KR20170008765A - 비강 적용을 위한 실리콘 오일-함유 제형 - Google Patents

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KR20170008765A
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nasal
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노박 괴츠
흐리스토프 예니케
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인큐팜 그룹 에스디엔 비에이치디
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Abstract

본 발명은 코의 내인성 질환 및/또는 외인성 요인으로 인한, 예를 들면 세균, 진균, 바이러스 및/또는 알레르겐에 의해 발생되는 코의 질환의 비내 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 비강 적용을 위한 실리콘 오일-함유 제형에 관한 것으로, 상기 실리콘 오일 또는 상기 제형은, 바람직하게는 에멀전화제의 존재하에, 그리고 임의로 α-교감신경흥분제, 예를 들면 옥시메타졸린 또는 자일로메타졸린과 같은 추가의 활성 성분의 존재하에 임의로 산소가 강화된다.

Description

비강 적용을 위한 실리콘 오일-함유 제형 {SILICONE OIL-CONTAINING FORMULATIONS FOR NASAL APPLICATION}
본 발명은 코의 내인성 질환 및/또는 세균, 진균, 바이러스 또는 알레르겐과 같은 외인성 요인으로 인한 코의 질환, 특히 비염의 비내 치료를 위한 비강 적용을 위한 실리콘 오일-함유 제형에 관한 것이다.
비점막(nasal mucosa)의 염증성 질환은 질병의 가장 흔한 원인들 중의 하나이며 독일에서 매년 모든 연령층의 수백만명의 사람들에게 영향을 끼친다. 이들 중 더 높은 연령의 사람 및 면역결핍인 사람은, 호흡곤란(dyspnoea) 및 합병증을 동반한 비점막의 부기(swelling) 및 부종화(oedematization)를 특징으로 하는 중증의 질환 증상을 나타낸다. 두려운 합병증은, 비강(nasal cavity)내에 위치하는 이들 기실(air chamber)의 구멍(aperture)의 바로 근처에서의 부종 점막 부기(oedematous mucosal swelling)로 인한 부비강(paranasal sinuses)의 점막의 동반되는 염증이며, 이는 이어서 압력 균등화(pressure equalization)를 더 이상 허용하지 않고 화농성 염증으로 된다. 가장 흔한 원인은 동절기 동안의 리노바이러스 또는 기타 바이러스 벡터이지만, 인플루엔자 바이러스 또한 비점막 세포를 바이러스 발생 부위로서 활용하여 통상의 자극 및 및 분비물을 초래할 수 있다. 상기 바이러스 병인 이외에도, 세균종은 특히 면역결핍인 사람의 코의 점막에서도 발병하고, 이는 이어서 종종 만성 코 염증(취비증(ozaena))을 초래하며 치료가 어렵다. 비점막 자극의 추가의 통상의 원인은 비점막 및 상기도의 점막에서의 면역 반응을 촉발시킬 수 있는 알레르겐, 예를 들면 꽃가루, 동물 상피조직 성분 및 기타 유기 분진이다. 그 결과, 중증의 부기 및 자극이 액상 코 분비물과 동시에 보인다. 이러한 형태의 비염은 바이러스성 및 세균성 비염 형태와는 달리 명백히 감염성은 아니지만, 이들은 두통, 일반적인 탈진 및 권태감과 같은 추가의 일반적인 증상을 발생시킨다. 비염 질환은 심각한 과정은 거의 겪지 않지만 큰 경제적인 영향을 동반하는 통상의 광범위한 계절성 질환이다. 따라서 다양한 형태의 비염이 알려져 있다: 알레르기성 비염(allergic rhinitis)(rhinitis allergica), 바이러스 또는 세균 또는 진균에 의해 생성된 (일반적인 감염성) 비염, 예를 들면 급성 비염(rhinitis acuta), 추가로, 위축성 비염(rhinitis atrophicans)(취비증), 건성 비염(rhinitis sicca), 비후성 비염(hypertrophic rhinitis)(rhinitis hypertrophica), 혈관신생 비염(rhinitis vasomotorica), 위막성 비염(rhinitis pseudomembranacea), 약물성 비염(rhinitis medicamentosa) 또는 만성 비염(chronic rhinitis), 또는 이들 중 2종 이상. 상기 질환은 또한 바람직하거나 특정한 변형태로서 본 발명의 정의에서 본원에 언급된 용어 "코 질환" 또는 "코의 질환"에 상응한다.
코의 생리학적 기능의 회복(restoration)을 위해, 다양한 국부 치료 원리가 적용된다: 활성 물질 담체로서의 수용액 또는 코 연고는 점막을 재생하고 습윤시키기 위한 것이다. 그 결과, 섬모 상피조직 기능이 지지되어야 하며 코는 다시 호흡 기관으로서 사용가능해진다. 급성 비염에서, 특정 시간 동안 코의 개방을 회복시키는, 활성 물질-함유 점비액, 코 스프레이 및 염 용액이 사용된다. 필수적으로, 코 미세순환(nasal microcirculation)의 전모세관(precapillary)을 수축시키고 이에 따라 유체 생성을 저하시키는 알파 모방체(alpha mimetics)가 사용된다. 그러나, 바이러스 증식억제제(virostatic agent), 및 덜 흔한 항생제가 또한 사용된다. 종종 염증-억제 식물성 활성 성분과 조합되는 코 오일은 점막 표면에서의 물질 및 가스 전달을 종종 저하시키며, 상피 위에 보호 피막을 생성시키고자 하는 것이다. 주요 분비물을 갖고서는, 이들 피막은 목적하는 치료 효과를 생성시킬 수 없다. 이때 혈관수축 물질(vasoconstrictive substance)을 함유하는 비염약은 유리하지만, 이의 짧은 작용 시간으로 인해, 이들 국부 작용 약물은 콧속으로 지나치게 자주 도입된다. 만성적인 사용시, 완전히 손상된 미세순환계는 모세혈관 부전증, 및 울혈(stasis) 및 미세혈전증으로 인한 모세혈관 출혈을 초래한다. 그러나, 점막 위축(mucosal atrophy) 및 영구적인 코 건조 역시 코 치료요법의 만성 사용의 후유증이다(약물성 비염). 다양한 타입의 감기에서 사용되는 비염 요법제(rhinitis remedy)의 광범위한 시장 지위가 존재하기는 하지만, 가변적인 병인으로 인해, 원인 치유(causal curing) 또는 예방은 어느 정도는 가능하지 않아 왔다.
EP 2 151 242 A1에 기재된 바와 같이, 산소-함유 실리콘 오일 에멀전은 위장 질환의 치료에 사용할 수 있는 것으로 알려져 있다. 산소 성분이 없는 유사한 조성물이 또한 논문[Katja Presselt, "Preparation and characterization of silicone oil emulsions and studies on their therapeutic potential in chronic inflammatory skin diseases" Biologisch-Pharmazeutische Fakultaet der Friedrich-Schiller-Universitaet Jena, 2010]에 기재되어 있다.
놀랍게도 수성 베이스(base) 중의 실리콘 오일의 (특히 산소-강화) 에멀전이 다른 활성 성분들 없이도 코 질환의 치료에 적합한 것으로 현재 밝혀졌다.
이를 주로 담당하는 것은, 수용액 중에서의 표면 장력-감소 작용으로 인해 코 세포의 점액 침착물하에 완전히 이동하고 이의 기재로부터 이를 때어낼 수 있는 오일 에멀전의 포행능(creep capacity)이다. 아래에 더욱 상세하게 기재된 바와 같이 실리콘 오일의 유중수 에멀전이 이에 특히 적합하다. 디메티콘 거대분자의 치유 효과는, 아마, 파괴 개방된 세포간(broken open paracellular) TJ의 단백질-당 구조물을 갖는 소수성 결합에 의한 상호작용에 의한 것이다. 디메티콘에 의해 유발된 미세환부(microlesion)의 밀봉은, 이의 손상 또는 길항작용 없이, 그 외 지나친 면역 반응의 규격화를 급속도로 초래한다. 점막 표면 상으로의 원소 산소의 동시 제공은 추가로 증가된 항감염 작용에 기여할 수 있다. 추가로 비과적(rhinologically) 활성 성분은 디메티콘 에멀전으로 혼입될 수도 있으며, 이는 부가적인 또는 누적되는 항비염 효과를 초래할 수 있다. 그 결과, 전적으로 신규한 항비염 원리 및 시스템이 이용가능하며, 이는 어떠한 부작용도 나타내지 않고, 흡수되지 않고, 8 내지 10시간 임시방편 또는 치유 작용을 가질 수 있다. 게다가, 이러한 (특히 산소-강화) 디메티콘 에멀전을 갖는 코 스프레이가 예방적 용도로 적합하다. 코/인두 점막이 예를 들면 리노바이러스 또는 알레르겐과 접촉을 시작하기 전에 단일조제 산소-디메티콘 스프레이로 습윤되는 경우, 여러 시간(예를 들면 12시간 이상) 동안의 믿을만한 예방이 보장된다. 따라서, 이러한 예방용 스프레이는 면역결핍인 사람의 자가-보호를 위해 또는 일반인을 집중적으로 접하는 사람(영업직원, 간호사)을 위해 제공될 수도 있다.
본원에 언급된 작용의 메커니즘은 본 발명을 한정시키는 것으로서 이해되지 않아야 한다.
이러한 신규 코 스프레이의 최초 도포에서, 옥시메타졸린 또는 자일로메타졸린이 없거나 또는 특히 옥시메타졸린 또는 자일로메타졸린을 갖는 산소-함유 10% 디메티콘 에멀전이 급성 비염을 갖는 환자에게 시험되었다. 본원에서 활성 물질 조합물의 도포에 의해, 뚜렷한 부가적인 치유 효과가 보였으며, 단일 도포 후 환자에게 있어서 코 호흡이 10시간 이하 동안 종종 보장되었다. 반복된 도포 후, 급성 비염이 예를 들면 3 내지 4일 후에 치유되었다. 이러한 조합은 알레르기성 발열(allergic fever)("고초열(hay fever)")에서 특히 효과적이었다. 수 시간 이내에, 영향을 받은 이들은 증상이 없었으며 1일 1회 내지 2회의 분무 도포에 의해, 일시적으로 한정되는 가스발생(aerogenic) 알레르겐 노출을 질병의 증상 없이 견딜 수 있었다. 후두 세포주에 의한 세포 실험에서, 세균 침입에 대응하는 효과가 발견되었다.
알레르겐 및 병원균(예를 들면 바이러스 및 세균)과 같은 외부 병독(noxae)에 대한 비강의 과도한 노출에도 불구하고, 이에 따라 긍정적인 효과가 발견된다. 공기 중에 산소가 존재함에도 불구하고, 더 강력한 효과가 산소-비함유 에멀전에서보다는 산소-함유 에멀전에서 발견될 수 있다는 것이 또한 놀랍다. 이러한 설명에 대한 한정됨이 없이, 상기 효과는 차폐 작용(masking action)에 기인할 수 있으며, 이는 또한 바이러스에 대항하는 것을 돕는다.
따라서, 병원균에 훨씬 더 적게 노출되는 위장관에만 관련된, EP 2 151 242 A1에서의 효과의 배경(여기서 비강은 특정 종류의 프리필터(prefilter)로서 작용한다)에 대해서도, 놀랄만한 활성이 존재하였다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 포유류, 특히 사람에 있어서 코의 내인성 질환 및/또는 세균, 진균, 바이러스 또는 알레르겐과 같은 외인성 요인으로 인한 코의 질환, 특히 비점막의 상응하는 질환의 비내 치료를 위해 코에서 사용하기 위한 실리콘 오일-함유 제형, 특히 매질 중의 실리콘 오일의 에멀전에 관한 것으로, 상기 실리콘 오일은 바람직하게는 산소가 강화된다.
본 발명의 추가의 양태는 포유류, 특히 사람에 있어서 코의 내인성 질환 및/또는 세균, 진균, 바이러스 또는 알레르겐과 같은 외인성 요인으로 인한 코의 질환, 특히 비점막의 상응하는 질환의 치료를 위해 비강에서 사용하기 위한 약제학적 제형을 제조하기 위한, 코에서 사용하기 위한 실리콘 오일-함유 제형, 특히 매질 중의 실리콘 오일의 에멀전의 용도에 관한 것으로, 상기 실리콘 오일은 바람직하게는 특히 산소가 강화된다.
본 발명의 추가의 양태는 코의 내인성 질환 및/또는 세균, 진균, 바이러스 또는 알레르겐과 같은 외인성 요인으로 인한 코의 질환, 특히 비점막의 상응하는 질환의 비내 치료를 위해, 코에서 사용하기 위한 실리콘 오일-함유 제형, 특히 매질 중의 실리콘 오일의 에멀전을 이러한 치료를 요하는 포유류, 특히 사람에게 상기 코 질환에 대해 효과적인 양으로 비강 투여함을 포함하는 공정 또는 방법에 관한 것으로, 상기 실리콘 오일은 바람직하게는 특히 산소가 강화된다.
아래의 정의들은, 본원의 더욱 일반적의 용어들을 더욱 구체적인 용어들로 대체하는 것을 가능하게 하며, 이때 본 발명의 양태에서 하나 이상의 또는 모든 일반적인 용어들은 구체적인 용어들에 의해 대체될 수 있고 이는 본 발명의 더욱 특정한 바람직한 양태로 귀결된다.
수성 매질 중의 실리콘 오일의 에멀전은 특히 실온(본원에서 23℃로 정의됨)에서 폴리디알킬- 또는 폴리디페닐실란 액체의 수중유(O/W) 에멀전, 특히 폴리디-(C1-C7-알킬)-실란의 수중유(O/W) 에멀전, 특히 실온에서 폴리디메틸실록산 (디메티콘) 액체의 수중유(O/W) 에멀전이다.
화학식 I의 폴리디메틸실록산이 예시된다.
화학식 I
(H3C)3-Si-O[-Si(CH3)2-O]n-Si(CH3)3
상기 화학식 I에서,
(평균적으로, 분자들의 개수를 기준으로 하여) n은 1 내지 1000이고 (상기 화학식은 주로 예시를 위해 제공된다), 바람직하게는 n은 1 내지 500이다.
(제조업자의 데이터에 따라) 25℃에서 10 내지 5000mm2s-1의 평균 동점도(kinematic viscosity)를 갖는 실록산, 예를 들면 M10, M50, M100, M350, M500, M1000, M2000 및 M5000, 특히 M10, M50, M100, M350 및 M500, 무엇보다도 M1000 및 M2000(게에 바이엘 질리콘스 게엠베하 운트 코 카게(GE Bayer Silicones GmbH & Co KG), 독일 레버쿠젠; 바커 케미 게엠베하(Wacker Chemie GmbH), 독일 뮌헨; 케사르 운트 로렌츠 게엠베하(Caesar & Loretz GmbH), 독일 힐덴)의 명칭을 갖는 디메티콘이 바람직하며, 여기서 각각의 경우에서 숫자는 25℃에서의 동점도(mm2s-1)를 의미하며 이는 다음과 같이 측정될 수 있다:
상기 수용액의 점도는 예를 들면 온도 제어 유닛 CT 1450/CK 101과 조합된 자동 측정 계측기 AVS 3650(스콧-게레트 게엠베하(Schott-Geraete GmbH), 독일 호프하임)으로 측정할 수 있다. 20℃ 및 25℃에서 샘플을 측정하기 위해, 다양한 우벨로데(Ubbelohde) 모세관 점도계가 사용된다(색인표 3-9).
색인표 3-9: 사용된 우벨로데 모세관 점도계의 요약 (모세관 타입, Ph. Eur.에 따르는 분류, 계측기 번호, 모세관 상수) Ph. Eur.에 따르는 모세관 타입
계측기 번호 상수 [mm2/s-1]:
53200 0 97953 0.001038
53201 0a 91414 0.004872
53213 Ic 96276 0.02933
53213 Ic 96277 0.2910
53710 I 1008446 0.009970
각각의 측정 전에 모세관 점도계를 에탄올로 세정하고 이어서 압축 공기로 건조시킨다. 상기 샘플의 동점도는 규정된 샘플 체적이 모세관을 통해 통과한 시간을 측정하여 계산한다. 상기 측정치는 소프트웨어 VPC 38를 사용하여 평가한다. 각각의 샘플에 대해 측정을 3 내지 5회 수행한다.
100 내지 10,000mm2s-1, 특히 500 내지 5000mm2s-1, 예를 들면 1000 내지 2000mm2s-1 범위의 동점도를 갖는 디메티콘이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라 사용되는 에멀전 내의 실록산의 중량 함량은 약 0.1 내지 50중량%, 예를 들면 0.5 내지 50중량%, 예를 들면 5 내지 25중량%이다.
상기 에멀전을 안정화시키시 위해, 에멀전화제(emulsifier)가 필요하다.
에멀전화제로서, 이온생성(ionogenic) 에멀전화제(예를 들면 나트륨 도데실설페이트) 또는 바람직하게는 비이온생성(nonionogenic) 에멀전화제, 예를 들면 저분자량 비이온생성 에멀전화제 또는 블록 공중합체, 예를 들면
마크로골 글리세롤 리시놀리에이트, 예를 들면 Cremophor® EL(케사르 운트 로렌츠 게엠베하, 독일 힐덴);
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 Tween® 80(케사르 운트 로렌츠, 독일 힐덴);
소르비톨 및 이들의 무수물의 부분 지방산 에스테르와 올레산과의 혼합물, 예를 들면 Span® 80(시그마-알드리치 케미 게엠베하(Sigma-Aldrich Chemie GmbH), 독일 슈타인하임);
인지질, 예를 들면 Lipoid S100(리포이트 게엠베하(Lipoid GmbH), 독일 루트비히스하펜)(포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, N-아실-포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 리소포스파티딜콜린, 트리글리세리드, 자유 지방산 및 DL-알파-토코페롤과의 혼합물);
에틸렌 옥사이드 유닛과 프로필렌 옥사이드 유닛의 블록 공중합체, 예를 들면 Poloxamer 188(예를 들면 Lutrol®, 바스프(BASF), 독일 루트비히스하펜)
하이드록시프로필메틸셀룰로스(예를 들면 Metolose®, 신-에쓰 케미칼 캄파니 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), 일본 도쿄);
폴리디메틸실란과 유기 글리콜의 공중합체 형태인 실리콘 계면활성제, 예를 들면 Belsil®(바커 케미 게엠베하, 독일 뮌헨) 또는 메탄올 분획화(fractionation)에 의해 수득되는 이의 형태(HSY 115로 지칭됨)인 실리콘 계면활성제;
수크로스 에스테르, 예를 들면 Ryoto® 슈거 에스테르(미쓰비시-카가쿠 푸즈 캄파니(Mitsubishi-Kagaku Foods Co.), 일본 도쿄), 예를 들면, 주요 아실 성분으로서의, 라우르산(L-595)과의 에스테르, 미리스트산(M-1695)과의 에스테르, 올레산(O-170 또는 O-1570)과의 에스테르, 또는 스테아르산(S-570 또는 S-1570)과의 에스테르;
또는 이들의 2종 이상의 혼합물, 예를 들면 Tween® 80 및 Span® 80의 혼합물(HLB 8.5로 지칭된 혼합물),
또는 또한 미립자 고체, 예를 들면 개질된 이산화규소 입자가 가능하다.
에틸렌 옥사이드 유닛과 프로필렌 옥사이드 유닛의 블록 공중합체, 예를 들면 Poloxamer 188, 또는, 추가로, 주요 아실 성분으로서의 스테아르산과의 수크로스 에스테르, 예를 들면 S-570; 단독의 또는 소르비톨 및 이들의 무수물의 부분 지방산 에스테르와 올레산과의 혼합물, 예를 들면 Span® 80과 혼합된, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 Tween® 80; 마크로골 글리세롤 리시놀리에이트, 예를 들면 Cremophor® EL, 또는 인지질, 예를 들면 Lipoid S100, 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물이 특히 바람직하다.
에멀전화제의 중량 함량은, 완성된 에멀전을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.01 내지 20중량%, 특히 1 내지 10중량%의 범위이다.
수성 매질로서, 순수(pure water), 완충액(예를 들면 NaOH와 같은 염기로 또는 인산으로 조정된 pH를 갖는 인산염 완충액) 또는 물에 용해된 기타 염 용액(예를 들면 염화나트륨 또는 염화칼륨의 저장성(hypotonic), 등장성(isotonic) 또는 고장성(hypertonic) 용액)을 사용할 수 있거나, 또한 해양수를 사용할 수 있다. 전체 조성물 중의 수성 매질의 함량은 바람직하게는 40 내지 99.9중량%, 예를 들면 60 내지 99중량%이다.
추가로 가능한 첨가제는 증점제("준-에멀전화제(quasi-emulsifier)"), 예를 들면 아라비아검, 트라가칸트검; 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜, 슈거 알코올, 또는 삼투 활성의 조절제로서 제공될 수 있는 기타 물질, 예를 들면 소르비톨, 헥시톨 또는 만니톨, (특히 활성 성분의 존재하의 및/또는 산소의 부재하의) 보존제, 예를 들면 에틸렌디아민테트라아세트산, 산화방지제, 예를 들면 아스코르브산, BHA 또는 BHT, 파라벤, 벤조산, 세틸트리메틸암모늄 클로라이드, 소르브산 또는 티오메르살; 염료 또는 안료, 예를 들면 베타-카로틴, 에리트로신, 선셋 옐로우 FCF(Sunset Yellow FCF), 인디고틴 등, 방향 물질, 예를 들면 프룻(fruit) 에스테르 또는 바닐린, 및 액체 폴리올, 예를 들면 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜로부터 선택되며 바람직하게는 모두 0 내지 40중량%, 예를 들면 0.1 내지 10중량%의 양으로 첨가될 수 있다.
기타 가스(질소, 이산화탄소)와 비교하여, 산소(O2)는 본 발명에 따라 사용되는 에멀전에 매우 고농도로 함께 결합되며, 예를 들면, 메틸폴리실록산 1kg당 약 80g 이하의 산소(O2)가 결합될 수 있다.
실리콘 오일 에멀전의 입자 크기를 0.3 내지 15㎛, 예를 들면 2 내지 10㎛ 범위의 평균 값으로 설정하거나, D99를 0.5 내지 200㎛, 예를 들면 5 내지 50㎛ 범위로 설정하는 것이 유리하다. 본원에서 입자 크기는 LS 230 입도분석기(소체적 모듈(Small Volume Module), 베크만-쿨터 게엠베하(Beckman-Coulter GmbH), 독일 크레펠트)에 의한 레이저 회절분석에 의해 측정한다. 레이저 회절분석과 PIDS 기술(편광 세기 미분 산란 기술(Polarization Intensity Differential Scattering Technology))의 조합은, 40nm 내지 2000㎛의 입자 크기 범위로 입자를 갖는 광범위하게 분산된 샘플들의 측정을 가능하게 한다. PIDS 기술의 원리는 시험 대상 샘플을 상이한 파장의 수평 및 수직 편광으로 조사하는 것이다. 이어서, 6가지 상이한 각도로 회절된 광 세기를 분석한다(Mueller RH, Schuhmann R. Teilchengroessenmessung in der Laborpraxis [Particle size measurement in laboratory practice]: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart; 1996. Chapter 4, 55-99; Keck CM, Mueller RH. Size analysis of submicron particles by laser diffractometry-90% of the published measurements are false. Int J Pharm 2008;355:150-163; Xu R. Improvements in particle size analysis using light scattering. In: Mueller RH, Mehnert W. (Ed.) Particle and Surface Characterizing Methods: Scientific Publishers Stuttgart; 1997, Chapter 3, 27-56). 미가공 데이터로부터 입자 크기 분포를 계산하는 것은 미(Mie) 이론을 사용하고 입자를 구형인 것으로 가정하여 수행하였다. 상기 실리콘 오일 에멀전에 있어서, 상기 입자의 실제 굴절률 1.40(바커 케미 게엠베하. Product Information - Wacker Silicone Oils AK. 2006)를 상기 계산에서 사용하였다. 특성화되어야 하는 샘플을 측정을 위해 탈염수로 희석하였다. 각각의 경우, 6 내지 8회 측정을 각각 90초의 기간에 걸쳐 수행하고, 이어서, 이로부터의 값들을 평균을 내었다. 체적-기반 분포의 측정 파라미터로서, 평균(mean)(산술 평균)의 평가를 위해, 메디안(median)(D50 값, 중앙값) 및 D99 값(총 경로의 99%에서의 직경)을 사용하였다.
본 발명에 따르는 에멀전은 바람직하게는 레시틴이 없고/없거나 소수성 규산이 없다.
내인성 질환은 예를 들면 면역 결핍, 자가면역 반응 또는 기타 명백하게 규정할 수 없는 원인에 의한 코의 질환일 수 있다.
외인성 요인으로 인한 질환은 예를 들면 감염에 의한, 예를 들면 세균, 진균 또는 바이러스, 또는 분진 또는 가루와 같은 알레르겐에 의한 질환일 수 있다.
내인성 및 외인성 요인과의 혼합된 형태 또한 이에 포함될 수 있다.
"코 질환" 또는 "코의 질환"은 특히 비염, 무엇보다도 알레르기성 비염(rhinitis allergica), 바이러스성 또는 세균성 비염 또는 진균에 의한 (일반적으로 감염성인) 비염, 예를 들면 급성 비염, 또는, 추가로, 위축성 비염("취비증"), 건성 비염, 비후성 비염(rhinitis hypertrophica), 혈관신생 비염, 위막성 비염, 약물성 비염 또는 만성 비염, 또는 이들 중 2종 이상을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
비점막의 질환은 모든(내인성 또는 외인성) 비염, 예를 들면 화분증(pollinosis)을 포함한다.
비내 사용은, 포유류, 특히 사람, 특히 이러한 치료를 요하는 포유류 또는 사람에서 바람직하다.
본 발명에 따라 이용가능한 실리콘 오일 에멀전의 제조는 공지된 방법 자체에 의해, 예를 들면 DE 103 26 188에 기재된 바와 같이, 모든 구성성분들(임의로 또한 활성 성분들)의 첨가 후에, 특히 1단계에서 용해 및 분산에 의한 수성 매질로의 에멀전화제의 첨가 후에 고전단력의 인가에 의한 균질화(homogenization)에 의해; 또는 오일 상으로의 에멀전화제(예를 들면 Span® 80의 경우)의 첨가에 의해; 및 둘 다의 경우에 있어서, 수성 상 및 오일 상의 후속적인 조합, 및 통상의 교반기인 콜로이드 밀에 의해, 초음파처리에 의해 또는 회전자-고정자(rotor-stator) 원리로 작동하는 기어 분산기(toothed wheel disperser)(예를 들면 Ultra-Turrax® T8, 이카-베르케 게엠베하 운트 코 카게(IKA-Werke GmbH & Co KG), 독일 슈타우펜)에 의한 전(pre)-에멀전으로의 전(pre)-균질화, 및 바람직하게는 100 내지 1400bar의 압력하에 임의로 다중, 예를 들면 3 내지 10배 반복으로 좁은 링 갭을 통한 통과에 의해 예를 들면 고압 균질기(homogenizer), 특히 링 갭(ring gap) 균질기, 예를 들면 MicroLab 40 균질기(아페바우-가울린(APV-Gaulin), 독일 뤼벡) 또는 Microfluidizer™(마이크로플루이딕스(Microfluidics), 미국)로의 후속적인 고압 균질화에 의해 실행된다.
임의로 또는 저장 안정성에 필요한 경우, 에멀전은 이어서 살균, 예를 들면 가압멸균처리된다(autoclaved). 적절한 제조 공정은 본원에 참조로 인용되어 있는 DE 103 26 188 A1에 기재되어 있다.
산소 강화는 임의로 EP 2 151 242 A2에 기재된 바와 같이 실행된다. 산소는, 예를 들면 메틸폴리실록산의 수성 에멀전을 포장(packing) 직전에 기상 산소에 의해 평형화(equilibration)시킴으로써, 또는 포장 후에 또는 조제 직전에 사용하기 위해 용액을 에어레이션(aeration)시킴으로써, 물리적으로 용해된다. 이를 위해, 적절하게 장착된 도포기, 예를 들면 약물 포장재(drug packaging)내에 들어있는 자동 조제 시스템(dispensing system)을 구비한 가스 카트리지(gas cartridge)가 적합하다.
기밀 용기내에 캡슐화된 표면-활성화된 디메티콘의 사용 동안, 산소 결합은, 적절한 투여형에 충전되기 전에 오일에 의해 이미 실행될 수 있다. 0.5 내지 2%의 과산화수소 용액의 혼합물 또는 헴 단백질(haem protein) 또는 퍼플루오로카본과 같은 산소-저장 화합물의 혼합물이 가능하다. 그러나, 바람직한 약물 형태는 디메티콘의 수성 에멀전이다. 본원에서 산소-포화된 디메티콘이 에멀전의 제조 동안 이미 사용된다. 제1 에멀전화 단계는 바람직하게는 식물 에멀전화제와 오일 상과의 강력한 혼합 및 수성 상으로의 후속적인 혼입과 관련되며, 이때 초음파의 적용 및 온도 증가는 또한 에멀전화를 개선시키는데 사용된다. 에멀전화가 산소 분위기에서 수행되는 것이 보장되어야 한다. 이에 따라, 디메티콘 쇄로의 산소의 최대 물리적 결합이 수행되는 것이 보장된다. 용액의 폴리실록산 함량에서 계산된 산소의 함량은 바람직하게는 적어도 2%여야 한다. 상기 최대 결합은 오일 함량을 기준으로 하여 약 7 내지 8중량% 산소에서 달성된다. 따라서 산소-함유 에멀전은 바람직하게는, 실리콘 함량을 기준으로 하여, 1 내지 8중량%, 예를 들면 6 내지 8중량%, 또는 특히 7 내지 8중량%인 결합된 산소의 함량을 갖는다. 오일 상에서의 산소 결합은 비교적 안정하며 산소는 주위의 에멀전 담체(수성 매질)와 교환되지 않는다. 산소 분자는 특히 폴리실록산 성분에 함께 결합하여 강화된다. 본원에서 (한정되지 않는) 특정 결합은, 알킬 또는 메틸 잔기가 각각의 자유 Si 원자가에 결합되고, 산소 분자에 대한 분자 "클램프(clamp)"를 형성하는 것에서 달성되는 것으로 추정되며, 그 이유는, 강성으로 배열된 이들이 약한 음전하 표면을 보유하며 그 위에 약간 양으로 하전된 산소 분자가 도킹하거나 부착될 수 있기 때문이다.
산소화는 예를 들면 내압 용기(예를 들면 2 내지 40ℓ 또는 그 이상) 중에서 (예를 들면 가압병(pressure bottle)으로부터의) 산소에 의해 실행될 수 있으며, 이때 에멀전은, 유입구를 거쳐, 바람직하게는 프릿(frit)을 거쳐 도입되어, 바람직하게는 증가되는 압력하에, 예를 들면 2 내지 10atm, 예를 들면 특히 2.5 내지 5atm에서, 교반하에, 예를 들면 0.5 내지 2시간 동안, 예를 들면 실온에서 평형화하에, 존재한다.
치료를 위한 본 발명에 따르는 방법 또는 본 발명에 따르는 사용 방법은 특히 본 발명에 따라 사용되어야 하는 코 제형 또는 실리콘 오일의 에멀전을 포유류, 특히 사람에게, 예를 들면 액적으로서 또는 코 스프레이로서 또는 흡입기에 의해 비내 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 디메티콘 용액의 가능한 투여량은, 예를 들면 통상 0.1 내지 1㎖의 적어도 2개 분획들로 또는 더 자주 투여하여 1일 0.1 내지 5㎖, 특히 0.2 내지 2㎖의 (예를 들면 1 내지 10중량%의) (특히 디메티콘) 에멀전의 범위에 있으며, 이는 용액내에 0.01 내지 5mg, 예를 들면 0.1 내지 2mg의 자일로메타졸린 또는 옥시메타졸린을 함유할 수 있다.
또한, 비내 사용을 위한 제형은 튜브 중의 (로션과 유사하게 또는 코 연고로서) 또는 기타 용기 중의 바람직하게는 점비액 형태인 에멀전으로서, 예를 들면 피펫이 있는 병(bottle), 또는 특히 예를 들면 분무병(spray bottle)에 또는 기타 포장 유닛(packaging unit) 중의 코 스프레이로서, 또는 예를 들면 에어로졸-형성(미세 아토마이징(fine atomizing)) 흡입기용 캡슐로서 제공될 수 있다.
실리콘 오일 에멀전은 그 자체로 코 질환의 치료를 이미 가능하게 하지만, 이는 코 질환(= 코의 질환, 특히 비점막의 질환)의 치료를 위한 하나 이상의 통상의 활성 성분을 추가로 함유할 수 있다.
본원에서, 작용의 메커니즘의 확실한 해석을 의도하지 않으면서, 추가의 활성 물질이 없는 실리콘 오일 에멀전의 작용은 가능하게는 비점막 위에 필름 형성(얇은 실리콘 오일계 보호 층의 형성)과 함께 실리콘 오일로 분산(스프레딩(spreading))시키는데 기인한다. 이와 함께 또는 그 대신에, 직접적으로, 예를 들면 항균 효과가 또한 수반될 수 있다.
산소가 추가로 함유되는 경우, 실리콘 오일의 추가로 개선된 작용은, 확실한 해석을 의도하지 않으면서, 가능하게는 비점막 위에서 강화된 산소의 산화 작용(oxidative action)에 기인하며, 이는 한편으로는 병원균의 성분들과 반응하고 다른 한편으로는 비점막의 세포의 방어 메커니즘을 보강할 수 있다.
코 질환의 치료에 일반적인 활성 성분의 개선된 작용은 본 발명에 따라 사용되는 실리콘 오일 에멀전을 통해 가능해지며, 그 이유는, 첫 번째로는 상기 활성 성분이 필름 형성으로 인해 비점막과의 직접 접촉을 더 오래 유지할 수 있으며, 두 번째로는, 활성 성분을 함유하는 일반적인 코 요법제에 비해 활성 성분의 투여의 감소에도, 에멀전의 실리콘 오일 액적 상에서 (특히 친유성) 활성 성분의 강화로 인해, 이들은 비점막에 특히 농축된 형태로 공급될 수 있기 때문이다.
가능한 활성 성분의 예:
항염증제, 예를 들면 글루코코르티코이드, 예를 들면 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루오코르틴 부틸, 플루티카손 17-프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 베타메타손, 하이드로코르티손, 아미노살리실레이트, 예를 들면 설파살라진, 메살라진, 올살라진 또는 발살라지드,
해열제,
항생제,
혈관확장제(Vasodilator),
효소,
항체,
분비물용해제(Secretolytic agent),
점액용해제(Mucolytic agent),
α-교감신경흥분제 (특히 페닐에프린, 에페드린, 테트리졸린, 나파졸린, 옥시메토졸린, 자이로메타졸린 또는 트라마졸린), 또는 인다나졸린, 에틸레프린, 페녹사졸린,
항히스타민제, 예를 들면 아젤라스틴, 레보카바스틴, 세티리진, 로라티딘, 테르페나딘 또는 펙소페나딘;
류코트리엔 길항제, 예를 들면 프란쿠라스트(prankulast), 자피를루카스트(zafirlukast) 또는 몬텔루카스트(montelukast);
β2-교감신경흥분제;
비만 세포 안정제, 예를 들면 크로모글리스산(cromoglycic acid) 또는 이의 염, 특히 나트륨 크로모글리케이트,
에센셜 오일(Essential oil),
등,
(염 형성 그룹이 존재하는 경우) 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 활성 성분들의 2종 이상의 조합. 옥시메타졸린, 특히 자이로메타졸린이 특히 바람직하다.
염은, 우선 그리고 무엇보다 일반적인 약제학적으로 유용한 염, 예를 들면 (염기성 염 형성 그룹, 예를 들면 1차, 2차 또는 3차 아미노 그룹이 존재하는 경우) 산 부가 염; 또는 (산성 그룹, 예를 들면 -COOH 또는 -SO3H가 존재하는 경우), 염기(base)와의 염이다.
α-교감신경흥분제, 특히 옥시메타졸린(매우 특히 바람직하게는), 자일로메타졸린(매우 특히 바람직하게는) 또는 나파졸린 중의 하나 이상이 특히 바람직하다.
이러한 활성 성분의 중량 함량은, 전체 제형을 기준으로 하여, 예를 들면 약 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.05 내지 4중량%이다.
본 발명은 또한 청구범위 및 요약서에 기재된 본 발명의 주제에 관한 것으로, 이는 본원에 참조로 포함된다.
아래의 실시예는 본 발명의 범주를 한정시키지 않으면서 본 발명을 예시하기 위해 제공된다.
실시예 1: 코 제형의 제조:
산소화된 실리콘 오일 에멀전의 제조:
20ml의 실리콘 오일 M 500 MC(바커 케미 게엠베하) 및 500ml의 Poloxamer 188(Lutrol®, 바스프, 독일 루드비히스하펜)을 조악하게 균질화된 Ultraturrax® 4×의 스테이지 8에서 5분 동안 75ml 증류수에 적가하고 이어서 즉시 사용하기 위한 안정한 실리콘 오일 에멀전을 고압 균질기에서 가공하였다(Yonekura K, Hayakawa K, Kawaguchi M, Kato T. Preparation of stable silicone oil emulsions in the presence of hydroxypropyl methyl cellulose. Langmuir 1998;14:3145-3148). 1시간 동안 저장하고 품질 관리(액적 크기, 표면 활성)를 한 후, 상기 에멀전을, 5cm 길이의 PE 플라스틱 모세관(내부 직경 5mm)을 갖고 밀봉 차단된, 나사형 마개(screw closure)를 갖는 100ml 멸균 유리병으로 넣는다. 모세관을, PTE 호스로, 감압 벨브가 구비된 Conoxia® 가압병(린데 아게(Linde AG), 독일 풀라흐)에 부착하고 4atm에서 실온에서 60분 동안 에어레이션(aeration)하였다. 상기 에어레이션 동안, 여전히 존재하는 모든 외부 가스 혼합물을 가능한 한 실리콘 오일로부터 제거하기 위해, 적은 체적의 위에 덮인 가스 돔(overlying gas dome)을 스크류 마개를 경유하여 2 내지 3회 방출한다. 이어서, 산소화된 실리콘 오일 에멀전은 추가로 사용할 준비가 된다.
옥시메타졸린 또는 자일로메타졸린의 스톡 용액의 제조: 500mg의 옥시메타졸린 또는 자일로메타졸린(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 독일 뮌헨) puriss.을 온화한 가온 및 강력한 교반하에 250ml 증류수에 용해시키고 25ml 멸균 유리병에 채우고 기밀한다. 사용시까지 상기 병을 4℃에서 저장한다.
하기의 적용을 위한 비염 요법제 A의 제조:
5ml의 산소화된 실리콘 오일 용액 및 0.25ml의 OX/XTZ 스톡 용액을 10ml 비강 적용 유닛(점적병(dropper bottle) 또는 분무병(spray bottle))으로 피펫팅하고 1.8% NaCl 용액으로 체적을 4.75ml로 만든다. 강력한 진탕 혼합 단계(phase) 후, 상기 도포 유닛을 기밀하고 사용시 개봉한다.
하기의 적용을 위한 비염 요법제 B의 제조:
100ml의 디메티콘 SE 2 MC(바커 케미 아게(Wacker Chemie AG), 독일 뮌헨)를 상기한 바와 같은 유리 가압병에 채우고 상기한 방법에 의해 산소로 에어레이션한다. 이는 상기한 단계와 유사하게 비염 요법제로 가공된다.
실시예 2: 환자에서의 사용
예를 들면, 실시예 1로부터의 제형을 다음과 같이 환자에게 사용하였다:
코의 외부 청소(external cleaning) 후, 비염 요법제를, 도포기 유닛(액적 디스펜서(drop dispenser) 또는 가압 스프레이(pressure spray))(2 내지 3회 스프레이 스트로크(spray stroke) 또는 3 내지 4개 액적)에 의해, 손가락 2개로 콧방울을 간단히 함께 밀면서, 각각의 비강으로 되도록 즉시 도입시킨다. 10 내지 15초 후 상기 도포를 완료한다. 요구되는 경우, 이는 분비물 방출이 영원히 종결될 때까지 반복된다.
의미는 다음과 같다:
SE-2: 실리콘 오일 에멀전 베이스 = 디메티콘 SE 2 MC(바커 케미 게엠베하)(비염 요법제 B)
XMZ = 자일로메타졸린
OX = 옥시메타졸린
데이터(mg/ml)는 비염 요법제 중에서의 OX 또는 XMZ의 최종 농도를 기본으로 한다.
(A) 아래의 환자들은 다양한 형태의 비염이 산소-포화된 SE 2 에멀전으로 치료되었다:
환자 1.　
J.O. 39세, 여성
진단: 비염을 동반한 급성 인플루엔자 감염, 잠재적 의존성을 갖는 만성 비염 환자:　
제1 일: 4 내지 5ml/h 수성 점액질 방출
도포:
제1 치료일: 4시간마다 2회 스프레이 스트로크 SE-2/0.5mg/ml + 취침 전에 OX의 3회 스프레이 스트로크
제2 치료일: 6 내지 7시간마다 2회 스프레이 스트로크
제3 치료일: 12시간마다 2회 스프레이 스트로크
제4 치료일: 아침에 추가로 2회 스프레이 스트로크
제5 일: 점성 화농성 분비물의 발생 없이 증상이 나타나지 않음.
0.8 내지 1mg/ml의 OX를 갖는 수성 코 스프레이의 10일간의 사용으로부터의 자체 평가:
잔여물 없이 더 빨리 회복됨, 부비강이 자유로움, 콧구멍 염증("딸기코") 없음 - 환자는 비염인 경우 SE-2 에멀전을 몇 번이고 사용할 것이다.
환자 2.
J.N. 23세, 남성
진단: 혈관신생 비염(홉(hop) 단백질에 대한 알레르기) 알레르겐의 흡입 후 다량의 묽은 비루가 10 내지 20분 방출된다 (2 내지 3 템포 손수건!)
1시간마다 0.5mg/ml + OX/해양수에서 SE 2 에멀전을 개시하며; 2 내지 3시간 이내에 묽은 비루가 현저히 감소하고, 12시간마다 3회 사용하고, 비염-통상의 점막 붉어짐 및 종창 없이, 튜브 폐색 없이, 부비강 병발(involvement) 없이 완전히 완화됨.
자체 평가: 알레르기성 비염의 완전한 즉각적인 길항(immediate antagonization)은 SE-2 NT를 다시 즉시 사용할 것이다, "쾌적한 약물(pleasant drug)".
환자 3.
P.L. 37세, 남성
진단: 만성 비염, 1개월당 적어도 3회 발증(attack), 바이러스성-알레르기성 형태가 혼합된 비염, NT인 OX/해양수 약물, 코 오일(nose oil), 코 크림(nose cream)의 의무적 사용;
SE-2 OX 에멀전으로의 4개월 동안의 치료:
최초 2개월: 0.5mg/ml의 OX-해양수와의 조합; 최후 2개월 동안 0.25mg/ml의 OX-해양수를 갖는 SE-2는, 8시간마다 1회 분무하여, 현재 최후 1개월간 단 2회의 아급성 비염이 발병함, 현저하게 짧아진 질병 에피소드: 최대 2일의 기간.
자체 평가: 비염 발증(rhinitis attack)이 훨씬 덜 빈번하게 되는, 매우 우수한 효능, 통상의 시판용 OTC 제품보다 명백하게 우월함.
환자 4.
E.N. 71세, 여성
진단: 아만성 기관기관지염(Tracheobronchitis subchronica)을 동반한 중증의 급성 비염
제1 일: 부비강 병발, 삼차 신경병증(trigeminal neuralgia) 및 중증의 좌측 두통을 동반한, 7 내지 8시간 이내에 즉각적인 중증의 화농성-묽은 코 점액, 시판용 코 스프레이 및 액적이 효과적이지 않음.
제2 일 내지 제4 일: 우선 3시간마다 사용하고 이어서 12시간 후에는 1일 2회만 사용하는 SE-2/OX 염류 코 스프레이의 도포 개시, 현저하게 감소된 스프레이 스트로크 체적 및 동반되는 염증 신호의 급속한 치유.
자체 평가: 매우 우수한 효능, 처음으로 치유 경향성 "현저함".
환자 5:
H.R. 42세, 남성
진단: 바이러스 감염을 동반한 급성 비염; 제1 일에 처음에는 점막 종창으로 인한 "코막힘", 시간당 10회 이하의 재채기 발증(sneezing attack)을 동반한 갑작스러운 묽은 비루.
우선, 첫 시간에 회당 SE-2/0.5mg/ml XMZ를 각각 2회 스프레이 스트로크하는 것을 3회 수행하는 것으로 출발하여, 이후 4시간 넘게 급성 분비 단계(phase)가 완화됨.
SE-2/0.5mg/ml XMZ의 추가 도입, 이어서 점비액이 16시간마다 단지 3회로 여전히 필요하며, 4일 후 추가의 후각 장애 없이 치유됨.
자체 평가: 초기에 여전히 존재한 유체 코 점액의 분비의 감소 및 제1 분무 도포 후 4시간 정지된, 우수한 효능.
환자 6:
C.L.　6세, 남성
진단: 빈번한 열이 나는 오한 발증(chill attack)을 동반한 만성 비염
제1 증상에서, 해양수 중의 SE-2/0.125mg/ml XMZ의 즉각적인 사용, 도포 (아침, 정오 및 저녁에 각각의 비강 내로 1회 스프레이 스트로크).
결과: 비염 없음, 비-인두강(nasal-pharyngeal cavity) 내의 점막 붉어짐 없음, 통증 없음.
부모에 의한 평가: 아동용으로 적합한 기타 비염 스프레이로는 볼 수 없었던 완전한 비염 예방, 추후 감염시 다시 기꺼이 사용할 것임.
환자 7:
S.N.　44세, 여성
진단: 두통, 미열 및 관절 문제와 같은 일반적인 증상을 동반하는, 꽃가루 노출에 의한 알레르기성 혈관운동성 비염(Allergic vasomotor rhinitis).
코에서의 중증의 점막 종창 및 부비강에서의 가압 느낌 후, 화농성 점액 비염(purulent mucous rhinitis) 및 "코 통증(nose pain)"이 시작되어, 현저하게 증가함. 구강 건조 및 코 호흡 불가 때문에, 낮에 SE-2/0.25 XMZ를 여러 번 사용하고 밤에 2 내지 3회 사용한다.
3일 후 현저하게 더 적은 분무 도포가 필요하며(1일 2회) 5일 후 치유된다.
자체 평가: 알레르기 에피소드의 급속한 감소, 7 내지 10일 지속, 매우 우수한 효과.
환자 8:
C.S. 69세, 여성.
진단: 만성 비염 병발을 동반한 면역결핍 증후군, 코 건조 및 점성 비루의 단계(phase)를 동반한 거의 영구적인 카타르(catarrh).
SE-2/0.25mg/ml XMZ를 1일 2회 사용하고 밤에 취침 전에 1회 사용한다.
비염 발증의 발생 없이 비강이 명확하게 급속히 "치유"됨; 14일에 걸처 도포하고, 이후 4 내지 6주 동안 증상이 없었다.
자체 평가: 매우 우수한 효과, 쾌적하고 "유연한" 분무 품질로, 이를 몇 번이고 사용할 것이다.
실시예 3: 산소화된 디메티콘 에멀전 및 산소화되지 않은 디메티콘 에멀전의 비교 - 후두 세포에서의 항균 작용:
약어: DIM: 디메티콘 에멀전
OxiDIM: 산소화된 디메티콘 에멀전
HEp2 세포: 후두로부터의 사람 상피조직 세포주 (상피종)
HEp-2 세포 상의 이-콜라이(E.-coli)의 부착 및 내재화(internalization)에 있어서 상이한 디메티콘 쇄 길이를 갖는 희석 OxiDIM 에멀전의 효능의 연구에서, 산소화되지 않은 3% DIM 에멀전이 또한 연구된다. 본원에서 가장 두드러지는 발견은, 이들 DIM 희석액은 예외 없이 단지 1:3000에서도 내면화의 매우 적은 억제를 여전히 나타냈다는 점이다.
실험 절차: HEp-2 세포를 항온배양하여 12개 25ml 세포 배양병 각각에서 세포 층(cell layer)을 완결시키고, 이어서 세포 배양 동안 10ml의 배지 중의 배지 change, (예나 대학병원(University Clinic Jena)의 인스티튜트 오브 메디컬 마이크로바이올로지(Institute of Medicinal Microbiology)에 의해 제공되는 저온배양물(cryoculture)로부터의) 5000 이-콜라이-B2332를, 대조군에, 그리고 각각의 경우 Conoxia에 의한 사전 평형화(O2(+))를 동반하거나 에어레이션을 동반하지 않는(-) 3% 디메티콘 에멀전(M500)의 5개의 희석 스테이지(dilutions stages)에 첨가하였다. 24시간의 항온배양 후, 상기 세포 층을 세포 배양 배지로 세정하였다. 이어서, 생체 염색에 의해, 4개 사분역(quadrant)들 내의 사멸한 HEp-2 세포들을 도립 현미경(inverted microscope) 위에서 계수하였다. 2개 실험을 3% 디메티콘 에멀전 M1000 및 M2000을 사용하여 동일한 방식으로 수행하였다.
결과는 표에 요약되어 있으며: 퍼센티지 내재화에 대한 균등화(equalization)에서, 내재화의 현저하게 더 강한 억제가 산소화된 디메티콘 에멀전에서 보일 수 있다. 디메티콘의 최적의 쇄 길이는 M 1000 내지 2000 범위로 정의되어야 한다.
표: 산소가 있거나 없는, 상이한 쇄 길이를 갖는 3% 디메티콘 용액(M...)에 의한 Hep 2 세포에서의 이 콜라이(B2332)의 내재화의 억제:
Figure pct00001
괄호 안의 값: 오일 성분이 없는 대조군 = 각각의 연구에서의 100% (M500, M1000 또는 M2000)
산소화에 의해 그리고 이어서 산소화에 의하지 않는 더 강한 억제가 발견되는 값들은, 밑줄로 강조되어 있다.
예를 들면 1:3000 희석에서 M2000-OxiDIM에 의해 밝혀진 77% 억제율은, DIM 에멀전에 의한 실험에서는 보이지 않았다 (최대 억제율: 1:2000 희석에서 54%, M2000 DIM 에멀전에서 3%).
결과: 산소화되지 않은 DIM 에멀전은 OxiDIM 에멀전보다 현저하게 더 약한 항균 효과를 갖는다.
실시예 4: 사람 환자에서의 효능의 연구:
비강 적용을 위한 산소-강화 실리콘 오일-함유 자이로메타졸린-감소된 제형(그룹 3)이 표준 제형 자이로메타졸린 0.1%보다 임상적으로 우월하고 비(non)-산소-강화 실리콘 오일-함유 제형보다 산소-강화 실리콘 오일-함유 제형이 우월함을 입증하기 위해, 아래의 연구 설계를 사용한다.
설계: GCP를 준수하는 제어된 무작위적 평행 그룹 연구
그룹 및 그룹 크기:
각각 25명의 참가자들이 있는 4개 그룹:
1. 실리콘 오일
2. 실리콘 오일 + 산소
3. 실리콘 오일 + 산소 + 0.01% 자이로메타졸린
4. 표준 용량 자이로메타졸린 0.1%
포함 기준/적응증:
급성 비염
제외 기준:
약물 유발성 비염
중증의 기저 질환
측정 파라미터:
코 최대 유량
사용된 손수건의 개수
증상 개선
측정 시간:
0일, 3일, 7일, 10일
목표:
질병의 기간의 상당한 단축
물리적 파라미터의 비열등성(non-inferiority)을 동반한, 증상의 상당한 개선
안전성 파라미터:
시작 및 종료시 전체 혈구 계산 및 혈액 침강
실시예 5: 급성 바이러스성 비염의 예방을 위한 산소화된 실리콘 오일 에멀전 2 MC 0.5 + "해양수" 염 용액 0.5의 사용:
2014년 10월에 12시간 국제 비행을 마친 5개의 학생 그룹들 중 2명의 참가자(J.N. 남성 23세 및 M.S. 여성 24세)가 활성 물질-비함유 코 스프레이의 분무 도포(1회당 각각의 비강 속으로 스프레이 스트로크, 3회)를 출발 전에, 4시간 후, 및 8시간 후에 사용하였다. 비행 종료 후 및 이후 며칠 내에, 상기 2명의 스프레이 사용자는 급성 또는 알레르기성 비염 증상이 없었다. 상기 이동 그룹의 3명의 다른 참가자들은 24시간 이내에 가벼운 인플루엔자 감염, 미열(37.3 내지 37.8℃) 및 급성 비염이 발생하였다. 모든 참가자들은 이러한 코 스프레이 제형을 3주 뒤 돌아오는 항공편에서 사용하였으며 이후 급성 비염 증상을 보인 참가자는 없었다.

Claims (13)

  1. 코의 내인성 질환 및/또는 외인성 요인으로 인한 코의 질환의 비내 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한, 비강 적용을 위한 실리콘 오일-함유 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코의 질환이 세균, 진균, 바이러스 및/또는 알레르겐으로 인한 것인, 치료를 위한 실리콘 오일-함유 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 코의 질환이 비염, 특히 알레르기성 비염, 감염성 비염, 추가로, 위축성 비염(Rhinitis atrophicans), 건성 비염(Rhinitis sicca), 비후성 비염(Rhinitis hypertrophica), 혈관신생 비염(Rhinitis vasomotorica), 위막성 비염(Rhinitis pseudomembranacea), 약물성 비염(Rhinitis medicamentosa) 또는 만성 비염, 또는 이들 중 2종 이상인 것으로 이해되는, 치료를 위한 실리콘 오일-함유 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 실리콘 오일 또는 상기 제형이 산소가 강화된, 치료를 위한 실리콘 오일-함유 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 수성 매질 중의 실리콘 오일의 에멀전 형태인, 치료를 위한 실리콘 오일-함유 제형.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 수성 매질 중의 이온생성(ionogenic) 또는 비이온생성(nonionogenic) 에멀전화제의 존재하에 실온에서 폴리디알킬실란 액체를 함유하는 수중유 에멀전 형태인, 치료를 위한 실리콘 오일-함유 제형.
  7. 제6항에 있어서, 상기 폴리디알킬실란이 10 내지 5000mm2s-1 범위의 동점도(kinematic viscosity)를 갖고, 상기 에멀전화제가 이온생성 에멀전화제, 예를 들면 나트륨 도데실설페이트, 또는 바람직하게는 비이온생성 에멀전화제, 예를 들면 저분자량 비이온생성 에멀전화제 또는 블록 공중합체, 예를 들면
    마크로골 글리세롤 리시놀리에이트;
    폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르;
    소르비톨 및 이들의 무수물의 부분 지방산 에스테르와 올레산과의 혼합물;
    인지질;
    에틸렌 옥사이드 유닛과 프로필렌 옥사이드 유닛의 블록 공중합체;
    하이드록시프로필메틸셀룰로스;
    폴리디메틸실란과 유기 글리콜의 공중합체 형태이거나 또는 메탄올 분획화(fractionation)에 의해 수득되는 이의 형태인 실리콘 계면활성제;
    수크로스 에스테르;
    또는 이들의 2종 이상의 혼합물;
    또는 또한 미립자 고체, 예를 들면 개질된 이산화규소 입자,
    특히 에틸렌 옥사이드 유닛과 프로필렌 옥사이드 유닛의 블록 공중합체, 또는, 추가로, 수크로스 유닛과 주요 아실 성분으로서의 스테아르산과의 블록 공중합체,
    단독의 또는 소르비톨 및 이들의 무수물의 부분 지방산 에스테르와 올레산과의 혼합물과 혼합된, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르,
    마크로골 글리세롤 리시놀리에이트, 및 인지질 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물
    을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 치료를 위한 실리콘 오일-함유 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 매질로서, 추가의 첨가제와 함께 또는 추가의 첨가제 없이, 순수, 완충액 또는 염 용액 또는 해양수를 함유함을 특징으로 하는, 치료를 위한 실리콘 오일-함유 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    항염증제, 예를 들면 글루코코르티코이드, 예를 들면 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루오코르틴 부틸, 플루티카손 17-프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 베타메타손, 하이드로코르티손, 아미노살리실레이트, 예를 들면 설파살라진, 메살라진, 올살라진 또는 발살라지드,
    해열제,
    항생제,
    혈관확장제,
    효소,
    항체,
    분비물용해제(Secretolytic agent),
    점액용해제(Mucolytic agent),
    α-교감신경흥분제, 특히 페닐에프린, 에페드린, 테트리졸린, 나파졸린, 옥시메토졸린, 자이로메타졸린 또는 트라마졸린, 또는 인다나졸린, 에틸레프린, 페녹사졸린,
    항히스타민제, 예를 들면 아젤라스틴, 레보카바스틴, 세티리진, 로라티딘, 테르페나딘 또는 펙소페나딘;
    류코트리엔 길항제, 예를 들면 프란쿠라스트(prankulast), 자피를루카스트(zafirlukast) 또는 몬텔루카스트(montelukast);
    β2-교감신경흥분제;
    비만 세포 안정제, 예를 들면 크로모글리스산(cromoglycic acid) 또는 이의 염 특히 나트륨 크로모글리케이트,
    에센셜 오일(Essential oil),
    이의 약제학적으로 허용되는 염,
    또는 상기 활성 성분들의 2종 이상의 조합
    으로부터 바람직하게는 선택되는
    코 질환의 치료를 위한 적어도 하나의 활성 성분을 추가로 함유하는, 치료를 위한 실리콘 오일-함유 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 옥시메타졸린 또는 특히 자일로메타졸린을 추가로 함유하는, 실리콘 오일-함유 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 고압 균질화 단계를 사용하여 그리고 임의로 특히 산소의 도입에 의해 제조가능한, 실리콘 오일-함유 제형.
  12. 코의 내인성 질환 및/또는 세균, 진균, 바이러스 또는 알레르겐과 같은 외인성 요인으로 인한 코의 질환, 특히 비점막의 질환, 특히 비염, 무엇보다도 알레르기성 비염, 감염성 비염, 추가로, 위축성 비염, 건성 비염, 비후성 비염, 혈관신생 비염, 위막성 비염, 약물성 비염 또는 만성 비염, 또는 이들 중 2종 이상의 치료를 위해 비내 적용하기 위한 약제학적 제형을 제조하기 위한, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 실리콘 오일-함유 제형의 용도.
  13. 코, 특히 비점막의 질환의 치료를 위한 방법 또는 사용 방법으로서,
    포유류, 특히 사람, 특히 이러한 치료를 요하는 대상에게 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 실리콘 오일-함유 제형을 코의 상기 질환에 대해 효과적인 양으로 비강 투여함을 포함하는, 방법 또는 사용 방법.
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