Silikonöle, wie
Polydimethylsiloxane, finden aufgrund ihrer geringen Oberflächenspannung
sowie der Tendenz zur Ausbildung von Oberflächenfilmen auf festen Stoffen
Verwendung als Hydrophobisierungs- und Gleitmittel für Primärbehältnisteile
in der pharmazeutischen Industrie (z.B. Vials, Spritzen- bzw. Kartuschenkörper, Spritzenkolben
bzw. -stopfen, Vialstopfen, Injektionsnadeln, tip caps). Die Monographie
der PH. Eur. 1997 legt so beispielsweise den Viskositätsbereich
für Silikonöle zur Anwendung
als Gleitmittel auf 1.000 – 30.000
cSt fest.
Daneben
finden Silikonöle
auch Anwendung als Arzneimittel, z.B. zur Behandlung übermäßiger Gasansammlungen
im Gastrointestinaltrakt, zur Reduktion von Gasschatten in der Bildgebung,
zur Behandlung von Ulzera sowie als Hautschutz bei Harninkontinenz.
Die Monographie der PH. Eur. 1997 legt den Viskositätsbereich
für Silikonöle für diese
Anwendungen auf 20 – 1.300
cSt fest, wobei Öle
mit Viskositäten < 50 cSt nur für den äußeren Gebrauch
bestimmt sind (Dimeticon, Kommentar zur PH. EUR. NT 2000).
Ferner
findet ein durch Zusatz von Siliziumdioxid modifiziertes Dimeticon
(= Simeticon) beispielsweise medizinische Anwendung bei der Beseitigung
un physiologischer Gasansammlungen im Gastrointestinaltrakt (Simeticon,
Kommentar zur PH. EUR. NT 2000).
Die
Beschichtung von Primärbehältnisteilen,
beispielsweise aus Glas, Keramik, Kunststoffen oder Metall, mit
Silikonölen
führt zur
Ausbildung eines hydrophoben Films auf der entsprechenden Oberfläche, wodurch
bestimmte Eigenschaften, wie das Benetzungsverhalten (z.B. verbesserte
Entleerbarkeit von Vials), die Handhabbarkeit (z.B. verringerte
Haft- und Gleitreibung bei Spritzen) sowie die Maschinengängigkeit
(z.B. verringertes Verkleben von Stopfen im Treibkessel), erheblich
verbessert werden können
(PDA, Technical Report No. 12, Siliconization of Parenteral Drug
Packaging Components, 1988).
Silikonöle können mit
organischen Lösungsmitteln
verdünnt
und eingesetzt oder aber, was die gebräuchlichste Anwendungsart darstellt,
in Form wässriger
Emulsionen (O/W) angewendet werden.
In
der Praxis hat sich dabei eine Ölkonzentration
von 0,5 – 1
% (m/m) zur Oberflächenbelegung
als günstig
herausgestellt, da höhere
Konzentrationen zu unerwünschten
Emulgatorrückständen auf
den behandelten Oberflächen
führen
können.
Die entsprechend verdünnten
Emulsionen werden üblicherweise
unmittelbar vor der Anwendung aus Stammemulsionen (ca. 35 % (m/m))
durch Verdünnung
mit Wasser hergestellt. Bei Verwendung von Glas-, Metall- oder Kunststoffteilen
kann die verdünnte
Emulsion beispielsweise durch Verdüsungsverfahren oder Tauchverfahren
auf die entsprechenden Oberflächen
aufgebracht werden. Die entstandenen Filme werden abschließend im
Falle der Verwendung geeigneter Materialien durch thermische Behandlung
in Hochtemperatureinrichtungen (bis 500 °C) fixiert (z.B. Behandlung
im Ofen über
45 min bei 300 °C).
Der Hydrophobeffekt ist dabei in erster Linie abhängig von
der Einbrenntemperatur, gefolgt von der Einbrennzeit sowie der Anwendungskonzentration
der jeweiligen Emulsion (M. Rieder und H.-H. Steinbach, Glastech.
Ber. 51, 55-61 (1978)). Die letztgenannte Publikation beschreibt
auch die Hydrophobisierung von Kraftfahrzeug- bzw. Flugzeugscheiben
mit Silikonölemulsionen,
welche zu einem Abperlen von Regenwasser von den Scheiben führt. Ferner wird
beschrieben, dass die Einbrennsilikonisierung zu einer Erhöhung der
Bruchfestigkeit von behandelten Glaskörpern führt.
Ferner
eignen sich Silikonölemulsionen
beispielsweise auch zum Überziehen
von Tabletten, wodurch deren Stabilität deutlich erhöht werden
kann („Silicone", Fiedler, H.P.,
Lexikon der Hilfsstoffe, Aulendorf: Editio-Cantor-Verlag, 1996).
Darüber
hinaus finden derartige Emulsionen auch Anwendung zur Silikonbeschichtung
von medizinischen Hilfsmitteln (z.B. Kathetern, Kanülen, Skalpellen
etc.).
Silikonölemulsionen
mit verschiedenen Standard-Silikonölen (Viskositäten: ≤350 cSt) für pharmazeutische
Zwecke (Gleitmittel, Formentrennmittel) sind kommerziell verfügbar (s.
Tab. 1).
Tab.
1: Tabellarische Übersicht über kommerziell
verfügbare
Silikonölemulsionen
für die
pharmazeutische Anwendung
Bei
den kommerziell erhältlichen
Emulsionen handelt sich es um unsterile O/W-Emulsionen mit einem Silikonölgehalt
von bis zu 40 % (m/m). Diese enthalten in der Regel mehrere Emulgatoren,
beispielsweise nichtionische Tenside. Das Problem bei der Verwendung
von Emulgatoren liegt darin, dass diese nach der thermischen Fixierung
der Emulsion auf der behandelten Oberfläche zurückbleiben können. Insbesondere die Verwendung
von Emulgatoren, welche nicht für
eine pharmazeutische Nutzung zugelassen sind, führt zu einem eingeschränkten Einsatzspektrum
der hergestellten Emulsionen.
Zur
Sicherstellung der mikrobiologischen Qualität enthalten diese Emulsionen
darüber
hinaus konservierende Zusätze
wie z.B. Parabene. Derartige Silikonölemulsionen sind dadurch über einige
Monate lagerstabil und können
vor der Anwendung mit Wasser (z.B. demineralisiertem Wasser oder
Wasser für
Injektionszwecke} beliebig verdünnt
werden, wobei die anwendungsbereiten Verdünnungen in der Regel Konzentrationen von
0,1 – 25
% aufweisen. Entsprechende Verdünnungen
können
alternativ auch direkt vom Anwender in situ hergestellt werden (PDA,
Technical Report No. 12, Siliconization of Parenteral Drug Packaging
Components, 1988).
Der
Hauptnachteil kommerziell verfügbarer
Silikonölemulsionen,
insbesondere der Emulsionen zur Hydrophobisierung von Glasoberflächen, besteht
in der fehlenden Hitzesterilisierbarkeit. Diese manifestiert sich
in einer Destabilisierung der Emulsion bei entsprechender Hitzebehandlung
bis hin zur vollständigen Phasentrennung.
Eine
Hitzesterilisierbarkeit ist im Falle bestimmter Anwendungen (z.B.
Oberflächenbehandlung
von Primärbehältnissen
für Parenteralia)
jedoch vorteilhaft, um die Sterilität der Silikonölemulsionen
ohne eine aufwendige aseptische Herstellung zu gewährleisten.
Unsterile, konservierte Silikonölemulsionen
weisen darüber hinaus
den Nachteil einer begrenzten mikrobiologischen Haltbarkeit auf.
Die
der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht daher in der Bereitstellung
hitzesterilisierbarer Silikonölemulsionen,
welche die Nachteile der bekann ten Emulsionen vermeiden. Insbesondere
soll die Silikonölemulsion
durch eine Hitzebehandlung nicht destabilisiert bzw. zerstört werden.
Gelöst wird
die Aufgabe durch die Emulsion nach Anspruch 1, das Verfahren zu
deren Herstellung nach Anspruch 16 und die Verwendung der Emulsion
nach den Ansprüchen
11, 12, 14 und 15. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
sind in den Unteransprüchen
angegeben.
Die
erfindungsgemäße Emulsion
dient vorzugsweise für
pharmazeutische und technische Anwendungen. Sie kann insbesondere
für die
Silikonisierung von Oberflächen
verschiedener Materialien verwendet werden. Weiterhin bevorzugt
ist die Verwendung der Emulsion als Bestandteil in Arzneimitteln
und Kosmetika.
Die
erfindungsgemäße O/W-Emulsion
enthält
eine mindestens ein Organopolysiloxan enthaltende innere Ölphase und
mindestens ein nichtionisches Tensid, wobei sich der mittlere Teilchendurchmesser
der inneren Ölphase
(Öltröpfchen)
in der äußeren, wässrigen
Phase der Emulsion durch eine Hitzesterilisierung um nicht mehr
als 20% ändert.
Für die
Zwecke der vorliegenden Erfindung ist unter Hitzesterilisierung,
bei der sich der mittlere Teilchendurchmesser um nicht mehr als
20%, bezogen auf den mittleren Teilchendurchmesser vor der Hitzesterilisierung, ändert, eine
Behandlung zu verstehen, bei der die Emulsion mittels Dampfsterilisation unter
Druck in einem Autoklaven für
20 min bei 121 °C
und 2 bar sterilisiert wird.
Es
hat sich gezeigt, dass das Ausmaß der Veränderung der Teilchengröße ein Maß für die physikalische
und chemische Stabilität
der Emulsion ist und damit entscheidend sowohl für die Gebrauchseigenschaften
der Silikonölemulsion
sowie für
die Eigenschaften der mit diesen Emulsionen behandelten Oberflächen ist. So
steht eine nur geringe Abweichung des mittleren Teilchendurchmessers
für eine
gleich bleibende Stabilität der
Emulsion.
Der
mittlere Teilchendurchmesser wird dabei bestimmt unter Verwendung
der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) mittels dynamischer
Lichtstreuung zur Bestimmung des anzahlgewichteten mittleren Teilchendurchmessers
(ausgegebene Größe: „z Average
Mean"). Hierzu wird
der Zetasizer 3000HS der Firma Malvern benutzt.
Das
erfindungsgemäße Herstellverfahren
für die
Emulsion ist einfach und leicht durchführbar. Es dient zum Herstellen
der erfindungsgemäßen Emulsion
und umfasst mehrere Verfahrensschritte.
Zunächst wird
eine Voremulsion bereitgestellt. Zu deren Herstellung wird eine
wässrige
Phase, z.B. reines Wasser, über
Raumtemperatur erwärmt
und unter Rühren
mindestens ein nichtionisches Tensid und mindestens eine organopolysiloxanhaltige Ölphase zugegeben.
Zum Rühren
können
allgemein übliche
Arbeitsgeräte,
wie z.B. einfache, schnelllaufende Rührer, Mixbecher, Rührer mit
Rotor und Stator (z.B. Ultra Turrax), Kolloidmühlen sowie Ultrabeschallung
(im Labormaßstab),
verwendet werden (siehe auch: Praveen, T. (Hrsgb.): Specialized
drug delivery systems, Drugs and the pharmaceutical sciences, Bd.
41, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1990, S. 317 ff.).
Die
entstandene Voremulsion wird nun vorzugsweise durch eine Hochdruckhomogenisierung
in die erfindungsgemäße Emulsion überführt. Hierzu
werden vorzugsweise Ringspalthomogenisatoren, beispielsweise von
der Firma APV Gaulin (Lübeck,
Deutschland), sowie der MicrofluidizerTM der
Firma Microfluidics (USA) eingesetzt. Die Anwendung des MicrofluidizerTM, z.B. zur Herstellung von Emulsionen für die parenterale
Ernährung,
ist bereits verschiedentlich beschrieben (Washington, C., Davis,
S.S., Int. J. Pharm. 44, 169-176 (1988) und Muchtar, S., Jacobs,
G.P., Benita, S., Tenside Surf. Det. 26, 347-351 (1989)). Vorzugsweise
wird dieser Verfahrensschritt mindestens sechs Mal wiederholt.
Die
fertige Emulsion kann mittels geeigneter Abfüllverfahren in dem Fachmann
bekannte hitzesterilisierbare Primärbehältnisse (z.B. Injektions- oder
Infusionsflaschen aus Glas oder Kunststoff, Glasampullen und Spritzen
aus Glas oder Kunststoff) abgefüllt
werden. In besonders geeigneten Fällen werden Glasbehältnisse
mit Kunststoffstopfen, die auch bei der Parenteraliafertigung Verwen dung
finden, zur Abfüllung
eingesetzt (siehe auch entsprechende Monographien der internationalen
Arzneibücher).
Je
nach späterem
Einsatzzweck enthalten die entsprechenden Primärbehältnisse jeweils die für eine Anwendung
(Applikation) notwendige Emulsionsmenge (Einzeldosenbehältnis) oder
die für
eine Mehrfachanwendung notwendige Menge (Mehrdosenbehältnis).
Besonders bevorzugt ist jedoch die Abfüllung in Einzeldosenbehältnisse,
die für
den einmaligen Gebrauch nach Anbruch bestimmt sind.
Die
verschlossenen Primärbehältnisse
können
mittels beliebiger Verfahren sterilisiert werden, z.B. mittels Dampfsterilisation
oder trockener Hitze. Vorzugsweise wird eine Dampfsterilisation
für 15
min bei 121 °C (2
bar) im Autoklaven, in besonderen Fällen auch für eine längere Zeitdauer von 15 bis
25 min, oder alternativ eine Sterilisation mit trockener Hitze bei
160 °C für 2 h im
Trocken- bzw. Sterilisierschrank
durchgeführt.
Zur Hitzesterilisierung können
auch andere bekannte Verfahren eingesetzt werden, die dem Zweck
dienen, die vorliegende Emulsion in der dem Fachmann bekannten Art
und Weise thermisch zu sterilisieren (Vgl. auch PH. EUR. und Kommentar
zur PH. EUR. 1997 zur Hitzesterilisation).
Mit
der erfindungsgemäßen Emulsion
und dem Verfahren können
die Probleme, die sich bei der Verwendung der bekannten Emulsionen
einstellen, beseitigt werden.
Diese
Silikonölemulsionen
weisen gegenüber
dem Stand der Technik den Hauptvorteil auf, dass sie hitzesterilisierbar
sind und dass somit auf eine aufwendige aseptische Herstellung sowie
den Zusatz von Konservierungsmitteln verzichtet werden kann.
Aufgrund
ihrer Hitzesterilisierbarkeit können
die erfindungsgemäßen Emulsionen
in Abhängigkeit
von der späteren
Verwendung, beispielsweise in unkontrollierten Herstellräumen (für technische
Anwendungen) bzw. in Räumen
der Reinheitsklasse D oder C (gemäß EU-GMP Guide, für pharmazeutisch- medizinische Anwendungen),
hergestellt werden. Eine aufwendige aseptische Herstellung ist für die erfindungsgemäßen Emulsionen
nicht erforderlich.
Die
Hitzesterilisierbarkeit der erfindungsgemäßen Emulsionen ist dadurch
gekennzeichnet, dass infolge der Hitzebehandlung zum einen keine
irreversible Phasentrennung und zum anderen keine inakzeptable, unerwünschte Veränderung
der Teilchengröße des Organopolysiloxans
(Größe des Öltropfens)
in der wässrigen
Phase auftritt. So liegen die Veränderungen des mittleren Teilchendurchmessers
erfindungsgemäßer Silikonölemulsionen
nach einer Hitzesterilisierung innerhalb von ± 20 %, bezogen auf den Ausgangswert
in der unsterilisierten Emulsion. In besonders geeigneten Fällen liegen
die Teilchengrößenveränderungen
vorzugsweise bei ± 10
% oder kleiner.
Es
hat sich darüber
hinaus gezeigt, dass die Hitzesterilisation bei bestimmten erfindungsgemäßen Emulsionen
einen positiven Effekt auf die physikalische Stabilität der frisch
hergestellten bzw. gelagerten Emulsion hat. So können nach der Hochdruckhomogenisation
makroskopisch instabile Emulsionen (z.B. Öltropfen an Oberfläche) durch
Hitzesterilisation teilweise in einphasige Emulsionen überführt werden.
Ferner weisen erfindungsgemäße Emulsionen
nach längerer
Hitzebehandlung (z.B. 60 min 121 °C)
eine erhöhte
makroskopische Lagerstabilität
gegenüber
einfach hitzesterilisierten (20 min 121 °C) Emulsionen auf.
Weiterhin
werden im Falle der Verwendung erfindungsgemäßer Silikonölemulsionen als Gleitmittel
in besonders geeigneten Fällen
deutlich verbesserte Oberflächeneigenschaften
erhalten. So treten beispielsweise nach Oberflächensilikonisierung von Glasspritzenkörpern (Innenseite)
und anschließender
Abfüllung
und Hitzesterilisation wässriger
Arzneimittellösungen
bei Verwendung bekannter Silikonölemulsionen
(z.B. Dow Corning® 365) teilweise Beläge an der
Spritzeninnenseite auf, die bei Verwendung erfindungsgemäßer Emulsionen
nicht nachweisbar sind.
Die
erfindungsgemäßen Emulsionen
weisen deutlich verbesserte und reproduzierbarere Verarbeitungs-
und Gebrauchseigenschaften auf. So liegt beispiels weise die Lagerstabilität erfindungsgemäßer Emulsionen
deutlich über
6 Monaten, wobei in besonders geeigneten Fällen Lagerstabilitäten über 1 Jahr
bzw. über 3
Jahren bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) erzielt
werden.
Darüber hinaus
können
die erfindungsgemäßen Emulsionen
sowohl mehrfach hitzesterilisiert als auch die Zeitdauer der Dampfsterilisation
auf vorzugsweise 15 – 30
min verlängert
werden. In einigen Fällen
ist eine Verlängerung
der Zeitdauer der Dampfsterilisation wünschenswert, um auch hitzeresistentere,
selten auftretende Krankheitserreger sicher abzutöten. Eine
wiederholte Hitzesterilisierung kann beispielsweise nach einer Verdünnung der
erfindungsgemäßen Emulsion
wünschenswert
sein.
Zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Silikonölemulsionen
werden geeignete Silikonöle
mit Viskositäten
vorzugsweise von 20 bis 60.000 cSt (bei 25 °C) eingesetzt, besonders bevorzugt
sind Viskositäten ≥400 cSt (bei
25 °C).
Insbesondere kommen Silikonöle
mit Viskositäten
von 500 bis 30.000 cSt (bei 25 °C)
zum Einsatz. In ganz besonders geeigneten Fällen werden Silikonöle mit Viskositäten von
1.000 bis 5.000 cSt (bei 25 °C)
verwendet. Die Silikonöle
entsprechender Viskosität
sind entweder direkt vom Hersteller beziehbar oder können durch
Mischen eines höher
viskosen Öls
mit einem niedriger viskosen Öl
erhalten werden.
Die Ölkonzentration
der erfindungsgemäßen Emulsionen
liegt vorzugsweise in einem Bereich von 10 bis 55 % (m/m). Besonders
bevorzugt sind jedoch Konzentrationen im Bereich von 25 bis 45 %
(m/m) und ganz besonders bevorzugt von 30 bis 40 % (m/m).
Zur
Stabilisierung der Silikonölemulsionen
werden spezielle O/W-Emulgatoren (Öl in Wasser) aus der Klasse
der nichtionischen Tenside (Detergentien) verwendet, welche mindestens
einen unpolaren, hydrophoben und mindestens einen polaren, hydrophilen
Molekülteil
umfassen.
Die
erfindungsgemäßen Emulsionen
enthalten dabei vorzugsweise mindestens ein nichtionisches Tensid
oder eine Mischung von nichtionischen Tensiden, wobei die Verwendung
eines einzelnen Tensids besonders bevorzugt ist. Die HLB-Werte der
hier verwendeten Tenside weisen einzeln oder in der Summe einen Wert
von mindestens 12,5 auf. Besonders bevorzugt ist ein HLB-Wert oberhalb
von 13,5, ganz besonders bevorzugt oberhalb von 15.
Die
Verwendung von Tensiden dient hierbei der Stabilisierung der erfindungsgemäßen Emulsionen. Der
HLB-Wert steht für „hydrophic – lipophiec
balance" und wird
zur Klassifizierung von Tensiden bezüglich ihres Verwendungszwecks
verwendet. Der Begriff wurde von Griffin für nichtionische Tenside geprägt. Der HLB-Wert
ist ein empirisch ermittelter dimensionsloser Zahlenwert, der sich
aus dem stöchiometrischen
Verhältnis
des lipophilen und hydrophilen Anteils des Tensides annähernd berechnen
lässt.
Historisch gesehen beruht das HLB-System auf einer Zahlenskala von 1-20.
Der Grenzwert zwischen vorwiegend lipophilen Substanzen und vorwiegend
hydrophilen Substanzen beträgt
10.
Wesentlich
für die
praktische Anwendung des HLB-Systems ist auch die „algebraische
Additivität", d.h. bei Mischungen
von verschiedenen Tensiden addieren sich die HLB-Werte anteilsmäßig entsprechend
den Konzentrationen der verwendeten nichtionischen Tenside (R. Voigt,
Pharmazeutische Technologie: für
Studium und Beruf, Dt. Apotheker-Verl., Stuttgart, 8. Aufl., 2000,
S. 348-350). Entsprechend
würde eine
Mischung aus 30 % (m/m) Span® 80 (HLB-Wert = 4,3) und 70
% (m/m) Tween® 20
(HLB-Wert = 16,7) einen HLB-Wert von 1,29 + 11,69 = 12,98 ergeben
(Span® 20
und Tween® 80 – ICI America,
Inc.).
Die
HLB-Werte der Tenside in der erfindungsgemäßen Emulsion werden entweder
der einschlägigen Literatur,
beispielsweise R. Voigt, Pharmazeutische Technologie: für Studium
und Beruf, Dt. Apotheker-Verl., Stuttgart, 8. Aufl., 2000, S. 356
ff., oder den Merkblättern
des jeweiligen Herstellers entnommen.
Tenside,
deren HLB-Werte nicht bekannt sind, können durch eine experimentelle
Emulsionsvergleichsmethode ermittelt werden.
Vorzugsweise
ist das mindestens eine nichtionische Tensid dabei aus einer Gruppe
ausgewählt,
umfassend Poloxamine, Polysorbate, Phosphatidylcholine, Fettsäureester
des Polyoxyethylens, Fettsäureester der
Saccharose, Fettalkoholether des Polyoxyethylens, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Polymere,
insbesondere Blockpolymere von Ethylenglykol und Propylenglykol.
Als
insbesondere ungeeignet haben sich nichtionische Tenside, welche
eine Alkylphenylgruppe, insbesondere eine substituierte oder unsubstituierte
Phenylgruppe und vor allem eine substituierte oder unsubstituierte
Arylgruppe, im Molekül
enthalten, herausgestellt, wenn sie alleine, d.h. nicht in einer
Mischung mit anderen Tensiden in der erfindungsgemäßen Emulsion
verwendet werden. Besonders ungeeignet ist die alleinige Verwendung
von Octoxynol 9 (Triton X-100).
Besonders
geeignet sind Tenside, die mindestens einen hydrophoben Molekülteil aufweisen,
der ausschließlich
unverzweigte Hauptketten als Reste enthält, wobei insbesondere mindestens
ein Rest aus einer Gruppe ausgewählt
ist, umfassend gesättigte
und ungesättigte
Kohlenwasserstoffreste mit 12 bis 19 Kohlenstoffatomen. Ganz besonders
bevorzugt sind dabei Reste, welche aus einer Gruppe ausgewählt sind,
die Laurat, Palmitat, Stearat und Oleat umfasst.
Weiterhin
bevorzugt ist, dass mindestens ein hydrophiler Molekülteil des
mindestens einen nichtionischen Tensides zwitterionisch ist oder
Polyoxyethylengruppen enthält.
Die
erfindungsgemäßen Emulsionen
enthalten in besonderen Fällen
als Polysorbate z.B. Tween®, als Fettsäureester
des Polyoxyethylens z.B. Myrj® (ICI America, Inc.) oder
Cremophor® (BASF),
als Fettalkoholether des Polyoxyethylens z.B. Brij® (ICI
America, Inc.), als Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Polymere (Poloxamere)
z.B. Pluronic® (BASF)
sowie als Poloxamine z.B. Tetronic® (BASF)
(siehe auch: Marti-Mestres G. and Nielloud F., Main surfactants
used in the pharmaceutical field, in: Drugs and the pharmaceutical
sciences, Bd. 105, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Chapter
1).
Besonders
geeignet ist die Verwendung solcher Tenside, die bereits in Produkten
zur parenteralen Anwendung am Menschen zugelassen sind bzw. bereits
Einsatz finden (z.B. klinische Studien). Besonders bevorzugt werden
dabei Polyoxyethylen (20)-sorbitanmonolaurat (Polysorbat 20, Tween® 20)
, Polyoxyethylen (20)-sorbitanmonopalmitat (Polysorbat 40, Tween® 40),
Polyoxyethylen (20)-sorbitanmonostearat (Polysorbat 60, Tween® 60)
und Polyoxyethylen (20)-sorbitanmonooleat
(Polysorbat 80, Tween® 80) sowie das Polyoxypropylen(30)-ethylen(75)-copolymer
(Poloxamer 188, Pluronic® F68) und Polyoxyethylenglyzerintriricinoleat (Cremophor® EL).
Die erfindungsgemäßen Emulsionen
weisen somit den weiteren Vorteil auf, dass eine Gefährdung des
Patienten durch etwaige Tensidrückstände (z.B.
auf Primärbehältnisteilen)
ausgeschlossen ist, da die Unbedenklichkeit dieser Substanzen am
Menschen bereits belegt ist.
Die
Konzentration des Tensides oder der Mischung verschiedener Tenside
liegt in einem Bereich, dessen obere Grenze vorzugsweise bei 12
% (m/m), besonders bevorzugt bei 6 % (m/m) und ganz besonders bevorzugt
bei 4 % (m/m) und dessen untere Grenze vorzugsweise bei 0,05 % (m/m),
besonders bevorzugt bei 0,1 % (m/m) und ganz besonders bevorzugt
bei 0,5 % (m/m) liegt.
Die
erfindungsgemäße Emulsion
kann als Trenn- und Gleitmittel verwendet werden. Besonders geeignet
ist die Emulsion für
pharmazeutische und technische Zwecke.
Als
Dispersionsmedium (äußere Phase)
kann in Abhängigkeit
von der späteren
Verwendung sowie der entsprechenden Emulsionszusammensetzung Wasser
verschiedenster Qualität
(z.B. Trinkwasser, demineralisiertes Wasser, gereinigtes Wasser
oder Wasser für
Injektionszwecke) eingesetzt werden. Im Falle der späteren pharmazeutischen
Anwendung wird jedoch Wasser für
Injektionszwecke besonders bevorzugt.
Die
erfindungsgemäßen konzentrierten
Emulsionen (s.o.) können
bei Bedarf vor der Anwendung mit Wasser (z.B. Wasser für Injektionszwecke)
auf jede gewünschte
Konzentration verdünnt
werden. Vorzugsweise weisen die anwen dungsbereiten Verdünnungen
Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 10 (m/m) auf, wobei ein
Bereich von 0,1 bis 6 % (m/m) besonders bevorzugt ist. Alternativ
dazu können
entsprechend verdünnte Emulsionen
auch analog zu den Konzentraten direkt hergestellt werden. Bei Bedarf
können
auch diese Verdünnungen
(nochmals) hitzesterilisiert werden.
Bei
Bedarf können
den erfindungsgemäßen Emulsionen
weitere dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe, wie beispielsweise Komplexbildner,
Dichtezusätze,
Antioxidantien oder weitere Substanzen, in den gebräuchlichen
Konzentrationen zugesetzt werden (entsprechende Hilfsstoffe siehe
z.B. auch: Hunnius Pharmazeutisches Wörterbuch, de Gruyter, Berlin,
New York, 1998). Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Silikonölemulsionen
jedoch keine weiteren Hilfsstoffe (z.B. Konservierungsmittel).
In
Fällen,
in denen eine Mehrfachentnahme aus dem jeweiligen Primärbehältnis vorgesehen
ist (Mehrdosenbehälter),
können
den erfindungsgemäßen Silikonölemulsionen
ggf. auch die dem Fachmann bekannten Konservierungsmittel, wie z.B.
p-Hydroxybenzoesäureester,
Cresole, Phenole und Alkohole (z.B. Benzylalkohol), zugesetzt werden.
Die
erfindungsgemäße Emulsion
wird besonders bevorzugt für
eine Oberflächenhydrophobisierung verwendet.
Die
Silikonisierung von Oberflächen
(z.B. Primärbehältnisteilen)
erfolgt mit den dem Fachmann bekannten Standardverfahren. So können hierzu
beispielsweise Tauch-, Wasch-, Sprüh- oder Streichverfahren eingesetzt
werden.
Bei
Bedarf können
die silikonisierten Oberflächen
einer thermischen Behandlung zur Fixierung (Einbrennen) unterzogen
werden, wobei die dem Fachmann bekannten Geräte und Einbrennbedingungen
(produktabhängig)
angewendet werden.
Aufgrund
ihrer Hitzesterilisierbarkeit bzw. der daraus resultierenden Sterilität sowie
des Verzichtes auf die Verwendung von Konservierungsmitteln können die
erfindungsgemäßen Emulsionen
besonders als Bestandteile in Arzneimitteln und Kosmetika verwendet
werden. Neben den bisher zugänglichen
pharmazeutischen Anwendungen, z.B. als Gleitmittel, können die
Emulsionen auch für
medizinische Anwendungen, z.B. nach oraler bzw. dermaler Applikation,
eingesetzt werden. Hierbei finden üblicherweise Silikonöle mit Viskositäten im Bereich
von 20 bis 1300 cSt (bei 25 °C)
Verwendung.
Weiterhin
können
die erfindungsgemäßen Silikonölemulsionen
in Arzneimitteln vorzugsweise zur Behandlung von Gasansammlungen
im Gastrointestinaltrakt und zur Reduktion von Gasschatten in der
Bildgebung verwendet werden.
Darüber hinaus
können
erfindungsgemäße Silikonölemulsionen
auch in allen solchen nicht medizinisch/pharmazeutischen, beispielsweise
technischen, Anwendungen zum Einsatz kommen, bei denen die Verwendung
steriler bzw. nicht-konservierter Emulsionen von Vorteil ist, beispielsweise
zur Beschichtung von Fasern, Textilien oder Papier.
Die
nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
