DE10326188A1

DE10326188A1 - Wässrige Emulsion, enthaltend ein Organopolysiloxan und ein nichtionisches Tensid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung der Emulsion

Info

Publication number: DE10326188A1
Application number: DE2003126188
Authority: DE
Inventors: Andreas Dr. Sachse; Detlef GÖRITZ; Matthias Hilse
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2003-06-06
Publication date: 2004-11-18

Abstract

Die Erfindung betrifft eine wässrige Emulsion (O/W - Öl in Wasser), welche eine mindestens ein Organopolysiloxan enthaltende innere Ölphase und mindestens ein nichtionisches Tensid enthält, wobei sich der mittlere Teilchendurchmesser der inneren Ölphase durch eine Hitzesterilisierung um nicht mehr als 20% gegenüber der unsterilen Emulsion ändert, ein Verfahren zur Herstellung dieser Emulsion sowie die Verwendung der Emulsion. Die erfindungsgemäße Emulsion ist hitzesterilisierbar und kann vorzugsweise als Trenn- und Gleitmittel verwendet werden, wobei die Emulsion vorzugsweise für die Silikonisierung von Oberflächen verschiedener Materialien verwendet werden kann. Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung der Emulsion als Bestandteil in Arzneimitteln und Kosmetika und als Arzneimittel alleine. Das Verfahren zur Herstellung der Emulsion umfasst im Wesentlichen die folgenden Schritte: A) Bereitstellen einer Voremulsion und B) Bereitstellen der Emulsion.

Description

Die Erfindung betrifft eine wässrige Emulsion (O/W – Öl in Wasser), enthaltend eine mindestens ein Organopolysiloxan enthaltende innere Ölphase und mindestens ein nichtionisches Tensid, ein Verfahren zur Herstellung dieser Emulsion sowie die Verwendung der Emulsion.
Silikonöle sind hochmolekulare Organopolysiloxane, die je nach Kettenlänge dünn- oder dickflüssig sein können. In der pharmazeutischen und kosmetischen Industrie werden Silikone als Salbenbestandteil, Haut- und Haarpflegemittel, Hydrophobisierungsmittel, Schaumverhütungsmittel, Schaumzerstörer oder Dichtungsmittel verwendet („Silicone", Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe, Aulendorf: Editio-Cantor-Verlag, 1996).

Silikonöle, wie Polydimethylsiloxane, finden aufgrund ihrer geringen Oberflächenspannung sowie der Tendenz zur Ausbildung von Oberflächenfilmen auf festen Stoffen Verwendung als Hydrophobisierungs- und Gleitmittel für Primärbehältnisteile in der pharmazeutischen Industrie (z.B. Vials, Spritzen- bzw. Kartuschenkörper, Spritzenkolben bzw. -stopfen, Vialstopfen, Injektionsnadeln, tip caps). Die Monographie der PH. Eur. 1997 legt so beispielsweise den Viskositätsbereich für Silikonöle zur Anwendung als Gleitmittel auf 1.000 – 30.000 cSt fest.

Daneben finden Silikonöle auch Anwendung als Arzneimittel, z.B. zur Behandlung übermäßiger Gasansammlungen im Gastrointestinaltrakt, zur Reduktion von Gasschatten in der Bildgebung, zur Behandlung von Ulzera sowie als Hautschutz bei Harninkontinenz. Die Monographie der PH. Eur. 1997 legt den Viskositätsbereich für Silikonöle für diese Anwendungen auf 20 – 1.300 cSt fest, wobei Öle mit Viskositäten < 50 cSt nur für den äußeren Gebrauch bestimmt sind (Dimeticon, Kommentar zur PH. EUR. NT 2000).

Ferner findet ein durch Zusatz von Siliziumdioxid modifiziertes Dimeticon (= Simeticon) beispielsweise medizinische Anwendung bei der Beseitigung un physiologischer Gasansammlungen im Gastrointestinaltrakt (Simeticon, Kommentar zur PH. EUR. NT 2000).

Die Beschichtung von Primärbehältnisteilen, beispielsweise aus Glas, Keramik, Kunststoffen oder Metall, mit Silikonölen führt zur Ausbildung eines hydrophoben Films auf der entsprechenden Oberfläche, wodurch bestimmte Eigenschaften, wie das Benetzungsverhalten (z.B. verbesserte Entleerbarkeit von Vials), die Handhabbarkeit (z.B. verringerte Haft- und Gleitreibung bei Spritzen) sowie die Maschinengängigkeit (z.B. verringertes Verkleben von Stopfen im Treibkessel), erheblich verbessert werden können (PDA, Technical Report No. 12, Siliconization of Parenteral Drug Packaging Components, 1988).

Silikonöle können mit organischen Lösungsmitteln verdünnt und eingesetzt oder aber, was die gebräuchlichste Anwendungsart darstellt, in Form wässriger Emulsionen (O/W) angewendet werden.

In der Praxis hat sich dabei eine Ölkonzentration von 0,5 – 1 % (m/m) zur Oberflächenbelegung als günstig herausgestellt, da höhere Konzentrationen zu unerwünschten Emulgatorrückständen auf den behandelten Oberflächen führen können. Die entsprechend verdünnten Emulsionen werden üblicherweise unmittelbar vor der Anwendung aus Stammemulsionen (ca. 35 % (m/m)) durch Verdünnung mit Wasser hergestellt. Bei Verwendung von Glas-, Metall- oder Kunststoffteilen kann die verdünnte Emulsion beispielsweise durch Verdüsungsverfahren oder Tauchverfahren auf die entsprechenden Oberflächen aufgebracht werden. Die entstandenen Filme werden abschließend im Falle der Verwendung geeigneter Materialien durch thermische Behandlung in Hochtemperatureinrichtungen (bis 500 °C) fixiert (z.B. Behandlung im Ofen über 45 min bei 300 °C). Der Hydrophobeffekt ist dabei in erster Linie abhängig von der Einbrenntemperatur, gefolgt von der Einbrennzeit sowie der Anwendungskonzentration der jeweiligen Emulsion (M. Rieder und H.-H. Steinbach, Glastech. Ber. 51, 55-61 (1978)). Die letztgenannte Publikation beschreibt auch die Hydrophobisierung von Kraftfahrzeug- bzw. Flugzeugscheiben mit Silikonölemulsionen, welche zu einem Abperlen von Regenwasser von den Scheiben führt. Ferner wird beschrieben, dass die Einbrennsilikonisierung zu einer Erhöhung der Bruchfestigkeit von behandelten Glaskörpern führt.

Ferner eignen sich Silikonölemulsionen beispielsweise auch zum Überziehen von Tabletten, wodurch deren Stabilität deutlich erhöht werden kann („Silicone", Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe, Aulendorf: Editio-Cantor-Verlag, 1996). Darüber hinaus finden derartige Emulsionen auch Anwendung zur Silikonbeschichtung von medizinischen Hilfsmitteln (z.B. Kathetern, Kanülen, Skalpellen etc.).

Silikonölemulsionen mit verschiedenen Standard-Silikonölen (Viskositäten: ≤350 cSt) für pharmazeutische Zwecke (Gleitmittel, Formentrennmittel) sind kommerziell verfügbar (s. Tab. 1).

Tab. 1: Tabellarische Übersicht über kommerziell verfügbare Silikonölemulsionen für die pharmazeutische Anwendung

Bei den kommerziell erhältlichen Emulsionen handelt sich es um unsterile O/W-Emulsionen mit einem Silikonölgehalt von bis zu 40 % (m/m). Diese enthalten in der Regel mehrere Emulgatoren, beispielsweise nichtionische Tenside. Das Problem bei der Verwendung von Emulgatoren liegt darin, dass diese nach der thermischen Fixierung der Emulsion auf der behandelten Oberfläche zurückbleiben können. Insbesondere die Verwendung von Emulgatoren, welche nicht für eine pharmazeutische Nutzung zugelassen sind, führt zu einem eingeschränkten Einsatzspektrum der hergestellten Emulsionen.

Zur Sicherstellung der mikrobiologischen Qualität enthalten diese Emulsionen darüber hinaus konservierende Zusätze wie z.B. Parabene. Derartige Silikonölemulsionen sind dadurch über einige Monate lagerstabil und können vor der Anwendung mit Wasser (z.B. demineralisiertem Wasser oder Wasser für Injektionszwecke} beliebig verdünnt werden, wobei die anwendungsbereiten Verdünnungen in der Regel Konzentrationen von 0,1 – 25 % aufweisen. Entsprechende Verdünnungen können alternativ auch direkt vom Anwender in situ hergestellt werden (PDA, Technical Report No. 12, Siliconization of Parenteral Drug Packaging Components, 1988).

Der Hauptnachteil kommerziell verfügbarer Silikonölemulsionen, insbesondere der Emulsionen zur Hydrophobisierung von Glasoberflächen, besteht in der fehlenden Hitzesterilisierbarkeit. Diese manifestiert sich in einer Destabilisierung der Emulsion bei entsprechender Hitzebehandlung bis hin zur vollständigen Phasentrennung.

Eine Hitzesterilisierbarkeit ist im Falle bestimmter Anwendungen (z.B. Oberflächenbehandlung von Primärbehältnissen für Parenteralia) jedoch vorteilhaft, um die Sterilität der Silikonölemulsionen ohne eine aufwendige aseptische Herstellung zu gewährleisten. Unsterile, konservierte Silikonölemulsionen weisen darüber hinaus den Nachteil einer begrenzten mikrobiologischen Haltbarkeit auf.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht daher in der Bereitstellung hitzesterilisierbarer Silikonölemulsionen, welche die Nachteile der bekann ten Emulsionen vermeiden. Insbesondere soll die Silikonölemulsion durch eine Hitzebehandlung nicht destabilisiert bzw. zerstört werden.

Gelöst wird die Aufgabe durch die Emulsion nach Anspruch 1, das Verfahren zu deren Herstellung nach Anspruch 16 und die Verwendung der Emulsion nach den Ansprüchen 11, 12, 14 und 15. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die erfindungsgemäße Emulsion dient vorzugsweise für pharmazeutische und technische Anwendungen. Sie kann insbesondere für die Silikonisierung von Oberflächen verschiedener Materialien verwendet werden. Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung der Emulsion als Bestandteil in Arzneimitteln und Kosmetika.

Die erfindungsgemäße O/W-Emulsion enthält eine mindestens ein Organopolysiloxan enthaltende innere Ölphase und mindestens ein nichtionisches Tensid, wobei sich der mittlere Teilchendurchmesser der inneren Ölphase (Öltröpfchen) in der äußeren, wässrigen Phase der Emulsion durch eine Hitzesterilisierung um nicht mehr als 20% ändert. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist unter Hitzesterilisierung, bei der sich der mittlere Teilchendurchmesser um nicht mehr als 20%, bezogen auf den mittleren Teilchendurchmesser vor der Hitzesterilisierung, ändert, eine Behandlung zu verstehen, bei der die Emulsion mittels Dampfsterilisation unter Druck in einem Autoklaven für 20 min bei 121 °C und 2 bar sterilisiert wird.

Es hat sich gezeigt, dass das Ausmaß der Veränderung der Teilchengröße ein Maß für die physikalische und chemische Stabilität der Emulsion ist und damit entscheidend sowohl für die Gebrauchseigenschaften der Silikonölemulsion sowie für die Eigenschaften der mit diesen Emulsionen behandelten Oberflächen ist. So steht eine nur geringe Abweichung des mittleren Teilchendurchmessers für eine gleich bleibende Stabilität der Emulsion.

Der mittlere Teilchendurchmesser wird dabei bestimmt unter Verwendung der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) mittels dynamischer Lichtstreuung zur Bestimmung des anzahlgewichteten mittleren Teilchendurchmessers (ausgegebene Größe: „z Average Mean"). Hierzu wird der Zetasizer 3000HS der Firma Malvern benutzt.

Das erfindungsgemäße Herstellverfahren für die Emulsion ist einfach und leicht durchführbar. Es dient zum Herstellen der erfindungsgemäßen Emulsion und umfasst mehrere Verfahrensschritte.

Zunächst wird eine Voremulsion bereitgestellt. Zu deren Herstellung wird eine wässrige Phase, z.B. reines Wasser, über Raumtemperatur erwärmt und unter Rühren mindestens ein nichtionisches Tensid und mindestens eine organopolysiloxanhaltige Ölphase zugegeben. Zum Rühren können allgemein übliche Arbeitsgeräte, wie z.B. einfache, schnelllaufende Rührer, Mixbecher, Rührer mit Rotor und Stator (z.B. Ultra Turrax), Kolloidmühlen sowie Ultrabeschallung (im Labormaßstab), verwendet werden (siehe auch: Praveen, T. (Hrsgb.): Specialized drug delivery systems, Drugs and the pharmaceutical sciences, Bd. 41, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1990, S. 317 ff.).

Die entstandene Voremulsion wird nun vorzugsweise durch eine Hochdruckhomogenisierung in die erfindungsgemäße Emulsion überführt. Hierzu werden vorzugsweise Ringspalthomogenisatoren, beispielsweise von der Firma APV Gaulin (Lübeck, Deutschland), sowie der Microfluidizer^TM der Firma Microfluidics (USA) eingesetzt. Die Anwendung des Microfluidizer^TM, z.B. zur Herstellung von Emulsionen für die parenterale Ernährung, ist bereits verschiedentlich beschrieben (Washington, C., Davis, S.S., Int. J. Pharm. 44, 169-176 (1988) und Muchtar, S., Jacobs, G.P., Benita, S., Tenside Surf. Det. 26, 347-351 (1989)). Vorzugsweise wird dieser Verfahrensschritt mindestens sechs Mal wiederholt.

Die fertige Emulsion kann mittels geeigneter Abfüllverfahren in dem Fachmann bekannte hitzesterilisierbare Primärbehältnisse (z.B. Injektions- oder Infusionsflaschen aus Glas oder Kunststoff, Glasampullen und Spritzen aus Glas oder Kunststoff) abgefüllt werden. In besonders geeigneten Fällen werden Glasbehältnisse mit Kunststoffstopfen, die auch bei der Parenteraliafertigung Verwen dung finden, zur Abfüllung eingesetzt (siehe auch entsprechende Monographien der internationalen Arzneibücher).

Je nach späterem Einsatzzweck enthalten die entsprechenden Primärbehältnisse jeweils die für eine Anwendung (Applikation) notwendige Emulsionsmenge (Einzeldosenbehältnis) oder die für eine Mehrfachanwendung notwendige Menge (Mehrdosenbehältnis). Besonders bevorzugt ist jedoch die Abfüllung in Einzeldosenbehältnisse, die für den einmaligen Gebrauch nach Anbruch bestimmt sind.

Die verschlossenen Primärbehältnisse können mittels beliebiger Verfahren sterilisiert werden, z.B. mittels Dampfsterilisation oder trockener Hitze. Vorzugsweise wird eine Dampfsterilisation für 15 min bei 121 °C (2 bar) im Autoklaven, in besonderen Fällen auch für eine längere Zeitdauer von 15 bis 25 min, oder alternativ eine Sterilisation mit trockener Hitze bei 160 °C für 2 h im Trocken- bzw. Sterilisierschrank durchgeführt. Zur Hitzesterilisierung können auch andere bekannte Verfahren eingesetzt werden, die dem Zweck dienen, die vorliegende Emulsion in der dem Fachmann bekannten Art und Weise thermisch zu sterilisieren (Vgl. auch PH. EUR. und Kommentar zur PH. EUR. 1997 zur Hitzesterilisation).

Mit der erfindungsgemäßen Emulsion und dem Verfahren können die Probleme, die sich bei der Verwendung der bekannten Emulsionen einstellen, beseitigt werden.

Diese Silikonölemulsionen weisen gegenüber dem Stand der Technik den Hauptvorteil auf, dass sie hitzesterilisierbar sind und dass somit auf eine aufwendige aseptische Herstellung sowie den Zusatz von Konservierungsmitteln verzichtet werden kann.

Aufgrund ihrer Hitzesterilisierbarkeit können die erfindungsgemäßen Emulsionen in Abhängigkeit von der späteren Verwendung, beispielsweise in unkontrollierten Herstellräumen (für technische Anwendungen) bzw. in Räumen der Reinheitsklasse D oder C (gemäß EU-GMP Guide, für pharmazeutisch- medizinische Anwendungen), hergestellt werden. Eine aufwendige aseptische Herstellung ist für die erfindungsgemäßen Emulsionen nicht erforderlich.

Die Hitzesterilisierbarkeit der erfindungsgemäßen Emulsionen ist dadurch gekennzeichnet, dass infolge der Hitzebehandlung zum einen keine irreversible Phasentrennung und zum anderen keine inakzeptable, unerwünschte Veränderung der Teilchengröße des Organopolysiloxans (Größe des Öltropfens) in der wässrigen Phase auftritt. So liegen die Veränderungen des mittleren Teilchendurchmessers erfindungsgemäßer Silikonölemulsionen nach einer Hitzesterilisierung innerhalb von ± 20 %, bezogen auf den Ausgangswert in der unsterilisierten Emulsion. In besonders geeigneten Fällen liegen die Teilchengrößenveränderungen vorzugsweise bei ± 10 % oder kleiner.

Es hat sich darüber hinaus gezeigt, dass die Hitzesterilisation bei bestimmten erfindungsgemäßen Emulsionen einen positiven Effekt auf die physikalische Stabilität der frisch hergestellten bzw. gelagerten Emulsion hat. So können nach der Hochdruckhomogenisation makroskopisch instabile Emulsionen (z.B. Öltropfen an Oberfläche) durch Hitzesterilisation teilweise in einphasige Emulsionen überführt werden. Ferner weisen erfindungsgemäße Emulsionen nach längerer Hitzebehandlung (z.B. 60 min 121 °C) eine erhöhte makroskopische Lagerstabilität gegenüber einfach hitzesterilisierten (20 min 121 °C) Emulsionen auf.

Weiterhin werden im Falle der Verwendung erfindungsgemäßer Silikonölemulsionen als Gleitmittel in besonders geeigneten Fällen deutlich verbesserte Oberflächeneigenschaften erhalten. So treten beispielsweise nach Oberflächensilikonisierung von Glasspritzenkörpern (Innenseite) und anschließender Abfüllung und Hitzesterilisation wässriger Arzneimittellösungen bei Verwendung bekannter Silikonölemulsionen (z.B. Dow Corning^® 365) teilweise Beläge an der Spritzeninnenseite auf, die bei Verwendung erfindungsgemäßer Emulsionen nicht nachweisbar sind.

Die erfindungsgemäßen Emulsionen weisen deutlich verbesserte und reproduzierbarere Verarbeitungs- und Gebrauchseigenschaften auf. So liegt beispiels weise die Lagerstabilität erfindungsgemäßer Emulsionen deutlich über 6 Monaten, wobei in besonders geeigneten Fällen Lagerstabilitäten über 1 Jahr bzw. über 3 Jahren bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) erzielt werden.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Emulsionen sowohl mehrfach hitzesterilisiert als auch die Zeitdauer der Dampfsterilisation auf vorzugsweise 15 – 30 min verlängert werden. In einigen Fällen ist eine Verlängerung der Zeitdauer der Dampfsterilisation wünschenswert, um auch hitzeresistentere, selten auftretende Krankheitserreger sicher abzutöten. Eine wiederholte Hitzesterilisierung kann beispielsweise nach einer Verdünnung der erfindungsgemäßen Emulsion wünschenswert sein.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Silikonölemulsionen werden geeignete Silikonöle mit Viskositäten vorzugsweise von 20 bis 60.000 cSt (bei 25 °C) eingesetzt, besonders bevorzugt sind Viskositäten ≥400 cSt (bei 25 °C). Insbesondere kommen Silikonöle mit Viskositäten von 500 bis 30.000 cSt (bei 25 °C) zum Einsatz. In ganz besonders geeigneten Fällen werden Silikonöle mit Viskositäten von 1.000 bis 5.000 cSt (bei 25 °C) verwendet. Die Silikonöle entsprechender Viskosität sind entweder direkt vom Hersteller beziehbar oder können durch Mischen eines höher viskosen Öls mit einem niedriger viskosen Öl erhalten werden.

Die Ölkonzentration der erfindungsgemäßen Emulsionen liegt vorzugsweise in einem Bereich von 10 bis 55 % (m/m). Besonders bevorzugt sind jedoch Konzentrationen im Bereich von 25 bis 45 % (m/m) und ganz besonders bevorzugt von 30 bis 40 % (m/m).

Zur Stabilisierung der Silikonölemulsionen werden spezielle O/W-Emulgatoren (Öl in Wasser) aus der Klasse der nichtionischen Tenside (Detergentien) verwendet, welche mindestens einen unpolaren, hydrophoben und mindestens einen polaren, hydrophilen Molekülteil umfassen.

Die erfindungsgemäßen Emulsionen enthalten dabei vorzugsweise mindestens ein nichtionisches Tensid oder eine Mischung von nichtionischen Tensiden, wobei die Verwendung eines einzelnen Tensids besonders bevorzugt ist. Die HLB-Werte der hier verwendeten Tenside weisen einzeln oder in der Summe einen Wert von mindestens 12,5 auf. Besonders bevorzugt ist ein HLB-Wert oberhalb von 13,5, ganz besonders bevorzugt oberhalb von 15.

Die Verwendung von Tensiden dient hierbei der Stabilisierung der erfindungsgemäßen Emulsionen. Der HLB-Wert steht für „hydrophic – lipophiec balance" und wird zur Klassifizierung von Tensiden bezüglich ihres Verwendungszwecks verwendet. Der Begriff wurde von Griffin für nichtionische Tenside geprägt. Der HLB-Wert ist ein empirisch ermittelter dimensionsloser Zahlenwert, der sich aus dem stöchiometrischen Verhältnis des lipophilen und hydrophilen Anteils des Tensides annähernd berechnen lässt. Historisch gesehen beruht das HLB-System auf einer Zahlenskala von 1-20. Der Grenzwert zwischen vorwiegend lipophilen Substanzen und vorwiegend hydrophilen Substanzen beträgt 10.

Wesentlich für die praktische Anwendung des HLB-Systems ist auch die „algebraische Additivität", d.h. bei Mischungen von verschiedenen Tensiden addieren sich die HLB-Werte anteilsmäßig entsprechend den Konzentrationen der verwendeten nichtionischen Tenside (R. Voigt, Pharmazeutische Technologie: für Studium und Beruf, Dt. Apotheker-Verl., Stuttgart, 8. Aufl., 2000, S. 348-350). Entsprechend würde eine Mischung aus 30 % (m/m) Span^® 80 (HLB-Wert = 4,3) und 70 % (m/m) Tween^® 20 (HLB-Wert = 16,7) einen HLB-Wert von 1,29 + 11,69 = 12,98 ergeben (Span^® 20 und Tween^® 80 – ICI America, Inc.).

Die HLB-Werte der Tenside in der erfindungsgemäßen Emulsion werden entweder der einschlägigen Literatur, beispielsweise R. Voigt, Pharmazeutische Technologie: für Studium und Beruf, Dt. Apotheker-Verl., Stuttgart, 8. Aufl., 2000, S. 356 ff., oder den Merkblättern des jeweiligen Herstellers entnommen.

Tenside, deren HLB-Werte nicht bekannt sind, können durch eine experimentelle Emulsionsvergleichsmethode ermittelt werden.

Vorzugsweise ist das mindestens eine nichtionische Tensid dabei aus einer Gruppe ausgewählt, umfassend Poloxamine, Polysorbate, Phosphatidylcholine, Fettsäureester des Polyoxyethylens, Fettsäureester der Saccharose, Fettalkoholether des Polyoxyethylens, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Polymere, insbesondere Blockpolymere von Ethylenglykol und Propylenglykol.

Als insbesondere ungeeignet haben sich nichtionische Tenside, welche eine Alkylphenylgruppe, insbesondere eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe und vor allem eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, im Molekül enthalten, herausgestellt, wenn sie alleine, d.h. nicht in einer Mischung mit anderen Tensiden in der erfindungsgemäßen Emulsion verwendet werden. Besonders ungeeignet ist die alleinige Verwendung von Octoxynol 9 (Triton X-100).

Besonders geeignet sind Tenside, die mindestens einen hydrophoben Molekülteil aufweisen, der ausschließlich unverzweigte Hauptketten als Reste enthält, wobei insbesondere mindestens ein Rest aus einer Gruppe ausgewählt ist, umfassend gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 12 bis 19 Kohlenstoffatomen. Ganz besonders bevorzugt sind dabei Reste, welche aus einer Gruppe ausgewählt sind, die Laurat, Palmitat, Stearat und Oleat umfasst.

Weiterhin bevorzugt ist, dass mindestens ein hydrophiler Molekülteil des mindestens einen nichtionischen Tensides zwitterionisch ist oder Polyoxyethylengruppen enthält.

Die erfindungsgemäßen Emulsionen enthalten in besonderen Fällen als Polysorbate z.B. Tween^®, als Fettsäureester des Polyoxyethylens z.B. Myrj^® (ICI America, Inc.) oder Cremophor^® (BASF), als Fettalkoholether des Polyoxyethylens z.B. Brij^® (ICI America, Inc.), als Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Polymere (Poloxamere) z.B. Pluronic^® (BASF) sowie als Poloxamine z.B. Tetronic^® (BASF) (siehe auch: Marti-Mestres G. and Nielloud F., Main surfactants used in the pharmaceutical field, in: Drugs and the pharmaceutical sciences, Bd. 105, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Chapter 1).

Besonders geeignet ist die Verwendung solcher Tenside, die bereits in Produkten zur parenteralen Anwendung am Menschen zugelassen sind bzw. bereits Einsatz finden (z.B. klinische Studien). Besonders bevorzugt werden dabei Polyoxyethylen (20)-sorbitanmonolaurat (Polysorbat 20, Tween^® 20) , Polyoxyethylen (20)-sorbitanmonopalmitat (Polysorbat 40, Tween^® 40), Polyoxyethylen (20)-sorbitanmonostearat (Polysorbat 60, Tween^® 60) und Polyoxyethylen (20)-sorbitanmonooleat (Polysorbat 80, Tween^® 80) sowie das Polyoxypropylen(30)-ethylen(75)-copolymer (Poloxamer 188, Pluronic^® F68) und Polyoxyethylenglyzerintriricinoleat (Cremophor^® EL). Die erfindungsgemäßen Emulsionen weisen somit den weiteren Vorteil auf, dass eine Gefährdung des Patienten durch etwaige Tensidrückstände (z.B. auf Primärbehältnisteilen) ausgeschlossen ist, da die Unbedenklichkeit dieser Substanzen am Menschen bereits belegt ist.

Die Konzentration des Tensides oder der Mischung verschiedener Tenside liegt in einem Bereich, dessen obere Grenze vorzugsweise bei 12 % (m/m), besonders bevorzugt bei 6 % (m/m) und ganz besonders bevorzugt bei 4 % (m/m) und dessen untere Grenze vorzugsweise bei 0,05 % (m/m), besonders bevorzugt bei 0,1 % (m/m) und ganz besonders bevorzugt bei 0,5 % (m/m) liegt.

Die erfindungsgemäße Emulsion kann als Trenn- und Gleitmittel verwendet werden. Besonders geeignet ist die Emulsion für pharmazeutische und technische Zwecke.

Als Dispersionsmedium (äußere Phase) kann in Abhängigkeit von der späteren Verwendung sowie der entsprechenden Emulsionszusammensetzung Wasser verschiedenster Qualität (z.B. Trinkwasser, demineralisiertes Wasser, gereinigtes Wasser oder Wasser für Injektionszwecke) eingesetzt werden. Im Falle der späteren pharmazeutischen Anwendung wird jedoch Wasser für Injektionszwecke besonders bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen konzentrierten Emulsionen (s.o.) können bei Bedarf vor der Anwendung mit Wasser (z.B. Wasser für Injektionszwecke) auf jede gewünschte Konzentration verdünnt werden. Vorzugsweise weisen die anwen dungsbereiten Verdünnungen Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 10 (m/m) auf, wobei ein Bereich von 0,1 bis 6 % (m/m) besonders bevorzugt ist. Alternativ dazu können entsprechend verdünnte Emulsionen auch analog zu den Konzentraten direkt hergestellt werden. Bei Bedarf können auch diese Verdünnungen (nochmals) hitzesterilisiert werden.

Bei Bedarf können den erfindungsgemäßen Emulsionen weitere dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe, wie beispielsweise Komplexbildner, Dichtezusätze, Antioxidantien oder weitere Substanzen, in den gebräuchlichen Konzentrationen zugesetzt werden (entsprechende Hilfsstoffe siehe z.B. auch: Hunnius Pharmazeutisches Wörterbuch, de Gruyter, Berlin, New York, 1998). Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Silikonölemulsionen jedoch keine weiteren Hilfsstoffe (z.B. Konservierungsmittel).

In Fällen, in denen eine Mehrfachentnahme aus dem jeweiligen Primärbehältnis vorgesehen ist (Mehrdosenbehälter), können den erfindungsgemäßen Silikonölemulsionen ggf. auch die dem Fachmann bekannten Konservierungsmittel, wie z.B. p-Hydroxybenzoesäureester, Cresole, Phenole und Alkohole (z.B. Benzylalkohol), zugesetzt werden.

Die erfindungsgemäße Emulsion wird besonders bevorzugt für eine Oberflächenhydrophobisierung verwendet.

Die Silikonisierung von Oberflächen (z.B. Primärbehältnisteilen) erfolgt mit den dem Fachmann bekannten Standardverfahren. So können hierzu beispielsweise Tauch-, Wasch-, Sprüh- oder Streichverfahren eingesetzt werden.

Bei Bedarf können die silikonisierten Oberflächen einer thermischen Behandlung zur Fixierung (Einbrennen) unterzogen werden, wobei die dem Fachmann bekannten Geräte und Einbrennbedingungen (produktabhängig) angewendet werden.

Aufgrund ihrer Hitzesterilisierbarkeit bzw. der daraus resultierenden Sterilität sowie des Verzichtes auf die Verwendung von Konservierungsmitteln können die erfindungsgemäßen Emulsionen besonders als Bestandteile in Arzneimitteln und Kosmetika verwendet werden. Neben den bisher zugänglichen pharmazeutischen Anwendungen, z.B. als Gleitmittel, können die Emulsionen auch für medizinische Anwendungen, z.B. nach oraler bzw. dermaler Applikation, eingesetzt werden. Hierbei finden üblicherweise Silikonöle mit Viskositäten im Bereich von 20 bis 1300 cSt (bei 25 °C) Verwendung.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Silikonölemulsionen in Arzneimitteln vorzugsweise zur Behandlung von Gasansammlungen im Gastrointestinaltrakt und zur Reduktion von Gasschatten in der Bildgebung verwendet werden.

Darüber hinaus können erfindungsgemäße Silikonölemulsionen auch in allen solchen nicht medizinisch/pharmazeutischen, beispielsweise technischen, Anwendungen zum Einsatz kommen, bei denen die Verwendung steriler bzw. nicht-konservierter Emulsionen von Vorteil ist, beispielsweise zur Beschichtung von Fasern, Textilien oder Papier.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Vergleichsbeispiel 1 – Hitzesterilisierbarkeit kommerziell verfügbarer Silikonölemulsionen
Zunächst wurden die kommerziell verfügbaren Silikonölemulsionen auf ihre Hitzesterilisierbarkeit hin untersucht. Die Ergebnisse sind in Tab. 2 dargestellt.
Die Proben der jeweiligen Silikonölemulsionen wurden in 10 ml Injektionsflaschen überführt und nach dem Verschließen mit Injektionsstopfen (PH 701 40C, Chlorbutylkautschuk, schwarz, Ph.Eur.1997 Typ I, The West Co., Form ISO 8362-2 – A20) und Bördelkappen (Aufreiss-Alu-Kappen neo-Lab-Wheaton) im Autoklaven (Fedegari, Autoklav Spa FVA/2) über 20 min und 60 min bei 121 °C und 2 bar hitzebehandelt.
Nach der Entnahme aus dem Autoklaven wurden die Muster zunächst visuell begutachtet, und nach anschließendem Aufschütteln wurden die Proben für die Teilchengrößenmessung (Zetasizer 3000HS, Fa. Malvern) entnommen.
Tab.2: Aussehen und mittlerer Durchmesser kommerzieller Silikonölemulsionen nach Hitzesterilisation
Die Silikonölemulsionen von Dow Corning sowie von Bayer wurden bereits durch 20-minütige Autoklavierung zerstört. Demgegenüber ist bei der Emulsion der Firma Wacker makroskopisch zunächst keine Veränderung zu erkennen. Die Destabilisierung der Emulsion lässt sich jedoch an der deutlichen Zunahme des mittleren Teilchendurchmessers erkennen (Erhöhung um 29 % nach 20-minütiger Hitzebehandlung).
Beispiel 2 – Herstellung und Hitzesterilisation der erfindungsgemäßen Emulsionen mit verschiedenen nichtionischen Tensiden
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Emulsionen wurde zunächst die wässrige Phase (63 g Wasser für Injektionszwecke) in einem Becherglas vorgelegt und auf ca. 50 °C erwärmt. Nach Zugabe des jeweiligen Tensides (2 g) unter Rühren wurde die Mischung zunächst 5 min weitergerührt. Anschließend erfolgte die Zugabe der jeweiligen Ölphase (35 g) bei eingeschaltetem Ultra-Turrax (T25, Fa.IKA, Einstellung 4–5), wobei die Emulsion nach vollständiger Zugabe der Ölphase für weitere 5 min voremulgiert wurde. Die jeweiligen Zusammensetzungen sind in Tab. 3a wieder-gegeben.
Tab. 3a: Zusammensetzung erfindungsgemäßer Emulsionen mit verschiedenen Tensiden
Die so erhaltene Voremulsion wurde anschließend mittels eines Hochdruckhomogenisators, des APV-1000 Gaulin-Ringspalthomogenisators, bei einem Arbeitsdruck von ca. 700 bar emulgiert, wobei 6 Passagen durch den Hochdruckhomogenisator erfolgten.
Nach der letzten Passage wurden die fertigen Emulsionen in 10 ml Injektionsflaschen abgefüllt und mittels Injektionsstopfen und Bördelkappen verschlossen. Anschließend erfolgte eine Hitzesterilisation über 20 und 60 min und die Begutachtung der Emulsion analog zu Beispiel 1.
Die Ergebnisse in Tab. 3b zeigen, dass die Verwendung der nichtionischen Tenside Polysorbat 80 und Pluronic F68 sowie einer Mischung aus Polysorbat 80 + Polysorbat 20 (1:1) zu hitzesterilisierbaren Silikonölemulsionen führten, die weder eine irreversible Phasentrennung noch eine unerwünschte Veränderung des mittleren Teilchendurchmessers im Bereich größer als ± 20 % nach einmaliger Hitzesterilisation zeigen. Darüber hinaus waren die entsprechenden Emulsionen auch gegenüber Mehrfachsterilisation stabil.
Tab. 3b: Aussehen und mittlerer Durchmesser nach Hitzesterilisation
Beispiel 3: Herstellung und Hitzesterilisation erfindungsgemäßer Emulsionen mit verschiedenen Silikonölmengen und -viskositäten
Die hier aufgeführten Emulsionen wurden unter Verwendung von Polysorbat 80 analog zu Beispiel 2 hergestellt und untersucht. In Tab. 4a sind die jeweiligen Zusammensetzungen der verschiedenen Emulsionen dargestellt, wobei jeweils 100 g Emulsion hergestellt wurden.
Tab. 4a: Zusammensetzung erfindungsgemäßer Emulsionen mit verschiedenen Silikonölmengen und -viskositäten
In Tab. 4b sind die Ergebnisse der Begutachtung der Emulsionen nach einer Hitzesterilisation über 20 und 60 min zusammengestellt. Der Tabelle ist zu entnehmen, dass die erfindungsgemäßen Silikonölemulsionen aus den Versuchen 201 (Standard), 204 (350 cSt Öl) sowie 206 (20 % (m/m) Ölphase) hitzesterilisierbar sind. Bei den Versuchen 205 (5000 cSt Öl) und 207 (40 % Ölphase} wurden zunächst keine einphasigen Emulsionen (vor Sterilisation) erhalten, was auf nicht-optimale Emulgierbedingungen für diese Emulsionszusammensetzung hindeutet. Überraschenderweise führte die Hitzesterilisation dieser Emulsionen zu einer leichten (207) bis deutlichen (205) Reduktion der mittleren Teilchengröße, die mit einer Stabilisierung der entsprechenden Emulsionen einherging, so dass einphasige Emulsionen erhalten wurden.
Die Wiederholung von Versuch 207 (40 % Ölphase), unter Verwendung von 3 g Tensid, ergab eine von vornherein stabile, einphasige Emulsion, die ebenfalls hitzesterilisierbar war (Versuch 237).
Tab. 4b: Aussehen und mittlerer Durchmesser nach Hitzesterilisation
Beispiel 4: Lagerstabilität erfindungsgemäßer Silikonölemulsionen
Einige hitzesterilisierbare Silikonölemulsionen (Versuchsnummer 201, 212, 213 aus Beispiel 2) wurden nach 12- bzw. 11-monatiger Lagerung bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) im Hinblick auf ihr Aussehen sowie auf ihre Teilchengröße untersucht. Die Ergebnisse sind in Tab. 5 dargestellt.
Tab. 5: Aussehen und mittlerer Durchmesser nach Lagerung
Sämtliche Emulsionen, die nach der Herstellung über 20 Minuten hitzesterilisiert wurden wiesen nach der Lagerung eine leichte Phasentrennung auf. Die entsprechenden Proben waren jedoch leicht redispergierbar. Demgegenüber war bei den ursprünglich über 60 Minuten hitzesterilisierten Proben in keinem Fall eine Veränderung des makroskopischen Aussehens gegenüber dem Ausgangszustand (einphasige Emulsionen) festzustellen, so dass die verlängerte Hitzebehandlung hier in einer verbesserten makroskopischen Stabilität resultierte. Hervorzuheben ist, dass in sämtlichen Proben nur eine geringe Veränderung des mittleren Teilchendurchmessers gegenüber den Ausgangswerten auftrat (siehe Beispiel 2, Tab. 3b). Die vorliegenden Ergebnisse bestätigen die Lagerstabilität der erfindungsgemäßen Silikonölemulsionen über mindestens 11 Monate bei Raumtemperatur.
Beispiel 5: Herstellung und Hitzesterilisation einer konservierten Silikonölemulsion (Polysorbat 80, 1000 cSt Silikonöl)
Eine konservierte Silikonölemulsion wurde durch Zusatz von 0,14 g Methyl-4-hydroxybenzoat + 0,06 g Propyl-4-hydroxybenzoat als Parabene analog zu Versuch 201 (siehe Beispiel 2, jedoch mit 10 Passagen durch den Hochdruckhomogenisator) hergestellt, hitzesterilisiert und untersucht (Versuch 202). Die Parabene wurden hierbei vor Zugabe des Tensides in der wässrigen Phase gelöst.
Vor und nach ein- bzw. mehrfacher Sterilisation wurde hierbei eine weiße, einphasige Emulsion erhalten, deren mittlerer Teilchendurchmesser weitgehend unverändert blieb (239,2 nm (vor), 230,7 nm (20 min), 225,3 nm (60 min), d.h. innerhalb des gewünschten Bereiches von ≤± 20 %.
Beispiel 6: Herstellbarkeit und Hitzesterilisierbarkeit als Funktion des HLB-Wertes der verwendeten Emulgatoren
Im Folgenden wurden unter Verwendung der aufgelisteten Tenside in Tab. 6 mehrere Emulsionen analog zu Beispiel 2 hergestellt und hinsichtlich ihrer Hitzesterilisierbarkeit untersucht.
Tab. 6 Abhängigkeit der Hitzesterilisierbarkeit der Emulsion vom HLB-Wert des Tensides
Quellenangaben zu HLB-Werten:

# R. Voigt, Pharmazeutische Technologie: für Studium und Beruf, Dt. Apotheker-Verl., Stuttgart, 8. Aufl., 2000, S. 356 ff.
## Product information sheet Triton X-100^TM (Octoxynol-9), Sigma-Aldrich
+ R.H. Müller, Zetapotential und Partikelladung in der Laborpraxis, Paperback APV; 37, Wiss. Verl. Ges., Stuttgart, 1996, S. 220.

Es zeigt sich, dass unterhalb eines HLB-Wertes von 12,5 eines ausgewählten einzelnen Tensides keine hitzesterilisierbare Emulsion hergestellt werden konnte.
Beispiel 7 : Herstellung und Hitzesterilisation erfindungsgemäßer Emulsionen mit verschiedenen Tensidkonzentrationen
Die hier aufgeführten Emulsionen wurden unter Verwendung verschiedener Tensidkonzentrationen analog zu Beispiel 2 unter Verwendung von Polysorbat 80 hergestellt. In Tab. 7a sind die verwendeten Zusammensetzungen mit verschiedenen Tensidkonzentrationen dargestellt.
Tab. 7a: Zusammensetzung der Emulsionen
In Tab. 7b sind die Ergebnisse der Analyse der erfindungsgemäßen Emulsionen nach einer Hitzesterilisation über 20 und 60 min dargestellt.
Tab. 7b: Aussehen und mittlerer Durchmesser nach Hitzesterilisation
Aus Tab. 7b ist zu entnehmen, dass auch mit verringerter (208) bzw. erhöhter (209) Tensidkonzentration stabile Emulsionen erhalten wurden, welche hitzesterilisierbar waren. Die Verwendung einer niedrigen Tensidkonzentration (1 (m/m)) führt zu deutlich größeren Teilchengrößen sowie zu einer zunächst nicht vollständigen Emulgierung der Ölphase (208). Im Fall von Versuch 209 führt die Verwendung von 3 % (m/m) Tensid zu einer Vergrößerung der Teilchen bei Mehrfachsterilisation. Die optimale Tensidmenge ist jeweils für eine spezielle Emulsionszusammensetzung sowie die entsprechenden Emulgierbedingungen (z.B. Homogenisierdruck) zu ermitteln.

Claims

Wässrige Emulsion, enthaltend eine mindestens ein Organopolysiloxan enthaltende innere Ölphase und mindestens ein nichtionisches Tensid, dadurch gekennzeichnet, dass der mittlere Teilchendurchmesser der inneren Ölphase sich durch eine Hitzesterilisierung um nicht mehr als 20% ändert.
Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Organopolysiloxan eine Viskosität von ≥400 cSt aufweist.
Emulsion nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Emulsion mindestens ein nichtionisches Tensid oder eine Mischung von nichtionischen Tensiden enthält, deren HLB-Werte einzeln oder in der Summe einen Wert von mindestens 12,5 aufweisen.
Emulsion nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine nichtionische Tensid ausgewählt ist aus einer Gruppe, umfassend Poloxamine, Polysorbate, Phosphatidylcholine, Fettsäureester des Polyoxyethylens, Fettsäureester der Saccharose, Fettalkoholether des Polyoxyethylens, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Polymere sowie Blockpolymere von Ethylenglykol und Propylenglykol.
Emulsion nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein hydrophober Molekülteil des mindestens einen nichtionischen Tensides ausschließlich unverzweigte Hauptketten als Reste enthält.
Emulsion nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ausgewählt ist aus einer Gruppe, umfassend gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 12 bis 19 Kohlenstoffatomen.
Emulsion nach einem der Ansprüche 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ausgewählt ist aus einer Gruppe, umfassend Laurat, Palmitat, Stearat und Oleat.
Emulsion nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein hydrophiler Molekülteil des mindestens einen nichtionischen Tensides zwitterionisch ist oder Polyoxyethylengruppen enthält.
Emulsion nach einem der Ansprüche 1–4, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine nichtionische Tensid ausgewählt ist aus einer Gruppe, umfassend Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 80 und Poloxamer 188.
Emulsion nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine nichtionische Tensid in einer Konzentration von 0,1–6 g pro 100 g Emulsion enthalten ist.
Verwendung der Emulsion nach einem der vorstehenden Ansprüche als Trenn- und Gleitmittel.
Verwendung der Emulsion nach einem der Ansprüche 1–10 zur Oberflächenbehandlung.
Verwendung nach Anspruch 12 zur Oberflächenhydrophobisierung.
Verwendung der Emulsion nach einem der Ansprüche 1–10 zur Herstellung von Arzneimitteln und Kosmetika.
Verwendung der Emulsion nach einem der Ansprüche 1–10 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Gasansammlungen im Gastrointestinaltrakt und zur Reduktion von Gasschatten in der Bildgebung.
Verfahren zur Herstellung der Emulsion nach einem der Ansprüche 1–10, dadurch gekennzeichnet, das es folgende Schritte umfasst: A) Bereitstellen einer Voremulsion umfassend: i. Bereitstellen einer über Raumtemperatur erwärmten wässrigen Phase; ii. Zugeben des mindestens einen nichtionischen Tensids unter Rühren; iii. Zugeben einer organopolysiloxanhaltigen Ölphase unter Rühren; B) Bereitstellen der Emulsion durch Emulgieren der Voremulsion mit einem Hochdruckhomogenisator.
Verfahren Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt B) mindestens sechsmal wiederholt wird.