DE102014009164A1

DE102014009164A1 - Silikonölhaltige nasal anzuwendende Formulierungen

Info

Publication number: DE102014009164A1
Application number: DE102014009164.3A
Authority: DE
Inventors: Christof Jaenicke; Götz Nowak
Original assignee: HERBALIST & DOC GESUNDHEITSGESELLSCHAFT MBH; HERBALIST & DOC GESUNDHEITSGMBH
Current assignee: HERBALIST & DOC GESUNDHEITSGESELLSCHAFT MBH; HERBALIST & DOC GESUNDHEITSGMBH
Priority date: 2014-06-03
Filing date: 2014-06-03
Publication date: 2015-12-03
Also published as: WO2015185195A1; US20170196904A1; CN106659734A; EP3151842A1; CA2950343A1; JP2017516831A; KR20170008765A

Abstract

Silikonölhaltige nasal anzuwendende Formulierung zur Anwendung in einem Verfahren zur intranasalen Behandlung von endogenen und/oder durch exogene Ursachen, hervorgerufenen Erkrankungen der Nase, z. B. solchen, die durch Bakterien, Pilze, Viren und/oder Allergene hervorgerufen sind, wobei das Siliconöl bzw die Formulierung gewünschtenfalls mit Sauerstoff angereichert ist, vorzugsweise in Gegenwart von Emulgatoren, und gegebenenfalls in Gegenwart weiterer Wirkstoffe, wie α-Sympathicometica, z. B. Oxymetazolin oder Xylomethazolin, sowie verwandte Erfindungsgegenstände.

Description

Die Erfindung betrifft eine silikonölhaltige nasal anzuwendende Formulierung zur intranasalen Behandlung von endogenen und/oder durch exogene Ursachen, wie Bakterien, Pilze, Viren oder Allergene, hervorgerufenen Erkrankungen der Nase.
Entzündliche Erkrankungen der Nasenschleimhaut sind eine der häufigsten Krankheitsursachen und betreffen jährlich in Deutschland mehrere Millionen Menschen aller Altersklassen. Vor allen ältere Menschen und immungeschwächte Personen können dabei schwerere Krankheitssymptome aufweisen, die durch die Anschwellung und Ödematisierung der Nasenschleimhäute mit Luftnot und Mitbeteiligung charakterisiert sind. Gefürchtete Komplikationen sind begleitende Entzündungen der Schleimhäute der Nasennebenhöhlen durch die ödematöse Schleimhautschwellung in der unmittelbaren Umgebung der im Nasenraum befindlichen Öffnungen dieser Luftkammern, die dann keinen Druckausgleich mehr zulassen und sich eitrig entzünden. Die häufigste Ursache sind Rhinoviren oder andere virale Vektoren während der kalten Jahreszeit, aber auch Grippeviren können die Nasenschleimhautzellen als Virus-Generierungsorte benutzen und zu den typischen Reizungen und Sekretbildungen führen. Neben der viralen Genese kommen auch vor allen bei Immun-geschwächten Personen bakterielle Spezies auf den Schleimhäuten der Nase vor, die häufig dann zu chronifizierten Nasenentzündungen („Stinknase”) führen und schlecht behandelbar sind. Eine weitere häufige Ursache für Nasenschleimhautreizungen sind Allergene, z. B. Blütenpollen, tierische Epithelanteile und andere organische Stäube, die Immunreaktionen auf der Nasenschleimhaut und den Schleimhäuten der oberen Luftwege auslösen können. Dabei sind starke Anschwellungen und Reizungen zu finden bei gleichzeitigem dünnflüssigen Nasensekret. Diese Rhinitis-Form ist zwar nicht infektiös im Gegensatz zu den viralen und bakteriellen Rhinitiden, aber die Betroffenen haben weitere Allgemeinsymptome, wie Kopfschmerzen, allgemeine Erschöpfung und Krankheitsgefühl. Rhinitiden sind saisontypische Volkskrankheiten mit selten schweren Verläufen, aber hohem wirtschaftlichem Kostendruck. Die genannten Erkrankungen entsprechen als bevorzugte bzw. spezielle Varianten auch dem oben und unten bei der Definition der Erfindung genannten Begriff „Nasale Erkrankungen” oder „Erkrankungen der Nase”.
Für die Wiederherstellung der physiologischen Aufgaben der Nase werden verschiedene lokale Therapieprinzipien angewendet: wässrige Lösungen oder Nasensalben als Wirkstoffträger sollen die Schleimhäute regenerieren und anfeuchten. Dadurch soll die Flimmerepithelfunktion unterstützt und die Nase wieder als Atemwegsorgan brauchbar werden. Bei akuten Rhinitiden kommen wirkstoffhaltige Nasentropfen, Nasensprays und Salzlösungen zum Einsatz, die für eine gewisse Zeit die Durchgängigkeit der Nase wiederherstellen. Im Wesentlichen werden Alpha-Mimetika eingesetzt, die die Präkapillaren der Nasenmikrozirkulation kontrahieren und so die Flüssigkeitsproduktion vermindern. Aber auch Virostatika, seltener Antibiotika, kommen zum Einsatz. Nasenöle, häufig kombiniert mit entzündungshemmenden pflanzlichen Wirkstoffen, vermindern oft den Stoff- und Gasaustausch an der Schleimhautoberfläche und sollen einen Schutzfilm auf den Epithelien erzeugen. Bei starker Sekretbildung können diese Filme nicht den gewünschten therapeutischen Effekt erzeugen. Hier sind die Rhinologika mit gefäßverengenden Substanzen von Vorteil, doch werden diese lokal wirkenden Pharmaka aufgrund der kurzen Wirkzeiten zu häufig in die Nase eingebracht. Die permanent gestörte Mikrozirkulation führt bei chronischem Gebrauch zu Kapillargefäßinsuffizienz und mikrokapillären Blutungen durch Stase und Mikrothrombosierung. Aber auch Schleimhautatrophien und permanente Nasentrockenheit sind Folgeerscheinungen bei der chronischem Nasentherapeutika-Verwendung (Rhinitis medicamentosa). Obwohl es eine breite Marktpräsenz von Schupfenmitteln gibt, die bei den verschiedenen Schupfenarten verwendet werden, ist aufgrund der variierenden Genese eine ursächliche Heilung oder Prophylaxe bisher nicht möglich.
Es ist bekannt, dass sauerstoffhaltige Silikonölemulsionen für die Behandlung gastrointestinaler Erkrankungen eingesetzt werden können, wie in der EP 2 151 242 A1 . beschrieben. Entsprechende Zusammensetzungen ohne Sauerstoffanteil werden auch in der Dissertation von Katja Presselt, „Herstellung und Charakterisierung von Siliconölemulsionen sowie Untersuchungen zu ihrem therapeutischen Potenzial bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen", Biologisch-Pharmazeutische Fakultät der Friedrich-Schiller-Universität Jena, 2010, beschrieben.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass (insbesondere mit Sauerstoff angereicherte) Emulsionen von Siliconölen in wässriger Basis bereits ohne weitere Wirkstoffe geeignet sind zur Behandlung von nasalen Erkrankungen.
Hierfür ist vermutlich vor allem die Kriech-Fähigkeit von Ölemulsionen verantwortlich, die durch die Oberflächenspannungsvermindernde Wirkung in wässrigen Lösungen perfekt Schleimauflagerungen von Nasenzellen unterwandern und sie von ihren Unterlagen ablösen können. Besonders geeignet sind hierfür Wasser-in Öl-Emulsionen von Silikonölen wie unten näher beschrieben. Der kurative Effekt der Dimethicon-Makromoleküle ist vermutlich durch Wechselwirkungen mittels hydrophober Bindungen mit Protein-Zuckerstrukturen der aufgebrochenen parazellulären TJ gegeben. Die durch Dimethicon verursachte Abdichtung der Mikroläsionen führt schnell zu einer Normalisierung einer sonst überhöhten Immunantwort, ohne diese zu stören oder zu antagonisieren. Das gleichzeitige Verfügbarwerden von elementarem Sauerstoff an der Schleimhautoberfläche kann zu einer weiter erhöhten antiinfektiven Wirkung beitragen. In die Dimethiconemulsion können auch weitere rhinologisch aktive Wirkstoffe eingearbeitet werden, die zu einem additiven bzw. kumulativen Antischnupfeneffekt führen können. Dadurch steht ein völlig neues Antirhinitis-Prinzip und -system zur Verfügung, welches keinerlei Nebenwirkungen aufweist, nicht resorbiert wird und eine 8–10 ständige palliative oder kurative Wirkung aufweisen kann. Weiterhin ist ein Nasenspray mit dieser (insbesondere Sauerstoff-angereicherten) Dimethicon-Emulsion für die prophylaktische Anwendung geeignet. Wird vor dem Kontaktbeginn mit beispielsweise Rhinoviren oder Allergenen die Nasen-/Rachenschleimhaut mit dem Monopräparat Sauerstoff-Dimethicon-Spray benetzt, ist eine sichere Prophylaxe während mehreren (z. B. 12 oder mehr) Stunden gewährleistet. Somit ist dieses Prophylaxe-Spray auch für Immun-Geschwächte oder Personen mit intensivem Publikumskontakt (Verkaufspersonal, Krankenschwestern) zum Selbstschutz vorzusehen.
Die angegebenen Wirkmechanismen sollen nicht einschränkend verstanden werden.
In ersten Anwendungen derartiger neuer Nasensprays wurde eine sauerstoffhaltige 10%ige Dimethicon-Emulsion ohne oder insbesondere mit Oxymetazolin oder Xylomethazin bei Patienten mit akuten Rhinitiden erprobt. Dabei zeigte sich bei der Applikation der Wirkstoffkombination ein deutlicher additiver kurativer Effekt, nach einmaliger Anwendung war oft bis zu 10 Stunden die Nasenatmung bei Patienten gewährleistet. Nach wiederholter Applikation war ein akuter Schnupfen nach beispielsweise 3–4 Tagen ausgeheilt. Besonders effektiv war diese Kombination bei allergischem Schupfen („Heuschnupfen”). Innerhalb weniger Stunden waren die Betroffenen beschwerdefrei und konnten die zeitlich begrenzte aerogene Allergenbelastung mit 1–2 mal täglicher Sprayanwendung ohne Krankheitssymptome überstehen.
In einer ersten Ausführungsform betrifft die Erfindung daher eine silikonölhaltige nasal anzuwendende Formulierung, insbesondere einer Emulsion von Siliconöl in wässrigem Medium, zur intranasalen Behandlung von endogenen und/oder durch exogene Ursachen, wie Bakterien, Pilze, Viren oder Allergene, hervorgerufenen Erkrankungen der Nase, insbesondere entsprechenden Erkrankungen der Nasenschleimhaut, bei einem Säugetier, insbesondere Menschen, wobei das Siliconöl vorzugsweise mit Sauerstoff angereichert ist.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung einer silikonölhaltigen nasal anzuwendenden Formulierung, insbesondere einer Emulsion von Siliconöl in wässrigem Medium, zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für die intranasale Anwendung zur Behandlung von endogenen und/oder durch exogene Ursachen, wie Bakterien, Pilze, Viren oder Allergene, hervorgerufenen Erkrankungen der Nase, insbesondere entsprechenden Erkrankungen der Nasenschleimhaut, bei einem Säugetier, insbesondere Menschen, wobei das Siliconöl vorzugsweise mit Sauerstoff spezifisch angereichert ist.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren oder eine Methode zur intranasalen Behandlung von endogenen und/oder durch exogene Ursachen, wie Bakterien, Pilze, Viren oder Allergene, hervorgerufenen Erkrankungen der Nase, insbesondere entsprechenden Erkrankungen der Nasenschleimhaut, umfassend die nasale Verabreichung einer silikonölhaltigen nasal anzuwendenden Formulierung, insbesondere einer Emulsion von Siliconöl in wässrigem Medium, an ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, insbesondere der einer solchen Behandlung bedarf, in einer gegen die genannten Erkrankungen der Nase wirksamen Menge, wobei das Siliconöl vorzugsweise mit Sauerstoff spezifisch angereichert ist.
Die nachfolgenden Definitionen ermöglichen, vor- und nachstehend allgemeinere Begriffe durch spezifischere Begriffe zu ersetzen, wobei in den Ausführungsformen der Erfindung ein oder mehrere oder alle der allgemeineren Begriffe durch spezifische Begriffe ersetzt werden können, was zu spezifischeren, bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung führt.
Unter einer Emulsion von Siliconöl in wässrigem Medium ist insbesondere eine Öl-in-Wasser(O/W)-Emulsion von bei Raumtemperatur (hier als 23°C definiert) flüssigen Polydialkyl- oder Polydiphenylsilanen, insbesondere von Polydi-(C₁-C₇-alkyl)-silanen, insbesondere von bei Raumtemperatur flüssigen Polydimethylsiloxanen (Dimethiconen).
Beispiele sind Polydimethylsiloxane der Formel I, (H₃C)₃-Si-O[-Si(CH₃)₂-O]_n-Si(CH₃)₃ (I) mit (im Mittel, bezogen auf die Anzahl der Moleküle) n = 1 bis 1000 (die Formel dient in erster Linie der Veranschaulichung), vorzugsweise n = 1 bis 500.
Bevorzugt sind solche Siloxane mit im Mittel kinematischen Viskositäten (laut Herstellerangaben) bei 25°C von 10 bis 5000 mm²s^–1, beispielsweise Dimethicone mit den Bezeichnungen M10, M50, M100, M350, M500, M1000 und M5000, insbesondere M10, M50, MM100, M350 und M500, GE Bayer Silicones GmbH & Co KG, Leverkusen, Deutschland; Wacker Chemie GmbH, München, Deutschland; Caesar & Loretz GmbH, Hilden, Deutschland), wobei die Zahlen jeweils die kinematischen Viskositäten in mm²s^–1 bei 25°C angeben, die wie folgt gemessen werden können:
Die Viskosität der wässrigen Lösungen kann beispielsweise mit dem automatischen Messgerät AVS 3650 (Schott-Geräte GmbH, D-Hofheim), das mit der Temperiereinheit CT 1450/CK 101 kombiniert wird, bestimmt werden. Für die Messung der Proben bei 20°C und 25°C werden verschiedene Ubbelohde-Kapillarviskosimeter verwendet (Tab. 3–9). Tab. 3–9: Übersicht der eingesetzten Ubbelohde-Kapillarviskosimeter (Kapillartyp, Einteilung nach Ph. Eur., Apparatenummer, Kapillarkonstante) Kapillartyp nach Ph. Eur. App.-Nummer Konstante [mm²s^–1]:

53200 0 97953 0,001038

53201 0a 91414 0,004872

53213 Ic 96276 0,02933

53213 Ic 96277 0,2910

53710 I 1008446 0,009970
Die Kapillarviskosimeter werden vor jeder Messung mit Ethanol gespült und anschließend mittels Druckluft getrocknet. Die kinematische Viskosität der Proben wird aus der gemessenen Durchflusszeit eines definierten Probenvolumens durch die Kapillare berechnet. Die Auswertung der Messungen erfolgt mit Hilfe der Software VPC 38. Für jede Probe werden 3–5 Messungen durchgeführt.
Der Gewichtsanteil der Siloxane in den erfindungsgemäß verwendeten Emulsionen liegt bei 0,1 bis 50 Gew.-%, z. B. bei 0,5 bis 50 Gew.-%, z. B. bei 5 bis 25 Gew.-%.
Um die Emulsion zu stabilisieren, sind Emulgatoren erforderlich.
Als Emulgatoren können ionogene Emulgatoren (wie Natriumdodecylsulfat) oder vorzugsweise nichtionogene Emulgatoren, z. B. niedermolekulare nichtionogene Emulgatoren oder Blockcopolymere, wie
Macrogolglycerolricinoleate, wie Cremophor^® EL (Caesar & Loretz GmbH, D-Hilden);
Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie Tween^® 80 (Caesar & Lorentz, D-Hilden);
Gemische von partiellen Fettsäureestern des Sorbitols sowie seiner Anhydride mit Ölsäure, z. B. Span^® 80 (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, D-Steinheim);
Phospholipide wie Lipoid S100 (Lipoid GmbH, D-Ludwigshafen) (Gemisch mit Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, N-Acyl-Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinositol, Lysophosphatidylcholin, Triglyceride, Freie Fettsäuren und DL-alfa-Tocopherol);
Blockcopolymer aus Ethylenoxid- und Propylenoxideinheiten, z. B. Poloxamer 188 (z. B. Lutrol^®, BASF, D-Ludwigshafen) Hydroxypropylmethylcellulose (z. B. Metolose^® von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd, J-Toyko);
Silicontenside in Form von Copolymeren aus Polydimethylsilanen und organischen Glykolen, wie Belsil^® (Wacker-Chemie GmbH, D-München) oder eine durch Methanolfraktionierung gewonnene Form davon (als HSY 115 bezeichnet);
Saccharoseester, wie Ryoto^® Sugar Ester (Mitsubishi-Kagaku Foods Co., J-Toyko), z. B. Ester mit Laurinsäure (L-595), Ester ml Myeristinsäure (M-1695), Ester mit Ölsäure (O-170 oder O-1570), oder Ester mit Stearinsäure (S-570 oder S-1570) als überwiegendem Acylanteil;
oder Mischungen von zwei oder mehr davon, z. B. von Tween^® 80 und Span^® 80 (Mischung als HLB 8,5 bezeichnet),
oder auch partikuläre Feststoffe, z. B. modifizierte Siliciumdioxidpartikel, in Frage.
Der Gewichtsanteil der Emulgatoren liegt vorzugsweise, bezogen auf die fertigen Emulsionen, in einem Bereich von 0,01 bis 20 Gew.-%, insbesondere von 1 bis 10 Gew.-%. Als wässriges Medium können reines Wasser, Puffer (wie Phosphatpuffer, pH eingestellt mit Basen wie NaOH oder mit Phosphorsäure) oder andere Salzlösungen (z. B. hypotone, isotone oder hypertone Lösungen von Natriumchlorid oder von Kaliumchlorid) gelöst in Wasser eingesetzt werden, oder auch Meerwasser. Der Anteil des wässrigen Mediums an der Gesamtzusammensetzung liegt vorzugsweise bei 40 bis 99,9 Gew.-%, beispielsweise bei 60 bis 99 Gew.-%.
Weitere mögliche Zusätze sind ausgewählt aus Verdickungsmitteln („Quasiemulgatoren”), z. B. Gummi arabicum, Traganth; Polyalkylenglykolen, wie Polyethylenglykol oder Polypropylenglykol, Zuckeralkohole oder andere Substanzen, die als Regulatoren der osmotischen Aktivität dienen können, wie Sorbitol, Hexitol oder Mannitol, (insbesondere bei Gegenwart von Wirkstoffen und/oder bei Abwesenheit von Sauerstoff) Konservierungsmittel wie Ethylendiamintetraessigsäure, Antioxidantien wie Ascorbinsäure, BHA oder BHT, Paraben, Benzoesäure, Cetyltrimethylammoniumchlorid, Sorbinsäure oder Thiomersal; Pigmente oder Farbstoffe, wie Beta-Carotin, Erythrosin, Gelborange, Indigotin oder dergleichen, Aromatisierungsstoffe, wie Fruchtester oder Vanillin, flüssige Polyole, wie Glyzerin, Propylenglykol oder Ethylenglykol, zugesetzt sein, vorzugsweise in Mengen von insgesamt 0 bis 40 Gew.-%, z. B. von 0,1 bis 10 Gew.-%.
Sauerstoff (O₂) wird im Vergleich zu anderen Gasen (Stickstoff, Kohlendioxid) in sehr hoher Konzentration assoziativ in erfindungsgemäß verwendeten Emulsionen gebunden, pro kg Methylpolysiloxan können beispielsweise bis zu rund 80 g Sauerstoff (O₂) gebunden werden.
Endogene Erkrankungen können beispielsweise durch eine Immunschwäche, Autoimmunreaktion, oder andere nicht klar definierbare Ursachen hervorgerufene Erkrankungen der Nase sein.
Durch exogene Ursachen hervorgerufene Erkrankungen können beispielsweise solche sein, die durch Infektionen, beispielsweise durch Bakterien, Pilze oder Viren, oder Allergene, wie Stäube oder Pollen, hervorgerufen werden.
Mischformen mit endogener und exogener Komponente sind dabei ebenfalls umfasst.
Erkrankungen der Nasenschleimhaut beinhalten alle endogenen oder exogenen Rhinitiden, wie auch Pollinosis.
Die intranasale Anwendung ist bei einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, insbesondere einem Säugetier oder Menschen, das/der einer solchen Behandlung bedarf, vorgesehen.
Die Herstellung erfindungsgemäß verwendbarer Siliconölemulsionen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, z. B. wie in DE 103 26 188 beschrieben, durch Homogenisation unter Anwendung hoher Schwerkräfte nach Zugabe aller Bestandteile (ggf. auch von Wirkstoffen), insbesondere nach Zugabe der Emulgatoren zum wässrigen Medium in einem ersten Schritt unter Lösen oder Dispergieren; oder unter Zugabe des Emulgators (z. B. im Falle von Span^® 80) zur öligen Phase; und in beiden Fällen anschließender Vereinigung der wässrigen und der öligen Phase und Vor-Homogenisation mittels einer üblichen Rührers, eine Kolloidmühle, durch Ultrabeschallung oder mittels einer Zahnkranzdispergiermaschine, die nach dem Rotor-Stator-Prinzip arbeitet (z. B. Ultra-Turrax^® T8, IKA-Werke GmbH & Co KG, D-Staufen) zu einer Voremulsion und anschließende Hochdruckhomogenisation, z. B. mittels eines Hochdruckhomogenisators, insbesondere mittels eines Ringspalthomogenisators, z. B. MicroLab 40 Homogenisator (APV-Gaulin, D-Lübeck) oder Microfluidizer^TM (Microfluidics, USA) durch Pressen durch einen engen Ringspalt, vorzugsweise unter einem Druck von 100 bis 1400 bar und gewünschtenfalls unter mehrfacher, z. B. 3- bis 10-facher Wiederholung.
Gewünschtenfalls oder falls für die Haltbarkeit erforderlich werden die Emulsionen dann sterilisiert, beispielsweise autoklaviert. Entsprechende Herstellungsverfahren sind in der DE 103 26 188 A1 beschrieben, die hier durch Bezugnahme aufgenommen wird.
Die Anreicherung mit Sauerstoff erfolgt gewünschtenfalls wie in der EP 2 151 242 A2 beschrieben. Der Sauerstoff wird physikalisch gelöst, beispielsweise durch die Äquilibrierung der wässrigen Emulsion von Methylpolysiloxan mit gasförmigem Sauerstoff unmittelbar vor der Konfektionierung, oder durch Begasung der Verwendungslösung nach der Konfektionierung oder unmittelbar vor der Einnahme des Präparats. Hierzu sind entsprechend ausgestattete Applikatoren geeignet, beispielsweise eine in die Arzneimittelverpackung eingearbeitete Gaspatrone mit Dosierungsautomatik.
Bei der Verwendung von oberflächenaktiviertem Dimeticon, welches in gasdichte Behälter eingehüllt ist, kann die Sauerstoffbindung bereits vor der Einfüllung in die entsprechende Darreichungsform mit dem Öl erfolgen. Auch die Zumischung von 0,5–2% Wasserstoffperoxidlösung oder von Sauerstoff speichernden Verbindungen, wie Häm-Proteinen oder Perfluorcarbonen, ist möglich. Die bevorzugte Arzneiform ist jedoch die wässrige Emulsion der Dimeticone. Hier wird bereits während der Zubereitung der Emulsion sauerstoffgesättigtes Dimeticon verwendet. Der erste Emulgierungsschritt ist mit einer intensiven Vermischung eines bevorzugt pflanzlichen Emulgators mit der Ölphase und der nachfolgenden Einarbeitung in die wässrige Phase verbunden, in der auch Ultraschallapplikationen und Temperaturerhöhungen zur Emulgationsverbesserung benutzt werden. Es sollte sichergestellt werden, dass die Emulgierung unter Sauerstoffatmosphäre durchgeführt wird. Dadurch ist gewährleistet, dass eine maximale physikalische Bindung von Sauerstoff in die Dimeticonketten erfolgt. Der Gehalt an Sauerstoff sollte vorzugsweise mindestens 2%, berechnet auf den Polysiloxananteil der Lösung, betragen. Die maximale Bindung ist bei etwa 7–8% Sauerstoff bezogen auf den Ölanteil erreicht. Die Sauerstoffbindung in der öligen Phase ist relativ stabil und der Sauerstoff wird nicht mit dem umgebenden Emulsionsträger (wässriges Medium) ausgetauscht. Die Sauerstoffmoleküle werden spezifisch an den Polysiloxananteil angereichert assoziativ gebunden. Die spezifische Bindung (ohne dass dies limitierend sein soll) wird dabei vermutlich derart erreicht, dass die Alkyl- bzw. Methylreste an den jeweiligen freien Si-Valenzen gebunden sind, Molekül ”klammern” für die Sauerstoffmoleküle bilden, da sie starr angeordnet eine schwach negative Ladungsoberfläche besitzen, an die leicht positiv geladene Sauerstoffmoleküle andocken bzw. angelagert werden können.
Die Oxygenierung kann beispielsweise mittels Sauerstoff (z. B. aus Druckflaschen) in druckfesten Behältnissen (z. B. 2 bis 40 1 oder mehr), in denen sich die Emulsionen befinden, erfolgen vorzugsweise unter erhöhtem Druck, beispielsweise von 2 bis 10 atm, wie insbesondere bei 2,5 bis 5 atm, über eine Zuleitung, vorzugsweise eine Fritte, eingeleitet und unter Rühren, z. B. während 0,5 bis 2 Stunden, unter Äquilibrierung beispielsweise bei Raumtemperatur.
Eine erfindungsgemäßes Verfahren oder eine erfindungsgemäße Methode zur Behandlung beinhaltet insbesondere die intranasale Verabreichung einer nasalen Formulierung bzw. erfindungsgemäß zu verwendenden Emulsion von Siliconöl an ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, beispielsweise als Tropfen oder als Nasenspray oder mittels Inhalator.
Mögliche Dosierungen der Dimethicon-Lösungen liegen dabei beispielsweise im Bereich von 0,1 bis 5, insbesondere 0,2 bis 2 ml einer (z. B. 1 bis 10 Gew.-%igen) (insbesondere Dimethiocon-)Emulsion pro Tag, in der Regel mindestens in zwei Teilmengen von 0,1 bis 1 ml oder bei häufigerer Anwendung, die 0,01 bis 5 mg, z. B. 0,1 bis 2 mg Xylomethazonin oder Oxymetazolin in Lösung enthalten können.
Die Formulierungen zur intranasalen Anwendung können dabei als Emulsionen in Tuben (analog einer Lotion oder als Nasensalbe) oder anderen Behältnissen, vorzugsweise in Form von Nasentropfen, beispielsweise Fläschchen mit Pipetten, oder insbesondere als Nasenspray beispielsweise in Sprayfläschchen oder anderen Verpackungseinheiten vorgesehen sein, oder als beispielsweise Kapseln für aerosolbildende (fein vernebelnde) Inhalatoren.
Bereits die Siliconölemulsion als solche ermöglicht eine Behandlung nasaler Erkrankungen, doch kann sie zusätzlich ein oder mehrere für die Behandlung nasaler Erkrankungen (= Erkrankungen der Nase, insbesondere der Nasenschleimhaut) übliche Wirkstoffe enthalten.
Die Wirkung der Siliconölemulsionen ohne weiteren Wirkstoff ist dabei, ohne dass dies eine abschließende Interpretation des Wirkmechanismus darstellen soll, möglicherweise auf eine Ausbreitung (Spreitung) des Siliconöls auf der Nasenschleimhaut unter Filmbildung (Ausbildung einer dünnen siliconölbasierten Schutzschicht) zurückzuführen.
Ist zusätzlich Sauerstoff einhalten, ist eine weiter verbesserte Wirkung der Siliconöle, ohne dass dies eine abschließende Interpretation sein soll, möglicherweise auf eine oxidative Wirkung des auf der Nasenschleimhaut angereicherten Sauerstoffs zurückzuführen, der einerseits mit Komponenten von Pathogenen reagieren kann, andererseits die Abwehrmechanismen von Zellen der Nasenschleimhaut verstärken könnte.
Eine verbesserte Wirkung von für die Behandlung nasaler Erkrankungen üblichen Wirkstoffen wird durch die erfindungsgemäß verwendeten Siliconölemulsionen möglich, da zum einen die Wirkstoffe durch die Filmbildung länger in direktem Kontakt mit der Nasenschleimhaut gehalten werden können, zum anderen auch bei Verminderung der Dosierung der Wirkstoffe gegenüber die Wirkstoffe enthaltenden üblichen nasalen Therapeutika wegen einer Anreicherung (insbesondere lipophiler) Wirkstoffe an den Siliconöltröpfchen der Emulsion diese in besonders konzentrierter Form der Nasenschleimhaut zugeführt werden können.
Beispiele für mögliche Wirkstoffe:
Antiphlogistika, wie Glukokortikoide, z. B. Prednisolon, Prednison, Methylprednison, Budesonid, Flunisolid, Fluocortinbutyl, Fluticason-17-propionat, Mometason Furoat, Betamethason, Hydrocortison, Aminosalicylate, wie Sulfasalazin, Mesalazin, Olsalazin oder Balsalazid,
Antipyretica,
Antibiotika,
Vasodilatoren,
Enzyme,
Antikörper,
Secretolytica,
Mucolytica,
α-Sympathicometica (insbesondere Phenylephrin, Ephedrin, Tetryzolin, Naphazolin, Oxymetozolin, Xylometazolin oder Tramazolin), oder Indanazolin, Etilefrin, Fenoxazolin,
Antihistamine, wie Azelastin, Levocabastin, Cetirizin, Loratidin, Terfenadin oder Fexofenadin;
Leukotrienantagonisten, wie Prankulast, Zafirlukast oder Montelukast;
β₂-Sympathomimetica;
Mastzellstabilisatoren, wie Cromoglicinsäure oder deren Salze, insbesondere Natriumcromoglykat,
Ätherische Öle,
oder dergleichen,
pharmazeutisch annehmbare Salze davon (sofern salzbildende Gruppen vorliegen), oder Kombinationen von zwei oder mehr der genannten Wirkstoffe.
Salze sind in erster Linie übliche pharmazeutisch verwendbare Salze, z. B. (im Falle des Vorliegens von basischen salzbildenden Gruppen, wie primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen) Säureadditionssalze; oder (im Falle des Vorliegens von sauren Gruppen, wie -COOH oder -SO₃H, Salze mit Basen, wie
Besonders bevorzugt sind α-Sympathicometica, insbesondere Oxymetazolin, Xylomethazolin oder Naphazolin.
Der Gewichtsanteil solcher Wirkstoffe liegt beispielsweise, bezogen auf die Gesamtformulierung, bei 0.01 bis 10 Gew.-% vorzugsweise von 0.05 bis 4 Gew.-%.
Die Erfindung betrifft auch die in den Ansprüchen und der Zusammenfassung beschriebenen Erfindungsgegenstände, die hier durch Bezugnahme aufgenommen werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration der Erfindung, ohne ihren Umfang einzuschränken:
Beispiel 1: Herstellung einer Nasenformulierung:
Herstellung einer oxygenierten Silikonölemulsion:
Zu 75 ml Aqua dest. werden tröpfchenweise 20 ml Siliconöl M 500 MC (Wacker Chemie GmbH) und 500 ml Poloxamer 188 (Lutrol^®, BASF, Ludwigshafen, Deuschland) in einem Ultraturrax^® 4 × bei Stufe 8 über 5 min grob homogenisiert und anschließend in einem Hochdruckhomogenisator (Yonekura K, Hayakawa K, Kawaguchi M, Kato T. Preparation of stable silicone oil emulsions in the presence of hydroxypropyl methyl cellulose. Langmuir 1998; 14: 3145–3148) zu einer gebrauchsfertigen stabilen Silikonölemulsion verarbeitet. Nach einstündiger Lagerung und Qualitätskontrolle (Tröpfchengröße, Oberflächenaktivität) wird die Emulsion in eine sterile 100-ml-Glasflasche mit Schraubverschluss, der eine PE-Kunststoffkapillare (innerer Durchmesser 5 mm) von 5 cm Länge trägt, eingebracht und gasdicht verschlossen. Die Kapillare wird mit einem PTE-Schlauch an eine Conoxia^®-Druckflasche (Linde AG, Pullach, Deutschland) mit Reduzierventil angeschlossen und für 60 min bei 4 atm. begast bei Raumtemperatur. Während der Begasung wird zwei- bis dreimal via Schraubverschluss eine geringe Menge des überstehenden Gasdoms abgelassen, um möglichst alle aus dem Silikonöl dort eventuell noch vorhandenen Fremdgasbeimischungen zu entfernen. Anschließend steht die oxygenierte Silikonölemulsion zur weiteren Verwendung bereit.
Herstellung einer Stammlösung von Oxymetazolin bzw. Xylomethazolin: 500 mg Oxymetazolin oder Xylomethacin (Sigma-Aldrich, München, Deutschland) reinst werden in 250 ml Aqua dest. gelöst und unter leichter Erwärmung und intensivem Rühren in sterilen 25 ml-Glasfläschchen verfüllt und dicht verschlossen. Bis zur Verwendung werden die Flaschen bei 4°C gelagert.
Herstellung des Schupfenthereapeutikums A für die nachfolgenden Anwendungen:
In eine 10 ml-Nasenapplikationseinheit (Tropfenflasche oder Sprayflasche) werden 5 ml der oxygenierten Silikonöllösung und 0,25 ml der OX/XTZ-Stammlösungen pippetiert und mit 4,75 ml 1,8-%iger NaCL-Lösung aufgefüllt. Nach intensiver Schüttelmischphase werden die Applikationseinheiten dicht verschlossen und zur Verwendung freigegeben.
Herstellung des Schnupfentherapeutikums B für die nachfolgenden Anwendungen:
100 ml Dimeticon SE 2 MC (Wacker Chemie AG, München, Deutschland) werden in eine wie vorstehend beschriebene Glasdruckflasche verfüllt und nach dem oben beschriebenen Verfahren mit Sauerstoff begast. Sie werden analog den oben beschriebenen Schritten zu einem Schnupfentherapeutikum verarbeitet.
Beispiel 2: Anwendung an Patienten
Die Formulierung aus Beispiel 1 wurde an Patienten wie folgt exemplarisch angewendet:
Das Schnupfentherapeutikum wird nach externer Reinigung der Nase möglichst sofort mittels Applikatoreinheit (Tropfenspender bzw. Drucksprüher) in jedes Nasenloch (2–3 Sprühstöße bzw. 3–4 Tropfen) eingegeben unter kurzzeitigem Zusammenführen der Nasenflügel mit zwei Fingern. Nach 10–15 sec ist die Applikation beendet. Bei Bedarf wird wiederholt, bis der Sekretausfluß dauernd beendet ist.
Es bedeuten:

SE-2:: Silikonölemulsionsbasis = Dimeticon SE 2 MC (Wacker Chemie GmbH) (Schnupfentherapeutikum B)
XMZ: = Xylomethazin
OX: = Oxymetazolin

Angaben im mg (ml beziehen sich auf die Endkonzentration von OX oder XMZ im Schnupfentherapeutikum.
- (A) Folgende Patienten wurden mit Sauerstoff-gesättigter SE 2-Emulsion bei verschiedenen Schnupfenformen behandelt:

Patientin 1.

J. O. 39 J. weibl.
Diagnose: akuter grippaler Infekt mit Schnupfen, chronische Rhinitispatientin mit Abhängigkeitspotential): 1. Tag 4–5 ml/h wässrig-schleimiger Ausfluß

Anwendung:

1. Behandlungstag: alle 4 h je 2 Sprühstöße SE-2/0,5 mg/ml plus OX. vor dem Schlaf je 3 Sprühstöße
2. Behandlungstag: alle 6–7 h je 2 Sprühstöße
3. Behandlungstag: alle 12 h je 2 Sprühstöße
4. Behandlungstag: morgens noch einmal je 2 Sprühstöße
5. Tag: beschwerdefrei ohne den ansonsten auftretenden zäheitrigen Ausfluss.

Selbst-Bewertung aus der jahrzehntelangen Verwendung von wässrigen Nasensprays mit 0,8–1 mg/ml OX: schnellere Abheilung ohne Residuen, freie Nebennasenhöhlen, keine Nasenostienentzündung (”rote Nase”) – Patientin würde immer wieder bei Schupfen die SE-2-Emulsion verwenden.

Patient 2.

J. N. 23 J. männl.
Diagnose: Rhinitis vasomotorica (Allergie gegen Hopfen-Eiweiss) massiver wäßriger Nasen-Ausfluß 10–20 min nach Ingestion des Allergens (2–3 Tempo-Taschentücher!) Beginn der SE 2-Emulsion mit 0,5 mg/ml plus OX/Meerwasser stündlich; innerhalb von 2–3 h deutliche Verminderung des wässrigen Ausflusses, 3 mal je 12 h angewendet, völlige Sistierung ohne Schnupfen-typische Schleimhautrötung und Anschwellung, keine Tubenverlegung, keine Nasennebenhöhlen-Beteiligung.
Selbstbewertung: perfekte sofortige Antagonisierung der Schnupfenallergie, wird SE-2 NT sofort wieder anwenden, ”angenehmes Mittel”.

Patient 3.

P. L. 37 J. männl.
Diagnose: chronifizierter Schnupfen, mind. 3 Attacken pro Monat, Rhinitis-Mischform viral-allergisch, NT-pflichtig: OX/Meerwasser-Therapeutika, Nasenöle, Nasencremes;
Behandlung während 4 Monaten mit SE-2 OX-Emulsion: erste 2 Monate: Kombination mit 0,5 mg/ml OX-Meerwasser; seit 2 Monaten SE-2 mit 0,25 mg/ml OX-Meerwasser augenblicklich im letzten Monat nur noch zwei subakute Schupfenanfälle mit je 1 × je 8 Stunden Sprühung, deutlich verkürzte Krankheitsepisoden: max. 2 Tage Dauer.
Selbstbewertung: sehr gute Wirksamkeit bei immer seltener werdenden Schnupfenattacken, klare Überlegenheit gegenüber handelsüblichen OTC-Produkten.

Patient 4.

E. N. 71 J. weibl.
Diagnose: starker akuter Schnupfen bei Tracheobronchitis subchronica 1. Tag: sofort innerhalb von 7–8 Stunden starker eitrig-wässriger Nasenschleim mit Nasennebenhöhlen-Beteiligung, Trigeminusneuralgie und starken linksseitigen Kopfschmerzen, kommerzielle Nasensprays und -Tropfen wirkungslos. 2.–4.Tag Neo-Applikation von SE-2/OX-salinischem Nasenpray zunächst alle 3 h, dann nach 12 h nur noch zweimal/Tag angewendet, deutlich verringertes Sprühstoß-Volumen und rasche Abheilung der begleiteten Entzündungszeichen.
Selbstbewertung: sehr gute Wirksamkeit, erstmals Heilungstendenz ”bemerkt”.

Patient 5:

H. R. 42 J. männl.
Diagnose: Rhinitis acuta bei Virusinfekt; bei zunächst ”verstopfter Nase” durch Schleimhautschwellung am ersten Tag plötzlich wässriger Nasenausfluß mit bis zu zehn Niesanfällen pro Stunde. Beginn mit zunächst 3 mal je zwei Sprühstößen SE-2/0,5 mg/ml XMZ in der ersten Stunde, danach Sistieren der akuten sekretorischen Phase für mehr als 4 Stunden.
Nochmaliges Eingeben von SE-2/0,5 mg/ml XMZ, dann nur noch dreimal pro 16 h Nasentropfen benötigt, nach vier Tagen Abheilung ohne weitere Geruchssinn-Störung.
Selbstbewertung: gute Wirksamkeit bei zunächst noch vorhandener Sekretion von vermindertem dünnflüssigem Nasenschleim, der aber 4 Stunden nach erster Sprayanwendung aufhörte.

Patient 6:

C. L. 6 J. männl.
Diagnose: chronischer Schnupfen bei häufigen fieberhaften Erkältungsattacken Sofortige Anwendung von SE-2/0,125 mg/ml XMZ in Meerwasser bei den ersten Symptomen, Applikation (1 Sprühstoß in jedes Nasenloch früh, mittags und abends).
Ergebnis: Kein Schnupfen, keine Schleimhautrötung im Nasen-Rachenraum, keine Schmerzen.
Bewertung durch die Eltern: perfekte Schnupfenprophylaxe, noch bei keinem anderen Kind-gerechten Schnupfenspray so gesehen, wird gern wieder bei nächstem Infekt verwendet.

Patient 7:

S. N. 44 J. weibl.
Diagnose: Allergischer vasomotorischer Schnupfen bei Pollenbelastung mit Allgemeinsymptomen wie Kopfschmerzen, subfebrilen Temperaturen und Gelenkbeschwerden.
Nach starker Schleimhautschwellung in der Nase und Nasennebenhöhlen-Druckgefühls Beginn eines eitrig-schleimigen Schnupfens und ”Nasenschmerzen”, deutlich zunehmend. Verwendung von SE-2/0,25 XMZ mehrmals am Tag und 2–3 mal in der Nacht wegen Mundtrockenheit und Unmöglichkeit einer Nasenatmung. Nach 3 Tagen deutlich weniger Spray-Anwendungen nötig (zweimal/Tag), nach 5 Tagen abgeheilt.
Selbstbewertung: rasche Verminderung der sonst 7–10 Tage dauernden Allergieepisoden, sehr guter Effekt.

Patient 8:

C. S. 69 J weibl.
Diagnose: Immundefizitäres Syndrom mit chronischer Schnupfen-Beteiligung, nahezu permanentes Nasenlaufen mit Phasen von Nasen-Trockenheit und schleimigem Nasenausfluss.
Verwendung von SE-2/0,25 mg/ml XMZ 2 mal am Tag und einmal abends vor Nachtruhe.
Eindeutige, rasche ”Abheilung” der Nasenräume ohne Auftreten von Schnupfenattacken; Anwendung über 14 Tage, danach 4–6 Wochen ohne Beschwerden.
Selbstbewertung: sehr guter Effekt, angenehme ”weiche” Sprayqualität, wird es immer wieder verwenden.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

EP 2151242 A1 [0004]
DE 10326188 [0028]
DE 10326188 A1 [0029]
EP 2151242 A2 [0030]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Katja Presselt, „Herstellung und Charakterisierung von Siliconölemulsionen sowie Untersuchungen zu ihrem therapeutischen Potenzial bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen”, Biologisch-Pharmazeutische Fakultät der Friedrich-Schiller-Universität Jena, 2010 [0004]
Yonekura K, Hayakawa K, Kawaguchi M, Kato T. Preparation of stable silicone oil emulsions in the presence of hydroxypropyl methyl cellulose. Langmuir 1998; 14: 3145–3148 [0046]

Claims

Silikonölhaltige nasal anzuwendende Formulierung zur Anwendung in einem Verfahren zur intranasalen Behandlung von endogenen und/oder durch exogene Ursachen, hervorgerufenen Erkrankungen der Nase.
Silikonölhaltige Formulierung zur Behandlung nach Anspruch 1, wobei die Erkrankungen der Nase durch Bakterien, Pilze, Viren und/oder Allergene hervorgerufen sind.
Silikonölhaltige Formulierung zur Behandlung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Siliconöl bzw. die Formulierung mit Sauerstoff angereichert ist.
Silikonölhaltige Formulierung zur Behandlung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form einer Emulsion von Siliconöl in wässrigem Medium.
Silikonölhaltige Formulierung zur Behandlung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion, beinhaltend bei Raumtemperatur flüssige Polydialkylsilane in Gegenwart von ionogenen oder nichtionogenen Emulgatoren in einem wässrigen Medium.
Silikonölhaltige Formulierung zur Behandlung nach Anspruch 5, wobei die Polydialkylsilane kinematische Viskositäten im Bereich von 10 bis 5000 mm²s^–1 haben und die Emulgatoren ausgewählt sind aus der Gruppe, die ionogene Emulgatoren, wie Natriumdodecylsulfat, oder vorzugsweise nichtionogene Emulgatoren, z. B. niedermolekulare nichtionogene Emulgatoren oder Blockcopolymere, wie Macrogolglycerolricinoleate; Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Gemische von partiellen Fettsäureestern des Sorbitols sowie seiner Anhydride mit Ölsäure; Phospholipide; Blockcopolymere aus Ethylenoxid- und Propylenoxideinheiten; Hydroxypropylmethylcellulose; Silicontenside in Form von Copolymeren aus Polydimethylsilanen und organischen Glykolen oder eine durch Methanolfraktionierung gewonnene Form davon;) Saccharoseester; oder Mischungen von zwei oder mehr davon, oder auch partikulare Feststoffe, z. B. modifizierte Siliciumdioxidpartikel, beinhaltet.
Silikonölhaltige Formulierung zur Behandlung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie als wässriges Medium reines Wasser, Puffer oder Salzlösungen, oder Meerwasser beinhaltet, mit oder ohne weitere Zusätze.
Silikonölhaltige Formulierung zur Behandlung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, weiter beinhaltend mindestens einen Wirkstoff für die Behandlung nasaler Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus Antiphlogistika, wie Glukokortikoiden, z. B. Prednisolon, Prednison, Methylprednison, Budesonid, Flunisolid, Fluocortinbutyl, Fluticason-17-propionat, Mometason Furoat, Betamethason, Hydrocortison, Aminosalicylate, wie Sulfasalazin, Mesalazin, Olsalazin oder Balsalazid, Antipyretica, Antibiotika, Vasodilatoren, Enzymen, Antikörpern, Secretolytica, Mucolytica, α-Sympathicometica, insbesondere Phenylephrin, Ephedrin, Tetryzolin, Naphazolin, Oxymetozolin, Xylometazolin oder Tramazolin, oder Indanazolin, Etilefrin, Fenoxazolin, Antihistaminen, wie Azelastin, Levocabastin, Cetirizin, Loratidin, Terfenadin oder Fexofenadin; Leukotrienantagonisten, wie Prankulast, Zafirlukast oder Montelukast; β₂-Sympathomimetica; Mastzellstabilisatoren, wie Cromoglicinsäure oder deren Salze, insbesondere Natriumcromoglykat, Ätherischen Ölen, pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, oder Kombinationen von zwei oder mehr der genannten Wirkstoffe.
Silikonölhaltige Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, weiter beinhaltend Oxymetazolin oder Xylomethazolin.
Silikonölhaltige Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, herstellbar unter Verwendung eines Hochdruckhomogenisationsschrittes und gewünschtenfalls unter Zuführung von Sauerstoff.
Verwendung einer silikonölhaltigen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für die intranasale Anwendung zur Behandlung von endogenen und/oder durch exogene Ursachen, wie Bakterien, Pilze, Viren oder Allergene, hervorgerufenen Erkrankungen der Nase, insbesondere der Nasenschleimhaut.
Verfahren oder Methode zur Behandlung von Erkrankungen der Nase, insbesondere der Nasenschleimhaut, umfassend die nasale Verabreichung einer silikonölhaltigen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 an ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, insbesondere der einer solchen Behandlung bedarf, in einer gegen die genannten Erkrankungen der Nase wirksamen Menge.