DE2051369C3 - Ophthalmische Lösung - Google Patents
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Description
15
Die Erfindung bezieht sich auf eine Lösung, die bei der Behandlung von Augen Anwendung findet und
beispielsweise beim sogenannten »Trockenauge« verbreitete Verwendung findet Sie wirkt bei verletzten
Augen schmierend und puffernd. Hierher gehören auch Verletzungen, die durch das Tragen von harten oder
gelartigen Kontaktlinsen hervorgerufen werden. Die erfindungsgemäBe ophthalmische Lösung dient auch als
Träger für Augenmedikamente Es handelt sich also um eine mehrfach verwendbare Augenlösung, die sich
allgemein für Augen von Menschen und Haustieren eignet. Durch diese erfindungsgemäße Lösung wird eine
künstliche Schleimschicht gebildet, die als Befeuchtungsmittel im Auge dient, d.h. als künstliches
Tränenmittel, das sowohl iur Behandlung von »Trockenauge« oder als ein Reinigungs-, Schmier- und
Puffermittel geeignet ist. Als solches kann es nach einer Verletzung oder einem chirurgischen Eingriff verwendet
werden. Außerdem eignet es sich ausgezeichnet als Befeuchtungsmittel sowohl für harte als auch für
gelartige Kontaktlinsen. Sie verursacht keine Sehstörungen, kann leicht auf jeden gewünschten oder
erforderlichen pH-Wert eingestellt werden und sie weist ferner bakterizide Wirksamkeit auf.
Die bekannten ophthalmischen Lösungen erfüllen im wesentlichen die allgemeinen Anforderungen für die
beabsichtigte Verwendung bei der Augenbehandlung. Sie sind üblicherweise isotonisch, auf den erforderlichen
pH-Wert gepuffert, steril und enthalten Additive ζιτ
Verbesserung der Viskosität und zur Erhöhung der Verweilzeit im Auge. Diese Lösungen bestehen im
wesentlichen aus Polyvinylalkohol, Methylcellulose oder aus Polyvinylalkohol und Methylcellulose in
Kombination mit Natriumchlorid, Zitrat-Puffermitteln so und Bakteriziden. Der pH-Wert wird durch Zugabe von
Natriumhydroxid bzw. Salzsäure eingestellt.
Bei vielen dieser Lösungen treten jedoch Probleme auf, da ihre Dosierung Schwierigkeiten bereitet, sie
manchmal das Auge reizen, wenig stabil sind und die Augenreaktion beeinträchtigen. Diese Nachteile sind zu
beobachten, gleichgültig ob die Lösungen für Kontaktlinsen oder als künstliche Tränen verwendet werden.
Es wurden viele Versuche gemacht, um diese Probleme zu lösen. Bestehende Zusammensetzungen
wurden verändert, es wurden verschiedene Formen von Augenbehandlungsmitteln oder mit wäßrigen Lösungen
unmischbare Basen verwendet. Alle diese Maßnahmen haben aber nur wenig zur Verbesserung der Qualität der
Produkte beigetragen.
Aufgabe der Erfindung ist, eine für mehrere Zwecke verwendbare ophthalmische Lösung zu schaffen, die
ganz allgemein für Augen von Menschen und Haustiejen verwendet werden kann, die für die jeweils
gewünschten besonderen Zwecke und Einsatzbereiche ieicht modifiziert und in einfacher Weise in das Auge
eingeführt werden kann, die ferner im Auge zurückgehalten wird, für Augenmedikamente geeignet ist, als
Befeuchtungsmittel dient, das als künstliche Tränen zur Behandlung vom »Trockenauge« wirksam ist oder als
Puffer- oder Schmiermittel für ein verletztes oder chirurgisch behandeltes Auge dient, die zusammen
sowohl mit harten als auch gelartigen Kontaktlinsen als Reinigungs-, Schmier- und Puffermittel Verwendung
findet
Diese Aufgabe wird durch eine ophthalmische Lösung gelöst, die gekennzeichnet ist durch eine
wäßrige Lösung aus einem Äthylenoxidpolymerisat mit einem Molekulargewicht von mindestens etwa 100 000,
wobei das Polymerisat in einer Menge vorhanden ist, die für eine Viskosität der Lösung bis 30 000 cps gemessen
mit dem Brookfield-Viskosimeter, ausreicht, und aus bis zu etwa 5000 Gewichts-%, bezogen auf das Äthylenoxidpolymerisat,
eines Polyalkylen-glykols.
Polyäthylenoxid ist als ein Mittel bekannt, das in Wasser ausgezeichnete Schiniereigenschaften aufweist
und es ist in Wasser ohne Zersetzung oder Hydrolyse frei lösbar. Sein Molekularbereich reicht sehr weit und
für die erfindungsgemäße Lösung kann ein Produkt verwendet werden, dessen Molekulargewicht von
100 000 bis zu mehreren Millionen, wie beispielsweise 5 000 000 oder mehr reicht Im Rahmen der Erfindung
werden die höher molekularen Produkte bevorzugt und ein Bereich von 3 000 000 bis 5 000 000, insbesondere
4 000 000, hat sich als besonders zweckmäßig und günstig erwiesen. Diese Harze haben in Wasser cine
außergewöhnliche Verdickungswirkung, und zwar sogar in Gegenwart von Salzen. Das Eindickungsvermögen
steigt mit der Konzentration und dem Molekulargewicht sehr stark an. Um daher die gewünschte
Viskosität zu erreichen, wird eine erheblich geringere Menge an Äthylenoxidpolymerisat benötigt, wenn
dessen Molekulargewicht entsprechend hoch ist. Außerdem ergibt ein höher molekulares Polymerisat einen
festeren Schmierfilm in Lösungen, und zwar aufgrund der Orientierung der Polymermoleküle. Die Konzentration
des Äthylenoxidpolymerisats variiert mit dem Molekulargewicht, derart, daß eine Viskosität bis etwa
30 000 cps bei 20° C erreicht wird. Gemessen wird diese Viskosität mit dem Brookfield-Viskosimeter, bei dem
Viskositäten von 0 bis etwa 200 cps unter Verwendung des »Ultraniedrig-Viskositätsadaptor« gemessen werden,
der mit einer Geschwindigkeit von 0,6 U/Min, rotiert. Viskositäten über etwa 200 cps werden mit einer
Spindel Nr. 6 gemessen, die mit 10 U/Min, rotiert. Solche Viskositäten werden gewöhnlich dann erreicht,
wenn die Konzentration etwa 0,05 bis 2,0 Gewichts-% beträgt, wobei das Molekulargewicht des verwendeten
Polymerisats eine Rolle spielt. Niedrigere Viskositäten, die entweder auf niedrigere Molekulargewichte des
Polymerisats und/oder auf geringere Konzentrationen zurückzuführen sind, führen zu schlechteren Schmiereigenschaften,
während höhere Viskositäten eine schwierigere Handhabung sowie unzureichende Fließfähigkeit
für die volle Wirksamkeit im Auge zur Folge haben.
Die erfindungsgemäß verwendeten hochmolekularen Äthylenoxidpolyäther können bequem in Gegenwart
eines Katalysators und eines organischen Verdünnungsmittels hergestellt werden, wobei darauf zu achten ist,
daß das monomere Äthylenoxid im Verdünnungsmittel löslich und das polymere Produkt unlöslich ist. Während
der Polymerisation wächst die Polymerkette durch Addition des monomeren Äthylenoxids an ein Alkenoxidradikal,
das von vorher umgesetzten Monomereinheiten herrührt Die erhaltenen Produkte sind körnige,
zähe, wasserlösliche Polymerisate, deren Molekulargewicht
etwa 10000 bis 5 000000 oder sogar mehr beträgt Die besonderen Verfahrensschritte zur Herstellung
dieser Polymerisate sind bekannt
Wäßrige Lösungen der Polyäthylenoxidharze haben einen geringen Grad von oraitr Toxizität, aber eine
außerordentlich gute Verträglichkeit mit der Haut oder hn Auge. Sie zeichnen sich durch eine hohe Schleimabsonderungsfähigkeit
aus und haben eine außergewöhnlich hohe Pseudo-Plastizität Sie sind über weite
Temperaturbereiche stabil und können extrem weite Bereiche der pH-Werte ertragen. Da die harze
nichtionisch sind, unterliegen ihre Lösungen vorherzusagenden
Salzwirkungen und der Einschluß von Salzen senkt die obere Temperaturgrenze der Löslichkeit und
neigt dazu, die Lösungsviskositäten zu verringern. Der Aussalzungseffekt ist schwach im Vergleich mit den bei
Poly-Elektrolyten beobachteten Erscheinungen aber er
ist vergleichbar mit denjenigen, die bei anderen neutralen Molekülen auftritt, die in stark dielektrischen
Medien gelöst sind. Die Folge ist, daß verhältnismäßig wenig konzentrierte Harzlösungen, wie sie im Rahmen
der Erfindung vorgesehen sind, wesentliche Mengen von sowohl organischen als auch anorganischen Salzen
vertragen können.
Aufgrund der festen Wasserstoffbindekraft des Äthersauerstoffs in der Polyäthylenoxidkette bilden die
Harzlösungen Assoziationskomplexe mit einer großen Vieizahi von Stoffen. Solche Assoziationskomplexe
haben an sich häufig Eigenschaften, die deutlich von denjenigen einer jeden einzelnen Komponente abweichen.
Es wurde aber gefunden, daß das Harz assoziierte Stoffe abgibt, wenn es in das Auge eingeführt wird. Die
Dissoziation »in vivo« kann von einem Aussalzungseffekt herrühren, der durch die Stoffe erzeugt wird, mit
denen die Lösungen in Berührung kommen, beispielsweise verschiedene in der Tränenflüssigkeit und
dergleichen auftretenden Salze.
Wegen der außergewöhnlichen Pseudo-Plastizität und der Schleimbildung der wäßrigen Polyäthylenoxidlösungen
ist es besonders zweckmäßig, der Lösung einen Stoff zuzusetzen, der ihm eine plastizierende
Wirkung verleiht. Außerdem ist es auch zweckmäßig, ein Befeuchtungsmittel zuzugeben, das die Verweilzeit
der Flüssigkeit im Auge über eine lange Zeitdauer sichelt. Diese Wirkungen werden dadurch erreicht, daß
der erfindungsgemäßen Lösung ein Polyalkylenglykol zugefügt wird. Bevorzugt wird Polyäthylenglykol, das
unter dem Warenzeichen »Carbowax« im Handel erhältlich ist. Die darunter fallenden Produkte haben ein
Molekulargewicht zwischen etwa 400 bis zu etwa 6000. Das Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht
von etwa 4000 ist besonders zu empfehlen, da es sehr leicht erhältlich und bequem und einfach zu handhaben
ist. Selbstverständlich können auch Polyglykole mit anderen Alkylengruppen verwendet werden, so beispielsweise
Polypropylenglykole und dergleichen, auch wenn sie oft nur schwer zu bekommen sind. Das
Polyalkylenglykol kann in Mengen bis zu 5000, vorzugsweise 500 bis 5000 Gewichtsprozent, bezogen
auf das Gewicht des Äthylenoxidpolymerisats vorhanden sein. Weniger als etwa 100 Gewichts-% kann zu
unzureichender Wasserretention und Piastizierwirkung führen, wodurch ein Austrocknen des Auges und
Reizung des Bindehautgewebes auftreten kann. Größere Mengen als etwa 5000 Gewichts-% können ein
Aussalzen bewirken, wobei wachsartige feste Kügelchen oder Partikelchen gebildet werden, die das
Binciehautgewebe reizen können.
Die erfindungsgemäße Grundlösung, d. h. die wäßrige Lösung aus Polyäthylenoxid und Polyalkylenglykol, ist
an sich ia einer Anzahl von Fällen verwendbar. In erster Linie wäre hier die Bildung einer künstlichen synthetischen
Schleimschicht zu nennen, die zum Reinigen und Schmieren des Auges dient, als Befeuchtungsmittel und
künstliche Tränen wirkt, um das »Trocken-Auge« zu behandeln oder als Puffer- und Schmiermittel in einem
verletzten oder chirurgisch behandelten Auge dient. Entsprechend reinigend, schmierend und puffernd wirkt
die erfindungsgemäße Lösung, wenn sie zusammen mit Kontaktlinsen aus hartem oder gelartigem Kunststoff
verwendet wird. Die Anwendung der erfindungsgemäßen ophthalmischen Grundlösung mit gelartigen Kontaktlinsen
wird im folgenden näher erläutert und wird als Beispiel für die beschriebenen Einsatzmöglichkeiten
der Lösung gegeben.
Die Gel-Kontaktlinsen stellen vollkommen neue Anforderungen an ihre Behandlungslösungen und es
treten ganz neue Probleme bei der hygienischen Behandlung und Pflege dieser Linsen auf. Im Gegensatz
zu den üblicheren harten Linsen, die gewöhnlich aus Polymethylmethacrylat bestehen, absorbiert die Gel-Linse
verhältnismäßig große Mengen Wasser, um ein weiches, biegsames Material zu bilden, das zum
Abreiben oder Abschaben neigt. Das Gel ist ein dreidimensionales Gitter, das durch die Polymerisation
der Glykolester und Diester von Acrylsäuren gebildet wird. Die Glykolanteile der Moleküle verleihen dem
Gitter einen stark hydrophilen Charakter, so daß dieses
große Mengen von Wasser absorbieren kann. Diese Linsen weisen einzigartige Eigenschaften auf, die zur
Bekämpfung von Augenschwächen neue therapeutische Möglichkeiten bringen. Da die Linse an sich im Rahmen
der Erfindung nur als Beispiel angeführt ist, mit der die erfindungsgsmäße Lösung verwendet werden kann,
erübrigt sich eine Erläuterung ihrer physikalischen Parameter. Eine Abhandlung der Gel-Kontaktlinse
sowohl über ihre Herstellung als auch ihre Verwendung, findet sich in Heft 6, 1964, Seiten 5 und 6 der
»Augenoptika«.
Eine charakteristische Eigenheit der Gel-Linse besteht darin, daß die Behandlungslösungen keine
Komponente enthalten dürfen, die in das Gelgitter eingezogen werden kann. Solche Stoffe neigen zu
Anhäufungen, die das Bindehautgewebe reizen können. Die Linse jedoch verlangt eine Reinigungs- und
Schrnierlösung, die als Puffer zwischen Bindehaut und Linse wirkt und eine direkte Berührung der beiden
verhindert. Die Reinigung ist bei den gelartigen Linsen genauso gefordert wie bei den harten Linsen und
künstlichen Tränen und anderen solcher Augenlösungen. Die verschiedenen atmosphärischen Verunreinigungen,
wie Rauch, Staub, Pollen, schädliche und reizende Gasen und dergleichen, denen das Auge
ausgesetzt ist, können ernstes Unbehagen und gefährliche Reize erzeugen, insbesondere da wo sich die
Verunreinigungen im natürlichen oder künstlichen Tränenfilm sammeln und eine ausreichende Zeit
\u weilen, um Reizungen hervorzurufen. Es muß aber nicht nur darauf geachtet werden, daß keine Anhäufungen
im Gel gebildet werden, sondern die verwendeten Stoffe müssen mit dem Gel und mit dem Bindehautee-
webe verträglich sein und sie dürfen das physio-chemische Gleichgewicht der Vorhornhautfilme nicht stören.
Die Erfindung wird anhand des fo'genden Beispiels näher beschrieben.
Polyäthylenoxid, mit einem Molekulargewicht von etwa 4 000 000, und Polyäthylenglykol, mit einem
Molekulargewicht von etwa 4000, wurden in folgenden Mengenanteilen in destilliertem Wasser gelöst
Polyäthylenglykol
Äthylenoxidpolymerisat
Destilliertes Wasser
0,30 g
300 ml
Die Lösung hatte eine Viskosität von 15cps und
wurde zum Reinigen und Hydratisieren von gelartigen Kontaktlinsen verwendet, indem jede Linse in genügend
Lösung so eingetaucht wurde, daß sie vollständig von Flüssigkeit bedeckt war. In etwa 1 — 10 Minuten ist die
Befeuchtung vollständig. Anschließend wurde die Linse zwischen den Fingern leicht gerieben und mit Wasser
gespült. Jede Linse wurde geprüft und es wurde gefunden, daß sie vollständig befeuchtet und optisch
sauber war. Die Linsen wurden dann in üblicher Weise in Augen eingesetzt und 12 bis 17 Stunden darin
gelassen, ohne daß irgendeine merkliche Reizung auftrat. In trockener Umgebung oder Zug werden die
eingesetzten Linsen mit geringen Mengen der Lösung benetzt und umspült, wobei die Linsen gut gereinigt und
wiederbefeuchtet werden und die Toleranzzeit vergrößert und jedes Trocknungsproblem erleichtert wird.
Ein Vergleich mit herkömmlichen und handelsüblichen Befeuchtungslösungen für Linsen zeigte, daß diese
eine schlechtere Reinigungswirkung haben und daß sich bei diesen bakterizide Bestandteile in der Linse
ansammeln und Reizungen der Bindehautgewebe hervorrufen.
Außer diesen Versuchen wurden die erfindungsgemäße Lösung und die obengenannte handelsübliche
Lösung gemäß der USA-Patentschrift 31 71 752 in folgender Weise hinsichtlich der Verweilzeit im Auge
getestet.
Zu jeder Lösung wurde eine sehr geringe Menge eines fluoreszierenden Farbstoffes zugegeben. Die eine
Lösung wurde in das eine Auge und die andere Lösung in das andere Auge von mehreren Hasen geträufelt. Die
Prüfung der Augen unter Verwendung von Ultraviolettlicht ergab eine quantitative Grundmessung der
vorhandenen Lösungsmenge. Periodische Wiederholungen der Untersuchung zeigten, daß diese Lösung in
jedem Fall allmählich verloren ging, daß aber die handelsübliche Lösung eine viel kürzere Verweilzeit
hatte. Die mit der Lösung dieses Beispiels behandelten Augen hielten über zwei Stunden die gleiche Menge an
Lösung zurück, wie sie mit der handelsüblichen Lösung behandelten Augen in 25 Minuten abbauten. Einzelheiten
der fluorophotometrischen Bestimmung sind in Waltman u.a. »Investirnüue Ophthalmology«, Band9,
Nr. 4, Seiten 247-249, April 1970 zu finden.
In keinem Fall, weder bei Verwendung der gelartigen Linse im menschlichen Auge noch bei Verwendung der
Lösung allein in Augen von Hasen, trat eine Reizung des Auges durch die erfindungsgemäße Lösung auf.
Eine weitere überraschende Feststellung wurde mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere
mit derjenigen gemäß Beispiel 1, hinsichtlich der bakteriziden Wirkung gemacht, und zwar sowohl in
vitro als auch in vivo. Es handelte sich hierbei um eine Anzahl von Bakterien, insbesondere Bacillus subtilis,
Candida albicans, Kolibazillus (Escherichia coli), Pseudomonas
aeruginosa und Staphylococcus aureus. Der Grund für diese Wirkung ist zur Zeit unbekannt und
nicht ganz klar.
Außer der an sich gegebenen Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Augenlösung, wie sie im Beispiel
erläutert wurde, findet sie auf breiter Basis auch noch Verwendung als Träger für Mittel zum Behandeln von
Augen, wie beispielsweise Medikamente, insbesondere solche, die einen sauren pH-Wert verlangen. Fs wird
angenommen, daß die besondere Wirksamkrit der erfindungsgemäßen ophthalmischen Lösung auf die
starke Wasserstoffbindungsaffinität des Äthersauerstoffes der Polyäthylenoxidkette zurückzuführen ist. Es
wurde gefunden, daß Augenmedikamente zusammen mit der erfindungsgemäßen Augenlösung eine erheblich
längere Verweilzeit am Augenhöhlengewebe aufweisen, wodurch die medikamentöse "Wirkung länger andauert.
Außerdem gestattet die verlängerte Verweilzeit die Anwendung geringerer Mengen der Behandlungsiiubstanzen
als bisher, wobei jedoch die erforderliche Wirksamkeit erhalten bleibt. Beispiele von Medikamenten,
die mit dem Träger verwendet werden können, sind:
Pharmazeutisches Pilokarpin, HCl
Hydrocoitison USP (Alkohol)
Hydrocortisonacetat,
Prednisolonacetat und andere Cortisone,
Neomycinsulfat,
Bacitracin,
Pharmazeutisches Sulfamerizin,
Natriumsulfacetamid,
Sulfadiazin,
Sulfasoxozole und andere Sulfoderivate,
Skopolaminhydrobromid,
Epinephrinbitartrat (Adrenalin-,
Suprareninbitartrat),
Phenylephrin HCl oder andere Derivate,
Prostigminbromid,
Pilokarpin (irgendeines der Salze),
Idoxuridin,
Naphthazolin HCl,
Antazolinphosphat.
Phenylephrin HCl oder andere Derivate,
Prostigminbromid,
Pilokarpin (irgendeines der Salze),
Idoxuridin,
Naphthazolin HCl,
Antazolinphosphat.
Dieses sind nur einige Beispiele und die erfindungsgemäße ophthalmische Lösung kann als Träger auch für
Antibiotika, Mittel zur Pupillenerweiterung, Biotics, Antihistamine und dergleichen verwendet werden. Die
Menge der mit der erfindungsgemäßen Lösung kombinierten Substanzen zur Augenbehandlung hängt
von deren Natur und der Reaktion und vom Ansprechvermögen des Behandelten ab. Es können bis
zu 500% oder mehr bezogen auf das Gewicht des Polyäthylenoxids des Medikaments zugegeben werden.
Wenn das oder die Behandlungsmittel einen pH-Wert
im sauren Bereich benötigen, können Säuren in ausreichender Menge vorhanden sein, um die Lösungen
bei einem pH-Wert von weniger als 7 bis zu 3 aufrechtzuerhalten. Ein Beispiel einer Säure, die hierfür
verwendet werden kann, ist Borsäure. Viele der Augenbehandlungsmittel müssen aber im basischen
oder neutralen Bereich gehalten werden und in diesen Fällen wird ein (oder mehrere) pH-Wert Puffer, wie
beispielsweise Natriumborat zugegeben. Die Lösung wird vorzugsweise in einem pH-Bereich von etwa 7,4 bis
etwa 8,2, zweckmäßig bei einem pH-Wert von etwa 7,6
gehalten. Andere Puffermittel sind beispielsweise Mononatriumphosphat und Dinatriumphosphat, um
sowohl eine saure als auch eine basische Einstellung zu schaffen. Außerdem können auch noch andere Phosphate,
Acetate und Carbonate verwendet werden, vorausgesetzt, daß diese mit dem Auge verträglich sind. Die
Menge der Pufferzusätze kann bei etwa 0—4%, vorzugsweise bei etwa 2% für die zweibasische
Komponente, und von etwa 0—0,5% für die einbasische Komponente betragen, wobei es sich um Gewichts-%
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung handelt. Dabei werden die Mengenanteile so ausgeglichen,
daß der entsprechende pH-Wert für die Gesamtzusammensetzung gewährleistet ist.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen opthalmisehen
Lösung als Träger für entsprechende Augenmedikamente ist im folgenden Beispiel erläutert.
20
Ein Äthylenoxidpolymerisat mit einem Molekulargewicht von etwa 4 000 000 und ein Polyäthylenglykol mit
einem Molekulargewicht von etwa 4000 wurden in destilliertem Wasser in folgenden Mengenanteilen
gelöst:
Polyäthylenglykol
Äthylenoxidpolymerisat
Destilliertes Wasser
Äthylenoxidpolymerisat
Destilliertes Wasser
9,00 g
0,30 g
300,00 ml
30
Zu der Grundlösung wurden 6,00 g pharmazeutisches Piiokarpin HCI und 3 g Borsäure zugegeben. Das Salz
und die Säure lösten sich leicht in dieser Lösung. Sie hatte eine Viskosität von 12 cps.
Diese Zusammensetzung wurde zur Behandlung von Patienten mit grünem Star (Glaukoma) verwendet, die
vorher vier Standardbehandlungen mit Piiokarpin pro Tag benötigten. Es wurde gefunden, daß bei zwei
Behandlungen mit der erfindungsgemäßen Zusammen-Setzung der gleiche therapeutische Effekt erzielt wurde
wie mit den vier Standardbehandlungen. Untersuchungen an normalen Augen von Tieren und Menschen,
gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise, zeigten auch nach längeren Anwendungsperioden keine
schädlichen Wirkungen, aber eine längere Verweilzeit im Auge bei jeder Anwendung.
Gleichgültig wie die erfindungsgemäßen Augenlösung angewendet werden soll, kann es zweckmäßig sein,
in die Lösung ein oder mehrere sekundäre Additive zuzugeben.
So können beispielsweise sehr gut verträgliche wasserlösliche Cellulosederivate, wie Methylcellulose,
Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylir.ethylcellulose
und dergleichen der Lösung zugesetzt werden, um als mechanischer Puffer oder als
ein die Viskosität regelndes Mittel zu wirken. Ein solches Additiv kann dazu benutzt werden, um die
Viskosität der Gesamtzusammensetzung innerhalb des gewünschten Bereiches zu halten. Aus diesem Grunde
sollen etwa verwendete Cellulosederivate in einer ausreichenden Menge vorhanden sein, um diese
Aufgabe zu erfüllen.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch ein oder mehrere mit dem Auge verträgliche
Bioeide, wie Thimerosal (Natriumäthylmercurithiosalicuylat)
und die Di-, Tri- oder Tetranantriumäthylendimintetraacetate. Die Prozentanteile solcher Bioeide
können in weiten Bereichen variieren, sie werden aber zweckmäßigerweise nicht mehr als 1 Gewichts-% der
Gesamtzusammensetzung betragen.
Außerdem kann die erfindungsgemäße ophthalmische Lösung auch ein oder mehrere mit den Augen
verträgliche nichtionische Oberflächenbehandlungsmittel enthalten. Die verwendeten Mengen können über
einen weiten Bereich variieren, liegen jedoch zweckmäßig bei etwa 0,5 Gewichts-%, um dem Produkt Stabilität
zu verleihen. Beispiele solcher Oberflächenbehandlungsmittel sind Natriumsulfate höherer synthetischer
Alkohole, Nonionics aus Polyoxypropylenglykol, PoIyoxyäthylenderivate
von Sorbitanhydriden H.L.B. Werte von 11 oder mehr bekannten Stoffen.
Eine andere Zusatz- oder Hilfskomponente, die der erfindungsgemäßen Lösung zugegeben werden kann, ist
Polyvinylpyrrolidon, das eine Anzahl von erwünschten Funktionen ausübt. Es wirkt als Entgiftungsmittel,
bindet in der Augenflüssigkeit vorhandene Antitoxine und macht sie harmlos. Das Polyvinylpyrrolidon (PVP)
schützt die Lösung auch gegen Partikelanhäufungen und wirkt durch die Kombination ihrer Haft- und Schmiereigenschaften,
die beim Verteilen und Ausarbeiten der viskosen Lösung helfen, als ein linderndes Schmiermittel.
Es verhindert Blepharospasmus (unfreiwilliges Zusammenziehen des Augenlids, Lidkrampf), hat aber
wenig Wirkung auf eine Gesamtviskosität der Zusammensetzung. Das PVP ist vorzugsweise in einer Menge
von 0,5 —10 Gewichts-% bezogen auf die Gesamt lösung vorhanden.
Die genannten sekundären Additive sind nur als Beispiele gegeben und können noch weiter ergänzt
werden. Diese Additive werden nicht für die Wirkung der erfindungsgemäßen ophthalmischen Lösung benötigt,
sondern dienen als Zusätze, die einzeln oder in Kombination verwendet werden können.
Die erfindungsgemäße ophthalmische Lösung kann im allgemeinen leicht durch einfaches Kombinieren der
Bestandteile gebildet werden. Es ist jedoch möglich, daß das Polyäthylenoxid gelegentlich Schwierigkeiten beim
Lösen bereitet. Solche Schwierigkeiten können durch Befolgung der folgenden Arbeitsweise vermieden
werden: Eine Menge destilliertes Wasser, die ausreicht, um die Bestandteile der Zusammensetzung aufzulösen,
wird in einem rostfreien Stahlbehälter gegeben und auf etwa 50° C erwärmt. Wenn ein Oberflächenbehandlungsmittel
mitverwendet wird, wird dieses zuerst im destillierten Wasser gelöst, wobei beispielsweise mit
einem Dispergiermischer mit veränderlicher Geschwindigkeit, eingestellt auf eine niedrige Geschwindigkeit,
gerührt wird.
Dann wird das Medikament, wie beispielsweise Piiokarpin HCl, die pH-Puffer und Polyalkalinglykol
und andere Additive, wie Bioeide und dergleichen mit mittlerer Geschwindigkeit im Wasser/Oberflächenmittel-Gemisch
gelöst und gerührt Anschließend wird das Polyvinylpyrrolidon unter schnellem Mischen und
Rühren zugegeben. Wenn ein Cellulosederivat als mechanischer Puffer verwendet wird, wird es langsam in
die durch den schnellaufenden Rührer erzeugte Wirbelbildung gesiebt Nachdem die Cellulosesubstanz
vollständig dispergiert ist, wird das Äthylenoxidpolymerisat in die durch schnelles Rühren aufgewirbelte
Mischung langsam eingeführt, bis das Harz anfängt, an
der Rührerwelle hochzukriechen. Zu diesem Zeitpunkt wird die Geschwindigkeit auf 100—200 U/Min, gesenkt
Das Rühren wird dann so lange fortgesetzt, bis das Harz in der Lösung vollständig dispergiert ist Dies dauert
üblicherweise etwa 2 — 6 Stunden. Zum Schluß wird destilliertes Wasser zugegeben, um auf das gewünschte
Volumen der Lösung aufzufüllen. Da das Harz bei hohen Temperaturen ausfallen kann, kann das Produkt nach
dem Verpacken mit Äthylenoxidgas sterilisiert werden. Behälter für die Lösung werden in Rahmen oder auf
Gitter in einem Gasautoklaven gesetzt, der ein Vakuum von etwa 24 ml Quecksilber zieht, wodurch die gesamte
Luft durch ein Äthylenoxid »Freon«-Gemisch (12-88%) bei 0,82 bar in 12 Stunden ersetzt wird. Es
herrscht eine relative Feuchtigkeit von 45—50%. Es ist auch möglich, in einem Autoklav zu sterilisieren, wenn
die Bedingungen gesteuert werden, um die Anhäufung von Partikeln eines zum Ausfällen neigenden Harzes zu
verringern. Solange die Zusammenballung nicht übermäßig ist, löst sich das Harz wieder auf, wenn die
Temperatur gesenkt wird. Aber auch wenn die Autoklavtemperaturen extrem sind und eine übermäßige
Zusammenballung erfolgt, löst sich das Harz wieder auf, jedoch langsamer.
Zur Erläuterung der erfindungsgemäßen Zusammen- ι >
setzung, die die obengenannten sekundären Additive enthält, wurde das folgende Produkt in einer verhältnismäßig
großen Menge hergestellt:
Bakteriocid (»Thimerosal«, 10%) | 240 ecm |
Dinatriumphosphat | 1200 g |
Polyäthylenglykol (Mol-Gew. 4000) | 6000 g |
Polyvinylpyrrolidon | 3000 g |
Dinatriumäthylendiamintetraacetai | 600 g |
Nichtionisches Oberflächen | |
behandlungsmittel | 132 g |
Hydroxyäthylcellulose (Mol-Gew. 52 000) | 3000 g |
Polyäthylenoxid (Mol-Gew. 4 000 000) | 3000 g |
Destilliertes Wasser | 68,25 1 |
Die aus diesen Bestandteilen hergestellte Lösung war klar und enthielt keine Polymerisatkügelchen. Sie hatte
einen pH-Wert von etwa 7,3 und eine Viskosität von etwa 150 cps.
Die Lösung wurde als Befeuchtungs-, Reinigungs- und Puffermittel bei Patienten verwendet, die harte,
Polymethylmethacrylat Kontaktlinsen trugen. Patienten, die die Linsen bereits vorher getragen hatten, gaben
an, daß das Tragen mit der neuen Lösung angenehmer und bequemer ist. Dies berichteten auch solche
Personen, die vorher mit den Linsen Schwierigkeiten hatten. Die meisten Patienten gaben an, daß sie ihre
Linsen längere Zeit als vorher im Auge behalten können, gleichgültig, welche herkömmliche Netzflüssigkeit
sie vorher verwendet hatten. Bei Patienten, die früher keine Kontaktlinsen getragen hatten, wurden die
Probleme der Anpassung weitgehend verringert und die Gewöhnung erfolgte sehr viel schneller. Bei allen
Versuchen wurden weder subjektiv noch durch klinische Untersuchung ungünstige Nebenerscheinungen beobachtet.
Es wurde gefunden, daß bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Augenlösung mit Kontaktlinsen,
bestimmte Viskositätsbereiche bessere Ergebnisse zeigen als andere. Es wurden beispielsweise mit harten
Linsen die besten Ergebnisse mit einer Viskosität von etwa 30—200 cps erzielt. Die am meisten bevorzugte
Viskosität für harte Linsen liegt bei etwa 150 cps. Für
die gelartigen Linsen hat sich ein Viskositätsbereich 0—30 cps am besten bewährt. Am zweckmäßigsten ist
hier eine Viskosität von etwa 10 cps. Es wurden keine unterschiedlichen Wirksamkeiten aufgrund der Viskosität
festgestellt, wenn die erfindungsgemäße Lösung als Träger für Medikamente oder als eine künstliche Träne
oder dergleichen benutzt wird.
Es wird bemerkt, daß eine gemessene Viskosität von Null auf die verfügbaren Arbeitstechniken und Vorrichtungen
zurückzuführen ist und sie stellt nicht eine solche Anomalie dar, wie es bei oberflächlicher Betrachtung
erscheinen könnte. Ferner sind alle hierin enthaltenen Angaben über die Viskositätswerte durch Messungen
mit dem »Brookfield-Viskosimeter« erhalten worden, wobei alle Werte unter 200 mit dem ultralangsamen
Viskositätsadapter bei 0,6 U/Min, und alle Werte über 200 mit einer Nr. 6 Spindel bei 10 U/Min, gemessen
wurden. Für Werte zwischen etwa 175 und etwa 250 cps,
sind Ergebnisse, die durch die beiden unterschiedlichen Angleichungen erhalten werden, im allgemeinen im
Rahmen der vorliegenden Lösungen vergleichbar.
Eine miotische, also pupillenverengende Zusammensetzung wurde aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
55
Pilokarpin HCI 2,00 Gew.-%
Borsäure 30,00 g Polyäthylenglykol
(Mol-Gew. 4000) 30,00 g bo
Polyvinylpyrrolidon 150,00 g Benzalkoniumchlorid
(17%ige Lsg) 0,66 ecm
Dinatriumäthylendiamintetraacetat 3,00 g
Nichtionisches Oberflächen-
behandlungsmittel 0,60 g Hydroxyäthylcellulose
(Mol-Gew. 52 000) 15,00 g
Polyäthylenoxid
(Mol-Gew.4 000 000)
Destilliertes Wasser
Destilliertes Wasser
15,00 g
3000,00 ml
3000,00 ml
Die mit A bezeichnete Lösung hatte eine Viskosität von 75 cps und wurde in je ein Auge von vier Patienten
geträufelt, um den Pupillendurchmesser zu verkleinern. Zu gleicher Zeit wurde das andere Auge dieser
Patienten behandelt, und zwar mit einer herkömmlichen, 2%igen Lösung aus Pilokarpin HCl in einer
handelsüblichen Augenlösung aus 1,4% Polyvinylalkohol und 0,5% Chlorbutanol in Wasser, die im folgenden
als Lösung B bezeichnet ist Die periodisch durchgeführten Messungen der Pupillendurchmesser sind in Tabelle
I aufgeführt.
Tabelle 1 | 2051 | des Patienten | I) | 369 | C | R | 12 | D | R | |
11 | L | L | L | |||||||
R | 7,7 | 5,8 | ||||||||
Pupillendurchmesscr, mm | 7,3 | 7,1 | 3,4 | 6,3 | 1,2 | |||||
Auge | 4,6 | 1,5 | 1,4 | 3,8 | 2,2 | 1,8 | ||||
Zeit, Stunden | A | 3,0 | 2,0 | 1,6 | 5,6 | 2,5 | ||||
O | L | 3,3 | R | 2,0 | 1,5 | |||||
0,5 | 3,6 | 5,5 | 2,6 | 2,0 | ||||||
1,0 | 5,0 | 4,3 | 4,1 | 6,9 | 2,4 | 6,3 | 3,2 | 2,1 | ||
2,0 | 1,7 | 4,1 | 3,5 | 1,2 | 3,1 | 7,3 | 3,8 | 2,6 | ||
2,5 | 2,3 | 4,1 | 3,7 | 1,1 | 3,7 | 6,6 | 3,7 | 2,6 | ||
3,0 | 4,5 | 4,9 | 4,6 | 4,2 | ||||||
4,0 | 3,5 | 4,9 | 2,6 | |||||||
5,0 | 3,4 | 2,9 | ||||||||
6,0 | 3,8 | 2,6 | ||||||||
4,2 | 3,1 | |||||||||
4,6 | 4,1 | |||||||||
Lösung
Es wurde eine pupillenerweiternde Zusammensetzung hergestellt, die im wesentlichen der Zusammensetzung
gemäß Beispie! 4 entsprach, wobei jedoch das Pilokarpin HCl durch 5 Gewichts-% Phenylephrin
ersetzt wurde. Diese Lösung hatte eine Viskosität von 80 eps und wurde ebenfalls mit einer 5%igen Lösung aus
Phenylephrin in dem in Beispiel 4 verwendeten Polyvinylalkoholträger verglichen. Die Ergebnisse sind
in Tabelle 11 zusammengefaßt, wo wieder die Lösung gemäß Beispiel 5 mit A und die handelsübliche Lösung
mit B bezeichnet ist.
Pupillendurchmesser, mm | des Patienten | B | R | C | R | D | R | |
Auge | L | L | L | |||||
A | R | 4,9 | 5,8 | 3,8 | ||||
L | 4,9 | 7,2 | 5,2 | 3,6 | 4,0 | |||
Zeit, Stunden | 3,6 | 6,2 | 6,0 | 3,5 | ||||
0 | 3,1 | 3,7 | 6,9 | 8,1 | 5,0 | 4,6 | ||
0,5 | 5,6 | 5,2 | 5,6 | 7,6 | 6,2 | 4,0 | 5,6 | |
1,0 | 4,1 | 5,3 | 5,8 | 7,9 | 6,1 | 4,1 | 3,8 | |
1,5 | 6,4 | 4,8 | 4,8 | 5,1 | 7,0 | 5,3 | 3,0 | 3,5 |
2,5 | 6,2 | 3,6 | 4,5 | 5,4 | 3,1 | |||
3,75 | 5,5 | 3,5 | ||||||
4,75 | 3,5 | |||||||
Lösung
Ein weiteres Beispiel der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung ist vorwiegend bei der Augendiagnose zu finden, bei der es üblich ist.
Fluoreszein oder ein mit diesem vergleichbares Material, gelöst in einem Träger anzuwenden. Die
Lösung wird in das Auge geträufelt und nachdem der Farbstoff in die Augengewebe eingedrungen ist, wird
mittels einer Ultraviolett-Lichtquelle visuell untersucht Das Licht bringt den Farbstoff zum Fluoreszieren. Es
wurde gefunden, daß bei Verwendung der erfindungsgemäßen ophthalmischen Lösung als Träger, wesentlich
größere Anteile des Farbstoffes und erheblich schneller absorbiert werden, als bei den bekannten Lösungen.
Demnach bietet die erfindungsgemäße Lösung zusammen mit fluoreszierenden Farbstoffen eine große Hilfe
bei der Untersuchung der Augen.
Claims (1)
- Patentanspruch:Ophthalmische Lc aing, gekennzeichnet durch eine wäßrige Lösung aus einem Äthylenoxidpolymerisat mit einem Molekulargewicht von mindestens etwa 100 000, wobei das Polymerisat in einer Menge vorhanden ist, die für eine Viskosität der Lösung bis 30 000cps, gemessen mit dem Brookfield-Viskosimeter, ausreicht, und aus bis zu etwa 5000 Gewichts-%, bezogen auf das Äthylenoxidpolymerisat, eines Polyalkylenglykols.
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