd Intermedio 15 443 2,01
115
Me Lancaster Synthesis Ltd Intermedio 15 417 1,98
116
Me Maybridge Chemical Co. Intermedio 15 477 2,58
117
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15 346 2,00
118
H Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 14 437 2,21
119
H Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 14 374 2,31
120
H Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 14 423 2,45
121
H Lancaster Synthesis Ltd. Intermedio 14 429 2,01
Nº de Ejemplo
R2 R’COOH Una fuente posible de o referencia para R’COOH Material de partida ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
122
H Lancaster Synthesis Ltd. Intermedio 14 403 1,96
123
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 14 332 2,00
124
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15 472 2,18
125
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15 395 2,04
126
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15 388 2,29
127
H Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 14 458 2,23

Ejemplo 128 N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,2,2trifluoroacetamida
imagen1
5 A una solución enfriada con hielo del Intermedio 14 (296 mg) en metanol (2 ml) se añadió trifluoroacetato de etilo (0,128 ml). La solución se agitó bajo nitrógeno durante 20 h y durante ese momento se dejó calentar a temperatura ambiente y después se evaporó hasta que se secó in vacuo proporcionando el Ejemplo 128 en forma de un sólido color beige (384 mg). LCEM mostró MH+ = 372; TRET = 2,02 min.
Ejemplo 129 N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,2,2-trifluoro-N(fenilmetil)acetamida
imagen1
Una mezcla que contiene el Ejemplo 128 (37 mg), bromuro de bencilo (0,024 ml), bromuro de tetrabutilamonio (3,2
5 mg) y carbonato de potasio anhidro (41 mg) en acetonitrilo anhidro (0,4 ml) se agitó a 80ºC durante 3 h. Después se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 3 ml) y se purificó por cartucho SPE (sílice). La elución usando acetato de etilo al 50% en ciclohexano dio el Ejemplo 129 (25 mg). LCEM mostró MH+ = 462; TRET = 3,00 min.
Ejemplo 130 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N10 (fenilmetil)acetamida
imagen1
Una solución del Ejemplo 83 (10 mg) en acetonitrilo (0,1 ml) se trató con cloruro de acetilo (0,003 ml) y DIPEA (0,007 ml) durante 21 h a 21˚C. La mezcla se diluyó con diclorometano (2 ml), se lavó con salmuera (1 ml) y se evaporó hasta que se secó. El residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas proporcionando el Ejemplo 130 (9
15 mg). LCEM mostró MH+ = 422; TRET = 2,11 min.
Ejemplo 134 1-etil-5-{1-[(fenilmetil)amino]propil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
imagen1
Se añadió bromuro de magnesio de etilo (solución en éter 3M, 1,59 ml) a una solución agitada del Intermedio 10 (124 mg) en THF seco (10 ml) a -10˚C bajo nitrógeno. La mezcla de la reacción se agitó a de -10ºC a -5ºC durante 4 h, y 20 después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 h a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se calentó a 50ºC durante 4h y después se inactivó por medio de la adición prudente de solución de cloruro de amoniaco 2M (2 ml). Se añadió agua (3 ml) y diclorometano (20 ml), y la fase acuosa se extrajo con más diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron. El aceite residual se purificó por HPLC autoprep referida a masas proporcionando el Ejemplo 134 en
25 forma de un aceite incoloro (19 mg). LCEM mostró MH+ = 394; TRET = 2,16min.
Ejemplo 135 5-[({(3-(dimetilamino)fenil]metil}amino)metil]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4
b]piridin-4-amina, formiato
imagen10
A una solución del Intermedio 14 (19 mg) en THF (0,4 ml) se añadió 3-(dimetilamino)benzaldehído [por ejemplo véase J. Am. Chem. Soc., (2000), 122 (40), 9723] (10 mg), ácido acético (0,025 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio
5 (36 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 21 h, se inactivó con agua (0,5 ml) y se volteó hasta que se secó. El residuo se disolvió en metanol (2 ml), se aplicó a un cartucho SPE (1,0 g; SCX2) y se eluyó secuencialmente con metanol y amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones que contienen los productos deseados se concentraron in vacuo y el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas proporcionando el Ejemplo 135 (8,4 mg) LCEM mostró MH+ = 409; TRET = 2,12 min.
10 Ejemplos 137 a 143
imagen1
Procedimiento general
Una solución del Intermedio 15 (0,1 mmol) en THF (0.5ml) se trató con una solución del aldehído R’CHO (0,1 mmol) y en forma de una cantidad catalítica de ácido acético bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 0,5 h. Una
15 solución de triacetoxiborohidruro de sodio (0,3 mmol) en THF (0,5 ml) se añadió y la solución se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 18h. La reacción se trató con metanol (0,5 ml) seguido de cloroformo (0,5 ml) y se lavó con agua (0,5 ml). La fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba, se concetró in vacuo y el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas.
Nº de Ejemplo
R’CHO Una fuente posible de o referencia para R’CHO ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
137 (Formiato)
N.D. Zelinsky Institute. 414 1,76
138 (Formiato)
Aldrich Chemical Company, Inc. 437 1,72
Nº de Ejemplo
R’CHO Una fuente posible de o referencia para R’CHO ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
139 (Formiato)
J. Org. Chem., (1996), 61(11), 3623 437 1,74
140 (Formiato)
Desconocido 438 1,68
141 (Formiato)
Aldrich Chemical Company, Inc. 381 1,20
143 (Formiato)
Maybridge ChemicalCompany Ltd. 398 1,74

Ejemplo 144 N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N-metil-5isoxazolcarboxamida
imagen1
5 Una solución del Ejemplo 128 (32 mg) en acetonitrilo anhidro (0,8 ml) se trató con bromuro de tetrabutilamonio (3 mg), carbonato potásico (35 mg) y yoduro de metilo (0,02 ml) a temperatura ambiente durante 24h. La mezcla se trató con hidróxido de sodio 2 N (0,25 ml) y metanol (0,25 ml) durante 3h, se neutralizó con HCl 2N (0,25 ml) y después se volteó hasta que se secó. El residuo se disolvió en metanol y se purificó usando un cartucho SPE (SCX2) eluyendo con metanol y amoniaco al 10% en metanol. Las fracciones apropiadas se soplaron hasta que se
10 secaron proporcionando 1-etil-5-[(metilamino)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-4-amina. Esto se disolvió en acetonitrilo (0,4 ml) y se trató con cloruro de isoxazol-5-carbonilo (13 mg) y DIPEA (0,016 ml) durante 20 h a temperatura ambiente. La solución se volteó hasta que se secó y el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas proporcionando el Ejemplo 144. LCEM mostró MH+ = 385; TRET = 2,05 min.
Ejemplo 145 N-etil-N-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-515 isoxazolcarboxamida
imagen1
El Ejemplo 145 se preparó de forma análoga al Ejemplo 144 a partir del Ejemplo 128, yoduro de etilo y cloruro de isoxazol-5-carbonilo. LCEM mostró MH+ = 399; TRET = 2,17 min.
Ejemplos 146 a 167
5
imagen1
Procedimiento general
El ácido carboxílico R’COOH (0,1 mmol) se trató con una solución de HATU (0,1 mmol) en DMF (0,2 ml) y DIPEA (0,03 ml). La solución se agitó durante 5 min y se trató con una solución del Intermedio 16 (0,1 mmol) en DMF (0,2 ml) a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en cloroformo (0,5
10 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (0,5 g, Flash NH2). El cartucho se eluyó secuencialmente con cloroformo (1,5 ml), acetato de etilo (1,5 ml) y metanol al 20% en acetato de etilo (1,5 ml). Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron in vacuo y en caso necesario el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas. En caso necesario, los compuestos se purificaron adicionalmente por cartucho aminopropilo SPE (0,5 g, Flash NH2) eluyendo con metanol.
Nº de Ejemplo
R’COOH Una fuente posible de o referencia para R’COOH ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
146
Aldrich Chemical Company, Inc. 410 2,18
147
Lancaster Synthesis Ltd. 465 2,31
148
Documento US 2003/144283 474 2,68
149
Documento WO 2003/032971 491 2,38
Nº de Ejemplo
R’COOH Una fuente posible de o referencia para R’COOH ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
150
Peakdale Molecular 410 2,10
151
Peakdale Molecular 410 2,12
152
Lancaster Synthesis Ltd. 457
153
Aldrich Chemical Company, Inc. 398 2,24
154
Aldrich Chemical Company, Inc. 398 2,28
155
Peakdale Molecular 481 2,56
156
Aldrich Chemical Company, Inc. 402 2,14
157
Documento DE 2429778 495 2,39
158
Fluorochem Ltd. 412 2,25
159
Avocado Research 453 2,52
160
Aldrich Chemical Company, Inc. 452 2,63
Nº de Ejemplo
R’COOH Una fuente posible de o referencia para R’COOH ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
161
Fluorochem Ltd. 450 2,56
162
Apollo Scientific Ltd. 423 2,00
163
Documento WO 2003/106459 479 2,21
164
Aldrich Chemical Company, Inc. 452 2,40
165
Advanced Synthesis Technologies 412 2,25
166
MicroChemistry Ltd. 413 2,12
167
Aldrich Chemical Company, Inc. 360 2,11

Ejemplos 168 a 173
imagen1
Procedimiento general
5 Una solución del Intermedio 16 (0,1 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con el cloruro de sulfonilo R’SO2Cl (0,0 mmol) y DIPEA (0,03 ml) a temperatura ambiente durante 16h y después se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas. En caso necesario, los compuestos se purificaron adicionalmente by cartucho SPE (Flash NH2) eluyendo con metanol.
Nº de Ejemplo
R’COOH Una fuente posible de o referencia para R’COOH ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
168 (sal de TFA)
Aldrich Chemical Company, Inc. 501 2,27
169 (sal de TFA)
Aldrich Chemical Company, Inc 458 2,51
170 (sal de TFA)
Maybridge Chemical Company Ltd. 527 2,64
171
Aldrich Chemical Company, Inc 424 2,44
172 (sal de TFA)
Aldrich Chemical Company, Inc 504 2,40
173
Aldrich Chemical Company, Inc 410 2,24

Ejemplos 174 a 193
imagen1
Procedimiento general
5 El ácido carboxílico R’COOH (0,1 mmol) se trató con una solución de HATU (0,1 mmol) en DMF (0,2 ml) y DIPEA (0,03 ml). La solución se agitó durante 5 min y se trató con una solución del Intermedio 16 (0,1 mmol) en DMF (0,2 ml) a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en cloroformo (0,5 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (0,5g, Flash NH2). El cartucho se eluyó secuencialmente con cloroformo (1,5 ml), acetato de etilo (1,5 ml) y metanol al 20% en acetato de etilo (1,5 ml). Las fracciones que contienen el producto
10 deseado se concentraron in vacuo y en caso necesario el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas. En caso necesario, los compuestos se purificaron adicionalmente por cartucho SPE (0,5 g, Flash NH2) eluyendo con metanol.
Nº de Ejemplo
R’COOH Una fuente posible de o referencia para R’COOH ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
174
Documento DE74-2410852 524,0 2,4
175
J. Org. Chem., (1987), 52 (9), 1710 Scientific 491,5 2,1
176
Tyger Inc 448,4 2,3
177
Ubichem plc 462,5 2,4
178
Butt Park Ltd. Documento WO 94/03426 491,5 2,1
179
A1 Maybridge 578,4 2,3
180
Chemical Company Ltd. J. Org. Chem. 493,5 2,1
181
(1985), 50(5), 718 537,5 2,2
182
Desconocido 571,5 2,3
183
Documento EP 83-303097 J. Amer. Chem. 571,5 2,2
184
Soc (1968), 90 (13), 3404 WO 476,5 2,5
Nº de Ejemplo
R’COOH Una fuente posible de o referencia para R’COOH ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
185
Documento 95/00508 A1 573,5 2,3
186
Documento EP 83-303097 571,5 2,2
187
Desconocido 519,5 2,6
188
Documento WO 98141507 A1 J. Org. Chem. 5,05 2,4
189
1981), 46(4), 783 448,5 2,3
190
MicroChemistry Building Blocks 493,5 2,1
191
Aldrich Chemical Company, Inc. 458,4 2,4
192
Aldrich Chemical Company, Inc. 458,4 2,3
139
Aldrich Chemical Company, Inc. 450,4 2,4

Ejemplo 194 4-(acetilamino)-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5il]metil}benzamida
imagen1
Una solución del Intermedio 16 (75 mg) en acetonitrilo anhidro (1,25ml) se trató con cloruro de 4-acetilaminobenzoilo [por ejemplo disponible de Lancaster Synthesis Ltd] (49 mg) y DIPEA (0,.044ml) a temperatura ambiente durante 24h. La solución se volteó hasta que se secó y el residuo se disolvió en diclorometano (5 ml) y se aplicó a un
5 cartucho SPE (sílice; 10 g). La elución usando acetato de etilo dio el Ejemplo 194 en forma de un sólido color crema (71 mg). LCEM mostró MH+ = 465; TRET = 2,18 min.
Ejemplo 195 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-3furancarboxamida
imagen1
10 Una suspensión de ácido 2-metifuran-3-carboxílico [por ejemplo disponible de Lancaster Synthesis Ltd] (31,5 mg) en diclorometano (0,5 ml) se trató con cloruro de oxalilo (0,022 ml) y DMF (una gota) a temperatura ambiente bajo nitrogen durante 0,5 h. La solución se añadió después gota a gota a una solución agitada del Intermedio 16 (69 mg) y DIPEA (0,044 ml) en acetonitrilo (1,25 ml) y la mezcla se agitó durante 90 h a temperatura ambiente. Después se diluyó con diclorometano (7 ml), se lavó con cloruro sódico acuoso diluido (2 x 7 ml) y el extracto orgánico se aplicó a
15 un cartucho SPE (Flash NH2). La elución con metanol proporcionó el Ejemplo 195 en forma de un sólido color beige (85 mg). LCEM mostró MH+ = 412, TRET = 2,31 min.
Ejemplo 196 N-([1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida
imagen1
Una solución del Intermedio 16 (60 mg) en acetonitrilo anhidro (1,0 ml) se trató con cloruro de benzoilo (0,023 ml) y
20 DIPEA (0,035 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se volteó hasta que se secó y el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas proporcionando el Ejemplo 196 en forma de un sólido blanco (67 mg). LCEM mostró MH+= 408; TRET = 2,31 min.
Ejemplo 197 1-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-pirrolidinona
imagen1
Una solución del Intermedio 16 (75 mg) en acetonitrilo anhidro (1,25 ml) se trató con cloruro de 4-clorobutirilo (0,03 ml) y DIPEA (0,044 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 5 ml) y se lavó con cloruro sódico acuoso diluido (2 x 7ml). La fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba (12 ml) y se volteó hasta que se secó. La goma residual se disolvió en DMF anhidro (3 ml) y después se añadió a hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 10,9 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h después se trató con agua (8 ml). La solución se extrajo con diclorometano (2 x 7 ml) y los extractos orgánicos combinados se separaron usando una frita hidrófoba (12 ml) y se cargaron directamente en un cartucho SPE (2 g, Flash NH2) que se
10 había pre-lavado con metanol. Las dos columnas de metanos se eluyeron, se combinaron y se soplaron hasta que se secaron proporcionando el Ejemplo 197 en forma de una espuma color beige (0,091 g). LCEM mostró MH+ = 372; TRET = 1,98 min.
Ejemplo 198 5-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b)piridin-5-il]metil}-5,6-dihidro-Hfuro[2,3-c]pirrol-4-ona
imagen1
15
Se añadió 2-(clorometil)-3-furancarboxilato de etilo [por ejemplo véase Bulletin de la Societe Chimique de France
(1974), (3-4, Pt. 2), 519] (62 mg) a una solución del Intermedio 16 (91 mg) en acetonitrilo anhidro (1 ml). Se añadió
DIPEA (0,053 ml) y la solución se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de agitación y
calentamiento a 80˚C durante 2 h. La solución se dejó enfriar y después se cargó directamente en un cartucho SPE 20 (2 g; SCX) que se había pre-lavado con metanol. Tres volúmenes de columnas de metanol se eluyeron y se
descartaron, después 3 volúmenes de columnas de 0,880 solución de amoniaco / metanol al 10% se recogieron y se
evaporaron hasta que se secaron proporcionando una goma marrón que se purificó en un cartucho de sílice de 2 g
eluyendo con acetato de etilo al 50% en ciclohexano proporcionando 2-[({[1,6-dietil-4 - (tetrahidro - 2Hpiran -4
ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-il]metil}amino)metil]-3-furancarboxilato de etilo en forma de una goma marrón 25 (62 mg). Esto se disolvió en etanol (0,4 ml), se trató con hidróxido de sodio acuoso (2M, 0,27 ml) y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 42 h y después se dejó reposar durante 1 día. La solución se diluyó con agua
(1 ml), se neutralizó con ácido clorhídrico, se evaporó hasta que se secó in vacuo y el residuo se trató con cloruro de
tionilo (0,028 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 23 h, se añadió DIPEA (0,049 ml) y
diclorometano (1 ml) y después de otras 24 horas a temperatura ambiente, la reacción se volteó hasta que se secó. 30 El residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas proporcionando el Ejemplo 198 en forma de un vidrio
amarillo (15 mg). LCEM mostró MH+ = 410; TRET = 2,17 min.
Ejemplo 199 2-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil)-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-ona
imagen1
Una solución del Intermedio 16 (200 mg) en acetonitrilo anhidro (1 ml) se trató con una solución de 2
5 (bromometil)benzoato de metilo [por ejemplo disponible de Apin Chemicals Ltd.] (166 mg) en acetonitrilo anhidro (1 ml) seguido de DIPEA (0,116ml) y se calentó a 80˚C durante 1,75 , después se dejó enfriar. La solución se diluyó con metanol (~10 ml) y se purificó en un cartucho SCX de 10 g que se había pre-lavado con metanol. Tres volúmenes de columnas de metanol se eluyeron y se descartaron, después 3 volúmenes de columnas de 0,880 solución de amoniaco / metanol al 10% se recogieron y se evaporaron hasta que se secaron. La goma residual se disolvió en
10 diclorometano y se purificó en un cartucho SPE (20 g; sílice) eluido con un gradiente de acetato de etilo al 0% - 100% en ciclohexano proporcionando el Ejemplo 199 en forma de un sólido color crema (137 mg). LCEM mostró MH+ = 420; TRET = 2,32 min.
Ejemplo 200 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N’(fenilmetil)urea
imagen1
15
El Intermedio 16 (98 mg) se añadió a una solución de 4-nitrofenil(fenilmetil)-carbamato [por ejemplo disponible de Asta Tech] (80 mg) y DIPEA (0,061 ml) en diclorometano (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrogen durante 18h. La solución se aplicó a un cartucho SPE (20 g; sílice) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo al 50% - 85% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y se evaporaron hasta que se
20 secaron proporcionando el Ejemplo 200 en forma de un sólido color crema (65 mg). LCEM mostró MH+ = 437; TRET = 2,36 min.
Ejemplo 201 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N’-(tetrahidro2H-piran-4-il)urea
imagen1
25 El Ejemplo 201 se preparó de forma análoga al Ejemplo 200 a partir de Intermedio 16 y tetrahidro-2H-piran-4ilcarbamatode 4-nitrofenilo. LCEM mostró MH+ = 431; TRET = 2,01 min.
Ejemplo 202 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N’-(2feniletil)urea
imagen1
El Ejemplo 202 se preparó de forma análoga al Ejemplo 200 a partir del Intermedio 16 y 4 tetrahidro-2H-piran-45 ilcarbamatode 4-nitrofenilo. [por ejemplo véase J. Org Chem., 1998, 63, (23), 8515]. LCEM mostró MH+ = 451; TRET = 2,38 min.
Ejemplo 203 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N’-fenilurea
imagen1
El Ejemplo 203 se preparó de forma análoga al Ejemplo 200 a partir del Intermedio 16 y tetrahidro-2H-piran-410 ilcarbamatode 4-nitrofenilo. [por ejemplo véase Synthesis, 1989, (6) 423]. LCEM mostró MH+ = 423; TRET = 2,42 min.
Ejemplos 204 a 211
imagen1
Procedimiento general:
Una solución del ácido carboxílico R’COOH (0,07 mmol), HATU (0,07 mmol) y DIPEA (0,18 mmol) en acetonitrilo (1
15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se trató con el Intermedio 26 (0,06 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de la reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en cloroformo (0,5 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (0,5 g; Flash NH2). El cartucho se eluyó secuencialmente con cloroformo (1,5 ml), acetato de etilo (1,5 ml) y metanol al 20% en acetato de etilo (1,5 ml). Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron in vacuo se purificaron por HPLC autoprep referida a
20 masas.
Nº de Ejemplo
R’COOH Una fuente posible de o referencia para R’COOH ión MH+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
204 (formiato)
Maybridge plc 553 2,52
205 (formiato)
Fluorochem Ltd. 492 2,34
206 (formiato)
Tyger Scientific Inc 490 2,47
207 (formiato)
Maybridge plc 535 2,26
208 (formiato)
Aldrich Chemical Company, Inc. 492 2,89
209 (formiato)
Butt Park Ltd. 533 2,19
210 (formiato)
J. Am. Chem. Soc(1968) 90(13), 3404 518 2,71
211 (formiato)
Aldrich Chemical Company, Inc 466 2,30
Ejemplo 212 [4-({1,6-dietil-5-[(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) amino)-1piperidincarboxamida], formiato
imagen10
El Intermedio 26 (25 mg) se disolvió en acetonitrilo (1 ml). La solución se calentó con 2-(bromometil)benzoato de
5 metilo [por ejemplo disponible de Apin Chemicals Ltd] (18 mg) a 80ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió y el disolvente se retiró por evaporación. El residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas proporcionando el Ejemplo 212 en forma de un sólido blanco. LCEM mostró MH+ = 462; TRET = 2,25 min.
Ejemplos 213 a 239
imagen1
10 Procedimiento general
El ácido carboxílico R’COOH (0,12 mmol) se trató con una solución de HATU (0,12 mmol) en DMF (0,25 ml) y se
añadió DIPEA (0,052 ml, aproximadamente 0,3 mmol). La solución se agitó durante 10 min, y se trató con una
solución del Intermedio 15 ó 16 (0,1 mmol) en DMF (0,2 ml). La solución resultante se agitó durante 10 min y se dejó
reposar durante 18h (por ejemplo a temperatura ambiente), y después se retiró DMF en un centrifugador Genevac al 15 vacío. El residuo se disolvió en cloroformo (0,3 ml), se aplicó a un cartucho SPE (1 g, aminopropilo) que se había
pre-lavado con cloroformo (6 ml), y se eluyó secuencialmente con cloroformo (3 ml) y metanol al 10% en acetato de
etilo (3 ml). Las fracciones que contienen el product deseado se concentraron in vacuo en un centrifugador Genevac
al vacío, y en caso necesario el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas (por ejemplo
acetonitrilo/agua). En caso necesario, el (los) compuesto(s) se disuelve(n) en cloroformo, y se purifica(n) 20 adicionalmente cargando en un cartucho SPE (0,5 g, aminopropilo) que se había pre-lavado con cloroformo
cloroformo, eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo.
Nº de Ejemplo
R2 R’CO2H Una fuente posible de o referencia para ácido R’CO2H Material de partida
213
Me Peakdale Molecular Intermedio 15
214
Me Documento US 2003/144283 Intermedio 15
Nº de Ejemplo
R2 R’CO2H Una fuente posible de o referencia para ácido R’CO2H Material de partida
215
Me Fluorochem Ltd. Intermedio 15
216
Me Documento WO 2003/032971 Intermedio 15
217
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15
218
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15
219
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15
220
Me Fluorochem Ltd. Intermedio 15
221
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15
222
Me Documento DE 2335439 Intermedio 15
223
Me Avocado Research Intermedio 15
224
Me Fluorochem Ltd. Intermedio 15
225
Me Lancaster Synthesis Ltd. Intermedio 15
226
Me Apin Chemicals Ltd Intermedio 15
Nº de Ejemplo
R2 R’CO2H Una fuente posible de o referencia para ácido R’CO2H Material de partida
227
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15
228
Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio
229
Me Fluorochem Ltd. Intermedio 15
230
Me Documento US 4785012 Intermedio 15
231
Et Fluorochem Ltd. Intermedio 16
232
Et Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 16
233
Et Aldrich Chemical Company, Inc., o quizas Lancaster Synthesis Ltd. Intermedio 16
234
Et Apin Chemicals Ltd. Intermedio 16
235
Et Aldrich Chemical Company, Inc Intermedio 16
236
Et Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 16
237
Et Por ejemplo, Fluorochem, Oakwood, Enamine, TimTec, y/o MicroChemistry Building Blocks Intermedio 16
238
Et Fluorochem Ltd. Intermedio 16
Nº de Ejemplo
R2 R’CO2H Una fuente posible de o referencia para ácido R’CO2H Material de partida
239
Et Documento US 4785012 Intermedio 16

Ejemplo 236 (Sintesis B) N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5metil-2-pirazinacarboxamida
imagen1
5 Un Ejemplo de una síntesis específica (Síntesis B) del Ejemplo 236 es como sigue:
Se disolvió ácido 5-Metil-2-pirazincarboxílico (0,4 mmol) en DMF (0,5 ml) y se añadió una solución de HATU (152 mg) en DMF (0,5 ml). Se añadió DIPEA (0,172 ml) y la solución se dejó reposar durante 10 min. Se añadió una solución de 5-(aminometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 16) (100 mg) en DMF (0,5 ml) y la solución se dejó reposar durante 18 10 h. Se retiró el DMF en centrifugador Genevac de vacío y el residuo se disolvió en cloroformo (1 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (2 g, aminopropilo) que se había pre-lavado con cloroformo (10 ml). El cartucho se eluyó con cloroformo (2 x 10 ml) y metanol al 10% en acetato de etilo y se recogieron las fracciones que contienen el producto y se soplaron hasta que se secaron. El residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas proporcionando el compuesto del título N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-2
15 pirazinacarboxamida en forma de un sólido. (81,8 mg). LCEM mostró MH+ = 424; TRET = 2,18 min.
Ejemplo 236 (Sintesis C) N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5metil-2-pirazinacarboxamida
imagen1
Se agitó ácido 5-Metil-2-pirazincarboxílico (6,8 g, aproximadamente 1,0 eq.), HBTU (19,3 g o 19,5 g,
20 aproximadamente 1,08 eq.) y DMF (300 ml, 20 vol.) bajo nitrógeno, seguido de la adición de diisopropiletilamina (18 ml, 2,0 eq.) formando una solución negra. La mezcla se dejó agitar durante 10 minutos y se añadió 5-(aminometil)1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (15 g, 1,0 eq.) (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 16) junto con DMF (10 ml) para lavar en los sólidos. La reacción se dejó agitar durante 3h, y después se dejó reposar durante toda la noche antes de procesar. El procesamiento se desarrolló
25 vertiendo la mezcla en solución de carbonato de hidrógeno sódico saturada (3 l) y se extrajo con DCM (2 x 800 ml). Las fases orgánicas combinadas se volvieron a lavar con agua (2 x 500 ml), se secaron sobre MgSO4 (50 g), se filtraron, se redujeron in vacuo proporcionando un aceite marrón.
Este material bruto se purificó aproximadamente como sigue:
El material bruto se purificó usando columna de cromatografía (MeOH al 2% - 5% en DCM) con gradiente de sílice (500 g); después de evaporación, el sólido resultante se disolvió en DCM (300 ml, se lavó con agua (2 x 200 ml), eliminando DMF, se secó (MgSO4), se filtró y se redujo in vacuo. La recristalización de EtOAc / hexano (100 ml, 1:1)
5 y secado en un horno de vacío a 40˚C proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (10,578 g).
Ejemplo 237 (Sintesis B) N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3metil-5-isoxazolcarboxamida
imagen1
Un Ejemplo de una síntesis específica (Síntesis B) del Ejemplo 237 es como sigue:
10 Se suspendió ácido 3-metil-5-isoxazolcarboxílico (92 mg) en diclorometano seco (2 ml) y se trató a 20˚C con cloruro de oxalilo (0,064 ml) y dietilformamide (1 gota). Se produjo efervescencia durante aproximadamente 10 min y después de 40 min de agitación a temperatura ambiente la solución se añadió gota a gota a una solución de 5(aminometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (198 mg) (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 16) en acetonitrilo anhidro (4 ml). La mezcla se trató con DIPEA (0,128 ml) y
15 se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 15 h. Se añadió diclorometano (50 ml) a la mezcla de la reacción y la solución was se lavó con solución de cloruro sódico acuoso diluido (2 x 50 ml). La fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba (70 ml) y se cargó directamente en un cartucho SPE (10 g, aminopropilo) que se había pre-lavado con metanol. El cartucho se eluyó con metanol (x2) y se recogieron las fracciones y se soplaron / evaporaro hasta que se secaron. La goma residual se disolvió en diclorometano y se purificó por cartucho SPE (10 g,
20 sílice) en un Flashmaster 2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0% - 100% en ciclohexano durante 40 min. Se recogieron dos fracciones (de dos picos cromatográficos) y se evaporaron por separado, y cada una se purificó por HPLC autoprep referida a masas. Las fracciones relevantes de cada se evaporaron hasta que se secaron. Las dos gomas residuales (125 mg y 48 mg respectivamente) se combinaron y se purificaron por cartucho SPE (2 g, aminopropilo) que se había pre-lavado con metanol. La elución con metanol (x2), recogida de metanol, y
25 evaporación hasta que se secaron proporcionó el compuesto del título N-{[1,6--4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-5-isoxazolcarboxamida en forma de una espuma blanca (173 mg). LCEM mostró MH+ = 413; TRET = 2,.20 min.
Nota: Se piensa que el ácido 3-Metil-5-isoxazolcarboxílico está disponible en el mercado en uno o más de los siguientes sumisitradores: Chemical Block Stock Library, Chemical Block Building Blocks, Fluorochem, Scientific
30 Exchange, Aurora Screening Library, Oakwood Products Catalog, Ambinter Stock Screening Collection, TimTec Building Blocks and Reagents, TimTec Overseas Stock, Enamine Building Blocks, Enamine Screening Library, Interchim Intermediates, AslnEx Express Gold Collection, y/o MicroChemistry Building Blocks. Véase cerca del principio del apartado "Intermedios y Ejemplos" anteriormente en la presente memoria descriptive, par alas direcciones de algunos de estos suministradores.
35 Ejemplo 237 (Síntesis C) N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-5
imagen1
isoxazolcarboxamida
Se agitaron ácido 3-Metil-5-isoxazolcarboxílico (6,59 g, 0,052 mol, 1,0 equivalente), hexafluorofosfato de O(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU) (20,88 g, 1,08 equivalentes) y diisopropiletilamina (18 ml, 2 5 equivalentes) en dimetilformamida (DMF, 314 ml, 20 volúmenes) bajo nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 5(aminometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (15,7 g, 0,052 mol, 1,0 equivalente) (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 16) a la mezcla con extra DMF (20 ml) para lavar en el matraz. La mezcla de la reacción se dejó agitar durante tres (3) horas, y después se dejó bajo nitrógeno durante toda la noche. La mezcla de la reacción se repartió entre solución saturada de carbonato de
10 hidrógeno sódico (3 l) y diclorometano (800 ml). La fase acuosa se extrajo otra vez con diclorometano (800 ml). Las fases orgánicas combinadas se volvieron a lavar con agua (2 x 500 ml), se secaron sobre MgSO4 (50 g), se filtraron, se redujeron in vacuo y se enfriaron proporcionando un aceite marrón bruto (aproximadamente 30 g) que parecía incluir DMF.
Este aceite marrón bruto se suspendió en 1 : 0,98 : 0,2 DCM : EtOAc : MeOH, donde el producto bruto se precipitó,
15 se filtró y el sólido filtrado se lavó con éter dietílico (100 ml) proporcionando una masa humedecida (12 g). Los medios reducidos (los líquidos reducidos de la suspensión que quedan después de la filtración y los lavados con) se purificaron por cromatografía en columna (sílice, 800 ml), usando 1 : 0,98 : 0,2 DCM : EtOAc : MeOH (4 l) en forma de eluyente, proporcionando un lote adicional de producto (4 g).
Ambos lotes de producto se combinaron (aparecieron impuros por RMN de 1H), y se purificaron por cromatografía en
20 columna (sílice, 800 ml), usando MeOH 3% al 4% en DCM (3 l) en forma de eluyente, proporcionando 13 g de material que todavía parecía impuro (por TLC).
Este sólido impuro resultante (13 g) se suspendió en 1 : 0,96 : 0,4 de DCM : EtOAc : MeOH y el sólido restante se separó por filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-5-isoxazolcarboxamida en forma de un sólido color crema (9 g).
25 Los medios reducidos (los líquidos reducidos de la suspensión) se purificaron por cromatografía en columna (sílice, 400 ml) usando 1 : 0,96 : 0,4 DCM : EtOAc : MeOH (2 l) en forma de eluyente, proporcionando, después de la reducción in vacuo, un lot adicional de producto.
Los dos lotes de producto se combinaron proporcionando 10,714 g en total del compuesto del título N-{[1,6-dietil-4(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-5-isoxazolcarboxamida en forma de un
30 sólido color crema (más del aproximadamente 95% de pureza como se midió por RMN en disolvente CDCl3 (no la RMN que se da a continuación)).
RMN de 1H (500 MHz en d6-DMSO, δ (delta) ppm): 9,38 (ta, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,52 (d, 2H), 4,33 (c, 2H), 4,12 (sa, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,95 (c, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,93 (d, 2H), 1,54 (c, 2H), 1,35 (t, 3H), 1,24 (t, 3H). Más indicios de otros picos: posiblemente disolvente.
35 Ejemplo 238 (Sintesis B) N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il] metil}-1metil-1H-pirazol-3-carboxamida
imagen1
Un Ejemplo de una Síntesis específica (Síntesis B) del Ejemplo 238 es como sigue:
Se disolvió HATU (1,095g) en DMF (6 ml) y una parte alícuota (0,25 ml) de esta solución se añadió al ácido 1-metil
40 1H-pirazol-3-carboxílico (0,12 mmol). Se añadió DIPEA (0,052 ml) y la solución se agitó durante 10 min. Mientras tanto el Intermedio 16 (364 mg) se disolvió en DMF (2,4 ml) y se añadió una parte alícuota (0,2 ml) de esta solución. La solución se agitó durante 10 min y se dejó reposar durante 18 h. Se retiró el DMF en un centrifugador Genevac de vacío y el residuo se disolvió en cloroformo (0,3 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (1 g, aminopropilo) pre-lavado con cloroformo (6 ml). El cartucho se eluyó con cloroformo (3 ml) y el disolvente se retiró en un Genevac. El residuo se disolvió in DMSO al 50% en metanol (0,5 ml) se purificó por HPLC autoprep referida a masas seguido de cartucho SPE (0,5 g, Flash NH2) eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo proporcionando el Ejemplo 238 (20,7 mg). LCEM mostró MH+ = 462; TRET = 1,87 min.
5 Ejemplo 238 (Sintesis C) N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1metil-1H-pirazole-3-carboxamida
imagen1
Se agitó ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (6,24 g, aproximadamente 1,0 eq.), HBTU (19,3 g o 19,5 g, aproximadamente 1,08 eq.) y DMF (300 ml, 20 vol.) bajo nitrógeno, seguido de la adición de diisopropiletilamina (18 10 ml, 2,0 eq.). La mezcla se dejó agitar durante 10 minutos y se añadió 5-(aminometil)-1,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (15 g, 1,0 eq.) (por ejemplo que puede ser como se preparó en el Intermedio 16) y se lavó con DMF (10 ml). La reacción se dejó agitar durante 3 h, y después se dejó reposar durante toda la noche antes de procesar. El procesamiento se desarrolló vertiendo la mezcla en solución saturada de carbonato de hidrógeno sódico (3 l) y se extrajo con DCM (2 x 800 ml). Las fases orgánicas combinadas se volvieron a lavar con
15 agua (2 x 500 ml), se secaron sobre MgSO4 (50 g), se filtraron y se redujeron in vacuo proporcionando un aceite marrón.
Este material bruto se purificó aproximadamente como sigue:
El material bruto se purificó usando columna de cromatografía (MeOH al 2% - 5% en DCM) con gradiente de sílice (500 g); después de evaporación, el sólido resultante se disolvió en DCM (300 ml, se lavó con agua (2 x 200 ml),
20 eliminando DMF, se secó (MgSO4), se filtró y se redujo in vacuo. La recristalización de EtOAc / hexano (100 ml, 1:1) y secado en un horno de vacío a 40˚C proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido color crema (15,17 g).
Ejemplos 240 a 288
imagen1
25 Procedimiento general
Una solución del ácido carboxílico R’COOH (0,125 mmol) en DMF (0,1 ml) se trató con una solución del Intermedio 15, 16, 26 ó 27 (0,069 mmol) en DMF (0,2 ml). Se añadió DIPEA (0,.21 mmol) seguido de una solución de PyBOP (0,104 mmol) en DMF (0,2 ml). La mezcla se agitó brevemente y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas. En caso necesario,
30 los compuestos se purificaron adicionalmente por cartucho SPEs (Flash NH2; 0,5 g) eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo y amoniaco en metanol, y SCX2; (0,5 g) eluyendo con amoniaco en metanol.
Nº de Ejemplo
Y R2 R’CO2H Una fuente posible de o referencia para el ácido R’CO2H Material de partida [MH]+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
240
NCONH2 Et Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 26 440 2,12
241
NCONH2 Et Apin Chemicals Ltd. Intermedio 26 523 2,28
242
NCONH2 Et Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 26 507 2,18
243
NCONH2 Et Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 26 506 2,64
244
NCONH2 Et Lancaster Synthesis Ltd. Intermedio 26 507 2,19
245
NCONH2 Et Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 26 480 2,44
246
NCONH2 Et Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 26 468 2,23
247
NCONH2 Et Documento WO 2003/032971 Intermedio 26 533 2,25
248
NCONH2 Et Desconicido Intermedio 26 506 2,12
249
O Et Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 16 486 2,31
250
O Et Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 16 424 2,54
Nº de Ejemplo
Y R2 R’CO2H Una fuente posible de o referencia para el ácido R’CO2H Material de partida [MH]+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
251
O Et Apin Chemicals Ltd. Intermedio 16 481 2,42
252
O Et Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 16 464 2,88
253
O Et ChemPacific Corporation Intermedio 16 451 2,19
254
O Et Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 16 438 2,68
255
O Et Documento WO 96/30329 Intermedio 16 465 2,24
256
O Et Documento GB 1132542 Intermedio 16 480 3,01
257
O Et Desconocido Intermedio 16 464 2,22
258
O Et Desconocido Intermedio 16 512 2,36
259
NCONH2 Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 27 514 2,09
260
NCONH2 Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 27 452 2,25
261
NCONH2 Me Apin Chemicals Ltd. Intermedio 27 509 2,20
Nº de Ejemplo
Y R2 R’CO2H Una fuente posible de o referencia para el ácido R’CO2H Material de partida [MH]+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
262
NCONH2 Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 27 492 2,58
263
NCONH2 Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 27 478 2,48
264
NCONH2 Me Lancaster Synthesis Ltd. Intermedio 27 493 2,05
265
NCONH2 Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 27 466 2,35
266
NCONH2 Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 27 454 2,12
267
NCONH2 Me Documento WO 2003/032971 Intermedio 27 519 2,18
268
NCONH2 Me Documento WO 96/30329 Intermedio 27 493 2,06
269
NCONH2 Me Maybridge plc Intermedio 27 519 2,44
270
NCONH2 Me Fluorochem Ltd. Intermedio 27 478 2,27
271
NCONH2 Me Tyger Scientific Inc Intermedio 27 476 2,41
272
NCONH2 Me Documento GB 1132542 Intermedio 27 508 2,64
Nº de Ejemplo
Y R2 R’CO2H Una fuente posible de o referencia para el ácido R’CO2H Material de partida [MH]+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
273
NCONH2 Me J. Am. Chem. Soc (1968) 90 (13), 3404 Intermedio 27 504 2,65
274
NCONH2 Me Desconocido Intermedio 27 492 2,37
275
O Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15 410 2,46
276
O Me Apin Chemicals Ltd. Intermedio 15 467 2,34
277
O Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15 450 2,81
278
O Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15 436 2,72
279
O Me ChemPacific Corporation Intermedio 15 437 2,11
280
O Me Lancaster Synthesis Ltd. Intermedio 15 451 2,23
281
O Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15 424 2,59
282
O Me Aldrich Chemical Company, Inc. Intermedio 15 412 2,30
283
O Me Documento WO 96/30329 Intermedio 15 451 2,15
Nº de Ejemplo
Y R2 R’CO2H Una fuente posible de o referencia para el ácido R’CO2H Material de partida [MH]+ Tiempo de retención de LC-EM (min)
284
O Me Tyger Scientific Inc Intermedio 15 434 2,64
285
O Me Documento GB 1132542 Intermedio 15 466 2,93
286
O Me Desconocido Intermedio 15 450 2,14
287
O Me Desconocido Intermedio 15 498 2,28
288
O Me Butt Park Ltd. Intermedio 15 477 2,34

Ejemplo 289 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1pirrolidincarboxamida
imagen1
5 El Intermedio 16 (92 mg) se añadió a una mezcla que contiene yoduro 3-metil-1-(1-pirrolidinilcarbonil)-1H-imidazol-3io [por ejemplo véase Organic Letters, 2002, 4 (9), 1411] (50 mg) y DIPEA (0,057 ml) en diclorometano (0,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y después se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cartucho SPE (sílice) seguido de autoprep referida a masas proporcionando el Ejemplo 289 en forma de una goma (50 mg). LCEM mostró MH+ = 401; TRET = 2,2 min.
10 Ejemplo 290 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1piperidincarboxamida
imagen1
El Ejemplo 290 se preparó de forma análoga al Ejemplo 289 a partir de Intermedio 16 (430 mg), yoduro de 3-metil-1
(1-piperidinilcarbonil)-1H-imidazol-3-io [por ejemplo véase el documento WO 03/051841] (250 mg) y DIPEA (0,27 ml) en diclorometano (1,4 ml). LCEM mostró MH’ = 415; TRET = 2,3 min.
Ejemplo 291 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4morfolincarboxamida
imagen1
5
El Ejemplo 291 se preparó de forma análoga al Ejemplo 289 a partir de Intermedio 16 (425 mg), yoduro de 3-metil-1(4-morfolinilcarbonil)-1H-imidazol-3-io [por ejemplo véase Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening (2002), 5(3), 219] (250 mg) y DIPEA (0,27ml) en diclorometano (0,7 ml). LCEM mostró MH+ = 417; TRET = 2,14 min.
Ejemplo 292 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-110 pirrolidinacarboxamida
imagen1
El Ejemplo 292 se preparó de forma análoga al Ejemplo 289 a partir del Intermedio 15 (420 mg), yoduro de 3-metil-1(1-pirrolidinilcarbonil)-1H-imidazol-3-io (240 mg) y DIPEA (0,28 ml) en diclorometano (3 ml). LCEM mostró MH+ = 387; TRET = 2,13 min.
15 Ejemplo 293 N-{[1-etil-6-metil-4(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4morfolincarboxamida
imagen1
El Ejemplo 293 se preparó de forma análoga al Ejemplo 289 a partir l Intermedio 15 (370 mg), yoduro de 3-metil-1-(4morfolinilcarbonil)-1H-imidazol-3-io (231 mg) y DIPEA (0,25ml) en diclorometano (3 ml). LCEM mostró MH+ = 403; 20 TRET = 2,04 min.
Ejemplo 294 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N’(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea
imagen1
Una solución de tetrahidro-2H-piran-4-amina (150 mg) y trietilamina (0,2 ml) en diclorometano (3 ml) se añadió a una
5 solución enfriada con hielo de 4-nitrofenil-cloroformoato (299 mg) en diclorometano (2 ml). La mezcla se agitó durante 18 h y durante ese momento se dejó calentar a temperatura ambiente. Después se diluyó con diclorometano (5 ml), se lavó con agua (2 ml) y se purifico en un cartucho SPE (sílice) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0% - 100% en ciclohexano dando tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamato de 4-nitrofenilo (350 mg). Esto se disolvió en diclorometano (5 ml) y después se añadió DIPEA (0,27 ml) y el Intermedio 15 (418 mg). La mezcla se agitó a
10 temperatura ambiente durante 18 h y después se evaporó in vacuo. La goma residual se purificó por cartucho SPE (sílice) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0% - 100% en ciclohexano proporcionando el Ejemplo 294 (425 mg). LCEM mostró MH+ = 417; TRET = 2,00 min.
Ejemplo 295 1-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-2imidazolidinona
imagen1
15
Se añadió 1-metil-2-imidazolidinona [por ejemplo disponible de Acros Organics USA] (51 mg) gota a gota a una mezcla de hidruro de sodio agitada enfriada en hielo (24.4 mg) en DMF (2 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se gitó de este modo durante 30 min y después se trató gota a gota con una solución del Intermedio 6 (150 mg) en DMF (2 ml) a 0˚C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 3 h, se inactivó con metanol y se evaporó hasta que se secó in
20 vacuo. El sólido residual se repartió entre diclorometano (5 ml) y agua (2 ml) y el extracto orgánico se purificó en un cartucho SPE (sílice) elyendo con un gradiente de metanol al 1% - 7,5% en diclorometano proporcionando el Ejemplo 295 en forma de un sólido blanco (55 mg). LCEM mostró MH+ = 359; TRET = 2,00min.
Ejemplo 296 1-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-2imidazolidinona
imagen1
El Ejemplo 296 se preparó de forma análoga al Ejemplo 295 a partir del Intermedio 7 (150 mg) y 1-metil-2imidazolidinona (48,6 mg) LCEM mostró MH+ = 373; TRET = 2,04 min.
Ejemplo 297 1-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-piperidinona
imagen1
Una mezcla que contiene el Intermedio 16 (64 mg), cloruro de 5-clorovalerilo (0,026 ml) y DIPEA (0,037 ml) en acetonitrilo (1,25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml) y 5 se lavó con solución de cloruro sódico acuoso diluido (2 x 7 ml) después se evaporó in vacuo proporcionando 5cloro-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}pentanamida (90 mg). Esto se disolvió en DMF (2,5 ml) y se añadió a hidruro de sodio (10 mg) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 h. Después se inactivó con agua (8 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 7 ml). Los extractos orgánicos combinados se soplaron hasta que se secaron y el residuo se purificó por cartucho SPE (Flash NH2)
10 eluyendo con metanol proporcionando el Ejemplo 297 en forma de una goma de color beige (91 mg). LCEM mostró MH+ = 386; TRET = 2,06 min.
Ejemplo 298 1-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2pirrolidinona
imagen1
15 El Ejemplo 298 se preparó de forma análoga al Ejemplo 297 a partir de Intermedio 15 (58 mg) y cloruro de 4clorobutirilo (0,024 ml). LCEM mostró MH+ = 358; TRET = 1,95 min.
Ejemplo 299 1-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2piperidinone
imagen1
20 El Ejemplo 299 se preparó de forma análoga al Ejemplo 297 a partir de Intermedio 15 (58 mg) y cloruro de 5clorovalerilo (0,025 ml). LCEM mostró MH+ = 372; TRET = 2,02 min.
Ejemplo 300 2-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,3-dihidro1H-isoindol-1-ona
imagen1
Una solución de 2-(bromometil)benzoato de metilo [por ejemplo disponible de Apin Chemicals Ltd.] (83 mg) en
5 acetonitrilo (0,5 ml) se añadió a una solución del Intermedio 15 (95 mg) en acetontrile (0,5 ml). Se añadió DIPEA (0,058 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se volteó hasta que se secó. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml), se lavó con solución de cloruro sódico acuoso diluido (5 ml) y se purificó en un cartucho SPE (sílice). La elución con acetato de etilo al 0% - 100% en ciclohexano proporcionó el Ejemplo 300 en forma de un sólido color crema (88 mg). LCEM mostró MH+ = 406; TRET = 2,30 min.
10 Ejemplo 301 5-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5,6-dihidro4H-furo[2,3-c]pirrol-4-ona
imagen1
Se añadió 2-(clorometil)-3-furancarboxilato de etilo (93 mg) a una solución del Intermedio 15 (130 mg) en acetonitrilo anhidro (2 ml). Se añadió DIPEA (0,08 ml) y la solución se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 3
15 días. Después se diluyó con metanol (5 ml) se purificó por cartucho SPE (SCX2) eluyendo con metanol seguido de cartucho SPE (sílice) eluyendo con acetato de etilo al 0% - 100% en ciclohexano proporcionando 2-[({[1-etil-6-metil4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)metil]-3-furancarboxilato de etilo en forma de una goma marrón (80 mg).
Esto se disolvió en etanol (0,53 ml), Tratado con hidróxido de sodio acuoso (2 M, 0,36 ml) y la solución se agitó a
20 temperatura ambiente durante 18 h. La solución se neutralizó con ácido clorhídrico (2 M, 0,23 ml) y se volteó hasta que se secó. El sólido residual se diluyó con diclorometano (2 ml) y DMF (una gota) y se trató con cloruro de tionilo (0,074 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió DIPEA (0,063 ml) y después de otras 24 horas a temperatura ambiente se añadió una porción adicional de cloruro de tionilo (0,074 ml) y la agitación continuó durante otras 24 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso
25 (10 ml) y se volteó hasta que se secó. El residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas seguido de SPE eluyendo con acetato de etilo proporcionando el Ejemplo 301 (7 mg). LCEM mostró MH+ = 396; TRET = 2,14 min.
Ejemplo 302 formiato de 4-({5-[({[4-(1,1-dimetiletil)-2-hidroxifenil]carbonil}amino)-metil]-1,6-dietil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-il}amino)-1-piperidina-carboxamida
imagen10
Una solución del Intermedio 26 (20 mg) en DMF (1 ml) se añadió a ácido 4-(1,1-dimetiletil)-2-hidroxibenzoico (13,6 mg) seguido de una solución de PyBOP (36 mg) en DMF (0,3 ml) y DIPEA (0,025 ml). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 h y después se evaporó hasta que se secó in vacuo. El residuo se completó en diclorometano, se lavó con agua se purificó por HPLC autoprep referida a masas proporcionando el Ejemplo 302 en
5 forma de un sólido (11,8 mg). LCEM mostró MH+ = 522; TRET = 2,71 min.
Ejemplo 303 4-({1-etil-6-metil-5-[({[4-(4-morfolinil)fenil]-carbonil}amino)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4il}amino)-1-piperidina-carboxamida, sal de formiato
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A una solución de ácido 4-(4-morfolinil)benzoico [por ejemplo disponible de Maybridge Chemical Company Ltd,] (13,8
10 mg) en DMF (0,5 ml) se añadió una solución de HATU (27 mg) en DMF (0,5 ml) seguido de DIPEA (0,026 ml). La solución se dejó reposar durante 15 min y después se añadió el Intermedio 27 (20 mg). La solución se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 h y después se evaporó hasta que se secó in vacuo. El residuo se purificó por cartucho SPE (Flash NH2) eluyendo secuencialmente con cloroformo y metanol al 20% en acetato de etilo seguido de HPLC autoprep referida a masas proporcionando el Ejemplo 303 en forma de un sólido (14,8 mg). LCEM mostró
15 MH+ = 522; TRET = 2,71 min.
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Procedimiento general
Una solución del Intermedio 28 (0,06 mmol), DIPEA (0,18 mmol) y HATU (0,06 mmol) en DMF (0,5ml) se trató con
20 una solución del Intermedio de amina apropriado como se indica a continuación (0,06 mmol) en DMF (0,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se volteó hasta que se secó y el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas.
Ejemplo
Y R2 Material de partida amina [MH]+ LC/MS Tiempo de retención (min)
304
NCONH2 Et Intermedio 26 549 2,15
305
NCONH2 Me Intermedio 27 535 2,09
305
O Et Intermedio 16 507 2,32
Ejemplo 307 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4fluorobenzamida
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Se añadió cloruro de 4-Flurobenzoilo (0,048 ml) a una solución del Intermedio 16 (108 mg) y DIPEA (0,075 ml) en
5 acetonitrilo (2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Después se diluyó con diclorometano (3 ml) y se lavó con salmuera (3 ml). El extracto orgánico se aplicó a un cartucho SPE (5 g, aminopropilo) y se eluyó con diclorometano y con metanol. Las fracciones relevantes se evaporaron in vacuo y el residuo se purificó por cartucho SPE (20 g, sílice) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 50% - 100% en ciclohexano proporcionando el Ejemplo 307 en forma de un sólido blanco (106 mg). LCEM
10 mostró MH+ = 426; TRET = 2,49 min.
Ejemplo 308 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,4difluorobenzamida
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Se añadió cloruro de 2,4-Diflurobenzoilo (0,050 ml) a una solución del Intermedio 16 (116 mg) y DIPEA (0,075 ml) en
15 acetonitrilo (2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Después se diluyó con salmuera (2 ml) y diclorometano (2 ml). El extracto orgánico se separó usando una frita hidrófoba y se volteó hasta que se secó. La goma residual se purificó por cartucho SPE (5 g, aminopropilo) eluyendo con metanol. El eluyente se volteó hasta que se secó y la goma residual se trituró con éter proporcionando el Ejemplo 308 en forma de un sólido blanco (149 mg). LCEM mostró MH+ = 444; TRET = 2,47 min.
20 Ejemplo 309 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-1,3tiazol-4-carboxamida
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El ácido 2-Metil-1,3-tiazol-4-carboxílico [por ejemplo disponible de Acros Organics] (125 mg) se secó durante toda la
noche en vacío sobre pentóxido de fósforo y después se suspendión en diclorometano seco (2 ml) y se trató a 20˚C 25 con cloruro de oxalilo (0,077 ml) y DMF (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 min y
después se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 16 (240 mg) en acetonitrilo anhidro (5 ml). Se añadió
DIPEA (0,155 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se volteó hasta que se
secó, se purificó por HPLC autoprep referida a masas proporcionando una goma naranja claro. La goma se purifió
adicionalmente usando un cartucho SPE (5 g, aminopropilo) que se había pre-lavado con metanol. La elución con 30 metanol proporcionó el Ejemplo 309 en forma de una goma naranja claro (287mg). LCEM mostró MH+ = 429; TRET =
2,37 min.
Ejemplo 310 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-1,3oxazole-4-carboxamida
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Se trató 2-metil-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo [por ejemplo disponible de AstaTech, Inc] (50 mg) en etanol (1 ml)
5 con hidróxido de sodio acuoso (2 M, 0,706 ml). La solución transparente se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se trató con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 0,541 ml). La solución se volteó hasta que se secó y el sólido residual se secó bajo vacío sobre pentróxido de fósforo durante 4 días. El sólido se suspendió después en diclorometano seco (1 ml) y se trató a 20ºC con cloruro de oxalilo (0,032 ml) y DMF (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 16 (98 mg) en
10 acetonitrilo anhidro (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (15 ml), se lavó con cloruro de sodio acuoso diluido (2 x 15 ml) y se volteó hasta que se secó. El residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas proporcionando una goma que se purificó después usando un cartucho SPE (1 g, aminopropilo) que se había pre-lavado con metanol. La elución con metanol proporcionó el Ejemplo 310 en forma de una película incolora transparente (56 mg). LCEM mostró MH+ = 413; TRET= 2,14 min.
15 Ejemplo 311 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-1,3tiazol-5-carboxamida
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Se trató 2-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo [por ejemplo disponible de Interchim S.A.] (61 mg) en etanol (1 ml) con hidróxido de sodio acuoso (2 M, 0,706 ml). La solución transparente se agitó a temperatura ambiente durante 18 20 h y después se trató con ácido clorhídrico acuoso (2M, 0,54 ml). La solución se volteó hasta que se secó y el sólido residual se secó bajo vacío sobre pentróxido de fósforo. El sólido se suspendió después en diclorometano seco (1 ml) y se trató a 20˚C con cloruro de oxalilo (0,032 ml) y DMF (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 16 (98 mg) en acetonitrilo anhidro (2 ml). Se añadió DIPEA (0,064 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se diluyó con
25 diclorometano (15 ml), se lavó con cloruro sódico acuoso diluido (2 x 15 ml) y se volteó hasta que se secó. El residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas proporcionando una película que se purificó después usando un cartucho SPE (2 g, aminopropilo) que se había pre-lavado con metanol. La elución con metanol proporcionó el Ejemplo 311 en forma de un sólido blanco (87 mg). LCEM mostró MH+ = 429; TRET = 1,94 min.
Ejemplo 312 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,430 difluorobenzamida
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Se añadió cloruro de 2,4-diflurobenzoilo [por ejemplo disponible de Aldrich Chemical Company] (0,050 ml) a una solución del Intermedio 15 (116 mg) y DIPEA (0,075 ml) en acetonitrilo (2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Después se diluyó con salmuera (2 ml) y diclorometano (2 ml). El extracto orgánico se separó usando una frita hidrófoba y se volteó hasta que se secó y la goma residual se
5 purificó por cartucho SPE (5 g, aminopropilo) eluyendo con metanol. El eluyente se volteó hasta que se secó y la goma residual se trituró con éter proporcionando el Ejemplo 312 en forma de un sólido blanco (136 mg). LCEM mostró MH+ = 430; TRET = 2,32 min.
Ejemplo 313 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4fluorobenzamida
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Se añadió cloruro de 4-Flurobenzoilo [por ejemplo disponible de Aldrich Chemical Company] (0,04 ml) a una solución del Intermedio 15 (100 mg) y DIPEA (0,07 ml) en acetonitrilo (2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Después se diluyó con salmuera (2 ml) y diclorometano (2 ml). El extracto orgánico se separó usando una frita hidrófoba y se evaporó hasta que se secó. La goma residual se purificó
15 por cartucho SPE (5 g, aminopropilo) eluyendo con metanol. El eluyente se volteó hasta que se secó proporcionando el Ejemplo 313 en forma de un sólido blanco (104 mg). LCEM mostró MH+ = 412; TRET = 2,50 min.
Ejemplo 314 2-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}- 6-fluoro2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
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20 Una solución que contiene el Intermedio 15 (117 mg), 2-(bromometil)-5-fluorobenzoato de metilo [por ejemplo véase
J. Med. Chem., (1992), 35 (7), 1200] (106 mg) y DIPEA (0,1 ml) en acetonitrilo anhidro (2 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Después se diluyó con salmuera (5 ml) y diclorometano (5 ml). El extracto orgánico se separó usando una frita hidrófoba y se evaporó hasta que se secó. El residuo se purificó sobre cartucho SPE (5 g, aminopropilo) eluyendo con metanol seguido de cartucho SPE (10 g; sílice) eluyendo con
25 acetato de etilo proporcionando el Ejemplo 314 en forma de un sólido blanco (139 mg). LCEM mostró MH+ = 424; TRET = 2,49 min.
Ejemplo 315 2-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6-fluoro-2,3dihidro-1H-isoindol-1-ona
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30 El Ejemplo 315 se preparó de forma análoga al Ejemplo 314 a partir de Intermedio 16 (88 mg) y metil-2-(bromometil)5-fluorobenzoato (71 mg). LCEM mostró MH+ = 438; TRET = 2,57min.
Ejemplo 316 2-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
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El Ejemplo 316 se preparó de forma análoga al Ejemplo 314 a partir del Intermedio15 (87 mg) y 2-(bromometil)-55 (trifluorometil)benzoato de metilo (95 mg). LCEM mostró MH+ = 474; TRET = 2,72min.
Ejemplo 317 2-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
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El Ejemplo 317 se preparó de forma análoga al Ejemplo 314 a partir del Intermedio 16 (91 mg) y 2-(bromometil)-510 (trifluorometil)benzoato de metilo (95 mg). LCEM. mostró MH+ = 488; TRET = 2,81 min.
Ejemplo 318 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}- 2-metil1,3-oxazole-4-carboxamida
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El ácido 2-Metil-1,3-oxazol-4-carboxílico [por ejemplo disponible de ChemPacific Corporation] (70 mg) se secó bajo
15 vacío sobre pentóxido de fósforo y después se suspendió en diclorometano seco (1,5 ml) y se trató a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (0,049 ml) y DMF (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y la solución resultante que contiene cloruro de 2-metil-1,3-oxazol-4-carbonilo se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 15 (145 mg) en acetonitrilo (3 ml). El matraz que contiene el cloruro ácido se aclaró con acetonitrilo (1 ml) y esto se añadió a la reacción. Se añadió DIPEA (0,098 ml) y la solución se agitó a temperatura
20 ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1,7 h. La solución se volteó hasta que se secó y el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas seguido de cartucho SPE (5 g, aminopropilo) eluyendo con metanol. El eluyente se volteó hasta que se secó proporcionando el Ejemplo 318 en forma de un sólido blanco (129 mg). LCEM mostró MH+ = 399; TRET = 2,11 min.
Ejemplo 319 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
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El Ejemplo 319 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 15 (145 mg) y 2-(trifluorometil)5 1,3-tiazol-4-ácido carboxílico (108mg). La solución de cloruro ácido y amina se agitó durante 1,8 h. LCEM mostró MH+ = 469; TRET = 2,45 min.
Ejemplo 320 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,4-dimetil1,3-oxazol-5-carboxamida
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10 El Ejemplo 320 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 15 (142 mg) y ácido 2,4-dimetil1,3-oxazole-5-carboxílico [por ejemplo disponible de Matrix Scientific] (75 mg). La solución de cloruro ácido y amina se agitó durante 1,0 h. LCEM mostró MH+ = 413; TRET = 2,21 min.
Ejemplo 321 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-1,3tiazol-4-carboxamida
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El Ejemplo 321 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 15 (95 mg) y ácido 2-metil-1,3tiazol-4-carboxílico [por ejemplo disponible de Acros Organics] (52 mg). La solución de cloruro ácido y amina se agitó durante 3 h. LCEM mostró MH+ = 415; TRET = 2,28min.
Ejemplo 322 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-1,320 tiazol-5-carboxamida
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El Ejemplo 322 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 15 (145 mg) y ácido 2-metil-1,3tiazol-5-carboxílico [por ejemplo disponible de MicroChemistry Building Blocks] (79 mg). La solución de cloruro ácido y amina se agitó durante 1,8 h. LCEM mostró MH+ = 415; TRET= 2,17 min.
Ejemplo 323 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-55 (trifluorometil)-2-furancarboxamida
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El Ejemplo 323 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 16 (143 mg) y ácido 5(trifluorometil)-2-furancarboxílico [por ejemplo disponible de Acros Organics] (92 mg). La solución de cloruro ácido y amina se agitó durante 18 h. LCEM mostró MH+ = 466; TRET = 2,64min.
10 Ejemplo 324 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5(trifluorometil)-2-furancarboxamida
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El Ejemplo 324 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 15 (137 mg) y ácido 5(trifluorometil)-2-furancarboxílico (92 mg). La solución de cloruro ácido y amina se agitó durante 18 h. LCEM mostró 15 MH+ = 452; TRET = 2,50 min.
Ejemplo 325 6-ciano-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3piridinacarboxamida
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El Ejemplo 325 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 16 (91 mg) y ácido 6-ciano-320 piridincarboxílico [por ejemplo disponible de Lancaster Síntesis] (49 mg). La solución de cloruro ácido y amina se agitó durante 65 h. LCEM mostró MH+ = 434; TRET = 2,46min.
Ejemplo 326 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6(trifluorometil)-3-piridincarboxamida
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El Ejemplo 326 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 16 (91 mg) y ácido 6-triflurometil5 3-piridincarboxílico [por ejemplo disponible de Aldrich Chemical Company] (63 mg). La solución de cloruro ácido y amina se agitó durante 65 h. LCEM mostró MH+ = 477; TRET = 2,66 min.
Ejemplo 327 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-6(trifluorometil)-3-piridincarboxamida
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10 El Ejemplo 327 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 16 (91 mg) y ácido 2-metil-6triflurometil-3-piridincarboxílico [por ejemplo disponible de Apollo Scientific Ltd.] (68 mg). La solución de cloruro ácido y amina se agitó durante 65 h. LCEM mostró MH+ = 491; TRET = 2,49 min.
Ejemplo 328 6-ciano-N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3piridinacarboxamida
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El Ejemplo 328 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 15 (87 mg) y ácido 6-ciano-3piridincarboxílico (49 mg). La solución de cloruro ácido y amina se agitó durante 65 h. LCEM mostró MH+ = 420; TRET = 2,22 min.
Ejemplo 329 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6(trifluorometil)-3-piridincarboxamida
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El Ejemplo 329 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 15 (87 mg) y ácido 6-triflurometil5 3-piridincarboxílico (63 mg). La solución de cloruro ácido y amina se agitó durante 65 h. LCEM mostró MH+ = 463; TRET = 2,56 min.
Ejemplo 330 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-6(trifluorometil)-3-piridincarboxamida
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10 El Ejemplo 330 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 15 (87 mg) y ácido 2-metil-6triflurometil-3-piridinacarboxílico (68 mg). La solución de cloruro ácido y amina se agitó durante 65 h.LCEM mostró MH+ = 477; TRET = 2,55 min.
Ejemplo 331 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-5pirimidincarboxamida
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El ácido 2-Metil-5-pirimidinacarboxílico [por ejemplo disponible de Cemstep] (72 mg) se secó bajo vacío sobre pentóxido de fósforo durante 3 días y después se suspendió en diclorometano seco (1,5 ml) y se trató a 20˚C con cloruro de oxalilo (0,046 ml) y DMF (1 gota). Se produjo efervescencia rápida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 16 (143 mg) en acetonitrilo 20 (3 ml). Se añadió DIPEA (0,093 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,75 h. La mezcla se volteó hasta que se secó y el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas. Las fracciones relevantes se recogieron y se evaporaron hasta que se secaron. El residuo se purificó adicionalmente por cartucho SPE (5 g, aminopropilo) eluyendo con metanol. Las fracciones relevantes se recogieron y se evaporaron hasta que se secaron El residuo se purificó adicionalmente por TLC preparativa sobre una placa de sílice (20 cm x 20 cm x 1 mm)
25 eluyendo con metanol al 5% en acetato de etilo. Se recogió la banda principal, se extrajo con metanol al 20% en cloroformo y se filtró y el filtrado se evaporó proporcionando el Ejemplo 331 (70 mg) en forma de un sólido amarillo. LCEM mostró MH+ = 424; TRET = 2,21 min.
Ejemplo 332 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-metil-5pirimidincarboxamida
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El Ejemplo 332 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 15 (137 mg) y ácido 2-metil-5
5 pyrimidincarboxílico (72 mg). La solución de cloruro ácido y amina se agitó durante 2 h. El producto se purificó adicionalmente usando un cartucho SPE (5 g, sílice) eluyendo con un gradiente de metanol al 0% - 10% en acetato de etilo. LCEM mostró MH+ = 410; TRET = 2,07 min.
Ejemplo 333 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,4-dimetil-5pirimidincarboxamida
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El Ejemplo 333 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 16 (143 mg) y ácido 2,4-dimetil-5pirimidincarboxílico [por ejemplo disponible de Chemstep] (79 mg). La mezcla de cloruro ácido y amina se agitó durante 2 h y después se añadió una porción adicional de DIPEA (0,093 ml) y la mezcla se agitó durante 18 h más. LCEM mostró MH+ = 438; TRET = 2.20 min.
15 Ejemplo 334 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6-metil-3piridincarboxamida
imagen1
El Ejemplo 334 se preparó de forma análoga al Ejemplo 318 a partir del Intermedio 16 (143 mg) y ácido 6-metil-3pyridincarboxílico [Aldrich Chemical Company] (72 mg). La mezcla de cloruro ácido y amina se agitó durante 2 h y 20 después se dejó reposar durante otras 17 h. LCEM mostró MH+ = 423; TRET = 2,20 min.
Ejemplo 335 Formiato de N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida
imagen10
Se suspendió ácido 2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxílico [por ejemplo disponible de Matrix Scientific] (25 mg) en
5 diclorometano seco (1,5 ml) y se trató a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (0,016 ml) y DMF (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 min y después se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 16 (50 mg) en acetonitrilo (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (7 ml) y se lavó con salmuera (2 x 7 ml) y el extracto orgánico se aplicó a un cartucho SPE (2 g, aminopropilo) que se había lavado previamente con metanol. La elución con metanol proporcionó el producto
10 bruto que se purificó adicionalmente usando un cartucho SPE (2 g, sílice) eluyendo con acetato de etilo seguido de HPLC autoprep referida a masas proporcionando el Ejemplo 335 en forma de una película transparente (37 mg). LCEM mostró MH+ = 427; TRET = 2,26 min.
Ejemplo 336 2-(1,1-dimetiletil)-N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5il]metil}-5-pirimidincarboxamida
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15
El ácido 2-(1,1-dimetiletil)-5-pirimidincarboxílico [por ejemplo disponible de Interchim] (95 mg) se secó bajo vacío sobre pentóxido de fósforo y después se suspendió en diclorometano seco (1,5 ml) y se trató a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (0,047 ml) y DMF (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 15 (139 mg) en acetonitrilo (3 ml). Se añadió
20 DIPEA (0,094 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La solución se volteó hasta que se secó y el residuo se purificó por cartucho SPE (5 g, SCX) que se había pre-lavado con metanol. El cartucho se eluyó con metanol y 880 amoniaco al 10% en metanol y los eluyentes amoniacales se evaporaron hasta que se secaron y se azeotroparon con metanol proporcionando el Ejemplo 336 en forma de un sólido blanco (133 mg). LCEM mostró MH+ = 452; TRET = 2,54 min.
25 Ejemplo 337 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6-metil-3piridincarboxamida
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El ácido 6-Metil-3-piridincarboxílico [por ejemplo disponible de Aldrich Chemical Company] (72 mg) se suspendió en diclorometano seco (1,5 ml) y se trató a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (0,05 ml) y DMF (1 gota). La 30 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 15 (137 mg) en acetonitrilo (3 ml). Se añadió DIPEA (0,101 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h y se dejó reposar durante 17 h. La solución se volteó hasta que se secó y el residuo se trató conh DMSO al 50% en metanol. El material no disuelto se recogió por filtración y después se disolvió en diclorometano al 50% en metanol (20 ml) y se añadió directamente a un cartucho SPE (5 g, SCX) que se había prelavado con metanol. El cartucho se eluyó con metanol y 880 amoniaco al 10% en metanol y los eluyentes
5 amoniacales se evaporaron hasta que se secaron y se azeotroparon con metanol proporcionando el Ejemplo 337 en forma de un sólido color crema (151 mg). LCEM mostró MH+ = 409; TRET = 2,15 min.
Ejemplo 338 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,4-dimetil5-pirimidincarboxamida
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10 El ácido 2,4-Dimetil-5-pirimidincarboxílico [por ejemplo disponible de Chemstep] (79 mg) se secó bajo vacío sobre pentóxido de fósforo y después se suspendió en diclorometano seco (1,5 ml) y se trató a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (0,046 ml) y DMF (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 15 (137 mg) en acetonitrilo (3 ml). Se añadió DIPEA (0,093 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h después de lo cual se añadió una segunda
15 poción de DIPEA (0,093 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 18 h. Una porción adicional de ácido 2,4-dimetil-5-pirimidincarboxílico (20 mg) se convirtió en el cloruro ácido anterior y se añadió a la reacción y la agitación se continuó durante otras 2 h. La solución se volteó hasta que se secó y el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas seguido de cartucho SPE (5 g, aminopropilo) eluyendo con metanol. El eluyente se volteó hasta que se secó proporcionando el Ejemplo 338 en forma de un sólido blanco (75 mg). LCEM mostró MH+ = 424;
20 TRET = 2,13 min.
Ejemplo 339 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2(trifluorometil)-1,3 tiazol-4-carboxamida
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Se trató 2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (80 mg) en etanol (1 ml) con hidróxido de sodio 2 N (0,706
25 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió ácido clorhídrico 2M (0,54 ml) y la mezcla se volteó hasta que se secó. El residuo se secó bajo vacío sobre pentóxido de fósforo y después se suspendió en diclorometano seco (1 ml) y se trató a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (0,032 ml) y DMF (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 16 (98 mg) en acetonitrilo (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla se
30 diluyó con diclorometano (15 ml), se lavó con salmuera (2 x 15 ml) y se volteó hasta que se secó. El residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas, seguido de cartucho SPE (5 g, aminopropilo) eluyendo con metanol. El eluyente se volteó hasta que se secó proporcionando el Ejemplo 339 en forma de una goma marrón (96 mg). LCEM mostró MH+ = 483; TRET = 2,57 min.
Ejemplo 340 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2(trifluorometil)-5-pirimidin carboxamida
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Se trató 2-(trifluorometil)-5-pyrimidincarboxilato de etilo [por ejemplo disponible de J. Med. Chem., (2000), 43 (21),
5 3995] (49 mg) en etanol (0,63 ml) con hidróxido de sodio 2 N (0,443 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió acido clorhídrico 2 M (0,31 ml) y la mezcla se volteó hasta que se secó. El residuo se suspendió en diclorometano seco (0,5 ml) y se trató a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (0,019 ml) y DMF (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 15 (53 mg) en acetonitrilo (1 ml). Se añadió DIPEA (0,039 ml) y la mezcla se agitó a
10 temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se volteó hasta que se secó y el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas seguido de cartucho SPE (1 g, aminopropilo) eluyendo con metanol. El eluyente se volteó hasta que se secó proporcionando el Ejemplo 340 en forma de un sólido color beige (9 mg). LCEM mostró MH+ = 464; TRET = 2,42 min.
Ejemplo 341 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-115 (metilsulfonil)-4-piperidincarboxamida
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El ácido 1-(metilsulfonil)-4-piperidincarboxílico [por ejemplo disponible de Matrix Scientific] (150 mg) se disolvió en diclorometano seco (3 ml) y se trató a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (0,062 ml) y DMF (3 gotas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió la midad gota a gota a una solución del 20 Intermedio 16 (100 mg) y DIPEA (0,063 ml) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se diluyó con diclorometano (15 ml). La solución se lavó con salmuera (8 ml) y el extracto orgánico se añadió directamente a un cartucho SPE (10 g, aminometilo) que se había pre-lavado con metanol. El cartucho se eluyó con metanol proporcionando el producto bruto que se purificó por cartucho SPE (5 g, sílice) eluyendo secuencialmente con ciclohexano al 50% en acetato de etilo, acetato de etilo, metanol al 5% en diclorometano y metanol al 10% en
25 diclorometano proporcionando el Ejemplo 341 en forma de un sólido blanco (108 mg). LCEM mostró MH+ = 493; TRET = 2,18 min.
Ejemplo 342 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1(metilsulfonil)-4-piperidincarboxamida
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30 El ácido 1-(metilsulfonil)-4-piperidincarboxílico (150 mg) se disolvió en diclorometano seco (3 ml) y se trató a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (0,062 ml) y DMF (3 gotas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió la midad gota a gota a una solución del Intermedio 15 (95 mg) y DIPEA (0,063 ml) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se diluyó con diclorometano (15 ml). La solución se lavó con salmuera (8 ml) y el extracto orgánico se añadió directamente a un cartucho SPE (10 g, aminometilo) que se había pre-lavado con metanol. El cartucho se eluyó con metanol proporcionando el producto
5 bruto que se purificó por cartucho SPE (5 g, sílice) eluyendo secuencialmente con ciclohexano al 50% en acetato de etilo, acetato de etilo, metanol al 5% en diclorometano y metanol al 10% en diclorometano seguido de HPLC autoprep referida a masas proporcionando el Ejemplo 342 en forma de un sólido blanco (62 mg). LCEM mostró MH+ = 479; TRET = 2,10min.
Ejemplo 343 1-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-210 imidazolidinona
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Una solución del Intermedio 5 (150 mg) en cloruro de tionilo (2 ml) se calentó a 75˚C durante 2 h. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se azeotropó con tolueno proporcionando el Intermedio 8. Mientras tanto, una solución de 1-metil-2-imidazolidinona [por ejemplo disponible de Acros Organics] (50 mg) en DMF (1 ml) se añadió gota a 15 gota a una mezcla de hidruro de sodio (24 mg) en DMF (1 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y después se trató gota a gota con una solución Intermedio 8 anterior en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se inactivó con metanol. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cartucho SPE (20 g, sílice) eluyendo con un gradiente de [acetato de etilo (50), etanol (50), amoniaco (1)] al 5% - 75% en ciclohexano seguido de HPLC autoprep referida a masas y finalmente cartucho SPE (1 g, aminopropilo)
20 eluyendo con metanol proporcionando el Ejemplo 343 en forma de un sólido blanco (42 mg). LCEM mostró MH+ = 387; TRET = 2,11 min.
Ejemplo 344 5-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4,5-dihidro-6Hpirrolo[3,4-d][1,2,3]tiadiazol-6-onae
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25 Una solución de 4-(bromometil)-1,2,3-tiadiazol-5-carboxilato de etilo [por ejemplo véase el documento WO 96/29871] (594 mg) en acetonitrilo (3 ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada del Intermedio 16 (250 mg) y DIPEA (0,159 ml) en acetonitrilo (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se evaporó hasta que se secó in vacuo. El residuo se purificó por cartucho SPE (50 g, sílice) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0% - 100% en ciclohexano y después metanol al 0% - 50% en
30 acetato de etilo proporcionando el 4-[({[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5il]metil}amino)metil]-1,2,3-tiadiazol-5-carboxilato de etilo en forma de un aceite amarillo (194 mg).
Se añadió hidróxido de sodio acuoso (2 N, 0,195 ml) a una mezcla de 4-[({[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil} amino)metil]-1,2,3-tiadiazol-5-carboxilato de etilo (187 mg) en etanol (1,5 ml) y agua (0,195 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los disolventes se evaporaron in vacuo y 35 el residuo se disolvió en ácido clorhídrico (2 N, 1 ml) y después se evaporó in vacuo. El sólido residual se secó bajo vacío sobre pentóxido de fósforo proporcionando una muestra en bruto del ácido 4-[({[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2Hpiran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)metil]-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico, clorhidrato de sal (210 mg). Esto se disolvió en DMF (7 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadió N-hidroxisuccinimida (49 mg). La solución se enfrió a 0ºC - 5˚C y se añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida en porciones, 40 (90 mg). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 18 h y después se añadió trietilamina (0,163
ml) en porciones durante 2 h y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 18 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en diclorometano (30 ml) y se lavó con agua (5 ml). El extracto orgánico se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cartucho SPE (10 g, sílice) eluyendo secuencialmente con acetato de etilo al 20%, 33%, 50% y 100% en ciclohexano seguido de HPLC autoprep referida a masas y finalmente cartucho
5 SPE (2 g, aminopropilo) eluyendo con metanol proporcionando el Ejemplo 344 en forma de un sólido amarillo claro (91 mg). LCEM mostró MH+ = 428; TRET = 2,20 min.
Ejemplo 345 5-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-4,5-dihidro6H-pirrolo[3,4-d][1,2,3]tiadiazol-6-ona
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10 El Ejemplo 345 se preparó de forma análoga al Ejemplo 344 a patir de 4-(bromometil)-1,2,3-tiadiazol-5-carboxilato de etilo y el Intermedio 15. LCEM mostró MH+ = 414; TRET = 2,06min.
Ejemplo 346 N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-(1-metiletil)5-pirimidincarboxamida
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15 Se trató 2-(1-metiletil)-5-pirimidincarboxilato de metilo (72 mg) [por ejemplo véase Synthesis, 2002, 6, 720] en etanol (1,2 ml) con hidróxido de sodio 2 N (0,792 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, después se trató con HCl 2 N (0,7 ml) y se volteó hasta que se secó durante toda la noche dejando un sólido color crema que se secó adicionalmente bajo vacío sobre pentóxido de fósforo. La mitad de este sólido se suspendió después en diclorometano seco (0,5 ml) y se trató a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (0,018 ml) y dietilformamida (1
20 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y la solución resultante que contiene cloruro de 2(1-metiletil)-5-pirimidina-carbonilo se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 16 (55 mg) en acetonitrilo (1 ml). Se añadió DIPEA (0,035 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La solución se volteó hasta que se secó y el residuo se purificó por HPLC autoprep referida a masas seguido de cartucho SPE (2 g, aminopropilo) eluyendo con metanol. El eluyente se volteó hasta que se secó proporcionando el Ejemplo 346 en
25 forma de una goma incolora transparente (33 mg). LCEM mostró MH+ = 452; TRET = 2,36 min.
Ejemplo 347 N-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2-(1metiletil)-5-pirimidincarboxamida
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Ejemplos 347 se preparó de forma análoga al Ejemplo 346 a partir del Intermedio 15 y 2-(1-metiletil)-530 pirimidincarboxilato de metilo [por ejemplo véase Synthesis, 2002, 6, 720]. LCEM mostró MH+ = 438; TRET = 2,28 min.
Ejemplo 348 N-{[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-6-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5metil-2-pirazincarboxamida
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5 Se suspendió ácido 5-metil-2-pirazincarboxílico (152 mg, 1,1 mmol, disponible en el mercado de por ejemplo Avocado) en diclorometano (3 ml) y se trató a 20ºC bajo nitrógeno con cloruro de oxalilo (0,288 ml, 3,3 mmol) y dietilformamida (1 gota). Se produjo una reacción enérgica. Después de 30 min la mezcla de la reacción se evaporó hasta que se secó proporcionando un aceite amarillo oscuro que se suponía que era cloruro de 5-metil-2pirazincarbonilo.
10 Una solución de cloruro de 5-metil-2-pirazincarbonilo (1,1 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió bajo nitrógeno a 20ºC a una mezcla agitada del Intermedio 36 (0,343 g, 1,0 mmol) y diisopropiletilamina (0,77 ml, 4,4 mmol) en cloroformo (7 ml). La solución resultante se agitó a 20ºC bajo nitrógeno durante 1,5 h. La mezcla de la reacción se evaporó hasta que se secó y el aceite residual se disolvió en metanol (5 ml) y se aplicó a un cartucho aminopropilo SPE (20 g). El cartucho se eluyó con metanol (3 volúmenes de columna). La fracción que contiene el producto se
15 evaporó proporcionando el producto bruto en forma de una espuma marrón (0,403 g). Esta espuma se disolvió en diclorometano (10 ml) y se aplicó a cartucho de sílice SPE (20 g). El cartucho se eluyó usando inicialmente un gradiente de acetato de etilo al 0% - 100% en ciclohexano seguido de un gradiente de 0 a metanol al 20% en acetato de etilo/diclorometano. La fracción que contiene el producto se evaporó proporcionando el Ejemplo 348 en forma de un sólido amarillo fluorescente (0,215 g). LCEM mostró MH+ = 464; TRET = 3,23 min.
20 Ejemplo 349 N-{[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-6-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2metil-1,3-tiazol-5-carboxamida
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Se suspendió ácido 2-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico (0,133 g, 0,93 mmol) (por ejemplo que se puede preparar de forma opcional como en el Ejemplo 311) en diclorometano (3 ml) y se trató a 20ºC bajo nitrógeno con cloruro de
25 oxalilo (0,24 ml, 2,75 mmol) y dietilformamida (1 gota). Se produjo una reacción enérgica. Después de 15 min, la mezcla de la reacción se evaporó hasta que se secó proporcionando un aceite amarillo oscuro que se suponía que era cloruro de 2-metil-1,3-tiazol-5-carbonilo.
Una solución de cloruro de 2-metil-1,3-tiazol-5-carbonilo (0,93 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió, bajo nitrógeno, a 20˚C a una mezcla agitada del Intermedio 36 (0,29 g, 0,84 mmol) y diisopropiletilamina (0,59 ml, 3,39 30 mmol) en cloroformo (7 ml). La solución resultante se agitó a 20˚C bajo nitrógeno durante 20 min. La mezcla de la reacción se diluyó con cloroformo (25 ml) y se lavó con solución de carbonato de hidrógeno sódico al 5% (5 ml). Las fases se separaron pasando a través de una frita hidrófoba, y la fase orgánica se evaporó hasta dar una espuma marrón (0,478 g). Esta espuma (0,478 g) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se aplicó a cartucho de sílice SPE (20 g). El cartucho se eluyó usando inicialmente un gradiente de acetato de etilo al 0% - 100% en ciclohexano seguido 35 de un gradiente de 0 a metanol al 20% en acetato de etilo/diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron proporcionando el producto impuro en forma de una espuma amarilla (0,2 g). Esta espuma se disolvió en diclorometano (5 ml) y se aplicó a cartucho de sílice SPE (20 g). El cartucho se eluyó usando
un gradiente de acetato de etilo al 0% - 100% en ciclohexano. Las fracciones puras que contienen el producto se combinaron y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 349 en forma de un sólido color crema (0,078 g). LCEM mostró MH+ = 469; TRET = 3,07 min.
Las fracciones impuras que contienen el producto se combinaron y se evaporaron proporcionando un sólido amarillo
5 (0,107 g) que se disolvió en dimetilsulfóxido-metanol-cloroformo (2,5 ml) y se purificó por HPLC autoprep referida a masas proporcionando una cantidad adicional del Ejemplo 349 en forma de un sólido blanco (0,078 g). LCEM mostró MH+ = 469; TRET = 3,08 min.
Ejemplo 350 4-amino-N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5il]metil}benzamida
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El Intermedio 37 (1,5 g) se combinó con Paladio sobre carbono al 10% (500 mg) y se agitó en etanol (200 ml) bajo una atmósfera de gas de hidrógeno (101325 pascales (1 atmósfera)) durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de celita y el catalizador se lavó con metanol/cloroformo 1:1 (100 ml) proporcionando el Ejemplo 350 (1,21 g). LCEM mostró MH+ = 423; TRET = 2,14 min.
15 Ejemplo 351 3-amino-N-[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5il]metil}benzamida
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El Ejemplo 351 se preparó de forma análoga al Ejemplo 350 a partir del Intermedio 38. LCEM mostró MH+ = 423; TRET = 2,11 min.
20 EJEMPLOS DE COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA
Los siguientes son Ejemplos de composiciones farmacéuticas (formulaciones) adecuadas para la administración externa tópica (por ejemplo administración tópica a la piel).
Composición Ejemplo 1 (Pomada D)
La siguiente composición farmacéutica (formulación) es una pomada adecuada para la administración externa tópica
25 (por ejemplo administración tópica a la piel), y comprende 2% p/p de N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-5-isoxazolcarboxamida (es decir, la forma de “base libre”) (por ejemplo esto puede ser como se preparó en el Ejemplo 237):
Producto: Pomada D
Tamaño de lote: 20 g
Concentración en
Cantidad teórica (g) Cantidad real (g)
composición (% p/p)
Ingrediente
Vaselina blanca
73 14,6 14,63
Decametil-ciclopentasiloxano
25 5 5,01
(ST-Ciclometiicona 5-NF™)
Ejemplo 237 (en forma de “base
2 0,4 0,4006
libre”)
TOTAL
20 20,1006
Procedimiento de preparación:
El siguiente procedimiento se usa aproximadamente preparando la Pomada D:
5 La vaselina blanca (un sólido a temperatura ambiente, y por ejemplo que puede ser de forma opcional vaselina blanca de punto de fusión alto tal como la vaselina blanca de categoría Penreco Ultima White™) y el decametilciclopentasiloxano (un líquido a temperatura ambiente) se calientan juntos, en un vaso de laboratorio en un baño de agua caliente, a una temperatura de aproximadamente 60ºC - 65˚C, fundiendo la vaselina blanca.
La sustancia del fármaco (N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-5
10 isoxazolcarboxamida, que por ejemplo puede ser como se preparó en el Ejemplo 237, Síntesis C) se añade lentamente a la fase oleosa fundida y se agita con una espátula y se dispersa completamente. La mezcla se homogeneíza bajo condiciones de alta cizalladura (usando el ajuste n.º 5, un ajuste alto, en un homogeneizador Ultra-turrax T25), usando el eje de homogeneizador pequeño, durante 10 minutos.
La formulación se deja enfriar a temperatura ambiente (por ejemplo de aproximadamente 17ºC a aproximadamente 15 22ºC) mientras se agita. La formulación de pomada se carga en un recipiente transparente de 30 ml.
Ejemplo Composición de Referencia 2 (Pomada Placebo AP)
La siguiente composición farmacéutica (formulación) es una pomada adecuada para la administración externa tópica (por ejemplo administración tópica a la piel) pero no incluye ningún compuesto de la invención. De esta forma, se puede usar como pomada placebo comparadora, cuando se analiza (por ejemplo en "Ensayo In Vivo A" de la
20 presente memoria descriptiva) una pomada correspondiente que contiene el compuesto de la invención tal como el Ejemplo de Composición 1 (Pomada D).
Producto: Pomada Placebo AP Tamaño de lote: 100 g
Concentración en Cantidad teórica (g) Cantidad real (g) composición (% p/p)
Ingrediente
Vaselina blanca 75 75 75,61 Decametil-ciclopentasiloxano 25 25 25,00 (ST-Ciclometiicona 5-NF™)
TOTAL 100 100,61
Procedimiento de preparación:
El siguiente procedimiento se usa aproximadamente preparando la Pomada Placebo AP:
La vaselina blanca (que puede ser de forma opcional vaselina blanca con punto de fusión alto tal como la vaselina blanca de categoría Penreco Ultima White™) y el decametil-ciclopentasiloxano se calientan juntos, en un vaso de 5 laboratorio pequeño en un baño de agua caliente, a una temperatura de aproximadamente 60 - 65ºC.
La mezcla se homogeneíza bajo condiciones de alta cizalladura (usando el ajuste n.º 5, un ajuste alto, en un homogeneizador Ultra-turrax T25) durante aproximadamente 10 minutos.
La formulación se deja enfriar y se agita hasta que se alcanza temperatura ambiente (por ejemplo aproximadamente de 17ºC a aproximadamente 22ºC).
10 La formulación de pomada se envasa en un recipiente de plástico transparente de 125 ml.
Ejemplo de Composición 3 (Pomada D2)
La siguiente composición farmacéutica (formulación) es una pomada adecuada para la administración externa tópica (por ejemplo administración tópica a la piel), y comprende 2% p/p de N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-5-isoxazolcarboxamida (es decir, la forma de “base libre”) (por ejemplo
15 esto puede ser como se preparó en el Ejemplo 237):
Producto: Pomada D2 Tamaño de lote: 20 g
Concentración en Cantidad teórica (g) Cantidad real (g) composición (% p/p)
Ingrediente
Vaselina blanca 73 14,6 14,66 Decametil-ciclopentasiloxano 25 5 5,09
(ST-Ciclometiicona 5-NF™) Ejemplo 237 (en forma de “base 2 0,4 0,4012 libre”) TOTAL 20 20,1512
Procedimiento de preparación:
Sustancialmente el mismo procedimiento de preparación que en el Ejemplo de Composición 1 (Pomada D) se usa preparando la Pomada D2.
20 Ejemplo Composición de Referencia 4 (Pomada Placebo AP2)
La siguiente composición farmacéutica (formulación) es una pomada adecuada para la administración externa tópica (por ejemplo administración tópica a la piel) pero no incluye ningún compuesto de la invención. De esta forma, se puede usar como pomada placebo comparadora, cuando se analiza (por ejemplo en "Ensayo In Vivo A" de la presente memoria descriptiva) una pomada correspondiente que contiene el compuesto de la invención tal como el
25 Ejemplo de Composición 3 (Pomada D2).
Producto: Pomada Placebo AP2
Tamaño de lote: 100 g
Concentración en
Cantidad teórica (g) Cantidad real (g)
composición (% p/p)
Ingrediente
Vaselina blanca
75 75 75,52
Decametil-ciclopentasiloxano
25 25 25,03
(ST-Ciclometiicona 5-NF™)
TOTAL
100 100,53
Procedimiento de preparación:
Sustancialmente el mismo procedimiento de preparación que en el Ejemplo Composición de Referencia 2 (Pomada 5 Placebo AP) se usa preparando la Pomada Placebo AP2
Ejemplo de Composición 5 (Crema de agua en aceite Cr-D)
La siguiente composición farmacéutica (formulación) se piensa que es una emulsión de crema de agua en aceite, para la administración externa tópica (por ejemplo administración tópica a la piel), y comprende propilenoglicol y 2% p/p de N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-5
10 isoxazolcarboxamida (es decir, la forma de “base libre”) (por ejemplo esto puede ser como se preparó en el Ejemplo 237):
Producto: Crema de agua en aceite Cr-D
Tamaño de lote: 20 g
Concentración en Cantidad teórica (g) Cantidad real (g) composición (% p/p)
Ingrediente
Vaselina blanca 40 8 8,05 Aceite mineral 10 2 2,00 esteareth-2 = polioxil 2 estearil 8 1,6 1,62
éter (Volpo s-2™) (tensioactivo)
Fase acuosa Propilenoglicol 20 4 4,01 Agua purificada 20 4 4,01 Ejemplo 237 (en forma de “base 2 0,4 0,4001
libre”) TOTAL 20 20,0901
Procedimiento de preparación:
El siguiente procedimiento se usa aproximadamente preparando la Crema de agua en aceite Cr-D:
La vaselina blanca (que puede ser de forma opcional vaselina blanca con punto de fusión alto tal como la vaselina blanca de categoría Penreco Ultima White™), el aceite mineral y el esteareth-2 (Volpo s-2 ™) se calientan juntos, a través de un baño de agua caliente, a una temperatura de aproximadamente 60 - 65ºC formando una fase oleosa.
5 En un recipiente separado, la sustancia del fármaco (N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4b]piridin-5-il]metil}-3-metil-5-isoxazolcarboxamida, que por ejemplo puede ser como se preparó en el Ejemplo 237, Síntesis C) se dispersa en agua y se sonica durante aproximadamente 10 minutos. Se añade propilenoglicol a esta fase acuosa y la mezcla se sonica durante otros 10 minutos. La sustancia del fármaco está al menos en parte en suspensión.
10 La fase acuosa se calienta a aproximadamente la misma temperatura que la fase oleosa (por ejemplo se calienta a aproximadamente 60 - 65ºC), y después la fase acuosa se añade lentamente a la fase oleosa mientras se homogeneíza la mezcla bajo condiciones altas de cizalladura (usando el ajuste n.º 5, un ajuste alto, por ejemplo en un homogeneizador Ultra-turrax T25), usando el eje de homogeneizador pequeño, durante 10 minutos.
Después de la homogeneización, la formulación se deja enfriar a temperatura ambiente (por ejemplo de
15 aproximadamente 17ºC a aproximadamente 22ºC) con mezclado constante con una espátula. La formulación de crema se envasa en un vial de centelleo de 20 ml.
Ejemplo Composición de Referencia 6 (Crema de agua en aceite Placebo Cr-AP)
La siguiente composición farmacéutica (formulación) se piensa que es una emulsión de crema de agua en aceite, para la administración externa tópica, pero no incluye ningún compuesto de la invención. De esta forma, se puede
20 usar en forma de crema placebo comparadora, cuando se analiza (por ejemplo en el "Ensayo In Vivo A" de la presente memoria descriptiva) una crema correspondiente que contiene el compuesto de la invención tal como el Ejemplo de Composición 5 (Crema de agua en aceite Cr-D).
Producto: Crema de agua aceite Placebo Cr-AP
en
Tamaño de lote: 100 g
Concentración en composición (% p/p)
Cantidad teórica (g) Cantidad real (g)
Ingrediente
Vaselina blanca
42 42 45,98
Aceite mineral
10 10 10,06
esteareth-2 = polioxil 2 estearil éter
8 8 8,04
(Volpo s-2™) (tensioactivo)
Fase acuosa
Propilenoglicol
20 20 20,06
Agua purificada
20 20 20,03
TOTAL
100 101,17
Procedimiento de preparación:
25 El siguiente procedimiento se usa aproximadamente preparando la Crema de agua en aceite Placebo Cr-AP:
La vaselina blanca (que puede ser de forma opcional vaselina blanca con punto de fusión alto tal como la vaselina blanca de categoría Penreco Ultima White™), el aceite mineral y el esteareth-2 (Volpo s-2 ™) se calientan juntos, a través de un baño de agua caliente, a una temperatura de aproximadamente 60ºC - 65ºC formando una fase oleosa. En otro vaso de laboratorio, la fase acuosa (propilenoglicol y agua) se calientan a una temperatura de
30 aproximadamente 60ºC - 65ºC.
La fase acuosa se añade lentamente a la fase oleosa mientras se homogeneíza la mezcla a baja velocidad, y después se aumenta la velocidad a condiciones altas de cizalladura (usando el ajuste n.º 5, un ajuste alto, por ejemplo en un homogeneizador Ultra-turrax T25). La mezcla se homogeneíza, mientras se mantiene caliente a través de un baño de agua caliente, durante aproximadamente 10 minutos.
5 La formulación se deja enfriar después y se agita hasta que se alcanza la temperatura ambiente (por ejemplo de aproximadamente 17ºC a aproximadamente 22ºC). La formulación de crema se envasa en un recipiente de plástico transparente de 125 ml.
Ejemplo de Composición 7 (Crema de agua en aceite Cr-D2)
La siguiente composición farmacéutica (formulación) se piensa que es una emulsión de crema de agua en aceite,
10 para la administración externa tópica (por ejemplo administración tópica a la piel), y comprende propilenoglicol y 2% p/p de N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-3-metil-5isoxazolcarboxamida (es decir, la forma de “base libre”) (por ejemplo esto puede ser como se preparó en el Ejemplo 237):
Producto: Crema de agua en aceite Cr-D2
Tamaño de lote: 20 g
Concentración en Cantidad teórica (g) Cantidad real (g) composición (% p/p)
Ingrediente
Vaselina blanca 40 8 8,01 Aceite mineral 10 2 2,02 esteareth-2 = polioxil 2 estearil 8 1,6 1,64
éter
(Volpo s-2™) (tensioactivo)
Fase acuosa Propilenoglicol 20 4 4,03 Agua purificada 20 4 4,07 Ejemplo 237 (en forma de “base 2 0,4 0,4004
libre”) TOTAL 20 20,1704
15 Procedimiento de preparación:
Sustancialmente el mismo procedimiento de preparación que en el Ejemplo de Composición 5 (Crema de agua en aceite Cr-D) se usa preparando la Crema de agua en aceite Cr-D2, salvo que la formulación de crema se envasa en un recipiente transparente de 30 ml.
Ejemplo Composición de Referencia 8 (Crema de agua en aceite Placebo Cr-AP2)
20 La siguiente composición farmacéutica (formulación) se piensa que es una emulsión de crema de agua en aceite, para la administración externa tópica, pero no incluye ningún compuesto de la invención. De esta forma, se puede usar en forma de crema placebo comparadora, cuando se analiza (por ejemplo en el "Ensayo In Vivo A" de la presente memoria descriptiva) una crema correspondiente que contiene el compuesto de la invención tal como el Ejemplo de Composición 7 (Crema de agua en aceite Cr-D2).
Producto: Crema de agua en aceite Placebo Cr-AP2
189
Producto: Crema de agua en aceite Placebo Cr-AP2
Tamaño de lote: 100 g
Concentración en Cantidad teórica (g) Cantidad real (g) composición (% p/p)
Ingrediente
Vaselina blanca 42 42 42,71 Aceite mineral 10 10 10,15 esteareth-2 = polioxil 2 estearil 8 8 8,01
éter
(Volpo s-2™) (tensioactivo)
Fase acuosa Propilenoglicol 20 20 20,00 Agua purificada 20 20 20,02 TOTAL 100 101,89
Procedimiento de preparación:
Sustancialmente el mismo procedimiento de preparación que en el Ejemplo Composición de Referencia 6 (Crema de agua en aceite placebo Cr-AP) se usa preparando la Crema de agua en aceite Placebo Cr-AP2.
5 Ejemplo de Composición 9 (Pomada C)
La siguiente composición farmacéutica (formulación) es una pomada adecuada para la administración externa tópica (por ejemplo administración tópica a la piel), y comprende 2% p/p de N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-2-pirazincarboxamida (es decir, la forma de “base libre”) (por ejemplo esto puede ser como se preparó en el Ejemplo 236):
Producto: Pomada C Tamaño de lote: 20 g
Concentración en Cantidad teórica (g) Cantidad real (g) composición (% p/p)
Ingrediente
Vaselina blanca 73 14,6 14,69 Decametil-ciclopentasiloxano 25 5 5,00
(ST-Ciclometiicona 5-NF™) Ejemplo 236 (en forma de “base 2 0,4 0,4014 libre”) TOTAL 20 20,0914
Procedimiento de preparación:
El siguiente procedimiento se usa aproximadamente preparando la Pomada C:
190
La vaselina blanca (un sólido a temperatura ambiente, y por ejemplo que puede ser de forma opcional vaselina blanca con punto de fusión alto tal como la vaselina blanca de categoría Penreco Ultima White™) y el decametilciclopentasiloxano (un líquido a temperatura ambiente) se calientan juntos, en un vaso de laboratorio en un baño de agua caliente, a una temperatura de aproximadamente 60 - 65ºC, fundiendo la vaselina blanca.
5 La sustancia del fármaco (N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-2pirazincarboxamida, que por ejemplo puede ser como se preparó en el Ejemplo 236, Síntesis C) se añade lentamente a la fase oleosa fundida y se agita con una espátula y se dispersa completamente. La mezcla se homogeneíza bajo condiciones de alta cizalladura (usando el ajuste n.º 5, un ajuste alto, en un homogeneizador Ultra-turrax T25), usando el eje de homogeneizador pequeño, durante 10 minutos.
10 La formulación de pomada se deja enfriar a temperatura ambiente (por ejemplo de aproximadamente 17 a aproximadamente 22ºC) mientras se agita.
Ejemplo de Composición 10 (Pomada E)
La siguiente composición farmacéutica (formulación) es una pomada adecuada para la administración externa tópica (por ejemplo administración tópica a la piel), y comprende 2% p/p de N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)
15 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (es decir, la forma de “base libre”) (por ejemplo esto puede ser como se preparó en el Ejemplo 238):
Producto: Pomada E
Tamaño de lote: 20 g
Concentración en
Cantidad teórica (g) Cantidad real (g)
composición (% p/p)
Ingrediente
Vaselina blanca
73 14,6 14,61
Decametil-ciclopentasiloxano
25 5 5,01
(ST-Ciclometiicona 5-NF™)
Ejemplo 238 (en forma de “base
2 0,4 0,4009
libre”)
TOTAL
20 20,0209
Procedimiento de preparación:
El siguiente procedimiento se usa aproximadamente preparando la Pomada E:
20 La vaselina blanca (un sólido a temperatura ambiente y por ejemplo que puede ser de forma opcional vaselina blanca con punto de fusión alto tal como la vaselina blanca de categoría Penreco Ultima White™) y el decametilciclopentasiloxano (un líquido a temperatura ambiente) se calientan juntos, en un vaso de laboratorio en un baño de agua caliente, a una temperatura de aproximadamente 60 - 65ºC, fundiendo la vaselina blanca.
La sustancia del fármaco N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-metil
25 1H-pirazol-3-carboxamida, que por ejemplo puede ser como se preparó en el Ejemplo 238, Síntesis C) se añade lentamente a la fase oleosa fundida y se agita con una espátula y se dispersa completamente. La mezcla se homogeneíza bajo condiciones de alta cizalladura (usando el ajuste n.º 5, un ajuste alto, en un homogeneizador Ultra-turrax T25), usando el eje de homogeneizador pequeño, durante 10 minutos.
La formulación de pomada se deja enfriar a temperatura ambiente (por ejemplo de aproximadamente 17ºC a 30 aproximadamente 22ºC) mientras se agita.
Ejemplo de Composición 11 (Crema de agua en aceite Cr-C)
Se cree que la siguiente composición farmacéutica (formulación) es una emulsión de crema de agua en aceite, para la administración externa tópica (por ejemplo administración tópica a la piel), y comprende propilenoglicol y 2% p/p de N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-2-pirazincarboxamida (es decir, la forma de “base libre”) (por ejemplo esto puede ser como se preparó en el Ejemplo 236):
Producto: Crema de agua aceite Cr-C
en
Tamaño de lote: 20 g
Concentración en composición (% p/p)
Cantidad teórica (g) Cantidad real (g)
Ingrediente
Vaselina blanca
40 8 8,09
Aceite mineral
10 2 2,02
esteareth-2 = polioxil 2 estearil éter
8 1,6 1,61
(Volpo s-2™) (tensioactivo)
Fase acuosa
Propilenoglicol
20 4 4,01
Agua purificada
20 4 4,03
Ejemplo 236 (en forma de “base libre”)
2 0,4 0,4004
TOTAL
20 20,1604
5 Procedimiento de preparación:
El siguiente procedimiento se usa aproximadamente preparando la Crema de agua en aceite Cr-C:
La vaselina blanca (que puede ser de forma opcional vaselina blanca con punto de fusión alto tal como la vaselina blanca de categoría Penreco Ultima White™), el aceite mineral y el esteareth-2 (Volpo s-2 ™) se calientan juntos, a través de un baño de agua caliente, a una temperatura de aproximadamente 60 - 65ºC formando una fase oleosa.
10 En un recipiente separado, la sustancia del fármaco (N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4b]piridin-5-il]metil}-5-metil-5-pirazincarboxamida, que por ejemplo puede ser como se preparó en el Ejemplo 236, Síntesis C) se dispersa en agua y se sonica durante aproximadamente 10 minutos. Se añade propilenoglicol a esta fase acuosa y la mezcla se sonica durante otros 10 minutos. La sustancia del fármaco está al menos en parte en suspensión.
15 La fase acuosa se calienta a aproximadamente la misma temperatura que la fase oleosa (por ejemplo se calienta a aproximadamente 60 - 65ºC), y después la fase acuosa se añade lentamente a la fase oleosa mientras se homogeneíza la mezcla bajo condiciones altas de cizalladura (usando el ajuste n.º 5, un ajuste alto, por ejemplo en un homogeneizador Ultra-turrax T25), durante aproximadamente 10 minutos.
Después de la homogeneización, la formulación se deja enfriar a temperatura ambiente (por ejemplo de
20 aproximadamente 17ºC a aproximadamente 22ºC) con mezclado constante con una espátula. La formulación de crema se envasa en un vial de centelleo de 20 ml.
Ejemplo de Composición 12 (Crema de agua en aceite Cr-E)
La siguiente composición farmacéutica (formulación) se piensa que es una emulsión de crema de agua en aceite, para la administración externa tópica (por ejemplo administración tópica a la piel), y comprende propilenoglicol y 2%
25 p/p de N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-3carboxamida (es decir, la forma de “base libre”) (por ejemplo esto puede ser como se preparó en el Ejemplo 238):
Producto: Crema deaceite Cr-E
agua en
Tamaño de lote: 20 g
Concentración en composición (% p/p)
Cantidad teórica (g) Cantidad real (g)
Ingrediente
Vaselina blanca
40 8 8,07
Aceite mineral
10 2 2,01
esteareth-2 = polioxil 2 estearil éter
8 1,6 1,61
(Volpo s-2™) (tensioactivo)
Fase acuosa
Propilenoglicol
20 4 4,06
Agua purificada
20 4 4,02
Ejemplo 238 (en forma de “base libre”)
2 0,4 0,4000
TOTAL
20 20,17
Procedimiento de preparación:
El siguiente procedimiento se usa aproximadamente preparando la Crema de agua en aceite Cr-E:
La vaselina blanca (que puede ser de forma opcional vaselina blanca con punto de fusión alto tal como la vaselina 5 blanca de categoría Penreco Ultima White™), el aceite mineral y el esteareth-2 (Volpo s-2 ™) se calientan juntos, a través de un baño de agua caliente, a una temperatura de aproximadamente 60 - 65ºC formando una fase oleosa.
En un recipiente separado, la sustancia del fármaco N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4b]piridin-5-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, que por ejemplo puede ser como se preparó en el Ejemplo 238, Síntesis C) se dispersa en agua y se sonica durante aproximadamente 10 minutos. Se añade propilenoglicol a esta
10 fase acuosa y la mezcla se sonica durante otros 10 minutos. La sustancia del fármaco está al menos en parte en suspensión.
La fase acuosa se calienta a aproximadamente la misma temperatura que la fase oleosa (por ejemplo se calienta a aproximadamente 60 - 65ºC), y después la fase acuosa se añade lentamente a la fase oleosa mientras se homogeneíza la mezcla bajo condiciones altas de cizalladura (usando el ajuste n.º 5, un ajuste alto, por ejemplo en
15 un homogeneizador Ultra-turrax T25), durante aproximadamente 10 minutos.
Después de la homogeneización, la formulación se deja enfriar a temperatura ambiente (por ejemplo de aproximadamente 17ºC a aproximadamente 22ºC) con mezclado constante con una espátula. La formulación de crema se envasa en un vial de centelleo de 20 ml.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo (en particular, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo):
    imagen1
    en la que:
    5 R1 es alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, o -CH2CH2OH; R2 es un átomo de hidrógeno (H), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, fluoroalquilo C1-2, ciclopropilo, ciclobutilo, (ciclopropil)metil-, ciano (-CN), o -CH2OH R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido o un
    grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc);
    imagen2
    en las que n1 y n2 son independientemente 1 ó 2 y en el que Y es O, S, SO2 o NR10; donde R10 en un átomo de hidrógeno (H), metilo, C(O)NH2, C(O)-metilo, o fluoroalquilo C(O)-C1;
    o R3 es un grupo bicíclico de la sub-fórmula (ee):
    imagen1
    15 y en la que, cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes que son independientemente: oxo (=O); OH; metoxi; fluoroalcoxi C1;. NH2; alquilo C1-2; fluoroalquilo C1; -CH2OH; -CH(Me)OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -C(O)OH; C(O)NHR24 en el que R24 es H o metilo; -C(O)R25 en el que R25 es metilo; fluoro; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi C12)imino (=N-OR26 en el que R26 es alquilo C1-2); y en el que cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi o NH2 no
    20 está sustituido en el carbono del anillo de R3 unido (enlazado) al grupo -NH- de la fórmula (I);
    y en la que, cuando R3 es el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes que son independientemente oxo (=O), OH o metilo; y en el que cualquier sustituyente OH no está sustituido en el carbono del anillo de R3 unido (enlazado) al grupo -NH- de la fórmula (I) y no está sustituido en ningún carbono del anillo de R3 unido al grupo Y del grupo heterocíclico (aa), (bb) o (cc);
    y en el que, cuando R3 es cicloalquenilo C5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido, entonces el cicloalquenilo está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente que es flúor o metilo, y el carbono del anillo de R3 unido al grupo -NH- de la fórmula (I) no participa en el doble enlace de cicloalquenilo;
    siempre que:
    cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa) e Y es NR10, entonces R10 no es C(O)-metilo, o C (O)-fluoroalquilo C1; y
    cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (bb), e Y es NR10, entonces R10 no es metilo; y
    cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (cc), entonces Y es O S, SO2 o NR10 en el que R10 es H o metilo;
    y en la que:
    cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente -C(O)NHR24 o -C(O)R25 en un carbono de anillo está: en la posición 3 de un anillo ciclobutilo R3; o en la posición 3 ó 4 de un anillo ciclopentilo R3; o en la posición 4 de un anillo ciclohexilo de R3; o en la posición 3, 4, 5 o 6 de un anillo cicloheptilo R3 (en el que, en esta conexión, la posición 1 del anillo cicloalquilo R3 se considera que es el punto de conexión al -NH- en la fórmula (I), que es el átomo del anillo que se conecta al -NH- en la fórmula (I));
    y en la que:
    cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi, CH2OH -CH(Me)OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, o -C(O)OH en un carbono de anillo está: en la posición 3 de un anillo ciclobutilo R3; o en la posición 3 o 4 de un anillo ciclopentilo R3; o en la posición 3, 4 o 5 de un anillo ciclohexilo R3; o en la posición 3, 4, 5 o 6 de un anillo cicloheptilo de R3; y
    y en la que:
    cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces cualquier sustituyente OH en un carbono de anillo está: en la posición 5 de un grupo heterocíclico R3 de seis elementos de la sub-fórmula (cc) en el que n2 es 1; o en la posición 5 ó 6 de un grupo heterocíclico R3 de siete elementos de la sub-fórmula (cc) en el que n2 es 2; o en la posición 6 de un grupo heterocíclico R3 de siete elementos de la sub-fórmula (bb) en el que n1 es 2 (en el que, en esta conexión, la posición 1 del anillo heterocíclico R3 se considera que es el punto de conexión al -NH- en la fórmula (I), que es el átomo del anillo que se conecta al -NH- en la fórmula (I), y el resto de las posiciones del anillo se numeran después de tal forma que el heteroátomo del anillo toma el número más bajo posible);
    y en la que:
    Ra es un átomo de hidrógeno (H), metilo o etilo;
    Rb es un átomo de hidrógeno (H) o metilo;
    en la que, cuando Rb es metilo, entonces Ra es metilo y R2 es un átomo de hidrógeno (H);
    R4 es un átomo de hidrógeno (H), metilo, etilo, n-propilo, -C(O)-Me, o -C(O)-fluoroalquilo C1;
    siempre que cuando R4 es -C(O)-Me o -C(O)-fluoroalquilo C1, entonces R5 es -CH2-Ar;
    y
    R5 es:
    -C(O)-(CH2)n-Ar, -C(O)-Het, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)- fluoroalquilo C1,
    -C(O)-(CH2)2-C(O)- NR15bNR15b, -C(O)-CH2-C(O)-NR15bNR15b,
    -C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar, -C(O)-NR15b-Het, -C(O)-NR15b-alquilo C1-6,
    -C(O)-NR5aR5b, -S(O)2-(CH2)m2-Ar, -S(O)2-Het, -S(O)2- alquilo C1-6,
    o -CH2-Ar;
    en los que n y m1 y m2 son independientemente 0, 1 ó 2; y
    Ar, independiente de otro Ar, tiene la sub-fórmula (x) o (z), en el que (z) está conectado a un carbono de anillo:
    imagen1
    o R4 y R5 tomados en conjunto son -(CH2)p1- (opcionalmente sustituido), o -(CH2)2-X5-(CH2)2-, o -C(O)-(CH2)p 2-, o C(O)-N(R15)-(CH2)p3-, en el que: X5 es NR17 y p1 es 4, 5 ó 6, y p2 es 3, 4 ó 5, y p3 es 2 ó 3;
    5 o NR4R5 es de la sub-fórmula (y), (y1), (y2) o (y3) en el que p4 es 1 ó 2:
    imagen1
    y en la que, cuando R4 y R5 tomados en conjunto es -(CH2)p1-, entonces el anillo NR4R5 está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono del anillo de la posición 3 y/o en el átomo de carbono del anillo de la posición 4 (en el que el nitrógeno del anillo es la posición 1) por uno o dos sustituyentes que son independientemente:
    10 fenilo; fenilo sustituido por uno o dos (por ejemplo uno) sustituyentes que independientemente son metilo o CF3 o flúor o cloro o metoxi o difluorometoxi;
    fenil-C(O)-; fenil-C(O)- cuyo anillo fenilo está sustituido por uno o dos (por ejemplo uno) sustituyentes que independientemente son metilo o flúor o cloro o metoxi:
    benciloxi; feniloxi; feniloxi cuyo anillo fenilo está sustituido por uno o dos (por ejemplo uno) sustituyentes que 15 independientemente son metilo o CF3 o flúor o cloro o metoxi o difluorometoxi;
    un anillo heteroaromático de cinco elementos que son oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4oxadiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo; triazolilo o tetrazolilo, en el que el anillo heteroaromático de cinco elementos está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente que es metilo o etilo o isopropilo o t-butilo o fenilo o piridinilo y/o está opcionalmente sustituido en un nitrógeno del anillo por un sustituyente
    20 que es metilo o etilo o isopropilo o t-butilo o fenilo; -CH2-(pirrol-1-ilo);
    un anillo heteroaromático de seis elementos que son piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el anillo heteroaromático de seis elementos está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo bien por un sustituyente metilo o bien por un sustituyente OH, que está sustituido en un carbono del anillo unido a un nitrógeno del anillo (incluyendo el tautómero ceto del mismo);
    25 alquilo C1-2 (por ejemplo, metilo);
    ciano (-CN);
    o (4-hidroxifenil)-C(O)-CH2-CH2-;
    o de forma alternativa cuando R4 y R5 tomados en conjunto es -(CH2)p1- y p1 es 5, entonces el anillo NR4R5 está
    opcionalmente sustituido en el átomo de carbono del anillo de la posición 4 por dos sustituyentes que cuando se 30 toman en conjunto son -O-C(O)-N(bencil)-CH2-;
    o de forma alternativa cuando R4 y R5 tomados en conjunto son -(CH2)p1- y p1 es 4 ó 5, entonces el anillo NR4R5 está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo de la posición 3 y posición 4 por dos sustituyentes que cuando se toman en conjunto son =CH-CH=CH-CH=;
    y en la que, en la sub-fórmula (x), e independientemente en la sub-fórmula (y):
    A es C-R6A o nitrógeno (N),
    B es C-R6B o nitrógeno (N),
    D es C-R6D o nitrógeno (N),
    E es C-R6E o nitrógeno (N),
    F es C-R6F o nitrógeno (N),
    en los que, R6A, R6B, R6D, R6E y R6F son independientemente: un átomo de hidrógeno (H), un átomo de halógeno; alquilo C1-6 (por ejemplo, alquilo C1-4 o alquilo C1-2); fluoroalquilo C1-4 (por ejemplo, fluoroalquilo C1-2); cicloalquilo C3-6; alcoxi C1-4 (por ejemplo alcoxi C1-2); fluoroalcoxi C1-2; cicloalquil C3-6 oxi; -C(O)R16; -C(O)OR30; -S(O)2-R16 (por ejemplo, alquilo C1-3-S(O)2-); R16-S(O)2-NR15- (por ejemplo alquilo C1-3-S(O)2-NH-); R12R13N-S(O)2-; alquilo C1-2-C(O)R15N-S(O)2-; alquilo C1-4-S(O)-, Ph-S(O)-, R12R13N-C(O)-; -NR15-C(O)R16; R7R8N; nitro (-NO2); OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); alcoxi C1-4 metilo; alcoxi C1-4 etilo; alquil C1-2-S(O)2-CH2-; R12R13N-S(O)2-CH2-;. alquil C1-2 -S(O)2-NR15-CH2-; -CH2-OH; -CH2CH2-OH; -CH2-NR7R8; -CH2-CH2-NR7R8; -CH2-C(O)OR30; -CH2-C(O)-NR12R13; -CH2-NR15-C(O) alquilo C1-3; -(CH2)n14-Het1 en el que n14 es 0 ó 1; ciano (-CN); Ar6; 1-pirrolilo; o fenilo, piridinilo o pirimidinilo, en el que el fenilo, piridinilo o pirimidinilo independientemente están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes que independientemente son flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1;
    siempre que R6A, R6B, R6D, R6E y R6F no pueden ser independientemente un átomo de cloro, bromo o yodo (y opcionalmente no pueden ser un átomo de flúor) cuando están sustituidos en un carbono del anillo que está unido a un nitrógeno del anillo;
    y/o dos grupos adyacentes seleccionados de R6A, R6B, R6D, R6E y R6F se toman en conjunto y son: -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)n14a- en el que n14a es 3, 4 ó 5 (por ejemplo 3 ó 4), -O-(CH2)n14b-O- en el que n14b es 1 ó 2; -O-(CH2)n14- ó S(O)2-(CH2)n14c- en el que n14c es 2 ó 3 (por ejemplo 2); -CH=CH-NR15b-; -N=CH-NR15b-; -CH=N-NR15b-; -N=N-NR15b-; -NH-NH-C(O)-; -CH=CH-O-; -N=CH-O-; o -CH=CH-S-;
    siempre que:
    dos o más de A, B, D, E y F son independientemente C-H (carbono-hidrógeno), C-F (carbono-flúor), o nitrógeno (N); y no más de dos de A, B, D, E y F son nitrógeno (N),
    y en la que, en la sub-fórmula (z), e independientemente en las sub-fórmulas (y1), (y2) e (y3):
    G es O o S o NR9 en el que R9 es un átomo de hidrógeno (H), alquilo C1-4, o fluoroalquilo C1-2;
    J es C-R6J, C-[punto de conexión a la fórmula (I)], o nitrógeno (N),
    L es C-R6L, C-[punto de conexión a la fórmula (I)], o nitrógeno (N),
    M es C-R6M, C-[punto de conexión a la fórmula (I)], o nitrógeno (N),
    Q es C-R6Q, C-[punto de conexión a la fórmula (I)], o nitrógeno (N),
    JY es C-R6J o nitrógeno (N), y
    LY es C-R6L o nitrógeno (N),
    en los que, R6J, R6L, R6M y R6Q son independientemente: un átomo de hidrógeno (H), un átomo de halógeno; alquilo C1-4 (por ejemplo alquilo C1-2); fluoroalquilo C1-3 (por ejemplo fluoroalquilo C1-2); cicloalquilo C3-6; alcoxi C1-4 (por ejemplo alcoxi C1-2); fluoroalcoxi C1-2; cicloalquil C3-6 oxi; -CH2-OH; -CH2-OMe; OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); 2-piridinilo; 3-piridinilo; 4-piridinilo; o fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que independientemente son flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1;
    siempre que:
    dos o más de J, L, M y Q son independientemente C-H, C-F, C-alquilo C1-2 (por ejemplo C-Me), C-fluoroalquilo C1 (por ejemplo C-CF3), C-[punto de conexión a la fórmula (I)], o nitrógeno (N);
    y no más de tres de J, L, M y Q son nitrógeno (N);
    y uno o ambos de JY y LY son independientemente C-H, C-F, C-alquilo C1-2 (por ejemplo C-Me), C-fluoroalquilo C1 (por ejemplo C-CF3), o nitrógeno (N); y en la que: NR5aR5b es un grupo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o N-morfolino (4-morfolinilo); R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno (H); alquilo C1-4 (por ejemplo alquilo C1-2 tal como metilo);
    cicloalquilo C3-6; (cicloalquilo C3-6)metilo-; o fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes siendo independientemente: flúor, -cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1;
    o R7 y R8 juntos son -(CH2)n6- o -C(O)-(CH2)n7- o -C(O)-(CH2)n10-C(O)- o -(CH2)2-X7-(CH2)2- o -C(O)-X7-(CH2)n10- en el que: n6 es 3, 4, 5, 6 ó 7, n7 es 3, 4 ó 5, n10 es 2 ó 3, y X7 es O o NR14;
    R12 y R13 son independientemente H; alquilo C1-4 (por ejemplo alquilo C1-2); cicloalquilo C3-6; (cicloalquilo C3-6)metil-; o fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes siendo independientemente: flúor, -cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1;
    o R12 y R13 conjuntamente son -(CH2)n6a- o -(CH2)2-X12-(CH2)2- en los que: n6a es 3, 4, 5, 6 ó 7, y X12 es O o NR14; R14, independiente de otros R14, es: un átomo de hidrógeno (H); alquilo C1-4 (por ejemplo alquilo C1-2); fluoroalquilo
    C1-2 (por ejemplo, CF3); ciclopropilo; -C(O)- alquilo C1-4 (por ejemplo, -C(O)Me); -C(O)NR7aR8a (por ejemplo, C(O)NH2); o -S(O)2- alquilo C1-4 (por ejemplo, -S(O)2Me); R7a es un átomo de hidrógeno (H) o alquilo C1-4; R8a es un átomo de hidrógeno (H) o metilo; R15, independiente de otros R15, es un átomo de hidrógeno (H) o alquilo C1-4; R15b, independiente de otros R15b, es H o alquilo C1-2; R16, independiente de otros R16, es: alquilo C1-6 (por ejemplo, alquilo C1-4 o alquilo C1-2); cicloalquilo C3-6 (por ejemplo, cicloalquilo C5-6); cicloalquilo C3-6 -CH2- (por ejemplo, cicloalquilo C5-6-CH2-); piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo) opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por uno de: un átomo
    de halógeno, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1; Ar16; fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que independientemente son: un átomo de halógeno,
    alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1;
    bencilo opcionalmente sustituido en su anillo por uno o dos sustituyentes que independientemente son: un átomo de halógeno, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1; o un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 elementos conectado en un carbono del anillo y que contiene uno o dos
    átomos heterogéneos del anillo independientemente seleccionados de O, S, y N; en el que cualquier nitrógeno del anillo que está presente está presente como NR27, en el que R27 es H, alquilo C1-2 o -C(O)Me; y en el que el anillo está opcionalmente sustituido en carbono por un sustituyente alquilo C1-2 u oxo (=O), siempre que cualquier sustituyente oxo (=O) esté sustituido en un átomo de carbono del anillo unido a un nitrógeno del anillo;
    R17, independiente de otro R17, es: cicloalquilo C5-6; -C(O)- alquilo C1-4 (por ejemplo, -C(O)- alquilo C3-4); -C(O)-cicloalquilo C3-6 (por ejemplo, -C(O)ciclopropilo); -S(O)2-alquilo C1-4 (por ejemplo, -S(O)2Me o -S(O)2Et); -C(O)-Ar176; -C(O)-Ar175; -C(O)-Het1; - CH2-C(O)Het1; - CH2-C(O)-(pirrolidin-1-ilo); -S(O)2-Ar176; -S(O)2-Ar175; Ar176; Ar175; -C(O)-fenilo o -S(O)2-fenilo, en los que, independientemente, el anillo de fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos (por ejemplo, uno) sustituyentes que independientemente son metilo o etilo o CF3 o flúor o cloro o metoxi o difluorometoxi o ciano (-CN) o -C(O)NH2 o -C(O)-Me;
    fenilo; fenilo sustituido por uno o dos (por ejemplo, uno) sustituyentes que independientemente son metilo o etilo o CF3 o flúor o cloro o metoxi o difluorometoxi o ciano (-CN) o -C(O)NR7aR8a (por ejemplo, -C(O)NH2) o -C(O)-Me;
    o bencilo o -CH(Me)- fenilo, en el que, independientemente, el anillo de fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos (por ejemplo, uno) sustituyentes que independientemente son metilo o flúor o cloro o metoxi;
    en los que Ar175 es un anillo heteroaromático de 5 elementos que es oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,’ 1,2,4oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo,
    en los que el anillo heteroaromático de 5 elementos Ar175 está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente que es metilo o etilo o isopropilo o t-butilo o fenilo o piridinilo y/o está opcionalmente sustituido en un nitrógeno del anillo por un sustituyente que es metilo o etilo o isopropilo o t-butilo o fenilo;
    o en los que el anillo heteroaromático de 5 elementos Ar175 está opcionalmente condensado a un anillo de fenilo en el que el punto de conexión al resto de la molécula está dentro del anillo de cinco elementos;
    y en los que Ar176 es un anillo heteroaromático de 6 elementos que es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el anillo heteroaromático de 6 elementos está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente metilo o por un sustituyente OH que está sustituido en un carbono del anillo unido a un nitrógeno del anillo (incluyendo el tautómero ceto del mismo);
    R30, independiente de otro R30, es un átomo de hidrógeno (H), alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
    Ar6 y Ar16 independientemente es/son un anillo heterocíclico aromático de 5 elementos conectado a un carbono del anillo y que contiene uno de O, S o NR15 en el anillo de 5 elementos, en el que el anillo de 5 elementos puede contener opcionalmente además uno o dos átomos N, y en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por uno de: un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, -CH2OH, -CH2-OMe, u OH (incluyendo cualquier tautómero ceto del mismo);
    Het, independiente de otro Het, es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 elementos conectado a un carbono del anillo y que contiene uno o dos átomos heterogéneos del anillo independientemente seleccionados de O, S, y N; en el que cualquier nitrógeno del anillo que está presente está presente como NR31, en el que R31 es H, alquilo C1-4, C(O)- alquilo C1-4 o -S(O)2- alquilo C1-4; y en el que el anillo Het está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente metilo u oxo (=O), siempre que cualquier sustituyente oxo (=O) esté sustituido en un átomo de carbono del anillo unido a un nitrógeno del anillo en el que R31 es H o alquilo C1-4;
    y Het1, independiente de otro Het1, es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 elementos conectado a un carbono del anillo y que contiene uno o dos átomos heterogéneos del anillo independientemente seleccionados de O, S, y N; en el que cualquier nitrógeno del anillo que está presente está presente como NR31a, en el que R31a es H, alquilo C1-2, -C(O)Me o -S(O)2Me; y en el que el anillo Het1 está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente metilo u oxo (=O), siempre que cualquier sustituyente oxo (=O) esté sustituido en un átomo de carbono del anillo unido a un nitrógeno del anillo en el que R31a es H o alquilo C1-2.
  2. 2.- Un compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que R1 es etilo.
  3. 3.- Un compuesto o sal según la reivindicación 1 ó 2, en el que R2 es metilo o etilo.
  4. 4.- Un compuesto o sal según cualquier reivindicación precedente, en el que R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido o el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc).
  5. 5.- Un compuesto o sal según cualquier reivindicación precedente, en el que, cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces Y es O o NR10.
  6. 6.- Un compuesto o sal según cualquier reivindicación precedente, en el que, cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces R3 es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (bb) y n1 es 1.
  7. 7.- Un compuesto o sal según cualquier reivindicación precedente, en el que, en R3, el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) no está sustituido en un anillo de carbono.
  8. 8.- Un compuesto o sal según cualquier reivindicación precedente, en el que R3 es tetrahidro-2H-piran-4-ilo o 1(aminocarbonil)-4-piperidinilo; es decir NHR3 es de la sub-fórmula (h) o (k2).
    imagen1
  9. 9.- Un compuesto o una sal del mismo según cualquier reivindicación precedente, en el que Ra es un átomo de hidrógeno (H) y Rb es un átomo de hidrógeno (H). 10.- Un compuesto o una sal del mismo según cualquier reivindicación precedente, en el que R4 es un átomo de 5 hidrógeno (H). 11.- Un compuesto o una sal del mismo según cualquier reivindicación precedente, en el que R5 es: -C(O)-(CH2)n-Ar, -C(O)-Het, -C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar, o -C(O)-NR5aR5b, y R4 es un átomo de hidrógeno (H);
    o R4 y R5 tomados conjuntamente son -C(O)-N(R15)-(CH2)p3-10 o NR4R5 es de sub-fórmula (y), (y1), (y2) o (y3).
    -S(O)2-(CH2)m2-Ar, -S(O)2-Het, -S(O)2- alquilo C1-6, o -CH2-Ar;
  10. 12.-N-((1-etil-6-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-5-metilpirazina-2
    carboxamida
    imagen1
    15 o una sal de la misma.
  11. 13.- Un compuesto o sal según cualquier reivindicación precedente, para usar en forma de una sustancia activa terapéutica en un mamífero.
  12. 14.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos y/o excipientes
    20 farmacéuticamente aceptables.
  13. 15.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, para usar en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad alérgica y/o inflamatoria, deterioro cognitivo o depresión en un mamífero.
  14. 16.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 15 en la que el deterioro cognitivo está en un trastorno neurológico.
    25 17.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 16 en la que el trastorno neurológico se selecciona de enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia.
  15. 18.- El uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis
    30 alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinófilo, psoriasis, artritis reumatoide, choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, esclerosis múltiple, deterioro cognitivo, depresión o dolor inflamatorio, en un mamífero.
  16. 19.- El uso de un compuesto según la reivindicación 18 en el que el deterioro cognitivo está en un trastorno neurológico.
  17. 20.- El uso de un compuesto según la reivindicación 19 en el que el trastorno neurológico se selecciona de enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia.
  18. 21.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usar en el tratamiento y/o profilaxis de
    5 asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinófilo, psoriasis, artritis reumatoide, choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, esclerosis múltiple, deterioro cognitivo, depresión o dolor inflamatorio, en un mamífero.
    10 22.- Un compuesto según la reivindicación 21 en el que el deterioro cognitivo está en un trastorno neurológico.
  19. 23.- Un compuesto según la reivindicación 21 en el que el trastorno neurológico se selecciona de enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia.
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